Les inhibiteurs de la pompe b protons

B. MARCHETTI Marseille

1 LES N O U V E A U X INHIBITEURS DE LA POMPE A PROTONS

1 - 1 le PANTOPRAZOLE

1 - 1-1 La dose efficace de cette moldcule dans le traitement de ulc6re duodenal apparait 8tre de 40 mg/jour (13).

1 - 1-2 L'efficacitd du PANTOPRAZOLE dans le traitement de I'ulc~re duoddnal est I'objet de 3 essais qui vont comparer 40 mg/jour de PANTOPRAZOLE & 300 mg de RANITIDINE, il s'agit d'dtudes contr516es, multicentriques effectudes en double aveugle.

POURCENTAGE DE CICATRISATION

P A N T O P R A Z O L E RANIT ID INE

: : :

: 2 ~ m e sema ine : 6 1 % : 3 5 %

1 8 2 Pa t ien ts : : :

(21) : : : : 4 ~ m e sema ine : 9 7 % : 8 1 % : : :

: 2 ~me sema ine : 8 1 % : 5 3 %

1 8 5 Pa t i en t s : : :

(10 ) : : : : 4 6 m e sema ine : 9 7 % : 8 3 %

. , . , . . . . . . . . . . . . . . . . , . . - . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

: 2 ~me sema ine : 6 8 % : 4 4 %

2 4 5 Pa t ien ts : : :

(17) : : : : 4 &me sema ine : 9 6 % : 8 5 % : : :

Ces r~sultats sont statistiquement significatifs. En ce qui concerne les effets sur la douleur a la 2~me semaine, dans le premiere ~tude il n'y a pas de difference significative ; dans les 2~me et 3~me ~.tudes cette difference est significative et en faveur du PANTOPRAZOLE.

1 - 2 Le SKF (96067) appartient ~ une nouvelle classe d'inhibiteurs r~versibles des pompes ~ protons, cette mol6cule entre en comp6tition avec les ion k+ au niveau d'un site de liaison sur le versant luminal de la H + \ K + ATP ase. L'efficacit~ du SKF (96067) est ~tudi~ sur le PH gastrique (2) de 10 sujets sains ~ la dose de 300 mg deux fois par jour versus la RANITIDINE 150 mg deux fois par jour. Cette nouvelle molecule a une activit6 anti sacr6toire sup~rieure ~ la RANITIDINE.

240 V o l u m e 23 - N" 3 - 1993 (suppl . ) A c t a E n d o s c o p i c a

2 - OMEPRAZOLE ET PH GASTRIQUE

Trois Etudes sont effectuEes sur des volontaires sains :

2 - 1 L'effet de I'OMEPRAZOLE sur le PH intra gastrique et la gastrinEmie est EtudiE chez 16 volontaires sains durant un traitement d'une durEe de trois mois. Un groupe recevant 20 mg d'OMEPRAZOLE et un second groupe 40 mg. Le PH est mesurE durant 24 heures avant traitement et =~ J7, J28 et J90 (3). L'inhibition de la sEcrEtion reste stable au cours du temps, I'aciditE diurne diminue de mani~re plus importante avec une dose de 40 mg qu'avec une dose de 20 mg, les variations de la gastrinEmie paraissent en relation avec le niveau de I'inhibition de la sEcrEtion diurne.

2 - 2 L'efficacitE de diffErentes doses de RANITIDINE et d'OMEPRAZOLE sur le PH gastrique est comparEe (19) ; les deux param~tres. EtudiEs sont te PH moyen des 24 heures et le pourcentage de temps ,~ PH infErieur ~ 6. La RANITIDINE, utilisEe apr~s un bolus de 50 mg

la dose de 3 mg/kg/24 h ou & la dose de 6 mg/kg/24 h seule ou associEe ~ la PIRENZIPINE, est aussi efficace que I'OMEPRAZOLE utilisE ~ la dose de 40 mg toutes les 6 heures ou de 40 mg cinq fois par jour ; par contre I'util isation d'OMEPRAZOLE 40 mg deux fois par jour ou 80 mg en bolus puis 40 mg une fois par jour, ou 80 mg en bolus puis 40 mg deux fois par jour apparait moins efficace.

2 - 3 L'effet de I'OMEPRAZOLE sur le PH gastrique est EtudiE au cours de la stimulation de la sEcrEtion gastrique par la Pentagastrine ou une perfusion d'acides amines. La Pentagastrine diminue significativement le PH gastrique, les acides amines de modifient pas I'aciditE et ne modifient pas la rEponse ~ I'OMEPRAZOLE. Apr~,s arr~t de la Pentagastrine I' OMEPRAZOLE permet une remontEe rapide du PH au dessus de 4 (6).

3 - OMEPRAZOLE ET ULCERE GASTRO DUODENAL

3 - 1 Traitement de la poussEe ulcEreuse : deux mEta-analyses Etudient I'efficacitE de diff~rentes classes thErapeutiques sur I'ulc~re duodenal et I'ulc~re gastrique.

3 - 1-1 Pour I'ulcEre d'uodEnal 279 essais, sont retenus soit 44870 patients (12). Le param~tre retenus sont la cicatrisation totale de I'ulcEre entre deux et douze semaines et le taux de cicatrisation par semaine. Six classes de medicaments sont EtudiEes : le placebo, I'OMEPRAZOLE, les anti H2, les prostaglandines, les protecteurs de la muqueuse, et un groupe de traitements divers. Ce travail met en Evidence que I'OMEPRAZOLE fait cicatriser mieux et plus vite que les autres classes thErapeutiques EtudiEes.

3 - 1-2 Pour I'ulcEre gastrique 104 essais sont retenus, ce qui correspond 11485 patients au total (9) ; les m~mes classes thErapeutiques sont ~tudiEes. Le taux de cicatrisation hebdomadaire de I'ulc~,re gastrique sous OMEPRAZOLE est plus important par rapport aux diffErentes classes thErapeutiques EtudiEes.

3- 2 TRAITEMENT DES RECHUTES

3 - 2-1 328 patients sont suivis pendant un an apr~s un traitement d'attaque d'un ulc~,re duodenal (11). II recoivent soit 20 ou 10 mg d'OMEPRAZOLE, soit 150 mg de RANITIDINE. Des endoscopies sont faites ,~ 3, 6 et 12 tools. Le taux de remission ~ un an est de 87 % avec 20 mg d'OMEPRAZOLE, 7 1 % avec 10 mg, 63 % avec 150 mg de RANITIDINE ; I'OMEPRAZOLE montre donc son efficacitE par rapport la RANITIDINE dans le traitement d'entretien de I'ulc~re duodenal.

3 - 2-2 La rapiditE de la cicatrisation d'un ulc~re peptique predispose t-il ~ une rEcidive rapido ? La rEponse ,5 cette question est apportEe par une mEta-analyse de 10 essais comparant un IPP ~ un anti H2 ultilisE lors du traitement de la poussEe. (1). I1 ne parait pas exister quelque

A c t a E n d o s c o p i c a V o l u m e 23 - N ~ 3 - 1993 ( s u p p l . ) 241

soit la Iocalisation de I'ulc~re de difference significative dans le taux de rechute ,~ 6 mois ; celui ci est d'environ 45 %.

3 - 30MEPRAZOLE ET HEMORRAGIE ULCEREUSE

Le risque de recidive hemorragique des ulceres peptiques avec vaisseau visible non hemorragique au cours de I'endoscopie est tres important (35 ~ 55%). Un essai compare I'efficacite de I'injection in situ d'ADRENALINE ~ 1/0000 ~me (15 ~ 20 ml) suivi de RANITIDINE injectable ~ I'OMEPRAZOLE (80 mg en bolus suivi de 40 mg en bolus toutes les 8 h (20), ce travail est randomis~.

Le taux de rechute n'est pas statistiquement significatif dans les 2 groupes : 21% dans le premier groupe, 12 % dans le second. Le taux d'intervention en urgence est egal dans les 2 groupes ,~ 8%. La quantit~ de sang transfuse, la duree d'hospitalisation et la mortalite sont comparables dans les deux groupes. Au total I'OMEPRAZOLE injectable apparait aussi efficace que les reinjections d'ADRENALINE mais ceci demande ~ etre confirme par de nouveaux essais, celui ci ne comportant qu'une centaine de patients : cinquante darts chaque groupe.

4 IPP ET SYNDROME DE ZOLLINGER - ELLISON

Le LANSOPRAZOLE est #,tudie chez 26 patients porteur d'un syndrome de ZOLLINGER - ELLISON (8).La dose moyenne utilisee a ere de 75 mg/J. Une comparaison est possible avec I'OMEPRAZOLE chez 12 patients. La dose efficace de LANSOPRAZOLE dans ce groupe est de 65 +/- 7 mg/J, contre 54 +/- 6 mg par jour pour L'OMEPRAZOLE. L'efficacite et les doses de LANSOPRAZOLE et d'OMEPRAZOLE dans le traitement du syndrome de ZOLLINGER - ELLISON apparaissent donc comparables.

5 IPP ET AINS

L'INDOMETHACINE retarde la cicatrisation des ulc~,res exp~rimentaux du rat en entrainant la formation d'un tissu de granulation anormal et en r~duisant I'angiogenese et le renouvellement de I'epith(dium cellulaire sur les berges de I'ulc~,re. (15) Ces effets sont corriges Iors de I'administration concomittente & I'INDOMETHACINE d'OMEPRAZOLE & fortes doses. Cet effet favorable de I'OMEPRAZOLE se retrouve egalement en ce qui concerne la diminution de la taille de I'ulc~re experimental du rat (16).

6 EFFETS SECONDAIRES DES IPP

6 - 1 Effets sur I'absorption intestinale.

6 - 1-1 Effets sur I'absorption de la vitamine B 12

La vitamine B12 dans I'atimentation est liee ~ des proteines. La s~cretion chlorhydropeptique gastrique est necessaire pour rompre cette liaison. L'OMEPRAZOLE en diminuant la s(~cretion gastrique diminue t-elle I'absorption de ta vitamine B12 ? L'excretion urinaire de la vitamine B 12 libre et liee aux prot~ines est ~tudiee dans I'urine de sujet avant et apr~s traitement de courte duree : 9 J (5) ou des traitements de 3 ~ 4 semaines (7). Les doses utilis~es sont de 20 ou 40 mg. L'excr~tion urinaire de la vitamine B 12 libre n'est pas modifi~e ; par contre quelque soit la dose il existe une diminution statisquement significative de I'excretion urinaire de la vitamine B 12 li~e aux proteines. L'~tude de 25 patients subissant un traitement par OMEPRAZOLE & tong terme (duree moyenne de 56 mois ~ des doses variant de 20 ,~ 60 mg montre qu'il n'existe pas durant la dur~e du traitement de diminution significative de la vitamir~mie B 12 (7)

242 V o l u m e 23 - N" 3 - 1993 (suppl . ) Ac ta Endoscop ica

6 - 1-2 Effets sur I'absorption du calcium, du zinc , du magnesium et du phosphore. L'~tude de 9 sujets sains (4 controle et 5 recevant 40 mg par jour d'OMEPRAZOLE) montre que I'hypochlorhydrie induite par I'OMEPRAZOLE ne modidie pas I'absorption intestinale du zinc, du magnesium, du phosphore et du calcium contenu dans tes aliments ~tude (18).

6 - 2 Effets sur les cellules ECL. Une hyperplasie des cellules ECL a ~t~ observ6e chez I'homme et le d~veloppement de tumeur carcino'~'des gastriques a ~t~ rapport~ chez le rat Iors de traitement par un IPP. L'effet du LANSOPRAZOLE sur la gastrin~mie et les cellules ECL est ~tudi~ chez 42 patients (4) pr~sentant un reflux gastro oesophagien , ou un ulc~,re gastro duodenal et trait~s durant 30 mois par des doses variant de 30 ~ 120 mg par jour. La gastrin6mie augmente en moyenne ~ 3 fois la valeur basate apr~s 3 mois de traitement et se maintient ensure en plateau. Le nombre de cellules ECL augmente progressivement sur les 30 mois du suivi. 11 sujets d~veloppent une hyperplasie lin~aire ou des micro nodule de cetlules ECL. Mais aucune dysplasie ou tumeur carcinoi'de n'est observ~e. L'hyperplasie des cellules ECL est comparable quelque soit le taux de la gastrin~mie. L'augmentation de la densit~ des cellules ECL est identique quel que soit I'~tat (gastrite) de la muqueuse du corps gastrique).

6 - 3 Effets sur la muqueuse colique La muqueuse colique contient des r~cepteurs & gastrine , la relation entre I'~lavation de la gastrin~mie et une augmentation du risque de cancer colique a ~t~ ~voqu~.

6 - 3-1 Effets sur la muqueuse colique du rat femelle (15). L'effet d'un carcinog~ne (lazoxymethane) est ~tudi~, la moiti~ des animaux rec, oit en plus de t'OMEPRAZOLE I'autre moiti~ un placebo ; les rats sont sacrifi~s ~ la 27~me semaine.

GROUPE : N : G A S T R I N E (r ig/I) : NBRE DE R A T S : NBRE DE T U M E U R S

: : 1re sem. 2 7 ~ m e sere. : A V E C T U M E U R : PAR RATS

: : : % : M O Y E N N E

O M E P R A Z O L E : 1 9 : 2 0 4 + / - 5 2 2 4 7 0 + / - 7 9 6 : 1 2 (63 ) : 1 . 0 (0 -5 ) : : : :

P L A C E B O : 2 0 : 2.20 + / - 8 6 2 4 5 + / - 7 2 : 1 9 ( 9 5 ) : 3 . 0 ( 0 -10 )

L'OMEPRAZOLE semble donc prot~ger le rat du produit carcinog~ne ; le m~canisme de cette protection dolt ~tre clarifi~.

6 - 3-2 Effets sur la muqueuse colique de I'homme. L'augmentation de la proliferation de la muqueuse colique humaine peut etre ~tudi~e par la mesure de la thymidine triti~ et de I'ornithine d~carboxylase sur biopsie colique. 8 patients pr~sentant un oesophage de BARRET sont suivis avant et apr~s 8 semaines de traitement par 40 & 60 mg d'OMEPRAZOLE (14). Bien que la gastrin~mie augmente consid~rablement il n'existe pas de variation de I'incorporation de la thymidine triti~ ou de I'activit~ ornithine d6carboxylase au niveau de la muqueuse colique,

Acta Endoscopica V o l u m e 23 - N" 3 - 1993 (suppl.) 243

REFERENCES

1 - ARMSTRONG A., BLUM A.L. , HUNT R.H. Does rapid healing of peptic ulcer predispose to earlier relapse ?

2 - BROOM C., EAGLE S., STEEL S., PUE M., et al. Comparison of the antisecretory effect of the novel reversible proton pump inhibitor SK&F 96067 and ranitidine.

3 - DELCHIER J. C., STANESCU L., BENAMOUZIG R., et al. 24 hour intragastric acidity and plasmagastrine during three-month treatement with omeprazole in healthy subjects.

4 - EISSELE R., BRUNNER G., FISCHER Bo, FUCHS W., KOOP H., ARNOLD R. Evaluation of enterochromaffin-like (ECL)-cell hyperplasia during long-term treatment with the proton pump inhibitor lansoprazole.

5 - FESTEN H., KLINKENBERG-KNOL, KUIPERS E. et al. Cobalamin absorption during omeprazole treatment : short and long-term studies.

6 - GALMICHE J.P., BRULEZ DES VARANNES S., ROPERT A., COURJAL M. F. et al. Effects of intravenous omeprazole on gastric pH in fasting subjects under various conditions of acid secretion.

7 - GOGGtNS M. G. , O'BRION S., KELLEHER B., SCOTT J. M., et al. Omeprazote causes malabsorption of protein-bound cobalamin.

8 - HIRSCHOWlTZ B.L., MOHNEN J . , and SHAW S. Zollinger-Ellison syndrome treated with lansoprazole.

9 - HOWDEN C. W. , BURGET. W., WILKINSON J. and HUNT R..H. A comparison of different drug classes with respect to rapidity of healing of gastric ulcer (GU).

10 - KOELZ H. R., JUDMAIER G. , and the PANTO-DU-STUDY GROUP. Double-blind comparison of pantoprazole and ranitidine in short-term treatment of acute duodenal ulcer.

11 - LAURITSEN K., RUTGERSSON K. , BOLLING E., BRUNNER 13., ERIKSSON S., et al. Omeprazole or ranitidine in duodenal ulcer prevention ? Double-blind comparative trial.

12 - MORGAN D. G., BURGET D. W., HOWDEN C. W., JACOBSON K., et al. Rates of duodenal ulcer (DU) healing by drug classes : a meta-analysis.

13 - MILLER P., SIMON B.. Treatment of acute duodenal ulcer with pantoprazole : a dose-finding study.

14 - MURPHY J., PHILLIPS R., LUK G., TANG D., et al. Ompeprazole induced hypergastrinemia does not increase colonic mucosal proliferation.

15 - PENMAN I. D., EL-OMAR E., McGREGOR, et al. Omeprazole inhibits azoxymethane-induced colorectal carcionegensis in rats.

16 - SCHMASSMANN A., PESKAR B. M., VARGA L., FLOGERZI B. et al. High-dose omeprazole treatment largely reverses the deleterious effects of indomethacin on ecpermental gastric ulcer healing.

244 V o l u m e 23 - N" 3 - 1993 (suppl . ) A c t a E n d o s c o p i c a

17 - SCHMASSMANN A., TARNASKIA., VARGA L., et al. Differences in healing dynamics of experimental gastric ulcers treated with indomethacin, omeprazole or antacids : a videoendoscopic and quantitative histologic assesment.

18 - SCHEPP W., CLASSEN M. Pantoprazole vs. ranitidine in the treatment of acute duodenal ulcer.

19 - WOOD R., VOYTKO D., SALTZMAN J. R., PEDROSA M., et al. Omeprazole-induced hypochlorhydria and intestinal absorption of zinc, calcium, magnesium, and phophorus in humans.

20 - TEYSSEN S., SCHEID J., SINGER M.V.. Comparison of the effect of intravenous (IV) ranitidine (RAN~ RAN, plus pirenzepine (PIR) and omeprazole (OME) on 24- hour intragastric (IG) pH in healthy human ~Jubjects (HS).

21 - TORRAS J., VILLANUEVA C., BALANZO J., GONZALEZ P. et al. Omeprazole vs injection therapy to prevent rebleeding in peptic ulcer with a non-bleeding visible vessel (NBVV).

22 - VAN RENSBURG C. J., VAN EEDEN P. J., MARKS I. N . et al. Improved duodenal ulcer healing with pantoprazole compared to ranitidine - a multicentre study.

A c t a E n d o s c o p i c a V o l u m e 23 - N ~ 3 - 1993 ( s u p p l . ) 245