Upload
others
View
3
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Likvorin biomarkkerit
neurodegeneratiivisten sairauksienneurodegeneratiivisten sairauksien
diagnostiikassa
Sanna‐Kaisa Herukka, FM, LL, FTItä‐Suomen yliopisto jaItä Suomen yliopisto ja
Kuopion yliopistollinen sairaala
SelkäydinnesteSelkäydinneste
Til 150 l d 500 l k d 80%• Tilavuus n. 150ml, muodostuu n. 500ml vuorokaudessa. 80% syntyy plexus choroideusten tuottamana, loput aivoparenkyymissä.
• 80% proteiineista suodattuu verestä, 20% muodostuu keskushermoston alueella.
• Suuret proteiinit esim. suuremmat immunoglobuliinit eivät pääse p g pveriaivoesteen läpi. (esim. IgG pääsee, IgM ei pääse) Tulehdussolut pääsevät jossain määrin.
• Lumbaalipunktio on invasiivinen tutkimus jolla voi olla haittoja, p j j ,ikääntyneillä haittoja kuitenkin vähän (post punktio päänsäryn ilmaantuvuus n. 2‐3%)
AT diagnoosiAT diagnoosi
Klii i di i i k kä hd lliKliininen diagnoosi ‐ perustuu oirekuvaan sekä mahdollisten muiden syiden poissulkuun.
Diagnoosi vaatii dementiatasoisen kognition heikentymisen.
Diagnostiset kriteerit julkaistu v. 1984, jonka jälkeen AT:n tutkimus on auttanut ymmärtämään AT:n syitä ja patologisia muutoksia huomattavasti paremmin.p
Kliininen oirekuvaKliininen oirekuva
DGNormaali suorituskyky
Lievä heikentyminenLievä heikentyminen
Etenevä muistihäiriö ja toimintakyvyn heikkeneminen
Vaikea toimintakyvyn häiriö
Aika
PatologiaPatologia
DGKognitio
Aika
PatologiaPatologia
DGKognitio
Ensimmäiset patologisetmuutokset aivoissa
Aika
Alzheimerin taudin eteneminenAlzheimerin taudin eteneminen
DGKognitio Patologia
Prekliininen Lievä AlzheimerinPrekliininen Alzheimerin tauti
Lievä Alzheimerin tauti
Keskivaikea AlzheimerinKeskivaikea Alzheimerin tauti
V ik Al h i i t tiVaikea Alzheimerin tauti
Aika
Ohimolohkon atrofiaOhimolohkon atrofia
AT:ssa ohimolohkon muistille tärkeät alueet entorinaalikortex ja hippokampus atrofioituvat.
A fi lk i lik ilAtrofia alkaa entorinaalikortexilta, etenee vähitellen hippokampukseen ja AT:n pp p jedetessä muille aivoalueille.
Atrofia ei kuitenkaan spesifinen
AT:lle vaan esiintyy myös muissa
taudeissa.
Atrofian eteneminenAtrofian eteneminen
3v ennen dg 1v ennen dg
AT diagnoosihetkellä
Whitwell, J. L. et al. Brain 2007 130:1777‐1786; doi:10.1093/brain/awm112
Temporal ordering of biomarker abnormalitiesTemporal ordering of biomarker abnormalities
OngelmiaOngelmia
V h i di iikk h lli j hdVarhainen diagnostiikka haasteellista, jopa mahdotonta
Epätyypillisesti alkava AT jää tunnistamatta
Alzheimerin taudin harvinaiset variantit jäävät tunnistamattaAlzheimerin taudin harvinaiset variantit jäävät tunnistamatta
Erotusdiagnostiikka:
työikäisten muistivaikeudet
masennus vs. AT
muut dementiasyndroomat vs. AT
Tarve aikaiselle diagnoosilleTarve aikaiselle diagnoosille
T l i k i h id j kTarve aloittaa nykyiset hoidot ja kuntoutus.
Kotiapujen ja muiden tukitoiminen arvio
Kognitiota heikentävien seikkojen poistaminen (unilääkkeet,Kognitiota heikentävien seikkojen poistaminen (unilääkkeet, antikolinergiset lääkkeet!).
Runsaasti uusia hoitomuotoja/lääkkeitä kehitteillä ‐mahdollisuus hidastaa taudin etenemistä syntyneiden vaurioiden korjaaminenhidastaa taudin etenemistä, syntyneiden vaurioiden korjaaminen ei onnistu.
Lievä kognitiivinen heikentyminenLievä kognitiivinen heikentyminen
Lievä kognitiivinen heikentyminen on tila, jossa potilaan henkinen suorituskyky on alentunut, mutta potilaalla ei ole dementiaa.
Omatoimisuus perustoiminnoissa on säilynyt lievä heikentyminenOmatoimisuus perustoiminnoissa on säilynyt, lievä heikentyminen monimutkaisissa toiminnoissa mahdollinen.
ʺMuistihäiriöʺ
Kliininen oirekuvaKliininen oirekuva
DGKognitio Patologia
Prekliininen Lievä AlzheimerinPrekliininen Alzheimerin tauti
Lievä Alzheimerin tauti
Keskivaikea AlzheimerinKeskivaikea Alzheimerin tauti
V ik Al h i i t ti
MCI
Vaikea Alzheimerin tauti
Aika
Alzheimerin taudin biomarkkeritAlzheimerin taudin biomarkkerit
Blennow, Lancet Neurology 2004, gy
Biomarkkerit muistisairauksissaBiomarkkerit muistisairauksissa
A l idi b 42 l k Al h i i di i• Amyloidi beta 42 laskee Alzheimerin taudissa, muissa muistisairauksissa pitoisuus normaali.
• Fosforyloitunut Tau nousee Alzheimerin taudissa, muissa muistisairauksissa pitoisuus normaali.
• Kokonais Tau
• Alzheimerin tauti ↑ ↑Alzheimerin tauti ↑ ↑
• Vaskulaaridementia - ↑
• Aivoinfarkti ↑ ↑ ↑
CJD ↑ ↑ ↑• CJD ↑ ↑ ↑
Biomarkkerit ja neuropatologiaBiomarkkerit ja neuropatologia
79 AT il 29 il j ill j ki d i 15 il79 AT potilasta, 29 potilasta joilla jokin muu dementia, 15 potilasta joilla jokin muu neurologinen sairaus.
Elinaikana otetusta selkäydinnesteestä määritettiin biomarkkerit.
Neuropatologinen tutkimus kuoleman jälkeen.
AT patologian ja biomarkkeripitoisuuksien vertailu: biomarkkeripitoisuudet korreloivat patologian kanssabiomarkkeripitoisuudet korreloivat patologian kanssa.
Biomarkkereiden ja patologian korrelaatioBiomarkkereiden ja patologian korrelaatio
1600
1400
r = 0.426, p < 0.001r = ‐ 0.573, p < 0.001
1200
800
1000
1200
800
1000
Ab42 (pg/ml)
tau (pg/ml)
400
600
800
400
600
CSF A
CSF t
200
4 8 12 16 20 24 28
200
2 4 6 8 10 12
Aivojen tau patologiaAivojen amyloidipatologia
Tapiola ym. Archives of Neurology 2009
CSF ante mortem biomarkers and neuropathology
Aβ42 Tau
1200
1400
1600
1800
Aβ42 Tau
800
1000
800
1000
1200
1400
200
400
600
200
400
600
800
0 sparseNPs
frequentNPs
moderateNPs
isocorticalstage
limbicstage
No NFTs
trans-entorhinal
stage
Tapiola et al. Arch Neurol 2009
Neuropatologiset löydökset ovat yleisiäNeuropatologiset löydökset ovat yleisiä kognitiivisesti terveillä ikääntyneillä (med. 85v)
Normal
AD
Vascular
PDPD
NP + NFT
Lewy +
Other
No dementia, n = 109 Dementia, n = 100
Lancet 2001
Biomarkkerit ja kehittyvä AT
79 il j ill d li ä k i ii i häi iö79 potilasta, joilla on todettu lievä kognitiivinen häiriö.
Keskimäärin 5 vuoden seuranta, jonka aikana 33 sairastui dementiaan.
Niillä potilailla, joiden kognitiivine häiriö eteni dementiaksi, biomarkkereissa havaittiin samanlaisia muutoksia kuin AT potilailla jo tutkimuksen alussa otetussa näytteessä.p j y
Biomarkkereiden yhteys kehittyväänBiomarkkereiden yhteys kehittyvään dementiaan
Negative ANegative A42 and Tau42 and Tautia
tia 1.01.0Negative ANegative A42 and Tau42 and Tau
to d
emen
tto
dem
ent
0.80.8
0.60.6AA42 42 oror TauTau positivepositive Odds ratios for development Odds ratios for development
of dementia if test is positiveof dementia if test is positive
og
ress
ion
o
gre
ssio
n
0.40.4
0 20 2AA42 and Tau positive42 and Tau positive
pp
Tau 9.6 (3.1‐29.0)
5.6 (2.0‐15.2)A42
Pro
Pro
Yea sYea s
121210108866442200
0.20.2
00
Phospho‐Tau 8.7 (2.8‐16.7)
YearsYears
Herukka ym. Neurobiology of Aging 2007
Multicenter studyMulticenter study
Mattsson ym. JAMA 2009
Multicenter studyMulticenter study
Sensitivity 83% Spesificity 71%
Mattsson ym. JAMA 2009
Uudet AT:n diagnostiset kriteeritUudet AT:n diagnostiset kriteerit
YdinkriteeritYdinkriteerit
Vähintään yksi seuraavista:Vähintään yksi seuraavista:
Diagnoosia tukevat kriteeritDiagnoosia tukevat kriteerit
Yksi tai useampia seuraavista:p
Alzheimerin taudin biomarkkerit ja ikäAlzheimerin taudin biomarkkerit ja ikä
13.07.10Esityksen nimi / Tekijä
Alzheimerin taudin biomarkkerit ja ikäAlzheimerin taudin biomarkkerit ja ikä
13.07.10Esityksen nimi / Tekijä
Alzheimerin taudin biomarkkerit ja ikäAlzheimerin taudin biomarkkerit ja ikä
13.07.10Esityksen nimi / Tekijä
Alzheimerin taudin biomarkkerit ja ikäAlzheimerin taudin biomarkkerit ja ikä
‐Nuoremmilla: “ruling in”‐Vanhemmilla: “ruling out”
13.07.10Esityksen nimi / Tekijä
Kenelle?Kenelle?
T illä k i i kä ö ä l ill j ill k k ifiTesteillä nykyisin käytössä olevilla raja‐arvoilla korkea spesifisyys, soveltuvat vahvistamaan epäilyn AT:sta.
Ensisijainen kohderyhmä muistihäiriöpotilaat sekäerotusdiagnostisesti ongelmalliset potilaat.
Ei sovellu seulontatestiksi oireettomilla.
Haittana invasiivisuus Etuna se että näytteen voi lähettääHaittana invasiivisuus. Etuna se että näytteen voi lähettääanalysoitavaksi palvelulaboratorioon ‐ saatavuus hyvä.