“…ora si scatena il mare della disperazione e sempre,sempre quel dolore, sempre quello sgomento…

 …e I van I l’ic non poteva dimenticare… …e restava nuovamente solo con lui;e con lui non c’era niente da fare, fuorchè guardarlo e

agghiacciare.”

L.N. L.N. Tolstoj Tolstoj –– La morte di Ivan La morte di Ivan IlIl’’icic

LINEE GUIDA NELLA TERAPIA DEL DOLORE

Dott. Pierdomenico MauriziMedicina del Dolore e Cure PalliativeAzienda USL 8 Arezzo

IL DOLORE CRONICO IN MEDICINA INTERNA

Corso FADOI-ANIMOArea Vasta Sud

Grosseto, 30 settembre 2006

EPIDEMIOLOGIA DEL DOLOREEPIDEMIOLOGIA DEL DOLORE EPIDEMIOLOGIA DEL DOLOREEPIDEMIOLOGIA DEL DOLORE

ITALIA - 2004 Indagine (aprile e giugno)

Intervista random 30.000 persone.

Prevalenza di dolore cronico: 13,4%

- 3/4 di loro ritengono il dolore scarsamente controllato.

La metà degli intervistati ritenevano che il loro dolore sarebbe durato per sempre.

Fonte: paineurope 2005

Epidemiologia del doloreEpidemiologia del doloreEpidemiologia del doloreEpidemiologia del dolore

Cronico 25-30% della popolazione dei paesi industrializzati:70-74% degli ultrasessantacinquenni

Cronico addominale 20% della popolazione generale

Rachideo

24% dei dei soggetti operati per ernia discale

Sindrome lombare post-chirurgica

30-40% della popolazione adulta europea27-33% della popolazione pediatrica

Fibromialgia 28% della popolazione giovanile

Infezioni da HIV 25% dei sieropositivi, 50% dei malati con AIDS conclamato

Prevalenza del Dolore Cronico: Prevalenza del Dolore Cronico: studi di studi di popolazionepopolazionePrevalenza del Dolore Cronico: Prevalenza del Dolore Cronico: studi di studi di popolazionepopolazione

15-45%lombalgiacronica

popolazione generaleAndersson(Gran Bretagna)

1999

47%dolore da piùdi 3 mesi

popolazione generale(> 25 anni)

Elliot(Gran Bretagna)

1999

21,5%dolore cronicopopolazione generalein 15 Paesi del mondo

Gureje1998

15%dolore pelvicocronico

popolazione generale(donne 18-50 anni)

Mathias(USA)

1996

37%lombalgiapopolazione generale(18-75 anni)

Papageorgiu(Gran Bretagna)

1995

(Gureye O et al, JAMA 1998)

European Federation IASP Chapter Indagine in 16 Paesi Europei Prevalenza: 20% della popolazione generale adulta Tempo di durata medio: > di 7 anni1:5 > di 20 anni

Fonte: paineurope 20042004

La Giornata Nazionale del SollievoLa Giornata Nazionale del SollievoLa Giornata Nazionale del SollievoLa Giornata Nazionale del Sollievo

2002: Rilevazione del dolore su 15.397 pz ricoverati in ospedali italiani

1a “Giornata del sollievo” 26/5/02 Ministero della Salute

Grave (8-10)

24%

Assente (0)13%

Moderato (4-7)

42%

Lieve (1-3)21 %

Dolore e cancroDolore e cancroDolore e cancroDolore e cancro

in ogni stadio clinico 47%

durante le cure 51%

fase avanzata 72%

Nella Comunità Europea9 milioni di nuovi casi di tumore

Il dolore è presente nella fase iniziale della malattia 30-40% dei pazienti nella fase terminale della malattia 60-80% dei pazienti

Nonostante le cure attuali i malati di tumore hanno Dolore moderato o grave 40-50% Dolore molto grave 25-30%

Quanto dolore?

Prevalenza dei tipi di dolore nel paziente Prevalenza dei tipi di dolore nel paziente oncologicooncologicoPrevalenza dei tipi di dolore nel paziente Prevalenza dei tipi di dolore nel paziente oncologicooncologico

Nocicettivo “puro” 49%

Neuropatico “puro” 10%

MISTO 41%

Quindi in 1 caso su 2 di dolore oncologico va trattata una componente neuropatica.

Pazienti con doloreFase di malattia avanzata/terminale 111.300 (70%) Prevalenza del dolore neuropatico 30%

Pari a 33.339 pazienti

Caraceni A. et al, Pain 1999Caraceni A. et al, Pain 1999Caraceni A. et al, Pain 1999Caraceni A. et al, Pain 1999

Dolore e AIDSDolore e AIDSDolore e AIDSDolore e AIDS

Persone infette da HIV

Dolore presente nel 23% degli asintomatici55,6% AIDS correlato80% AIDS conclamato

(Singer Pain 1993; 54 (1) 15-19)

Ricoveri ospedalieri

50% necessità di cure per il dolore 30% il dolore è il sintomo primario 30% sono Sindromi da Neuropatie Sensoriali Periferiche

(Lebovitz Clin J Pain 1989, 5: 245 -8)

“… Il paziente con dolore “Tragico” non è necessariamente la persona malata di cancro, come è invece nell’opinione corrente, spesso anche fra gli addetti ai lavori

Il Dolore graveIl Dolore graveIl Dolore graveIl Dolore grave

Variabilità tra i due sessiVariabilità tra i due sessiVariabilità tra i due sessiVariabilità tra i due sessi

Morbosità femminile per Dolore Acuto e Cronico

Gravità di patologia

Review su 105 Studi Epidemiologici

• La sensibilità neurobiologica al dolore è diversa per la popolazione femminile

• L’attenzione medica al dolore femminile è inferiore

(Unruth Pain 65 (96) 123-167 / Mc Donald Res Nurs Health 17 (94) 45-49)(Unruth Pain 65 (96) 123-167 / Mc Donald Res Nurs Health 17 (94) 45-49)

•

Francia in un campione di anziani istituzionalizzatiil 24% avvertiva dolore costantemente2

Il dolore cronico affligge il 74,4% dei soggetti >65 anni3

UK 463 pazienti con Dolore significativo1

Assistenza Domiciliare/ ospedali geriatrici • 63% - 65 e 74 anni • 74% - 75 e 84 anni

Interferenze significative •50%: sonno / mobilità / postura•Almeno un terzo dei pz associava la sensazione di depressione con il dolore

30%: Comunicazione / Cognizione

1 Jenq GY et al. Timing in the communication of pain among nursing home residents, nursing staff and clinicians.

Arch Intern Med 2004; 164: 1508-1512.2 Ferrell BA,1990

3 Brochet, 1991

Il Dolore nel paziente anzianoIl Dolore nel paziente anziano Il Dolore nel paziente anzianoIl Dolore nel paziente anziano

Sintomi somatici e Mild dementia

Nelle prime fasi del decadimento cognitivo i pazienti lamentano più sintomi somatici

> dolori > dolori che non avevano mai lamentato prima

Cognition and the perception of physical symptoms in the community-dwelling elderly.Frisoni GB, Fedi V, Geroldi C, Trabucchi M.

I pazienti affetti da

AD non differiscono

dai soggetti normali nella

percezione e soglia del dolore,

mentre presentano un netto incremento nella

tolleranza al dolore.

Benedetti F, et al.Pain threshold and tolerance in Alzheimer’s disease.Pain 1999; 80 (1-2): 377-82

Dolore nei Soggetti Anziani - OncologiciDolore nei Soggetti Anziani - OncologiciDolore nei Soggetti Anziani - OncologiciDolore nei Soggetti Anziani - Oncologici

Studio multicentrico retrospettivo in pz anziani istituzionalizzati:

- Dolore quotidiano: 25-40% dei pz oncologici- Nessun trattamento: 26%- Morfina o equivalente: 26% (4000 pz totali)

- Il 13% di pz > 85 aa riceve trattamento vs 38% di pz 65-74 aa

Bernabei R et al, JAMA 1998Bernabei R et al, JAMA 1998

Possibile cronicizzazione

Il Dolore non trattato: COMPLICANZEIl Dolore non trattato: COMPLICANZEIl Dolore non trattato: COMPLICANZEIl Dolore non trattato: COMPLICANZE

Squilibrio del metabolismo muscolare

Complicanze polmonari e vascolari

Contrazione della diuresi ed ileo

Prolungata immobilizzazione

Prolungata ospedalizzazione

Ritardata riabilitazione

Impatto psicologico negativo e riduzione della qualità di vita

1 Coda B. Considerazioni basilari sul dolore acuto. In Bonita’s Managment of Pain. pg 223-2401 Coda B. Considerazioni basilari sul dolore acuto. In Bonita’s Managment of Pain. pg 223-2402 Korttila K. Eur J. Anaest. 2002; 19 Suppl-25, 21-232 Korttila K. Eur J. Anaest. 2002; 19 Suppl-25, 21-23

Possibile cronicizzazione

Incidenza e CostiIncidenza e CostiIncidenza e CostiIncidenza e Costi

I costi da disabilità per Dolore sono altissimi

• Stati Uniti: 50-100 miliardi di dollari / anno Frymore - Orthop. Clin. N. Am.’91; 22: 263-71

• Regno Unito: 680 milioni di sterline / spese sanitarie 52 milioni di sterline / giornate di lavoro perse (Evans 93)

• Paesi Bassi: 10.000 nuovi casi/ anno di disabilità per dolore (Anderson Clin J Pain) (1993) 174-182

La valutazione dell’ invalidità correlata al dolore costituisce sostanzialmente una sfida, in

quanto si tratta della ragione più comune di invalidità lavorativa, genericamente intesa, e della più

soggettiva. Talvolta sembra di trovarsi di fronte al dilemma di avere un

compito troppo difficile da svolgere,

ma troppo importante da abbandonare

La prevenzione della cronicità e della La prevenzione della cronicità e della disabilitàdisabilitàLa prevenzione della cronicità e della La prevenzione della cronicità e della disabilitàdisabilità

I pazienti con dolore cronico manifestano I pazienti con dolore cronico manifestano significative patologie concomitantisignificative patologie concomitantiI pazienti con dolore cronico manifestano I pazienti con dolore cronico manifestano significative patologie concomitantisignificative patologie concomitanti

Modificata, da:” Rosberg et al. Eur J Pain. 2001;5:379-389”Modificata, da:” Rosberg et al. Eur J Pain. 2001;5:379-389”

0 10 20 30 40 50 60 70

Scarso appetito

Ansia

Depressione

Difficoltà di concentrazione

Sonnolenza

Mancanza di energia

Difficoltà di dormire

% di pazienti con disturbi da moderati a molto gravi (n=126)

0,0 10,0 20,0 30,0 40,0 50,0 60,0 70,0

Essere più libero nel prendere decisioni per le cure

Comunicare la mia sofferenza

Dare un senso alla mia sofferenza

Luogo di cure più confortevole

Ricevere aiuto economico per le cure

Ricevere assistenza sanitaria a casa

Ricevere aiuto morale

Ricevere sostegno psicologico

Ricevere informazioni chiare sulle cure

Presenza di persone care

Sentire meno dolore

femmine

maschiCosa desideri adesso per provare sollievo

La qualità percepitaLa qualità percepitaLa qualità percepitaLa qualità percepita

Ansia

283 pazienti valutati in Centri per il dolore1

- 63% con sintomi significativi di ansia (DSM-III)

- 56% con sintomi significativi di depressione (DSM-III)

Depressione 71 pazienti con dolore lombare cronico2

- 44% con depressione maggiore, - 11% con depressione minore (SADS-L)

1. Fishbain DA et al. Pain 1986;26:181-1972. Krishnan KR et al. Pain 1985;22:279-2871. Fishbain DA et al. Pain 1986;26:181-197

2. Krishnan KR et al. Pain 1985;22:279-287

Dolore e comorbiditàDolore e comorbiditàDolore e comorbiditàDolore e comorbidità

Dolore Dolore e comorbiditàe comorbiditàDolore Dolore e comorbiditàe comorbidità

Dolore e depressioneDolore e depressione

La sofferenza nel paziente con Dolore La sofferenza nel paziente con Dolore CronicoCronicoLa sofferenza nel paziente con Dolore La sofferenza nel paziente con Dolore CronicoCronico

Sofferenza

Dolore Acuto

Dolore CRONICO

DISABILITÀ

Secondaria

Dolore Nocicettivo Dolore Neuropatico

Stato psicologico

Depressio

ne

Paure di Malattie

cancro / SM

Rapporti con la famiglia: crisi di credibilità

Influenze sociali:• perdita del lavoro• invalidità fisica•difficoltà economiche

Raffaeli W.- ISAL 1998 - modifica da Dolore Totale da cancroRaffaeli W.- ISAL 1998 - modifica da Dolore Totale da cancro Raffaeli W.- ISAL 1998 - modifica da Dolore Totale da cancroRaffaeli W.- ISAL 1998 - modifica da Dolore Totale da cancro

DOLORE: Fragilità IndottaDOLORE: Fragilità IndottaDOLORE: Fragilità IndottaDOLORE: Fragilità Indotta

DOLOREDOLORE DOLOREDOLORE

StatoSocio-ambientale

critico

StatoSocio-ambientale

critico

Comorbilitàgrave

Comorbilitàgrave

Polifarmacoterapiacomplessa

Polifarmacoterapiacomplessa

Alto rischio diospedalizzazione

istituzionalizzazione

Alto rischio diospedalizzazione

istituzionalizzazione

Rischio o presenzadi dipendenza

funzionale

Rischio o presenzadi dipendenza

funzionale

FRAGILITFRAGILITÀÀFRAGILITFRAGILITÀÀ

Anziani e consumo di farmaci

25-30% della spesa farmaceutica

60-90% assume in media da 2 a 4 differenti farmaci

Mediamente 13 prescrizioni annue

Consumo di farmaci 3 volte superiore rispetto ai giovani/adulti

Una prescrizione eccessiva di farmaci può portare ad un aumento della morbilità piuttosto che ad un miglioramento della qualità di vita

*p=0.0001

*

*

*Maschi Femmine

Prevalenza di uso di farmaci nell’anzianoGeriatric-Gastroenterology Study Group3154 pazienti, M=1246, F=1908, età media=74.4,

Range=65-98

Pilotto, Drugs Aging 2003; 20:701-10

Prevalenza di uso farmaci: 96.4%, n° di farmaci/persona: 3.06

12,6

17,2

19,5

19

25,8

67

10,3

12,3

21,6

30,4

33,4

70

0 10 20 30 40 50 60 70 80

Pneumologici

Antiaggreganti

Gastrointestinali

Neuro-psichiatrici

FANS + ASA

Cardiovascolari

%

DIGOXINA (28), FANS (22), Ca++ Antagonisti (20), ANTIBIOTICI (17)

ADR responsabili di Ricovero in Ospedale LO STUDIO GIFA

Onder, JAGS 2002; 50: 1962-8

28.411 Pazienti Anziani, 81 Ospedali in Italia, 1988-1997

•ASA-Antiaggreganti (40)•FANS (20)ANTICOAGULANTI (9)CORTICOSTEROIDI (9)

DIURETICI (38), Ipoglicemizzanti Orali(19),INSULINA (15), CORTICOSTEROIDI (10)

964 CASI18,7

9,4 8,9

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

20

%

Gastrointestinali Metaboliche Emorragie

ADR-In ADR avvenute in

pazienti mentre erano ricoverati in ospedale

ADR-AdADR che hanno indotto ricovero

in ospedale

10,9

4,7

0

5

10

15

%

ADR-In ADR-Ad

Lazarou, JAMA 1998; 279:1200-5

Incidenza di ADR in pazenti ospedalizzati: meta-analisi di 39 studi prospettici negli USA,1966-1996

62.480 pazienti: Prevalenza ADR severe=6.7%, ADR fatali=0.32%

≈ 6.7% ≈

DECESSI causati da ADR in Ospedale: analisi prospettica per 6 mesi di 18.820 pazienti

Pirmohamed, BMJ 2004; 329: 15-19

28 casi: 0.15% di tutti i ricoveri, 2 Ospedali in UK

Aspirina (13), FANS (6), Dipiridamolo (2), SSRI (2),

Warfarin(1), Steroidi (1)

Diuretici (5), ACE-inibitori (4),Calcio carbonato (1)

Aspirina (4), Warfarin (2),

FANS (1)

17,0

5,0 5,0

02468

101214161820

%

EmorragiaPerforazione

GI

InsufficienzaRenale

Emorragiacerebrale

%

Fialova, JAMA 2005;293:1348-58

Prevalence of potentially inappropriate medication use in Europe according to

Beers 2003 Criteria2.707 elderly home care patients aged > 65 years

Overall Inappropriate drug prescriptions = 16.9%

25,3

20,3

15,1 14,7 13,5 12,6

5,8

25,7

0

5

10

15

20

25

30

Italy Czech Rep Finland Iceland Norway U.K. Holland DK

%

Drug class

Hanlon, JAGS 2002; 50:26-34

Use of inappropriate prescription drugs by older people

3,234 elderly subjects aged > 65 yearsInappropriate drug prescriptions = 21%

8,5 8,7

4,2 46,5

4 3,5

0,5 1

0,9 2

7,5

8

2,5

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Digoxin CCB ACEInhib.

H2B NSAID BZD AD

Inappropriate

Appropriate

ADR severe responsabili di Ricovero in Ospedale suddivise per Classe di Farmaci (STUDIO GIFA)

Onder, JAGS 2002; 50: 1962-8

27

22

17

14

14

13

12

11

10

8

7

0 5 10 15 20 25 30

FANS

ASA - AntiaggregantiDiuretici

Digoxina

Antineoplastici

Antibiotici

Steroidi

Ca++Antagonisti

Antipsicotici

Insulina

ACE-inibitori

Frequency of ADEs by Drug Class in 30.397 Older Ambulatory Persons

Gurwitz, JAMA 2003; 289: 1107-16.

PREVENTABLE ADEsPREVENTABLE ADEs

NONPREVENTABLE ADEsNONPREVENTABLE ADEs

26,6

19,1

10

10,4

7,1

5,2

6,3

4,2

3

1,5

24,5

3,1

22,1

15,4

10,2

10,9

2,6

6,7

3,6

4,5

0 5 10 15 20 25 30

Cardiovascular

Antibiotics

Diuretics

NSAID

Anticoagulants

Hypoglycemics

Steroids

Opioids

Antidepressants

Ansiolytics

Age > 80 years 1.5

Risk Factors for ADEs in 1229 Older patients

0.2 1 4 8 12

Field, JAGS 2004; 52: 1349-54

Comorbidity: 1-2

3-4

≥ 5

2.3

5.2

7.5

N° of Drugs 5-7

> 8

2.4

3.1

2.0Diuretics

NSAIDs

Anticoagulant

Anti-seizure

2.0

3.06.0

0.5 1 2 3 4

Kaplan, JAGS 2001; 49: 126-33

Fattori di rischio di ricovero per emorragia digestiva in 5.888 anziani

Comorbilità

Età 65-69

Età ≥ 80

IADL Limit.

Farmaci 7

Anticoagulanti

3.3

2.0

1.9

2.9

2.6

Modalità di utilizzo di FANS in anziani con emorragia digestiva

Pilotto, Dig Dis Sci, 1997; 42:586-91

53,8

17,9

28,2

0

15

30

45

60

75

%

Occasionale Acuto Cronico

Interazioni tra IPP ed Altri Farmaci

-Fenitoina (CYP2C9) diazepam (CYP2C19) warfarin (CYP2C9)

Esomeprazolo

-Diazepam (CYP2C19)Rabeprazolo

--Pantoprazolo

Teofillina (CYP1A2)-Lansoprazolo

-Fenitoina (CYP2C9) diazepam (CYP2C19) warfarin (CYP2C9)

Omeprazolo

Interazione che provoca una diminuzione dei livelli del

farmaco

Interazione che provoca un aumento dei livelli del

farmaco IPP

Dekel et al, Drugs 2004; 64: 277-295 (modificato)

Uso di SSRI e rischio di sanguinamento GI

7.1 - 19.512.2SSRI + FANS

3.2 - 8.05.2SSRI + Basse Dosi ASA

2.7 - 4.73.6SSRI

1.5 - 3.42.3Antidepressivi Non-SSRI

95% ICRischio Relativo

26.005 pz in trattamento con antidepressivi Danimarca, 1991-1995

Dalton, Arch Intern Med 2003; 163: 59-64

No BZD

Any BZD

0.2 1 1.5 2 2.5

1.24

Long half-life BZD

1.13

Short half-life BZD

1.27

Benzodiazepine use and hip fractures in the elderlyCohort members=125.203, hip fractures=2.312

1.18Continued BZD

New BZD ≤ 15 days

2.05

Wagner, Arch Intern Med 2004; 164: 1567-72

tipologia del doloreD

OLO

RE

NOCICETTIVOSOMATICO

NEUROPATICO

profondo

VISCERALE

PERIFERICO

CENTRALE

superficiale

•diminuisce nel tempo dal momento dell’insulto

•elevata sensibilità al trattamento con FANS e oppioidi

persiste per periodi prolungati indipendentemente dal processo di guarigione

spiacevolezza/dolorenon risponde al trattamento

con FANS e può non rispondere agli oppioidi

DOLORE NOCICETTIVO DOLORE NEUROPATICO

SCALA OMS per il dolore

cronico

NON OPPIOIDI ± ADIUVANTI

OPPIOIDI per dolore lieve-moderato± NON OPPIOIDI ± ADIUVANTI

OPPIOIDI per dolore moderato-severo ± NON OPPIOIDI ± ADIUVANTI

DOLORE CHE PERSISTE O CRESCE

LIBERTA’ DAL DOLORE !?

DOLORE CHE PERSISTE O CRESCE

1

2

3

1° gradino: PARACETAMOLO

Meccanismo d’azione: Il Paracetamolo diversamente dai FANS, è dotato di una spiccata

attività inibitoria sulle cicloossigenasi cerebrali ma non inibisce

la sintesi periferica delle prostaglandine. Il Paracetamolo possiede una potenza analgesica paragonabile all’acido

acetilsalicilico e risulta essere un efficace analgesico quando viene

utilizzato per dolore di origine non infiammatoria.

Dosaggio: PO, 1000mg (6-12 mg kg) ogni 4/6 ore, dose max 4g die Farmacocinetica: Inizio dell’azione analgesica: PO, 5-30 min, Picco d’effetto analgesico: PO, 0,5-2,0 ore,

durata d’azione analgesica: PO, 3-7 ore Effetti collaterali: Anemia, danno renale, disturbi gastrointestinali,

cianosi, metaemoglobinemia, necrosi epatica, nausea, vomito, dolore

addominale, eccitazione, delirio, ipotensione, ecc. Antidoto: N-acetilcisteina: PO 70mg ogni 4 ore per 17 dosi

vie di somministrazione

4007sìnonosì+++++++NIMESULIDE

30006sìsìsìsì+++++++METAMIZOLO

12507sìnonosì+++++++NAPROXENE

3003sìsìsìsì+++++++KETOPROFENE

32004sìnosìsì+++++++IBUPROFENE

2003sìnosìsì+++++++DICLOFENAC

1206sìsìsìsì++++++++KETOROLAC

40004sìsìsìsì+++++PARACETAMO

LO

80004sìsìsìsì+++ ++++ACETILSALICIL

ATI

40004sìnonosì++++++ASPIRINA

dose die

(mg)

durata effetto (ore)rettaleevim

per os

attività antipiretic

a

attività analgesic

a

attività antiinfia

mmatoriaFANS

"L’uso dei farmaci nella pratica clinica" Ottobre 2005

Trattamento farmacologico: 1° gradino

FANS “classici” e selettivi anti-COX2

Le prostaglandine non sono solo mediatori dell’infiammazione, ma esercitano molti effetti protettivi sull’organismo.

I trombossani sono i responsabili della fisiologica aggregazione piastrinica.

AZIONE ANTIINFIAMMA

TORIA

BLOCCO CICLOOSSIGENASI

inibizione produzione di

prostaglandine e trombossani

EFFETTI COLLATERALI

EFFETTI COLLATERALI DEI FANS

disturbi gastrointestinali (nausea, epigastralgia,

ulcere, emorragie)

alterazioni funzionalità renale

reazioni pseudoallergiche o allergiche

alterazioni funzionalità piastrinica

alterazioni ematopoietiche

alto rischio di interazione con altri farmaci (anticoagulanti orali e antidiabetici orali) per elevato legame alle proteine plasmaticheaumentato rischio di patologia gastrointestinale in associazione con i corticosteroidi

Inoltre …

ACIDO ARACHIDONICO

FANS

COX 2COX 1

PG indotte pro-infiammatorie

PG costitutive con effetti fisiologici

(stomaco, rene, piastrine)

GASTROLESIVITA’ ATTIVITA’ INFIAMMATORIA

COXIBs

I FANS producono lesioni a carico del tratto GI attraverso un meccanismo identico a quello

con cui esercitano la loro azione antinfiammatoria

Effetti Desiderati Effetti Indesiderati

Effetto antinfiammatorio

Effetto analgesico

Effetto antipiretico

Tratto Gastrointestinale

Emostasi

Rene

Inibizione della Sintesi

delle Prostaglandine

effetti delle PG sullo stomaco

• secrezione HCl

• secrezione di muco

• secrezione di bicarbonato

• flusso ematico alla mucosa

effetti delle PG sul rene

• flusso ematico renale

• filtrazione glomerulare

• produzione renina

( escrezione di potassio)

PGE2

PGE2

PGI2PGD2

La NEFRITE INTERSTIZIALE da FANS è correlata ad allergia,non si spiega con il blocco della cicloossigenasi

L’ASMA da FANS è una REAZIONE PSEUDOALLERGICA (fino al 10% di pz atopici può presentare questa intolleranza

farmacologica)Causa = sintesi di leucotrieni

Rischio di ulcera peptica in 3111 anziani

USO DI FANS= n° 676 CONTROLLI= n°2435

Età media= 80.2 anni, range=65-102 anni

1,95

3,3

2,6

7,0

7,1

7,2

8,3

10,5Due FANS

Diclofenac

Piroxicam

Ketoprofen

Ketorolac

Nimesulide

ASA > 300

ASA < 300

95% CI1.40-2.751.60-6.801.09-6.403.60-13.82.90-17.22.80-18.64.50-15.63.40-20.5

RR

Pilotto, Aliment Pharm Ther 2004; 20: 1091-7

Rischio relativo di emorragia e/o perforazione: metanalisi di 5 studi

Henry, BMJ 1996; 312: 1563-6

LOW DOSE HIGH DOSERR 95% CI RR 95%CI

IBUPROFENE 1.6 0.8 - 3.2 4.2 1.8 - 9.8 (1200 - 2400 mg)

NAPROXENE 3.7 1.7 - 7.7 6.0 3.0 - 12.2 (500 - 1000 mg)

INDOMETACINA 3.0 2.2 - 4.2 7.0 4.4 - 11.2 (75 - 100 mg)

Rischio Relativo di sanguinamento

Langman MJ et al., Lancet 1994; 343: 1075–1078

23.7 (7.6 - 74.2)Ketoprofene

13.7 (7.1 - 26.3)Piroxicam

11.3 (6.3 - 20.3)Indometacina

9.1 (5.5 - 15.1)Naproxene

4.2 (2.6 - 6.8)Diclofenac

2.0 (1.4 - 2.8)Ibuprofene

Odds Ratio (95% CI)FANS

FANS e Patologia Gastrointestinale

Hawkey et al, Gut 52:600-608, 2003

Rischio di sanguinamento dose-correlato

OR (95% CI)Dose/die(mg)

9.0 (2.1, 39.2)

12.0 (6.5, 22.1)

79.0 (9.9, 931.8)

≤ 10

11-20

≥ 21

Piroxicam

2.2 (0.8, 5.8)

3.2 (1.9, 5.5)

12.2 (5.6, 26.7)

< 75

75-149

≥ 150

Diclofenac

1,1 (0.6, 2.0)

1.8 (0.8, 3.7)

4.6 (0.9, 22.3)

< 1200

1200-1799

≥ 1800

Ibuprofene

1.2 (1.0, 1.4)

1.2 (0.8, 1.7) 1.0 (0.5, 1.9)

< 2000

2000-3999

≥ 4000

Paracetamolo

FANS e Patologia Gastrointestinale

L’Aspirina determina un rischio GI, anche quando è presa a basse dosi o in formulazioni tamponate o enteriche

Garcia Rodriguez et al 2001

Aspirina Tamponata

RR globale da ASA

Aspirina normale

Aspirina Enteric- coated

0 1 2 3 4 5 6

Rischio Relativo di serie complicanze Gastrointestinali

Rischio di emorragia digestiva in pazienti anziani trattati con Coxibs o FANS non-selettivi

43.969 in terapia con FANS vs 100.000 controlli

Età 65 anni, Apr 2000-Mar 2001, Ontario (Canada)

1,0

1,9

3,2

4,4FANS non-selettivi(N° 5.391)

DICLOFENAC +MISOPROSTOL

(N° 5.087)

ROFECOXIB(N° 14.583)

CELECOXIB(N° 18.908)

RR

Mamdani, BMJ 2002; 325: 624-9

0.7 - 1.695% CI

1.3 - 2.8

1.6 - 6.5

2.3 - 8.5

Rischio Cardiovascolare associato all’uso di Inibitori Cox-2 (Coxibs)

Tre trials randomizzati, doppio-cieco, controllati vs placebo

RR 95% CIEventi

Nussmejer, NEJM 2005; 352

1.90 Parecoxib IV+Valdecoxib O

N° 1.671

1.7 - 2.1Eventi CV maggiori:IM, Ictus,

Embolismo

3.40Celecoxib 200-400 mgN° 2.035

1.4-7.8Morte CV:

IM, Ictus,CHF

Solomon, NEJM 2005; 352

1.92Rofecoxib 25 mgN° 2.586

1.19-3.11Eventi CV maggiori:IM,Ictus,TIA,TVP,EP

Bresalier, NEJM 2005; 352

Incidenza di edema e ipertensione arteriosacon celecoxib, rofecoxib, diclofenac, ibuprofene e

naprossene nei trial CLASS e VIGOR

Appel GB, Clin Exp Rheum, 2001

Dose 800 mg/die 150 mg/die 2400 mg/die

N° pazienti 3987 1996 1985

Edemi periferici 2,8 - 2,9% 3,4 - 3,5% 3,4 - 3,5%

Ipertensione 1,6 - 1,7% 2,1 - 2,3% 2,1 - 2,3%

Studio CLASS Celecoxib Diclofenac Ibuprofene

Studio VIGOR Rofecoxib Naprossene

Dose 50 mg/die 1000 mg/die

N° pazienti 4047 4029

Edemi periferici 3,4% 3,0%

Ipertensione 8,0% 5,0%

Incidenza di IMA da FANS e Coxib

Ray WA et al., The Lancet, 2002

Ibuprofene 190 0,91 (0,78 - 1,06) N.S.

Naproxene 245 0,93 (0,82 - 1,06) N.S.

Celecoxib 74 0,96 (0,76 - 1,21) N.S.

Rofecoxib < 25 mg 55 1,03 (0,78 - 1,35) N.S.

Rofecoxib > 25 mg 13 1,70 (0,98 - 2,95) 0,058

Utilizzatori abituali Eventi RR (95% IC) P

Nuovi utilizzatori RR (95% IC) P

Ibuprofene 52 1,01 (0,77 - 1,33) N.S.

Naproxene 72 0,92 (0,73 - 1,16) N.S.

Celecoxib 55 0,88 (0,67 - 1,16) N.S.

Rofecoxib < 25 mg 47 1,02 (0,76 - 1,37) N.S.

Rofecoxib > 25 mg 12 1,93 (1,09 - 3,43) 0,024

Eventi

DIFFERENZE TRA DIVERSI FARMACI ANTIINFIAMMATORI NON STEROIDEI

LE REVISIONI SISTEMATICHE DI STUDI CONTROLLATI E

RANDOMIZZATI A OGGI DISPONIBILI NON HANNO

DOCUMENTATO DIFFERENZE SIGNIFICATIVE NELLA

EFFICACIA DEI DIVERSI FARMACI ANTINFIAMMATORI NON

STEROIDEI O TRA DIVERSI DOSAGGI DELLO STESSO

FARMACO.

CLINICAL EVIDENCE 2001

Non vi è evidenza , finora, che gli Inibitori Selettivi della Cicloossigenasi –2 (Coxib) presentino vantaggi terapeutici sostanziali nel trattamento del dolore cronico.Sono quindi necessari ulteriori studi clinici per definire il ruolo dei nuovi fans rispetto ai “vecchi”nel dolore maligno.

Vi è dibattito, in letteratura, sul fatto se il trattamento con fans debba essere proseguito anche con i farmaci del II e III gradino, con l’effetto di poter utilizzare dosaggi ridotti di oppioidi con azione sinergica sul dolore, in particolare quello meno sensibile agli oppioidi.Di converso, in pazienti politrattati, un farmaco in più può contribuire ad aumentare le tossicità iatrogene.

Clinical evidence, 2001

I FARMACI ANTINFIAMMATORI: FANS

••GLI EFFETTI POSITIVI DEI FANS SEMBRANO ESSEREGLI EFFETTI POSITIVI DEI FANS SEMBRANO ESSERESIMI LI .SIMI LI .

••LE UNI CHE METANALISILE UNI CHE METANALISI CHE HANNO DIMOSTRATO LA CHE HANNO DIMOSTRATO LAMAGGIOR EFFICACI A DI UN FARMACO RI SPETTO AD UNMAGGIOR EFFICACI A DI UN FARMACO RI SPETTO AD UNALTRO ALTRO ERANO QUELLE “SPONSORI ZZATE” DALLE INDUSTRI EERANO QUELLE “SPONSORI ZZATE” DALLE INDUSTRI EFARMACEUTICHEFARMACEUTICHE

••SEMBRA ESSERCI IMPORTANTI DI FFERENZE IN TERMI NI DISEMBRA ESSERCI IMPORTANTI DI FFERENZE IN TERMI NI DIEVENTI AVVERSI TRA I VARI FARMACI ANTIINFIAMMATORIEVENTI AVVERSI TRA I VARI FARMACI ANTIINFIAMMATORINON STEROIDEI .NON STEROIDEI .

CLI NICAL EVIDENCE 2001CLI NICAL EVIDENCE 2001

FANS: RISCHIO RELATIVO DI EVENTI AVVERSI GASTROINTESTINALI

RISCHIO PIÙ BASSO: COX2 SELETTIVI: CELECOXIB, ROFECOXIB.

BASSO RISCHIO (NON COX 2 SELETTIVI): IBUPROFENE 1, ASPIRIN 1.6, DICLOFENAC 1.6, SULINDAC 2.1, NABUMETONE, ETODOLAC.

MEDIO RISCHIO: DIFLUNISAL 2.2, NAPROXENE 2.2 , INDOMETACINA 2.4

ALTO RISCHIO: PIROXICAM 3,8 KETOPROFENE 4,2 , FLURBIPROFENE

BMJ 1997, “Variability in risk of gi complication:results of a collaborative meta-analysis”

Achille Caputi, Presidente della Società Italiana di Farmacologia:

“Il 6,5% delle ospedalizzazioni, casistica australiana, è dovuto a reazioni avverse dei farmaci. • Al primo posto vengono i FANS, medicinali da banco.• Nei consumatori abituali raddoppiano il rischio di ritenzione idrica acuta. • In soggetti trattati con ACE-inibitori possono raddoppiare il rischio di insufficienza renale.• Coloro che assumono diuretici raddoppiano la possibilità di insufficienza cardiaca.”

www.cartadelfarmaco.it

G.U. 01/06/06

AGENZIA ITALIANA DEL FARMACO

DETERMINAZIONE 22 maggio 2006Modifica degli stampati di specialità medicinali,appartenenti alla categoria dei FANS non selettivi(diclofenac, etodolac, ibuprofene, indometacina,ketoprofene, meloxicam, nabumetone, naprossene,nimesulide e piroxicam)

Art. 1. 1. “E’ fatto obbligo a tutte le aziende….diintegrare gli stampati secondo quanto indicatonell’allegato 1…”

Allegato 1.

SICUREZZA GASTROINTESTINALE DEI FANSSezione 4.3 Controindicazioni Storia di emorragia gastrointestinale o perforazione relativa a precedenti trattamentiattivi o storia di emorragia / ulcera peptica ricorrente (due o più episodi distinti didimostrata ulcerazione o sanguinamento).Sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego L’uso di ….deve essere evitato in concomitanza di FANS, inclusi gli inibitoriselettivi della COX-2. Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati con l’uso della dose minimaefficace per la durata di trattamento più breve possibile che occorre per controllare isintomi. Anziani: I pazienti anziani hanno un aumento della frequenza di reazioni avverse aiFANS, specialmente emorragie e perforazioni gastrointestinali che possono essere fatali. Emorragia gastrointestinale, ulcerazione e perforazione: durante il trattamento contutti i FANS, in qualsiasi momento, con o senza sintomi di preavviso o precedente storia digravi eventi gastrointestinali, sono state riportate emorragia gastrointestinale, ulcerazione eperforazione, che possono essere fatali.

Negli anziani e in pazienti con storia di ulcera, soprattutto se complicata da emorragiao perforazione, il rischio di emorragia gastrointestinale, ulcerazione o perforazione è piùalto con dosi aumentate di FANS. Questi pazienti devono iniziare il trattamento con la piùbassa dose disponibile. L’uso concomitante di agenti protettori (misoprostolo o inibitori dipompa protonica) deve essere considerato per questi pazienti e anche per pazienti cheassumono basse dosi di aspirina o altri farmaci che possono aumentare il rischio di eventigastrointestinali. Pazienti con storia di tossicità gastrointestinale, in particolare anziani, devono riferirequalsiasi sintomo gastrointestinale inusuale (soprattutto emorragia gastrointestinale) inparticolare nelle fasi iniziali del trattamento. Cautela deve essere prestata ai pazienti che assumono farmaci concomitanti chepotrebbero aumentare il rischio di ulcerazione o emorragia, come corticosteroidi orali,anticoagulanti come warfarin, inibitori selettivi del reuptake della serotonina o agentiantiaggreganti come l’aspirina. Quando si verifica emorragia o ulcerazione gastrointestinale in pazienti cheassumono…il trattamento deve essere sospeso. I FANS devono essere somministrati con cautela nei pazienti con una storia dimalattia gastrointestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn) poiché tali condizioni possonoessere esacerbate.

SICUREZZA CARDIOVASCOLARE DEI FANS

Sezione 4.3 Controindicazioni

Grave insufficienza cardiaca.

Sezione 4.4 Avvertenze speciali e opportune precauzioni di impiego

Occorre cautela nei pazienti con una storia di ipertensione e/oinsufficienza cardiaca, poiché, in associazione alla terapia con FANS,sono state riportate ritenzione idrica ed edema.

Sezione 4.8 Effetti indesiderati

Edema, ipertensione e insufficienza cardiaca sono state riportate inassociazione al trattamento con FANS.

KETOROLAC SALE DI TROMETAMOLO TORADOL, LIXIDOL

Indicazioni per via I.M. o E.V.

1. Trattamento a breve termine (massimo 2 giorni) del dolore acuto post-operatorio di grado moderato-severo

2. Dolore dovuto a coliche renali

Controindicazioni:

1. Dolore lieve o di tipo cronico2. Sindrome completa o parziale di poliposi nasale, angioedema, broncospasmo3. Asma4. Ulcera peptica o sanguinamento gastroenterico pregressi, in atto o sospetti5. Sanguinamento cerebrovascolare pregresso, in atto o sospetto6. Ipovolemia o disidratazione7. Insufficienza renale di grado moderato o grave (creatinina sierica > 1,8 mg/dl)8. Cirrosi epatica o epatiti gravi9. Diatesi emorragica10. Disordini della coagulazione11. Pazienti che hanno subito interventi chirurgici ad alto rischio emorragico o emostasi incompleta12. Pazienti in terapia anticoagulante13. Trattamento concomitante con: altri FANS, sali di litio, probenecid, pentossi- fillina

Controindicazioni:

14. Pazienti in terapia diuretica intensiva15. Profilassi analgesica chirurgica e durante gli interventi chirurgici, perché

inibisce la funzione piastrinica ed aumenta il rischio di sanguinamento16. Bambini e adolescenti di età inferiore ai 16 anni17. Gravidanza18. In prossimità del parto e durante il parto19. Allattamento

Interazioni:

FANS: > effetti collaterali

METOTRESSATO: < clearance del metotressato

LITIO: < clearance litio

FUROSEMIDE: < azione diuretica

PENTOSSIFILLINA: > rischio di sanguinamento

PROBENECID: < clearance del probenecid

In una sacca per fleboclisi per somministrazione E.V.

è COMPATIBILE con

•Aminofillina

•Xilocaina

•Morfina

•Meperidina

•Dopamina

•Insulina

•Eparina

In una siringa, NON PUO’ ESSERE MISCHIATO a:

•Morfina

•Meperidina

•Prometazina

•Idrossizina

Posologia e modalità di assunzione

SOLUZIONE INIETTABILE: non deve essere somministrata per via epiduraleo intratecale, perché contiene etanolo.

VIA PARENTERALE: la durata della terapia non deve superare i 2 giorni in caso di somministrazione in bolo e 1 giorno in caso di somministrazione continua.La dose somministrata deve essere la più bassa dose efficace in relazione alla severità del dolore e alla risposta del paziente.

Posologia e modalità di assunzione:

SOMMINISTRAZIONE INTRAMUSCOLARE:

Adulti: iniziare con 10 mg, seguiti da 10-30 mg da ripetersi ogni 4-6 ore, secondo necessità, fino ad un massimo di 90 mg/die, utilizzando la dose minimaefficace. La durata della terapia non deve superare i 2 giorni. Nel giorno di passaggio dalla terapia parenterale a quella orale, non deve essere superata ladose totale giornaliera di 90 mg, ricordando che la dose orale massima non devesuperare i 40 mg. La dose deve essere adeguatamente ridotta nei soggetti con peso < 50 Kg.

Anziani (>/= 65 anni): la posologia deve essere attentamente stabilita dal medico, che dovrà valutare un’eventuale riduzione dei dosaggi sopraindicati. La dose massima giornaliera non deve comunque superare i 60 mg/die.

Bambini: la sicurezza e l’efficacia nei bambini non è stata stabilita. L’uso del farmaco è pertanto controindicato al di sotto dei 16 anni.

Posologia e modalità di assunzione:

SOMMINISTRAZIONE ENDOVENOSA: l’uso endovenoso del prodotto è riservato agli ospedali e alle case di cura.

Adulti: in situazioni di dolore acuto intenso (es. terapia d’attacco del dolore postoperatorio), è consigliata una dose iniziale di 10 mg, seguita da dosi di 10-30 mg che possono essere ripetute, in caso di necessità, dopo 4-6 ore, utilizzando la doseminima efficace. Se necessario, il trattamento può proseguire ad intervalli maggiori;non deve comunque essere superata la dose giornaliera di 90 mg.

Anziani (>/= 65 anni): la dose massima giornaliera non deve comunque superarei 60 mg.

Bambini: la sicurezza e l’efficacia nei bambini non è stata stabilita. L’uso del farmaco è pertanto controindicato al di sotto dei 16 anni.

Coliche renali: la posologia consigliata è 1 fiala da 30 mg per IM e/o EV.

OPPIOIDE DOSI EQUIANALGESICHE A DURATA10 mg DI MORFINA IM/SC D'AZIONE

IM/SC (mg) OS (mg) ORE

morfina 10 20- 30 (*1) 3- 6 ore 60 (*2)

codeina 200 2- 4 oretramadolo 100 120 4- 6 orebubrenorfina 0,3 0,8 sl 6- 9 oremeperidina 75 2- 4 oremetadone 10 20 4- 8 oreidromorfone 1,5 7,5 2- 4 oreossicodone 15 30 2- 4 orefentanyl 0,1 1- 2 ore (im/sc)

(*1) : per dosi ripetute(*2) : per dose singola

OPPIOIDE DOSI EQUIANALGESICHE A DURATA10 mg DI MORFINA IM/SC D'AZIONE

IM/SC (mg) OS (mg) ORE

morfina 10 20- 30 (*1) 3- 6 ore 60 (*2)

codeina 200 2- 4 oretramadolo 100 120 4- 6 orebubrenorfina 0,3 0,8 sl 6- 9 oremeperidina 75 2- 4 oremetadone 10 20 4- 8 oreidromorfone 1,5 7,5 2- 4 oreossicodone 15 30 2- 4 orefentanyl 0,1 1- 2 ore (im/sc)

(*1) : per dosi ripetute(*2) : per dose singola

Farmaci oppioidi:dosi equianalgesiche e durata d'azioneFarmaci oppioidi:dosi equianalgesiche e durata d'azione

Equianalgesia

• 400 mg di codeina

• Un cerotto da 35 µcg/h di buprenorfina

• 5,3 mg di idromorfone

• Un cerotto da 25 µcg/h di fentanyl

• 40 mg di morfina

• 20 mg di ossicodone

Twycross et al 1998Jacox et al 1994

Equianalgesia

Ossicodone orale

(mg/díe)

200449-508225-254

175389-448195-224

150329-388165-194

125269-328135-164

100209-268105-134

75149-20875-104

5089-14845-74

25<88<44

Fentanyl transdermico

(mcg/h)

Morfina orale

(mg/díe)

Monferrer Bort M.A et al, 1999Levy MH, 2001

Equianalgesia

César S et al, 2004Levy MH, 2001

52,5 μg/h.

1,2 mg

0,9 mg

90 mg

30 mg

40-50 mg

35 μg/h.

0,4-0,8 mg

0,3-0,6 mg

30-60 mg

10-20 mg

20-30 mg

2 x 70 μg/h.

3,2 mg

2,4 mg

70 μg/h.

1,6 mg

1,2 mg

Buprenorfina transdermica

Buprenorfina sublinguale

Buprenorfina parenterale

240 mg

80 mg

120 mg

40 mg

Morfina orale

Morfina parenterale

120 mg60 mgOssicodone orale

Dosi/die: mg/24 ore

Equianalgesia

César S et al, 2004Levy MH, 2001

5.3

153

600

400

480

40

40

Dosi orale

(mg)

20 mg3.78Idromorfone

20 mg 0.13Tramadolo

20 mg 0.03Destropropossifene

20 mg 0.05Diidrocodeina

20 mg 0.042Codeina

20 mg 0.5Morfina solfato CR

20 mg 0.5Morfina solfato IR

Dose equianalgesica di Ossicodone orale

Fattore di conversioneOppioide orale:

Staahl C et al. 2006

Risultati:

I due oppioidi sono risultati equipotenti a livello della cute e dei muscoli, mentre a livello viscerale ossicodone è risultato significativamente più potente (p<0.001)

Conclusioni:

Il risultato ottenuto indica che ossicodone è più efficace di morfina sul dolore viscerale.

Dal punto di vista clinico, questo spiega l’efficacia di ossicodone (azione agonista) in casi di dolore resistente a morfina e ad altri analgesici oppioidi, come il dolore viscerale

Staahl C et al. 2006

OPIOPHOBIA

La conseguente ricaduta sulla personasofferente per dolore realizza quello cheMelzack ha definito “il dramma dellasofferenza inutile”

Opiophobia and cancer pain inEurope (M. Zenz, A. Willber -Strumfp, The Lancet, vol. 24-april 1993)

“Opiophobia and theUndertreatement of Pain” (S. Bennett -

Baltimore March 15, 2002 World Congress of American PainSociety)

Spesso gli oppiacei forti non sono prescritti, benché il loro uso sia chiaramente indicato, o sono prescritti in modo inadeguato (dosi insufficienti o a intervalli troppo lunghi).

Le ragioni per questo atteggiamento sono:

• paura di abuso e dipendenza

• paura degli effetti collaterali (soprattutto depressione respiratoria)

• difficoltà nelle modalità di prescrizione

OppiofobiaOppiofobia

Cio’ che fa paura al paziente:

Oppiacei = allora sto morendo

Oppiacei = allora diventerò un drogato

OppiofobiaOppiofobia

cio’ che non fa paura a nessuno:

gli anti-infiammatorila codeinail tramadolo

OppiofobiaOppiofobia

Ciò che fa paura alla famiglia:

Morfina = diventerà un drogato

cosa dira’ la gente?potremo comunicare con lui?gli accorciano la vita?ma questi farmaci non si danno solo ai morenti o a chi soffre di cancro?

OppiofobiaOppiofobia

Cio’ che fa paura al medico:

prescrivere gli oppioidiusare il ricettario per stupefacentiprescrivere la morfina ….perchè:

* causa dipendenza ed effetti collaterali… * accorcia la vita...

OppiofobiaOppiofobia

• Possono causare dipendenza anche quando vengono usati in analgesia?

• Sono associati a tolleranza dell’effetto analgesico?

• Presentano una elevata incidenza di effetti collaterali severi?

• Possono determinare un deterioramento cognitivo e funzionale?

Cicala R, 2004

I pregiudizi che ancora limitano l’uso di oppioidi

I dati della letteratura

• Evans e coll. su 717 Pazienti esaminati non solo perdolore oncologico ne ha trovati solo 9 dipendenti daoppioidi (17)

• In un altro studio (18) Porter ha mostrato che solo 4 su12.000 pazienti oncologici erano psicologicamentedipendenti dagli oppioidi somministrati per il dolore.

(17) Evans PJ, Lloyd JW, Jack TM: Cryoanalgesia for intractable perineal pain. JR Soc Med 74:804, 1981

(18) Porter J, Jick H: Addiction rare in patients treated with narcotics” N Eng Med 302:123, 1980

Casi di dipendenza psicologica a seguito di somministrazione di oppioidi

(da Drayer et al., Journal of Pain Symptom Management, 1999 Vol. 17)

Autore N° dei casi di dipendenza psicologica per campione dipazienti

Percentuale

Porter and Jick 4/11882 pz – dolore oncologico 0,03%Pegelow 1/510 pz. – dolore oncologico 0,2%

Brozovic et Al. 0/619 pz. – dolore non oncologico 0,0%Vichinsky et Al. 3/101 pz. – dolore n on oncologico 3%Schug et Al. 1/550 pz. – dolore oncologico 0,2%

Kanner e Foley 0/86 pz. – dolore oncologico 0,0%Evans 7/130 pz. dolore oncologico e non oncologico 5,4%Taub 5/313 pz. – dolore non oncologico 1,6%

Zenz et Al. 0/100 pz. – dolore non oncologico 0,0%Molulin et Al. 0/46 pz. – dolore non oncologico 0,0%

Portenoy e Foley 0/36 pz. dolore non oncologico 0,0%Kanner e Foley 0/15 pz. - dolore non oncologico 0,0%France et Al. 0/16 pz. - dolore non oncologico 0,0%

Perry e Heidrich 0/>10000 pz. - dolore non oncologico 0,0%Medina e Diamond 3/23 pz. - dolore non oncologico 13%*

* pazienti in trattamento per cefalea cronica

• Boston Collaborative Drug Surveillance Project: solo 4 casi di dipendenza iatrogena su 11.882 pazienti ospedalizzati e senza storia di precedente dipendenza

• US survey: nessun caso di dipendenza su oltre 10.000 pazienti

• Portenoy e Foley: 2 casi di dipendenza in 38 pazienti monitorati per 7 anni; entrambi avevano precedenti di abuso di sostanze

• Altra survey: nessun caso di dipendenza in 100 pazienti in terapia per 224 giorni (media)

Cicala R, 2004

Abbattere i pregiudizi sugli oppioidi

Possono causare dipendenzaquando usati per analgesia?

• Tennant et al: survey di 12 anni su 52 pazienti; adeguata analgesia 88%, parziale analgesia 12%, nessun incremento di dose

• Zenz et al: 100 pazienti monitorati per 6 mesi; 51 pazienti con buon controllo del dolore e 28 con parziale controllo del dolore; stabilizzazione della dose per la maggioranza dei pazienti e per alcuni anche riduzione

• Roth et al: pazienti con severa osteoartrosi monitorati per 18 mesi; maggioranza dei pazienti con stabile controllo del dolore a dose stabile di una formulazione a rilascio controllato

Cicala R, 2004

Abbattere i pregiudizi sugli oppioidiSono associati a tolleranza dell’effetto

analgesico?

• La maggioranza dei pazienti sviluppa tolleranza a nausea e vomito nella prima settimana di trattamento

• I pazienti in terapia a lungo termine sviluppano rapidamente tolleranza agli effetti di depressione respiratoria; è più probabile che si verifichi depressione respiratoria in pazienti naive dopo somministrazione “acuta” di un oppioide

Cicala R, 2004

Abbattere i pregiudizi sugli oppioidiPresentano una elevata incidenza

di effetti collaterali?

• Solo nei primi giorni di assunzione e durante le prime ore dalla somministrazione esiste un potenziale rischio di effetti sulle funzioni cognitive e psicomotorie

• I pazienti in terapia con oppioidi, quando sono stabilizzati, non vanno incontro a disabilità cognitiva o disturbi psicomotori (è il dolore che ha effetti negativi su funzioni cognitive e psicomotorie)

• Studi epidemiologici hanno dimostrato che per i pazienti in terapia a lungo termine il rischio di incidenti automobilistici non è superiore rispetto alla popolazione generale

Cicala R, 2004

Abbattere i pregiudizi sugli oppioidiPossono determinare un deterioramento

cognitivo e funzionale?

Miti da sfatareMiti da sfatare

La depressione respiratoria, indotta da somministrazione orale di morfina o di altri oppioidi, è clinicamente trascurabile e può essere sfruttata per sedare il paziente

Non esiste un effetto tetto, al contrario dei FANS, e quindi il dosaggio può essere aumentato, teoricamente senza un reale limite, per ottenere una maggior risposta antalgica

Non esiste una dose letale di morfina per os

La stipsi è una azione e non un effetto collaterale degli oppioidi. Non va incontro a tolleranza.

Va sempre trattata se usiamo oppiacei.

Miti da sfatareMiti da sfatare

Alla scomparsa del dolore, quale si ottiene per esempio con una neurolisi del plesso celiaco, se si sospende l’oppioide non si verifica sindrome da astinenza.

Di solito, un paziente che assume dosaggi elevati di oppioide è un paziente che è stato trattato in modo inadeguato nelle prime fasi del suo percorso dolore–malattia, favorendo in tal modo non solo processi di sensibilizzazione, ma soprattutto una non adeguata sedazione dei recettori del dolore, con successiva risposta anomala degli stessi.

Epidemiologia del dolore neuropaticoEpidemiologia del dolore neuropatico

- Diabetico 10-50% dei pazienti con maggiore incidenza negli insulino dipendenti - Trigeminale 4-9% della popolazione tra 40 e 50 anni, con maggiore incidenza (26%) negli >60 a.

- Da arto fantasma 70-80% degli amputati dopo 1 settimana dall’intervento, 59% a 2 anni

- Da Herpes Zoster Dolore grave nel 60% degli adulti e nel 90% degli anziani con forma acuta; il 9-34% dei casi evolve in forma cronica (50-75% negli ultrasessantenni)

- Da sclerosi a placche 41% dei pazienti presentano dolore cronico grave - Lesioni midollari post-trauma 50% dei pazienti

Prevalenza / incidenza del dolore neuropaticoPrevalenza / incidenza del dolore neuropaticoin differenti condizioni clinichein differenti condizioni clinichePrevalenza / incidenza del dolore neuropaticoPrevalenza / incidenza del dolore neuropaticoin differenti condizioni clinichein differenti condizioni cliniche

Il 20-24% dei pazienti diabetici manifesta neuropatia diabetica periferica (DPN)

Il 25-50% dei pazienti >50 anni con Herpes Zoster sviluppa neuropatia post-erpetica

(PHN) (<= 3 mesi dopo la guarigione dell’eruzione cutanea)

Fino al 20% delle pazienti sviluppa dolore post-mastectomia

Un terzo dei pazienti con neoplasia manifesta dolore neuropatico (da solo o associato a dolore nocicettivo)

Il 7% dei pazienti con dolore lombare può accusare anche dolore neuropatico

Schmader. Clin J Pain. 2002; 18; 350-4Schmader. Clin J Pain. 2002; 18; 350-4Stevens et al. Pain. 1995; 61:-8Stevens et al. Pain. 1995; 61:-8

Davis and Walsh. Am J Hosp Palliat Care. 2004; 21 (2): 137-42Davis and Walsh. Am J Hosp Palliat Care. 2004; 21 (2): 137-42Deyo and Weinstein. NEJM 2001; 344 (5): 363-370Deyo and Weinstein. NEJM 2001; 344 (5): 363-370

Schmader. Clin J Pain. 2002; 18; 350-4Schmader. Clin J Pain. 2002; 18; 350-4Stevens et al. Pain. 1995; 61:-8Stevens et al. Pain. 1995; 61:-8

Davis and Walsh. Am J Hosp Palliat Care. 2004; 21 (2): 137-42Davis and Walsh. Am J Hosp Palliat Care. 2004; 21 (2): 137-42Deyo and Weinstein. NEJM 2001; 344 (5): 363-370Deyo and Weinstein. NEJM 2001; 344 (5): 363-370

Dolore NeuropaticoDolore NeuropaticoDolore NeuropaticoDolore Neuropatico

Patologie Post-traumatiche50% dei pazienti (Beric Pain 72 (1997) 295 - 298)

Dolori CentraliPost-ictali - Siringomielici - Sclerosi a Placche: 40,7% dei pazienti(Brochet The Pain Clin. 1992; 5: 157- 164)

DiabeteNel 1959: 45% di incidenza di dolore (Goodman)

Anni 90: 27% nel diabete Ins-Ind = 10% nel Diab-Ins Dip (Harris Diab Care 1993, 16: 1446-52)

50% nel diabete Ins-Ind - 28% nel Diab-Ins Dip/ (Atsumi Basel 1983)

Dopo 25 anni di malattia, colpisce il 50% dei pazienti

Neuropatia alcoolica10% dei soggetti di cui 25% dolori persistenti - Victor 53

Nevralgia TrigeminaleColpisce 4,3 / 100.000 abitanti del Minnesota. 4,7 / 100.000 abitanti degli USA (Katusic Ann Neurol. 1990; 27: 89-95)

Raccomandazioni EBMRaccomandazioni EBM

dalla più recente revisione sistematicaFinnerup NB, Otto M, McQuay HJ, Jensen TS, Sindrup SH

le conclusioni di una task force EFNS Attal N, Cruccu G, Haanpaa M, Hansson P, Jensen TS, McQuay H, Nurmikko

T, Sampaio C, Sindrup S, Wiffen P

ed un libro Cochrane su EBNCruccu G, Attal N, Taylor R

dalla più recente revisione sistematicaFinnerup NB, Otto M, McQuay HJ, Jensen TS, Sindrup SH

le conclusioni di una task force EFNS Attal N, Cruccu G, Haanpaa M, Hansson P, Jensen TS, McQuay H, Nurmikko

T, Sampaio C, Sindrup S, Wiffen P

ed un libro Cochrane su EBNCruccu G, Attal N, Taylor R

rRaccomandazioni EBM

Farmaci ad alta evidenza

Preg/GBPPeriferico e Centrale

TCAPeriferico e Centrale

Cannabinoidisolo Centrale

SNRIsolo PPN

AED-SCBsolo TN

Farmaci inefficaci o coninsufficiente evidenza

Fentanyl cerottoNessun trial ufficiale

TopiramatoInefficace nel Periferico

SSRIinefficaci nel Periferico

Antagonisti NMDAInefficaci nel Periferico

MexiletinaInefficace in tutto

CapsaicinaInsufficiente evidenza

MECCANISMO D’AZIONE

Blocco dei canali Na+ voltaggio-dipendenti

Blocco dell’ingresso del Ca++ attraverso il recettore NMDA

Modulazione di recettori per monoammine e acetilcolina

Metabolismo epatico (epossidazione e idrolisi)eliminazione renale dopo coniugazione

METABOLISMO

CarbamazepinaCarbamazepinaCarbamazepinaCarbamazepina

SedazioneCefaleaNistagmoAtassia e vertiginiLeucopenia

Reazioni cutanee Distonia Tremori Confusione Diplopia Disartria Depressione Allucinazioni

EFFETTI COLLATERALIEFFETTI COLLATERALIEFFETTI COLLATERALIEFFETTI COLLATERALI

Comuni (20-50%) Rari (<5%)

Rischi maggioriRash cutanei (forme fatali tipo Stevens-Johnson ora meno frequenti), epatite acutaAgranulocitosi, trombocitopenia

CarbamazepinaCarbamazepinaCarbamazepinaCarbamazepina

Riduzione dei livelli plasmatici di CBZ per contemporanea assunzione di altri antiepilettici (fenitoina e fenobarbital)

Modificazione della concentrazione plasmatica di fenitoina, lamotrigina, topiramato

Aumento dell’epatotossicità indotta da isoniazid

Antagonismo con l’effetto di alcuni miorilassanti (non depolarizzanti)

Il valproato e la lamotrigina aumentano la concentrazione plasmatica dei metaboliti attivi della CBZ (il valproato fino a 4 volte)

Gli antibiotici macrolidi, i bloccanti dei canali calcio, la digossina, la fluoxetina e numerosi altri farmaci aumentano la concentrazione plasmatica della CBZ

Carbamazepina: interazioniCarbamazepina: interazioniCarbamazepina: interazioniCarbamazepina: interazioni

LTGPuò indurre reazioni allergiche potenzialmente gravi. In una meta-analisi su 572 pazienti, il 9 % di questi era stato ritirato dal trattamento a causa di effetti avversi severi, più comunemente rash cutanei (class I: Betts et al. 1991). Per minimizzare la possibilità di rash cutaneo, occorre una titolazione lentissima (25 mg ogni due settimane), che comporta 16-32 settimane per raggiungere i dosaggi analgesici (200-400 mg/die).

CBZSeppure molto rari, il rash cutaneo e l’anemia aplastica rappresentano una seria preoccupazione. Gli enzimi epatici e l’emocromo devono essere controllati almeno 3 volte all’anno. L’induzione dei sistemi enzimatici microsomiali influenza il metabolismo di svariati altri farmaci

Controindicazioni-SicurezzaControindicazioni-Sicurezza

OPPIOIDIGli RCT sul dolore neuropatico riportano un buon profilo degli effetti collaterali, particularmente per l’ossicodone, talvolta con addirittura lo stesso numero di dropout del placebo. Tuttavia, meno del 20% dei pazienti continua il trattamento oltre l’anno, a causa di effetti collaterali o riduzione d’efficacia (class I SR: Attal 2000). Secondo le recenti raccomandazioni dell’OMS, gli oppioidi si dovrebero considerare nel dolore cronico non-maligno solo se altre ragionevoli terapie non sono riuscite a produrre sufficiente analgesia (Kalso et al 2003)

TCAOltre alle tipiche controindicazioni (glaucoma e ipertrofia prostatica), ha destato preoccupazione la possibile associazione tra triciclici e morte cardiaca improvvisa,sollevata da un recente studio epidemiologico (seppure solo con dosaggi elevati) (Ray et al. 2004). Si raccomanda perciò cautela nei pazienti anziani con fattori di rischio cardiocircolatorio

Controindicazioni-SicurezzaControindicazioni-Sicurezza

blocco dei canali Ca++ di tipo L

effetto neuroprotettivo nei confronti della tossicità indotta da NMDA

riduce il glutammato aumentandone la degradazione da parte della decarbossilasi specifica

aumento dei livelli cerebrali di GABA, per aumento

della sintesi e del rilascio

inibizione del rilascio delle monoamine

GabapentinGabapentin

MECCANISMO D’AZIONEMECCANISMO D’AZIONE

non subisce metabolismo epatico; eliminazione renale

METABOLISMOMETABOLISMOMETABOLISMOMETABOLISMO

GabapentinGabapentinGabapentinGabapentin

nessuna

INTERAZIONI FARMACOLOGICHEINTERAZIONI FARMACOLOGICHEINTERAZIONI FARMACOLOGICHEINTERAZIONI FARMACOLOGICHE

sonnolenza, affaticamento, vertigini

EFFETTI COLLATERALIEFFETTI COLLATERALI EFFETTI COLLATERALIEFFETTI COLLATERALI

Legame con la subunità alfa 2 delta dei canali del calcio voltaggio dipendenti

PregabalinPregabalinMECCANISMO D’AZIONEMECCANISMO D’AZIONE

FARMACOCINETICAFARMACOCINETICA

Lineare

LEGAME PROTEICOLEGAME PROTEICO

Trascurabile

BIODISPONIBILITÀBIODISPONIBILITÀ

≥ 90%

Metabolismo epatico inferiore al 2%

METABOLISMOMETABOLISMOMETABOLISMOMETABOLISMO

Assenza di interazioni farmacologicamente rilevanti

INTERAZIONI FARMACOLOGICHEINTERAZIONI FARMACOLOGICHEINTERAZIONI FARMACOLOGICHEINTERAZIONI FARMACOLOGICHE

Renale

ELIMINAZIONEELIMINAZIONEELIMINAZIONEELIMINAZIONE

PregabalinPregabalinPregabalinPregabalin

Finnerup NB et al. 2005

Finnerup NB et al. 2005

Molecola Indicazione NNT NNH

ANTIDEPRESSIVI Central post-stroke syndrome 2-3 14.7 Nevralgia posterpetica Polineuropatia (diabetica e non) Post-mastectomia

CARBAMAZEPINA Neuropatia diabetica 2.3 21.7 Nevralgia trigemino 1.7 Post-stroke 3.4

GABAPENTIN MIX 3,8-5,1 26.1

PREGABALIN MIX nevralgia posterpetica 4,2 11.7 Neuropatia diabetica

LAMOTRIGINA Nevralgia trigemino 2.1 Neuropatia diabetica 4

TOPIRAMATO Neuropatia diabetica 7.4 6.3

MORFINA Nevralgia posterpetica 2.5 non significativo Arto fantasma Neuropatia diabetica

Finnerup NB et al. 2005

Molecola Indicazione NNT NNH

OSSICODONE Nevralgia posterpetica 2,6 non significativo Neuropatia diabetica

TRAMADOLO Polineuropatie 3,9 9 Nevralgia posterpetica

DESTROMETORFANO Polineuropatia diabetica 2.5 8.8

MEXILETINA Danno periferico 2.2 alto

LIDOCAINA patch Sindromi periferiche 4.4 alto

CANNABINOIDI Sclerosi multipla 3.4 ben tollerati

CAPSAICINA Nevralgia posterpetica Danno periferico

Finnerup NB et al. 2005- è possibile valutare l’efficacia clinica di diversi trattamenti farmacologici usando parametri semplici

- i risultati di questo studio hanno permesso di realizzare un algoritmo per il trattamento del dolore neuropatico periferico

- Prima linea: gabapentin/pregabalin

- Seconda linea: oppioidi, in particolare ossicodone o tramadolo- gli oppioidi sono stati usati poco per paura di dipendenza, deperimento cognitivo, tolleranza

- questi sono timori infondati, non esiste evidenza clinica di questi effetti!

“…è lecito alleviare il dolore tramite narcotici, quando il risultato consiste in una diminuzione della coscienza

ed in una riduzione della vita se non esiste altro mezzo…”

Giovanni Paolo II: Evangelium Vitae 1995

“ Ho riscontrato che, quando non provavo dolore, riuscivo a dimenticarmi di avere un tumore”

Affermazione di un paziente affetto da dolore dovuto a tumore

gli oppioidi Linee guida E.A.P.C. 2005

Regole di base

• Attenzione alla comunicazione

• Intervalli di somministrazione regolari

• Spiegazione e prevenzione effetti indesiderati

• Gradimento del Paziente

• Costi

Oppioidi deboli(per dolore da lieve a moderato)

• Codeina

• Tramadolo

Codeina

• Debole agonista usato anche come calmante della tosse o come antidiarroico

• Spesso associato a paracetamolo (Co- Efferalgan, Tachidol)

• 30 – 60 mg. ogni 4 ore per os

• Effetto tetto

Tramadolo• Debole agonista parziale, agisce anche sul re-uptake

di serotonina e noradrenalina• Può dare (raramente) allucinazioni• Abbassa la soglia epilettogena• Effetto tetto• Disponibile in molte formulazioni commerciali

(Contramal, Prontalgin, Fortradol, Fraxidol, Tradonal, Tramadolo,...)

Morfina

prima scelta nel dolore oncologico

da moderato a forte

via di somministrazione ottimale:

orale

a rilascio normale – (titolazione)a rilascio lento – (mantenimento)

Calcolo del dosaggio

• Morfina a rilascio normale ogni 4 ore (es. 10 mg.)

• Stessa dose secondo necessità in caso di riesacerbazione del dolore

• In seguito, definizione della dose di mantenimento in base alla quantità di farmaco utilizzata nelle prime 24-48 ore

Mantenimento

• E’ sempre bene che il Paziente possa avere la disponibilità di una dose “di soccorso” (dolore incidente, breaktrough pain) = 1/6 dose totale giornaliera

• Quando il dolore si ripresenta costantemente prima che sia ora di prendere una dose di mantenimento, è molto probabile che sia tempo di aumentare il dosaggio

Paziente non in grado di assumere farmaci per os

• La via alternativa più valida ed efficace è quella dell’infusione sottocutanea continua

• La via endovenosa potrebbe essere preferibile nei casi seguenti:

- sistemi e.v. a permanenza

- edema generalizzato o compromissione del circolo periferico

- intolleranza all’infusione s.c. (eritemi, ascessi…)

La via i.m. non è indicata, a meno che…

Via rachidea (peridurale o subaracnoidea)

• Utile per Pazienti che manifestano analgesia non adeguata o eccesso di effetti collaterali con l’uso di analgesici per via sistemica

• Consente l’utilizzazione di anestetici locali, clonidina e/o altri adiuvanti oltre agli oppioidi

Oppioidi “alternativi”

• Metadone

• Ossicodone

• Buprenorfina

• Fentanyl

Metadone

• Difficile da utilizzare per

- emivita lunga

- forti differenze interindividuali

Uso consigliabile da parte di Medici con specifica esperienza

Ossicodone

• Derivato semisintiteco della morfina, simile ad essa ma:

- potenza circa doppia della morfina orale- più efficace nel dolore neuropatico (?)- minori effetti di nausea-vomito (?)- dotato di una cinetica che consente un più

rapido raggiungimento della dose analgesica

Ossicodone

• Formulazioni in commercio:

- Rilascio normale: DEPALGOS cp. 5 – 10 – 20 mg.

- Rilascio controllato: OXYCONTIN cp.

(10 - 20 – 40 – 80 mg.)

Buprenorfinaagonista parziale

• analgesico circa venti volte più potente della morfina• disponibile per via transdermica (si può tagliare per

aggiustare la dose), sublinguale, parenterale• non necessita di aggiustamento posologico in caso di insuff.

renale (attenzione nell’insuff. epatica)• sarebbe (?) meglio tollerato del fentanyl nell’anziano• darebbe (?) minori effetti di dipendenza-assuefazione• allucinazioni• effetto tetto

Buprenorfina

• Preparazioni commerciali

- Temgesic cp. s.l.(0,2 mg.)

- Temgesic f. (0,3 – 0,6 mg.)

- Transtec t.d. (35 – 52,5 – 70 mcg/ora)

Fentanyl transdermico

• Alternativa valida, in Pazienti con esigenze stabili (non si può tagliare)

• Seconda scelta nelle linee guida E.A.P.C.

• Minor effetto costipante

Fentanyl transdermico

• Preparazioni commerciali

- Durogesic t.d.

(25 – 50 – 75 – 100 mcg./ora)

Citrato di Fentanyl transmucoso orale

• Nuova formulazione per implementazione terapia cronica nel controllo di dolore incidente e “breaktrough pain”

• 200 – 400 – 600 – 800 – 1200 - 1600 mcg.

Rotazione degli oppioidi• Può risultare utile in ragione della tolleranza

crociata parziale tra i diversi oppioidi

• Dolore ben controllato, ma eccessivi effetti indesiderati

• Dolore che persiste nonostante un dosaggio che comporta comunque effetti indesiderati rilevanti

• dose adeguata = dose teorica – 30%

Karnofsky performance status

100 = Attività lavorativa: completaAttività quotidiane: completeCura personale: completaSintomi supporto sanitario: nessuno

90 = Attività lavorativa: lieve difficoltàAttività quotidiane: lieve difficoltà a camminareCura personale: completaSintomi e supporto sanitario: calo ponderale <5%, calo energie, sintomi minori (1)

80 = Attività lavorativa: difficoltà lieve graveAttività quotidiane: difficoltà lieve-moderata a camminare e/o guidareCura personale: lieve difficoltàSintomi e supporto sanitario: sintomi (2), calo ponderale <10%, dimin. moderata energia

70 = Attività lavorativa: inabileAttività quotidiane: difficoltà moderata (si muove prevalentemente in casa)Cura personale: moderata difficoltàSintomi e supporto sanitario: sintomi (3), dimin. grave energia

60 = Attività quotidiane: grave difficoltà a camminare e guidareCura personale: moderata-grave difficoltàSintomi e supporto sanitario: sintomi (3), dimin. grave energia, calo ponderale >10%

50= Attività quotidiane: alzato per più 50% ore del giornoCura personale: grave difficoltàSupporto sanitario: frequente (Paziente ambulatoriale)

40= Attività quotidiane: a letto per più 50% ore del giornoCura personale: limitata cura di séSupporto sanitario: assistenza san. straordinaria per frequenza e tipologia di intervento

30= Attività quotidiane: inabileCura personale: inabileSupporto sanitario: molto intenso, indicazione ricovero o ospedalizzazione domiciliare

20= grave compromissione delle funzioni organiche e vitali (irreversibile) 10= rapida progressione processi biologici mortali

0= morto

Stato di validità secondo WHO (o ECOG) e secondo Karnofsky (KPS)

KPS ECOG-PS Descrizione

100 0 Capace di condurre una normale attività e una normale vita di relazione, senza alcuna restrizione90

80 1 Capace di condurre una attività lavorativa leggera, in grado di affrontare cure ambulatoriali70

60 2 Incapace di compiere una attività lavorativa, capace di accudire a se stesso e di affrontare cure50 ambulatoriali, in riposo assoluto per meno del 50% delle ore diurne

40 3 Limitato nell’accudire alla propria persona, costretto al letto per più del 50% delle ore diurne30

20 4 Totalmente costretto al letto, incapace di accudire a se stesso, necessita di continua assistenza10