Les facteurs neurotrophiques (FTN)

1. Découverte

2. Définition

3.Classification

4.Récepteurs des neurotrophines

5.Origine

6.Action

7.Rôle dans le SNP

8.Rôle dans SNC

9.Régulation de l’action

10.Cytokines

11.Thérapeutique

1.Découverte

• Hamburger et Levi-Montalcini (1949): effet de la cible sur son centre nerveux.

• Hypothèse:quand un neurone a émis des neurites dans sa cible, il entre en compétition avec les autres neurones en développement pour une quantité limitée de FNT fourni par la cible.

• Critères: – diffusible

– agit sur des récepteurs présents à la surface du neurone

– concentration limitée

– la cible produit un seul FNT (ou un petit nombre) qui agit sur une population neuronale spécifique

– agit sur les neurones

2. Définition

• Polypeptide qui permet la croissance, la différenciation ou la survie de neurones.

• Cibles = neurones (+glie)• Action par fixation sur un récepteur, puis transduction du

signal suivie de l ’expression de certains gènes et des modifications morphologiques et fonctionnelles

• Preuves à apporter:– localisation et régulation de l ’expression génique

– effet sur une population neuronale in vitro et in vivo

– conséquences de la destruction du gène pour le FNT/récepteur (ou anticorps)

3.Classification

• Neurotrophines (prototype):– homodimères de petits peptides basiques

• cytokines

• facteurs non protéiques

4.Récepteurs des neurotrophines

4.Récepteurs des neurotrophines

• P75 LNTR :– homologie avec TNFR

– action par voie du céramide/NFkB

• trK: suffisant pour induire l ’activité biologique (tyrK)

• p75 facilite la liaison à trK• transduction:

– PLCg: hydrolyse PL en DAG + IP3

– PI3Kinase: produit PylInositol et active akt

– Shc: active ras, puis facteurs de transcription

• pharmacologie

IP AKT Elongation neurites

6.Action • Action plus complexe que prévue• Une population neuronale peut répondre à plusieurs FNT

différents• Un FNT peut agir sur plusieurs populations neuronales (synergie

ou action séquentielle)• Types de réponses:

– survie/ anti apoptose– prolifération– différenciation– mort cellulaire (p75, en absence de trkA)

• dépend du timing: dans cycle cell, développement ou adulte• type de réponse (différenciation /prolifération) dépend de la durée

d ’activité ras.

ceramide

JNK

Privation de NGF

Dépression des voies MAPK et PI-3-K

Expression génique(c-jun, cycline D1, c-myb)

Inhibiteurs de synthèseprotéique

Fonction BaxBcl-2

Activation de caspases

Inhibiteurs de caspases

Coupure de protéines spécifiquesFragmentation ADNCondensation de chromatine

Mort cellulaire

Espèces réactives de l ’oxygène

Expression génique supplémentaire (c-fos, fosB)Translocation cyt.c ?

2nd messagers croissance

signal rétrograde

Transport antérograde

Neurone postsynaptique

Transport du NGF

Prolifération Zone ventriculaire

Migration et formation des prolongements Noyau, ganglion

ou couche corticale

Afférences

Contacts synaptiques initiaux Cible

transitoire

Cible finale

Afférences

Eliminationde collatérales

Synaptogenèse et élimination de prolongements

Eliminationde synapses

Développement neuronalDéveloppement neuronal

Processing du BDNF

CPE= carboxypeptidase E

7.Rôle dans le SNP

• Les neurones sensoriels expriment trkB et C et sécrètent BDNF avant d ’atteindre cible

• K.O pour trkA/C

• rôle varie au cours du temps:– au début: support métabolique– puis: neurones dépendants

8.Rôle dans SNC

• Neurones centraux moins sensibles à l ’absence d ’un seul FNT, car organisation plus complexe et synergie ou compensation par d ’autres FNT.

• Horloge:– au début: autocrine: neurone produit FNT et son récepteur

– ou paracrine:FNT fourni par cellules voisines

– puis production par la cible

9.Régulation de l’action

• Activité physiologique régule la synthèse; – ex.: K+, glu ou LTP (potentialisation à long terme )

augmentent l ’expression du BDNF

• changements induits à court terme: modification de transmission synaptique

• changements induits à long terme:– LTP maintenue– morphologie– sprouting

TBS=theta-burst stimulation

LFS= low-frequency stimulation

LTP= long-term potentiation

LTD= long-term depression

Apprentissage/mémoire Oubli/démence

10.Cytokines• CNTF/LIF:

– produit par cellules de Schwann– rec=gp130+LIFR; + CNTFR

– survie des motoneurones

• GDNF/neurturine:– famille TGF– produit par nerf et muscle– rec s ’associe à c-ret– survie des neurones à DA et motoneurones

• FGF: – agit sur de nombreux neurones– récepteurs à tyrosine kinase

11.Thérapeutique

• Maladies neurodégénératives– Alzheimer– Huntington

• Biodisponibilité

• Effets secondaires

Abréviations

• MAP = mitogen activated protein

• Erk = extra cellular relay kinase (ou MAP kinase)

• SNT = suc associated NTF induced tyrosine phosphorylated target

• FAK = focal adhesion kinase

• SHC = Sh2 containing protein

• mSOS1 = mammalian son of sevenless

• p120GAP = GTPase activating protein

• CREB = cAMP response element binding protein