Les

Medicine. 2013;11(32):1955-65 1955

Lupus eritematoso sistémico (I)A. Pérez Gómez , L. Ruiz Gutiérrez, H. Moruno Cruz, A.I. Sánchez Atrio y E. Cuende QuintanaServicio de Enfermedades del Sistema Inmune. Hospital Universitario Príncipe de Asturias. Alcalá de Henares. Madrid. España.

ResumenEl lupus eritematoso sistémico es el paradigma del síndrome o “enfermedad” autoinmune sistémica, cuya etiología está lejos de ser aclarada, aunque el conocimiento de su patogenia avanza inexora-blemente, como el de los secretos más ocultos del funcionamiento del sistema inmune. Es mucho más frecuente en mujeres (10:1), y suele presentarse entre la adolescencia tardía y los 50 años. También es más frecuente y grave en algunos grupos étnicos, en especial afroamericanos e hispa-nos. El carácter crónico, con episodios de activación o brotes, la presencia de numerosos autoan-ticuerpos en suero, la gran variabilidad clínica y la respuesta al tratamiento inmunosupresor son muestra de su naturaleza autoinmune. Indudablemente, fruto de nuestro desconocimiento, la aproximación diagnóstica y terapéutica actual puede considerarse rudimentaria, y susceptible de sufrir sustanciales cambios en un futuro próximo. Con todas estas sombras planeando sobre el co-nocimiento, esta actualización pretende mostrar los conceptos clásicos, junto a los más recientes, dejando algunos caminos abiertos por los que ya se ha empezado a avanzar.

AbstractSystemic lupus erythematosus (I)

Systemic lupus erythematosus is the paradigm of the syndrome or “disease” systemic autoimmune etiology is far from clear, although the understanding of disease pathogenesis progresses inexorably, as the deepest secrets of the immune system functioning. It is much more common in women (10:1), and usually occurs between late adolescence and 50 years. It is also more frequent and severe in some ethnic groups, particularly African Americans and Hispanics. The chronic nature, with activation episodes or outbreaks, the presence of numerous autoantibodies in serum, the great clinical variability and response to immunosuppressive therapy demonstrates its autoimmune nature. Undoubtedly, the result of our ignorance, the current diagnostic and therapeutic approach can be considered rudimentary and susceptible to substantial changes in the near future. With all these shadows hovering over knowledge, this update is intended to show the classical concepts, along with the latest, leaving some roads open for those who have already begun to move.

Palabras Clave:

- Autoinmunidad

- Anticuerpos antinucleares

- Anti-ADN

- Glomerulonefritis

- Criterios de clasificación

Keywords:

- Autoimmunity

- Antinuclear antibodies

- Anti-DNA

- Glomerulonephritis

- Classification criteria

ACTUALIZACIÓN

Concepto

Las primeras descripciones del lupus datan de los siglos XV y XVI, y se referían a unas ulceraciones faciales similares a la mordedura del lobo. Sucesivamente, a lo largo de los si-glos, se fueron realizando descripciones más precisas de la enfermedad, y se estableció su carácter sistémico (Kaposi,

1872; Jadassohn, Osler, 1904; Baehr, Klempeler, 1935). La descripción de la célula LE (Hardgraves, 1948), la detección de los anticuerpos antinucleares (ANA) (Friou, 1957) y anti-ADN, antifosfolípido (AAF) (1980) y anti-ENA (anticuer-pos dirigidos contra antígenos extraíbles del núcleo) han facilitado tanto el conocimiento de la enfermedad como la manera de identificar y clasificar a los enfermos1. En la ac-

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (V)

tualidad, gracias a la mejor estandarización de los estudios, y al desarrollo de los modelos animales, las bases genéticas y disfuncionales del sistema inmune de estos pacientes desen-trañan lentamente los interrogantes sobre su origen y trata-miento.

Epidemiología

El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad re-lativamente frecuente y de distribución universal. Datos recientes evidencian una incidencia variable, dependiendo de las características de la población estudiada: en Europa varía entre 2,2 casos cada 100.000 habitantes al año en As-turias2 y 5,8 en Islandia. La prevalencia también difiere se-gún la cohorte analizada, y se sitúa en Europa entre 17,7-27,7 casos por 100.000 habitantes al año3. Es más frecuente en asiáticos, afroamericanos e hispanos, siendo además más grave en estos dos últimos grupos, y la relación mujer/varón es de 10:1, aunque la diferencia entre sexos es menor en la edad pediátrica y en mayores de 65 años4. El desarrollo de la enfermedad suele producirse entre los 16 y 55 años (65% de los casos).

Etiopatogenia

La etiología del LES es todavía desconocida, aunque existen numerosas observaciones que sugieren un origen multifacto-rial, resultado de la interacción de factores genéticos, hormo-nales, inmunológicos y ambientales.

La patogenia del LES se comprende mejor si se la consi-dera una enfermedad producida como consecuencia de una altera-ción en la capacidad de eliminación de productos de degradación celular. Esta situación conduce a la persistencia de una gran cantidad de autoantígenos con capacidad de estimular la for-mación de anticuerpos e inmunocomplejos por parte de un sistema inmune que presenta otras numerosas disfunciones y alteraciones en la regulación de una respuesta desencadenada de una forma anómala.

Factores genéticos

Se han descrito múltiples evidencias de la participación de los genes en la patogenia, como la alta concordancia entre gemelos monocigóticos (14-57%) y la elevada incidencia de LES en familiares (5-12%), entre otras.

Los estudios de asociación del genoma completo (en in-glés, GWA [Genome-wide association study]) son análisis en los que se evalúa la asociación de genes a caracteres. Se han identificado entre 30 y 40 loci con polimorfismos que predis-ponen al LES5. Los déficits del complemento (C1q, C4A, C4B, C2) y la mutación del gen TREX1 (codifica la principal endonucleasa que degrada el ADN) son los factores gené-ticos que confieren mayor riesgo de LES, y están direc- tamente relacionados con la alteración de la capacidad de eliminación de los productos de degradación de las células apoptóticas.

Sin embargo, la predisposición genética más frecuente se localiza en el MHC (complejo mayor de histocompatibili-dad), en los loci HLA-DR2 y HLA-DR3 (HLA-BRB1) y es-taría relacionada con alteraciones en la presentación antigé-nica.

Otros genes que predisponen están asociados con la in-munidad innata (IRF5, STAT4, IRAK1), la mayoría relacio-nados con la producción de interferón alfa (IFN-α), que se encuentra elevado en gran parte de los enfermos6.

Se han identificado otros genes que afectan a la activa-ción o supresión de los linfocitos B y T y a su supervivencia (PTPN22, OX40L, BANK-1, LYN, BLK).

También se han encontrado genes que se asocian a alte-raciones en la ubiquitinación (TNFAIP3, TNIP1, UBE2L3) (proceso de modificación de proteínas postranslacional, con-sistente en la adición de moléculas de ubiquitina a las proteí-nas, las cuales son derivadas al proteosoma para su degrada-ción).

Además, mutaciones en loci asociados a LES han sido im-plicadas en un incremento de la apoptosis (muerte celular programada)7 y en alteraciones en el aclaramiento o elimina-ción de las células apoptóticas (ITGAM, FcγR).

En adición a los genes que confieren susceptibilidad a la enfermedad, se han observado alteraciones epigenéticas, es decir, en la producción de las proteínas codificadas por el genoma, principalmente consistentes en hipometilación del ADN8.

Factores hormonales

La clara preponderancia de la afectación femenina siempre ha hecho suponer la existencia de un papel fundamental de las hormonas en el origen de la enfermedad9. Existen nume-rosas evidencias indirectas de su influencia, como el riesgo elevado de desarrollar LES en mujeres que toman anticon-ceptivos orales.Otros factores de riesgo son la menarquia precoz (antes de los 10 años) o la administración de estróge-nos en las mujeres postmenopáusicas. Además, el embarazo puede desencadenar la enfermedad o activarla.

Los efectos de las hormonas en el origen del LES proba-blemente estén relacionados con su influencia en el funcio-namiento del sistema inmune.

Estrógenos Estimulan las células T y B, los macrófagos y la expresión de HLA y de moléculas de adhesión endotelial (VCAM, ICAM). Además, el estradiol reduce la apoptosis de las células B au-torreactivas.

Andrógenos Tienden a ser inmunosupresores. Los niveles de dehidroe-piandrosterona (DHEA) son inferiores a lo normal en casi todas las enfermas con LES10.

Progesterona Inhibe la proliferación de las células T y, al igual que los es-trógenos, induce respuestas Th2, favoreciendo la producción de autoanticuerpos.

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LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO (I)

Prolactina Ejerce un efecto estimulador de la respuesta inmune a distin-tos niveles, y se han observado niveles elevados en pacientes con LES, así como en otras enfermedades autoinmunes11.

Factores inmunológicos

Se han descrito numerosas alteraciones en el funcionamiento del sistema inmune en los enfermos de LES, en todos los componentes y compartimentos del mismo, sin que se pueda precisar con claridad qué alteraciones son primarias y cuáles inducidas. Las principales son las que desarrollamos a conti-nuación.

Defectos en la apoptosisLa apoptosis es un proceso de muerte celular programada. El contenido intracelular de las células apoptóticas es elimi-nado por los macrófagos sin que haya sido liberado al espacio extracelular. Sin embargo, en el LES se ha observado un de-fecto en el aclaramiento de este material, aumentando la dis-ponibilidad de autoantígenos con capacidad de desencadenar una reacción inflamatoria, promover la pérdida de tolerancia de los linfocitos, la formación de autoanticuerpos e inmuno-complejos12.

Defectos en la fagocitosis y en el aclaramiento de inmunocomplejos formados por material derivado de células apoptóticasEstán formados por material derivado de células apoptóti-cas13.

Estimulación de la célula BLas células plasmáticas productoras de autoanticuerpos pre-sentan una activación más persistente gracias al factor activa-dor de células B (BAFF o BLyS, producido por los neutrófi-los y monocitos/macrófagos) y a la producción de IL-6 o IL-10 por las células T-helper. Esta estimulación de la célula B favorece la persistencia de las células B memoria, y no es inhibida de forma apropiada por las células T reguladoras ni CD8+ T supresoras.

Activación del sistema inmune innato por inmunocomplejosLos inmunocomplejos, especialmente aquellos que contie-nen proteínas de ARN o ADN, activan el sistema inmune innato vía TLR-9 (toll-like receptor) o TLR-7, por lo que las células dendríticas se activan y producen IFN tipo 1 y factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α), las células T IFN-γ, IL-6 e IL-10, mientras que las células natural killer (NK) y T no pueden producir las cantidades adecuadas de TGF-β. Este patrón de producción de citoquinas favorece la formación de autoanticuerpos.

Los múltiples defectos observados en la regulación del sistema inmune causan una cascada de eventos que comienza con la producción anómala de autoantígenos (alteraciones en la apoptosis, hipometilación ADN, etc.). Estos autoantígenos son procesados (quizás también de forma anómala) por las células presentadoras de antígenos (macrófagos, linfocitos B y células dendríticas). Además, ciertos microorganismos pue-

den contener péptidos estructuralmente similares a otros del propio individuo (mimetismo molecular). Estos péptidos son presentados en el contexto del MHC-II, estimulando la ex-pansión de células T CD4+ autorreactivas. Estas células, me-diante la producción de citoquinas (IL-4, IL-6 e IL-10), fa-vorecen la activación de células B autorreactivas. Al mismo tiempo, la activación del sistema inmune innato, con la pro-ducción de IL-1, TNF-α, IFN tipo 1, BAFF (BLyS) y APRIL promueve la inflamación y la supervivencia de células B au-torreactivas, favoreciendo así la perpetuación de la respuesta anómala.

Factores ambientales

Los factores ambientales probablemente tengan un papel importante en el desarrollo de la enfermedad al interaccio-nar con individuos genéticamente predispuestos14. De entre los múltiples que se han investigado, destacan los que expo-nemos a continuación.

VirusLos enfermos con LES presentan títulos elevados para el vi-rus de Epstein-Barr (VEB), y estudios en niños con LES su-gieren que la infección por este virus puede inducir el desa-rrollo de la enfermedad. El mecanismo de inducción de los fenómenos autoinmunes estaría basado en similitudes mole-culares de antígenos del virus con los del propio individuo. También se han implicado diversas vacunas, infecciones bac-terianas y fúngicas.

Luz ultravioletaLa luz UV puede inducir la expresión de ribonucleoproteí-nas (RNP) en la superficie de los queratinocitos, estimulando así la respuesta inmune.

FármacosMás de 80 fármacos han sido relacionados con el desarrollo del LES, entre los que destacan hidralacina, procainamida, isoniazida, metildopa, quinidina, minociclina y clorpromazina.

Otras sustancias implicadasOtras sustancias implicadas son el tabaco, tricloroetileno, sí-lice y los tintes de pelo (con aminas aromáticas), sin que has-ta la fecha se haya aclarado su participación3.

Patogenia de las manifestaciones clínicas/mecanismos de lesión

La mayoría de las manifestaciones clínicas están mediadas directa o indirectamente por la formación de autoanticuer-pos e inmunocomplejos. Los anticuerpos dirigidos contra antígenos de la membrana celular son los responsables de las manifestaciones hematológicas del LES, al unirse a la super-ficie de los glóbulos rojos, leucocitos y plaquetas. Este meca-nismo de lesión también se ha descrito en la afectación neu-ronal y en las vasculitis. La formación de inmunocomplejos y

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su posterior depósito y desencadenamiento de la respuesta autoinmune ha sido implicada principalmente en el origen de la nefropatía, sobre todo los que contienen anti-ADN catióni-cos y anticuerpos contra la región similar al colágeno de C1q15.

Clasificación

Como prototipo de enfermedad autoinmune, el LES ha de ser diagnosticado en base a una serie de criterios que sirven para clasificar a los pacientes que presentan o van a desarro-llar la enfermedad, ya que la ausencia de una causa conocida y de pruebas diagnósticas patognomónicas hacen imposible su diagnóstico de otro modo.

Los primeros criterios de clasificación se definieron en el año 1971 por la American Rheumatism Association (actualmen-te, American College of Rheumatology [ACR])16.

En 1982, estos se modificaron con un consiguiente au-mento de la sensibilidad y de la especificidad de los mismos17; posteriormente, se sustituyó a la célula LE por los AAF como criterio serológico18. Para la clasificación de un paciente afectado de LES se requiere la presencia simultánea o pro-gresiva de cuatro de los 11 criterios enumerados en la tabla 1 (sensibilidad 85% y especificidad 96%). No obstante, es im-portante tener en cuenta que estos criterios son solo clasifi-cadores, y no deben sustituir el proceso diagnóstico ni impe-dir la instauración de un tratamiento específico, a pesar de que no se cumplan todos los requeridos. Recientemente, el SLICC (Systemic Lupus International Collaborating Clinics Group) ha enunciado unos nuevos criterios que permiten diagnosticar de lupus a pacientes que no cumplirían los cri-terios del ACR (tabla 1), pero cuyo manejo clínico debería ser el mismo que los ya diagnosticados, como por ejemplo, un paciente con nefritis lúpica (NL) y anti-ADN19.

Formas de comienzo/formas clínicas

Las enfermedades autoinmunes generalmente tienen un ca-rácter crónico y cursan con fases de quiescencia y otras de reagudización que pueden dejar más o menos secuelas, según la intensidad de la inflamación y el órgano afectado.

Existen factores que pueden desencadenar el desarrollo de la enfermedad que ha podido permanecer silente durante años, o reactivar el LES ya establecido: la exposición a la luz UV, las infecciones, el estrés, las intervenciones quirúrgicas y el embarazo o el puerperio son los más conocidos.

La forma de comienzo de la enfermedad es muy variable, siendo los síntomas del aparato locomotor, incluyendo la sin-tomatología muscular y la astenia, los más frecuentes al ini-cio. No obstante, el espectro clínico de la enfermedad es variadísimo, y depende del lugar afectado, que virtualmente puede ser cualquier órgano o sistema que conforma el cuer-po humano.

Una forma de comienzo típica sería una mujer joven con astenia, artralgias, dolor pleurítico y rash malar. Pero en muchas ocasiones, la forma de presentación no es tan característica, lo que puede dificultar o retrasar el diagnóstico. Puede co-menzar como fiebre y linfadenopatías simulando un proceso

maligno, con eventos neurológicos (corea, accidente cere-brovascular, mielitis), urticaria crónica o paniculitis, neumo-nitis y hemorragia alveolar, dolor abdominal (por vasculitis) o citopenias aisladas.

Aproximadamente, el 15-20% de los casos son diagnosti-cados en la infancia; las manifestaciones clínicas son similares a las del adulto. En los pacientes en los que el inicio es tardío (más de 50 años), son más frecuentes la artritis y la serositis, y menor la incidencia de afectación renal, hipocomplemente-mia, anti-ADN y anti-Sm20. Otra forma relativamente menos grave de lupus es la inducida por fármacos. Suele aparecer meses después de la introducción del fármaco, y para confir-mar el diagnóstico, al menos una de las manifestaciones clíni-cas del lupus debe desaparecer tras la retirada del mismo. Los síntomas son habitualmente cutáneos, raramente es grave y no suele requerir tratamiento inmunosupresor intenso. La presencia de anticuerpos antihistonas es casi constante21.

Manifestaciones clínicas

El patrón de afectación más frecuente es una combinación de síntomas constitucionales, junto a la afectación cutánea, musculoesquelética, hematológica y serológica, con presen-cia de autoanticuerpos. Sin embargo, no es infrecuente que predomine la afectación de un órgano, en especial el riñón o el sistema nervioso central. Usualmente, el patrón que domi-na durante los primeros años de enfermedad es el que predo-mina a lo largo de la evolución22.

Síntomas generales

Los síntomas constitucionales, incluyendo la astenia, la fie-bre y la pérdida de peso, están presentes en prácticamente todos los enfermos en algún momento de la evolución. La astenia es el síntoma más frecuente, y no se correlaciona di-rectamente con otros parámetros de actividad de la enferme-dad23. La fiebre merece una consideración especial, ya que puede ser debida al LES (hasta en el 50% de los pacientes), pero siempre se debe descartar la posibilidad de que sea de origen infeccioso o secundaria a fármacos.

Manifestaciones musculoesqueléticas

Los síntomas articulares aparecen en un 90% de los pacien-tes a lo largo de la enfermedad, y son a menudo la manifes-tación más temprana. La artritis tiende a ser migratoria y si-métrica. Solo unas pocas articulaciones son afectadas, especialmente las de las manos, no es erosiva y raramente deformante. La forma típica es conocida como artropatía de Jaccoud, que cursa con subluxación y desviación cubital re-ductible de articulaciones metacarpofalángicas. Un pequeño porcentaje de los pacientes presenta una artritis indistingui-ble de la artritis reumatoide, que ha sido denominada rhupus24. La miositis inflamatoria, con afectación predomi-nante de la musculatura proximal, puede aparecer entre el 4,3-11%22, en cualquier momento de la evolución.

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La necrosis avascular es una causa mayor de morbilidad y discapacidad en el LES, y puede aparecer en el 5-12% de los pacientes, ya sea en relación con la propia enfermedad (artritis, AAF, vasculitis) o con los tratamientos (esteroides).

Manifestaciones cutáneas

La mayoría de los enfermos presenta lesiones cutáneas que pue-den clasificarse como inespecíficas o específicas de lupus25. Las específicas se subclasifican según enumeramos a continuación.

AgudasLa lesión más frecuente y característica es el rash en alas de mariposa (fig. 1), que es un eritema sobre el dorso nasal y las mejillas que respeta los pliegues nasogenianos y aparece tras la exposición solar. Otras lesiones agudas incluyen el rash generalizado o lesiones bullosas.

SubagudasEl lupus cutáneo subagudo no es siempre sistémico; aproxi-madamente el 50% de estos pacientes tendrán LES, mien-tras que el 10% de los pacientes con LES presentan lesiones

TABLA 1Criterios para la clasificación del lupus eritematoso sistémico (American College of Rheumatology -ACR- 1997/Systemic lupus International Collaborating Clinics Group -SLICC- 2012)

ACR SLICC

Criterios clínicos

Eritema malar Eritema fijo, plano o elevado, sobre la eminencia malar que respeta los surcos nasolabiales (en alas de mariposa)

Lupus cutáneo agudo Rash malar, lupus bulloso, necrolisis epidérmica lúpica, rash maculopapular, rash de fotosensibilidad (en ausencia de fotosensibilidad), lupus subagudo

Fotosensibilidad Rash cutáneo resultante de una reacción anormal a la luz solar, según historia clínica o examen físico

Lupus discoide Placas eritematosas elevadas, con queratosis periférica y taponamiento folicular que dejan cicatrices atróficas

Lupus

Cutáneo crónico

Rash discorde, lupus hipertrófico, paniculitis lúpica, afectación mucosa, lupus tumidus, overlap lupus discorde/liquen plano

Úlceras orales o nasofaríngeas Generalmente indoloras, observadas por un médico

Úlceras orales o nasales Úlceras nasales, orales, palatinas, en lengua, en ausencia de otras causas

Artritis No erosiva que afecta a 2 o más articulaciones periféricas, caracterizada por dolor, tumefacción o derrame

Afectación articular Sinovitis que afecta a 2 o más articulaciones, o dolor en 2 o más articulaciones y al menos 30 minutos de rigidez

Serositis Pleuritis: dolor pleurítico, roce pleural o evidencia de derrame pleural

Pericarditis: confirmada por ECG, roce o derrame pericárdico

Serositis

Dolor pericárdico típico, derrame pericárdico, roce o pericarditis confirmada por EKG, en ausencia de otras causas

Dolor pleurítico, roce pleural o evidencia de derrame pleural o

Afectación renal Proteinuria persistente mayor de 0,5 g/24 horas o de 3 (+)

Cilindros celulares: integrados por hematíes o hemoglobina, o de tipo granular, tubular o mixto

Renal Proteínas/creatinina (o proteinuria en 24 horas) equivalente a 500 mg/24 horas o cilindros hemáticos

Afectación neurológica Convulsiones o psicosis en ausencia de otras causas (fármacos o alteraciones metabólicas)

Neurológico Convulsiones, psicosis, mononeuritis múltiple, mielitis, neuropatía craneal o estado confusional agudo, en ausencia de otras causas

Criterios inmunológicos

Alteración hematológica Anemia hemolítica Anemia hemolítica Anemia hemolítica

Leucopenia: < 4.000/mm3 en al menos 2 determinaciones

Leucopenia o linfopenia Leucopenia: < 4.000/mm3 en al menos 1 determinación

Linfopenia: < 1.500/mm3 en al menos 2 determinaciones

Linfopenia: < 1.000/mm3 en al menos 1 determinación

Trombocitopenia: < 100.000 plaquetas/mm3 en ausencia de fármacos inductores

Trombocitopenia Trombocitopenia: < 100.000

Alteración inmunológica Anticuerpos anti-ADN positivos a títulos elevados

Anti-ADNAd Niveles de anti-ADNd por encima del nivel de referencia o > 2 veces el nivel de referencia si la determinación es con ELISA

Anticuerpos anti-Sm positivos Anti-Sm Presencia de anti-Sm

Anticuerpos antifosfolípidos: Anticuerpos anticardiolipina, anticoagulante lúpico, VDRL falsamente positivo > 6 meses confirmada por la prueba de inmovilización del T. pallidum o de la absorción del anticuerpo treponémico por inmunofluorescencia

Antifosfolípido Anticoagulante lúpico positivo, test falso positivo para RPR (reaginina plasmática rápida); título medio o alto para anticardiolipina o anti-β2 glucoproteína I

Complemento bajo C3, C4 bajos O CH50 bajo

Coombs directo Coombs directo positivo en ausencia de anemia hemolítica

Anticuerpos antinucleares Positivos a títulos elevados, en cualquier momento de la enfermedad, en ausencia de fármacos que induzcan lupus

ANA ANA por encima del nivel de referencia

ANA: anticuerpos antinucleares; ECG: electrocardiograma; EKG: ecocardiograma.En los criterios de la ACR se han de cumplir cuatro o más, en cualquier momento de la evolución de la enfermedad. En los del SLICC son precisos 4 de 17 criterios, al menos uno clínico y uno inmunológico, o nefritis lúpica diagnosticada con biopsia, en presencia de ANA o anti-ADNd.

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subagudas que típicamente son pequeñas pápulas eritemato-sas que evolucionan hacia lesiones psoriasiformes o anulares. Se asocian a anti-Ro (SSA) y anti-La (SSB).

CrónicasLas lesiones discoides pueden aparecer en un 25% de los LES, pero solo un 5-10% de los pacientes con lupus discoide desarrolla LES. Estas lesiones son más inflamatorias que las agudas o subagudas y dejan cicatriz. Otras lesiones caracte-rísticas del LES son el lupus profundus (lesiones nodulares dolorosas que se resuelven dejando áreas deprimidas) y el lupus tumidus (rara variante de lesiones fotodistribuidas con pápulas violáceas, placas no cicatriciales y nódulos).

Las biopsias cutáneas de los pacientes con lupus discoide o sistémico contienen el complejo de ataque de la membrana, que comprende C5b a C9 e inmunocomplejos depositados en la unión dermoepidérmica.

Muchos pacientes, además, pueden desarrollar aftas ora-les y/o nasales (hasta el 25-45%) que habitualmente son in-doloras (a diferencia de las que aparecen por el herpes).

La pérdida de cabello (alopecia areata o difusa) también es frecuente, y puede ser un signo de actividad de la enfermedad.

Fenómeno de Raynaud

El cambio de coloración de manos y/o pies inducido por el frío o estrés es frecuente (16-40%)22,25 y puede anteceder al LES.

Manifestaciones hematológicas

Los pacientes con LES a menudo desarrollan citopenias en una o más de las tres líneas celulares sanguíneas. La leucope-nia es frecuente (50%), aunque no suele ser sintomática si no es intensa (menos de 2.000/mm3). La linfopenia es caracte-rística de la enfermedad y aparece en un 20% de los casos aproximadamente25.

También es habitual que los pacientes presenten anemia moderada, que con frecuencia está relacionada con la activi-

dad inflamatoria crónica (por inhibición de la eritropoyesis). También puede desarrollarse anemia hemolítica (autoinmu-ne o microangiopática), o ser secundaria a pérdidas hemáti-cas, insuficiencia renal, hiperesplenismo e infecciones entre otras causas.

La trombopenia es frecuente, siendo su origen más habitual la destrucción inmunomediada; sin embargo, solo en un por-centaje pequeño de pacientes es tan marcada como para entra-ñar un riesgo elevado de sangrado (menos de 25.000/mm3).

Manifestaciones del sistema nervioso (neuropsiquiátricas)

La incidencia de las manifestaciones neuropsiquiátricas26 es del 30-40%27 (en la cohorte europea fue del 19,4%22), y es la manifestación peor comprendida, a pesar de ser frecuente y causar una importante morbimortalidad en el LES. Esto es debido, en parte, a la abigarrada variedad de síntomas que hace difícil la definición de los casos, y a la dificultad de obtener muestras biológicas para su evaluación. El ACR describió en 1999 unos criterios de clasificación que siguen vigentes (tabla 2). La mayoría de las manifestaciones neuropsiquiátricas apare-cen en el primer año del diagnóstico28, e incluyen defectos cognitivos (hasta en el 80%), síndromes orgánicos cerebrales, delirium, convulsiones, cefalea, alteraciones del movimiento, neuropatías craneales, mielitis, meningitis y neuropatías peri-féricas. Las manifestaciones psiquiátricas son también diversas: psicosis (que también puede ser desencadenada por los corti-coides), ansiedad, depresión y manía25.

Los eventos tromboembólicos, a menudo en asociación con los AAF, pueden aparecer en un 20% de los pacientes con LES.

TABLA 2Síndromes neuropsiquiátricos en el lupus eritematoso sistémico

Sistema nervioso central

Meningitis aséptica

Enfermedad cerebrovascular

Síndromes desmielinizantes

Cefalea (incluyendo migraña e hipertensión intracraneal benigna)

Alteraciones del movimiento (corea)

Mielopatía

Crisis convulsivas

Estado confusional agudo

Síndromes de ansiedad

Disfunciones cognitivas

Alteraciones del humor

Psicosis

Sistema nervioso periférico

Polirradiculoneuropatía desmielinizante aguda (síndrome de Guillain-Barré)

Disautonomías

Mononeuritis múltiple

Miastenia gravis

Neuropatía craneal

Plexopatía

Polineuropatía

Adaptada de American College of Rheumatology26.

Fig. 1. Paciente con lupus eritematoso sistémico (LES) y el característico rash en alas de mariposa.

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Los factores de riesgo para LES neuropsiquiátrico son la actividad lúpica general, eventos neuropsiquiátricos previos y la presencia de AAF o anticuerpos anticardiolipina (AACL). Se han investigado numerosos autoanticuerpos para selec-cionar a aquellos pacientes que presentan más riesgo de afec-tación neuropsiquiátrica. De entre todos ellos, los de mayor utilidad clínica son el anticoagulante lúpico (AL), anti-β 2 microglobulina (microangiopatía trombótica), anti-Ro/SSA (psicosis), anti-P ribosomal y antirreceptor N-metil-aspar- tato29. Es posible que gracias a la introducción de las nue- vas técnicas de imagen (angiorresonancia magnética [RM], 18-fluorodesoxiglucosa-tomografía por emisión de positro-nes [F-FDG-PET]), a la identificación de nuevos marcado-res serológicos y a la introducción de los nuevos fármacos, el futuro próximo nos brinde cambios sustanciales en la clasifi-cación y tratamiento de estos pacientes.

Manifestaciones renales

La afectación renal es clínicamente aparente en el 50% de los enfermos, aunque muchos de los pacientes presentan en-fermedad renal subclínica que puede demostrarse si se reali-za una biopsia renal.

La afectación renal suele desarrollarse en los primeros años de la enfermedad, en el momento del diagnóstico en el 16% de los casos30. En la cohorte europea la nefropatía fue diagnosticada en un 27,9% y varía entre el 40% en las series americanas31 y el 70% en las asiáticas32. La mayoría de los pa-cientes con NL presenta una enfermedad glomerular mediada por inmunocomplejos, a menudo asociada a cambios tubu-lointersticiales con o sin depósitos inmunes. La afectación vas-cular también es frecuente, variando desde depósitos inmunes vasculares indolentes a necrosis fibrinoide y microangiopatía trombótica33. Se han realizado numerosos intentos de clasifi-cación de las diferentes glomerulopatías asociadas al LES. La clasificación actual de la NL es una revisión de la de la Orga-nización Mundial de la Salud (OMS) de 1982 modificada en 1995, basada en los hallazgos histológicos en el glomérulo y en el intersticio, así como en su progresión34. Fue realizada por la Sociedad Internacional de Nefrología (SIN) y la Sociedad de Patología Renal (SPR) en el año 200435. Esta clasificación ana-tomopatológica es de máxima importancia para establecer el pronóstico y el tratamiento, a fin de evitar la progresión a in-suficiencia renal terminal (IRT).

En la tabla 3 se detallan las características de los distintos tipos de afectación renal en el LES, su incidencia, la clínica y las alteraciones serológicas que las acompañan. Los índices histológicos de actividad incluyen hallazgos como hipercelu-laridad intracapilar, cariorrexis o necrosis fibrinoide, semilu-nas celulares, trombos hialinos, asas de alambre, infiltración leucocitaria e inflamación tubulointersticial. Como criterios de cronicidad destacan la esclerosis glomerular, semilunas fibrosas y atrofia tubular o fibrosis intersticial.

La NL no es una entidad estática, y la transformación de una clase a otra no es infrecuente, por lo que la instauración de un tratamiento precoz y adecuado es de crucial importan-cia para el pronóstico. Es recomendable realizar una biopsia renal en todos los pacientes, salvo contraindicación36, y debe-

ría detectarse con análisis periódicos de la función renal (creatinina plasmática y aclaramiento renal de creatinina), del sedimento (5 o más hematíes por campo y/o cilindros celulares) y cuantificando la proteinuria (en orina de 24 ho-ras o calculando el índice proteína/creatinina en una muestra normal) y la tensión arterial36. Se ha definido una periodici-dad específica según las diferentes situaciones clínicas para la realización de revisiones37.

Las manifestaciones clínicas de la afectación renal no se correlacionan con la gravedad de las lesiones histológicas, aun-que sirven para monitorizar la respuesta al tratamiento y pre-decir la posibilidad de evolución a la insuficiencia renal crónica.

La manifestación clínica más frecuente de la NL es la proteinuria, pero el espectro es tan variado como lo es la afectación histológica, y puede ser desde asintomática (neu-fropatía silente), hasta comenzar y evolucionar rápidamente a IRT (menos de 5%)25.

La clínica de presentación de la NL clase IV, que es la más frecuente, en la mayoría de los casos es el síndrome ne-frítico agudo con sedimento activo, proteinuria en rango ne-frótico, hipertensión arterial (HTA) e insuficiencia renal aguda en más del 50% de los pacientes.

El sedimento urinario se considera activo cuando presen-ta más de 5 hematíes por campo, con o sin leucocituria en dos muestras consecutivas, y siempre que ello no esté justifi-cado por otras causas (infecciones del tracto urinario, litiasis, etc.). Los cilindros son muy específicos de afectación del pa-rénquima renal: los cilindros hemáticos pueden diferenciar la hematuria de origen renal de la de las vías urinarias. Otros cilindros que pueden aparecer son los leucocitarios y granu-losos, los hialinos y los granulohialinos. La monitorización debe incluir la cuantificación de niveles de anti-ADNd y del complemento (principalmente C3, que presenta una mejor correlación con la actividad renal). Es posible que la de- terminación de nuevos anticuerpos, como el anti-C1q que en algunos estudios tiene un valor predictivo negativo del 97-100%38, mejore la manera de predecir y actuar ante un brote renal. Otros autoanticuerpos que podrían ser de utili-dad son los antinucleosoma; los antiproteína sérica amiloide y los antiproteína C reactiva. También se han detectado an-ticuerpos cuya presencia se asocia a un menor riesgo de afec-tación renal (antipentraxina 3)38.

Los factores que se asocian a peor pronóstico son el sexo mas-culino, la etnia hispana, la edad (menos de 24 años), las se-milunas en más del 50% de los glomérulos y un índice alto de cronicidad. La falta de remisión tras el tratamiento es quizá uno de los mejores predictores de riesgo de IRT. Los pacientes con IRT suelen presentar bajos índices de actividad serológica y clínica.

Manifestaciones cardiacas

Hay una gran variedad de manifestaciones cardiovasculares en el LES. La pericarditis es relativamente frecuente y la en-docarditis verrugosa (Libman-Sacks) es más rara, puede ser si-lente, conducir a insuficiencia valvular o ser un foco embolí-geno. Además, los pacientes con LES presentan un riesgo cardiovascular elevado, en parte por la naturaleza inflamatoria

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crónica del proceso y en parte por la trombofilia (particular-mente en el síndrome antifosfolípido [SAF] o en el síndrome nefrótico), y también en relación con efectos secundarios de la medicación, especialmente los corticoides. Los pacientes con lupus presentan una elevada prevalencia de HTA (11,5-75%) y dislipidemia (11,5-75%)39. El lupus neonatal puede causar bloqueo cardiaco congénito de diverso grado.

Manifestaciones pulmonares

Pueden desarrollarse tanto derrames pleurales (es la manifesta-ción más frecuente) como neumonitis, enfermedad intersticial

pulmonar (3-13%), hipertensión pulmonar y hemorragia alveolar25. El riesgo de afectación tromboembólica está elevado en los pacien-tes con AAF. El síndrome del pulmón menguante es una forma de afectación grave e infrecuente que debe sospecharse en pacien-tes con disnea, dolor pleurítico y reducción del volumen pul-monar, y que parece ser debido a una disfunción diafragmática.

Manifestaciones gastrointestinales

El tracto gastrointestinal está afectado con frecuencia (25-45%), pero es más habitual que sea debido a los efectos secundarios de la medicación que a la actividad lúpica.

Por otra parte, la vasculitis lúpica puede producir pan-

creatitis, peritonitis y colitis. Es frecuente el dolor abdominal inespecífico. La afectación hepática es rara, y la presentación con anomalías hepáticas exclusivamente, junto a ANA, sugie-re una hepatitis crónica activa más que un LES.

Manifestaciones oftalmológicas

Aproximadamente en un 8% de los casos puede desarrollarse vasculitis de la arteria central de la retina, que suele aparecer en fases iniciales de la enfermedad en el contexto de una activi-dad sistémica. En un porcentaje similar puede observarse trombosis de los vasos retinianos secundaria a la presencia de AAF.

TABLA 3Clasificación anatomopatológica de la nefropatía lúpica (Sociedad Internacional de Nefrología, Sociedad de Patología Renal, 2004)/clínica/incidencia por clase

Histología Microscopía óptica IF/ME Clínica **%

Clase I Mesangial o de cambios mínimos Glomérulos normales Depósitos mesangiales Normal o mínima proteinuria 5

Clase II Mesangial proliferativa Hipercelularidad o expansión del mesangio, con depósitos mesangiales

Depósitos subepiteliales o subendoteliales

Microhematuria

Proteinuria

HTA (poco frecuente)

13

Clase III Focal

A. Proliferativa focal (con lesiones activas)

A./C. Proliferativa focal esclerosante (lesiones activas y crónicas)

C. Esclerosante focal (lesiones inactivas y cicatriciales)

Lesión focal activa o inactiva, segmentaria** o global, endo o extracapilar

< 50% de los glomérulos

Disminución de Ccr

**Afectación segmentaria: menos del 50% del ovillo glomerular

Depósitos focales subendoteliales con o sin afectación del mesangio

Hematuria

Proteinuria (también síndrome nefrótico)

HTA

23

Clase IV Difusa Lesión difusa activa o inactiva, segmentaria** o global, endo o extracapilar

Depósitos subendoteliales con o sin afectación del mesangio

Hematuria

Proteinuria (también síndrome nefrótico)

40

S(A). Proliferativa difusa segmentaria (lesiones activas)

> 50% de los glomérulos HTA

G(A). Proliferativa difusa global (lesiones activas)

Descenso de Ccr Descenso de Cor

S. Proliferativa difusa segmentaria y esclerosante (lesiones activas y crónicas)

IVS: con afectación segmentaria del 50% o más de los glomérulos

Descenso de C

S(A/C). Proliferativa difusa global y esclerosante (lesiones activas y crónicas)

IVG: con afectación global del 50% o más de los glomérulos

Aumento anti-ADN

S. Difusa esclerosante y segmentaria (inactiva con cicatrices)

G. Esclerosante (lesiones inactivas)

Clase* Membranosa Engrosamiento difuso de la pared capilar glomerular

Depósitos subepiteliales globales o segmentarios con o sin afectación mesangial

Síndrome nefrótico

Hematuria

HTA

Anti-ADN y C pueden ser normales

15

Clase VI Esclerosis avanzada > 90% de los glomérulos están globalmente esclerosados y no presentan actividad residual

C: complemento; Ccr: aclaramiento de creatinina; HTA: hipertensión arterial; IF: inmunofluorescencia; ME: microscopía electrónica.*Puede coexistir con clase III y IV.**The Eurolupus Project. Lupus22.

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Otras

Un 40% de los pacientes puede presentar linfadenopatías, habitualmente al inicio de la enfermedad o durante los bro-tes, y la esplenomegalia no es infrecuente (10-45%).

Diagnóstico

Criterios de clasificación

El diagnóstico del LES, al igual que el de casi todas las enfer-medades autoinmunes sistémicas, se realiza en base a los cri-terios de clasificación (tabla 1). De los 11 enunciados, el pa-ciente ha de cumplir al menos 4 de forma simultánea o consecutiva a lo largo del seguimiento. Es importante tener en cuenta que estos criterios son meramente orientativos, y no excluyen la posibilidad de que enfermos que no los cumplan tengan la enfermedad y requieran tratamiento específico39. Además de los múltiples síntomas que pueden estar presentes con respecto al órgano afectado, los más característicos que han de ser siempre incluidos en la anamnesis son: fotosensi-bilidad, aftosis oral recurrente, fenómeno de Raynaud, ante-cedentes de abortos en el primer trimestre y de trombosis (por la posibilidad de que el paciente tenga un SAF asociado). También se debe descartar la presencia de síndrome seco (de-bido a un síndrome de Sjögren secundario).

Pruebas de laboratorio

En relación con las pruebas de laboratorio, la leuco-linfope-nia y la trombopenia son hallazgos frecuentes. La velocidad de sedimentación globular (VSG) puede estar elevada (se-cundariamente a hipergammaglobulinemia o a la presencia de anemia), pero la proteína C reactiva (PCR) no suele pre-sentar elevaciones muy significativas; de hecho, niveles muy elevados pueden indicar la presencia de infección, que como en otros pacientes inmunodeprimidos puede ser menos sin-tomática y más difícil de diagnosticar que en los inmuno-competentes.

AutoanticuerposLa presencia de anticuerpos es el dato más característico del LES.

Anticuerpos antinucleares. Los ANA están presentes en el suero del 95% de los pacientes, usualmente en títulos signi-ficativos (1:160 o más). Las técnicas de detección actuales, utilizando una línea celular humana (HEp2 [Human epithelial cell tumor line]) son altamente sensibles, por lo que hay que tener en cuenta que títulos bajos (1:40) pueden estar presen-tes hasta en el 30% de la población sana. Tampoco hay que olvidar que los ANA pueden ser positivos en un gran núme-ro de enfermedades autoinmunes, tanto organoespecíficas como sistémicas, y en infecciones subagudas (endocarditis bacteriana, tuberculosis) y crónicas (hepatitis C, sida) y en algunas enfermedades linfoproliferativas; también se han ob-

servado en relación con la ingesta de determinados fármacos, aunque muchos de estos pacientes no desarrollan lupus indu-cido. Una vez que se han obtenido resultados significativos de ANA, se debe proceder a la evaluación más específica (mediante ELISA, immunoblotting y ocasionalmente por in-munodifusión o Westen-blot), teniendo en cuenta que hay algunos autoanticuerpos altamente específicos de lupus: los anti-ADN de doble cadena presentan una sensibilidad del 66-95% y una especificidad del 75-100%. Su presencia, por tanto, es altamente específica de lupus, y la elevación de sus títulos, junto al descenso del complemento es uno de los principales signos de alarma de reactivación de la enferme-dad, principalmente a nivel renal. Los anticuerpos anti-Sm (anti-Smith) son también muy específicos de LES, pero sólo aparecen en el 25% de los enfermos. Otros anticuerpos que se pueden encontrar y que presentan significado clínico son los que encontramos a continuación.

Anti-Ro (SSA). La prevalencia en el LES es de 40%. Se asocia a fotosensibilidad, lupus subagudo cutáneo y riesgo de lupus neonatal, abortos de repetición y bloqueo cardiaco congénito. También es característico de síndrome de Sjö-gren; suele ir asociado a anti-La (SSB).

Anti-RNP (U1 RNP). En el 30-40% se asocia a miositis, fenómeno de Raynaud y menor gravedad del LES. Con fre-cuencia aparecen junto a anti-Sm.

Anti-P ribosomal. Se asocia a manifestaciones neuropsi-quiátricas en algunos, pero no en todos los estudios. Es muy específico para LES, pero poco frecuente.

Anticuerpos antifosfolípido/anticoagulante lúpico (AAF/AL). Está relacionado con trombosis arterial o venosa y morbilidad en el embarazo (retraso del crecimiento intraute-rino, abortos de repetición). Pueden ser positivos hasta en un 25% de los casos. Se debe sospechar si se observa un alarga-miento del tiempo parcial de tromboplastina activado (APTT) en las pruebas de coagulación.

Anti-histonas. Presentes en el 95% de los casos de lupus inducido por fármacos (procainamida, hidralacina, clorpro-mazina, quinidina), contra el complejo dímero H2A-H2B y ADN. También pueden encontrarse hasta en el 80% de los pacientes con lupus idiopático (histonas H1 y H2B).

Factor reumatoide. Puede ser positivo en un 40% de los casos. Es conveniente también una determinación de los ni-veles de complemento (C3, C4, C1q, CH50) para detectar déficits congénitos o reactivación de la enfermedad.

Hay numerosas pruebas inmunológicas pendientes de validar como indicadores de actividad, como los anticuerpos anti-C1q y anti-nucleosomas, productos de activación del complemento, marcadores solubles de activación de la célula T, niveles séricos de varias citocinas, moléculas de adhesión, marcadores de superficie de activación inmunológica eritro-cito/reticulocitos unido a C4d, expresión de genes activados por IFN, proteómica, marcadores urinarios para nefritis como IL-6, microRNA, TGF-beta, etc.; sin embargo, ningu-

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no de ellos ha demostrado ser más útil que el anti-ADN y el complemento.

Otras pruebas diagnósticas que se deben incluir en la evaluación inicial son: análisis elemental de orina con sedi-mento (detección de hematuria, leucocitaria y presencia de nitritos, proteínas y cilindros), muestra de orina de 24 horas para la determinación de la proteinuria y del aclaramiento de creatinina, radiografía de tórax y un ecocardiograma basal (de utilidad para estimar la presión arterial pulmonar y des-cartar la presencia de lesiones valvulares).

Para el seguimiento se han utilizado diversos índices de actividad o de daño acumulado (SLEDAI, SELENA-SLEDAI, SLAM, BILAG, ECLAM, SDI, etc.), de mayor utilidad para realizar estudios clínicos que para la actividad práctica habi-tual40.

Complicaciones

El LES no solo es grave por el propio potencial de daño orgánico de la enfermedad en sí misma; también se acompa-ña de un elevado riesgo de infección (favorecido por los tra-tamientos inmunosupresores. De particular importancia es la leucoencefalopatía multifocal progresiva debida al virus JC, muy infrecuente pero devastadora, y cuya incidencia ha au-mentado desde la introducción de los tratamientos biológi-cos41), de arterioesclerosis (elevado riesgo cardiovascular: HTA, hipercolesterolemia y el asociado a la naturaleza in-flamatoria crónica de la enfermedad) y osteopenia y osteopo-rosis. El riesgo de cáncer puede estar elevado, princi palmente en relación con tratamientos prolongados con ciclofosfamida (cáncer de vejiga) y al linfoma no Hodgkin42; también se ha descrito una mayor incidencia de cáncer de pulmón y hepa-tobiliar.

El pronóstico del LES es tan diverso como lo es su es-pectro clínico. La supervivencia depende del órgano afecta-do, de la actividad y de la comorbilidad. La edad avanzada, el sexo masculino, los niveles bajos de complemento y el bajo nivel socioeconómico son factores de mal pronóstico.

La causa más importante de muerte en los primeros 5 años es la actividad de la enfermedad o la infección debida a la inmunosupresión, mientras que las muertes más tardías son, además del LES, debidas a la enfermedad cardiovascular (especialmente cardiopatía isquémica), complicaciones del tratamiento, linfoma no Hodgkin y cáncer de pulmón.

A lo largo de los últimos 50 años, se ha producido una mejoría significativa en la supervivencia de los enfermos con LES, siendo de más del 93% a los 5 años y un 85-93%22 a los 10 años. Esta mejoría puede ser debida al mejor conocimien-to de la patogenia, un diagnóstico más temprano y la inclu-sión de casos menos graves en los estudios, aunque también puede relacionarse con los tratamientos más adecuados, tan-to en intensidad como en el control de su toxicidad.

Agradecimientos

A la Dra Susana Medina, por su muy generosa colaboración en este artículo, y en la asistencia a los pacientes compartidos.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Bibliografía Importante Muy importante

✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión

✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica

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