Les diabètes rares de l’enfant - despedara.org · • Posologie : entre 500 et 3000 ... insuffisance rénale et hépatique, ... – Mody 3 : 70 % des patients aux anti-diabétiques

Les diabètes rares de l’enfant

Pr Marc NicolinoLyon

Diabète de type 1=

enfant et adolescent

Diabète de type 2=

adulte

Formes rares de diabète chez l’enfant

Diabète: données épidémiologiques

Le diabète de type 1 = destruction auto-immune des cellules beta du pancréas

cellules β

pancréas

cellule ββββ

Diabète: données physio-pathologiques

Intérêt thérapeutique +++

Diabètes rares de l’enfant:défaut d’action ou de sécrétion de l’insuline,

plus rarement disparition des cellules beta (apoptose..)

Diabète: données physio-pathologiques

Les symptômes du diabète de type 1: un tableau clinique stéréotypé

Diabète: données cliniques

Diabète rare de l’enfant:circonstances de découverte particulières

• Bilan systématique +/- familial�Hyperglycémie à jeun�Bandelette urinaire positive

• Suivi d’un diabète «classique»� « trop bon » équilibre, insulino-dépendance d’évolution atypique, faibles doses� histoire familiale riche et évocatrice d’un mode de transmission particulier� association illégitime de signes

• Mode aigu possible

Diabète: données cliniques

Critères diagnostiques du diabète: rappel

• G à jeun (> 8h) > 1,26 g/l (7 mmol/l) à 2 reprises

• Signes de diabète et G > 2 g/l (11,1 mmol/l)• G au temps 120’ de l’HGPO > 2 g/l

Intolérance au glucose• G au temps 120’ de l’HGPO > 1,4 g/l (7 mmol/l)

Hyperglycémie modérée à jeun

• G à jeun (> 8h) > 1,10 g/l (6,1 mmol/l) et < 1,26 g/l

Diabète: données biochimiques et génétiques


Les marqueurs immunologiques du diabète de type 1: rappel

Gènes de prédisposition au diabète de type 1: rappelgène chromosome protéine• IDDM 1 6p21 HLA II• IDDM 2 11p15 insulin gene region

• IDDM 3 15q26• IDDM 4 11q13 FGF3 region• IDDM 5 6q25 ESR region• IDDM 7 2q31 HOXD8 region• IDDM 8 6q27

• IDDM 9 3q21

• IDDM 10 10p11• IDDM 11 14q24 GD-1

• IDDM 12 2q33 CTLA-4

• IDDM 13 2q35• IDDM 15 6q21

• IDDM 17 10q25

• IDDM 18 5q33


Exemples de modes de transmission des diabètes monogéniques: rappel


Autosomique récessif Autosomique dominant

Diabète de type 1

• 95 % des cas• symptômes stéréotypés• (acido)-cétose• anticorps spécifiques: +• ATCD familiaux: rares• multigénique• maladies auto-immunes• incidence: augmentation

Autres diabètes

• 5 % des cas• tableau souvent insidieux• peu ou pas de cétose• anticorps spécifiques : -• ATCD familiaux: +++• monogénique (sauf DT2)

• symptômes associés: +++• incidence stable (sauf DT2)

En pratique : éléments distinctifs du diagnostic devant un diabète

Quand faut il rechercher une cause rare du diabète de l’enfant ?

• critères biologiques du diabète : OUI

• origine auto-immune : NON (présence d’auto-anticorps spécifiques)

• aspects atypiques: OUI

Diabète: données étiologiques

�Diabète de type 1- Type 1 A : étiologie auto-immune- Type 1 B : étiologie inconnue

�Diabète de type 2�Autres formes de diabètes:

- Diabètes de type 1 monogéniques- Autres diabètes monogéniques

- MODY- Syndrome de Wolfram- Diabète néonatal

- Diabète mitochondrial

- Diabètes secondaires ou associés

Classification du diabète de l’enfant

diabètes monogéniqueset / ou

syndromiques

Hérédité multifactorielle

Diabète: données étiologiques




- MODY- Syndrome de Wolfram-Diabète néonatal



Classification étiologique du diabète de l’enfant


syndromiques


Caractéristiques du DT2: rappel

• Maladie multifactorielle• Rôle

– De l’inactivité physique– De l’hyper-alimentation– Du surpoids– De la répartition abdominale des

graisses

• Insulino-résistance initiale puis défaut d’insulino-sécrétion

Critères essentiels du diagnostic

• Obésité / surpoids (BMI > 97 %ile)• Pas d’argument pour un diabète

monogénique• Anticorps négatifs• Contrôle / survie sans insuline > 1 an

Une pathologie déjà connue chez l’enfant nord-américain

• 8 à 46 % des cas pédiatriques de diabète• Séries de cas (de 13 à + de 100)• Ethnies particulières: indiens Pimas et autres,Afro-

américains, hispaniques, asiatiques, caraïbes• Caucasiens: 5 à 30 %• Moyenne d’âge: 10-19 ans• Apparenté de 1er ou 2ème dgré atteint: 74 à 100 %• BMI moyen: 26 à 38 kg/m2

• Acanthosis nigricans: 56 à 92%

Acanthosis nigricans

Comment différencier le DT2 des autres étiologies au diagnostic ?

-+++-HLADR-DQB1

9 %13 %10 %HbA1c moyenne

N ou basseÉlevée +++N ou élevéeInsulinémie

-+++-Anticorps

--+++Acanthosis

20 %60 %30 %DKA

50 %95 %30 %Cétose

+++++Perte de poids

15 %15 %> 95 %Surpoids

MODYDT1DT2

Quand faut il rechercher un DT2 chez l’enfant ?

• Chez les diabétiques < 15 ans– 1,5 % des cas– Évolution inhabituelle d’un « DT1 »

• Chez les enfants obèses– Mêmes caractéristiques que les enfants U.S.– Obésité + 2 autres facteurs

• histoire familiale + acanthosis (ou PKOS, HTA, hyperlipidémie) + ethnie (immigrés, Antilles, Polynésie) glycémie à jeun tous les ans à partir de l’âge de 10 ans

Diabète de type 1

• 95 % des cas• symptômes stéréotypés• (acido)-cétosique• anticorps spécifiques: +• ATCD familiaux: rares• multigénique• maladies auto-immunes• incidence: augmentation

Diabète de type 2

• insulino-résistance• hérédité multifactorielle• filles ++• fréquence en hausse • début vers 14 ans• obésité associée +++• acanthosis nigricans• anticorps négatifs• complications cardio-vasculaires• traitement précoce indiqué

Radia M., 12 ans• consulte pour obésité: 78 kg, 156 cm, réglée

découverte d’une glycosurie isoléeMère: obésité + diabète gestationnel

• glycémie: à jeun 1.58 g/l; T120 HGPO 3.47 g/linsulinémie 36 µµµµU/ml, HbA1c = 8.0%, anticorps négatifs

glucophage• bilan à 16 ans: 83 kg, HbA1c = 9.3 %• bilan à 18 ans: 75 kg, HbA1c = 6.9 %

DT2: quel traitement ?

Outils du traitement

• Règles diététiques

• Exercice physique

• Traitements médicamenteux:– Antidiabétiques oraux– Autres: tt des facteurs de risque

• Insulinothérapie– après échec ou insuffisance des RHD et ADO ou

situations aigues

- Les biguanides: Metformine- Les insulino-secréteurs- Les inhibiteurs des alpha-glucosidases- Les Glitazones

Les différentes classes

d ’anti-diabétiques oraux

• Metformine: seul représentant de cette famille• Mode d’action :

- aucune action sur l’insulinosecrétion- action principale : réduction de l’excès de

production hépatique de glucose• Posologie : entre 500 et 3000 mg/jour par

paliers de plusieurs semaines, en cours ou en fin de repas.

Les biguanides (1)

• Spécialités :Glucophage® 500, 850, 1000 mgStagid®• Effets secondaires :

*Troubles digestifs : nausées, gastralgies, diarrhées.*Risque d’acidose lactique : plus théorique que réel et rare

⇒ Contre-indication: clairance de créat < 60 ml/mn, insuffisance rénale et hépatique, arrêt avant et 48 heures après injection de produit de contraste iodé ou AG

Les biguanides (2)

• En monothérapie le risque d’hypoglycémie est nul.

• Indication :

Premier ADO à introduire chez le patient diabétique de type 2 obèse ou en surpoids (IMC>28 kg/m2) en l’absence de contre-indication ou intolérance.

Les biguanides (3)

Sulfamides hypoglycémiants et Glinides (1)

• Mode d’action :Stimulent l ’insulinosecrétion en se liant à un récepteur spécifique des cellules bêta. Action plus brève pour les glinides

• Spécialités :* Gliclazide : Diamicron® 80 et Diamicron LM30®

(retard)* Glimépiride : Amarel® 1 à 4 mg (monoprise)* Glipizide : Glibénèse® 5 mg* Glibenclamide : Daonil® 5 mg, Hemi-Daonil® 2.5

mg et Daonil® faible 1.25mg* Répaglinide : Novonorm® 1mg, 2 mg ou 4 mg

Effets secondaires :

hypoglycémie iatrogène par inadéquation entre l’insulino-sécrétion et les apports glucidiques: - risque moindre avec les Glinides.

- en cas d’introduction récente d’autres médicaments se liant aux protéines plasmatiques (AVK, certains AINS)

- réduction des apports glucidiques voire saut d’un repas


• Indication :

diabète de type 2 dont l’indice de masse corporelle est inférieur à 28

ou IMC > 28 avec contre-indication ou intolérance des biguanides





- MODY- Syndrome de Wolfram-Diabète néonatal





syndromiques


IPEX (Immune dysregulation, Polyendocrinopathy, Enteropat hy, X-linked syndrome )

(Foxp-3)

•Maladie sévère de l’enfant associant diarrhée, diabète T1 , thyroïdopathies, eczéma, anémie hémolytique, + néphropathie•Multiples auto anticorps (sang, thyroïde, pancréas, peau, rein…)•Transmission liée à l’X et quelques cas sporadiques chez le garçon•Le gène en cause (Foxp-3 ) code pour un facteur de transcription, la scurfine nécessaire à la production de cellules T reg

APS-1 ou autoimmune polyglandular syndrome type 1

• Insuffisance surrénale et hypoparathyroidie• Candidose cutanéo-muqueuse (moniliase)• Autres manifestations autoimmunes: diabète de

type 1, dysthyroidies, hépatite autoimmune, ovarite, hypophysite, Biermer, alopécie, vitiligo, dystrophies de l ’émail, des ongles…

• d ’où une autre appelation: APECED (autoimmune polyendocrinopathy candidiasis ectodermaldystrophy )

• Maladie autosomique récessive: gène AIRE (autoimmune regulator)Ch. 21









syndromiques

hérédité multifactorielle

Maturity Onset Diabetes in the Young = MODYCritères de Diagnostic

• Histoire familiale • Transmission auto. dominante• Pas d’obésité systématique• Diabète apparu avant 25 ans• Attention !

• révélation possible sur un mode aigu• obésité associée possible (idem DT1)

• Hyperglycémie chez 1 des 2 parents• Diagnostic moléculaire < 80% des cas

MODY: classification

MODY 1 HNF-4ααααMODY 2 glucokinaseMODY 3 HNF-1ααααMODY 4 IPF-1MODY 5 HNF-1ββββMODY 6 NeuroD1

> 90% des cas

LES MODYs

Anomalies rénales, génitalesAtrophie pancréas

Glycosurie rénale

Adénomatosehépatique

Pds naissance diminué

Phénotype associé

Post-pubertaire

??

Post-pubertaire

sévère

Post-pubertaire

??

Post-pubertaire

HétérogèneSévère

sens. sulf

Naissance

bénin

Post-pubertaire

sévère

Age débutet

sévérité

rare10% ?rare21-64%10-63%rare% des MODYs

Neuro-D1/ββββ2

HNF-1ββββ/TCF2

IPF-1HNF-1ααααGluco-kinase

HNF-4ααααGène

MODY 6MODY 5MODY 4MODY 3MODY 2MODY 1

• Apparition de l’hyperglycémie– Mody 2 : très précoce, pendant l’enfance– Mody 3 : moins précoce, à la puberté ou chez l’adulte jeune

• Sévérité du diabète– Mody 2 : hyperglycémie à jeun modérée, intolérance au glucose– Mody 3 : tolérance au glucose sérieusement altérée

• Evolution– Mody 2 : très lente– Mody 3 : aggravation régulière avec le temps

• Traitement– Mody 2 : Les 2/3 des patients sont traités par un régime seul– Mody 3 : 70 % des patients aux anti-diabétiques oraux, 20 % à l’insuline

• Complications (micro-angiopathies)– Mody 2 : rares, moins de 5 % des patients– Mody 3 : fréquence comparable à celle dans le diabète de type 2

...DES DIFFÉRENCES EXISTENT ENTRE LES DEUX FORMES GÉNÉTIQUES LES PLUS FRÉQUENTES DU MODY

Marc D., 15 ans• découverte fortuite glycémie à 1.31 g/l• bilan: HbA1c 7.0 %, C, HPIV 1’+ 3’ = 26

anticorps négatifs• Père: G = 1.51 g/l, HbA1c = 6.9 %• mutation R186X gène glucokinase• traitement: sulfamides

Kaoussar El M., 9 ans• Polyuro-polydipsie, obésité• bilan : HbA1c = 11.3%, DR3/DR5,

HPIV 1’+ 3’ = 22, anticorps négatifs

• Mère « DNID »• contrôle frère: glycosurie, HbA1c = 9.0%• mutation P558.fs.insC gène HNF1- αααα• traitement = glucophage

MODY• étiologie monogénique auto. dominante• déficit d ’insulinosécrétion sans destruction des cellules béta du pancréas• fréquence stable• âge variable(< 25 ans)• découverte +/- fortuite• histoire familiale +++• anticorps négatifs• étude moléculaire + dans 80 % • évolution +/- stable• traitement +/- indiqué

Type 2• hérédité multifactorielle• insulino-résistance• filles ++• fréquence en hausse +++• début vers 14 ans• obésité associée +++• acanthosis nigricans• anticorps négatifs• complications cardio-vasculaires• traitement précoce indiqué

-1: consignes diététiques

-2: ADO

-3: insuline

Traitement









syndromiques


Syndrome de Wolfram ou DIDMOAD

• DI: Diabetes insipidus• DM: Diabetes mellitus• OA: Optic atrophy• D: Deafness

Définition clinique: Association diabète et atrophie optique

avant l’âge de 20 ans

Un syndrome décrit par Wolfram en 1938 et ensuite nommé DIDMOAD(Fréquence 1/770 000 naissances)

Expression clinique du syndrome de Wolfram

• Diabète insulinoprive, cétosique (absence de cellules beta)

• Atrophie optique (11ans) génératrice de cécité

• Diabète insipide de type central (73% à 20 ans)

• Surdité neuro-sensorielle(fréquences htes) (62% à 20 ans), appareillage 25%


• Anomalies du tractus urinaire:

• Dilatation urétérale et/ou pyélocalicielle

• Vessie neurologique• Infections urinaires,

incontinence• Retentissement rénale


• Anomalies neurologiques:

• Ataxie cérébelleuse• Myoclonies• Hémiparésie• Dysautonomie• Agueusie• Atrophie du tronc

cérébral et cervelet


• Autres anomalies:• Dépression, démence• Taux élevé de suicide• Troubles du tractus

digestif (dysmotilité)• Hypogonadisme• Apnées centrales

L’âge médian de la mort est 30 ans…

Origine génétique du s. de Wolfram

• Une maladie mitochondriale ? Non• Une maladie autosomique récessive• Le gène WFS-1 en position 4p16.1 code pour la

« wolframine »• Mutations homozygotes ou hétérozygotes

composites de WFS-1 dans 78 à 90 % des cas

• Gène WFS-2, une famille jordanienne sans DI et avec hémorragies digestives









syndromiques


Diabète Néonatal: définition - fréquence - classification

• hyperglycémie dans les 1ères semaines de vie, en général avant 2-3 mois, taux moyen 4-5 g/l, avec indication d’insulinothérapie

• marqueurs immuno. négatifs (sauf IPEX)

• 1 / 400 000 – 500 000 naissances (+ formes non diagostiquées)

• formes familiales fréquentes• 2 sous-types:

DN transitoire : 2/3 des cas (DNT)DN permanent : 1/3 des cas (DNP)

• caractère syndromique ou non syndromique

Diabète néonatal transitoire (DNT):caractéristiques cliniques

• Âge moyen de diagnostic: 3-6 jours

• RCIU dans la majorité des cas• découverte fortuite fréquente (surveillance

glycémique)

• dose moyenne d ’insuline: 0.5 U/kg/24h

• durée moyenne d ’insulinothérapie: 6-9 mois• Disparaît avant 1 an

• rechute dans 60 % (âge moyen = 14 ans)

Lucie D.

• AG 40 SA, PN 2000g, TN 48 cm• A J8: 1900 g, hôpital: choc avec diurèse importante,

glycémie 8.7 g/l, acido-cétose→ insuline à la pompe

• peptide C = 0, anticorps négatifs• évolution favorable, arrêt de l’insuline à 2.5 mois• Père sain: 3 mariages → 3 enfants atteints

• trisomie paternelle partielle chromosome 6q24 (récurrence dans 50% des cas)

• région 6q24 (phénomène d ’empreinte, gènes ZAC, HYMAI)– 4 sous-types génétiques:

. isodisomie uni-parentale du ch.6q24 paternel (40-50%)

. duplication déséquilibrée du ch.6q24 paternel (20-40%)

. perte de méthylation du ch.6q24 maternel (5%)

. absence d ’anomalie chromosomique (20%)

• Gènes codant pour le canal potassique de la cellule beta classiquement décrits dans les DN permanents

Diabète néonatal transitoire :les gènes

Diabète néonatal permanent:caractéristiques cliniques

• Âge moyen de diagnostic: 30 jours• RCIU moins systématique

• cétose plus fréquente• dose moyenne d ’insuline: 1 U/kg/24h• insuffisance pancréatique externe possible

Diabète néonatal permanent:les formes génétiquement indéterminées

. plusieurs cas d ’agénésie pancréatique +/-complète, souvent familiaux

. 2 frères avec hyperuricémie congénitale

. 1 cas d ’acidémie méthylmalonique avec agénésie des cellules β

• 1997: 1 cas d ’agénésie pancréatique par délétion homozygote du gène IPF1/PDX-1 (ch.13) (sujets hétérozygotes → MODY4)

• 2000: le gène EIF2AK3 (ch.2p12) est muté dans le syndrome de Wolcott- Rallison

• 2001: 2 cas de déficit complet en glucokinase (ch.7p15) avec RCIU (sujets hétérozygotes → MODY2)

• 2001: le gène FOXP3 (ch.X) est muté dans le syndrome IPEX (Immunodysregulation-Polyendocrinopathy-Enteropathy-X-linked)

• 2004: mutations activatrices du gène Kir6.2 (canaux K+canaux K+)• 2004: mutations de PTF-1A (pancreas transcription factor 1α) → Diabète

néonatal, agénésie pancréatique, agénésie cérébelleuse• 2006: mutations activatrices du gène Sur1 (canaux K+canaux K+)• 2006: le gène GLIS3 (ch.9p24) est muté dans le syndrome NDH

Diabète néonatal permanent:les gènes identifiés à ce jour

Wolcott-Rallison syndrome:historique

• 1er cas décrit en 1972

• Goumy et al., 1980: 1 cas• jusqu ’en 1998: 12 cas non indépendants

• 1998: 1ère famille informative

Nicolino et al. 1998Hormone Research

Wolcott-Rallison syndrome:aspects moléculaires

• EIF2AK3, encoding translation initiation factor2-alpha kinase 3, is mutated in patients withWolcott-Rallison syndromeDelépine M, Nicolino M et al.Nature Genetics 2000

• EIF2AK3localisé sur le chromosome 2p12 (Hayes et al, 1999); 71 kb, 17 exons; cDNA 5.2 kb; code pour une kinase du facteur d ’initiation de la traduction EIF2α (PEK);

• Transmission autosomiquerécessive

• Diabète néonatal permanent

• Dysplasie spondylo-épiphysaire

• Symptômes variables associés

• Evolution spontanée sévère

• Mutations du gène EIF2AK3(PEK)

Eif2 ααα-GDPEif2 ααα-GTP

translationinitiation

proteinsynthesis

PEK

Wolcott-Rallison syndrome (WRS):principaux critères de diagnostic

L’altération du contrôle de la traduction et de la conformation des protéines entraîne un diabète

• PEK est fortement exprimée dans le pancréas• Phosphorylation du facteur eiF2• Rôle dans l’adaptation de la cellule bêta au stress

environnemental (choc thermique, infections, conditions métaboliques défavorables)

• Diminution de la synthèse protéique par inhibition de la traduction

• But: assurer la synthèse de produits corrects et minimiser celle de produits aberrants

• Prévention d’un processus d’apoptose pouvant aboutir à la mort cellulaire

Valérie Sénée et al. Diabetes 2004Description des patients

• 12 familles– 6 nouvelles familles– Consanguinité: 11 / 12 – Total de 18 patients WRS étudiés– Pays d’origine: Afrique (n=4), Europe (n=4), Pakistan (n=2), Iran (n=1),

Québec (n=1)

• Age moyen au début du diabete– 3 mois (extrèmes: 5 semaines - 6 mois)

– 2 exceptions: patient 10 (30 mois); patient 12 (18 mois)

• Pronostic– Tous insulino-dépendants– Décés: 8 / 18 (range: 3 mois - 11 ans) à l’exception du patient 9 (35 ans)

Manifestations multisystémiques variablesExtension du phenotype

• Ostéopenie / fractures• Retard mental• Dysfonction hépatique• Dysfonction rénale• Neutropénie• Dysfonction du pancreas

exocrine• Hypothyroïdie

n = 13 / 17 (76 %) n = 11 / 15 (73 %)n = 12 / 17 (70.5 %)n = 11 / 17 (65 %)n = 9 / 17 (53 %)n = 4 / 17 (23.5 %)

n = 4 / 17 (23.5 %)

1 576 577 1115

EIF2AK3 normal

WRS8:R587Q N655K

regulatory catalytic

S877P L1057P

Ser/Thr proteinkinase domains

592-659 882-1076

sp

sp995/stop1019

Type des mutations de EIF2AK3 / PEK

1 576 577 1115

EIF2AK3 normal

WRS8:R587Q N655K


S877P L1057P


polymorphisms14(K)7/8 S135C R165G S703A

592-659 882-1076

sp

sp995/stop1019

Nature of EIF2AK3 / PEK mutations

1 576 577 1115

EIF2AK3 normal

WRS2: fs345/stop345

R587Q N655K

WRS3: fs329/stop345


WRS5: fs862/stop864

WRS7: fs1024/stop1047

S877P

WRS6: fs909/stop931

WRS11:

WRS11:


WRS mutations


592-659 882-1076

sp

E523stop

sp995/stop1019

WRS4: W521stop

WRS1: W163stop

*

*


1 576 577 1115

EIF2AK3 normal

WRS2: fs345/stop345

WRS8:R587Q

WRS10:N655K

WRS3: fs329/stop345

WRS9:L645P


WRS5: fs862/stop864

WRS7: fs1024/stop1047

S877P

WRS6: fs909/stop931

WRS11:L1057P

WRS11:W898C


WRS mutations


592-659 882-1076

sp

E523stop

sp995/stop1019

WRS4: W521stop

WRS1: W163stop

*

*

*


Analyse de l’activité de EIF2AK3 / PEK

WRS: conclusion

• L’élucidation en terme clinique et moléculaire du WRS apporte de nouvelles informations utiles pour le diagnostic précoce, une prise en charge optimale et une meilleure compréhension de la pathogénie.

• La persistance d’activité enzymatique résiduelle est corrélée avec un début retardé du diabète.

• L’existence de patients WRS sans implication de PEK suggère une hétérogénéité génétique et représente une opportunité pour identifier de nouveaux gènes du diabète.

• Mutations and deletions in GLIS3 are responsible for a rare syndrome with neonatal diabetes and congenital hypothyroidism

Valérie Senée et al. Nature Genetics 2006

• GLIS3localisé sur le chromosome 9p24 (Kim et al, 2003) code pour un facteur de transcription zinc fingerprotein

NDH syndrome(neonatal diabetes with congenital hypothyroidism ):

aspects moléculaires

• Transmission autosomique récessive

• Diabète néonatal permanent

• Symptômes variables associés: glaucome congénital, fibrose hépatique, reins polykystiques

• Evolution spontanée sévère

• Mutations du gène GLIS3

NDH syndrome:principaux critères de diagnostic

Les diabètes néonataux par mutation de Kir6.2 / SUR1

• KCNJ11 / Kir 6.2 et ABCC8 / SUR1 (sous-unités du canal potassique ATP dépendant )

• diabète néonatal, sensibilité aux sulfamides • hypotonie musculaire,retard mental, épilepsie (Kir6.2)• hétérogénéité symptomatique dépendant de la mutation en cause

Couplage Métabolisme du glucose – sécrétion d’insuline

Régulation Métabolique: le rôle des canaux KRégulation Métabolique: le rôle des canaux K+ + (ATP)(ATP)

Ca2+

Noyau

K+

- 70 mV

ATP

MgADP

K+

Hyperpolarisation

Ca2+

InsulinNoyau

ATPMgADP

Ca2+

Glycémie basseSujet normal

Glucose

Glucose

FLUX MÉTABOLIQUEFAIBLE

Elévationdu glucose

Glycémie élevée

Canal K +(ATP) fermé

DépolarisationZ

LIBÉRATIONINSULINE

Glucose

Glucose

Des mutations mutations activatricesactivatrices du gène ABCC8 et KCNJ11ABCC8 et KCNJ11 codant les sous-unités du

canal KATP de la cellule β pancréatique sont une cause fréquente de diabète néonatal

Une nouvelle étiologie pour le diabète néonatal :

Anomalies fonctionnelles du canal KAnomalies fonctionnelles du canal KATP ATP

Glucose

GlucoseInsulinNoyau

ATPMgADP

PAS OU PEU DE LIBÉRATION

INSULINEElévationdu glucose

Ca2+

K+

- 70 mV

Hyperpolarisation

Canaux K +(ATP) ouverts

Diabète Néonatal

Diabète Néonatal

• RCIUdans 2/3 cas• risque de

déshydratation avec cétose

• transitoire dans 3/4 cas• trt: insuline à la pompe

Hyperglycémie du NN

• prématuré ++• perfusions de glucosé• jamais de cétose• brève ~ 2 semaines• trt: insuline I.V.

Diagnostic différentielabsence d’infection, de corticoïdes, de SFA, de déshydratation, d ’acidémie congénitale..

• But: prise de poids0.5 < glycémie < 1.8 g/lprévention des hypoglycémies +++

• alimentation normale

• pompe à insuline SC

• contrôles des glycémies capillaires– KT bouché – critère d ’arrêt = 0.2 U/kg/24h

Traitement par pompe: l’exemple du diabète néonatal

Exemple pour 3 kgAnalogue rapidedilué 1/10: 2 ml + 18 ml serum

bolusincrément de 0.5 ou 1 U

6 x bolus de 3 = 1.8 U

débit de baseincrément de 0.1 U/h

débit 0.5 = 1.2 U/24h

au total

3 U = 1 U/kg/j









syndromiques


Les diabètes mitochondriaux

• La forme de l’enfant: le diabète s’intègre dans un tableau grave neuromusculaire, cérébral, rénal avec un pronostic vital effroyable: grandes délétions de l’ADNm

• La forme de l’adulte: une association pauci-symptomatique, un pronostic relativement bon: mutations ponctuelles de l’ADNm

Maternally inherited diabetes and deafness (MIDD)

Extra pancreatic manifestations in MIDD

Prevalence of neurosensory deafness in MIDD:* GEDIAM study (2001): 53/54 (98%)* Suzuki (1998): 38/44 (86%)* Deschauer (2001): 11/16 (68%) but heterogeneous population

Prevalence of macular pattern dystrophy in MIDD* GEDIAM study (2001): 46/54 (86%)Prevalence of myopathy:* Gediam study (2001): 23/54 (43.1%)Prevalence of cardiomyopathy:* GEDIAM study (2001): 8/54 (14.8%)Prevalence of neurological anomalies:*GEDIAM study: 4/54 (8%)

Diabetes-prone mt DNA variations

• ARNt Leu : A3243G, A3252G,C3254G, C3256T, A3260G, T3264G, T3271C (MIDD, MELAS)

• ARNt Lys : A8296G, A8344G, T8356C(MERRF)• ARNt Ser : C12258A.• ARNt Glu : T14709C. (MIDD)• NADH deshydro. (T14577C), ATPase 8 (A8381G).• Délétion/duplication (exocrine pancreatic insuf.,

renal and hematological dysfunctions…)

Les diabètes mitochondriaux chez l’enfant: expérience personnelle

• Surdité dans 60% des cas, • atteinte neuromusculaire (ptosis)• PL: protéines ↑• IRM cérébrale: hyper-signaux• remaniement complexe de l ’ADN

mitochondrial• Intérêt de la biopsie musculaire









syndromiques


Diabètes secondaires

Atteinte du pancréas– mucoviscidose– hémosidérose /

hémochromatose – pancréatites– SHU

Médicaments / toxiques– asparaginase– pentamidine– diazoxide– thiazidiques– corticoïdes– interféron alpha– agonistes beta-adrenergiques– dilantin– ac. nicotinique– vacor (raticide)

Diabètes associés à un syndrome génétique

DT1– Trisomie 21– Turner– klinefelter

DT2– PWS– Bardet-Bield

Diabètes associés à une endocrinopathie

• Acromégalie• Cushing• Pheochromocytome• Hyperthyroidie

Diabètes secondaires à des défauts génétiques de l’action de l’insuline

. Insulino-résistance de type Aobésité hyperandrogénieacanthosis nigricans

. Lépréchaunisme

. Syndrome de Rabson-Mendenhall

. Diabète lipoatrophique

Diabètes rares: répartition étiologique

MODY 5 %Diabète néonatal 4 %Syndromes génétiques 3 %Diabète de type 2 1.5 %

Les autres <1%

Conclusion

Formes rares mais :• potentiellement graves (complications +++)

• intérêt: – dépister les cas d’évolution occulte dans la

famille– certains diagnostics moléculaires permettent de

proposer un traitement autre que l’insuline !– perspectives de recherche, de traitement

pharmacologique…

Conclusion

Formes rares mais :• potentiellement graves (complications +++)

• « explosion » du type 2• intérêt:

– Certains diagnostic moléculaire permettent un traitement autre que l’insuline

– perspectives de recherche, de traitement pharmacologique…

Documents

Les diabètes rares de l’enfant - despedara.org · • Posologie : entre 500 et 3000 ... insuffisance rénale et hépatique, ... – Mody 3 : 70 % des patients aux anti-diabétiques