Leucémie lymphoïde chronique : complications et prise en

CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DE REIMS

Leucémie lymphoïde chronique : Leucémie lymphoïde chronique :

complications et prise en charge complications et prise en charge

CENTRE HOSPITALIER UNIVERSITAIRE DE REIMS

Alain DELMER

Hématologie Clinique

CHU de Reims

12ème Congrès Maghrébin d’Hématologie

Hammamet - 29 et 30 mai 2015

Cytopénies auto-immunes (CAI) et LLC

� anémie hémolytique auto-immune (AHAI)

� purpura thrombopénique immunologique (PTI)

� association AHAI et PTI (syndrome d’Evans)

� érythroblastopénie

� neutropénie auto-immune� neutropénie auto-immune

12ème Congrès Maghrébin d'Hématologie □ Hammamet □ 29-30 mai 2015 2

Mayo Clinic (1)

� 1 750 patients non sélectionnés entre 01/1995 et 12/2004 (10 ans)

� cytopénies observées chez 423 patients (24.2 %) dont 303 attribuables à la LLC

� 228/303 (75 %) � insuffisance médullaire

� 75/303 (25 % des cytopénies et 4.3 % de la cohorte entière) � cytopénie AI

� AHAI : 41 (2.3 %)

� PTI : 35 (2 %); érythroblastopénie : 8 (0.4 %); neutropénie AI : 3

LLC et cytopénies auto-immunes □ prévalence

PTI : 35 (2 %); érythroblastopénie : 8 (0.4 %); neutropénie AI : 3

312ème Congrès Maghrébin d'Hématologie □ Hammamet □ 29-30 mai 2015

(1) Zent et al., BJH 2008

(2) Moreno et al., Blood 2010

Barcelone (2)

� 960 patients non sélectionnés entre 01/1980 et 12/2008 (29 ans)

� 93 cas de cytopénies AI (23 exclus car critères diagnostiques non remplis)

� 70 cas retenus (7.4 %)

� AHAI : 49 patients (4.7 %) dont 42 avec Coombs (+)

� PTI : 20 patients (2.1 %); Evans : 1 pt

LLC et cytopénies auto-immunes

� mécanisme complexe et mal élucidé

� CAI résultent de la production d’auto-anticorps produits par des lymphocytes

B stimulés par des lymphocytes T autoréactifs (et non directement par le

clone tumoral de la LLC)

� rares cas d’AHAI à auto-anticorps froids (produits par le clone LLC)

� altération de la réponse immunitaire T (T reg)

� présentation antigénique (antigènes érythrocytaires) aberrante des cellules� présentation antigénique (antigènes érythrocytaires) aberrante des cellules

tumorales � réponse T spécifique d’antigène

� intervention du BCR (AHAI plus fréquente dans les formes non mutées)


LLC et cytopénies auto-immunes □ pronostic

n = 75

médiane 9.1 ans

Survie à partir du diagnostic de cytopénie AI


n = 228

médiane 4.4 ans

Zent et al., BJH 2008

n = 75

médiane 12.4 ans

n = 1447

médiane 9.7 ans


Survie à partir du diagnostic de LLC

médiane 9.7 ans


Zent et al., BJH 2008


n = 19

p = 0.02

Survie des stades C selon la nature des cytopénies

n = 19

médiane 7.4 ans

n = 54

médiane 3.7 ans

Moreno et al., Blood 2010


LLC □ AHAI □ facteurs de risque de survenue

� Stade avancé

� Sujet âgé

� Taux de β2 microglobuline élevé

� Statut IGVH non muté (1)

� AHAI : VH non muté dans 23/35 (66 %) vs 10/35 contrôles (28 %)

� Expression de ZAP70 (2)

� Délétion 11q� Délétion 11q

� Traitement par analogues des purines ?

� Pas de risque accru d’AHAI (premier épisode ou réveil) après traitement

par ibrutinib (cohorte de 302 pts inclus dans 4 essais en monothérapie

ou avec ofatumumab, dont 76 avec un antécédent de CAI) (3)

(1) Visco et al., Haematologica 2010

(2) Zanotti et al., Am J Hematol 2010

(3) Rogers et al. ASH 204


LLC □ AHAI □ analogues des purines (fludarabine)

� risque classiquement plus élevé de développer une AHAI après fludarabine (au

moins en monothérapie)

� mais … AHAI « déclenchées » par chlorambucil rapportées dans les années 60

� AHAI pendant et dans les 6 mois après traitement (1)

� 8/204 (4 %) après traitement comportant de la fludarabine

� 12/231 (5 %) après chlorambucil

� effet « protecteur » de l’association avec C ± R ? (2) � effet « protecteur » de l’association avec C ± R ? (2)

� incidence des AHAI après FCR : 6.5 % (3)

� Coombs (+) ou antécédent d’AHAI : contre-indication à la fludarabine seule mais

utilisation en association possible ?… prudence !

AHAI « active » : contre-indication (absolue ?) à un traitement comportant de la

fludarabine ?

(1) Moreno et al., Blood 2010(2) Dearden et al., Blood 2008(3) Borthakur et al., BJH 2007


LLC □ Coombs (+) et AHAI □ pronostic (étude LRF CLL4 UK)

� Positivité du test de Coombs avant traitement

� incidence 14 % / associée avec stade C et taux élevé de β2M

� VPP sur la survenue d’une AHAI 28 % et VPN 93 %

� taux de réponse et survie (PFS et OS) inférieurs

� traitement avec fludarabine seule : moindre probabilité de négativer le

Coombs et risque plus élevé d’apparition d’un test de Coombs (+)

� Survenue d’une AHAI pendant le traitement � Survenue d’une AHAI pendant le traitement

� incidence 10 %

� associée avec stade C, β2M, âge plus avancé et Coombs (+) avant

traitement

� risque 3 fois plus élevé si chlorambucil ou fludarabine en monothérapie

par comparaison avec association FC (« protectrice »)

� survie (PFS et OS) inférieure

Dearden et al., Blood 2008


Survie selon positivité du test

de Coombs avant traitement

Survie selon survenue d’une

AHAI pendant le traitement

LLC □ Coombs (+) et AHAI □ pronostic (étude LRF CLL4 UK)


Dearden et al., Blood 2008

� ↘ intervalle libre sans traitement (1)

� ↘ survie globale plus courte dans la

population globale (2) et au sein de

celle avec IGVH non muté (3)

Signification péjorative d’un test de Coombs positif □ stades A

(1)


(3)(2)

Quinquenel et al., Am J Hematol 2014

� aucun consensus

� traiter l’AHAI en tant que telle (mais pas nécessairement la LLC)

ou traitement de l’AHAI indissociable de celui de la LLC ?

même si la LLC ne nécessite pas de traitement spécifique par elle-même

LLC et AHAI □ quel traitement ?

corticoïdes rituximab


corticoïdes

ciclosporine

splénectomie

immunoglobulines IV

rituximab

chimiothérapie + rituximab

corticoïdes HD + rituximab

alemtuzumab

inhibiteurs du BCR ??

CAI et LLC □ résultats de diverses approches


AHAI et LLC □ proposition d’algorithme - UK (1)

Dearden C, ASH Educational

Session, Hematology 2008


AHAI et LLC □ proposition d’algorithme - UK (2)

AHAI « simple »

AHAI« complexe »

Gribben J, Blood 2010

How I treat AIHA in CLL


CAI et LLC □ association RCD (1)

� 48 patients (2003 à 2008, 3 centres français)

� 2 schémas (RCD = rituximab, cyclophosphamide et dexaméthasone)

� classique : R 375 mg/m², C 750 mg/m² et dexa 12 mg (7 jrs) x 6 q4wks

� abrégé : R 375 mg/m², C 1000 mg DT et dexa 40 mg (J1) q2wks

� Résultats

� AHAI 26, PTI 9, Evans 8 et érythroblastopénie 5� AHAI 26, PTI 9, Evans 8 et érythroblastopénie 5

� Traitement préalable par prednisone dans 80 % des cas

� LLC « active » dans 40 % des cas

� Réponse complète CAI : 83 % (75 % Evans, 100 % PRCA)

� durée médiane réponse CAI : 24 mois (rechute plus rapide pour PTI et Evans)

Rossignol et al., Leukemia 2011


CAI et LLC □ association RCD (2)

Durée de réponse (cytopénie) après RCD

selon type de cytopénie

(n = 26)

Durée de réponse (cytopénie) selon la

précocité du traitement par RCD *

(n = 20)

Rossignol et al., Leukemia 2011


(n = 8)

* Patients sans LLC « active » au moment de la survenue de la CAI

AHAI et LLC □ association R-bendamustine


Quinquenel et al., Am J Hematol 2015

� Transformation de la leucémie lymphoïde chronique en un lymphome plus

agressif (OMS 2008)

� Lymphome B diffus à grandes cellules (DLBCL) dans la majorité des cas

� profil de type ABC

� filiation clonale LLC � DLBCL dans 80% des cas environ

� association avec EBV rare

� Lymphome Hodgkinien rarement (< 10% des cas)

Syndrome de Richter

� Lymphome Hodgkinien rarement (< 10% des cas)

� association avec EBV alors plus fréquente

� Lymphoprolifération B associée à l’EBV ≠ Richter stricto sensu

� Prévalence évaluée entre 1% et 11%

� Taux de transformation de à.5% à 1% par an


Prévalence du syndrome de Richter

périodeNbre pts

LLC

Suivi

médian*

Nbre SR

prouvés

prévalence

du SR (%)

Délai médian*

survenue SR

1984-1994 1011 ND 18 1 ND

1975-2005 3986 ND 148 3.7 ND

1996-2006 185 4 17 9.1 1.9 (0-6.8)


1969-2007 465 ND 24 5 5 (0.1-21

ND 783 3.5 69 8.8 1.9 (ND)

2004-2010 149 3.5 16 10.7 2.7 (0-6.5)

2000-2011 1641 4 37 2.1 1.8 (0-11.7)

From Parikh et al., Blood 2014

* années

� Prédisposition

� polymorphismes de certains gènes : BCL2, CD38, LRP4 (low-density

lipoprotein receptor-related protein 4)

� Caractéristiques cliniques de la LLC (au diagnostic)

� stade avancé

� adénopathies de grosse taille

� Caractéristiques biologiques de la LLC

Syndrome de Richter □ facteurs de risque

Caractéristiques biologiques de la LLC

� IGVH non mutée (risque x 4)

� BCR stéréotypé

� IGVH 4-39 ?

� mutation de NOTCH1 (+ trisomie 12)

� inactivation de TP53 ou de CDKN2A

� Traitement de la LLC

� chimiothérapie génotoxique (FC ± R)

� traitement fortement immunosuppresseur (Campath) mais

lymphoproliférations EBV induites sont-elles des Richter ?


Syndrome de Richter □ facteurs de risque


Parikh et al., Blood 2014

How we treat Richter syndrome

� Suspicion de Richter

� ↘ état général , adénopathies volumineuses (et asymétriques), signes B,

hypercalcémie, LDH (très) élevées

� PET-scan

� foyers très hypermétaboliques ?

� SUV max ? Cut-off 5 (ou 10 ?)

� Biopsie dirigée sur les zones les plus hypermétaboliques

Syndrome de Richter □ démarche diagnostique

Biopsie dirigée sur les zones les plus hypermétaboliques

� lymphome B à grandes cellules ?

� LLC « accélérée »

� autre tumeur ?

� Filiation clonale entre le lymphome à grandes cellules et le LLC ?

� pronostic (très) différent

� meilleur et similaire à celui des DLBCL de novo en l’absence de filiation

clonale (environ 20% des cas)

� même restriction ou non de chaînes légères ?

� séquence IGVH (LLC et lymphome) � réarrangement identique ?


� Quelle chimiothérapie ?

� anthracyclines ? R-CHOP ou apparentés

� autres associations d’emblée (ou seulement après échec du R-CHOP) ?

ICE ou « DHAP » ?

� Place de l’intensification

� greffe allogénique ?

� autogreffe si allogreffe non réalisable ?

Syndrome de Richter □ approche thérapeutique

� autogreffe si allogreffe non réalisable ?

� Nouvelles drogues ?

� ibrutinib ? en association avec chimiothérapie plutôt qu’en monothérapie

� selinexor (inhibiteur de l’exportine) ?


Syndrome de Richter □ études cliniques rapportées (sélection)


From Parikh et al., Blood 2014

Syndrome de Richter □ algorithme de prise en charge

+–

TEP

Diagnostic de SR = histologieSuivi rapproché des patients avec une LLC associée à : • IGHV4-39 avec CDR3 stéréotypé (sous-unité 8)• Mutations de NOTCH1

Suspicion clinique de SR • Grosse masse tumorale• Localisation extraganglionnaire • Symptômes B • LDH élevées

Gérer comme une LLCBiopsie guidée par le TEP scan

LLC ou LLC « accélérée » LDGCB Autre cancer

PET-scan

biopsie


Filiation clonale+ –

Donneur compatible

+ –

Non

Gérer comme un LDGCB de novo

(i.e. R-CHOP)

Essai clinique ou R-CHOPou OFAR

ou R-hyper-CVAD

Oui

Allogreffe AutogreffeEssai clinique

d’après Gaidano, EHA 2014

filiation clonale ?

stratégie

� Vaccination antipneumococcique (Prévenar* puis Pneumo 23*) à faire si

possible à un stade précoce de la maladie (avant traitement)

� Prophylaxie antizostérienne et vis-à-vis des infections à pneumocystis jiroveci

systématique pendant et au décours des traitements entrainant une

lymphopénie CD4 profonde (analogues de purines, campath, bendamustine ?,

nouvelles drogues ?)

� Infections et hypogammaglobulinémie

Complications infectieuses

� Supplémentation en IgIV ou sous-cutanées (interruption estivale ?)

� Traitement au long cours par azithromycine ?


Documents

Leucémie lymphoïde chronique : complications et prise en