Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 2 - avril-mai-juin 201368

Virus et cancers

d o s s i e r t h é m a t i q u e

Les cancers ORL liés aux virusHead and neck cancer induced by virusJérôme Fayette*

* Université de Lyon ; centre Léon-Bérard, Lyon.

D eux types de cancers de la sphère ORL sont liés à des virus : les cancers du rhinopharynx, ou cancers du cavum, une entité à part liée

au virus d’Epstein-Barr (EBV), et les cancers liés aux papillomavirus (HPV), dont le rôle est apparu avec la diminution des facteurs de risque classiques que sont le tabac et l’alcool.

Les cancers liés à l’HPV

Épidémiologie : l’HPV comme nouveau facteur étiologiqueSuspecté dès les années 1980, le rôle de l’HPV dans les cancers ORL a été démontré en 2000 avec la recherche en hybridation in situ, chez 253 patients, d’une infection par l’HPV : 62 patients (25 %) étaient infectés à 90 % par le sous-type HPV16 (1). Chez les patients atteints d’un can-cer ORL, la présence du virus était très augmentée dans l’oropharynx (ratio de risque [RR] = 6,2 ; IC95 : 3,1-12,1), et bien moins probable chez les alcooliques (RR = 0,17 ; IC95 : 0,05-0,61) et les fumeurs (RR = 0,16 ; IC95 : 0,02-1,4).

L’infection par HPV est un facteur de risque indépendant de développer un cancer ORL, avec un RR de 2,2 (IC95 : 1,4-3,4). Néanmoins, le risque d’HPV augmente avec la consommation de tabac et d’alcool, le RR pour les patients infectés par l’HPV passant de 19,4 (IC95 : 3,3-113,9) pour les petits consommateurs de tabac et d’alcool à 33,6 (IC95 : 13,3-84,8) pour les gros consommateurs.L’analyse des registres épidémiologiques américains a montré, entre 1973 et 2004, une augmentation de l’incidence des cancers de l’oropharynx liés à l’HPV de 0,8 % par an alors que celle des cancers non liés à l’HPV diminuait à partir de 1983 de 1,85 % par an. La prévalence des cancers de l’oropharynx liés à l’HPV est passée de 16 à 72 % entre 1984 et 2004 aux États-Unis. L’augmentation de l’incidence des cancers de l’oropharynx est entièrement liée aux HPV (2). Si cette tendance continue, les projections pour 2030 prévoient aux États-Unis plus de cancers de l’oropharynx liés à l’HPV que de cancers du col de l’utérus. La prévalence de l’infection par l’HPV Y est estimée à 6,9 % (dont 1% pour le sérotype 16). Elle est plus élevée chez les hommes que chez les femmes (10,1 % contre 3,6%) [3].

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» La diminution des facteurs de risque classiques des cancers ORL que sont le tabac et l’alcool a permis de montrer le rôle croissant et maintenant largement prépondérant du papillomavirus humain (HPV ) dans les cancers de l’oropharynx. Sur le plan moléculaire, ce groupe de cancers est totalement différent des cancers habituels. Le pronostic en est bien meilleur ; l’infection par l’HPV est en effet un facteur pronostique indépendant, qui doit à l’avenir être pris en compte dans les essais cliniques pour la stratification. Ce meilleur pronostic fait réfléchir actuellement à une désescalade thérapeutique. De même que pour les cancers du col utérin, la vaccination anti-HPV pourra sans doute diminuer considérablementle nombre de ces cancers.

» Le deuxième type de cancer viro-induit est le cancer du cavum, lié au virus d’Epstein-Barr (EBV). Sa répartition géographique est particulière, et il est traité par radiochimiothérapie.

Mots-clés : ORL – HPV – EBV – Cavum.

The decline in traditional risk factors for head and neck cancers that are tobacco and alcohol has shown the growing and now preponderant role of HPV in oropharyngeal cancers. On the molecular level this group of cancers is totally different from the usual cancers. The prognosis is much better and HPV infection is an independent prognostic factor and should in the future be considered in clinical trials for stratification. This improved prognosis allows considering a therapeutic de-escalation. As for cervical cancer, the HPV vaccine will probably drastically reduce the number of these cancers.

The second type of virus-induced cancer is cancer of the nasopharynx, EBV-related. Its distribution is unique and it is treated by radiochemotherapy.

Keywords: ENT – HPV – EBV – Cavum.

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 2 - avril-mai-juin 2013 69

Les cancers ORL liés aux virus

L’infection par les HPV de la sphère oropharyngée est considérée comme une maladie sexuellement trans-missible. En effet, une grande étude internationale comparant 5 642 sujets de cancer à 6 069 témoins a montré que les cancers de l’oropharynx étaient associés à des comportements sexuels spécifiques (tableau I) [4].

L’oncogenèse liée à l’HPVLes HPV, dont plus de 100 sous-types sont connus, sont des virus à ADN double-brin circulaire qui infectent les épithéliums. L’infection par l’HPV est un événement précoce de l’oncogenèse et, du point de vue molécu-laire, ces tumeurs sont très différentes de celles liées au tabac et à l’alcool, qui présentent un fort taux de muta-tion de p53 contrairement aux cancers liés à l’HPV. Ces virus contiennent 2 oncogènes, E6 et E7, qui inhibent respectivement p53, et Rb, 2 protéines antioncogènes. La protéine codée par E6 forme un complexe avec E6-AP (protéine associée à E6) qui possède une activité ubi-quitine ligase. Ce complexe se lie à p53 et entraîne sa dégradation via le protéasome. La protéine codée par E7 entre en compétition avec le facteur de transcription E2F pour se lier à Rb. Ainsi, la famille Rb est inactivée, le facteur E2F libéré, la cellule entre en phase S et de l’ADN est synthétisé. Rb régule négativement p16, un inhibiteur des kinases dépendantes des cyclines. Cette protéine p16 peut être détectée en immunohistochimie et est corrélée à l’infection par l’HPV. L’infection par l’HPV inactive donc les points de contrôle du cycle cellulaire et entraîne la transformation de la cellule. Les virus à faible risque et à haut risque de cancérisation diffèrent par la capacité d’E7 à simplement lier Rb ou à entraîner sa dégradation. Les protéines E6 et E7 des virus à haut risque ont également la faculté de perturber les points de contrôle de la mitose.Ainsi, 3 groupes moléculaires de cancer ORL peuvent être définis :

✓ le groupe I chez des patients alcooliques ou fumeurs avec des tumeurs HPV négatives, des mutations de p53 et une inactivation de p16 ;

✓ le groupe II (dérivé du premier groupe) chez des patients alcooliques ou fumeurs mais infectés par l’HPV avec des tumeurs positives pour l’HPV, une activation de p16 et des mutations de p53 ;

✓ le groupe III chez des patients ni buveurs ni fumeurs, infectés par l’HPV, avec des tumeurs positives pour l’HPV sans mutation de p53 et avec une activation de p16 (5).

Meilleur pronostic des cancers liés à l’HPVLes cancers liés à l’HPV ont un profil clinique spécifique. Outre la survenue à un âge plus jeune (1 an plus tôt que les autres cancers, en moyenne), chez des patients non consommateurs d’alcool ou de tabac, les tumeurs

liées à l’HPV sont plus souvent peu différenciées, petites et avec un envahissement ganglionnaire important. Toutefois, le pronostic de ces tumeurs semble meilleur, comme le montre l’analyse rétrospective de grands essais cliniques (tableau II).L’analyse rétrospective des registres américains confirme cette meilleure survie des cancers liés à l’HPV : 131 mois contre 20 (p < 0,001), et une réduction du risque de décès de 69 % après ajustement sur les autres facteurs pronostiques (2). La différence semble plus importante chez les patients irradiés. D’ailleurs, de petites études ne retrouvent pas, en cas de chirurgie seule, de différence entre les cancers liés à l’HPV et ceux qui ne le sont pas (6). Le fait que les tumeurs liées à l’HPV ont un meilleur pro-nostic a 2 conséquences. La première est que, à l’avenir, dans tout essai clinique, le statut HPV doit être pris en compte dans les stratifications pronostiques pour avoir des groupes équilibrés, au moins dans les cancers de l’oro-pharynx. La deuxième conséquence est qu’il faut étu-dier la question d’une désescalade thérapeutique chez ces patients atteints de tumeurs de bon pronostic. Une étude rétrospective a essayé d’y répondre en étudiant le risque métastatique (7). Le statut HPV a été déterminé chez 899 patients traités entre 2001 et 2009 pour un cancer de l’oropharynx par radiothérapie seule ou concomitante de la chimiothérapie. Sur 505 patients évaluables pour l’HPV, 382 (76 %) étaient positifs. Le contrôle locorégional était

Tableau I. Comportement sexuel et cancers liés à l’HPV.

Cancer de l’oropharynx Risque relatif (IC95)

Au moins 6 partenaires 1,25 (1,01-1,54)

Au moins 4 partenaires de sexe oral 2,25 (1,42-3,58)

Cancer de l’amygdale

Au moins 4 partenaires de sexe oral 3,36 (1,32-8,53)

Homme pratiquant régulièrement le sexe oral 1,59 (1,09-2,33)

Âge précoce des premiers rapports sexuels 2,36 (1,37-5,05)

Cancer de la base de la langue

Femmes pratiquant régulièrement le sexe oral 4,32 (1,06-17,6)

Au moins 2 partenaires 2,02 (1,19-3,46)

Hommes homosexuels 8,89 (2,14-36,8)

Tableau II. Amélioration du pronostic des cancers de l’oropharynx liés à l’HPV.

Essais Survie globale HPV+ vs HPV– Hazard-ratio en analyse multivariée

RTOG : radiothérapie accélérée ou standard, les 2 bras avec cisplatine (essai négatif ) [13]

À 3 ans : 82,4 % contre 57,1 % (p < 0,001) HR = 0,42 (IC95 : 0,27-0,66)

Radiochimiothérapie avec cisplatine ± tirapazamine (essai négatif ) [14]

À 2 ans : 91 % contre 74 % (p = 0,004) HR = 0,45 (IC95 : 0,21-0,96)

TAX324 : induction par TPF contre PF (15) À 5 ans : 82 % contre 35 % (p < 0,0001)

TPF : cisplatine-docétaxel-5FU. PF : cisplatine-5FU.

Correspondances en Onco-Théranostic - Vol. II - n° 2 - avril-mai-juin 201370

Virus et cancers

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Pharmacodynamie. • Erbitux est indiqué dans le traitement des patients présentant un carcinome épidermoïde de la tête et du cou : ‑ en association avec la radiothérapie en cas de maladie localement avancée ; ‑ en association avec la chimiothérapie à base de sels de platine en cas de maladie récidivante et/ou métastatique. POSOLOGIE ET MODE D’ADMINISTRATION* : Surveillance pendant et au moins 1 h après la fin de la perfusion. Disponibilité impérative de matériel de réanimation. Avant la 1ère perfusion, prémédication par antihistaminique et corticostéroïde. Prémédication recommandée avant toutes les perfusions ultérieures. 1ère dose : 400 mg/m². Doses hebdomadaires ultérieures : 250 mg/m². • CCRm : en association avec la chimiothérapie (médicaments administrés au moins 1 h après la fin de la perfusion) ou en monothérapie. Vérifier le statut sauvage du gène KRAS tumoral avant la 1ère perfusion. • Carcinome épidermoïde de la tête et du cou : ‑ localement avancé : débuter une semaine avant la radiothérapie ; ‑ récidivant et/ou métastatique : associer à une chimiothérapie à base de sels de platine (administrée au moins 1 h après la fin de la perfusion), suivie d’un traitement d’entretien par cétuximab. Administration : voie IV, par pompe à perfusion, goutte‑à‑goutte ou pompe à seringue. Durée de perfusion : 120 min (dose initiale), puis 60 min (doses ultérieures) ; vitesse max de perfusion : 10 mg/min. CONTRE-INDICATIONS : º Antécédents connus de réactions d’hypersensibilité sévères (grade 3 ou 4) au cétuximab. º Association d’Erbitux avec une chimiothérapie à base d’oxaliplatine chez les patients atteints d’un cancer colorectal métastatique (CCRm) avec gène KRAS muté ou pour lesquels le statut KRAS du CCRm est indéterminé (cf. aussi Mises en garde). º Avant d’instaurer un traitement en association, il doit être tenu compte des contre‑indications des médicaments chimiothérapeutiques utilisés simultanément ou de la radiothérapie. MISES EN GARDE ET PRECAUTIONS D’EMPLOI* : º Réactions liées à la perfusion : si légères ou modérées, réduire la vitesse de perfusion et maintien recommandé de cette vitesse de perfusion réduite pour toutes les perfusions ultérieures ; si sévères, arrêter immédiatement et définitivement le traitement. º Affections respiratoires : interrompre le traitement si diagnostic de maladie interstitielle pulmonaire. º Réactions cutanées : très fréquentes. Peuvent devenir intolérables ou sévères, notamment en cas d’association avec une chimiothérapie (surinfection des lésions) : interrompre le traitement jusqu’à régression au grade 2. º Déséquilibres électrolytiques tels qu’hypomagnésémie, hypokaliémie, hypocalcémie (fréquence des hypocalcémies sévères accrue, particulièrement en cas de chimiothérapie à base de sels de platine associée) : déterminer les concentrations sériques avant et pendant le traitement. º Risque d’apparition de neutropénie sévère accru, en cas de chimiothérapie à base de sels de platine associée. Ces neutropénies peuvent entraîner des complications infectieuses, en particulier en cas de lésions cutanées, de mucite ou de diarrhée. º Troubles cardiovasculaires, plus fréquents, sévères et parfois fatals (décès), observés lors du traitement du CBNPC associé à un âge ≥ 65 ans, du carcinome épidermoïde de la tête et du cou et du CCRm : prendre en compte le statut cardiovasculaire et l’indice de performance du patient, ainsi que l’administration concomitante de composés cardiotoxiques. º Affections oculaires (kératite) : si diagnostic confirmé par un ophtalmologue, reconsidérer la poursuite du traitement (bénéfice/risque). En cas de kératite ulcéreuse confirmée, suspendre ou arrêter le traitement. En cas d’antécédents de kératite, de kératite ulcéreuse ou de sécheresse oculaire sévère chez le patient, utiliser le cétuximab avec précaution. º Patients atteints de CCRm et présentant des tumeurs avec mutation KRAS, ou dont le statut KRAS n’est pas connu : le cétuximab ne doit pas être utilisé. º Populations particulières : cf. RCP. INTERACTIONS* : cf. RCP. GROSSESSE ET ALLAITEMENT* : Administration d’Erbitux seulement si le bénéfice potentiel pour la mère justifie le risque potentiel pour le fœtus. Allaitement déconseillé jusqu’à 2 mois après la dernière administration. CONDUITE ET UTILISATION DE MACHINES*. EFFETS INDESIRABLES* : Réactions cutanées, hypomagnésémie, mucite, élévation des enzymes hépatiques, maux de tête, conjonctivite, diarrhées, nausées, vomissements, déshydratation (en particulier secondaire à diarrhée ou mucite), hypocalcémie, anorexie, fatigue, réactions liées à la perfusion (fièvre, frissons, vertiges, dyspnées…) parfois sévères (bronchospasme, urticaire, élévation ou diminution de la pression artérielle, perte de conscience, état de choc). Cf. RCP pour les autres effets indésirables. SURDOSAGE*. PHARMACODYNAMIE* : Anticorps monoclonal chimérique IgG1 spécifique de l’EGFR. PHARMACOCINETIQUE*. SECURITE PRECLINIQUE*. INCOMPATIBILITES* : Ne pas mélanger avec d’autres médicaments. Utiliser une ligne de perfusion séparée. MODALITES DE CONSERVATION* : A conserver au réfrigérateur (entre 2°C et 8°C). Après ouverture : 48 h à 25°C. Utiliser immédiatement après ouverture. MODALITES DE MANIPULATION*: cf. RCP. RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS : Titulaire AMM : Merck KGaA. LISTE I. 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L’auteur déclare ne pas avoir de liens d’intérêts.

meilleur, mais pas la survie sans métastase. En analyse multivariée, les facteurs de mauvais pronostic étaient la négativité pour HPV, l’envahissement ganglionnaire N2b-N3, des tumeurs T4 et la radiothérapie seule. Parmi les patients HPV positifs, 2 groupes ont pu être consti-tués : un groupe à faible risque métastatique (T1-3 N0-2c ; contrôle à distance de 93 %) et un à risque élevé (T3-4N3 ; contrôle à distance de 72 %). De façon intéressante, dans le groupe à faible risque, le contrôle à distance n’est pas influencé par la potentialisation de la radiothérapie chez les patients N2b ayant peu fumé (moins de 10 paquets-années) ni chez les patients NO-2a alors que, pour les patients N2c, la radiothérapie seule donne de moins bons résultats (contrôle à distance de 73 % contre 92 % pour la radiochimiothérapie ; p = 0,02). Un essai de désescalade pourrait donc être proposé chez les patients HPV positifs porteurs d’une tumeur de l’oro pharynx T1-3 N0-2b. Il ne faut toutefois pas oublier que le tabac reste un facteur de mauvais pronostic, même chez les patients HPV positifs. L’expression de l’EGFR permettrait également de sélec-tionner les patients de bon pronostic : une étude a montré que les patients dont les tumeurs expriment faiblement l’EGFR mais fortement p16 avaient un meilleur pronostic.Par ailleurs, un essai de phase III, RTOG 1016, qui compare la radiothérapie associée au cétuximab à la chimio-radio-thérapie dans les carcinomes oropharyngés induits par l’HPV, est en cours. En fonction de ses résultats, il pourrait permettre des perspectives de thérapies ciblées.

Vaccination contre l’HPVDeux vaccins contre les HPV sont actuellement autorisés pour la prévention des cancers du col de l’utérus : Gardasil®, quadrivalent contre les HPV 6, 11, 16 et 18 ; Cervarix® contre les HPV 16 et 18. La vaccination doit se faire avant le début de l’activité sexuelle, car elle n’a aucune action curative. En France, le vaccin est remboursé pour les filles. En Amérique du Nord, il est également recommandé chez les garçons. Le schéma vaccinal recommande 3 injections. Le vaccin a montré un rôle préventif chez les garçons contre les lésions anales liées à l’HPV, mais, à ce jour, aucune donnée ne permet d’évaluer son efficacité contre les cancers ORL et des études épidémiologiques de suivi sont nécessaires.

Cancers du cavum et EBV

Épidémiologie et cliniqueL’infection par l’EBV étant ubiquitaire, d’autres facteurs, d’origine alimentaire, interviennent pour expliquer une répartition mondiale particulière : l’incidence est 20 à 30 fois plus élevée dans le Sud de la Chine et le Sud-Est asiatique, en Afrique du Nord et chez les Inuits d’Alaska

que dans le reste du monde. Ce sont des cancers indif-férenciés (appelés “UCNT” [Undifferentiated Carcinomas of Nasopharyngeal Type]) avec un risque métastatique élevé. Cliniquement, on observe souvent une obstruction nasale, une otite séreuse ou des adénopathies cervicales. Le diagnostic est fait par une biopsie sous endoscopie et complété par une IRM qui permet de bien apprécier l’extension à la base du crâne. La biologie de ces cancers est détaillée par ailleurs dans ce numéro (p. 72-77).

TraitementLe traitement de choix est la radiothérapie. Les techniques conventionnelles permettent le contrôle de 75 à 90 % des tumeurs T1/T2, de 50 à 75 % des T3/T4, de 90 % des adé-nopathies N0/N1 et de 70 % des N2/ N3. Les structures de voisinage sont très radiosensibles, et la radiothérapie par modulation d’intensité (IMRT) est devenue la technique de référence : elle permet 90 % de contrôle local, même pour les T3/T4, tout en conservant la fonction salivaire.Les premiers essais de chimiothérapie néo-adjuvante ou adjuvante à base de platine n’ont pas montré d’améliora-tion de la survie globale. En revanche, la radiochimiothé-rapie a montré un bénéfice en termes de survie globale. Une radiothérapie potentialisée par 3 cycles de cispla-tine (100 mg/m2 toutes les 3 semaines) suivie de 3 cycles adjuvants de cisplatine + 5FU fait passer la survie à 3 ans de 46 % à 76 % (8). Dans une autre étude, la potentialisation par 2 cycles de cisplatine + 5FU fait passer la survie à 5 ans de 54 % à 72 % (9). Une méta-analyse a ensuite confirmé le bénéfice de la radiochimiothérapie concomitante (10). Pour diminuer la toxicité, le cisplatine a été administré 1 fois par semaine à la dose de 40 mg/ m2 (11). La survie à 5 ans passe de 58,6 % à 70,3 % sans ou avec cisplatine hebdomadaire. Le bénéfice concerne surtout les tumeurs T3/T4.Aujourd’hui, le traitement standard est une IMRT poten-tialisée par du cisplatine hebdomadaire.La chimiothérapie d’induction par cisplatine + docétaxel ne compromet pas la réalisation d’une radiothérapie poten-tialisée par du cisplatine hebdomadaire et fait passer la survie globale à 3 ans de 67,7 % à 94,1 % (HR = 0,24 ; IC95 : 0,08-0,73 ; p = 0,012) [12]. Une étude française est en cours avec l’association cisplatine- docétaxel-5FU en induction.

Conclusion

La découverte de l’implication de l’HPV dans les cancers de l’oropharynx doit faire repenser la prise en charge, en envisageant une prévention vaccinale et, du fait du meilleur pronostic de ces cancers, une désescalade thérapeutique qui permettra de diminuer les fortes séquelles des traitements des cancers ORL tout en maintenant les résultats. ■

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