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LES SYNDROMES LES SYNDROMES MYELODYSPLASIQUESMYELODYSPLASIQUES
Coordinateur Coordinateur : Pr Pierre FENAUX
RédacteursRédacteurs : Pr Odile BEYNE-RAUZY Dr Thomas CLUZEAU
Dr Raphaël ITZYKSON
SOMMAIRE
SMD DE FAIBLE RISQUE AVEC DEL 5Q
SMD HAUT RISQUE ET LAM AVEC DEL 5Q
AZACITIDINE : RESULTATS CLINIQUES
AZACITIDINE EN RECHUTE
AZACITIDINE : FACTEURS PRONOSTIQUES DE REPONSE ET SURVIE
AZACITIDINE : MECANISMES D’ACTION
AUTRES ASPECTS THERAPEUTIQUES
L’ARRIVEE DES METHODES DE SEQUENCAGE HAUT DEBIT DANS LES SMD
IMPACT PRONOSTIQUE DES MUTATIONS GENIQUES
DANS LES SMD
SMD DE FAIBLE RISQUE
AVEC DEL 5Q
Le Lénalidomide ne semble pas augmenter le risque de transformation leucémique dans les SMD de faible risque avec del 5q
Étude française comparant rétrospectivement le devenir de SMD de faible risque (IPSS faible/int-1) avec del5q
Traités par lénalidomide (programme d’ATU, n=95)
Jamais traités par lénalidomide (transfusions, EPO, thalidomide, n=99)
Quelques différences entre les deux cohortes
Patients traités par lénalidomide un peu plus jeunes et ayant un peu plus d’ARS
L. Ades et al., ASH 2010, # 976
Appariement après correction statistique de ces biais (« score de propension »)
L’absence de réponse au lénalidomide pourrait être associée à la transformation (Gohring et al. Ann Hematol 2010)
Le Lénalidomide ne semble pas augmenter le risque de transformation leucémique dans les SMD de faible risque avec del 5q
L. Ades et al., ASH 2010, # 976
p=0,16 p=0,09
0
0.4
0.6
0.8
1
Inci
de
nce
Cu
mu
lativ
e d
es
LA
M
0 50 100 200150
Contrôle
Lénalidomide
Temps (mois)
0.2
2000
Contrôle
Lénalidomide
0.4
0.6
0.8
1
Su
rvie
Glo
ba
le
0 50 100 150
Temps(mois)
0.2
SMD HAUT RISQUE
ET LAM AVEC DEL 5Q
Phase II combinant Chimiothérapie intensive et Lénalidomide dans des SMD de haut risque et des LAM avec del 5q
Patients (n=63, âge médian 66 ans) AREB2 IPSS int-2/élevé (n=15) ou LAM (n=48)
Avec del 5q31 (complexe dans 81% des cas)
Leucocytose : médiane : 2,65 G/L
Traitement
Induction Consolidations (x6) Entretien
1ère cohorte
- DNR 45 mg/m² x3- ARAC 200 mg/m²x7- Lénalidomide 10 mg x 21
- DNR 45 mg/m² x1- ARAC 60 mg/m²x 10- Lénalidomide 10 mg x 14
Lénalidomide 10 mg x 14/mois
2ème cohorte
- DNR 60 mg/m² x3- ARAC 200 mg/m²x7- Lénalidomide 10 mg x 21
- DNR 60 mg/m² x1- ARAC 60 mg/m²x 10- Lénalidomide 10 mg x 14
Lénalidomide 10 mg x 14/mois
L. Ades et al., ASH 2010, # 508
Phase II combinant Chimiothérapie intensive et Lénalidomide dans des SMD de haut risque et des LAM avec del 5q
Toxicité Durée médiane de neutropénie et thrombopénie : 23 jours
Décès précoces : 11%
Réponse globale : 63% RC : 49%
• Pour les Del 5q complexes : RC 47%• Si > 30% blastes médullaires : RC seulement 38%• Pas de différence entre cohortes
RP : 8% RCp : 2% R médullaire : 5%
Survie sans maladie : médiane 9 mois
Survie globale : médiane 8 mois (13 mois si répondeurs)
L’association chimio/Len chez des patients à haut risque induit : une toxicité hématologique acceptable, un taux de RC intéressant, mais des réponses courtes
Intéressant dans une perspective d’allogreffe L. Ades et al., ASH 2010, # 508
Phase II de Lénalidomide dans les LAM avec del5q non éligibles à une chimiothérapie intensive : Etude SWOG S0605
Chimiothérapie intensive dans les SMD/LAM avec del5q complexe : 30% RC, 20% survie globale à 1 an (Van der Holt BJH 2007)
Patients (n=37, âge médian 74 ans) LAM (selon OMS) avec del5q31 (complexe dans 76% des cas)
Leucocytose : médiane : 2,6 G/L
Non candidats ou refusant la chimiothérapie intensive
Traitement Induction : Lénalidomide 50 mg/J J1 à 28 (sortie à J28 si progression)
Entretien : Lénalidomide 10 mg/J J1 à 21/28 jours jusqu’à progression
MA. Sekeres et al., ASH 2010, # 332
7 arrêts précoces ; 4 décès précoces ; hypocalcémies grade 4
11% de RC/Rci (durée ~ 3 mois)
Survie globale : médiane 2 mois
Activité modeste et toxicité non négligeable du Lénalidomide en monothérapie dans cette population (1)
Phase I de combinaison séquentielle AZA - LEN en cours (2)
Phase II de Lénalidomide dans les LAM avec del5q non éligibles à une chimiothérapie intensive : Etude SWOG S0605
1) MA. Sekeres et al., ASH 2010, # 332 - 2) U. Platzbecker et al., ASH 2010, # 4000
AZACITIDINE : RESULTATS CLINIQUES
Entinostat : inhibiteur de HDAC d’administration orale Phase I : AZA Fandy et al. Blood 2009
Essai E1905 de l’ US Leukemia Intergroup : phase II
± Entinostat 4 mg/m² p.o.± Entinostat 4 mg/m² p.o.
J1 J10
AZA 50 mg/m²/j SC
J3 J7
T. Prebet et al., ASH 2010, # 601 & # 4013
Cycles /28 jours ; évaluation à 6 cycles, poursuite jusqu’à 24 cycles ou progression
136 Patients inclus en 1ère ligne d’hypométhylant :
Âge médian 72 ans, SMD 64%, LMMC 4%, LAM 32%
IPSS int-2/élevé 72%, cytogénétiques défavorables 31%
Objectif primaire : réponse globale (RC + RP + amélioration hématologique (AH) des trois lignées selon IWG 2000)
Essai de Phase II d’AZA ± Entinostat
Essai de Phase II d’AZA ± Entinostat
T. Prebet et al., ASH 2010, # 601 & # 4013
Augmentation modérée du risque de thrombopénie dans le bras AZA + Entinostat
Référence historique : AZA 75mg/m²/j J1-7 : ORR=15% Silverman et al. JCO 2002
Au total :
Pas d’effet significatif de l’addition d’entinostat sur la réponse
Possible bénéfice d’un schéma renforcé d’AZA (comparaison historique) sur le taux de réponse globale et le taux de réponse cytogénétique
Bras AAZA seule
Bras BAZA + Entinostat
Rémission Complète 12% 7%
Rémission partielle 9% 7%
HI (3 lignées) 10% 10%
HI (1 ou 2 lignées) 12% 19%
Absence de réponse 57% 56%
Evaluation de la réponse (IWG 2000) 1.001.00
0.800.80
0.600.60
0.400.40
0. 00. 0
0.200.20
00
p=0.15p=0.15
Suivi 17 moisSuivi 17 mois
1010 2020 3030 4040
MoisMois
Analyse de la Survie Globale
1010Traitement Total Décès CensureMédiane
SG (mois)
Azacitidine 68 40 28 17.7
Azacitidine+Entinostat 68 47 21 12.8
Phase II AZA+ Vorinostat chez des patients avec comorbidités ou état général altéré
PK. Garcia-Manero et al., ASH 2010 # 604
Critères d’inclusion SMD IPSS ≥ int-1,LAM (sauf LAM-CBF)
Comorbidité hépatique ou rénale
ECOG >2
LAM ou SMD induites
Exclus d’autres essais
Traitement AZA 75 mg/m² J1-5 SC + Vorinostat 200 mgx3/J J1-5 p.o.
Survie globale Objectif de l’essai atteint : 13/27 patients évaluables sont vivants à 60 jours
Réponse 15 patients évaluables : 46% Réponse globale (en médiane à 2 cycles)
Phase I d’administration prolongée d’Azacitidine orale
PK. Garcia-Manero et al., ASH 2010 # 603
Phase I antérieure : 1er cycle administré en sous-cutané, puis escalade de dose jusqu’à 480mg/j 7j/cycle (DMT) : bonne tolérance, activité clinique Garcia-Manero, ASH 2009
Nouvelle Phase I oligocentrique
Objectif : explorer des schémas d’administration prolongée pour induire une hypométhylation continue
Inclusion
SMD, LMMC, LAM non éligibles à d’autres traitements
Hb < 9 g/dL et/ou Plaquettes < 50 G/L
Naïfs d’agents hypométhylants
Escalade de dose 200 mg x2/jour 14 ou 21 jours
300 mg x1/jour 14 ou 21 jours
Correspond à 36-58% de l’exposition du schéma SC
Phase I d’administration prolongée d’Azacitidine orale
PK. Garcia-Manero et al., ASH 2010 # 603
6 patients par cohorte (total 24 patients)
Médiane 4-6 cycles
Effets secondaires grade 3/4
Nausées/vomissements grade 3 : 1/24
Fatigue grade 3 : 1/24
Dose maximale tolérée non atteinte
Réponse pour les 15 SMD
Taux de réponse global 67% dont 2/15 RC et 7/10 indépendance transfusionnelle
Réponses non évaluées dans LAM
Agents hypométhylants dans les LMMC : Résultats du GFM
T. Braun et al., ASH 2010, # 1873 - A. Wolfromm et al., ASH 2010 # 4023
Etude de Phase II de décitabine :
LMMC «défavorables» (GB< 13 G/L : IPSS int-2/élevé ; GB> 13 G/L : critères de gravité selon Wattel et al. Blood 1996)
Décitabine 20 mg/m²/J 5 jours/28 jours au moins 3 cycles
41 patients inclus, 39 évaluables (médiane 9 cycles)
Taux de réponse globale : 39% (RC : 10%, RP : 0%, réponse médullaire : 21%, HI : 8%)
Survie globale à 2 ans : 60% (contre médiane de survie à 20 mois avec HU dans l’essai Wattel Blood 1996)
Cohorte rétrospective ATU d’azacitidine :
LMMC «défavorables» (critères idem, n=26) ou transformées (>20% blastes médullaires, n=12) ; médiane 4 cycles d’AZA
Taux de réponse globale : 53% (RC : 24%, RP : 3%, réponse médullaire : 8%, HI : 16%)
Survie globale à 2 ans : 50% (médiane : 24 mois)
Combinaison AZA ± EPO dans les SMD de faible risque en échec ou rechute d’EPO seule :(analyse intermédiaire)
S. Boeher et al,. ASH 2010, # 1880
Etude de Phase II du GFM : SMD IPSS faible ou int-1 en échec ou en rechute des ESA, dépendants des transfusions (≥2 CGR/mois)
AZA 75 mg/m²/j 5 j/28j ± EPOβ 60 000 UI/semaine
Tous AZA AZA+EPO
N 93 48 45
Age médian 72 72 71
Blastes >5% 12 6 6
CGR/8 semaines
6 6 6
Cytogénétique favorable
73 NA NA
Population de l’étude
Tous AZA AZA+EPO p
HI-E Majeure
11 4 7 0.17
HI-E mineure
9 8 1
Toutes HI-E
20(38%)
12 (40%)
8(36%)
Réponses IWG 2000 à 6 cycles (n=52)
Tendance non significative en faveur du bras AZA-EPO
Le pronostic des SMD et LAM secondaires après l’échec du traitement par Azacitidine est très défavorable
Résultats
Profil de réponse à l’Azacitidine :
échec primaire 55%,
rechute après réponse 37%
intolérance au traitement 8%
T. Prébet et al., ASH 2010, # 443
Population
Âge médian (ans) 69 ans
SMD/LAM 341/224
Blastes médullaires avant AZA
- < 10%
- 10% à 20%
- > 20%
129 (23%)
269 (47%)
167 (30%)
Cytogénétique
- Favorable
- Intermédiaire
- Haut risque
219 (39%)
138 (24%)
208 (37%)
Traitement de 1ère ligne par AZA 294 (52%)
Durée médiane de traitement 6 cycles (1-41)
Introduction Le devenir des patients en échec de l’Azacitidine n’est pas connu Une seule publication a évalué la survie après échec de la décitabine : médiane 4
mois (Jabbour, Cancer 2010)
Patients issus de 3 études prospectives AZA 001 n=138 J9950/J0443 n=58 ATU française n=369
Variable HR 95%CI p
Âge médian (ans) 1.02/an [1.01-1.03] 0.002
Blastes médullaires avant AZA
- < 10%
- 10% - 20%
- > 20%
1
1.34
1.92
[0.97-1.84]
[1.36-2.7]
0.07
<0.001
Risque Cytogénétique
- Favorable
- Intermédiaire
- Haut risque
1
1.49
2.18
[1.06-2.08]
[1.63-2.91]
0.02
<0.001
Nombre de cycles- ≤ 6 - >6
1
0.69 [0.54-0.9] 0.005
Facteurs prédictifs de survie globale
T. Prébet et al., ASH 2010, # 443
Le pronostic des SMD et LAM secondaires après l’échec du traitement par Azacitidine est très défavorable
Survie globale selon le traitement reçu après l’échec de l’Azacitidine (n=350)
T. Prébet et al., ASH 2010, # 443
Type de soins N = ORROS
médiane (mois)
Inconnu 215 NA 3.6
Soins de support 160 NA 3.3
Chimiothérapie 841/25 et
5/337.6
Médicaments à l’étude
56 4/39 13.2
Allogreffe 50 17/25 18.3
Su
rvie
g
lob
ale
Traitement de supportChimiothérapieMédicaments à l’étudeInconnuAllogreffe
0 365 730 1095 1460
Jours après échec du traitement par AZA
0
25
50
75
100
1825
**
*
Le pronostic des SMD et LAM secondaires après l’échec du traitement par Azacitidine est très défavorable
Clofarabine orale – M. Sekeres et al., # 1869, ASH 2010
Vorinostat - G. Garcia-Manero et al., # 232, P. Wu et al, # 782, ASH 2010
Panobinostat - IW. Flinn et al., # 4015, ASH 2010
Entinostat - T. Prebet et al., # 601, ASH 2010
Lénalidomide - U. Platzbecker et al., # 4000, DA. Pollyea et al., # 3288, ML. Huetter et al., # 3297, ASH 2010
On 01910. Na - LR. Silverman et al., # 3998, M. Seetharam et al., # 4010, ASH 2010
Gemtuzumab - ED. Ball et al., # 3286, ASH 2010
Inhibiteur de mTOR- AH. Wei et al., # 3301, ASH 2010
Tester des associations avec l’Azacitidine : une démarche indispensable pour améliorer le traitement des SMD
Pas encore de preuve du bénéfice de ces associations
L’Azacitidine est efficace dans le traitement des SMD induits
1) M. Sekeres et al., ASH 2010, # 2931 - 2) J. Fadlallah et al., ASH 2010, # 2911
Introduction 10% des SMD sont secondaires (Sekeres J Natl Cancer Inst 2008)
Les SMD induits sont réfractaires aux traitements (Czuczman JCO 2007)
Méthode Registre AVIDA comparaison entre SMD secondaires (n=37) et SMD de novo (n=380) 1
ATU française SMD secondaires (n=60) comparaison avec les SMD de novo (n=232) 2
Résultats
Amélioration hématologique et Indépendance transfusionnelle : registre AVIDA
80
70
60
% d
e P
atie
nts
50
40
30
20
10
0
60 61
44 4641
46
2925
5761
50
64
21/35 226/369 14/32 157/343 12/29 94/206 8/28 48/195 12/21 121/197 4/8 32/50
Patients traités par AZA avec SMD secondaire (N=37)
Patients traités par AZA avec SMD de novo (N=380)
Toutes réponses
Réponse-E majeure
Réponse-Pmajeure
Réponse-Nmajeure
Hématies Plaquettes
Survie globale des SMD secondaires et de novo : ATU française
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
% S
urvi
e
0 10 20 30 40 50
Temps (mois)
SMD/LAM de novo
SMD/LAM secondaires
AZA dans les SMD induites
R. Garcia et al., ASH 2010, # 1853 – MT. Tees et al., ASH 2010, # 1891 - J. Fadlallah et al., ASH 2010, # 2911 - MA. Sekeres et al., ASH 2010, # 2931
Cohorte espagnole : n=30 ; moyenne 6 cycles
Cohorte new-yorkaise : n=37 ; médiane 5 cycles
Cohorte ATU (française) : n= 60 ; médiane 4 cycles
Registre AVIDA (USA) : n= 37 ; taux d’amélioration hématologique identique à celui des SMD de novo
Espagne NY ATU
RC 16% 5% 15%
RP 7% NA 2%
R médullaire 3% NA 13%
HI 20% NA 8%
Taux de réponse globale 46% 41% 38%
AZACITIDINE EN RECHUTE
LAM ou SMD allogreffés (n=60, dont 55 LAM)
Surveillance du chimérisme des CD34+ circulants
Si < 80% donneur sans rechute cytologique : AZA 75 mg/m²/J J1-7 4 cycles
19 patients évaluables à 4 cycles
Neutropénie grade 3/4 : 76%, thrombopénie grade 3/4 : 65%
10/19 (53%) ont récupéré un chimérisme >80% donneur 3 nouvelles rechutes médullaires à ~140 j d’arrêt de l’Azacitidine,
toutes réversibles à la reprise de l’Azacitidine
4/19 (21%) ont rechutés sous Azacitidine
Stratégie prometteuse ; réduction de la dose à envisager ?
Azacitidine en rechute moléculaire post-allogreffe : étude allemande « RELAZA »
U. Plazbecker et al., ASH 2010, # 679
Azacitidine en rechute hématologique post-allogreffe : résultats de l’ATU française
R. Guièze et al., ASH2010 # 1293 - T. Schroeder et al., ASH2010, # 1294
AZA en rechute post-allogreffe :
29 patients (23 LAM, 6 SMD) ; médiane de 3 cycles
Réponses : SMD : 4/6 (66%), LAM 5/23 (22%) ; 1 seule exacerbation de la GVH
Survie médiane 10 mois (répondeurs : 17 mois)
Stratégie prometteuse ; réduction de la dose à envisager ?
Une étude AZA+DLI dans les rechutes cytologiques post-allogreffe est aussi en cours en Allemagne et prévue en France
AZACITIDINE : FACTEURS PRONOSTIQUES DE REPONSE ET SURVIE
Mutation de TET2
R. ITZYKSON et al. ASH 2010, # 439 – CO
Mutations d’EZH2 V.
GROSSMAN et al. ASH 2010, # 296 – CO
Score en cytométrie de flux
C. ALHAN et al., ASH 2010, # 441 – CO
Niveau d’expression de Fas
S. ETTOU et al., ASH 2010, # 232 – CO
Des nombreux candidats émergent pour prédire la réponse à l’Azacitidine, des études complémentaires sont nécessaires
Les mutations de TET2 sont un facteur prédictifde réponse au traitement par Azacitidine
Introduction :
Facteurs prédictifs de réponse à l’Azacitidine assez mal connus : caryotype normal, blastes <15% et absence de traitement préalable par aracytine faible dose (Itzykson, Blood 2010)
TET2 mutation présente dans 15-20% des SMD (Delhommeau, NEJM 2009),
impact pronostique controversé (Kosmider, Blood 2009, Smith, Blood 2010)
Design de l’étude :
103 patients consécutifs issus de 6 centres du GFM, SMD et LMMC > 5% blastes et LAM 20-30% blastes
Ayant reçu au moins 1 cycle d’Azacitidine, évaluation à 4 cycles
Séquençage de TET2 préalable au traitement
R. Itzykson et al., ASH 2010, # 439
Résultats
Tous TET2 muté TET2 non muté p*
Patients 103 17 (17%) 86 (83%)
Cycles d’AZA 7 [1-39] 11 [4-34] 6 [1-39] 0,016
Cytogénétique défavorable selon IPSS
30 (34%) 1 (7%) 29 (39%) 0,01
Réponse complète 24 (23%) 7 (41%) 17 (20%) 0,07
Réponse globale incluant HI 53 (52%) 14 (82%) 39 (45%) 0,007
Impact de TET2 muté sur la réponse à l’Azacitidine indépendant de la durée d’exposition au médicament et de la cytogénétique
Pas de traduction sur la durée de réponse ou la survie
Les mutations de TET2 sont un facteur prédictifde réponse au traitement par Azacitidine
R. Itzykson et al., ASH 2010, # 439
Introduction : Score d’évaluation en cytométrie en flux des SMD validé pour les SMD
de faible risque et la prédiction d’une réponse aux ESA (Westers, Blood 2010)
Intérêt de ce score par rapport à la réponse à l’Azacitidine non connu
Design de l’étude : 14 patients inclus ayant reçu de l’Azacitidine
4 répondeurs, 8 non répondeurs
Résultats: Le score et la présence anormale
de marqueurs est associée à la réponse au traitement
Ces résultats demandent à être confirmés sur un plus grand nombre de sujets
La cytométrie en flux pourrait être prédictive de la réponse à l’Azacitidine
C. Alhan et al., ASH 2010, # 441
0
1
2
3
4
5
6
7
8CD56 on SC
CD7
CD5, CD56
CD5, CD7
CD5
Répondeurs Non-Répondeurs
L’expression de Fas est modulée par régulation épigénétique et présente un lien avec la réponse à l’Azacitidine
Introduction Le promoteur de Fas est hyperméthylé dans certains
cancers (Petak, Cell Death Differ 2003)
L’expression de Fas est diminuée au cours des LAM secondaires (Claessens, Blood 2002)
S. Ettou et al., ASH 2010, # 232
Méthodes Etude de la méthylation du promoteur de Fas avant et après
6 cycles d’Azacitidine à partir de la cohorte de patients du GFM
61 patients évalués pour Fas au diagnostic (35 d’entre aux également après Azacitidine)
Résultats Augmentation de synthèse de Fas après traitement plus marquée
chez les répondeurs
S. Ettou et al., ASH 2010, # 232
L’expression de Fas est modulée par régulation épigénétique et présente un lien avec la réponse à l’Azacitidine
Par ailleurs le niveau d’expression de Fas au diagnostic est associé à la réponse au traitement (si faible, meilleure réponse)
<1,5 ≥1,5
No
mb
re d
e p
atie
nts
Augmentation de l’expression de Fas
Test exact de Fischer P = 0,015
0
2
4
6
8
10
12
14
16RéponsePas de réponse
Pro
ba
bili
té d
’éch
ec
du
tra
item
en
t
Fas RFI < 1,8
Fas RFI ≥ 1,8
0 5 10 15 20 25
Temps (mois)
P=0,002
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00
Des facteurs pronostiques de survie globale associés au traitement par Azacitidine ont été identifiés
Cohorte de développement ATU française 282 patients Cohorte de validation étude AZA-001 161 patients
R. Itzykson et al., ASH 2010, # 3996
Analyse multivariée et composants du score
HR 95% CI pScore
attribué
PS ≥ 2 2,0 [1,4-2,9] <10-4 1
≥ 4 culots/8 semaines 1,9 [1,4-2,6] <10-4 1
Présence de blastes (sang) 2,0 [1,5-2,7] <10-4 1
Cytogénétique selon l’IPSS <10-4
Risque intermédiaire 1,4 [0,8-2,3] 1
Défavorable 3,0 [2,0-4,3] 2
Groupe de risque
Score
ATU (n=269) AZA-001 (n=152)
(N,%)
Survie médiane globale(mois)
(N,%)
Survie médiane globale(mois)
Faible 030
(11%)NR
23(15%)
NR
Intermédiaire 1-3191
(71%)15,0
114(75%)
21,4
Elevé 4-548
(18%)6,1
15(10%)
9,3
Cohorte d’ATU (développement)
0,0
0,2
0,4
0,6
0,8
1,0
Pro
ba
bili
té c
um
ulé
e d
e s
urv
ie
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60Mois
p<0,0001
FaibleIntermédiaireElevé
AZACITIDINE : MECANISMES D’ACTION
Les agents déméthylants peuvent cibler les cellules souches leucémiques
M. Jawad et al., ASH 2010, # 292
Etude sur lignées cellulaires (KG1A et TF1A) et patient sensible (n=1) et résistant (n=1) à l’Azacitidine
L’Azacitidine entraîne des dommages à l’ADN
L’inhibition de P38MAPK augmente la mort cellulaire induite par l’Azacitidine
L’inhibition de la voie P38MAPK pourrait empêcher la survie des cellules souches leucémiques en association à l’Azacitidine
Les agents déméthylants peuvent cibler les cellules souches leucémiques
La décitabine entraîne un arrêt en G2/M et l’apoptose des cellules par translocation nucléaire du facteur de transcription FOXO3 : cible potentielle pour limiter la réponse aux dommages à l’ADN
M. Jawad et al, ASH 2010, # 292 - S. Thepot et al., ASH 2010, # 2173
Dommages à l'ADN
ATM
CHK1 CHK2
P-P38MAPK
P-MK2
Arrêt enG21M
Réparation
Survie
AZAAZA
AUTRES
ASPECTS THERAPEUTIQUES
L’allogreffe reste le seul traitement curatif des SMD
1) U. Platzbecke et al., ASH 2010, # 3500 – 2) Field et al., ASH 2010, # 2381
39% de survie à 3 ans après allogreffe, contre 7% après Azacitidine (programme ATU) (1)
48 % de survie à 2 ans avec donneur, contre 23% sans donneur (2)
SMD de faible risque en échec d’ESA : l’évolution n’est défavorable qu’en cas de résistance primaire ou de rechute précoce
Introduction
Taux de réponse aux ESA (30-60%), durée médiane 24 mois,survie améliorée par rapport au support seul (Park, Blood 2008)
Méthode
Mise à jour des données de la cohorte initiale (Park, Blood 2008)
94 patients avec résistance primaire, 85 patients en rechute
Résultats
C. Kelaidi et al., ASH 2010, # 442
Résistance primaire Rechute
Incidence cumulée de transformation à 3 ans
17,7% 11,3%
Survie médiane globale (mois) 43,1 Non atteinte
Facteurs péjoratifs de survie globale au cours du
traitement par ASE
HR 95% CI p
Résistance primaire
3,2 1,7-6 0,0001
Rechute <12 mois 3,2 1,2-8,3 0,01
Age >75 ans 2,7 1,6-4,6 0,0001
C. Kelaidi et al., ASH 2010, # 442
Survie globale selon la réponse aux ASE
SMD de faible risque en échec d’ESA : l’évolution n’est défavorable qu’en cas de résistance primaire ou de rechute précoce
0,0
0,2 Pro
babi
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cum
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0,4
0,6
0,8
1,0
0 20 40 60 80 100 120
Mois
p=0,04
Absence de réponse
RépondeursRechute < 12 moisRechute > 12 mois
Essai de Phase II de SAL de lapin dans les SMD
1) P. Scheinberg et al., ASH 2010, LBA # 4 - 2) PK. Epling-Burnette et al., ASH 2010, # 602 - 3) S. Cereja et al., ASH 2010, #1868
Les études antérieures de SAL dans des SMD reposaient sur le SAL de cheval Sloand et al. JCO 2008
Le SAL de lapin pouvait sembler plus puissant in vitro Feng et al. Blood 2008
Mais le SAL de cheval (actuellement indisponible en France) est en fait plus efficace in vivo dans les aplasies médullaires (1)
Un essai de phase II de SAL de lapin a été conduit aux USA (Thymoglobuline® 2,5 mg/kg/j de J1 à J4) sur 25 SMD avec un taux de réponse de 36% comparable aux études antérieures (2)
Un travail du GFM rapporte des résultats similaires et souligne la rareté des indications de SAL dans les SMD (âge < 60 ans, IPSS low/int-1, HLA-DR15+) ~5% des patients (3)
Introduction Les SMD affectent les sujets âgés caractérisés par la présence de comorbidités
et aucune classification pronostique n’intègre celles-ci Impact des comorbidités sur la survie mal défini
Méthodes Evaluation des comorbidités avec l’échelle ACE-27
Etude rétrospective
Résultats
Evaluation de 600 sujets au MDACC
La répartition selon ACE montre que 23% n’ont pas de comorbidité
Les principales comorbidités sont les maladies cardio-vasculaires (n=350) et les néoplasies (n=168)
Une survie prolongée caractérise les patients qui n’ont aucune comorbidité
Un score combiné âge, IPSS et ACE-27 est évalué
K. Naqvi et al., ASH 2010, # 605
L’évaluation des comorbidités reste une préoccupation, son utilisation pratique va pouvoir se simplifier
K. Naqvi et al., ASH 2010, # 605
L’évaluation des comorbidités reste une préoccupation, son utilisation pratique va pouvoir se simplifier
Probabilité de survie selon les comorbidités : échelle ACE-27
Probabilité de survie selon le score combiné âge, IPSS et comorbidités
(ACE-27)
0
20
40
80
100
Pro
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urvi
e (%
)
0 10 20 30 90
Temps (mois)
Score0 1 Moyen2 Modéré3 Sévère
60
40 50 60 70 80
N13725412782
Evénements8319610275
p < 0.0001
0.0
0.2
0.4
0.8
1.0
0
0.6p < 0.0001
12 24 36 48 60 72 84
Bas risqueIntermédiaireHaut risque
Total116288191
Décès61
212179
Survie médiane(mois)
43239
À 5 ans (%)43225
Temps (mois)
Pro
babi
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de s
urvi
e (%
)
Introduction L’impact des comorbidités sur le déroulement du traitement par
Azacitidine n’est pas connu
Méthodes Evaluation des comorbidités avant traitement : Charlson, CIRS, ACE-27 Etude de 59 patients
Résultats Absence de corrélation entre le score de comorbidité et le type
de réponse observée Absence de corrélation entre le score de comorbidité et la survenue
d’effets secondaires Le score combiné du MDACC n’est pas applicable à ces patients La survie globale est diminuée chez les patients ayant des scores
de comorbidités élevés Le score ACE-27 semble le plus discriminant
A. Sanna et al., ASH 2010, # 606
Les scores de comorbidités sont appliqués avec succès au cours du traitement par Azacitidine
Un impact positif de la chélation sur l’hématopoïèse est montré à travers l’étude EPIC (1)
Patients chélatés par deferasirox 22% amélioration de l’Hb et des transfusions et 14% amélioration des PNN et/ou plaquettes
Une surcharge cardiaque en fer est mise en évidence pour des patients lourdement transfusés( 2)
73 patients évalués par IRM cardiaque issus de 4 centres du GFM 19% ont une surcharge cardiaque et 4% ont une surcharge sévère Corrélation positive entre la surcharge en fer cardiaque et le nombre de culots transfusés
avec 52% de sujets atteints si > 150 culots
Absence de valeur pronostique de la ferritinémie pour les SMD de faible risque (3)
Un modèle murin de surcharge en fer apporte des éléments pour le rôle du fer dans la leucémogénèse (4)
Cependant nombre trop faible d’animaux ne permet pas de conclure
1) N. Gattermann et al., ASH 2010, # 2912 – 2) L. Pascal et al., ASH 2010, # 2906 – 3) S. Park et al., ASH 2010 # 2916 – 4) L. Chan et al., ASH 2010, # 122
Le rôle du fer au cours des SMD est mieux compris
Ressenti des patients à l’annonce du diagnostic de SMD
Questionnaire adressé aux membres de l’association de patients « connaître et combattre les myélodysplasies (CCM) » sur l’annonce du diagnostic
53 questionnaires analysés 42% : sérénité / neutralité 58% : sentiments négatifs
Ressenti comme important : avoir des informations complètes, s’adapter au patient, mais pas nécessairement être rassuré à tout prix
« Cancer » : l’angoisse vient moins du mot lorsqu’il est prononcé, que du doute sur la nature de la maladie lorsqu'il ne l’est pas.
C. Besson et al,. ASH 2010, # 737
L’ARRIVEE
DES METHODES DE SEQUENCAGE
HAUT DEBIT DANS LES SMD
Facteurs de risque biologiques de SMD
Nombreuses présentations exploitant :
Mutations géniques (séquençage conventionnel ou haut débit)
Profils d’expression génique
Pas de nouvelle présentation portant sur les techniques d’analyse de méthylation, suggérant les limites technologiques actuelles de ces approches
La plupart de ces études portent sur des cohortes traitées de façon hétérogène
Pertinence clinique à l’ère des hypométhylants ?
Le séquençage à haut débit dans les SMD
C’est la technique de biologie à haut débit en vogue cette année .
Applications :
A- Séquençage génome entier
B- Exome : séquençage de l’ensemble des séquences codantes
C- Reséquençage ciblé d’amplicons : séquençage très sensible (« profondeur » de séquence [i.e. nombre de copies de la séquence analysée] : ~500) d’un petit nombre de gènes candidats
Nécessité de matériel constitutionnel ++
Bio-informatique ++
K. Yoshida et al., ASH 2010, # 295 - MJ. Walter et al., ASH 2010, # 299
LAM post SMD sujet de 65 ans caryotype complexe -17, del 20q, del 5q
Profondeur de séquençage ~25-30
Enseignements :
Hypothèses sur les mécanismes d’instabilité génomique : ici, défaut de réparation de la voie « Non Homologous End Joining »
Hypothèses sur l’expansion clonale lors de la progression
A - Séquençage génome entier dans un cas de SMD
MJ. Walter et al., ASH 2010, # 299
A - Séquençage génome entier dans un cas de SMD
MJ. Walter et al., ASH 2010, # 299
Validation séquençage conventionnel : 22 (dont 10 présents au stade SMD)
Polymorphismes
Régions codantes ou épissage : 46
4,8 millions d’anomalies
33 006 anomalies
Validation sur 150 SMD : en cours
LAM post SMD sujet de 65 ans caryotype complexe -17, del 20q, del 5q
Profondeur de séquençage ~25-30
Enseignements : Hypothèses sur les mécanismes d’instabilité génomique
Hypothèses sur l’expansion clonale lors de la progression Identification de nouveaux oncogènes ou tumeur suppresseurs
B - Exomes dans les SMD
K. Yoshida et al., ASH 2010, # 295 - Y. Sigumoto et al., ASH 2010, # 297
B – Exome dans les SMD : anomalies 7q
Anomalies du chromosome 7 : -7, del7q
Gènes cibles toujours inconnu
« Exomes » de 8 patients avec -7/del7q
Validation sur 30 patients -7/del7q : PAS DE MUTATION ?
422 anomalies
Dont : Non-sens : 16Présent chez 2+ patients : 101Clone > 50% : 73
Anomalies hors de la zone de délétion
Polymorphismes
Zones non codantes
Variations synonymes
~ 4359 anomalies/patient
2 gènes : NRCAM1 Q1040K, LMTK2 A1147T Validation
séquençageconventionnel
Y. Sigumoto et al., ASH 2010, # 297
C - Reséquençage ciblé d’amplicons
V. Grossmann et al., ASH 2010, # 296
LMMC : mutations décrites : KRAS, NRAS, RUNX1, CBL, TET2, ASXL1, EZH2, IDH1/2, JAK2, FLT3…
Etude de 81 patients
Suite du travail présenté en 2009 (Kholmann et al. JCO 2010)
En 1 seule expérience : équivalent de 48 PCR pour 48 échantillons avec une sensibilité <1%
Séquençage de KRAS, NRAS, RUNX1, CBL, TET2, ASXL1, EZH2, IDH1/2, JAK2 et NPM : au moins une mutation chez 86,4% des patients
Pronostic : rôle de EZH2 et TET2
0.00.0
0.20.2
0.40.4
0.60.6
0.80.8
1.01.0
Sur
vie
Glo
ba
leS
urvi
e G
lob
ale
00 22 44 66 88 1010 1212 1414
p = 0.001p = 0.001
AnsAns
EZH2 sauvageEZH2 sauvage
EZH2 mutésEZH2 mutés
70%70%
34%34%
AnsAns
0.00.0
0.20.2
0.40.4
0.60.6
0.80.8
1.01.0
Sur
vie
Glo
ba
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e G
lob
ale
00 22 44 66 88 1010 1212 1414
p < 0.001p < 0.001
EZH2/TET2 sauvageEZH2/TET2 sauvage
EZH2 mutésEZH2 mutés
TET2-mutésTET2-mutés
Sur l’ensemble des nombreuses présentations : Le séquençage génome entier apporte une grande richesse
d’information, mais son coût reste prohibitif
L’approche « exome » est séduisante par sa faisabilité
Les problèmes : Les nouvelles mutations ainsi détectées seront elles récurrentes ?
Quelles stratégies fonctionnelles pour valider le rôle leucémogène de ces nouvelles mutations ?
Le reséquençage d’amplicons suppléera bientôt le séquençage conventionnel pour les « bilans moléculaires » de routine (LAM notamment)
Apports du séquençage à haut débit
IMPACT PRONOSTIQUE
DES MUTATIONS GENIQUES
DANS LES SMD
TET2 est impliqué dans la régulation de la méthylation de l’ADN
A. Jankowska et al., ASH 2010, # 1 - E. Pronier et al., ASH 2010, # 1584
2009 : mutations perte de fonction de TET2 : 15 à 22% des SMD (Delhommeau et al. NEJM 2009, Kosmider Blood 2009)
2010 : fonction de TET2 éclairée par plusieurs groupes :
Gène cible
TET25-methylcytosine (5mC) 5-hydroxymC (5hmC) Cytosine
CTRL TET2MUT
TET2WT
5hm
C
3.53.5
4.04.0
3.03.0
2.02.0
00
1.01.0
0.50.5
1.51.5
2.52.5
p = 0.13p = 0.13
p = 4x10-6p = 4x10-6
*
p = 5.7x10-5p = 5.7x10-5
CTRL TET2WT
TET2MUT
Met
hy
lati
on 0.40.4
0.30.3
0.20.2
0.10.1
TMEM34
Contrôles sains
5hmCFaible
5hmCHaut
L’invalidation fonctionnelle de TET2 stimule la myélopoïèse
A. Jankowska et al., ASH 2010, # 1 - E. Pronier et al., ASH 2010, # 1584
Invalidation fonctionnelle de TET2 dans des progéniteurs murins : excès de monocytes
« TET2 MUT »« TET2 WT »
13% 44%
monocytes
Résultats similaires dans des progéniteurs humains Corrobore la fréquence élevée des mutations de TET2 dans les LMMC (~50%)
B. De Renzis et al., ASH 2010, # 440
Introduction Mutation JAK2V617F retrouvée dans <5% des SMD mais 30-60% des RARS-T (Ceesay, Renneville Leukemia 2006) avec un pronostic favorable (Schmitt-Graeff Haematologica 2008)
Impact de la mutation JAK2V617F non connu dans les autres types de SMD
Méthodes Comparaison des sujets porteurs de la mutation JAK2 (n=65)
et non porteurs (n=96) issus de 19 centres du GFM et du FIM
Exclusion des syndromes myéloprolifératifs
Impact pronostique favorable de la mutation de JAK2V617F au cours des SMD
Résultats Pronostic favorable des ARS-T confirmé avec une survie globale à 5 ans de 84,9% et l’absence de transformation en LAM
Après exclusion des RARS-T (n=133) l’avantage de survie globale persiste en faveur des SMD JAK2 mutés
Survie globale à 5 ans JAK2 mutés 92,2% vs 57,6%
Progression en LAM JAK2 mutés 7,7% vs 20%
ConclusionLa présence de JAK2 est associée à un avantage de survie y compris en dehors des ARS-T
B. De Renzis et al., ASH 2010, # 440
Impact pronostique favorable de la mutation de JAK2V617F au cours des SMD
Su
rvie JaK2- n=60
0 50 100 150 200Mois
p=0,0052
0,00
0,25
0,50
0,75
1,00
JaK2+ n=30
Pro
gre
ssio
n e
n L
AM
(%
)
JaK2- n=67
0 50 100 150 200Mois
p=0,081
0
25
50
75
100
JaK2+ n=31
H. Szpurka et al., ASH 2010, # 121
UTX (ou KDM6A lysine (K)-specific demethylase 6A) et hémopathies myéloïdes
Histone déméthylase H3K27 appartenant aux groupes des protéines Polycomb (comme EZH2 et ASXL1).
Localisation : Xp11.2
Mutations : 4% SMD/SMP 12% LAM 0% SMD
Pas de modification globale de la méthylation entre cellules UTX+ et UTX-
Modification épigénétique de sites CpG spécifiques : 68 hypométhylés et 85 hyperméthylés
H. Szpurka et al., ASH 2010, # 121
UTX (ou KDM6A lysine (K)-specific demethylase 6A) et hémopathies myéloïdes
Localisation des mutations UTX
153 sites CpG spécifiques
pas de différenceen termes de méthylation globale
UTX24
UTX24CtrlCtrl
JmjCJmjCTPTP TPTP TPTP TPTP TPTP TPTP
11 14011401
101000
S100A9OAS2IFITM1S100A8LYZIFI44COL9A2OAS3MCSFROAS1
S100A9OAS2IFITM1S100A8LYZIFI44COL9A2OAS3MCSFROAS1
AKR1C2AKR1C4CA2RUNX2FAM46ASEL1L3TIMP3CEP70TCN1DHRS3
AKR1C2AKR1C4CA2RUNX2FAM46ASEL1L3TIMP3CEP70TCN1DHRS3
-19-19
-3-3
2424
99
différentiationdifférentiation
différentiationdifférentiation
différentiationdifférentiation
différentiationdifférentiation
différentiationdifférentiation
Exprimé dans les cancers
Exprimé dans les cancers
répresseurrépresseur
répresseurrépresseur
Exprimé dans les cancers
Exprimé dans les cancers
Impact des mutations TP53 et des gènes polycomb
AG. Kulasekararaj et al., ASH 2010, # 125
63 patients avec SMD de haut risque
Population sélectionnée (57% avec anomalies du chromosome 7)
Traitement par Azacitidine (Cycle médian = 7)
Taux de réponse globale 48%
Mutations ASXL1=22, EZH2=8,
Variable OS PFS
Hazardratio
95% CI pHazard
ratio95% CI p
Mutation TP53
5.31 2.37-11.86 0.0001 3.2 1.83-7.41 0.001
Mutation ASXL1/EZH2
0.49 0.22-1.07 0.07 0.42 0.21-0.83 0.01
EZH2 muté : meilleure réponse à l’Azacitidine
TP53 muté : diminution du clone sous Azacitidine mais non négativation car présence à la rechute
Population moins sélectionnée montre des résultats discordants avec seulement 27% d’anomalies au niveau du chromosome 7 Pas de réponse pour la sous bande 7q36.1 (1)
Survie globale et Survie sans progression pour les patients mutés EZH2 et/ou ASXL1
Impact des mutations TP53 et des gènes polycomb
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 10 20 30 40 50
Mois
Survie globale
Wild type(n=38, OS=11.9m)
Mutant(n=25, OS=20.8m)
P<0.007
0.0
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
0 10 20 30 40 50
Mois
Wild type(n=36, PFS=8.9m)
Mutant(n=22, PFS=17.7m)
P<0.004
Survie sans progression
AG. Kulasekararaj et al., ASH 2010, # 125 - 1) T. Cluzeau et al., ASH 2010, # 809
Impact des mutations EZH2 dans les SMD/SMP
H. Makishima et al., ASH 2010, # 607
351 patients analysés en SNP-A
15 patients avec UPD7q(cytogénétique conventionnelle normale)
10 patients avec mutations en séquençage : 8 différentes mutations
7% SMD/SMP, 2% SMD, 1% LAM
Isoform A (751aa)Isoform A (751aa)
EZH2EZH2
MissenseMissense Frame shiftFrame shift Non-senseNon-sense
SETSET
Impact des mutations EZH2 dans les SMD/SMP
H. Makishima et al., ASH 2010, # 607
Impact des mutations EZH2 : Diminution de la triméthylation tranférase H3K27 Mauvais pronostic à la différence de ce qui est observé dans les SMD (# 292)
0.00.0
0.20.2
0.40.4
0.60.6
0.80.8
1.01.0
00 2020 4040 6060 8080 100100 120120
Wild typeMutantWild typeMutant
p=0.013p=0.013
Tous les patientsTous les patients
0.00.0
0.20.2
0.40.4
0.60.6
0.80.8
1.01.0
00 2020 4040 6060 8080 100100 120120
Wild typeMutantWild typeMutant
p=0.0086p=0.0086
Patients > 60 ansPatients > 60 ans
0.00.0
0.20.2
0.40.4
0.60.6
0.80.8
1.01.0
00 2020 4040 6060 8080
Wild typeMutantWild typeMutant
p=0.0005p=0.00050.00.0
0.20.2
0.40.4
0.60.6
0.80.8
1.01.0
00 2020 4040 6060 8080 100100 120120
HomozygoteNon homozygoteHomozygoteNon homozygote
p=0.67p=0.67
Patients SMD/MPNPatients SMD/MPN Patients présentant une mutationPatients présentant une mutation
Les mutations de DNMT3A sont de mauvais pronosticdans les SMD
MJ. Walter et al., ASH 2010, # 608
22% dans les LAM de novo
DNMT3A : méthyle les résidus cytosine C5
Etude sur 150 patients SMD (environ 60% Int2/élevé)
Analyse en SNP-A et transcriptome Affymetrix sur CD34+
8% de mutations somatiques de DNMT3A
90090080080070070060060050050040040030030020020010010000
Q23
7Q
237
L42
2 (P
AF
WP
)L
422
(PA
FW
P)
R63
5WR
635W
S71
4CS
714C
L73
7RL
737R
S77
0WS
770W
R77
1LR
771L
R88
2HR
882H
P90
4LP
904L
Non-sense
Frameshift
Missense
Non-sense
Frameshift
Missense
Mtase
ZNF
PWWP
Mtase
ZNF
PWWP
Echelle (AA)
DNMT3A
Echelle (AA)
DNMT3A
Les mutations de DNMT3A sont de mauvais pronosticdans les SMD
MJ. Walter et al., ASH 2010, # 608
Pas de variation en termes du niveau d’expression d’ARNm entre mutants et non mutants
Impact des mutations DNMT3A :
Survie globale inférieure (p=0,02) Survie sans événement inférieure (p=0,04)
Corrélation avec agents hypométhylants non évalués
Survie globaleSurvie globale
0.00.0
0.20.2
0.40.4
0.60.6
0.80.8
1.01.0
Pro
babi
lité
de s
urvi
eP
roba
bilit
é de
sur
vie
00 5050 100100 150150
Temps (mois)Temps (mois)
DNMT3A mutantDNMT3A mutant
DNMT3A wild-typeDNMT3A wild-type
Survie sans EvénementsSurvie sans Evénements
0.00.0
0.20.2
0.40.4
0.60.6
0.80.8
1.01.0
Pro
babi
lité
de s
urvi
eP
roba
bilit
é de
sur
vie
00 5050 100100 150150
Temps (mois)Temps (mois)
DNMT3A mutantDNMT3A mutant
DNMT3A wild-typeDNMT3A wild-type
Valeur pronostique des mutations récurrentes dans les SMD
R. Béjar et al., ASH 2010, # 300
Combinaison de techniques à haut débit (reséquençage d’amplicons, spectrométrie de masse OncoMap®) et de séquençage conventionnel pour étudier 14 gènes : NRAS, KRAS, BRAF, JAK2, TET2, RUNX1, TP53, CBL, NPM1, PTEN,CDNK2A, IDH1, IDH2, ASXL1, et KDM6A.
438 patients
Au moins une mutation chez 50,9% des patients
Les plus fréquentes : TET2 (18%), ASXL1 (14%), RUNX1 (8%), et TP53 (7%).
Associations :
Thrombopénie : RUNX1, NRAS, TP53
Excès de blastes : RUNX1, NRAS, TP53, CBL
Valeur pronostique des mutations récurrentes dans les SMD
R. Béjar et al., ASH 2010, # 300
Les mutations de RUNX1, TP53 et ASXL1 diminuent la survie globale indépendamment de l’IPSS.
1.01.0
0.80.8
0.60.6
0.40.4
0. 00. 0
00
0.20.2
RUNX1 (401wt vs 31mvt)p < 0.001RUNX1 (401wt vs 31mvt)p < 0.001
Su
rvie
Glo
bal
eS
urv
ie G
lob
ale
22 44 66 88 1010 1212
1.01.0
0.80.8
0.60.6
0.40.4
0. 00. 0
00
0.20.2
TP53 (406wt vs 33mvt)p < 0.001TP53 (406wt vs 33mvt)p < 0.001
Su
rvie
Glo
bal
eS
urv
ie G
lob
ale
22 44 66 88 1010 1212
1.01.0
0.80.8
0.60.6
0.40.4
0. 00. 0
00
0.20.2
ASXL1 (376wt vs 63mvt)p = 0.003ASXL1 (376wt vs 63mvt)p = 0.003
Su
rvie
Glo
bal
eS
urv
ie G
lob
ale
22 44 66 88 1010 1212
Application pronostique des profils d’expression génique dans les SMD
A. Pellagatti et al., ASH 2010, # 298
Intérêt diagnostique proposé (étude MILE : Mills et al. Blood 2009) ; valeur pronostique jamais étudiée
Limites : Variabilité inter-patient Puissance ++ Variabilité intra-patient Tri CD34+
Reproductibilité ?
Etude d’Oxford : 125 patients (test : 84, validation : 41)
Expression de 150 gènes corrélée à la survie
3 groupes de risque1.001.00
0.800.80
0.600.60
0.400.40
0. 00. 0
00
0.200.20
Risque faibleRisque intermédiaire
Risque élevé
Risque faibleRisque intermédiaire
Risque élevé
10001000 3000300020002000
Pro
b. s
urv
ieP
rob
. su
rvie Valeur pronostique
indépendante et supérieure à l’IPSS : à confronter à l’avenir aux anomalies moléculaires mais peut rester une stratégie intéressante à l’avenir
Valeur pronostique des mutations dans les SMD
Nouvelles mutations : UTX : pas de valeur pronostique pour le moment
DNMT3A : pronostic péjoratif en survie globale et sans évènements
Pronostic des mutations des gènes connues JAK2 V617F: pronostic favorable en survie globale
TET2 : Pronostic favorable pour la réponse à l’Azacitidine
EZH2 : données discordantes
RUNX1: pronostic péjoratif en survie globale
TP53 : pronostic péjoratif en survie globale
ASXL1 : pronostic péjoratif en survie globale
Données à confirmer car obtenues chez une cohorte de faible effectif, traitée non uniformément (excepté les données sur EZH2 et TET2)