Upload
others
View
10
Download
1
Embed Size (px)
Citation preview
Levofloxacin and Drug Resistant in Fluoroquinolones
Wilasinee Chaiklang, Pharm D.Department of Pharmacy Lamphun Hospital
Fluoroquinolones
แบงตามขอบเขตการออกฤทธิ์
First generation
Second generation
Third generation
Fourth generation
Fluoroquinolones
1st generationNalidixic acid,Oxolinic acid, Cinoxacin
2nd generationLomefloxacin, Norfloxacin, Enoxacin, Ofloxacin,Ciprofloxacin, Fleroxacin
3rd generationLevofloxacin, Sparfloxacin
4th generationTrovafloxacin, Moxifloxacin, Clinafloxacin, Sitafloxacin
FluoroquinolonesDrugs Pathogen Site
1st GenerationNalidixic acidOxolinic acidCinoxacin
Enterobacteriaceae Urinary
2nd GenerationLomefloxacinNorfloxacin
Enterobacteriaceae Urinary
OfloxacinCiprofloxacinFleroxacin
Enterobacteriaceae,atypical bacteria, P. aeruginosa
Systemic +Urinary
FluoroquinolonesDrugs Pathogen Site
3rd GenerationLevofloxacinSparofloxacin
Enterobacteriaceae,(+/-) atypical bacteria, P. aeruginosa, MSSA,Streptococci
Systemic +/-Urinary
4th GenerationTrovafloxacinMoxifloxacinClinafloxacinSitafloxacinGatifloxacin
Enterobacteriaceae,(+/-) atypical bacteria, P. aeruginosa, MSSA,Streptococci, anaerobes
Systemic +/-Urinary
Pharmacokinetis of FQsคุณสมบัติ Ciprofloxacin Norfloxacin Ofloxacin
30-40 89
1-2
T1/2 (hr) 4-6 3-4 6-9 6-8
Protein binding (L) 20-40 10-15 32 24-38
Renal elimination 30-57 26-32 65-80 87
Fecal elimination 20-50 30 4-8 4
ปรับขนาดยาในโรคตับ ไม ไม ไมเกิน 400 mg ใน
ผูปวยโรคตับรุนแรง
ไม
ปรับขนาดยาในโรคไต ใช ใช ใช ใช
1.5
Levofloxacin
Bioavailability(%) 70-80 99
Tmax (hr) 1-2 1-2
Fluoroquinolones
Pharmacodynamic & mechanism
BactericidalConcentration dependence of killingMinimum inhibitory concentration (MIC)Inhibit DNA synthesis, binding topoisomerase enzyme (DNA gyrase/ topoisomerase II and topoisomerase IV)
- - - - - + + + +
+ + + + - - - - -
DNA DNA gyrasegyrase
TopoisomeraseTopoisomerase IVIVFUNCTIONSFUNCTIONS
Fluoroquinolones
REPLICATIONREPLICATION
TRANSCRIPTIONTRANSCRIPTION
TOPO IVTOPO IVGYRASEGYRASE
Levofloxacin inj (Cravit®)
•Solution for injection 500 mg (50mg/mL)
•ED ง/ DUE- ใชใบประกอบการสั่งใชยา
Levofloxacin inj (Cravit®)
Indication
Community acquire pneumonia (CAP)Empirical Tx for severe HAPComplicated UTIDrug allergy in penicillins ,cephalosporins
Levofloxacin inj (Cravit®)
Dosage in Adult Pneumonia 250-750 mg q 24 hr x 5-14 dayComplicated UTI 250 mg IV q 24 hr x 10 dayPyelonephritis 250 mg IV q 24 hr x 10 day
Dosage in Pediatricหามใชยาในเด็ก อายุต่ํากวา 18 ป
Levofloxacin inj (Cravit®)
Dosage in Renal disease 87% ถกูขับทางปสสาวะในรูปไมเปลี่ยนแปลง ใน
48 ชม. หลังไดรับยา
ปรับขนาดยากรณี ClCr < 50 mL/min
กรณีใชยาขนาด 250 mg จะปรับขนาดยาเมือ่
ClCr < 20 mL/min
Levofloxacin inj (Cravit®)Dosage in Renal disease
ClCr (mL/min) ขนาดยาเริ่มตน ขนาดยาครั้งถดัไป
20-49 500 mg
750 mg
250 mg q 24 hr
750 mg q 48 hr
10-19 250 mg
500 mg
750 mg
250 mg q 48 hr
250 mg q 48 hr
500 mg q 48 hr
HD 500 mg
750 mg
250 mg q 48 hr
500 mg q 48 hr
Levofloxacin inj (Cravit®)
Administration
IV infusion เทานั้น250 -500 mg IV infusion > 60 min750 mg IV infusion > 90 minกรณีบริหารยาอยางรวดเร็ว ระวงัการเกิด Hypotension
Levofloxacin inj (Cravit®)
Reconstituted & stability
IV infusion ไดเลยโดยไมตองเจือจาง
ละลายเจือจางไดใน NSS, D-5-W, D-5-S
pH 4.8 หาม ผสมกบัสารละลายดาง, Heparin
ความคงตัว 3 วัน หลังเปดกลอง, 3 ชม.
หลังเปดขวด ที่อุณหภูมิหอง (< 25 ºC)
Levofloxacin inj (Cravit®)
PrecautionPhototoxicityLower the seizure thresholdNeurotoxicity-Headache, PolyneuropathyQT-prolongation
Levofloxacin inj (Cravit®)
PrecautionHypotension (rapid IV infusion)TendonitisAntibiotic associated diarrhea/ pseudomembraneous colitis
Trigger : stool culture-clostidium difficile
Levofloxacin inj (Cravit®)
Contraindicationผูปวยที่แพยากลุม Fluoroquinolones
Pregnancy&LactationUS FDA pregnancy category C (all trimaster)
หามใช ในหญิงมีครรภ
ไมแนะนําการใชในหญิงใหนมบตุร
Levofloxacin inj (Cravit®)Drug interactions
Antacid (Al3+,Ca 2+,Mg 2+), VitaminAnti-diabetic drugsAnti-arrthymic drugsAntipsychotic drugs FluconazoleTheophylline
Levofloxacin inj (Cravit®)ADRs
CardiovascularSkinImmunologicHepaticHematologicOther
Drug resistant
อัตราการดือ้ยาตานจุลชีพที่เพิ่มขึน้อยางตอเนื่อง
สงผลใหการเลือกใชยาใหเหมาะสมมีความยุงยาก
เชื้อดือ้ยาดวยกลไกที่หลากหลายซับซอน
พบปญหาการเกิดเชือ้ดือ้ยาตานจุลชีพหลายชนิดพรอมกัน (multidrug resistant microoganism)
กลไกการดือ้ยาตานจุลชีพ
1. ลดความเขมขนของยาในเซลลของเชือ้
- ลดการซึมผานของยาเขาสูเซลลของเชือ้ : AMG, β-lactam
- ขับยาออกจากเซลลของเชือ้ (efflux pump) : AMG, β-lactam
chloramphenical, macrolides,FQs,sulfonamides,tetracyclines
2. สรางเอนไซมทาํลายยา : AMG, β-lactam, chloramphenical
3. เปลี่ยนแปลงเปาหมายทีย่าเขาไปจับเพื่อออกฤทธิ์ : AMG, β-lactam,chloramphenical,macrolides,FQs,tetracyclines
4. การ by pass เปาหมายทีย่าเขาไปจับเพื่อออกฤทธิ์ : TMP/SMZ
Drug resistant in FQs
Topoisomerase enzymeDNA gyrase/topoisomerase IV (ชวยเพิม่จํานวนเชื้อ)
DNA gyrase : subunit Gyr A, Gyr BTopoisomerase IV: subunits ParC, ParE
Drug resistant in FQs
P.aeruginosa S.pneumoniae
Drug resistant in FQs
S.Pneumoniaeการเปลี่ยนแปลงยีนที่สรางเอนไซม topoisomerase IV (ParC), DNA gyrase (GyrA)
First-step mutation (ParC) กลไกที่เกดิบอย
หลังเกิด first-step mutation เชื้อจะเกิด second-step mutation ที่ GyrA ไดงาย ทําใหการดื้อยาซับซอนขึ้น
สราง efflux pump ชนิด MFS-type PmrA pum ผานยีน pmrA
Efflux pumps
โปรตีนที่อยูบริเวณ cell membrane
ทําหนาที่ขนสงสารเขา-ออกเซลล (transporter)
สาเหตุหลักของการดื้อ P.aeruginosa,
S. Pneumoniae ตอยากลุม FQs
Efflux pumps
Efflux pumps
Efflux pumps
กลไกการดื้อยาที่ทําใหเกิดปญหาเชื้อดื้อยาที่สําคัญ
การดื้อยาตานจุลชีพหลายชนิดทั้งที่ไมเคยไดรับยานั้นมากอน ( collateral damages)
การดื้อตอยาตานจุลชพีทุกชนิดในปจจุบนั (pan-resistant)
Pseudomonas aeruginosa
Multidrug resistant P.aeruginosa (MDRPA)
เชื้อดื้ออยางปานกลาง/สูงตอยาตอไปนี ้
อยางนอย 3 กลุม (β-lactam,carbapenem, AMG,FQs)
ปจจยัเสีย่ง MDRPA :นอนรพ.นาน, ได ABมา
กอน (carbapenem,FQs),ภูมิคุมกันบกพรอง
Pseudomonas aeruginosa
ยากลุม FQs กระตุน P.aeruginosa ดื้อยาโดย
สราง efflux pump 3 ชนิด ไดแก
MexAB-OprM, MexCD-OprJ, MexEF-OprN
Mex= multidrug efflux
Opr= Outer membrane protein
Efflux pump:MexAB-OprM
Efflux pump ที่พบในเชื้อ P.aeruginosa
ที่ไมดื้อยา
สามารถถูกกระตุนใหเพิ่มจํานวนขึ้น
สงผลใหเชื้อดื้อยาตานจลุชีพหลายชนิด
รวมถึงยาที่ไมมีฤทธิ์ฆาเชื้อ P.aeruginosa
Efflux pump:MexEF-OprN
Efflux pump ที่ถูกสรางโดยยืน nfxC(mexT)
ทําใหเกิดการลดลงของ OprD
สงผลใหเชื้อลดความไวตอยา meropenem
และ imipenem
Efflux pump ชนิดอื่นมีผลลดความไวตอยา
meropenem แตไมมผีลตอ imipenem
Efflux pump:MexCD-OprJ
ยากลุมFQs กระตุนการดื้อยาโดยสราง
MexEF-OprMผานยืน nfxC(mexT) ทําใหเกิด
การลดลงของ OprD
เปนปจจัยเสี่ยงการเกิดเชื้อ P.aeruginosa
ที่ดื้อตอ imipenem
สรุป
ยากลุมFQs มีการใชมากขึ้นในการรักษาโรค
ติดเชื้อตางๆ
การเลือกใชขนาดยา ระยะหางการใหยา และ
ระยะเวลาการใหยา ที่เหมาะสม
ชวยใหสามารถใชยากลุม FQs ไดอยางมี
ประสิทธภิาพ ลดอุบัตกิารณเชื้อดื้อยา
The End