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Linee guida
TUMORI DEL RENE
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
2
Coordinatore Giacomo Cartenigrave
Segretario Scientifico Mimma Rizzo
Estensori Referee AIOM Sandro Pignata
Sergio Bracarda
Giuseppe Di Lorenzo
Cristina Masini
Cinzia Ortega
Rodolfo Passalacqua
Camillo Porta
Giuseppe Procopio
con la collaborazione del Dott Giovanni Pappagallo
Michele Guida
Referee AURO Giario Conti
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
3
Indice
1 Epidemiologia e fattori patogenetici 4
2 Diagnosi e stadiazione 5 21 Diagnosi 5 22 Stadiazione TNM 6
3 Fattori prognostici e predittivi 8 4 Trattamento chirurgico 13
41 Trattamento chirurgico della malattia localizzata 13 42 Ruolo della chirurgia nella malattia metastatica 17
43 Follow-up dopo chirurgia radicale 21
5 Terapia adiuvante e neoadiuvante alla chirurgia 23 51 Terapia adiuvante 23 52 Terapia neoadiuvante 26
6 Trattamento medico della malatia avanzata 29
61 Opzioni terapeutiche di prima linea 29 62 Opzioni terapeutiche di seconda linea 32
63 Algoritmo terapeutico riassuntivo 36 7 Gestione del paziente fragile 37
71 Trattamento del paziente con insufficienza renale 37
72 Trattamento del paziente anziano 40 8 Gestione delle tossicitagrave associate ai farmaci biologici 44
9 Livello di evidenza e grado di raccomandazione 50 10 Algoritmi 51
11 Raccomandazioni prodotte con metodologia GRADE 57
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
4
1 Epidemiologia e fattori patogenetici
Il carcinoma renale (renal cell carcinoma RCC) rappresenta in Europa il 3 di tutte le neoplasie dellrsquoadulto
con una piugrave alta incidenza nelle nazioni occidentali In Europa si registra un incremento generale
dellrsquoincidenza pari al 2 per decade ed ascrivibile principalmente alla diagnosi delle neoplasie di piccole
dimensioni ottenuta grazie allrsquoutilizzo dellrsquoecografia e della tomografia assiale computerizzata (TC) Il picco
di incidenza occorre tra i 60-70 anni con una rapporto uomo-donna di 21 (1)
Le stime per lrsquoItalia si assestano nellrsquoambito di questo range tra i valori piugrave alti il tumore del rene
rappresenta il 29 del totale delle diagnosi tumorali con il 35 nei maschi e il 23 nelle femmine in
termini di mortalitagrave rappresenta il 25 del totale dei decessi per neoplasia nei maschi e lrsquo18 nelle
femmine Lrsquoincidenza del tumore del rene egrave in crescita nel corso del tempo mentre la mortalitagrave egrave in
riduzione (Associazione italiana dei registri tumori AIRTUM) (2)
I principali fattori di rischio sono il fumo lrsquoobesitagrave lrsquoipertensione e la malattia cistica renale (1)
Le neoplasie renali possono insorgere nel 50-80 dei soggetti affetti dalla sindrome di von Hippel-
Lindeau (malattia autosomica dominante) La lesione molecolare associata a tale sindrome interessa il
gene oncosoppressore VHL che risulta inattivato in uno degli alleli La neoplasia renale insorge in caso
di inattivazione dellrsquoaltro allele per mutazione somatica egrave generalmente precoce e multifocale
Lrsquoinattivazione del gene oncosoppressore VHL viene riscontrata anche nei tumori renali sporadici in tal
caso lrsquoinattivazione del gene egrave il risultato di mutazioni somatiche in grado di inattivare entrambi gli
alleli e la neoplasia tende ad essere unifocale Le forme associate alla sindrome di von Hippel -Lindeau
rivelano una delezione del braccio corto del cromosoma 3 (regione 3p14) nelle forme sporadiche sono
state rilevate alterazioni singole o multiple a carico del braccio corto del cromosoma 3 ed a carico dei
cromosomi 11 13 17 (specie nei carcinomi cromofobi) Lrsquooncosoppressore VHL codifica per una
proteina coinvolta nella degradazione della subunitagrave α del fattore-1 inducibile dallrsquoipossia (hypoxia-
inducible factor-alpha HIF-1α) un fattore trascrizionale eterodimerico che regola un programma
drsquoespressione genica volto a favorire lrsquoadattamento dei tessuti in condizioni ipossiche Dissimilmente da
quanto accade in assenza di mutazioni le cellule sprovviste del gene VHL accumulano HIF-1α anche
in condizione di normale ossigenazione e ciograve si traduce in unrsquoinappropriata iperespressione dei geni
HIF-regolati e nella conseguente iperproduzione di fattori pro-angiogenici come il vascular endothelial
growth factor (VEGF) il platelet-derived growth factor-β (PDGF-β) ed il trasforming growth factor-α
(TGF-α) [3]
Lo studio del gene oncosoppressore VHL e di una serie di meccanismi attivati a cascata dalla sua
inattivazione ha rappresentato il primum movens per la conoscenza di alcune proteine cruciali nella
crescita del tumore e nel processo di metastatizzazione oggi bersaglio con successo della terapia
farmacologica definita ldquotargeted therapyrdquo (Figura 1)
BEVACIZUMAB
VEGF Trap HIFTEMSiROLIMUS
EVEROLIMUS
VEGF EGF
VEGFR PDGFR EGFR
SORAFENIB
SUNITINIB AXITINIB
PAZOPANIB CEDIRANIB
ERLOTINIB GEFITINIB
LAPATINIB
PDGF
SORAFENIB
SUNITINIB AXITINIB
PAZOPANIB IMATINIB
Figura 1 - Pathways molecolari implicati nel carcinoma renale e potenziali targets dei farmaci biologici
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
5
Sintesi
Il carcinoma renale rappresenta il 3 di tutte le neoplasie dellrsquoadulto
I principali fattori di rischio sono il fumo lrsquoobesitagrave lrsquoipertensione e la malattia cistica renale
Le neoplasie renali possono insorgere nel 50-80 dei soggetti affetti da sindrome di von Hippel-Lindau
Una migliorata conoscenza della biologia molecolare del carcinoma renale ha rappresentato il
primum movens per lrsquoindividuazione di rilevanti target terapeutici
Bibliografia 1 Rini BI Campbell SC Escudier B Renal cell carcinoma Lancet 2009 373 (9669)1119-32
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3 Porta C Imarisio I Paglino C et al Targeting angiogenesis in renal cell carcinoma the present role of
sorafenib and sunitinib Adv Oncol 2007 28-12
2 Diagnosi e stadiazione
21 Diagnosi
La diagnosi di carcinoma renale egrave principalmente basata su metodiche diagnostiche di imaging
Il carcinoma renale si presenta alla diagnosi come confinato al rene nel 55 dei casi localmente avanzato
nel 19 dei casi con metastasi sincrone nel 20 dei casi Il 30 circa dei pazienti trattati radicalmente per
una neoplasia confinata svilupperanno comunque metastasi metacrone nel corso della loro vita Le
dimensioni della neoplasia primitiva non correlano con il rischio di metastatizzazione extra-renale 1
Il 60 circa delle neoplasie renali sono diagnosticate casualmente come diretta conseguenza dellrsquouso
sempre piugrave estensivo di diagnostiche per immagini addominali in pazienti non sospetti in senso oncologico
Per tale motivo la classica triade composta da ematuria dolore lombare e presenza di una massa palpabile a
tale livello appare assai meno frequente che nel recente passato
Il carcinoma renale puograve inoltre essere associato a tutta una serie di sindromi paraneoplastiche peraltro
usualmente aspecifiche comprendenti alterazioni della funzionalitagrave epatica (non correlate alla presenza di
metastasi in tale sede e tipicamente spontaneamente reversibili dopo nefrectomia note anche come sindrome
di Stauffer) ipertensione poliglobulia sindrome anoressiacachessia ecc 2
Ad oggi non esistono markers tumorali di una qualsivoglia utilitagrave per il carcinoma renale Tuttavia vale la
pena ricordare che esistono delle alterazioni ematochimiche relativamente comuni ma drammaticamente
aspecifiche di origine paraneoplastica relativamente frequenti in caso di carcinoma renale avanzato tra
queste vanno ricordate lrsquoanemia o al contrario lrsquoeritrocitosi lrsquoipercalcemia lrsquoipoalbuminemia la
trombocitosi piuttosto che lrsquoelevazione di indici di fase acuta quali la VES e la PCR
Lrsquoesame strumentale attraverso il quale viene piugrave frequentemente diagnosticata una neoplasia renale egrave
lrsquoecografia Ovviamente lesioni ecograficamente sospette in senso oncologico possono essere meglio
caratterizzate mediante il ricorso alla tomografia computerizzata (TC) o alla risonanza magnetica nucleare
(RMN)
La TC ha dimostrato di possedere anche nei tumori di piccole dimensioni la sensibilitagrave piugrave elevata con
valori compresi tra 94 e 100 La TC rappresenta la miglior indagine disponibile per il planning
preoperatorio e la stadiazione del carcinoma renale poicheacute consente oltre alla valutazione della lesione renale
anche la valutazione dello spazio peri- e pararenale contiguo delle strutture adiacenti (muscolo psoas e
quadrato dei lombi parete addominale laterale e posteriore fegato surreni milza pancreas ed intestino)
delle strutture vasali (vena renale e vena cava inferiore) dei linfonodi periaortocavali e di eventuali
localizzazioni secondarie a distanza [3 4]
La risonanza magnetica si pone come valida alternativa alla suddetta tecnica nei pazienti con allergia al
mezzo di contrasto nelle stato di gravidanza e per la caratterizzazione delle lesioni complesse [4] In
particolar modo la risonanza magnetica egrave utile nel caratterizzare le lesioni a contenuto emorragico non
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6
recente (non definibile con la TC) e nel definire la resecabilitagrave di una neoplasia del polo renale superiore nei
confronti del fegato o della milza [4]
Metodiche di indagine facoltative possono comprendere lrsquourografia lrsquoarteriografia renale piuttosto che la
cavografia da effettuarsi nel caso di una trombosi neoplastica della vena renale estesa alla cava La
scintigrafia ossea dovrebbe essere eseguita in caso di segni o sintomi suggestivi di metastatizzazione ossea
ma non dovrebbe essere considerata un esame di routine Similarmente una TC dellrsquoencefalo dovrebbe
essere riservata solo a pazienti con sintomatologia neurologica suggestiva 5
Per quanto riguarda la PET con fluoro-desossi-glucosio (18
FDG-PET) la scarsa aviditagrave del carcinoma renale
a cellule chiare per il glucosio la rende una metodica non standard associata ad un rischio elevato di falsi
negativi 6 Lrsquoesecuzione di una biopsia renale eco-guidata o TC-guidata egrave oggi considerata una procedura
diagnostica di routine nella caratterizzazione delle masse renali di dubbia natura il timore di un aumentato
rischio di complicazioni emorragiche o di colonizzazione neoplastica lungo il tratto bioptico appartengono
oramai al passato 7
Sintesi
Lrsquoesame strumentale attraverso il quale viene piugrave frequentemente diagnosticata una neoplasia renale egrave
lrsquoecografia
Lesioni ecograficamente sospette in senso oncologico possono essere meglio caratterizzate mediante il
ricorso a TC o RMN
La TC rappresenta la miglior indagine disponibile per il planning preoperatorio e la stadiazione del carcinoma renale
22 Stadiazione TNM
Nel 2010 egrave entrata in vigore la settima edizione della classificazione TNM (Tabella 1) [8]
Stadiazione TNM
T Tumore primario
Tx Tumore primario non valutabile
T0 Nessuna evidenza di tumore primario
T1
Tumore le 7 cm nella dimensione massima confinato al rene
T1a Tumore con diametro maggiore le 4 cm confinato al rene
T1b Tumore con diametro maggiore compreso tra 4 e 7 cm confinato al rene
T2
Tumore ˃ 7 cm nella dimensione massima confinato al rene
T2a Tumore con diametro maggiore compreso tra 7 e 10 cm
T2b Tumore con diametro maggiore gt 10 cm
T3
Tumore che si estende nelle vene maggiori o nei tessuti perirenali ma non attraversa la fascia del
Gerota e non invade la ghiandola surrenale ipsilaterale
T3a Tumore che si estende macroscopicamente nella vena renale o interessa le succursali o invade il
tessuto adiposo perirenale eo del seno renale ma non supera la fascia di Gerota
T3b Tumore che si estende macroscopicamente nella vena cava al di sotto del diaframma
T3c Tumore che si estende macroscopicamente nella vena cava al di sopra del diaframma o invade la
parete della vena cava
T4 Tumore che si estende oltre la fascia del Gerota (inclusa lrsquoestensione nella ghiandola surrenale
ipsilaterale)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
7
Stadiazione TNM
N Linfonodi regionali
Nx I linfonodi regionali non possono essere individuati
N0 Nessuna metastasi nei linfonodi regionali
N1 Metastasi in un singolo linfonodo regionale
N2 Metastasi in piugrave di un linfonodo regionale
M Metastasi a distanza
Mx Le metastasi a distanza non possono essere valutate
M0 Nessuna evidenza di metastasi a distanza
M1 Metastasi a distanza
Stadio I T1 N0 M0
Stadio II T2 N0 M0
Stadio III T3
T1 T2 T3
N0
N1
M0
M0
Stadio IV
T4
Ogni T
Ogni T
Ogni N
N2
Ogni N
M0
M0
M1
Tabella 1 ndash Sistema di classificazione TNM aggiornato nel 2009
Alcuni ricercatori della Mayo Clinic di Rochester ne hanno valutato labilitagrave predittiva rispetto alla
precedente versione del 2002 utilizzando il registro delle nefrectomie del loro istituto e riesaminando
retrospettivamente le cartelle cliniche di 3996 pazienti con carcinoma renale unilaterale o bilaterale sincrono
trattati con nefrectomia radicale o nephron-sparing La stima della percentuale di sopravvivenza cancro-
specifica a 10 anni egrave stata del 96 80 66 55 36 26 25 e 12 per i pazienti stadiati
rispettivamente come pT1a pT1b pT2a pT2b pT3a pT3b pT3c e pT4 secondo la recente classificazione
[9] Gli autori dello studio asseriscono che la nuova classificazione ha apportato un miglioramento seppur
modesto dellrsquoabilitagrave predittiva cancro-specifica rispetto alla precedente classificazione del 2002
suddividendo le lesioni pT2 in pT2a e pT2b riclassificando il coinvolgimento surrenale omolaterale come
pT4 e il coinvolgimento della vena renale come pT3a [9]
Bibliografia
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classification for renal cell carcinoma results from a large single institution cohort J Urol 2011 Jun185(6)2035-
9 Epub 2011 Apr 15
3 Fattori prognostici e predittivi
Caratteristiche istologiche
Le caratteristiche istologiche a cui puograve essere attribuito un valore prognostico sono il grado nucleare di
Fuhrman i sottotipi istologici la presenza di una componente sarcomatoide lrsquoinvasione microvascolare la
presenza di necrosi tumorale e lrsquointeressamento del sistema collettore Tra questi il grado di Fuhrman rimane
il fattore prognostico accreditato di maggior rilevanza [1] [2]
Per quanto concerne il valore prognostico dellrsquoistotipo i principali sottotipi di RCC in grado di rappresentare
la quasi totalitagrave di neoplasie renali maligne sono quello a cellule chiare il papillare ed il cromofobo Molti
studi hanno confermato come lrsquoistologia mantenga una validitagrave prognostica in modelli univariati
descrivendo il carcinoma a cellule chiare come sottotipo maggiormente aggressivo seguito dal papillare e
dal cromofobo Drsquoaltra parte nei modelli multivariati la significativitagrave prognostica dellrsquoistologia viene
persa suggerendo che stadio e grading del tumore abbiano un maggiore impatto sulla prognosi rispetto alle
caratteristiche istotipiche [3]
Caratteristiche cliniche
Tra le caratteristiche cliniche rilevanti da un punto di vista prognostico il primo da citare egrave il Performance
Status (PS) che puograve essere classificato secondo due modelli quello ideato dallrsquoEastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) e quello di Karnofsky Entrambi sono sistemi di classificazione dello stato clinico
del paziente e quindi dellrsquoimpatto della malattia sulla sua salute generale Si basano entrambi sulla
stratificazione dei pazienti in relazione alla loro disabilitagrave funzionale
Altri fattori clinici che possono essere usati per la loro valenza prognostica sono rappresentati
dallrsquoasportazione o meno del tumore primario e dai precedenti eventuali trattamenti Anche alcuni parametri
di laboratorio (anemia ridotta conta dei neutrofili riscontro di trombocitosi) sono stati correlati ad un
peggioramento dellrsquooutcome clinico Infine egrave stato dimostrato che pazienti con sintomi di cachessia (calo
ponderale anoressia astenia ipoalbuminemia) presentano tassi di sopravvivenza peggiori [4]
Caratteristiche molecolari
Nellrsquoultimo decennio gli sforzi della ricerca si sono concentrati soprattutto nellrsquoapprofondimento della
conoscenza dei meccanismi molecolari implicati nella patogenesi dellrsquoRCC ed hanno consentito di delineare
con maggiore chiarezza il profilo biologico di questa neoplasia Molte di queste scoperte potrebbero tradursi
concretamente anche in un miglioramento della pratica clinica
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
9
Lrsquoanalisi dei markers molecolari interpretati in relazione al loro valore predittivo di risposta ad un dato
trattamento potragrave infine trovare utilitagrave nella selezione dei pazienti in grado di trarre i maggiori benefici
clinici dalle terapie mirate
Numerosi sono i markers attualmente in fase di validazione per la loro possibile correlazione con lrsquooutcome
clinico Tra questi si annoverano lrsquoanidrasi carbonica IX (CaIX) il vascolar endothelial growth factor
(VEGF) il fattore inducibile dallrsquoipossia (HIF) Ki67 p53 PTEN E-caderina CD44 [56]
Motzer e Coll hanno recentemente pubblicato i risultati di unrsquoanalisi dellrsquoespressione e dei livelli plasmatici
di VEGF e di VEGFR in pazienti in trattamento con sunitinib nei 63 pazienti valutati lrsquoandamento dei
livelli circolanti di VEGF VEGFR-2 e VEGFR-3 nel corso del trattamento era correlato significativamente
alla risposta obiettiva [7]
Infine la recente mappatura dellrsquoespressione genica ha identificato 259 geni che potrebbero essere utili per
predire la sopravvivenza nellrsquoRCC indipendentemente dai fattori prognostici clinici tradizionali
lrsquoapplicabilitagrave di un simile approccio alla pratica clinica egrave tuttavia ancora lontano dallrsquoessere confermato
Sistemi prognostici e nomogrammi
Nel passato i sistemi prognostici per lrsquoRCC si sono basati quasi esclusivamente sulla valutazione di
parametri clinici ed istopatologici come la classificazione TNM il performance status il grado di Fuhrman
etc
In unrsquoanalisi multivariata retrospettiva su oltre 600 pazienti affetti da carcinoma renale metastatico ed
arruolati in numerosi trials condotti negli anni rsquo80 Elson e Coll hanno identificato 5 indicatori di
sopravvivenza lrsquoECOG PS il periodo di tempo intercorso tra la diagnosi ed il primo trattamento sistemico
il numero delle sedi metastatiche le precedenti chemioterapie citotossiche ed il calo ponderale In relazione a
questi fattori gli autori hanno stratificato i pazienti in 5 gruppi caratterizzati da sopravvivenze molto diverse
[8] Successivamente sono stati delineati numerosi modelli integrati volti ad analizzare nella loro globalitagrave
fattori clinici patologici e dati di laboratorio al fine di predire la sopravvivenza in modo piugrave accurato ed
identificare i pazienti con un rischio maggiore di ricorrenza della malattia Tra questi i due piugrave diffusamente
utilizzati nella pratica clinica e nelle sperimentazioni sono il MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer
Center) e lrsquoUISS (University of California at Los Angeles Integrated Staging System)
I criteri del Memorial Sloan Kettering Center o criteri di Motzer
Motzer e Coll valutando 670 pazienti affetti da RCC in fase avanzata e trattati con immunoterapia o
chemioterapia hanno individuato 5 fattori pre-trattamento significativamente correlati con una
sopravvivenza piugrave breve un Karnofsky PS basso (lt80) alti livelli di LDH (gt15 x ULN) bassi livelli di
emoglobina elevata calcemia corretta (gt10 mgdl) e lrsquoassenza di nefrectomia [9] Utilizzando queste
variabili hanno stratificato i pazienti in tre gruppi (gruppi di rischio favorevole intermedio e sfavorevole)
con differente prognosi la sopravvivenza variava da 20 mesi per il gruppo a prognosi favorevole a 4 mesi
per quello a prognosi sfavorevole
Unrsquoanalisi simile egrave stata quindi applicata a 400 pazienti trattati in prima linea con Interferone alfa tale
restrizione dei criteri drsquoinclusione ha minimizzato lrsquoeterogeneitagrave determinata dai possibili precedenti
trattamenti La categorizzazione prognostica non egrave stato comunque modificato salvo per la sostituzione del
fattore ldquoassenza di nefrectomiardquo con il fattore ldquoperiodo di tempo dalla diagnosi al trattamento immunologico
inferiore ad un annordquo [9] (Tabelle 2a e 2b)
Karnofsky PS ˂ 80
Tasso di emoglobinemia ˂ limite inferiore della norma
Tasso di lattrato deidrogenasi 15 x limite superiore della norma
Calcio corretto ˃ 10 mgdl
Periodo dalla diagnosi al trattamento ˂ 1 anno
Tabella 2a ndash Sistema prognostico MSKCC fattori prognostici
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10
Prognosi Numero di fattori Sopravvivenza media Sopprevvivenza
a 3 anni
Favorevole 0 30 mesi 45
Intermedia 1 o 2 14 mesi 17
Sfavorevole 34 o 5 5 mesi 2
Tabella 2b ndash Sistema prognostico MSKCC Gruppi di rischio
Piugrave recentemente lo stesso gruppo del MSKCC ha rivisto i dati clinici e di laboratorio relativi a 137 pazienti
la cui sopravvivenza mediana era risultata pari a 129 mesi [10] parametri predittivi indipendenti di una
prognosi sfavorevole risultavano essere il Karnofsky PS basso (lt80) bassi livelli di emoglobina (le13 gdL
nel sesso maschile e 115 gdL in quello femminile) e lrsquoelevata calcemia corretta (gt10 mgdl) Utilizzando
questo modello i pazienti stratificati nei tre classici gruppi di rischio presentavano tassi di sopravvivenza ad 1
e a 3 anni pari a 76 e 25 49 e 11 e 11 e 0 rispettivamente
Un successiva validazione del sistema prognostico a cinque parametri di Motzer condotta da Mekhail e Coll
alla Cleveland Clinic ha individuato alcuni limiti la maggior parte dei pazienti rientra nel gruppo di rischio
intermedio e non si tiene conto di due fattori prognostici indipendenti i precedenti trattamenti radioterapici
ed il numero di siti metastatici Lrsquoaggiunta di questi parametri consente una ridistribuzione di parte dei
pazienti inizialmente considerati a prognosi intermedia e la classificazione dei medesimi nel gruppo a
prognosi sfavorevole (Tabella 3a e 3b) [11]
Karnofsky PS ˂ 80
Tasso di emoglobinemia ˂ limite inferiore della norma
Tasso di lattrato deidrogenasi 15 x limite superiore della norma
Calcio corretto ˃ 10 mgdl
Periodo dalla diagnosi al trattamento ˂ 1 anno
Ndeg di siti metastatici ˃ 1
Precedente radioterapia Si
Tabella 3andash Sistema prognostico di Mekhail e Coll
Prognosi Motzer e Coll Mekhail e Coll
Pazienti () Sopravvivenza (mesi) Pazienti () Sopravvivenza (mesi)
Favorevole 19 286 37 260
Intermedia 70 146 35 144
Sfavorevole 11 45 28 73
Tabella 3bndash Confronto tra il sistema prognostico di Mekhail e Coll e quello di Motzer e Coll (353 pazienti)
Dallrsquoanalisi dei pazienti arruolati nello studio registrativo del sunitinib [12] Motzer e Coll hanno infine
sviluppato un nomogramma presentato per la prima volta allrsquoASCO 2007 [13] che dovrebbe essere in
grado di predire la probabilitagrave di progressione della malattia a 12 mesi dallrsquoinizio del trattamento i
parametri utilizzati per costruire il nomogramma (che ha un valore predittivo non prognostico) sono
unrsquoevoluzione dei criteri prognostici di Motzer (Figura 2)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
11
Figura 2 ndash Nomogramma di Motzer per i pazienti trattati con Sunitinib
Il Sistema di Stadiazione Integrato dellrsquoUCLA (UISS)
Zisman e Coll hanno ideato lrsquoUISS Sistema di Stadiazione Integrato dellrsquoUniversitagrave della California a Los
Angeles (UCLA) validato sia per pazienti che presentano alla diagnosi un RCC in fase metastatica sia che
per pazienti con tumore localizzato LrsquoUISS egrave un modello che integra la stadiazione TNM (nella versione del
1999) lrsquoECOG PS ed il grado di Fuhrman [14]
In uno studio internazionale multicentrico questo sistema prognostico non si egrave tuttavia confermato affidabile
ed accurato nella malattia metastatica esso pertanto conserva il suo valore prognostico solo nella malattia
localizzata [15] (Tabelle 4a e 4b)
UISS TNM Grado di
Fuhrman ECOG PS
Gruppo di
rischio
Sopravvivenza
a 5 anni
I I 12 0 Basso 94
II
I 12 ge 1
Intermedio 67
I 34 Qualsiasi
II Qualsiasi Qualsiasi
III Qualsiasi 0
III 1 ge 1
III III 2-4 ge 1
Elevato
39 IV 12 0
IV IV 34 0
23 1-3 ge 1
V IV 4 ge 1 0
Tabella 4a ndash Tumori non metastatici alla diagnosi
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
12
UISS TNM Grado di
Fuhrman ECOG PS
Gruppo di
rischio
Sopravvivenza
a 5 anni
II III Qualsiasi 0
Basso 39 III 1 ge 1
III III 2-4 ge 1
IV 12 0
IV IV 34 0
Intermedio 23 1-3 ge 1
V IV 4 ge 1 Elevato 0
Tabella 4b - Tumori metastatici alla diagnosi
Sintesi
Il grado di Fuhrman rimane il fattore prognostico di maggior rilevanza fra le caratteristiche istologiche
Lrsquoistologia a cellule chiare rappresenta lrsquoistotipo piugrave aggressivo seguito dal papillare e dal cromofobo
Tra le caratteristiche cliniche il performance status egrave il principale fattore prognostico
I due modelli prognostici piugrave diffusamente utilizzati sono il MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer
Center) per la malattia metastatica e lrsquoUISS (University of California at Los Angeles Integrated Staging
System) per la malattia localizzata
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5024 (abs)
14 Zisman A Pantuck AJ Wieder J et al Risk group assessment and clinical outcome algorithm to predict the natural
history of patients with surgically resected renal cell carcinoma J Clin Oncol 2002 20 4559-4566
15 Patard JJ Kim HL Lam JS et al Use of the University of California Los Angeles integrated staging system to
predict survival in renal cell carcinoma an international multicenter study J Clin Oncol 2004 22 3316-3322
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
13
4 Trattamento chirurgico
41 Trattamento chirurgico della malattia localizzata
(vedi algoritmi 1 e 2)
Questo capitolo egrave stato scritto utilizzando i dati di letteratura le linee guida giagrave disponibili nella pratica
clinica e le reviews piugrave importanti sullrsquoargomento In letteratura ci sono pochi studi randomizzati con elevati
livelli di evidenza e la maggior parte degli studi sono di tipo retrospettivo o non randomizzato quindi con
bassi livelli di evidenza
Lrsquoexeresi chirurgica della neoplasia egrave a tuttrsquooggi il trattamento curativo principale del tumore del rene
localizzato La nefrectomia radicale (radical nephrectomy-RN) trattamento standard comprendente la
rimozione dellrsquoorgano con la fascia del Gerota lrsquoasportazione del surrene omolaterale e dei linfonodi
regionali egrave stata fino ad oggi un trattamento chirurgico efficace [1] ed egrave il ldquogold standardrdquo con cui tutti gli
altri trattamenti devono confrontarsi I pazienti con carcinoma renale hanno una sopravvivenza cancro-
specifica (CSS) del 97 (T1a) lrsquo 87 (T1b) e solo il 20 per i tumori T4 [2]
La conservazione drsquoorgano egrave lrsquoobiettivo della chirurgia attuale tramite lrsquoutilizzo di diverse metodiche
ldquonephron-sparingrdquo (nephron-sparing surgeryndashNSS) non solo in situazioni particolari (pazienti con
funzionalitagrave renale compromessa monorene o con tumori bilaterali) I buoni risultati oncologici e la ridotta
morbilitagrave hanno contribuito alla diffusione dellrsquoutilizzo della nefrectomia parziale (partial nephrectomyndash PN)
in numerosi centri di riferimento e le recenti evidenze sulla preservazione della funzionalitagrave renale con
possibile aumento della sopravvivenza globale hanno determinato lrsquoaffermarsi di tale intervento nella pratica
clinica quotidiana [3] La surrenectomia raccomandata da Robson ed in precedenza sempre eseguita puograve
essere evitata se la ghiandola non egrave interessata dalla neoplasia alla stadiazione preoperatoria [4-7] (livello di
evidenza 3) Alcuni casi specifici perograve esulano da tale regola e precisamente nel caso in cui la neoplasia sia
localizzata al polo superiore del rene e vi sia il rischio di infiltrazione della ghiandola o nel caso di tumori
con diametro massimo gt 7cm in cui il rischio di metastatizzazione alla ghiandola egrave elevato [8-10] (livello di
evidenza 3)
Attualmente non vi sono dati definitivi che indichino un vantaggio in termini di sopravvivenza ottenuto
dallrsquoesecuzione della linfoadenectomia nella malattia localizzata (non linfonodi alla stadiazione o metastasi
a distanza) Essa invece riveste un ruolo stadiante nei pazienti con linfoadenomegalie giagrave presenti alla
stadiazione preoperatoria
Lo studio prospettico di fase III EORTC 30881 i cui risultati definitivi sono stati recentemente pubblicati
[11 12] ha randomizzato 772 pazienti con malattia localizzata (N0M0) a ricevere solo nefrectomia radicale
o nefrectomia+linfoadenectomia Solo nel 4 dei pazienti sottoposti a linfoadenectomia sono state
evidenziate metastasi linfonodali Non sono state evidenziate differenze significative fra i 2 gruppi in
termini di sopravvivenza globale tempo alla progressione o complicanze chirurgiche (livello di evidenza
1b)
La presenza allrsquointervento chirurgico di un trombo cavale indica una maggiore aggressivitagrave della neoplasia
(alto grado e stadio) con aumentato rischio di malattia giagrave metastatica Tuttavia la prognosi egrave maggiormente
influenzata dalla presenza di metastasi linfonodali piuttosto che dallrsquoestensione craniale del trombo cavale il
quale deve perograve essere asportato durante la nefrectomia [13-15] (livello di evidenza 3)
Nel caso di ematuria macroscopica o dolore importante puograve essere indicata lrsquoembolizzazione preoperatoria
Questa tecnica puograve essere utilizzata prima del trattamento chirurgico di metastasi ossee altamente
vascolarizzate invece non vi egrave alcuna indicazione ad eseguire la procedura di routine prima della
nefrectomia [16-18] (livello di evidenza 3)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
14
Sintesi e grado di raccomandazione (vedi Livello di evidenza e grado di raccomandazione)
La terapia chirurgica egrave a tuttrsquooggi lrsquounico approccio terapeutico curativo del RCC (grado A)
La linfoadenectomia in pazienti N0 alla stadiazione preoperatoria non migliora la sopravvivenza globale
ed ha significato stadiante (grado A)
La surrenectomia puograve essere evitata se la ghiandola non egrave interessata dalla neoplasia alla stadiazione
preoperatoria eccetto nel caso in cui la neoplasia sia localizzata al polo superiore del rene e vi sia il
rischio di infiltrazione della ghiandola e nel caso di tumori con diametro massimo gt 7cm in cui il rischio
di metastatizzazione alla ghiandola egrave elevato (grado B)
Lrsquoembolizzazione preoperatoria puograve essere indicata nel caso di ematuria macroscopica o dolore
importante (grado C)
Chirurgia ldquoNephron-sparingrdquo
La chirurgia nephron-sparing (NSS) ed in modo particolare la partial nephrectomy (PN) ha indicazioni
convenzionalmente divise in categorie e precisamente [19]
- assolute paziente giagrave monorene
- relative paziente con una situazione clinica che puograve far prevedere una futura insufficienza drsquoorgano (ad
esempio paziente con sindromi ereditarie e la possibilitagrave di sviluppare una neoplasia nel rene contro-
laterale)
- elettive preservazione del rene in paziente senza patologie renali concomitanti
Diversi studi non randomizzati hanno confrontato la radical nephrectomy (RN) con la chirurgia nephron
sparing essa produce risultati in termini di sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da malattia
sovrapponibili alla RN nei pazienti con tumori piccoli (lt4 cm) [20-27] (livello di evidenza 2a)
La PN quando effettuata con indicazioni assolute presenta un aumentato rischio di complicanze e recidive
locali probabilmente percheacute proposta in casi ai limiti dellrsquoindicazione stessa [28] Inoltre questo tipo di
intervento determina un minor rischio di insufficienza renale cronica successiva [29 30] rispetto alla RN
Nello studio retrospettivo di Huang condotto su 662 pazienti con entrambi i reni funzionanti e normali livelli
di creatinina allrsquoanalisi multivariata la RN egrave risultata essere un fattore indipendente di rischio di insorgenza
di insufficienza renale cronica con un hazard ratio di 382 (95 CI 275-532 plt00001) [31] (livello di
evidenza 3)
Nello studio retrospettivo della Mayo Clinic condotto su 648 pazienti con tumori di diametro inferiore a 4
cm trattati con RN o PN dal 1997 al 2003 egrave stato evidenziato che la RN rispetto alla PN impatta
negativamente sulla sopravvivenza solo nel sottogruppo di pazienti con etagrave inferiore ai 65 anni (rischio
relativo 234 95 CI 117-469 plt 0016) [32] (livello di evidenza 3) Tale dato egrave stato successivamente
confermato anche su un campione di 7769 pazienti la PN ha determinato una sopravvivenza a 5 e 10 anni
del 893 e del 713 vs lrsquo844 ed il 682 rispettivamente della RN la differenza assoluta in termini di
sopravvivenza egrave stata del 49 vs 31 [33] (livello di evidenza 3)
In conclusione anche se nella popolazione generale lrsquoinsufficienza renale cronica egrave correlata ad un
aumentato rischio di malattie cardiovascolari e di morte (34) non esistono evidenze sufficienti a supportare
lrsquoipotesi che la RN aumenti il rischio cardiovascolare e riduca la sopravvivenza globale rispetto alla PN [35]
e la CSS dei pazienti sottoposti a PN per tutti gli stadi a 5 e 10 anni risulta essere rispettivamente del 96 e
del 90 per tumori di diametro lt 4 cm [36]
In alcuni studi condotti in pazienti con tumori di diametro superiore a 7 cm sottoposti a chirurgia nephron
sparing sono stati evidenziati risultati simili alla chirurgia radicale e nel caso di tumori resecati
completamente si egrave visto che lo spessore del margine chirurgico (gt1 mm) non impatta sulla possibile
insorgenza di recidiva locale [37] (livello di evidenza 3)
Inoltre con lrsquoestensione dellrsquoindicazione alla PN a tumori centrali la semplice enucleazione potrebbe essere
unrsquoopzione proponibile come alternativa alla RN [38 39]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
15
Ovviamente la chirurgia nephron sparing in tumori con diametro superiore ai 4 cm dovrebbe essere eseguita
in centri di riferimento su pazienti selezionati e con successiva intensificazione del follow-up tale metodica
resta comunque il trattamento di scelta per i tumori con diametro fra i 4 e 7 cm [40 41]
Sintesi e grado di raccomandazione
La chirurgia nephron sparing produce risultati in termini di sopravvivenza globale e sopravvivenza
libera da malattia sovrapponibili alla radical nephrectomy nei pazienti con tumori piccoli (lt4 cm) (grado
B)
La chirurgia nephron sparing in tumori con diametro superiore ai 4 cm dovrebbe essere eseguita in centri
di riferimento su pazienti selezionati e con successiva intensificazione del follow-up e resta comunque il
trattamento di scelta per i tumori con diametro fra i 4 e 7 cm (grado B)
Nefrectomia radicale laparoscopica
Lrsquointervento laparoscopico di nefrectomia radicale sia esso con accesso retro o trans-peritoneale egrave diventato
lo standard nei pazienti con tumori renali T1-2 ed ha una morbilitagrave inferiore allrsquointervento a cielo aperto
(chirurgia ldquoopenrdquo) (42) I risultati oncologici a 10 anni sembrano essere sovrapponibili a quelli della tecnica
ldquoopenrdquo [43 44] (livello di evidenza 3)
Sebbene lrsquoapproccio laparoscopico sia ormai accettato nella pratica clinica gli studi disponibili di confronto
con la nefrectomia a cielo aperto non sono randomizzati sono spesso retrospettivi e con bassi livelli di
evidenza [45-48] (livello di evidenza 2b-3)
Lrsquointervento laparoscopico deve perograve essere eseguito in centri di riferimento e deve rispettare i principi
oncologici della nefrectomia a cielo aperto Il potenziale svantaggio della laparoscopia egrave rappresentato dai
tempi operatori piugrave lunghi (piugrave lungo periodo di ischemia e lrsquoaumento di complicazioni intra e post-
operatorie [46 49 50] (livello di evidenza 3) a fronte perograve di un minor dolore postoperatorio una piugrave rapida
ripresa clinica e un minor tempo di ospedalizzazione Tre studi randomizzati seppur con piccoli numeri
hanno valutato tre diversi approcci laparoscopici ldquohand assistedrdquo transperitoneale e retroperitoneale [51-53]
(livello di evidenza 1b)
Sintesi e grado di raccomandazione
La nefrectomia radicale laparoscopica egrave diventata lo standard nei pazienti con tumori renali T1-2 ed
ha una morbilitagrave inferiore allrsquointervento a cielo aperto (ldquoopenrdquo) (grado B)
I risultati oncologici a 10 anni della nefrectomia radicale laparoscopica sembrano essere
sovrapponibili a quelli della tecnica ldquoopenrdquo (grado B)
Lrsquointervento laparoscopico deve essere eseguito in centri di riferimento e deve rispettare i principi
oncologici della nefrectomia a cielo aperto (grado B)
Nefrectomia parziale laparoscopica
Diversi studi non randomizzati hanno confrontato la PN ldquoopenrdquo vs PN laparoscopica [54-57] (livello di
evidenza 2b)
Lrsquoindicazione ottimale a tale procedura eacute rappresentata dalle neoplasie piccole e periferiche (T1a e T1b)
Sembra che il risultato oncologico sia legato alla negativitagrave dei margini e sia sovrapponibile alla tecnica
ldquoopenrdquo [58-60] (livello di evidenza 2b) ma a tuttrsquooggi non vi sono studi che possano definirne lrsquoequivalenza
Le complicanze piugrave comuni di tale intervento che richiedono la conversione in ldquoopenrdquo sono essenzialmente
di tipo urologico lrsquoemorragia postoperatoria e la fuoriuscita di urina [61]
In mani esperte ed in pazienti selezionati la PN laparoscopica egrave unrsquoalternativa alla chirurgia ldquoopenrdquo
Recentemente sono in corso studi di confronto fra chirurgia laparoscopica e robotica [62]
La chirurgia robotica egrave un tecnica relativamente nuova ed in evoluzione e la PN ldquorobot-assistedrdquo sembra
essere sicura ed efficace nella malattia localizzata
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
16
Nonostante i benefici potenziali di tale approccio chirurgico (ridotti tempi di ischemia) le prime esperienze
disponibili in letteratura non sembrano dimostrare un significativo vantaggio di tale metodica nei confronti
della PN laparoscopica [63 64] (livello di evidenza 3)
Sintesi e grado di raccomandazione
La nefrectomia parziale ldquoopenrdquo egrave attualmente lo standard di cura (grado C)
La nefrectomia parziale laparoscopica egrave indicata nel trattamento chirurgico delle neoplasie piccole e
periferiche (T1a e T1b) e deve essere eseguita in centri di riferimento (grado C)
Alternative alla chirurgia
Recentemente sono state proposte alcune tecniche mini-invasive potenzialmente alternative alla chirurgia
lrsquoablazione con radiofrequenze (RFA-radiofrequency ablation) [65 66] (livello di evidenza 2b-3) la
crioablazione [67] e lrsquoHIFU (high intensity focused ultrasound ablation) [68]
I possibili vantaggi di tali procedure sono una ridotta morbilitagrave la possibilitagrave di trattare pazienti non
candidabili ad un intervento chirurgico per patologie collaterali ed il fatto che tali trattamenti non richiedono
degenza ospedaliera
Una metanalisi recentemente pubblicata comprendente 99 studi clinici 6741 lesioni renali trattate 5037
pazienti ha valutato tutti i trattamenti chirurgici per le piccole masse renali (lt4 cm) [69] ed ha messo in
evidenza i seguenti dati relativi alle tecniche mininvasive la percentuale delle recidive locali egrave stata del 26
dopo chirurgia nephron sparing del 46 dopo crioablazione e del 117 dopo RFA mentre le progressioni
sistemiche di malattia sono state rispettivamente del 56 12 e 23 Tale dato sottolinea come
lrsquoindicazione a trattamenti piugrave aggressivi sia correlata al tipo e allrsquoaggressivitagrave della neoplasia
Le indicazioni principali sono infatti il trattamento di piccole neoplasie renali corticali incidentali in pazienti
anziani in pazienti monorene o con neoplasie bilaterali o con predisposizione genetica a tumori multipli
Le controindicazioni includono unrsquoaspettativa di vita lt1 anno multipli siti metastatici o non fattibilitagrave
tecnica per posizione o dimensioni della neoplasia Generalmente la RFA non egrave raccomandata per tumori con
diametro superiore ai 5 cm o localizzati a livello dellrsquoilo renale o in prossimitagrave dei dotti collettori [70]
Controindicazioni assolute sono invece la presenza di coagulopatie e condizioni cliniche instabili e severe
(sepsi) Le complicanze sono basse ed il risultato oncologico di queste procedure egrave ancora da definirsi
nonostante i primi incoraggianti risultati [71] per poterle considerare alternative alla chirurgia
convenzionale Lo svantaggio principale egrave la non completa valutazione istopatologica
Attualmente questi trattamenti mini-invasivi sono considerati ancora in fase di studio e pertanto non possono
essere proposti come alternativa al trattamento standard
Non vi sono studi di confronto fra le procedure standardizzate di nefrectomia radicale parziale siano esse
con tecnica ldquoopenrdquo o laparoscopica e le tecniche mini invasive
Solo uno studio non randomizzato ha confrontato la PN laparoscopica con la crioablazione laparoscopica
[72] (livello di evidenza 3) ed alcuni studi retrospettivi hanno valutato gli outcome perioperatori nei pazienti
sottoposti a PN laparoscopica vs la crioablazione percutanea in pazienti con piccole masse renali [73 74]
Una recente metanalisi pubblicata nellrsquoottobre 2011 sul trattamento chirurgico del RCC localizzato (UCAN
Systematic Review Reference Group EAU Guideline Group for renal cell carcinoma) [75] ha valutato circa
40 studi clinici (7 randomizzati e 33 non randomizzati) condotti su circa venticinquemila pazienti ed ha
confermato che per il momento a causa della mancanza di studi randomizzati di confronto non vi sono le
basi per cambiare lrsquoattuale pratica clinica nel trattamento del carcinoma del rene localizzato [76]
Sintesi e grado di raccomandazione
I trattamenti alternativi alla chirurgia devono essere riservati a pazienti non suscettibili di altro
trattamento chirurgico per performance status scaduto o presenza di comorbiditagrave (grado B)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
17
42 Ruolo della chirurgia nella malattia metastatica
Nefrectomia Citoriduttiva
Il trattamento del carcinoma renale metastatico alla diagnosi (circa il 25 dei pazienti) egrave di tipo
multimodale
La nefrectomia citoriduttiva ha un ruolo nella malattia metastatica Infatti due studi randomizzati [77 78]
(livello di evidenza 1b) condotti su pazienti con buon performance status hanno confrontato il trattamento
con interferon-alfa e nefrectomia citoriduttiva vs la sola immunoterapia (interferon-alfa) hanno dimostrato un
aumento di sopravvivenza globale mediano di 81 mesi nei pazienti sottoposti a nefrectomia citoriduttiva
Lrsquoanalisi combinata dei due studi [79] ha confermato tale dato e ribadito lrsquo indicazione alla nefrectomia
citoriduttiva in pazienti con carcinoma renale metastatico con buon PS senza multiple comorbiditagrave ed idonei
alla chirurgia (livello di Evidenza 1a) In questi egrave stata registrata una morbiditagrave e mortalitagrave perioperatoria
compresa tra 14 e 52 Tali valori percentuali sono inferiori rispetto ai controlli storici riportati da diversi
studi retrospettivi (livello di evidenza 3) (dal 2 fino al 50) a conferma dellrsquoimportanza della selezione
adeguata dei pazienti [80-82]
Attualmente con lrsquointroduzione delle terapie a bersaglio molecolare nel trattamento del carcinoma renale
metastatico tale posizione egrave in corso di rivalutazione in considerazione dei buoni risultati in termini di
Progression-Free Survival (PFS) ed Overall Survival (OS) ottenuti con tali farmaci La maggior parte dei
pazienti affetti da mRCC ed arruolati negli studi clinici registrativi dei farmaci biologici era stata sottoposta
ad intervento chirurgico Nei pazienti con scarso performance status lrsquointervento chirurgico non migliora la
sopravvivenza come anche dimostrato nello studio registrativo di temsirolimus (farmaco approvato per i
pazienti a cattiva prognosi) In questa sottopopolazione egrave preferibile iniziare un trattamento sistemico e
rinviare il timing dellrsquointervento chirurgico
A tale proposito si attendono i risultati dei due studi di fase III condotti con sunitinib e finalizzati alla
valutazione della sopravvivenza globale (CARMENA trial ndash H van Poppel personal communication ASCO
GU 2010) e del timing ottimale (EORTC ndash registrato in ClinicalTrialsgov NCT01099423) dei diversi
trattamenti chirurgico e medico
Sintesi e grado di raccomandazione
La nefrectomia citoriduttiva egrave a tuttrsquooggi raccomandata nei pazienti sottoposti a terapia con IFN-
alfa e buon performance status (grado A)
La nefrectomia citoriduttiva egrave raccomandata per i pazienti a buona prognosi sottoposti a terapia
biologica mentre egrave controindicata per i pazienti con scarso performance status (grado A)
Resezione delle metastasi
La completa rimozione delle lesioni secondarie puograve contribuire a migliorare la prognosi dei pazienti con
carcinoma renale metastatico e la sopravvivenza migliore si egrave riscontrata nei pazienti con metastasi
polmonari sottoposte a resezione [83] (livello di evidenza 2b)
Nei pazienti con metastasi polmonare singola resecata egrave stata riportata una sopravvivenza globale a 5 anni
del 50 [84 85]
In uno studio retrospettivo condotto su 129 pazienti in ripresa di malattia dopo nefrectomia egrave stato
evidenziato il ruolo prognostico della metastasectomia allrsquoanalisi multivariata la procedura egrave risultata
associata ad una migliore sopravvivenza soprattutto nei pazienti a basso rischio [86]
Diversi studi retrospettivi (livello di evidenza 3) condotti su pazienti con metastasi polmonari asincrone
hanno confermato tale dato [87 88]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
18
La metastasectomia egrave fattore prognostico di sopravvivenza anche nel caso di metastasi sincrone in uno
studio condotto su 99 pazienti trattati con citochine il gruppo di pazienti sottoposto a metastasectomia anche
se incompleta aveva una sopravvivenza mediana migliore del gruppo non trattato chirurgicamente (272 vs
206 mesi ndash p=0026) [89] (livello di evidenza 3)
A risultati simili egrave giunto uno studio condotto su 64 pazienti con carcinoma renale metastatico selezionati per
sede metastatica solo polmonare e possibilitagrave di ottenere un intervento curativo (R0) la sopravvivenza
mediana era di 466 mesi vs 133 mesi per pazienti R0 vs non-R0 i pazienti con metastasi sincrone avevano
dopo metastasectomia una prognosi significativamente peggiore di quelli con metastasi metacrone [85]
In relazione ai dati disponibili la metastasectomia dovrebbe essere eseguita anche nei pazienti con metastasi
sincrone purchegrave selezionati (malattia resecabile completamente e buon PS)
Probabilmente la metastasectomia nel paziente con carcinoma renale metastatico con lrsquoutilizzo delle nuove
terapie a bersaglio molecolare acquisiragrave un ruolo sempre piugrave importante nellrsquo integrazione dei trattamenti
medico-chirugici Il timing del trattamento chirurgico giagrave codificato in altre patologie neoplastiche per il
carcinoma renale egrave comunque ancora da definirsi
Sintesi e grado di raccomandazione
I pazienti con metastasi completamente resecabili (sincrone o metacrone) dovrebbero eseguire la
metastasectomia (grado B)
La metastasectomia puograve essere eseguita dopo una buona risposta alla terapia medica con lrsquoobiettivo
di raggiungere la radicalitagrave chirurgica (R0) in pazienti con lesioni secondarie residue e resecabili
(grado B)
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43 Follow-up dopo chirurgia radicale
Il follow-up del carcinoma del rene sottoposto a chirurgia radicale egrave volto ad identificare la ripresa di
malattia a monitorare le complicanze postoperatorie e la funzionalitagrave renale Lrsquoimportanza del follow-up
dopo chirurgia radicale egrave determinata dal fatto che circa il 50 dei pazienti avragrave una ricaduta di malattia e
circa due terzi di questi entro il primo anno [1 2]
La ripresa di malattia deve essere identificata precocemente per la possibilitagrave progressivamente ridotta con il
tempo di poter procedere a resezione chirurgica della recidiva o della metastasi soprattutto nel caso di riprese
di malattia in singole sedi (cfr chirurgia delle metastasi) [3]
Per quanto riguarda il monitoraggio della funzionalitagrave renale a lungo termine questo egrave indicato nei pazienti
con insufficienza renale giagrave presente al momento dellrsquointervento chirurgico ed in coloro che nel post-
intervento hanno evidenziato un aumento dei valori serici di creatinina In questi ultimi egrave utile una
determinazione dei valori di creatinina giagrave a 4-6 settimane dallrsquointervento chirurgico [4]
Non ci sono trials prospettici randomizzati in letteratura che indichino con precisione il timing dei controlli
da eseguire ed in quali pazienti questi siano indicati Ci sono per contro dati di follow-up a lungo termine di
casistiche numerose che indicano quali pazienti siano a maggior rischio di ricaduta e quindi da sottoporre a
protocolli di piugrave stretto monitoraggio in relazione ai fattori prognostici clinici e molecolari identificati al
momento della diagnosi [5-12] (livello di evidenza 3)
Viene quindi utilizzato un approccio risk-adapted secondo diversi protocolli attualmente comunque non
validati da studi clinici con elevati livelli di evidenza e decisi a discrezione dello specialista di riferimento
(livello di evidenza 4)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
22
La maggior parte dei protocolli di follow-up prende in considerazione il rischio di ricaduta determinato in
relazione allo stadio iniziale di malattia [3 13]
Per i pazienti a basso rischio di ricaduta possono essere sufficienti periodici controlli dellrsquorx torace e
dellrsquoecografia dellrsquoaddome mentre nei pazienti a rischio intermedio - alto di ricaduta lrsquoesame di scelta egrave la
TC torace + addome
In uno studio retrospettivo condotto su 559 pazienti stratificati in relazione al T ed al performance status in
tre classi di rischio (basso T1 G1-2 ECOG0 alto T3-4 G1-4 ECOG0-3 intermedio casi rimanenti) sono
state prodotte le seguenti raccomandazioni [10] (livello di evidenza 3)
- pazienti a basso rischio visita annuale con esami ematochimici e TC torace ogni due anni TC addome fino
al quinto anno
- pazienti a rischio intermedio follow-up protratto a 10 anni con visita semestrale TC torace ogni sei mesi
fino al terzo anno poi annuale TC addome ad un anno e successivamente ogni due anni
- pazienti ad alto rischio controlli piugrave serrati con visite a controlli TC semestrali fino al terzo anno
Nella pratica clinica egrave consuetudine ma non vi sono studi clinici che lo confermino che venga effettuata nel
forte sospetto clinico di ripresa di malattia anche una TC encefalo poicheacute la presenza di metastasi encefaliche
seppur asintomatiche puograve cambiare il timing del trattamento medico della malattia metastatica (livello di
evidenza 4)
Anche la durata ottimale del follow-up non egrave definita da studi clinici randomizzati ma sembra che questo
non sia cost-effective dopo i 5 anni [3 14] (livello di evidenza 3)
Per i pazienti sottoposti a chirurgia nephron-sparing il follow-up previsto egrave lo stesso adottato nel caso di
nefrectomia radicale poicheacute gli outcomes delle due metodiche chirurgiche sono sovrapponibili
Per quanto concerne le metodiche mini-invasive i dati sono pochi ed i pareri controversi A tuttrsquooggi non vi
sono indicazioni precise circa il follow-up
RCC ereditario Non vi sono studi in letteratura riguardanti il follow-up dei pazienti con RCC ereditario I tumori ereditari
sembrano avere un basso potenziale metastatico rispetto alle neoplasie sporadiche e sembra che il rischio di
metastatizzazione aumenti con le dimensioni della neoplasia (T gt3 cm)
Su queste basi il follow-up egrave principalmente basato sulle dimensioni del tumore piuttosto che sullrsquoistologia
localizzazione e multifocalitagrave [15 16] (livello di evidenza 3)
Tuttavia i pazienti che presentano un fenotipo aggressivo dovrebbero essere sottoposti a stretto controllo con
esami strumentali ogni 3-6 mesi Per contro i pazienti con basso rischio di progressione o ripresa di malattia
potrebbero essere ristudiati con tecniche di imaging ogni 2-3 anni [15 16] (livello di evidenza 3)
Sintesi e grado di raccomandazione
Dai dati sopra riportati nonostante derivino da studi con bassi livelli di evidenza (livello di evidenza 3) e con
grado di raccomandazione B possono essere riportate le seguenti affermazioni sul follow-up
Per pazienti a basso rischio di ricaduta possono essere sufficienti periodici controlli con radiografia
del torace ed ecografia dellrsquoaddome
Per i pazienti a rischio intermedio-alto di ricaduta lrsquoesame di scelta egrave la TC torace + addome
Timing dei controlli da eseguire visita semestrale fino al quinto anno poi visita annuale
A seconda del rischio di ricaduta esami strumentali ogni 6 mesi almeno per i primi 3 anni
Ad ogni visita di controllo esami aggiuntivi in relazione alla comparsa di sintomi specifici
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5 Terapia adiuvante e neoadiuvante alla chirurgia
51 Terapia adiuvante
Molti sforzi sono stati fatti negli ultimi 30 anni per sviluppare unrsquoefficace e pragmatica strategia per il
trattamento adiuvante del RCC Le Tabella 5 e 6 mostra lrsquoelenco completo sia degli studi di terapia
adiuvante completati e di cui sono noti i risultati sia di quelli in corso i cui risultati non sono ancora
disponibili
Radioterapia
Lrsquouso della radioterapia nel trattamento adiuvante del carcinoma renale non si egrave rivelato essere efficace per 2
motivi in primo luogo il carcinoma renale egrave scarsamente radiosensibile e in secondo luogo le recidive loco-
regionali isolate sono rare Pertanto egrave improbabile che la radioterapia migliori gli esiti del trattamento nei
pazienti con RCC
Terapia ormonale
Nel 1987 Pizzocaro et al pubblicarono i risultati di un trial italiano multicentrico randomizzato con
medrossiprogesterone acetato somministrato dopo la nefrectomia per RCC vs osservazione Nel trial 136
pazienti sono stati randomizzati a ricevere 500 mg di medrossiprogesterone acetato per via orale tre volte la
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
24
settimana contro nessun trattamento Al follow-up mediano di 3 anni il 258 dei pazienti nel braccio di
trattamento ha presentato una recidiva di malattia rispetto al 238 dei pazienti nel gruppo di controllo
Ulteriori tentativi per sviluppare una terapia che si basa sul trattamento ormonale come strategia adiuvante
sono stati abbandonati [1]
Chemioterapia
LrsquoRCC egrave uno dei tumori solidi piugrave resistenti alla chemioterapia Attualmente non vi sono regimi
chemioterapici in fase di valutazione nella terapia adiuvante per i pazienti con RCC ad alto rischio di
recidiva
Immunoterapia
I trattamenti piugrave ampiamente studiati e utilizzati in terapia adiuvante comprendono lrsquointerferone alfa (IFN-
α) lrsquointerleuchina 2 (IL-2) usati singolarmente o in combinazione e i vaccini Le citochine aumentano sia
lrsquoazione dei linfociti citotossici che quella delle cellule natural killer (NK) LrsquoIFN-α inoltre modula la
crescita e la funzione cellulare inibendo la proliferazione cellulare e regolando lrsquoespressione e la
differenziazione antigenica sulla superficie cellulare
LrsquoIFN puograve essere considerato una scelta logica come agente adiuvante per lrsquoRCC percheacute egrave uno dei farmaci
attivi nella malattia metastatica Due sono gli studi randomizzati di terapia adiuvante che portano alle stesse
conclusioni
Nel 2001 Pizzocaro et al pubblicarono i risultati di un trial multicentro che coinvolgeva pazienti con RCC in
stadio II o III randomizzati fra nefrectomia o nefrectomia piugrave IFN-α Le recidive furono maggiori nel
bracccio dei pazienti trattati con IFN-α 51 dei 123 pazienti nel braccio di trattamento confrontati ai 38 dei
124 pazienti nel braccio di controllo presentavano recidiva di malattia ad un follow-up mediano di 62 mesi
[2]
In un altro trial di fase III dellrsquoECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) si giunse a risultati pressocheacute
analoghi con un numero maggiore di recidive nel braccio di trattamento (285 pazienti furono randomizzati
allrsquoIFN adiuvante contro osservazione) La sopravvivenza mediana era di 74 anni nel braccio di
osservazione e solo 51 anni nel braccio di trattamento Nessuna differenza era statisticamente significativa
[3]
Sorprende e rimane da capire il motivo per il quale i pazienti trattati abbiano una prognosi peggiore anche se
statisticamente la differenza non egrave significativa
Interleukina-2
LrsquoIL-2 egrave un fattore di crescita ed attivatore sia di linfociti T che di cellule NK Essa viene prodotta e
rilasciata dalle cellule T attivate Basandosi su uno studio di 255 pazienti con RCC metastatico trattati con
alto dosaggio a bolo di IL-2 (720000 IUkg ogni 8 ore) la Food and Drug Administration (FDA) approvograve il
suo uso per la terapia nel RCC metastatico nel 1992
IL-2 ad alte dosi a bolo egrave stata testata in un unico studio randomizzato di terapia adiuvante finora pubblicato
In questo trial 69 pazienti in stadio localmente avanzato dopo nefrectomia (T3b-4 o N1-N3) oppure con unrsquo
unica metastasi resecata chirurgicamente venivano randomizzati fra osservazione oppure a fare un unico
ciclo di IL-2 (600000 Ukg ogni 8 ore giorni 1-5 e 15-19 per un massimo di 28 dosi) Lo studio fu chiuso
prematuramente percheacute a 2 anni 15 dei 21 pazienti (71) nel braccio di trattamento con tumore localmente
avanzato e 16 dei 23 (69) nel braccio di osservazione ebbero ricadute senza alcuna differenza
significativa Anche nei pazienti con malattia metastatica resecata non fu osservata alcuna differenza fra i
due bracci [4]
Interleuchina-2 + Interferone alfa
Uno studio randomizzato multicentrico italiano del gruppo GOIRC (Gruppo Oncologico Italiano di Ricerca
Clinica) presentato allrsquoASCO meeting del 2007 ha confrontato la combinazione di basse dosi sottocute di
IL-2 + IFN-α vs osservazione [5] Sono stati inclusi 310 pazienti e lrsquoanalisi ldquointention to treatrdquo ad un follow-
up mediano di 52 mesi non ha evidenziato differenze significative fra i trattati e i controlli La DFS attuariale
a 5 e 10 anni era 73 e 73 nei trattati e 73 e 60 nei controlli (HR 084 (95 CI 054-133 p= 047)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
25
In unrsquoanalisi per sottogruppi egrave stato tuttavia evidenziato un beneficio statisticamente significativo per i
pazienti che possedevano almeno 2 delle seguenti caratteristiche pN0 G1-G2 lt60 anni e pT3a
Interleuchina-2 + Interferone + 5Fluorouracile
Due studi randomizzati entrambi europei sono stati condotti con lrsquouso di questa combinazione Il primo egrave
uno studio prospettico randomizzato di fase III condotto dal German Cooperative Renal Carcinoma
Chemoimmunotherapy Group ed ha investigato la combinazione di chemio-immunoterapia con IL-2 IFN-α
e 5-FU versus osservazione nel trattamento adiuvante di pazienti ad alto rischio di recidiva dopo nefrectomia
[67]
Sono stati inclusi 203 pazienti e ad un follow-up mediano di 43 anni la sopravvivenza totale era
significativamente minore nel gruppo dei trattati rispetto al gruppo di controllo (P = 0028) Inoltre la
sopravvivenza mediana senza recidive era 275 anni nei trattati e 425 nel gruppo di controllo Pertanto
questo trattamento ha evidenziato un peggioramento significativo della prognosi nei trattati [6]
Lrsquoaltro studio egrave stato condotto dallrsquoEORTC presentato al meeting ASCO del 2008 e non ancora pubblicato
in estenso Nellrsquoanalisi preliminare 147 patienti hanno recidivato e a 3 anni lrsquointervallo libero di malattia egrave
stato pari al 50 nel braccio di controllo versus 60 nei trattati (HR 087 95 CI 063-120) la
sopravvivenza totale a 5 anni egrave risultata pari al 60 nei controlli versus 68 nei trattati (HR 091 95 ci
060 -138) senza alcuna diffferenza statisticamente significativa [7]
Studi in corso e prospettive future
Senza dubbio le attese maggiori nel campo della terapia adiuvante del RCC si concentrano ora sui nuovi
farmaci a bersaglio molecolare e in particolare su quelli che hanno dimostrato la maggiore efficacia nel
setting metastatico sunitinib e sorafenib Entrambi i farmaci sono attualmente in studio nel trattamento
adiuvante con differenti studi randomizzati di fase III i cui risultati saranno disponibili fra alcuni anni
Un primo studio che ha per acronimo S-TRAC ha valutato luso di sunitinib con un disegno multicentrico
doppio cieco randomizzato Lo studio ha messo a confronto un anno di terapia con sunitinib orale rispetto al
placebo in 500 pazienti ad alto rischio di recidiva (in base a criteri UISS) dopo nefrectomia Lend-point
primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia gli endpoint secondari la sopravvivenza totale e
la sicurezza Lrsquoarruolamento dello studio egrave stato completato ma i risultati non saranno disponibili prima del
2013 (wwwclinicaltrialsgov numero di identificazioneNCT00375674)
Attualmente risulta in corso lo studio randomizzato di fase III PROTECT disegnato per valutare lrsquoefficacia
e la tollerabilitagrave del trattamento adiuvante con pazopanib (12 mesi di trattamento) vs placebo nella malattia
localmente avanzata sottoposta a nefrectomia Lend-point primario dello studio egrave la sopravvivenza libera da
malattia gli endpoint secondari la sopravvivenza totale la tollerabilitagrave e la qualitagrave della vita
(wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT01235962)
Un altro studio multicentrico in doppio cieco randomizzato acronimo ASSURE prevede lrsquoarruolamento di
1332 pazienti sottoposti a nefrectomia per RCC ed include tutti gli istotipi con lrsquoeccezione del carcinoma dei
dotti collettori in stadio pT1b G3-4 pT2-pT4 o con qualsiasi T e con linfonodi positivi I pazienti saranno
stratificati in base al rischio di recidiva e quindi randomizzati fra 1 anno di sorafenib sunitinib o placebo
Oltre alla sopravvivenza libera da malattia e globale lo studio esamineragrave come predittori di sopravvivenza e
di beneficio terapeutico biomarcatori mutazioni genetiche metilazione del DNA Questo trial egrave iniziato nel
maggio 2006 e la data prevista per la fine dello studio egrave aprile 2016 (wwwclinicaltrialsgov numero di
identificazioneNCT00326898)
Un quarto studio in corso per la fase adiuvante di malattia ha per acronimo SORCE ed egrave anchrsquoesso uno
studio multicentrico doppio cieco randomizzato con una stima di reclutamento di 1656 pazienti affetti da
RCC operati radicalmente e ad alto o intermedio rischio di ricaduta I pazienti saranno randomizzati a
ricevere sorafenib per 1 anno sorafenib per 3 anni o placebo Lend-point primario egrave la sopravvivenza libera
da malattia obiettivi secondari sono la sopravvivenza globale rapporto costo-efficacia e tossicitagrave Il
reclutamento egrave stato avviato nel giugno del 2007 e si stima che saragrave completato entro agosto 2012
(wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT00492258)
Infine lrsquouso di anticorpi monoclonali egrave in corso di valutazione in uno studio randomizzato di fase III di
confronto con placebo Lo studio valuta lrsquoefficacia di cG250 (WX-G250) un anticorpo monoclinale che si
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
26
lega a CAIX sulla superficie dei tumori a cellule chiare ed egrave in grado di reclutare cellule immuni effettrici e
di attivare il complemento risultando nella distruzione cellulare Questo studio egrave attualmente in corso e i
risultati sono attesi dopo il 2013 (wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT00087022)
52 Terapia neoadiuvante
Fino a pochi anni fa la terapia del RCC era basata sullrsquoimpiego delle citochine ma la sua tossicitagrave e
soprattutto le scarse risposte del tumore primario hanno limitato lo sviluppo di eventuali studi nellrsquoambito dl
trattamento neoadiuvante Tuttavia con lavvento e il successo dei nuovi farmaci antiangiogenetici e inibitori
di tirosino-kinasi nei RCC in stadio avanzato la prospettiva della loro applicazione nellrsquoambito di una
strategia neoadiuvante egrave diventata attuale e interessante Questo approccio riguarda sia i pazienti in stadio
localmente avanzato sia quelli con metastasi alla diagnosi (vedi capitolo successivo) nei quali la nefrectomia
continua ancora ad essere la terapia standard
Nei tumori in stadio iniziale o in quelli in stadio localmente avanzato senza metastasi a distanza i possibili
vantaggi teorici della terapia neoadiuvante includono la sotto-stadiazione del tumore la riduzione di fattori
pro-angiogenetici circolanti la risposta nel tumore primario con maggiore facilitagrave allrsquoexeresi
In letteratura non ci sono studi prospettici randomizzati nel campo della terapia neoadiuvante per il RCC
localizzato e ad alto rischio di recidiva Diversi centri hanno pubblicato case-report o piccole serie di casi
dimostrando che il trattamento neoadiuvante con lrsquouso di sorafenib sunitinib bevacizumab o inibitori di
mTOR(mammalian Target Of Rapamycin) egrave fattibile e ha comportato una stabilitagrave o la riduzione delle
dimensioni del tumore primario eo delle linfoadenopatie metastatiche nel 10-20 dei casi senza
complicanze chirurgiche successive (Tabella 7) [8]
Uno studio prospettico di fase II recentemente pubblicato ha valutato la sicurezza e la fattibilitagrave di sorafenib
nel setting neoadiuvante su 30 pazienti con RCC in fase di diagnosi di cui 17 con malattia localizzata al rene
e 13 con metastasi a distanza [9] Dopo un ciclo di terapia (durata media 33 giorni) su 28 pazienti
valutabili 2 pazienti hanno avuto una risposta parziale 26 hanno presentato una malattia stabile e nessun
paziente egrave andato in progressione Tutti i pazienti erano in grado di procedere con la nefrectomia senza
complicazioni chirurgiche
Sono necessari ulteriori studi per determinare il reale impatto della terapia sistemica preoperatoria definire i
tempi e i modi di questo approccio in rapporto allrsquointervento e a possibili complicanze legate allrsquoeffetto
antiangiogentico della terapia stessa e infine capire se essa migliora i risultati in pazienti sottoposti a
nefrectomia per carcinoma renale
Terapia neoadiuvante e adiuvante alla metastasectomia
Lo scopo dellrsquointervento chirurgico nei pazienti con carcinoma renale metastatico puograve essere
1 resecare il tumore renale primitivo in presenza di una malattia metastatica non resecabile (prima di
iniziare la terapia sistemica cosiddetta nefrectomia citoriduttiva)
2 resecare sia il tumore primario (se ancora presente) che tutte le metastasi per rendere un paziente
clinicamente libero da malattia
3 resecare solo lale metastasi in pazienti in cui il tumore primitivo egrave giagrave stato asportato
La mancanza di studi prospettici randomizzati non consente di definire il ruolo attuale della terapia medica
neoadiuvante o adiuvante nei pazienti che sono candidati a intervento di metastasectomia con intento di
eradicare tutti i focolai neoplastici noti (Tabella 7)
Non ci sono studi che avvalorano questo concetto ma solo opinioni di esperti e piccole casistiche in genere
mono-istituzionali
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
27
La terapia neoadiuvante (pre-chirurgica) egrave una nuova strategia di trattamento per il carcinoma renale
localmente avanzato e per quello metastatico meritevole di ulteriore sviluppo Le esperienze iniziali
suggeriscono che essa egrave sicura senza alcun aumento del rischio di morbilitagrave o complicazioni della ferita
chirurgica In futuro gli studi in ambito localmente avanzato dovrebbero concentrarsi sul down-staging del
tumore e sugli effetti a lungo termine sulle recidive e sulla sopravvivenza libera da malattia dopo lintervento
Nel quadro dei tumori metastatici la terapia neoadiuvante pre-chirurgica puograve fungere da cartina di tornasole
per riservare lrsquointervento ai soli pazienti responsivi al trattamento che non presentano ulteriori distretti
metastatici e possono trarre massimo beneficio dalla chirurgia
Tabella 5 Studi completati di terapia adiuvante nel RCC
Trattamento N Autore e
anno Risultato
Radioterapia loco-regionale vs
Osservazione 72 Kjaer 1987
Nessuna differenza significativa maggior tossicitagrave nei
pazienti trattati con radioterapia
Medrossiprogesterone acetato
(MPA) vs Osservazione 136
Pizzocaro
1987
Nessuna differenza Recidive a 5 anni 327 nei trattati vs
339 nei controlli
Cellule tumorali autologhe +
BCG vs Osservazione 120
Galligioni
1996
Nessuna differenza DFS a 5 anni 63 nei trattati vs 72
nei controlli (P=NS)
IFN-α vs Osservazione 247 Pizzocaro
2001
Nessuna differenza OS a 5 anni 567 per i trattati vs
671 nei controlli (p 086)
IFN-a vs Osservazione 283 Messing 2003 Nessuna differenza Sopravvivenza mediana 51 anni nei
trattati vs 74 nei controlli (p=090)
Alte dosi di IL-2 vs
Osservazione 69 Clark 2003
Nessuna differenza Recidive 76 nei trattati vs 65 nei
controlli (P=073)
Cellule tumorali autologhe
criopreservate vs
Osservazione
558 Jocham 2004 Incremento significativo PFS a 5 anni 774 nei trattati vs
678 nei controlli (P=002)
IL-2 + IFN-a + 5FU vs
Osservazione 203
Atzpodien
2005
Nessuna differenza DFS a 8 anni 39 nei trattati vs 49
nei controlli (P=023)
IL-2 + IFN-a vs Osservazione 310 Passalacqua
2007
Nessuna differenza DFS a 10 anni 73 nei trattati vs 60
nei controlli (P=047)
Heat Shock Protein Peptide
Complex (HSPPC-96) vs
Osservazione
818 Wood 2008 Nessuna differenza Recidive a 19 anni 136 (37bull7) nel
gruppo trattato vs 146 (39bull8) nei controlli (P=0bull506)
IL-2+IFN-a + 5FU vs
Osservazione 309
Aitchison
2008
DFS a 3 anni 60 nei trattati vs 50 nei controlli (HR
087 95 CI 063-120)
Legenda BCG Bacillo di Calmette-Gueacuterin DFS Sopravvivenza libera da malattia OS Sopravvivenza totale IFN-a Interferone
alfa IL-2 Interleuchina 2 PFS Sopravvivenza libera da progressione 5FU 5Fluorouracile
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
28
Tabella 6 Carcinoma a cellule renali livello di evidenza e
raccomandazione per tipo di trattamento adiuvante
Trattamento adiuvante dopo
nefrectomia
Livello di
evidenza
Raccomandazione
Radioterapia loco-regionale 2 E - La procedura egrave sconsigliata
Medrossiprogesterone acetato (MPA) 2 D - La procedura non egrave raccomandata
Interferone alfa (IFN-a) 1 D - La procedura non egrave raccomandata
Alte dosi di interleuchina 2 (IL-2) 2 D - La procedura non egrave raccomandata
Cellule tumorali autologhe 2 C - Incertezza a favore o contro
IL-2 + IFN-a + 5FU 1 D - La procedura non egrave raccomandata
Basse dosi di IL-2 + IFN-a 2 D - La procedura non egrave raccomandata
Heat Shock Protein Peptide Complex
(HSPPC-96) 2 D - La procedura non egrave raccomandata
In questi studi egrave stato descritto un vantaggio in favore dei trattati con immunoterapia in alcuni sottogruppi di pazienti con stadio piugrave iniziale eo grading basso (vedi testo per i dettagli)
Tabella 7 Carcinoma a cellule renali livello di evidenza e
raccomandazione per tipo di trattamento adiuvante
Trattamento adiuvante dopo
nefrectomia
Livello di
evidenza
Raccomandazione
Trattamento neoadiuvante prima della
nefrectomia con farmaci a bersaglio
molecolare 4 C - Incertezza a favore o contro
Trattamento neoadiuvante prima della
metastasectomia con farmaci a bersaglio
molecolare 4 C - Incertezza a favore o contro
Trattamento adiuvante dopo la
metastasectomia 4 C - Incertezza a favore o contro
Bibliografia
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
29
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9 Cowey CL Amin C Pruthi RS Wallen EM et al Neoadjuvant clinical trial with sorafenib for patients with stage II
or higher renal cell carcinoma J Clin Oncol 2010 Mar 2028(9)1502-7 Epub 2010 Feb 16
6 Trattamento medico della malatia avanzata
Il 25 dei pazienti con neoplasia renale si presenta alla diagnosi con malattia avanzata mentre un terzo
circa dei soggetti operati svilupperagrave una recidiva a distanza la scelta della miglior terapia medica possibile egrave
quindi della massima importanza
Questa scelta egrave resa complessa da due ordini di fattori Il primo (positivo) egrave il tumultuoso passaggio della
neoplasia renale da un condizione di ldquomalattia orfanardquo di opzioni terapeutiche a quella di modello di
sviluppo ldquoin vivordquo per i farmaci antiangiogenici con la conseguente attuale molteplicitagrave di possibili scelte
terapeutiche che sta completamente ridisegnando la strategia di trattamento del carcinoma renale avanzato
Il secondo (negativo) egrave il relativamente breve follow-up di questi studi che associato alla scarsa
comparabilitagrave delle metodologie e delle popolazioni di pazienti dei vari studi unitamente allrsquoattuale assenza
di risultati di studi comparativi induce ad una certa cautela nellrsquoespressione di indicazioni terapeutiche
ldquocategoricherdquo
Nel corso di questa trattazione parleremo dei sei farmaci attualmente disponibili in commercio
(bevacizumab+interferon-α2a sunitinib pazopanib temsirolimus sorafenib ed everolimus) Accenneremo
inoltre brevemente anche ad altre due molecole axitinib il cui studio registrativo in seconda linea egrave stato
recentemente pubblicato e tivozanib i cui dati dello studio registartivo di prima linea sono stati
recentemente comunicati al Congresso ASCO 2012
61 Opzioni terapeutiche di prima linea
Al momento attuale sono disponibili e rimborsabili 4 possibili opzioni terapeutiche di prima linea sunitinib
pazopanib bevacizumab+inteferon-α2a e temsirolimus (questrsquoultimo con indicazione ristretta allrsquouso nei
casi definibili poor-risk) Sorafenib sempre in accordo alla registrazione puograve essere impiegato nei pazienti
definibili ldquounsuitablerdquo (cioegrave non appropriati) per un trattamento con citokine
1) Sunitinib (Livello di evidenza 1b) egrave una piccola molecola orale in grado di inibire lrsquoattivitagrave tirosin-
chinasica (Tyrosine-Kinase inhibitor TKi) del VEGF Receptor 2 (VEGFR-2) e del Platelet Derived Growth
Factor Receptor (PDGFR) Ersquo in grado inoltre di inibire altri targets tra cui c-Kit I primi studi di fase II
effettuati da Motzer nel 2006 su pazienti in progressione dopo citokine evidenziarono unrsquoelevata attivitagrave del
farmaco con risposte parziali nel 36-40 dei casi PFS mediana di 81 e 87 mesi ed una discreta tollerabilitagrave
[1 2]
Il successivo studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico open label end point primario PFS) su
750 casi non pretrattati (nefrectomia 88 dei casi KPS da 80 a 100) ha confrontato sunitinib alla dose
giornaliera di 50 mg per quattro settimane ogni sei ad interferon-α (IFN-α 9 MIU tre volte la settimana) [3]
I risultati dello studio hanno dimostrato incrementi significativi della risposta obiettiva (risposte parziali
nellrsquo3147 dei pazienti trattati in base rispettivamente alla valutazione della commissione indipendente
o dello sperimentatore verso il solo 812 ottenuto dallrsquointerferon) del controllo globale di malattia
(risposta obiettiva piugrave stazionarietagrave 87 dei casi valutazione dello sperimentatore) della PFS mediana (11
vs 5 mesi) ed un vantaggio ai limiti della significativitagrave statistica per la sopravvivenza (OS =264 vs 218
mesi p =0051 che diventano 264 vs 20 mesi p =0036 una volta rimossi i 25 casi di crossover verso
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
30
sunitinib) [4] Dati di attivitagrave parzialmente diversi sono emersi dallrsquoampio studio internazionale di accesso
allargato (EAP Extended Access Program) che prevedeva tuttavia la possibilitagrave di trattare pazienti in
qualsiasi linea di terapia e condizione clinica (metastasi cerebrali comprese) [5]
La tollerabilitagrave del farmaco egrave stata accettabile con tossicitagrave principali di tipo ematologico endocrino
gastroenterico (stomatite diarrea) e cutaneo (hand-foot skin reaction) associate a marcata asteniafatigue e
ad ipertensione Da notare che i dati relativi alla tossicitagrave cardiaca e tiroidea sono stati oggetto di numerose
segnalazioni in letteratura nel corso degli ultimi anni con conseguente rilevante aumento del rischio relativo
per questo tipo di tossicitagrave (eventi cardiaci o vascolari riduzione spesso transitoria della frazione di
eiezione ventricolare sinistra ipotiroidismo) [6] Al momento attuale appare quindi consigliabile effettuare
una valutazione cardiologica basale e periodica comprensiva di ecocardiogramma nei pazienti da sottoporre
a trattamento con sunitinib soprattutto in presenza di unrsquoanamnesi cardiologica positiva Utile associare
anche un dosaggio basale e periodico del TSH e degli ormoni tiroidei al fine di monitorare la funzione
tiroidea
2) Pazopanib (Livello di evidenza 1b) egrave un antiangiogenico per uso orale attivo su VEGFR PDGFR e c-
Kit I primi studi di fase III presentati nel 2005 e 2008 ne hanno evidenziato attivitagrave e tollerabilitagrave in
pazienti con mRCC [7 8]
Lo studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico open label su pazienti con citokine end point
primario PFS) su 435 casi in parte naive (54 233 casi) e in parte pretrattati (46 202 casi) ha
confrontato pazopanib alla dose giornaliera di 800 mg a placebo (randomizzazione 21) [9] I risultati dello
studio hanno evidenziato significativi vantaggi in termini di risposta obiettiva (risposte parziali nellrsquo30 vs
3 dei casi stazionarietagrave di malattia nel 38 vs 41) e PFS mediana (92 vs 42 mesi nella popolazione
complessiva e 111 vs 28 mesi nella popolazione di prima linea) La maggior parte degli effetti collaterali
derivanti dal trattamento egrave stata di grado III tra gli eventi di grado ge3 i piugrave frequenti sono stati diarrea
ipertensione fatigue iponatremia e sopratutto tossicitagrave epatica (vedi tabella II) La probabilitagrave di sviluppare
questo tipo di tossicitagrave sembra essere maggiore in pazienti con altre patologie epatiche
NOTA Al Congresso annuale ASCO del 2012 sono stati comunicati i risultati preliminari dello studio
ldquoPISCESrdquo che aveva lrsquoobiettivo di valutare la ldquopatient preferencerdquo tra pazopanib e sunitinib nellrsquoambito di
un originale disegno di studio sequenziale legato non alla progressione di malattia ma ad un intervallo di
tempo prefissato (10 settimane per farmaco separate da due settimane di wash out) Al Congresso ESMO del
2012 sono stati presentati i risultati dello studio COMPARZ uno studio prospettico randomizzato di fase
III disegnato per valutare lrsquoefficacia e la sicurezza di pazopanib vs sunitinib in pazienti affetti da mRCC e
non precedentemente sottoposti a terapia sistemica I risultati preliminari dello studio COMPARZ
supportano la non inferiorita di pazopanib rispetto a sunitinib in termini di PFS [PFS 84 mesi (LC
9583-109) vs 95 mesi (LC 9583-111) HR (LC 95)=1047 (0898-1220) per un margine
predeterminato di non inferioritagrave di 125] ed un diverso quadro di tossicita attese incrementando le
possibilita di una scelta terapeutica di prima linea calibrata anche in base alle comorbidita del paziente
3) Bevacizumab+inteferon-α2a (Livello di evidenza 1b) egrave un anticorpo monoclonale umanizzato in grado
di legare direttamente tutte le principali isoforme circolanti di VEGF (VEGF-A B e C) neutralizzandone la
funzione di stimolo sullrsquoangiogenesi
Il primo studio di fase II in pazienti con carcinoma renale egrave stata effettuata da Yang su 116 pazienti in
progressione dopo citokine randomizzati tra due livelli di dose di bevacizumab (3 o 10 mgKg) o placebo I
risultati dello studio hanno evidenziato attivitagrave di bevacizumab alla dose di 10mgkg con risposte parziali nel
10 dei casi ed una mediana della PFS di 48 mesi (3 con la bassa dose 25 con placebo) [10] I risultati
positivi di uno studio di fase II che aveva valutato la possibile sinergia di un combinazione con erlotinib
(risposte obiettive nel 25 dei casi) non sono stati confermati da un successivo studio randomizzato [11 12]
Due successivi studi prospettici randomizzati di fase III hanno confrontato in prima linea con metodologie
diverse la possibile efficacia di una combinazione di bevacizumab ed IFN-α con il solo IFN-α Lo studio
europeo (ldquoAVORENrdquo randomizzato multicentrico doppio cieco end point primario overall survival OS)
ha dimostrato su 649 pazienti (tutti nefrectomizzati e con un Karnofsky Performance Status tra 70 e 100)
vantaggi significativi della combinazione in termini di risposta obiettiva (31 vs 12 valutato dagli
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
31
investigatori) e mediana della PFS (102 vs 54 mesi) [13] I dati di OS recentemente pubblicati non sono
tuttavia risultati significativi (233 vs 213 mesi HR 091 p = 033) [14] Unrsquoanalisi dei possibili fattori
causali ha analizzato la possibile influenza dei trattamenti successivi il 35 circa dei pazienti dello studio
infatti dopo la progressione e in entrambe le braccia dello studio ha effettuato un trattamento con TKi La
OS osservata in questi casi egrave stata di 386 vs 336 mesi (p = ns) [15] La tollerabilitagrave al trattamento egrave stata
discreta ma il 40 dei pazienti ha dovuto ridurre i dosaggi di interferon per effetti collaterali ad esso
correlati
I risultati finali dello studio americano CALGB 90206 (randomizzato multicentrico open label end point
primario OS) in linea di massima confermano su 732 pazienti i dati dello studio europeo ma con risultatai
decisamente inferiori (median PFS 85 vs 52 mesi p lt00001 risposte obiettive nel 255 vs 131
median OS 183 vs 174 mesi p =0097) Possibili spiegazioni a queste differenze potrebbero essere cercate
nella minor familiaritagrave dei clinici americani nella gestione delle tossicitagrave da IFN e nellrsquoassenza della
nefrectomia come criterio obbligatorio di inclusione [16]
3) Temsirolimus (Livello di evidenza 1b) egrave un inibitore per uso intravenoso di m-TOR (mammalian Target
of Rapamycin una serin-treonin-kinasi implicata nei processi di regolazione della trasduzione e degradazione
delle proteine e nellrsquoangiogenesi) Un primo studio randomizzato di fase II condotto da Atkins su 111
pazienti in progressione dopo citokine o chemioterapia ha evidenziato risposte parziali o complete e un
controllo di malattia rispettivamente nel 72 e 50 dei casi ed una mediana della PFS di 58 mesi Non
essendosi osservate significative differenze di attivitagrave fra i tre livelli di dose testati (25 75 250 mg) la dose
minore (25mg settimanali) egrave stata quella prescelta per il successivo sviluppo del farmaco anche alla luce
della sua attivitagrave immunosoppressiva [17] Lrsquoattivitagrave evidenziata anche in pazienti poor risk secondo la
classificazione del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) [18] ha infine portato a testare il
farmaco in prima linea proprio in questa categoria di pazienti
Nello studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico multicentrico open label end point primario
OS) temsirolimus (25mg iv settimanali) egrave stato confrontato ad IFN-α (alla criticabile dose di 18 MIU tre
volte la settimana) e ad una combinazione di basse dosi di entrambi i farmaci (temsirolimus 15mg ed IFN-α
6 MIU tre volte la settimana) A seguito di uno scarso accrual iniziale lo studio egrave stato emendato
aggiungendo un 6deg fattore di rischio (sedi multiple di metastasi) ai cinque del MSKCC modificando quindi
la definizione di poor risk ed aggiungendo allo studio un 26 di casi a prognosi intermedia A seguito di ciograve
temsirolimus egrave stato registrato da EMA ed FDA ed egrave rimborsato dallrsquoAIFA per lrsquouso in prima linea in
pazienti definibili poor risk in base alla presenza di almeno tre dei sei fattori di rischio riportati tra i quali un
KPS che sia lt 80 ma ge 60)
Temsirolimus ha dimostrato di aumentare in maniera significativa OS (109 vs 73 mesi di IFN-α p =0008)
e PFS (55 vs 31 mesi di IFN-α) Nessun vantaggio sembra invece derivare dalla combinazione dei due
farmaci mentre sono da segnalare la minor efficacia in pazienti con piugrave di 65 anni e la maggior attivitagrave in
casi (n=73) con istologia non-a cellule chiare I principali effetti collaterali segnalati oltre a quelli metabolici
attesi (iperglicemia ed iperlipemia) sono stati anemia astenia dispnea infezioni tossicitagrave cutanea ed edemi
periferici [19]
Sintesi e grado di raccomandazione 1 Sunitinib grado A per i pazienti a prognosi buona ed intermedia
2 Pazopanib grado A per i pazienti a prognosi buona ed intermedia
3 Bevacizumab grado A per i pazienti a buona prognosi ed intermedia
4 Temsirolimus grado A per i pazienti a cattiva prognosi
Nota Al Congresso ASCO del 2012 sono stati presentati i dati preliminari di tivozanib un nuovo TKi che
nello studio registrativo di fase III vs sorafenib in pazienti non pretrattati (70 circa dei casi) o trattati con
sole citokine ha riportato significativi vantaggi in termini di mediana della PFS (119 vs 91 mesi nella
popolazione complessiva 127 vs 91 mesi nei casi di prima linea pura) Particolarmente interessante
sembra essere la safety di questo farmaco
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
32
62 Opzioni terapeutiche di seconda linea
A) Seconda linea dopo citokine
Sorafenib (Livello di evidenza 1b) egrave un inibitore orale multitarget (PDGFR c-KIT RAF kinasi altro) con
verosimile prevalente attivitagrave su VEGFR-2 Un primo studio di fase II condotto da Ratain con la
metodologia della ldquodiscontinuazione randomizzatardquo (RDT) verso placebo al dosaggio di 800mgdie (400mg
bis in die) su 202 pazienti in progressione dopo terapia con citokine ha evidenziato un significativo
miglioramento della mediana della PFS (24 verso 6 settimane) ed un controllo di malattia nel 78 dei casi
con remissioni parziali nel solo 4 dei casi [20]
Il successivo studio registrativo di fase III (randomizzato multicentrico doppio cieco verso placebo end-
point primario OS) ha confermato in 903 pazienti in progressione dopo trattamento con citokine lrsquoattivitagrave
del farmaco sia in termini di PFS mediana (55 vs 28 mesi) che di risposta obiettiva (risposte parziali nel
210 dei casi in base rispettivamente alla valutazione della commissione indipendente e dello
sperimentatore) con un controllo di malattia nellrsquo80 dei casi La richiesta di crossover per motivi etici
effettuata dallrsquoFDA nel maggio 2005 subito dopo la comunicazione dei risultati dello studio al Meeting
ASCO ha reso impossibile un calcolo preciso della OS I dati definitivi dello studio riportano una prima
analisi di OS (178 vs 152 mesi p = ns) basata sullrsquooriginale analisi intention to-treat (ITT) ed una seconda
analisi che rimuove i casi inizialmente assegnati a placebo e poi passati a sorafenib al momento del
crossover (48 dei casi analisi ldquocensoredrdquo 178 vs 143 mesi p = 029) Ovviamente ci sono pro e contro in
entrambe le analisi La tollerabilitagrave del farmaco egrave discreta con tossicitagrave prevalentemente cutanea e
gastroenterica oltre alla consueta ipertensione Ancora una volta i dati principali dello studio sono riportati
nelle tabelle 1 e 2 [21 22]
B) Seconda linea dopo inibitori di VEGFVEGFr
Everolimus (Livello di evidenza 1b) egrave un altro derivato della rapamicina ad attivitagrave inibitoria su mTOR
(mTOR inhibitor mTORi) sviluppato a differenza del temsirolimus come farmaco orale
I primi studi effettuati con everolimus (10 mgdie continuativi) hanno evidenziato una discreta attivitagrave del
farmaco (risposte obiettive nel 14 dei casi stazionarietagrave nel 73) ed una mediana della PFS di 112 mesi
[23] Lo studio registrativo di fase III (randomizzato multicentrico doppio cieco vs placebo end-point
primario PFS) effettuato su 416 pazienti pretrattati e in progressione dopo trattamento con uno o due TKi
(sorafenib eo sunitinib ma erano ammessi anche altri trattamenti precedenti come bevacizumab) ha
dimostrato significativi vantaggi in termini di mediana della PFS (49 vs 20 mesi HR 030 p lt 00001)
indipendentemente dai trattamenti precedentemente effettuati (sunitinib 46 sorafenib 28 entrambi 26
dei casi) e dalla classe di rischio secondo MSKCC Risposte parziali e stazionarietagrave si sono osservate
rispettivamente nel 1 e 63 dei casi La sopravvivenza dei pazienti nelle due braccia dello studio egrave stata
simile (148 versus 144 mesi p = ns) dato tuttavia atteso anche in considerazione del programmato
crossover che ha interessato ben 112 dei 139 pazienti del braccio di controllo La tossicitagrave egrave stata di grado
prevalentemente medio-basso anemia stomatite rash cutaneo fatigue infezioni (con polmoniti di grado 3
nel 3 dei casi) e dispnea sono stati gli effetti collaterali di maggior rilievo Bassa incidenza di tossicitagrave di
classe quali ipercolesterolemia ed iperglicemia [24]
Nota Axitinib (Livello di evidenza 1b) Sono stati recenteme pubblicati i risultati dello studio registrativo di
fase III ldquoAXISrdquo(prospettico randomizzato open label) che confrontava axitinib (5mg bid) a sorafenib in
pazienti in seconda linea dopo citokine (35) sunitinib (54) bevacizumab (8) o temsirolimus (3) La
mediana della PFS dello studio (end point primario) egrave stata di 67 vs 47 mesi per axitinib con massimo
vantaggio per i casi pretrattati con citokine (121 vs 65m) (sunitinib 48 vs 34m bevacizumab 42 vs
47m temsirolimus 101 vs 53m) Farmaco non ancora disponibile in Italia al momento della stesura di
queste linee guida (giugno 2012) [25]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
33
Altri TKi (livelli di evidenza IIbIII) Alcuni studi hanno valutato la possibile attivitagrave terapeutica di
sorafenib dopo sunitinib e di sunitinib dopo sorafenib sulla base di una verosimile non completa cross-
reattivitagrave tra le due molecole Altri studi hanno valutato lrsquoattivitagrave dei TKi dopo trattamento iniziale con
bevacizumab Nessuno di questi studi quasi rempre retrospettivi ha raggiunto conclusioni definitive Si
attendono perciograve i risultati di alcuni importanti studi prospettici randomizzati sorafenib seguito da sunitinib
alla progressione verso sequenza inversa (SWITCH) sorafenib versus temsirolimus in seconda linea
(INTORACT) sunitinib seguito da everolimus alla progressione verso sequenza inversa (RECORD-3) per
integrare in maniera piugrave completa questo importante paragrafo
Risultati e tossicitagrave principali degli studi registrativi sono riportati nelle tabelle 1 e 2 La tabella 3 riporta
invece i risultati dei due programmi di accesso allargato con TKi
Sintesi e grado di raccomandazione
1 Sorafenib grado A dopo trattamento con citochine e bevacizumab (Axis study)
2 Everolimus grado A dopo trattamento con inibitori tirosino-chinasi e bevacizumab
3 Axitinib grado A dopo trattamento con citokine e sunitinib (Axis study)
4 Sunitinibbevacizumabpazopanib grado B-C dopo precedente trattamento con inibitore tirosino-
chinasibevacizumab
5 Citochine grado C dopo tirosino-chinasibevacizumab
La scelta del miglior trattamento possibile
Al momento attuale in Italia sono registrati e rimborsati per il trattamento del carcinoma renale avanzato
sunitinib sorafenib pazopanib bevacizumab+IFN-α temsirolimus (solo in pazienti definibili poor-risk in
accordo alla definizione modificata dello studio registrativo) ed everolimus
La non completa confrontabilitagrave degli studi pubblicati esemplificata in Tabella 8 e la brevitagrave dei follow up
unitamente alla disponibilitagrave di dati derivanti in pratica solo da studi registrativi rende al momento
complessa (diversamente da molte altre patologie oncologiche) lrsquoindicazione al miglior trattamento possibile
per il singolo paziente Parametri da considerare a tal fine sono sicuramente la classificazione prognostica
(MSKCC e modifiche della stessa in linea di massima prognosi buona e intermedia versus poor-risk) etagrave
condizioni generali ed eventuali comorbiditagrave del paziente profili di attivitagrave e di tollerabilitagrave dei possibili
farmaci note registrative e di rimborsabilitagrave (prima linea prima linea poor-risk seconda linea) Lrsquo
esperienza del clinico nella gestione degli effetti collaterali causati da questi farmaci (anche ai fini del
mantenimento di un dosaggio potenzialmente efficace) e la valutazione ldquorealisticardquo del profilo di attivitagrave
nella realtagrave clinica quotidiana possono costituire un significativo valore ldquoaggiuntordquo A questo proposito sono
sicuramente importanti i dati derivanti dai programmi di accesso allargato di sorafenib sunitinib ed
everolimus comunicati in via preliminare ai principali Meetings Internazionali e poi pubblicati [5 26-28]
Tali dati riportati succintamente in Tabella 9 consentono di valutare lrsquoattivitagrave e la tollerabilitagrave di questi
farmaci su migliaia di pazienti non selezionati Non esistono al momento dati similari per le altre molecole
citate
Lrsquoeventuale consulto presso centri di riferimento per la patologia renale puograve infine essere suggerito sia per
casi particolarmente complessi sia per inserire quanti piugrave casi possibili in studi clinici aventi come obiettivo
ulteriori miglioramenti della qualitagrave delle cure
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
34
Sunitinib Bevac+IFN
(AVOREN) Pazopanib Sorafenib Temsirolimus Everolimus
Setting dello
studio 1deg linea 1deg linea 1deg linea 2deg linea
1deg linea
(poor risk) 2deg3deg linea
End Point
primario PFS OS PFS OS OS PFS
Ndeg di pazienti 750 649 435 903 626 416
Risposta
Obiettiva 31 39 31 30 2 10 86 1
Controllo di
malattia
(CR+PR+SD)
79 77 69 80 321 64
Median PFS 111 mesi 102 mesi 111 92
mesi 55 mesi 55 mesi 49 mesi
Median OS
(mesi) 264 mesi 233 mesi NR 178 mesi 109 mesi 148 mesi
Valutazione dello sperimentatore nei casi trattati in prima linea (54 dei casi)
Tabella 8 Principali risultati clinici degli studi di fase III con farmaci biologici
Sunitinib
EAP
(n=4371)
Sorafenib
ARCCS US
(n=2502)
Sorafenib
ARCCS EU
(n=1155)
Everolimus
REACT
(n=1367 )
Risposta Obiettiva
(CR+PR) 17 (n=3464) 4 18 17
Stazionarietagrave (SD) 59 (n=3464) 80 71 516
Controllo di malattia
(CR+PR+SD) 76 (n=3464) 84 73 53
PFS mediana
(durata del trattamento
per Everolimus)
109 mesi (n=4349) 82 mesi (NB solo
casi in 1deg linea) 68 mesi 14 settimane
Tabella 9 Principali risultati clinici dei programmi di accesso allargato con TKi e mTORi
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TARGET Study Group Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma N Engl J Med 2007 Jan
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22 Escudier B Eisen T Stadler WM Szczylik C Oudard S Staehler M Negrier S Chevreau C Desai AA Rolland F
Demkow T Hutson TE Gore M Anderson S Hofilena G Shan M Pena C Lathia C Bukowski RM Sorafenib for
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
36
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cell carcinoma (AXIS) a randomised phase 3 trial Lancet 2011 Dec 3378(9807)1931-9 Epub 2011 Nov 4
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George JR Hajdenberg J Kindwall-Keller TL Ernstoff MS Drabkin HA Curti BD Chu L Ryan CW Hotte SJ
Xia C Cupit L Bukowski RM ARCCS Study Safety and efficacy results of the advanced renal cell carcinoma
sorafenib expanded access program in North America Cancer 2010 Mar 1116(5)1272-80
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Sorafenib (EU-ARCCS) expanded-access study a large open-label study in diverse community settings Ann
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Blank CU Knox JJ Hawkins R Anak O Rosamilia M Booth J Pirotta N Bodrogi I REACT Study Group An
international expanded-access programme of everolimus addressing safety and efficacy in patients with metastatic
renal cell carcinoma who progress after initial vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor
therapy Eur J Cancer 2012 Feb48(3)324-32
63 Algoritmo terapeutico riassuntivo
(vedi algoritmo 3)
La definizione dellrsquoalgoritmo terapeutico nel carcinoma renale egrave correlata ai seguenti fattori prognostici
1) Stadio di malattia
2) Istologia
3) Classe di rischio secondo i criteri MSKCC
4) Precedenti trattamenti
Per quanto attiene al punto 1) ersquo necessario distinguere la malattia localizzata e localmente avanzata dalla
malattia metastatica In presenza di malattia localizzata stadio T1-T2N0 ersquo sempre consigliabile la
nefrectomia con intento di radicalitagrave Nella malattia localmente avanzata stadio T3-T4 o N1-N2 la
nefrectomia quando fattibile rimane lo standard terapeutico sebbene la prognosi risulti meno favorevole (vedi
Algoritmo 1) Al momento un trattamento neoadiuvante citoriduttivo ersquo da riservare a trials clinici
In presenza di malattia metastatica lrsquoapproccio terapeutico ersquo da definire in base allrsquoespressione di altri fattori
prognostici lrsquoistologia (cellule chiare versus non cellule chiare) la classe di rischio di appartenenza secondo
i criteri MSKCC e le pregresse terapie eseguite (vedi Algoritmo 3)
Va ricordato come anche in presenza di malattia metastatica la nefrectomia deve costituire il primo approccio
terapeutico se la chirurgia egrave tecnicamente fattibile il volume tumorale metastatico non egrave massivo e le
condizioni generali del paziente sono buone
Nellrsquoistotipo cellule chiare in classe di rischio bassaintermedia sono oggi disponibili tre diverse opzioni
terapeutiche il sunitinib la combinazione bevacizumab piursquo interferon-a ed il pazopanib (livello di evidenza
1b per i tre farmaci)
Ulteriori opzioni terapeutiche sono costituite da interleuchina 2 ad alte dosi per pazienti selezionati giovani
con buon performance status e volume tumorale limitato e sorafenib per pazienti considerati per comorbiditagrave
non idonei a ricevere citochine o altri antiangiogenetici (livello di evidenza 2a)
In situazioni molto selezionate puograve essere considerata la strategia osservazionale
Nei pazienti a prognosi sfavorevole il temsirolimus costituisce lrsquoapproccio terapeutico di riferimento (livello
di evidenza 1b) Unrsquoulteriore opzione terapeutica in questo setting prognostico egrave rappresentata da sunitinib
(livello di evidenza 2a)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
37
Nel trattamento della malattia refrattaria sorafenib e pazopanib dopo fallimento a citochine ed everolimus
dopo fallimento ad anti-VEGF costituiscono i trattamenti di riferimento (livello di evidenza 1b) Non ancora
approvato in Italia axitinib (livello di evidenza 1b)
La letteratura scientifica segnala lrsquoutilizzo di sorafenib anche dopo sunitinib o bevacizumab+interferon-α
(livello di evidenza 2b) di sunitinib dopo citochine (livello di evidenza 2b) e dopo sorafenib o
bevacizumab+interferon-α (livello di evidenza 2b)
Nelle istologie non a cellule chiare nel sottogruppo a cattiva prognosi il temsirolimus costituisce lrsquoapproccio
terapeutico con il miglior livello di evidenza (livello di evidenza 2a) La letteratura segnala lrsquoutilizzo di
sunitinib e sorafenib limitatamente ai pazienti a rischio favorevoleintermedio (livello di evidenza 2b)
Nelle Tabelle 10 e 11 viene sintetizzato lrsquoalgoritmo terapeutico attuabile in Italia in funzione delle diverse
categorie prognostiche di appartenenza e dellrsquoistotipo
Pazienti Terapia di prima scelta Opzioni di seconda scelta
Non
pretrattati
Rischio prognostico
favorevole o intermedio
Sunitinib
Bevacizumab + IFN-alfa
Pazopanib
IL-2 alte dosi
Sorafenib
Osservazione
Rischio prognostico
sfavorevole Temsirolimus Sunitinib
Pretrattati
con citochine Sorafenib
Pazopanib Sunitinib
con farmaci anti
VEGFVEGFr Everolimus TKi
Tabella 10 Trattamento medico dellrsquo mRCC-istologia a cellule chiare
Pazienti Terapia di prima scelta Opzioni di seconda scelta
Rischio prognostico
favorevole o intermedio Trials clinici
Sunitinib
Sorafenib
Rischio prognostico
sfavorevole Temsirolimus Sunitinib
Tabella 11 Trattamento medico dellrsquo mRCC-istologia non a cellule chiare
7 Gestione del paziente fragile
71 Trattamento del paziente con insufficienza renale
Le alterazioni della funzionalitagrave renale sono un evento che si osserva frequentemente nei pazienti affetti da
carcinoma renale (CR) non fosse altro percheacute la maggior parte di questi egrave sottoposta a nefrectomia o
comunque ad una resezione parziale del rene (nephron sparing surgery) Ersquo noto come anche in pazienti non
neoplastici la nefrectomia favorisca un incremento della creatinina sierica pari a circa il 20 [1]
Nei pazienti con carcinoma renale e sottoposti a nefrectomia egrave riportato un incremento del glomerular
filtration rate (GFR) ad un anno dallrsquointervento del 40-50 [2] Ersquo quindi evidente la necessitagrave di
monitorare la funzionalitagrave renale almeno attraverso la creatinina sierica nei pazienti con CR sottoposti
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
38
anche alla sola nefrectomia (livello di evidenza 3)
Gli agenti ad attivitagrave antiangiogenica oggi piugrave diffusamente impiegati nel trattamento del carcinoma renale
avanzato sono gli inibitori tirosin-chinasici (TKi sunitinib sorafenib pazopanib axitinib) Questi farmaci
sono metabolizzati in gran parte a livello epatico (metabolismo ossidativo) attraverso il citocromo
CYP3A4 22 Solo il 16-19 viene escreto attraverso le urine Anche per gli inibitori di mTOR (temsirolimus
ed everolimus) il metabolismo avviene a livello epatico e rappresenta la principale via di eliminazione
Non esistono ad oggi dati pubblicati ricavati da trials clinici di tipo prospettico randomizzato che valutino la
fattibilitagrave e lrsquoefficacia di un trattamento con inibitori tirosin-chinasici o di mTOR in pazienti con mRCC e
compromissione della funzionalitagrave renale
I dati disponibili quindi si riferiscono tutti esclusivamente ad analisi retrospettive condotte su casistiche in
genere numericamente molto limitate con tutti i conseguenti bias di valutazione
Inibitori tirosin-chinasici ed insufficienza renale
La casistica piugrave ampia egrave stata di recente pubblicata dal gruppo di Cleveland (USA) e riguarda 39 pazienti con
mRCC ed insufficienza renale precedente al trattamento o insorta in corso di trattamento con TKi (sunitinib
o sorafenib) (creatinina sierica 19 mgdl o clearance della creatinina lt 60 mlmin173 m2
per almeno 3
mesi prima del trattamento) [3] Nei 21 (54) pazienti con insufficienza renale prima dei TKi egrave stato
osservato un ulteriore incremento della creatinina nel 57 dei casi ed egrave stata necessaria una riduzione di
dose nel 48 dei casi nei restanti 18 (46) pazienti in cui si egrave sviluppata una insufficienza renale in corso di
TKi egrave stato osservato un incremento medio della creatinina di 08 mgdl (range 03-28) ed una riduzione
media della clearance della creatinina di 25 mlmin (range 854-6476) Lrsquoefficacia del trattamento egrave rimasta
sostanzialmente sovrapponibile a quella osservata nei pazienti con mRCC ma con funzione renale conservata
sia per quanto riguarda le risposte (risposte obiettive nel 24 e stabilitagrave di malattia nel 62 dei pazienti) che
la sopravvivenza libera da progressione di malattia di 84 mesi Anche le tossicitagrave osservate non si
discostano significativamente da quelle giagrave note ed in particolare una tossicitagrave G3 egrave stata osservata solo nel
29 dei casi (hand foot syndrome)
In conclusione sembra che i TKi possano essere utilizzati nei pazienti con insufficienza renale se
adeguatamente monitorati I TKi possono essere continuati anche nei pazienti in cui si sviluppi una
insufficienza renale in corso di trattamento pur con un adeguamento di dose (livello di evidenza 3)
Lrsquoefficacia clinica dei TKi non sembra essere compromessa in questa categoria di pazienti
mTOR inibitori ed insufficienza renale
Non esistono dati riportati in letteratura sufficienti a poter trarre alcuna conclusione
Pazienti in trattamento dialitico con carcinoma renale avanzato
Farmacocinetica dei farmaci a bersaglio molecolare
I TKi utilizzati nel trattamento dei pazienti con mRCC sono delle ldquopiccole molecolerdquo ed in quanto tali non
dializzabili Per tale motivo la loro assunzione puograve avvenire indipendentemente dalla procedura dialitica
Sono pochissimi i dati pubblicati in letteratura riferiti alla farmacocinetica dei TKi in corso di dialisi
Il sunitinib impiegato nella schedula classica (50 mgdie per 4 settimane consecutive ogni sei settimane) in
corso di dialisi sembra essere ben tollerato e mostrare dati di farmacocinetica del tutto simili a quelli
osservati in pazienti con funzione renale conservata [4]
Il sorafenib assunto in corso di dialisi al dosaggio di 400 mgdie continuativamente sembra invece mostrare
variazioni nei principali parametri di farmacocinetica In particolare sono stati segnalati livelli di C-Max
inferiori a quelli dei pazienti con funzione renale conservata In 9 pazienti si egrave osservato un aumento
dellrsquoincidenza gli eventi avversi di grado elevato [grado 3 in 89 (89)] [5]
Il temsirolimus somministrato alla dose standard di 25 mgsettimana non sembra mostrare significative
variazioni della farmacocinetica durante il trattamento dialitico [6]
Attivitagrave clinica dei farmaci a bersaglio molecolare
In merito allrsquoattivitagrave clinica dei TKi in pazienti con mRCC in dialisi la letteratura egrave costituita esclusivamente
da case report o case series Nella Tabella 12 sono riportati i risultati clinici ottenuti in questo setting di
pazienti Non esistono invece dati sullrsquoefficacia e tollerabilitagrave degli mTORi nei pazienti in corso di dialisi
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
39
La limitata letteratura disponibile sembra supportare lrsquouso degli inibitori tirosin-chinasici nei pazienti con
carcinoma renale avanzato in corso di dialisi anche se sembra esserci un maggiore ricorso a riduzioni di dose
in seguito alla comparsa di eventi avversi I risultati clinici riportati in letteratura sono sovrapponibili a quelli
ottenuti nei pazienti con funzione renale nella norma (livello di evidenza 3)
Autore Num di pts TKi Riduzione di
dose
Risposta
(a 3 mesi) Tossicitagrave (G3-4) PFS
Rey PM 2008 1
1
Sorafenib
Sorafenib
no
SD
SD
0
0 Non disponibile
Ruppin S 2009 1 Sorafenib no PR 0 Non disponibile
Zastrow S 2009 1
1
Sunitinib
ldquo
sigrave
no
CR
SD
AmilasiLipasi
0
Non disponibile
Non disponibile
Ferraris E 2009 1
1
Sorafenib
ldquo
no
sigrave
PR
SD
No
Astenia dispnea
8 mesi
4 mesi
Hilger RA 2009 2 Sorafenib sigrave NR NR
Vickers MM 2009 1
1
Sunitinib
ldquo
sigrave
no
PR
SD Ipotiroidismo astenia
Non disponibile
8 mesi
Reckova M 2009 1 Sunitinib sigrave PR Trombocitopenia ipertesione
EF Non disponibile
Izzedine H 2009 1
1 Sunitinib
no
no
SD
NR
0
0
Non disponibile
Non disponibile
Castagneto B
2010 1 Sorafenib sigrave PR 0 Non disponibile
Shinsako K 2010 1 Sorafenib no SD 0 6 mesi
Park CY 2009 1 Sunitinib no CR 0 Non disponibile
Sang Hyun Yoon
2010
1
1
Sunitinib
ldquo sigrave PR 0
16 mesi
6 mesi
Park S 2010 6 Sunitinib sigrave SD Mucosite anoressia astenia Non disponibile
Josephs D 2011 10 Sunitinib sigrave PR Astenia stomatite HFSR
diarrea 107 mesi
Kennoki T 2011 10 Sorafenib sigrave CR PR SD Emorragia subaracnoidea
Emorragia cerebellare 63 mesi
Casper J 2011 21 Sunitinib sigrave CR PR SD
astenia nausea vomito diarrea
trombocitopenia ipertensione
ipotensione disfunzione
ventricolare sinistra
15 mesi
Masini 2012 24
Sunitinib
Sorafenib
sigrave
sigrave PR SD
Symptomatic cardiac ischemia
Thrombocytopenia 103 mesi
Tabella 12 Studi clinici con TKi nei pazienti in dialisi affetti da mRCC
Sintesi e grado di raccomandazione
Necessitagrave di monitorare la funzionalitagrave renale almeno attraverso la creatinina sierica nei pazienti con
CR sottoposti anche alla sola nefrectomia (grado C)
I TKi possono essere continuati anche nei pazienti in cui si sviluppi una insufficienza renale in corso di
trattamento pur con un adeguamento di dose (grado C)
I risultati clinici riportati in letteratura sono sovrapponibili a quelli ottenuti nei pazienti con funzione
renale nella norma (grado C)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
40
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72 Trattamento del paziente anziano
Il carcinoma renale (RCC) colpisce principalmente gli individui piugrave anziani circa la metagrave delle nuove
diagnosi viene posta in persone di etagrave superiore a 65 anni in particolare in un 25 dei casi tra i 65 e i 74
anni ed in un altro 25 oltre i 75 anni [12]
Per quanto riguarda le modalitagrave di esordio della neoplasia renale in letteratura esistono dati contrastanti
Gillett e Denzinger hanno dimostrato come nei pazienti anziani la diagnosi di carcinoma renale avvenga in
stadi piugrave avanzati con grado istologico piugrave elevato e conseguente prognosi peggiore [3 4] Di contro
Sagravenchez-Ortiz et al hanno evidenziato che i pazienti giovani con RCC hanno una istologia piugrave sfavorevole
ed una maggiore incidenza di metastasi linfonodali rispetto alla coorte dei pazienti piugrave anziani [5]
Nonostante queste osservazioni in molti studi non sono state trovate differenze statisticamente significative
in termini di sopravvivenza globale (OS) tra i pazienti anziani e quelli piugrave giovani [6]
Vanno comunque sempre considerati diversi fattori fisici patologici farmacologici cognitivi e sociali legati
alletagrave del al fine di definire correttamente la strategia terapeutica a partire dalla chirurgia fino alla terapia
medica
Fino a pochi anni fa le opzioni di trattamento per i pazienti anziani con carcinoma renale erano limitate lrsquoetagrave
avanzata rappresentava infatti un importante criterio prognostico negativo Oggi invece si rende necessaria
una valutazione piugrave generale del paziente anziano che comprenda il Performance Status (PS) la presenza di
eventuali comorbiditagrave (ipertensione diabete BPCO malattie cardiovascolari etc) per poter definire un
adeguato trattamento individualizzato
Chirurgia
Sono numerose le analisi retrospettive di casistiche pubblicate in letteratura che valutano lrsquoetagrave come fattore
di rischio peri ed intraoperatorio Berdjis et al [7] affermano in realtagrave che la morbilitagrave e la mortalitagrave sono
correlate con laumento del punteggio ASA ma non con letagrave
Con lemergere di tecniche mini-invasive anche in ambito urologico come le radiofrequenze e la
crioablazione laparoscopica o percutanea anche i pazienti anziani possono essere trattati in modo idoneo e
sicuro Nei pazienti anziani soprattutto in caso di tumori di piccole dimensioni (lt 4 cm) la NSS (nephron
sparing surgery) ha il grande vantaggio di determinare una minor compromissione della funzione renale
globale con un minor rischio di sviluppo di proteinuria e di insufficienza renale [8 9]
Kader et al hanno rivisto la loro esperienza di nefrectomia citoriduttiva (nefrectomia in pazienti con
carcinoma renale metastatico) nei pazienti anziani al MD Anderson Cancer Center di Huston sebbene la
morbilitagrave e la mortalitagrave risultino aumentate in questi pazienti ad altissimo rischio vista lrsquoetagrave superiore ai 75
anni la nefrectomia citoriduttiva si associa ad un potenziale vantaggio in termini di sopravvivenza [10]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
41
Beisland et al per contro in uno studio su 63 pz hanno evidenziato come nei pazienti anziani con multiple
comorbiditagrave la sola osservazione possa dare risultati accettabili in termini di tassi di OS e CSS (cancer-
specific survival) dopo 5 anni (428 e 933) Nei tumori di 40 centimetri solo 127 tumori (37) egrave
cresciuto piugrave rapidamente di 1 cmanno [11]
In conclusione per quanto riguarda lrsquoapproccio chirurgico appare evidente lrsquoimportanza della corretta
selezione dei pazienti anche per quelli con etagrave piugrave avanzata In questo ambito la nefrectomia radicale va
sempre perseguita nei pazienti con buon PS assenza di copatologie di rilievo e neoplasia renale di diametro
superiore ai 40 cm (livello di evidenza 3) nello stesso gruppo di pazienti ma con neoplasia di piccole
dimensioni (lt 40 cm) la nephron sparing surgery sembra un approccio praticabile (livello di evidenza 3) In
pazienti anziani ad elevato rischio di complicanza (etagrave molto avanzata copatologie di rilievo) lrsquoosservazione
soprattutto nel caso di neoplasie renali di piccole dimensioni (lt4 cm) (livello di evidenza 3) puograve
rappresentare una valida alternativa La nefrectomia citoriduttiva nel paziente anziano pur essendo associata
ad una maggior morbiditagrave e mortalitagrave sembra essere comunque in grado di determinare un vantaggio in
termini di sopravvivenza globale simile a quello osservato nella popolazione generale (livello di evidenza 3)
Trattamento farmacologico
Per diversi decenni la terapia sistemica del carcinoma renale metastatico prevedeva lrsquoutilizzo di interferone
(IFN) eo interleuchina-2 (IL-2) Lrsquouso di entrambi gli agenti egrave associato ad un limitato numero di risposte
cliniche (lt 15) che in una piccola percentuale dei casi trattati con IL-2 sono risultate durevoli [12] Nella
maggioranza dei casi ed in particolare nei pazienti anziani le tossicitagrave hanno rappresentato un notevole
ostacolo alla somministrazione dellrsquoimmunoterapia Recentemente le opzioni terapeutiche sono aumentate
con lintroduzione dei farmaci a bersaglio molecolare sorafenib sunitinib pazopanib axitinib temsirolimus
everolimus e bevacizumab utilizzato in combinazione con IFN-α Tali farmaci sono stati in grado di
migliorare significativamente la sopravvivenza libera da progressione dei pazienti affetti da carcinoma renale
metastatico
Nessuno degli studi di fase III che hanno portato alla registrazione dei suddetti farmaci prevedeva limiti di
etagrave nella popolazione arruolata
Comunque la popolazione di pazienti anziani in tutti i trials registrativi egrave risultata poco rappresentata [13] I
motivi di ciograve possono essere i piugrave disparati un supposto maggior rischio di eventi avversi e quindi ridotta
tolleranza ai trattamenti la presenza di comorbiditagrave un ridotto performance status
Inibitori tirosino chinasici e paziente anziano
Sorafenib egrave stato il primo inibitore multichinasico approvato per il trattamento del carcinoma renale
metastatico negli Stati Uniti e in Europa Nello studio TARGET (Treatment Approaches in Renal Cell
Cancer Global Evaluation Trial) di fase III sorafenib egrave stato confrontato con il placebo nel trattamento di II
linea in pazienti resistenti alle citochine Un aumento della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti
con carcinoma renale in stadio avanzato trattati con sorafenib indipendentemente dalletagrave egrave stato osservato
senza che questo fosse associato ad un incremento significativo degli eventi avversi nel paziente anziano
Lrsquoimpatto del sorafenib sulla qualitagrave della vita egrave risultato simile nei 2 gruppi (lt65 e gt 65 anni) [14] Anche
nel EU-ARCCS (European Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib Exexpanded-access study) il 23 dei
pazienti aveva piugrave di 70 anni il trattamento egrave risultato ben tollerato e il DCR (disease control rate) a 8 e 12
settimane egrave risultato simile a quello dei pazienti piugrave giovani [15] Il farmaco pertanto rappresenta
unimportante opzione di trattamento per i pazienti anziani con carcinoma renale avanzato
Sunitinib egrave stato confrontato in uno studio di Fase III di I linea con lrsquointerferone-alfa in 750 pazienti con
carcinoma renale metastatico [16] In questo studio il 36 della popolazione aveva piugrave di 65 anni
equamente diviso nei due bracci di trattamento Nei diversi gruppi di etagrave considerati non egrave stata osservata
alcuna differenza per quanto riguarda gli eventi avversi Gli stessi benefici clinici e la stessa percentuale di
risposte obiettive nei pazienti trattati con sunitinib sono stati osservati nei due gruppi di etagrave Anche nel
expanded-access program di sunitinib [17] il 32 dei pazienti aveva piugrave di 65 anni in questo sottogruppo di
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
42
pazienti il tasso di incidenza di eventi avversi G34 non differiva dagli altri pazienti cosigrave come il tasso di
risposte obiettive la PFS e OS
Pazopanib egrave stato confrontato con placebo in uno studio randomizzato in doppio-cieco in pazienti naive o
pretrattati con citochine [18] In questo studio il 354 della popolazione aveva piugrave di 65 anni un
migliroamento della PFS e dei tassi di risposte obiettive egrave stato osservato nei pazienti trattati con pazopanib
indipendentemente dallrsquoetagrave
Axitinib egrave stato confrontato con sorafenib in uno studio di fase III in pazienti che sono progrediti dopo una
prima linea contenente bevacizumab+IFN sunitinib temsirolimus o citochine In questo studio la PFS
mediana dei pazienti con piugrave di 65 anni trattati con axitinib egrave risultata maggiore di quelli trattati con
sorafenib [10]
Lrsquoassociazione di bevacizumab ed interferone egrave stata confrontata con il solo interferone in due studi
randomizzati di fase III di I linea Uno europeo AVOREN trial in doppio cieco riguardante 649 pazienti
[20] e lrsquoaltro americano CALGB 90206 in aperto su 732 pazienti [21] Bevacizumab piugrave interferone alfa 2a
migliorano significativamente la PFS rispetto allrsquointerfone in entrambi gli studi (102 mesi vs 54 mesi e 85
mesi vs 52 mesi rispettivamente) In entrambi i trial la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti
con piugrave di 65 anni egrave risultata significativamente superiore con bevacizumab ed interferone
Inibitori di mTOR e paziente anziano
Temsirolimus egrave stato confrontato con lrsquointerferone e con la combinazione di temsirolimus ed interferone in
uno studio di fase III di I linea in 626 pazienti con carcinoma renale metastatico a cattiva prognosi secondo i
criteri di Motzer [22] Temsirolimus egrave stato in grado di determinare un aumento significativo della
sopravvivenza globale rispetto agli altri due trattamenti (109 mesi vs 84 mesi vs 73 mesi rispettivamente)
In questo studio il 30 dei pazienti aveva etagrave superiore ai 65 anni In questo sottogruppo di pazienti non egrave
stata rilevata alcuna differenza in termini di OS rispetto al solo IFN (86 mesi vs 83 mesi)
Everolimus egrave stato confrontato con il placebo nellrsquoambito di uno studio di fase III in pazienti resistenti ad
almeno un inibitore tirosino-chinasico Non egrave stata riscontrata alcuna differenza in termini di PFS tra i
pazienti di etagrave gt 65 anni e quelli di etagrave lt 65 anni) [23]
I dati relativi allrsquoimpiego dei farmaci a bersaglio molecolare nel paziente anziano derivano da analisi solo in
parte pianificate eseguite sulle casistiche degli studi clinici o degli expanded access program (sorafenib e
sunitinib) In particolare analizzando i pazienti arruolati negli studi clinici di fase III il sunitinib il
sorafenib il pazopanib e lrsquoeverolimus si dimostrano in grado di aumentare significativamente la
sopravvivenza libera da malattia indipendentemente dallrsquoetagrave del paziente (pazienti in I linea pazienti
citokine resistenti o non candidabili a citokine pazienti resistenti ad almeno un inibitore tirosino chinasico)
(livello di evidenza 3)
Sintesi e grado di raccomandazione
la nefrectomia radicale va sempre perseguita nei pazienti con buon PS assenza di copatologie di
rilievo e neoplasia renale di diametro superiore ai 40 cm (grado B)
nello stesso gruppo di pazienti ma con neoplasia di piccole dimensioni (lt 40 cm) la nephron
sparing surgery sembra un approccio praticabile (grado B)
In pazienti anziani ad elevato rischio di complicanza (etagrave molto avanzata copatologie di rilievo)
lrsquoosservazione soprattutto nel caso di neoplasie renali di piccole dimensioni (lt 4 cm) puograve
rappresentare una valida alternativa (grado D)
La nefrectomia citoriduttiva nel paziente anziano sembra essere comunque in grado di determinare
un vantaggio in termini di sopravvivenza globale simile a quello osservato nella popolazione
generale (grado B)
Sunitinib sorafenib pazopanib everolimus ed axitinib si dimostrano in grado di aumentare
significativamente la sopravvivenza libera da malattia indipendentemente dallrsquoetagrave del paziente
(pazienti in I linea pazienti citokine resistenti o non candidabili a citochine pazienti resistenti ad
almeno un inibitore tirosino-chinasico) (grado B)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
43
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
44
8 Gestione delle tossicitagrave associate ai farmaci biologici
(vedi algoritmi 4-6) In pochi altri settori dellrsquooncologia si sono osservati sviluppi cosigrave rapidi e profondi grazie a terapie target-
specifiche come egrave avvenuto negli ultimi anni per il trattamento del carcinoma renale metastatico (mRCC)
La loro introduzione nellrsquoarmamentario terapeutico antitumorale ha ampliato le opportunitagrave terapeutiche
disponibili in questo ambito generando nuovi quesiti e campi di ricerca ma ha anche documentato una serie
di effetti collaterali nuovi o inusuali [12]
Raramente tali effetti si manifestano con gravitagrave tale da minacciare la vita del paziente piugrave spesso hanno
ripercussioni fisiche sociali e psicologiche che causano un sostanziale depauperamento della qualitagrave di vita
del paziente Inoltre la loro persistenza se pure ad un basso livello di gravitagrave puograve richiedere lrsquointerruzione
del trattamento pertanto si rende necessario un controllo proattivo degli effetti collaterali che oltre ad
alleviarne il disagio del paziente potrebbe prevenire lrsquointerruzione o la riduzione della dose e quindi
massimizzare lrsquooutcome clinico
Per assicurare la migliore aderenza del paziente con mRCC alla terapia e contrastare la comparsa degli eventi
avversi si possono adottare alcune misure preventive In generale un intervento precoce puograve ridurre la gravitagrave
dei sintomi e massimizzare sia lrsquoefficacia del trattamento sia la qualitagrave di vita [3-5]
In considerazione dei loro specifici bersagli distinguiamo tossicitagrave dei farmaci tirosino-chinasi ed anti-VEGF
(effetti collaterali simili) e tossicitagrave dei farmaci inibitori del complesso m-TOR [6-14] (Tabella 13 e 14)
Dopo aver descritto le singole tossicitagrave come riportato dagli studi registrativi discuteremo della gestione di
esse Le raccomandazioni per il managment degli effetti collaterali sono basate su expert opinion dal
momento che i livelli di evidenza sono bassi
Tutti i gradi gt30 con VEGFR TKi Grado 3-4 ge5 con VEGFR TKi
Agente Effetto
collaterale Anormalitagrave di laboratorio Effetto collaterale
Anormalitagrave di
laboratorio
Sunitinib Diarrea 61
fatigue 54
nausea 52
disgeusia 46
anoressia 34
dispepsia 31
vomito 31
ipertensione
30 stomatite
30
Anemia 79 leucopenia 78
neutropenia 77 aumento della
creatinina 70
trombocitopenia 68 aumento
lipasi 56 aumento AST 56
aumento ALT 51 aumento
della creatina chinasi 49
aumento della fosfatasi alcalina
46 aumento amilasi 35
ipofosfatemia 31
Ipertensione 12a
fatigue 11
diarrea 9a
Syndrome mani-
piedi HFS 9a
astenia 7-8a
nausea 5a
Neutropenia 18a
linfopenia 18a
Aumento lipasi 18a
Aumento acido urico
14a trombocitopenia
9a leucopenia 8a
anemia 8
aumento amilasi 6
ipofosfatemia
6-7
Sorafenib Diarrea 48
rash o
desquamazione
41 Sindrome
mani-piedi HFS
33 alopecia
31
Non riportate Sindrome mani-
piedi HFS 6
Non riportate
Pazopanib Diarrea 52
Ipertensione
40 cambio del
colore dei capelli
38
Aumento ALT and AST 53
iperglicemia 41 leucopenia
37
aumento della bilirubina 36
ipofosfatemia 34
neutropenia 34 ipocalcemia
33 trombocitopenia 32
Iponatremia 31
linfocitopenia 31
Non riportate Aumento ALT 12
Aumento AST 8
iponatremia 5
apiugrave commune che con interferone in maniera significativa (p lt05)
Abbreviazioni ALT aminotransferasi AST aspartato aminotransferasi VEGFR TKi vascular endothelial growth factor receptor tyrosine
kinase inibitore HFS sindrome mani-piedi
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
45
Tabella 13 Principali effetti collaterali con inibitori tirosino-chinasi negli studi clinici registrativi nel carcinoma
renale metastatico
Tutti i gradi ge30 with inibitore di mTOR Grado 3 or 4 ge5 con inibitore di mTOR
Agente Evento avverso Anormalitagrave di laboratorio Evento avverso Anormalitagrave di
laboratorio
Temsirolimus Astenia 51
rash 47
nausea 37
anoressia 32
Anemia 45 Astenia 11
dispnea 9
infezione 5
dolore 5
Anemia 20
Iperglicemia 11
Everolimus Stomatite 44
infezione 37
astenia 33
fatigue 31
diarrea 30
tosse 30
Anemia 92
Aumento del colesterolo 77
aumento dei trigliceridi 57
riduzione linfociti 51
aumento della creatinina 50
riduzione dei fosfati 37
Infezione 10
dispnea 7
fatigue 5
Riduzione Linfociti 18
Riduzione
dellrsquoemoglobina 13
Aumento del glucosio
15-16
Riduzione dei fosfati 6
Abbreviation mTOR mammalian target of rapamycin
Tabella 14 Principali effetti collaterali con inibitori mTOR negli studi registrativi del carcinoma renale metastatico
Cardiotossicitagrave
I meccanismi patogenetici implicati nellrsquoipertensione arteriosa non sono chiarissimi ma sono riconducibili
allrsquoinibizione del segnale VEGF-mediato con riduzione del letto vascolare ed aumento delle resistenze
periferiche Egrave stato anche proposto che lrsquoinibizione del segnale VEGF-mediato possa essere responsabile
della inibizione della ossido nitrico sintetasi e conseguentemente della produzione di ossido nitrico Lrsquoossido
nitrico gioca un ruolo cruciale nellrsquoomeostasi vascolare sia per il controllo del tono vasomotorio che per il
bilancio tra proliferazione ed apoptosi in vasi sia normali che patologici Lrsquoipertensione egrave frequente con i
farmaci inibitori tirosino-chinasianti-VEGF anche se variabile e raramente severa come riportato nella
tabella 1 [25-7] Di solito lrsquoipertensione compare nelle prime 3 settimane ed egrave gestibile con i comuni farmaci
anti-ipertensivi [15] Per la gestione dellrsquoipertensione arteriosa egrave importante ottimizzare il valore al basale
coinvolgere il paziente con un monitoraggio a casa controllare i valori pressori regolarmente nelle prime
settimane mantenere uno stretto controllo con valori non superiori a 140 di massima e 90 di minima
aggiungere farmaci antipertensivi quando necessario
Non ci sono evidenze scientifiche su quale farmaco anti-ipertensivo privilegiare Il messaggio dalla
letteratura egrave di controllare la pressione arteriosa in maniera stretta
Molti pazienti necessitano di piugrave di un farmaco La scelta del farmaco deve essere mirata per ogni singolo
paziente considerare gli effetti collaterali terapie concomitanti e compliance del paziente (vedi Algoritmo
4)
Tutte le categorie di anti-ipertensivi possono essere utilizzate (calcio antagonisti beta-bloccanti ace-
inibitori) Importante evitare i farmaci anti-aritmici come il verapamil ed il diltiazem percheacute inibitori del
citocromo CYP3A4 e pertanto possono interagire con il farmaco biologico utilizzato
Recenti dati della letteratura ipotizzano che lrsquoipertensione arteriosa possa essere un marker di efficacia dal
momento che si egrave visto che i pazienti in trattamento con sunitinib e bevacizumab e che sviluppavano
ipertesione avevano una sopravvivenza superiore a quelli che non sviluppavano ipertensione [16]
Per quanto riguarda lrsquoinsufficienza cardiaca congestizia sono riportate in letteratura incidenze inferiori al
10 Si assiste a riduzione della frazione drsquoeiezione possibili disturbi della conduzione e raramente a
scompenso cardiaco congestizio
Di solito lrsquoinsufficienza cardiaca congestizia egrave conseguenza di una ipertensione arteriosa mal curata
Rari sono i casi riportati di incidenti cerebro-vascolari ed infarto del miocardio
Di norma la tossicitagrave cardiaca sia prima dellrsquoinizio del trattamento sia durante il trattamento puograve essere
gestita mediante la seguente strategia
Valutazione e monitoraggio pre-trattamento e durante il trattamento
Interruzione o riduzione della dose se la frazione di eiezione del ventricolo sinistro si riduce a lt50
o mostra riduzioni gt20 rispetto alla situazione basale
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
46
Sospensione della terapia in presenza di manifestazioni cliniche di insufficienza cardiaca congestizia
Prima di prescrivere farmaci biologici nei pazienti con storia di eventi cardiovascolari nei 12 mesi precedenti
la terapia il medico deve valutare attentamente i benefici e i potenziali rischi del trattamento
Appartengono a questa categoria ad alto rischio i pazienti con infarto miocardico angina instabile
scompenso cardiaco cronico attacco ischemico transitorio ed embolia polmonare noncheacute i pazienti che sono
stati sottoposti a impianto di bypass aortocoronarico (vedi Algoritmo 5)
Sintesi e livello di evidenza
Monitoraggio della pressione arteriosa in basale e nelle settimane di trattamento (livello di evidenza
4)
Valutazione della frazione drsquoeiezione in basale (livello di evidenza 3)
Aggiungere farmaci anti-ipertensivi se pressione arteriosa non controllata (livello di evidenza 4)
Sospendere il trattamento in presenza di manifestazioni cliniche di insufficienza cardiaca congestizia
(livello di evidenza 3)
Fatigue
La fatigue egrave una sensazione soggettiva penosa persistente di stanchezza o esaurimento relativa al cancro o
al trattamento che interferisce con le usuali attivitagrave quotidiane [4]
I farmaci a bersaglio molecolare contribuiscono fortemente alla comparsa della fatigue che appare pertanto
determinata dalla presenza di piugrave fattori dolore stress emotivo anemia alterazioni del sonno alterazioni
della nutrizione associate alla presenza di mucosite disgeusia diarrea e talvolta allrsquoipotiroidismo Nei trials
clinici la fatigue di tutti i gradi egrave stata rilevata con frequenza del 40-50 nei pazienti con carcinoma renale
metastatico rispettivamente naive o refrattari alle citochine e trattati poi con target-therapy
Compare in genere in seconda e terza settimana e nellrsquo11-12 dei pazienti raggiunge il 3deg e 4deg grado La
maggior parte dei pazienti puograve continuare a svolgere le normali attivitagrave giornaliere con modeste variazioni
In alcuni pazienti la fatigue migliora nel momento in cui la terapia della patologia di base si accompagna ad
un miglioramento del quadro sintomatologico
Gestione della fatigue
Informare i pazienti sulla possibilitagrave di comparsa della fatigue
Valutare e trattare secondo la pratica medica standard la possibile presenza di fattori causali
sottostanti depressione stress emotivo disturbi del sonno ipotiroidismo anemia
Fornire consigli di supporto se necessario
Nei cicli 1ndash3 monitorare regolarmente i pazienti in merito allrsquoimpatto della fatigue sulla QoL ed
incoraggiare i pazienti a monitorare il proprio stato di salute
Sintesi e livello di evidenza
Informare i pazienti sulla fatigue
Valutare la presenza dei fattori sottostanti e curare essi (livello di evidenza 4)
Disfunzioni tiroidee
Sunitinib cosigrave come Sorafenib sono stati variabilmente associati allrsquoinsorgenza di sintomi riconducibili a
differenti gradi di disfunzione tiroidea dallrsquoipotiroidismo subclinico allrsquoipotiroidismo conclamato [17]
La prevalenza di ipotiroidismo da sunitinib varia nelle diverse casistiche dal 53-85 degli studi retrospettivi
al 36-46 di quelli prospettici Nel 18 dei pazienti affetti da carcinoma renale trattati con sorafenib egrave stata
segnalata una condizione di ipotiroidismo
Il pazopanib sembrerebbe indurre unrsquo alterazione della tiroide in percentuale minore (10) rispetto al
sunitinib ed al sorafenib
Egrave importante controllare la funzionalitagrave tiroidea sia al basale sia durante la terapia
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
47
Un eventuale ipotiroidismo sub-clinico deve essere gestito con una terapia di sostituzione dellrsquoormone
tiroideo partendo dal dosaggio piugrave basso
Eventuale aggiustamento della dose in senso di aumento della levotiroxina se il valore del TSH continua ad
aumentare Lrsquoipotiroidismo puograve peggiorare la fatigue del paziente (vedi Algoritmo 6)
Sintesi e livello di evidenza
Lrsquo ipotiroidismo egrave un effetto collaterale riscontrato con gli inibitori tirosino-chinasi
Esso richiede il pronto intervento con terapia di sostituzione (livello di evidenza 4)
Alterazioni cutanee e degli annessi
Lrsquoelevata concentrazione di EGFR a livello della cute egrave responsabile della tossicitagrave cutanea di molti farmaci
a bersaglio molecolare dal momento che essi agiscono attraverso lrsquoinibizione di questo recettore [4]
Il trattamento con TKi ed in particolar modo con sunitinib e sorafenib egrave caratterizzato dalla comparsa di
tossicitagrave cutanea sottoforma di cute secca con prurito follicoliti depigmentazione con assottigliamento dei
capelli colorazione giallo-verdastra della cute rash cutaneo con desquamazione fino alla comparsa di hand-
foot syndrome (HFS sindrome mani-piedi)
Nei trials clinici la tossicitagrave cutanea indotta da sunitinib e sorafenib egrave comparsa nel 25 dei pazienti con
grado 1-2 e solo nel 5 dei pazienti egrave stata di grado 3 Tale condizione puograve essere stressante e
particolarmente dolorosa al punto da interferire con le attivitagrave quotidiane del paziente [3-4]
Negli studi clinici con inibitori tirosino-chinasi una sindrome mani-piedi di grado 1ndash4 e di grado 3ndash4 si egrave
verificata rispettivamente nel 256 e nel 81 dei pazienti
Una corretta istruzione del paziente prima dellrsquoinizio del trattamento un esame clinico accurato e lrsquoadozione
di misure profilattiche (per es manicure pedicure) possono aiutare a controllare la tossicitagrave cutanea
Numerose strategie per la gestione della sindrome mano-piede possono essere adottate durante il trattamento
tra cui lrsquoimpiego di bendaggi idrocolloidali lrsquouso di calzature con suole spesse e lrsquoapplicazione di creme
topiche emollienti la rimozione delle vesciche (Tabella 15)
Sintesi e livello di evidenza
La tossicitagrave cutanea egrave tipica con gli inibitori tirosino-chinasi
La sindrome mani-piedi necessita di uno corretto trattamento (livello di evidenza 4)
GRADO 1
Mantenere la dose in corso monitorare variazioni di gravitagrave
Evitare lrsquoacqua troppo calda utilizzare creme idratanti che diano sollievo indossare guanti
eo calze in cotone spesso usare creme contenenti urea al 20ndash40
Se i sintomi peggiorano dopo 2 settimane dalla valutazione passare allo step seguente
GRADO 2
Ridurre la dose del 50 per 7ndash28 giorni
Trattare come per la tossicitagrave di grado 1 con lrsquoaggiunta di clobetasone e lidocaina codeina o
pregabalin per il dolore
Se i sintomi peggiorano dopo 2 settimane dalla valutazione passare allo step seguente
GRADO 3
Interrompere il trattamento per 7 giorni e fino a un ritorno a un gradole1
Trattare come per i gradi 1 e 2
Iniziare modificazioni della dose Tabella 15 Algoritmo per la gestione della sindrome mano-piede associata
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
48
Tossicitagrave gastroenterica
La tossicitagrave gastroenterica comprende la diarrea la nausea ed il vomito [3-4]
Tali effetti collaterali sono raramente severi e frequenti con gli inibitori tirosino-chinasi
La stomatite invece si manifesta nel 20 e nel 40 dei pazienti trattati con temsirolimus ed everolimus
rispettivamente
La diarrea egrave raramente severa e richiede trattamento standard dieta idratazione e loperamide Solo nei casi
severi viene utilizzato lrsquooctreotide
Anche per la nausea ed il vomito sono utili i comuni presidi anti-emetici
Prima di iniziare il trattamento si devono implementare alcuni accorgimenti utili a gestire una eventuale
stomatite fondamentali sono lrsquoistruzione del paziente allrsquoindividuazione dei sintomi precoci di stomatite le
modificazioni alimentari e lrsquoigiene orale
Le modificazioni a carico del cavo orale associate sono di norma reversibili e possono generalmente essere
gestite con terapie topiche locali senza la necessitagrave di sospendere la terapia
Sintesi
La diarrea egrave raramente severa e richiede i comuni presidi terapeutici (livello di evidenza 4)
La stomatite egrave frequente con everolimus e di norma reversibile
Neutropenia
Allo scopo di preveniregestire la comparsa eventuale di neutropenia associata ai trattamenti andrebbero
adottate alcune misure profilattiche [3-4] Informare il paziente su come ridurre il rischio di infezione e sulle
norme igieniche da seguire rappresentano le strategie profilattiche piugrave importanti Inoltre sia prima di
incominciare il trattamento che periodicamente durante il trattamento deve essere eseguito un emocromo
completo e in caso di neutropenia essa andragrave gestita secondo la pratica medica standard Non sono
necessarie modificazioni della dose dei singoli farmaci tranne in caso di neutropenia di grado 3ndash4 o qualora
ad essa si associno sintomi di febbre o infezione
Trombocitopenia
Allo scopo di gestire la comparsa eventuale di trombocitopenia associata alle targeted therapy prima di
iniziare il trattamento andrebbero adottate alcune strategie appropriate per ridurre il rischio di sanguinamenti
Come nel caso della neutropenia il rischio di trombocitopenia andragrave monitorato nel tempo mediante un
emocromo Lrsquoeventuale trombocitopenia puograve essere gestita con lrsquoapplicazione di pratiche mediche standard
mentre modificazioni della dose non sono generalmente necessarie tranne che per trombocitopenie di grado
3 o qualora essa persista per piugrave di 5 giorni [3-4]
Tossicitagrave da inibitori di m-TOR Temsirolimus ed Everolimus
Il profilo di tossicitagrave di Temsirolimus e di Everolimus egrave risultato differente se confrontato con gli inibitori
tirosin-chinasici [814] Alcuni effetti collaterali tipici delle altre categorie utilizzate nel carcinoma renale
sono rarissimi (ipotiroidismo ipertensione arteriosa ed insufficienza cardiaca congestizia) mentre altri sono
tipici di tale classe rari ma meritevoli di attenzione (stomatite polmonite) I principali effetti collaterali
descritti con inibitori di m-TOR comprendono rash cutaneo (25-47) stomatite (20-40) diarrea (17-
27) infezioni (10-27) edemi periferici (temsirolimus 27) polmonite non infettiva ( everolimus 14)
alterazioni del metabolismo glucidico e lipidico In particolare sono stati riportati rari casi di polmonite
grado 3 che richiedono la pronta interruzione del farmaco ossigenoterapia e cortisonici [14] (Tabella 16)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
49
Evento avverso Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4
Polmonite non
infettiva
Management
Modificazione di dose
Non specifica
terapia continuare
everolimus
Non prevista
Basato sui sintomi
considerare la
riduzioneinterruzione di dose valutazione
pneumologica escludere
polmonite infettiva corticosteroidi
Rinviare lrsquoinizio del farmaco fino al grado 1
Iniziare a dose ridotta Se non crsquoersquo recupero a grado 1
o meno non riprendere il
trattamento
Interrompere
everolimusvalutazione
pneumologica escludere una
polmonite infettiva
cortisonici
rinviare lrsquoinizio del farmaco fino a tossicitagrave
grado 1 o meno poi iniziare a dosi ridotte (5
mgday)
Stesso come grado 3
Interrompere lrsquoeverolimus
Stomatite Management
Modificazione di dose
Colluttorio non
alcolico
bicarbonato (piugrave
volte nella giornata)
Non prevista
analgesici topici
cortisonici topici
Non iniziare la terapia fino al ritorno ad un grado 1 o
meno eventualmente
ridurre la dose
Evitare derivati alcolici
Non iniziare la terapia fino al ritorno ad un
grado 1 o meno ridurre
la dose
Evitare antifungini
ed antivirali a meno
che non sia
diagnosticata unrsquoinfezione in caso
di infezione micotica
usare antimicotici topici
Infezione Modificazione
di dose
Non prevista Non iniziare la terapia fino
al ritorno ad un grado 1 o
meno eventualmente ridurre la dose
Non iniziare la terapia
fino al ritorno ad un
grado 1 o meno ridurre la dose sospendere se il
ritardo egrave stato superiore
a 21 giorni
Discontinuare
everolimus
Abbreviazioni RECORD-1 Renal Cell Cancer Treatment con Oral RAD001
Tabella 16 Raccomadazioni degli eventi avversi e management nei pazienti trattati con everolimus per il carcinoma
renale basato sullo studio RECORD-1
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
50
12 Escudier B Eisen T Stadler WM et al Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma New Engl J Med
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
51
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
52
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
53
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
57
11 Raccomandazioni prodotte con metodologia GRADE
QUESITO 11 Quale egrave il ruolo di sunitinib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti con
carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec
MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI MODERATA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata considerata MODERATA (downgrade
complessivo di un punto) in quanto la valutazione completa degli esiti egrave stata fatta dagli
sperimentatori (treating physicians) che non erano in cieco rispetto agli effetti trattamento-
specifici non viene inoltre descritta la modalitagrave di nascondimento della lista di allocazione al
trattamento (allocation concealment)
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
8 0 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Il trattamento con sunitinib ha mostrato un miglioramento
sulla PFS di 6 mesi (11 vs 5) e un miglioramento della sopravvivenza globale di poco inferiore
alla significativitagrave statistica (264 vs 218 mesi) rispetto ai pazienti trattati con IFN Gli eventi
avversi di grado 3-4 correlati al trattamento sono caratterizzati da diarrea vomito e hand-foot
sindrome mai eccedenti il 5 di incidenza
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
8 0 0 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC sunitinib rappresenta lrsquoopzione di
1a linea terapeutica di prima scelta in sostituzione della terapia convenzionale con interferone
alfa
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE FORTE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
moderata e rapporto beneficiodanno favorevole
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
58
QUESITO 12 Quale egrave il ruolo di pazopanib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti con
carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec
MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel BASSA in quanto
le informazioni derivano da un unico studio di fase 3 di piccola dimensione in cui pazopanib egrave
stato confrontato con placebo pur in presenza di alternative terapeutiche efficaci Si evidenzia
pertanto un problema di adeguatezza del comparator utilizzato e di trasferibilitagrave alla pratica
clinica poicheacute il confronto con placebo non consente di collocare il farmaco nellrsquoambito di una
strategia terapeutica
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
1 7 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Lo studio registrativo ha confrontato pazopanib con placebo
pur in presenza di alternative terapeutiche efficaci mostrando un aumento della PFS nel
braccio di trattamento di 5 mesi sullrsquointera popolazione e di circa 8 mesi nel sottogruppo dei
pazienti naiumlve I dati sulla OS esito secondario non erano disponibili al momento del cut off
dello studio Gli eventi avversi piugrave comuni sono stati diarrea ipertensione modifiche della
pigmentazione dei capelli nausea anoressia e vomito Lrsquoanalisi della qualitagrave della vita non ha
evidenziato differenze dei punteggi tra i pazienti trattati con pazopanib e quelli sottoposti a
placebo
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
1 6 1 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC pazopanib puograve essere considerato
come prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a
seconda dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
59
QUESITO 13 Quale egrave il ruolo di bevacizumab+IFNα nella prima linea di trattamento medico
dei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio
favorevole-intermedio sec MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel BASSA in quanto
a) lrsquoendpoint primario egrave stato modificato nel corso dello studio da OS a PFS e i risultati sulla
sopravvivenza globale derivano da una interim analysis e pertanto a rischio di una possibile
sovrastima dellrsquoeffetto (Escudier 2007) b) il trial non egrave in cieco per la PFS e non vi egrave stata una
valutazione indipendente delle indagini radiologiche (Rini 2008)
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
3 5 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Nei due studi disponibili lrsquoaggiunta di bevacizumab ad IFN
ha determinato rispetto al solo IFN un miglioramento della PFS (48 e 33 mesi
rispettivamente) Tali valutazioni perograve sono state effettuate non in cieco e a tale incremento
non consegue un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS)
Lrsquoanti-VEGF comporta un aumento di tossicitagrave specifica in particolare di tipo cardiovascolare
che si va ad associare alle giagrave note tossicitagrave da citochine
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
1 5 2 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC bevacizumab+IFNα puograve essere
considerato come prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione
alternative che a seconda dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
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60
QUESITO 14 Quale egrave il ruolo di temsirolimus nella prima linea di trattamento medico dei
pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare a cattiva prognosi
sec MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI MODERATA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel MODERATA in
quanto a) si egrave avuta una perdita delle valutazioni indipendenti sulle immagini radiografiche per
la PFS (34 di immagini in meno rispetto alle valutazioni degli sperimentatori) b) riguardo al
comparator utilizzato nello studio il dosaggio dellrsquointerferone (fino a 18 MUI somministrato
tre volte a settimana) risulta essere gravato da tossicitagrave elevata e non rappresenta la scelta
ottimale nella normale pratica clinica
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
4 3 1
MOTIVAZIONICOMMENTI Il trattamento con temsirolimus rispetto al braccio standard
con IFN ha mostrato un miglioramento in sopravvivenza globale di 36 mesi (109 vs 73) con
una PFS rispettivamente di 38 mesi vs 19 mesi Il braccio sperimentale egrave stato gravato da un
aumento di tossicitagrave farmaco correlata
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
1 5 2 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare a cattiva prognosi sec MSKCC temsirolimus puograve essere considerato come
prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a seconda
dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
moderata e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
61
QUESITO 15 Quale egrave il ruolo di sorafenib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti
con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-
intermedio sec MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO Il trial egrave stato interrotto prima del previsto ldquofor benefitrdquo e il dato di PFS egrave
derivato da una analisi ad interim Il dato di OS raggiunge la significativitagrave statistica quando
nellrsquoanalisi vengono esclusi i pazienti passati da placebo a sorafenib (possibile bias di
popolazione) Si evidenzia un problema di trasferibilitagrave del risultato alla pratica clinica rispetto
al quesito posto (terapia di prima linea) in quanto lo studio disponibile si riferisce a pazienti
che hanno fallito un precedente trattamento con citochine o radioterapia
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
0 6 2
MOTIVAZIONICOMMENTI Lrsquoendpoint primario (OS) non egrave raggiunto pur
confrontandosi con placebo (crossover confounding) Nello studio il farmaco sperimentale
anche se complessivamente ben tollerato determina un incremento di eventi avversi in
particolare cardiovascolari (ipertensione ed ischemia cardiaca) hand-foot sindrome diarrea e
dispnea
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
0 1 6 1
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC lrsquoutilizzo di sorafenib dovrebbe
essere riservato solo a casi selezionati comportamento clinico che dovrebbe essere
accompagnato da unrsquoinformazione approfondita data al paziente per coinvolgerlo
consapevolmente nel percorso terapeutico
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A SFAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
62
QUESITO 21 Quale egrave il ruolo di sorafenib nei pazienti con carcinoma renale metastatico
variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima
linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO Il trial egrave stato interrotto prima del previsto ldquofor benefitrdquo e il dato di PFS egrave
derivato da una analisi ad interim Il dato di OS raggiunge la significativitagrave statistica quando
nellrsquoanalisi vengono esclusi i pazienti passati da placebo a sorafenib (possibile bias di
popolazione) La popolazione inclusa nello studio (la maggioranza dei pazienti ha effettuato
una prima linea di terapia con citochine) non rappresenta la popolazione di attuale riscontro
nella pratica clinica
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
3 5 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Lrsquoendpoint primario (OS) non egrave raggiunto pur
confrontandosi con placebo (crossover confounding) Nello studio il farmaco sperimentale
anche se complessivamente ben tollerato determina un incremento di eventi avversi in
particolare cardiovascolari (ipertensione ed ischemia cardiaca) hand-foot sindrome diarrea e
dispnea
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
0 6 2 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima linea di trattamento
sistemico con un inibitore VEGFVEGFR sorafenib puograve essere considerato come prima
opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a seconda dei casi
potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
63
QUESITO 22 Quale egrave il ruolo di everolimus nei pazienti con carcinoma renale metastatico
variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima
linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI MODERATA
COMMENTO Ai pazienti trattati con placebo era concesso il trattamento sperimentale dopo
progressione Gli outcome misurati dopo crossover non sono in cieco e sono in parte
compromessi dalla somministrazione del trattamento sperimentale anche nel braccio di
controllo
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
7 1 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Everolimus ha ottenuto in pazienti pretrattati un
miglioramento della PFS di 21 mesi valutazione pianificata ad interim dopo il 60 di eventi
osservati Il trattamento sperimentale non sembra incidere sulla qualitagrave di vita anche se gli
eventi avversi di grado 3-4 sono statisticamente maggiori tra i pazienti trattati con everolimus
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
5 3 0 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC everolimus rappresenta lrsquoopzione di
prima scelta dopo una prima linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE FORTE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
moderata e rapporto beneficiodanno favorevole
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
2
Coordinatore Giacomo Cartenigrave
Segretario Scientifico Mimma Rizzo
Estensori Referee AIOM Sandro Pignata
Sergio Bracarda
Giuseppe Di Lorenzo
Cristina Masini
Cinzia Ortega
Rodolfo Passalacqua
Camillo Porta
Giuseppe Procopio
con la collaborazione del Dott Giovanni Pappagallo
Michele Guida
Referee AURO Giario Conti
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
3
Indice
1 Epidemiologia e fattori patogenetici 4
2 Diagnosi e stadiazione 5 21 Diagnosi 5 22 Stadiazione TNM 6
3 Fattori prognostici e predittivi 8 4 Trattamento chirurgico 13
41 Trattamento chirurgico della malattia localizzata 13 42 Ruolo della chirurgia nella malattia metastatica 17
43 Follow-up dopo chirurgia radicale 21
5 Terapia adiuvante e neoadiuvante alla chirurgia 23 51 Terapia adiuvante 23 52 Terapia neoadiuvante 26
6 Trattamento medico della malatia avanzata 29
61 Opzioni terapeutiche di prima linea 29 62 Opzioni terapeutiche di seconda linea 32
63 Algoritmo terapeutico riassuntivo 36 7 Gestione del paziente fragile 37
71 Trattamento del paziente con insufficienza renale 37
72 Trattamento del paziente anziano 40 8 Gestione delle tossicitagrave associate ai farmaci biologici 44
9 Livello di evidenza e grado di raccomandazione 50 10 Algoritmi 51
11 Raccomandazioni prodotte con metodologia GRADE 57
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
4
1 Epidemiologia e fattori patogenetici
Il carcinoma renale (renal cell carcinoma RCC) rappresenta in Europa il 3 di tutte le neoplasie dellrsquoadulto
con una piugrave alta incidenza nelle nazioni occidentali In Europa si registra un incremento generale
dellrsquoincidenza pari al 2 per decade ed ascrivibile principalmente alla diagnosi delle neoplasie di piccole
dimensioni ottenuta grazie allrsquoutilizzo dellrsquoecografia e della tomografia assiale computerizzata (TC) Il picco
di incidenza occorre tra i 60-70 anni con una rapporto uomo-donna di 21 (1)
Le stime per lrsquoItalia si assestano nellrsquoambito di questo range tra i valori piugrave alti il tumore del rene
rappresenta il 29 del totale delle diagnosi tumorali con il 35 nei maschi e il 23 nelle femmine in
termini di mortalitagrave rappresenta il 25 del totale dei decessi per neoplasia nei maschi e lrsquo18 nelle
femmine Lrsquoincidenza del tumore del rene egrave in crescita nel corso del tempo mentre la mortalitagrave egrave in
riduzione (Associazione italiana dei registri tumori AIRTUM) (2)
I principali fattori di rischio sono il fumo lrsquoobesitagrave lrsquoipertensione e la malattia cistica renale (1)
Le neoplasie renali possono insorgere nel 50-80 dei soggetti affetti dalla sindrome di von Hippel-
Lindeau (malattia autosomica dominante) La lesione molecolare associata a tale sindrome interessa il
gene oncosoppressore VHL che risulta inattivato in uno degli alleli La neoplasia renale insorge in caso
di inattivazione dellrsquoaltro allele per mutazione somatica egrave generalmente precoce e multifocale
Lrsquoinattivazione del gene oncosoppressore VHL viene riscontrata anche nei tumori renali sporadici in tal
caso lrsquoinattivazione del gene egrave il risultato di mutazioni somatiche in grado di inattivare entrambi gli
alleli e la neoplasia tende ad essere unifocale Le forme associate alla sindrome di von Hippel -Lindeau
rivelano una delezione del braccio corto del cromosoma 3 (regione 3p14) nelle forme sporadiche sono
state rilevate alterazioni singole o multiple a carico del braccio corto del cromosoma 3 ed a carico dei
cromosomi 11 13 17 (specie nei carcinomi cromofobi) Lrsquooncosoppressore VHL codifica per una
proteina coinvolta nella degradazione della subunitagrave α del fattore-1 inducibile dallrsquoipossia (hypoxia-
inducible factor-alpha HIF-1α) un fattore trascrizionale eterodimerico che regola un programma
drsquoespressione genica volto a favorire lrsquoadattamento dei tessuti in condizioni ipossiche Dissimilmente da
quanto accade in assenza di mutazioni le cellule sprovviste del gene VHL accumulano HIF-1α anche
in condizione di normale ossigenazione e ciograve si traduce in unrsquoinappropriata iperespressione dei geni
HIF-regolati e nella conseguente iperproduzione di fattori pro-angiogenici come il vascular endothelial
growth factor (VEGF) il platelet-derived growth factor-β (PDGF-β) ed il trasforming growth factor-α
(TGF-α) [3]
Lo studio del gene oncosoppressore VHL e di una serie di meccanismi attivati a cascata dalla sua
inattivazione ha rappresentato il primum movens per la conoscenza di alcune proteine cruciali nella
crescita del tumore e nel processo di metastatizzazione oggi bersaglio con successo della terapia
farmacologica definita ldquotargeted therapyrdquo (Figura 1)
BEVACIZUMAB
VEGF Trap HIFTEMSiROLIMUS
EVEROLIMUS
VEGF EGF
VEGFR PDGFR EGFR
SORAFENIB
SUNITINIB AXITINIB
PAZOPANIB CEDIRANIB
ERLOTINIB GEFITINIB
LAPATINIB
PDGF
SORAFENIB
SUNITINIB AXITINIB
PAZOPANIB IMATINIB
Figura 1 - Pathways molecolari implicati nel carcinoma renale e potenziali targets dei farmaci biologici
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
5
Sintesi
Il carcinoma renale rappresenta il 3 di tutte le neoplasie dellrsquoadulto
I principali fattori di rischio sono il fumo lrsquoobesitagrave lrsquoipertensione e la malattia cistica renale
Le neoplasie renali possono insorgere nel 50-80 dei soggetti affetti da sindrome di von Hippel-Lindau
Una migliorata conoscenza della biologia molecolare del carcinoma renale ha rappresentato il
primum movens per lrsquoindividuazione di rilevanti target terapeutici
Bibliografia 1 Rini BI Campbell SC Escudier B Renal cell carcinoma Lancet 2009 373 (9669)1119-32
2 Associazione italiana dei registri tumori (AIRTUM) Registri Tumori-Tumore delle vie urinarie
wwwregistritumoriit
3 Porta C Imarisio I Paglino C et al Targeting angiogenesis in renal cell carcinoma the present role of
sorafenib and sunitinib Adv Oncol 2007 28-12
2 Diagnosi e stadiazione
21 Diagnosi
La diagnosi di carcinoma renale egrave principalmente basata su metodiche diagnostiche di imaging
Il carcinoma renale si presenta alla diagnosi come confinato al rene nel 55 dei casi localmente avanzato
nel 19 dei casi con metastasi sincrone nel 20 dei casi Il 30 circa dei pazienti trattati radicalmente per
una neoplasia confinata svilupperanno comunque metastasi metacrone nel corso della loro vita Le
dimensioni della neoplasia primitiva non correlano con il rischio di metastatizzazione extra-renale 1
Il 60 circa delle neoplasie renali sono diagnosticate casualmente come diretta conseguenza dellrsquouso
sempre piugrave estensivo di diagnostiche per immagini addominali in pazienti non sospetti in senso oncologico
Per tale motivo la classica triade composta da ematuria dolore lombare e presenza di una massa palpabile a
tale livello appare assai meno frequente che nel recente passato
Il carcinoma renale puograve inoltre essere associato a tutta una serie di sindromi paraneoplastiche peraltro
usualmente aspecifiche comprendenti alterazioni della funzionalitagrave epatica (non correlate alla presenza di
metastasi in tale sede e tipicamente spontaneamente reversibili dopo nefrectomia note anche come sindrome
di Stauffer) ipertensione poliglobulia sindrome anoressiacachessia ecc 2
Ad oggi non esistono markers tumorali di una qualsivoglia utilitagrave per il carcinoma renale Tuttavia vale la
pena ricordare che esistono delle alterazioni ematochimiche relativamente comuni ma drammaticamente
aspecifiche di origine paraneoplastica relativamente frequenti in caso di carcinoma renale avanzato tra
queste vanno ricordate lrsquoanemia o al contrario lrsquoeritrocitosi lrsquoipercalcemia lrsquoipoalbuminemia la
trombocitosi piuttosto che lrsquoelevazione di indici di fase acuta quali la VES e la PCR
Lrsquoesame strumentale attraverso il quale viene piugrave frequentemente diagnosticata una neoplasia renale egrave
lrsquoecografia Ovviamente lesioni ecograficamente sospette in senso oncologico possono essere meglio
caratterizzate mediante il ricorso alla tomografia computerizzata (TC) o alla risonanza magnetica nucleare
(RMN)
La TC ha dimostrato di possedere anche nei tumori di piccole dimensioni la sensibilitagrave piugrave elevata con
valori compresi tra 94 e 100 La TC rappresenta la miglior indagine disponibile per il planning
preoperatorio e la stadiazione del carcinoma renale poicheacute consente oltre alla valutazione della lesione renale
anche la valutazione dello spazio peri- e pararenale contiguo delle strutture adiacenti (muscolo psoas e
quadrato dei lombi parete addominale laterale e posteriore fegato surreni milza pancreas ed intestino)
delle strutture vasali (vena renale e vena cava inferiore) dei linfonodi periaortocavali e di eventuali
localizzazioni secondarie a distanza [3 4]
La risonanza magnetica si pone come valida alternativa alla suddetta tecnica nei pazienti con allergia al
mezzo di contrasto nelle stato di gravidanza e per la caratterizzazione delle lesioni complesse [4] In
particolar modo la risonanza magnetica egrave utile nel caratterizzare le lesioni a contenuto emorragico non
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
6
recente (non definibile con la TC) e nel definire la resecabilitagrave di una neoplasia del polo renale superiore nei
confronti del fegato o della milza [4]
Metodiche di indagine facoltative possono comprendere lrsquourografia lrsquoarteriografia renale piuttosto che la
cavografia da effettuarsi nel caso di una trombosi neoplastica della vena renale estesa alla cava La
scintigrafia ossea dovrebbe essere eseguita in caso di segni o sintomi suggestivi di metastatizzazione ossea
ma non dovrebbe essere considerata un esame di routine Similarmente una TC dellrsquoencefalo dovrebbe
essere riservata solo a pazienti con sintomatologia neurologica suggestiva 5
Per quanto riguarda la PET con fluoro-desossi-glucosio (18
FDG-PET) la scarsa aviditagrave del carcinoma renale
a cellule chiare per il glucosio la rende una metodica non standard associata ad un rischio elevato di falsi
negativi 6 Lrsquoesecuzione di una biopsia renale eco-guidata o TC-guidata egrave oggi considerata una procedura
diagnostica di routine nella caratterizzazione delle masse renali di dubbia natura il timore di un aumentato
rischio di complicazioni emorragiche o di colonizzazione neoplastica lungo il tratto bioptico appartengono
oramai al passato 7
Sintesi
Lrsquoesame strumentale attraverso il quale viene piugrave frequentemente diagnosticata una neoplasia renale egrave
lrsquoecografia
Lesioni ecograficamente sospette in senso oncologico possono essere meglio caratterizzate mediante il
ricorso a TC o RMN
La TC rappresenta la miglior indagine disponibile per il planning preoperatorio e la stadiazione del carcinoma renale
22 Stadiazione TNM
Nel 2010 egrave entrata in vigore la settima edizione della classificazione TNM (Tabella 1) [8]
Stadiazione TNM
T Tumore primario
Tx Tumore primario non valutabile
T0 Nessuna evidenza di tumore primario
T1
Tumore le 7 cm nella dimensione massima confinato al rene
T1a Tumore con diametro maggiore le 4 cm confinato al rene
T1b Tumore con diametro maggiore compreso tra 4 e 7 cm confinato al rene
T2
Tumore ˃ 7 cm nella dimensione massima confinato al rene
T2a Tumore con diametro maggiore compreso tra 7 e 10 cm
T2b Tumore con diametro maggiore gt 10 cm
T3
Tumore che si estende nelle vene maggiori o nei tessuti perirenali ma non attraversa la fascia del
Gerota e non invade la ghiandola surrenale ipsilaterale
T3a Tumore che si estende macroscopicamente nella vena renale o interessa le succursali o invade il
tessuto adiposo perirenale eo del seno renale ma non supera la fascia di Gerota
T3b Tumore che si estende macroscopicamente nella vena cava al di sotto del diaframma
T3c Tumore che si estende macroscopicamente nella vena cava al di sopra del diaframma o invade la
parete della vena cava
T4 Tumore che si estende oltre la fascia del Gerota (inclusa lrsquoestensione nella ghiandola surrenale
ipsilaterale)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
7
Stadiazione TNM
N Linfonodi regionali
Nx I linfonodi regionali non possono essere individuati
N0 Nessuna metastasi nei linfonodi regionali
N1 Metastasi in un singolo linfonodo regionale
N2 Metastasi in piugrave di un linfonodo regionale
M Metastasi a distanza
Mx Le metastasi a distanza non possono essere valutate
M0 Nessuna evidenza di metastasi a distanza
M1 Metastasi a distanza
Stadio I T1 N0 M0
Stadio II T2 N0 M0
Stadio III T3
T1 T2 T3
N0
N1
M0
M0
Stadio IV
T4
Ogni T
Ogni T
Ogni N
N2
Ogni N
M0
M0
M1
Tabella 1 ndash Sistema di classificazione TNM aggiornato nel 2009
Alcuni ricercatori della Mayo Clinic di Rochester ne hanno valutato labilitagrave predittiva rispetto alla
precedente versione del 2002 utilizzando il registro delle nefrectomie del loro istituto e riesaminando
retrospettivamente le cartelle cliniche di 3996 pazienti con carcinoma renale unilaterale o bilaterale sincrono
trattati con nefrectomia radicale o nephron-sparing La stima della percentuale di sopravvivenza cancro-
specifica a 10 anni egrave stata del 96 80 66 55 36 26 25 e 12 per i pazienti stadiati
rispettivamente come pT1a pT1b pT2a pT2b pT3a pT3b pT3c e pT4 secondo la recente classificazione
[9] Gli autori dello studio asseriscono che la nuova classificazione ha apportato un miglioramento seppur
modesto dellrsquoabilitagrave predittiva cancro-specifica rispetto alla precedente classificazione del 2002
suddividendo le lesioni pT2 in pT2a e pT2b riclassificando il coinvolgimento surrenale omolaterale come
pT4 e il coinvolgimento della vena renale come pT3a [9]
Bibliografia
1 Klatte T Patard JJ de Martino M Bensalah K Verhoest G de la Taille A Abbou CC Allhoff EP Carrieri G
Riggs SB Kabbinavar FF Belldegrun AS Pantuck AJ Tumor size does not predict risk of metastatic disease or
prognosis of small renal cell carcinomas J Urol 20081791719-26
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
8
2 de Oliveira Filgueira PH Vasconcelos LF da Silva GB Daher Ede F Paraneoplastic syndromes and the kidney
Saudi J Kidney Dis Transpl 201021222-31
3 Pozzi-Mucelli R Rimondini A Morra A Radiologic evaluation in planning surgery of renal tumors Abdom
Imaging 2004 29(3) 312-9
4 Reznek RH CTMRI in staging renal cell carcinoma Cancer Imaging 2004 4 Spec No AS25-32
5 Doehn C Kausch I Diagnosis of renal cancer IN Schwab M (Ed) Encyclopedia of renal cancer Springer-Verlag
(Berlin Germany) 2009100-4
6 Kang DE White RL Jr Zuger JH Sasser HC Teigland CM Clinical use of fluorodeoxyglucose F 18 positron
emission tomography for detection of renal cell carcinoma J Urol 20041711806-9
7 Volpe A Terrone C Scarpa RM The current role of percutaneous needle biopsies of renal tumours Arch Ital Urol
Androl 200981107-12
8 TNM classification of Malignant Tumors Seventh Edition2009
9 Kim SP Alt AL Weight CJ et al Independent validation of the 2010 American Joint Committee on Cancer TNM
classification for renal cell carcinoma results from a large single institution cohort J Urol 2011 Jun185(6)2035-
9 Epub 2011 Apr 15
3 Fattori prognostici e predittivi
Caratteristiche istologiche
Le caratteristiche istologiche a cui puograve essere attribuito un valore prognostico sono il grado nucleare di
Fuhrman i sottotipi istologici la presenza di una componente sarcomatoide lrsquoinvasione microvascolare la
presenza di necrosi tumorale e lrsquointeressamento del sistema collettore Tra questi il grado di Fuhrman rimane
il fattore prognostico accreditato di maggior rilevanza [1] [2]
Per quanto concerne il valore prognostico dellrsquoistotipo i principali sottotipi di RCC in grado di rappresentare
la quasi totalitagrave di neoplasie renali maligne sono quello a cellule chiare il papillare ed il cromofobo Molti
studi hanno confermato come lrsquoistologia mantenga una validitagrave prognostica in modelli univariati
descrivendo il carcinoma a cellule chiare come sottotipo maggiormente aggressivo seguito dal papillare e
dal cromofobo Drsquoaltra parte nei modelli multivariati la significativitagrave prognostica dellrsquoistologia viene
persa suggerendo che stadio e grading del tumore abbiano un maggiore impatto sulla prognosi rispetto alle
caratteristiche istotipiche [3]
Caratteristiche cliniche
Tra le caratteristiche cliniche rilevanti da un punto di vista prognostico il primo da citare egrave il Performance
Status (PS) che puograve essere classificato secondo due modelli quello ideato dallrsquoEastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) e quello di Karnofsky Entrambi sono sistemi di classificazione dello stato clinico
del paziente e quindi dellrsquoimpatto della malattia sulla sua salute generale Si basano entrambi sulla
stratificazione dei pazienti in relazione alla loro disabilitagrave funzionale
Altri fattori clinici che possono essere usati per la loro valenza prognostica sono rappresentati
dallrsquoasportazione o meno del tumore primario e dai precedenti eventuali trattamenti Anche alcuni parametri
di laboratorio (anemia ridotta conta dei neutrofili riscontro di trombocitosi) sono stati correlati ad un
peggioramento dellrsquooutcome clinico Infine egrave stato dimostrato che pazienti con sintomi di cachessia (calo
ponderale anoressia astenia ipoalbuminemia) presentano tassi di sopravvivenza peggiori [4]
Caratteristiche molecolari
Nellrsquoultimo decennio gli sforzi della ricerca si sono concentrati soprattutto nellrsquoapprofondimento della
conoscenza dei meccanismi molecolari implicati nella patogenesi dellrsquoRCC ed hanno consentito di delineare
con maggiore chiarezza il profilo biologico di questa neoplasia Molte di queste scoperte potrebbero tradursi
concretamente anche in un miglioramento della pratica clinica
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
9
Lrsquoanalisi dei markers molecolari interpretati in relazione al loro valore predittivo di risposta ad un dato
trattamento potragrave infine trovare utilitagrave nella selezione dei pazienti in grado di trarre i maggiori benefici
clinici dalle terapie mirate
Numerosi sono i markers attualmente in fase di validazione per la loro possibile correlazione con lrsquooutcome
clinico Tra questi si annoverano lrsquoanidrasi carbonica IX (CaIX) il vascolar endothelial growth factor
(VEGF) il fattore inducibile dallrsquoipossia (HIF) Ki67 p53 PTEN E-caderina CD44 [56]
Motzer e Coll hanno recentemente pubblicato i risultati di unrsquoanalisi dellrsquoespressione e dei livelli plasmatici
di VEGF e di VEGFR in pazienti in trattamento con sunitinib nei 63 pazienti valutati lrsquoandamento dei
livelli circolanti di VEGF VEGFR-2 e VEGFR-3 nel corso del trattamento era correlato significativamente
alla risposta obiettiva [7]
Infine la recente mappatura dellrsquoespressione genica ha identificato 259 geni che potrebbero essere utili per
predire la sopravvivenza nellrsquoRCC indipendentemente dai fattori prognostici clinici tradizionali
lrsquoapplicabilitagrave di un simile approccio alla pratica clinica egrave tuttavia ancora lontano dallrsquoessere confermato
Sistemi prognostici e nomogrammi
Nel passato i sistemi prognostici per lrsquoRCC si sono basati quasi esclusivamente sulla valutazione di
parametri clinici ed istopatologici come la classificazione TNM il performance status il grado di Fuhrman
etc
In unrsquoanalisi multivariata retrospettiva su oltre 600 pazienti affetti da carcinoma renale metastatico ed
arruolati in numerosi trials condotti negli anni rsquo80 Elson e Coll hanno identificato 5 indicatori di
sopravvivenza lrsquoECOG PS il periodo di tempo intercorso tra la diagnosi ed il primo trattamento sistemico
il numero delle sedi metastatiche le precedenti chemioterapie citotossiche ed il calo ponderale In relazione a
questi fattori gli autori hanno stratificato i pazienti in 5 gruppi caratterizzati da sopravvivenze molto diverse
[8] Successivamente sono stati delineati numerosi modelli integrati volti ad analizzare nella loro globalitagrave
fattori clinici patologici e dati di laboratorio al fine di predire la sopravvivenza in modo piugrave accurato ed
identificare i pazienti con un rischio maggiore di ricorrenza della malattia Tra questi i due piugrave diffusamente
utilizzati nella pratica clinica e nelle sperimentazioni sono il MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer
Center) e lrsquoUISS (University of California at Los Angeles Integrated Staging System)
I criteri del Memorial Sloan Kettering Center o criteri di Motzer
Motzer e Coll valutando 670 pazienti affetti da RCC in fase avanzata e trattati con immunoterapia o
chemioterapia hanno individuato 5 fattori pre-trattamento significativamente correlati con una
sopravvivenza piugrave breve un Karnofsky PS basso (lt80) alti livelli di LDH (gt15 x ULN) bassi livelli di
emoglobina elevata calcemia corretta (gt10 mgdl) e lrsquoassenza di nefrectomia [9] Utilizzando queste
variabili hanno stratificato i pazienti in tre gruppi (gruppi di rischio favorevole intermedio e sfavorevole)
con differente prognosi la sopravvivenza variava da 20 mesi per il gruppo a prognosi favorevole a 4 mesi
per quello a prognosi sfavorevole
Unrsquoanalisi simile egrave stata quindi applicata a 400 pazienti trattati in prima linea con Interferone alfa tale
restrizione dei criteri drsquoinclusione ha minimizzato lrsquoeterogeneitagrave determinata dai possibili precedenti
trattamenti La categorizzazione prognostica non egrave stato comunque modificato salvo per la sostituzione del
fattore ldquoassenza di nefrectomiardquo con il fattore ldquoperiodo di tempo dalla diagnosi al trattamento immunologico
inferiore ad un annordquo [9] (Tabelle 2a e 2b)
Karnofsky PS ˂ 80
Tasso di emoglobinemia ˂ limite inferiore della norma
Tasso di lattrato deidrogenasi 15 x limite superiore della norma
Calcio corretto ˃ 10 mgdl
Periodo dalla diagnosi al trattamento ˂ 1 anno
Tabella 2a ndash Sistema prognostico MSKCC fattori prognostici
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
10
Prognosi Numero di fattori Sopravvivenza media Sopprevvivenza
a 3 anni
Favorevole 0 30 mesi 45
Intermedia 1 o 2 14 mesi 17
Sfavorevole 34 o 5 5 mesi 2
Tabella 2b ndash Sistema prognostico MSKCC Gruppi di rischio
Piugrave recentemente lo stesso gruppo del MSKCC ha rivisto i dati clinici e di laboratorio relativi a 137 pazienti
la cui sopravvivenza mediana era risultata pari a 129 mesi [10] parametri predittivi indipendenti di una
prognosi sfavorevole risultavano essere il Karnofsky PS basso (lt80) bassi livelli di emoglobina (le13 gdL
nel sesso maschile e 115 gdL in quello femminile) e lrsquoelevata calcemia corretta (gt10 mgdl) Utilizzando
questo modello i pazienti stratificati nei tre classici gruppi di rischio presentavano tassi di sopravvivenza ad 1
e a 3 anni pari a 76 e 25 49 e 11 e 11 e 0 rispettivamente
Un successiva validazione del sistema prognostico a cinque parametri di Motzer condotta da Mekhail e Coll
alla Cleveland Clinic ha individuato alcuni limiti la maggior parte dei pazienti rientra nel gruppo di rischio
intermedio e non si tiene conto di due fattori prognostici indipendenti i precedenti trattamenti radioterapici
ed il numero di siti metastatici Lrsquoaggiunta di questi parametri consente una ridistribuzione di parte dei
pazienti inizialmente considerati a prognosi intermedia e la classificazione dei medesimi nel gruppo a
prognosi sfavorevole (Tabella 3a e 3b) [11]
Karnofsky PS ˂ 80
Tasso di emoglobinemia ˂ limite inferiore della norma
Tasso di lattrato deidrogenasi 15 x limite superiore della norma
Calcio corretto ˃ 10 mgdl
Periodo dalla diagnosi al trattamento ˂ 1 anno
Ndeg di siti metastatici ˃ 1
Precedente radioterapia Si
Tabella 3andash Sistema prognostico di Mekhail e Coll
Prognosi Motzer e Coll Mekhail e Coll
Pazienti () Sopravvivenza (mesi) Pazienti () Sopravvivenza (mesi)
Favorevole 19 286 37 260
Intermedia 70 146 35 144
Sfavorevole 11 45 28 73
Tabella 3bndash Confronto tra il sistema prognostico di Mekhail e Coll e quello di Motzer e Coll (353 pazienti)
Dallrsquoanalisi dei pazienti arruolati nello studio registrativo del sunitinib [12] Motzer e Coll hanno infine
sviluppato un nomogramma presentato per la prima volta allrsquoASCO 2007 [13] che dovrebbe essere in
grado di predire la probabilitagrave di progressione della malattia a 12 mesi dallrsquoinizio del trattamento i
parametri utilizzati per costruire il nomogramma (che ha un valore predittivo non prognostico) sono
unrsquoevoluzione dei criteri prognostici di Motzer (Figura 2)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
11
Figura 2 ndash Nomogramma di Motzer per i pazienti trattati con Sunitinib
Il Sistema di Stadiazione Integrato dellrsquoUCLA (UISS)
Zisman e Coll hanno ideato lrsquoUISS Sistema di Stadiazione Integrato dellrsquoUniversitagrave della California a Los
Angeles (UCLA) validato sia per pazienti che presentano alla diagnosi un RCC in fase metastatica sia che
per pazienti con tumore localizzato LrsquoUISS egrave un modello che integra la stadiazione TNM (nella versione del
1999) lrsquoECOG PS ed il grado di Fuhrman [14]
In uno studio internazionale multicentrico questo sistema prognostico non si egrave tuttavia confermato affidabile
ed accurato nella malattia metastatica esso pertanto conserva il suo valore prognostico solo nella malattia
localizzata [15] (Tabelle 4a e 4b)
UISS TNM Grado di
Fuhrman ECOG PS
Gruppo di
rischio
Sopravvivenza
a 5 anni
I I 12 0 Basso 94
II
I 12 ge 1
Intermedio 67
I 34 Qualsiasi
II Qualsiasi Qualsiasi
III Qualsiasi 0
III 1 ge 1
III III 2-4 ge 1
Elevato
39 IV 12 0
IV IV 34 0
23 1-3 ge 1
V IV 4 ge 1 0
Tabella 4a ndash Tumori non metastatici alla diagnosi
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
12
UISS TNM Grado di
Fuhrman ECOG PS
Gruppo di
rischio
Sopravvivenza
a 5 anni
II III Qualsiasi 0
Basso 39 III 1 ge 1
III III 2-4 ge 1
IV 12 0
IV IV 34 0
Intermedio 23 1-3 ge 1
V IV 4 ge 1 Elevato 0
Tabella 4b - Tumori metastatici alla diagnosi
Sintesi
Il grado di Fuhrman rimane il fattore prognostico di maggior rilevanza fra le caratteristiche istologiche
Lrsquoistologia a cellule chiare rappresenta lrsquoistotipo piugrave aggressivo seguito dal papillare e dal cromofobo
Tra le caratteristiche cliniche il performance status egrave il principale fattore prognostico
I due modelli prognostici piugrave diffusamente utilizzati sono il MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer
Center) per la malattia metastatica e lrsquoUISS (University of California at Los Angeles Integrated Staging
System) per la malattia localizzata
Bibliografia
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10 Motzer RJ Bacik J Schwartz LH et al Prognostic factors for survival in previously treated patients with
metastatic renal cell carcinoma J Clin Oncol 2004 22 454-463
11 Mekhail TM Abou-Jawde RM Boumerhi G et al Prognostic factors associated with long-term survival in
previously untreated metastatic renal cell carcinoma J Clin Oncol 2005 23 832-841
12 Motzer RJ Hutson TE Tomczak P et al Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma N
Engl J Med 2007 356 115-124
13 Motzer RJ Figlin RA Hutson TE et al Sunitinib versus interferon-alfa (IFN-a) as first-line treatment of metastatic
renal cell carcinoma (mRCC) Updated results and analysis of prognostic factors J Clin Oncol 2007 25(Suppl)
5024 (abs)
14 Zisman A Pantuck AJ Wieder J et al Risk group assessment and clinical outcome algorithm to predict the natural
history of patients with surgically resected renal cell carcinoma J Clin Oncol 2002 20 4559-4566
15 Patard JJ Kim HL Lam JS et al Use of the University of California Los Angeles integrated staging system to
predict survival in renal cell carcinoma an international multicenter study J Clin Oncol 2004 22 3316-3322
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
13
4 Trattamento chirurgico
41 Trattamento chirurgico della malattia localizzata
(vedi algoritmi 1 e 2)
Questo capitolo egrave stato scritto utilizzando i dati di letteratura le linee guida giagrave disponibili nella pratica
clinica e le reviews piugrave importanti sullrsquoargomento In letteratura ci sono pochi studi randomizzati con elevati
livelli di evidenza e la maggior parte degli studi sono di tipo retrospettivo o non randomizzato quindi con
bassi livelli di evidenza
Lrsquoexeresi chirurgica della neoplasia egrave a tuttrsquooggi il trattamento curativo principale del tumore del rene
localizzato La nefrectomia radicale (radical nephrectomy-RN) trattamento standard comprendente la
rimozione dellrsquoorgano con la fascia del Gerota lrsquoasportazione del surrene omolaterale e dei linfonodi
regionali egrave stata fino ad oggi un trattamento chirurgico efficace [1] ed egrave il ldquogold standardrdquo con cui tutti gli
altri trattamenti devono confrontarsi I pazienti con carcinoma renale hanno una sopravvivenza cancro-
specifica (CSS) del 97 (T1a) lrsquo 87 (T1b) e solo il 20 per i tumori T4 [2]
La conservazione drsquoorgano egrave lrsquoobiettivo della chirurgia attuale tramite lrsquoutilizzo di diverse metodiche
ldquonephron-sparingrdquo (nephron-sparing surgeryndashNSS) non solo in situazioni particolari (pazienti con
funzionalitagrave renale compromessa monorene o con tumori bilaterali) I buoni risultati oncologici e la ridotta
morbilitagrave hanno contribuito alla diffusione dellrsquoutilizzo della nefrectomia parziale (partial nephrectomyndash PN)
in numerosi centri di riferimento e le recenti evidenze sulla preservazione della funzionalitagrave renale con
possibile aumento della sopravvivenza globale hanno determinato lrsquoaffermarsi di tale intervento nella pratica
clinica quotidiana [3] La surrenectomia raccomandata da Robson ed in precedenza sempre eseguita puograve
essere evitata se la ghiandola non egrave interessata dalla neoplasia alla stadiazione preoperatoria [4-7] (livello di
evidenza 3) Alcuni casi specifici perograve esulano da tale regola e precisamente nel caso in cui la neoplasia sia
localizzata al polo superiore del rene e vi sia il rischio di infiltrazione della ghiandola o nel caso di tumori
con diametro massimo gt 7cm in cui il rischio di metastatizzazione alla ghiandola egrave elevato [8-10] (livello di
evidenza 3)
Attualmente non vi sono dati definitivi che indichino un vantaggio in termini di sopravvivenza ottenuto
dallrsquoesecuzione della linfoadenectomia nella malattia localizzata (non linfonodi alla stadiazione o metastasi
a distanza) Essa invece riveste un ruolo stadiante nei pazienti con linfoadenomegalie giagrave presenti alla
stadiazione preoperatoria
Lo studio prospettico di fase III EORTC 30881 i cui risultati definitivi sono stati recentemente pubblicati
[11 12] ha randomizzato 772 pazienti con malattia localizzata (N0M0) a ricevere solo nefrectomia radicale
o nefrectomia+linfoadenectomia Solo nel 4 dei pazienti sottoposti a linfoadenectomia sono state
evidenziate metastasi linfonodali Non sono state evidenziate differenze significative fra i 2 gruppi in
termini di sopravvivenza globale tempo alla progressione o complicanze chirurgiche (livello di evidenza
1b)
La presenza allrsquointervento chirurgico di un trombo cavale indica una maggiore aggressivitagrave della neoplasia
(alto grado e stadio) con aumentato rischio di malattia giagrave metastatica Tuttavia la prognosi egrave maggiormente
influenzata dalla presenza di metastasi linfonodali piuttosto che dallrsquoestensione craniale del trombo cavale il
quale deve perograve essere asportato durante la nefrectomia [13-15] (livello di evidenza 3)
Nel caso di ematuria macroscopica o dolore importante puograve essere indicata lrsquoembolizzazione preoperatoria
Questa tecnica puograve essere utilizzata prima del trattamento chirurgico di metastasi ossee altamente
vascolarizzate invece non vi egrave alcuna indicazione ad eseguire la procedura di routine prima della
nefrectomia [16-18] (livello di evidenza 3)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
14
Sintesi e grado di raccomandazione (vedi Livello di evidenza e grado di raccomandazione)
La terapia chirurgica egrave a tuttrsquooggi lrsquounico approccio terapeutico curativo del RCC (grado A)
La linfoadenectomia in pazienti N0 alla stadiazione preoperatoria non migliora la sopravvivenza globale
ed ha significato stadiante (grado A)
La surrenectomia puograve essere evitata se la ghiandola non egrave interessata dalla neoplasia alla stadiazione
preoperatoria eccetto nel caso in cui la neoplasia sia localizzata al polo superiore del rene e vi sia il
rischio di infiltrazione della ghiandola e nel caso di tumori con diametro massimo gt 7cm in cui il rischio
di metastatizzazione alla ghiandola egrave elevato (grado B)
Lrsquoembolizzazione preoperatoria puograve essere indicata nel caso di ematuria macroscopica o dolore
importante (grado C)
Chirurgia ldquoNephron-sparingrdquo
La chirurgia nephron-sparing (NSS) ed in modo particolare la partial nephrectomy (PN) ha indicazioni
convenzionalmente divise in categorie e precisamente [19]
- assolute paziente giagrave monorene
- relative paziente con una situazione clinica che puograve far prevedere una futura insufficienza drsquoorgano (ad
esempio paziente con sindromi ereditarie e la possibilitagrave di sviluppare una neoplasia nel rene contro-
laterale)
- elettive preservazione del rene in paziente senza patologie renali concomitanti
Diversi studi non randomizzati hanno confrontato la radical nephrectomy (RN) con la chirurgia nephron
sparing essa produce risultati in termini di sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da malattia
sovrapponibili alla RN nei pazienti con tumori piccoli (lt4 cm) [20-27] (livello di evidenza 2a)
La PN quando effettuata con indicazioni assolute presenta un aumentato rischio di complicanze e recidive
locali probabilmente percheacute proposta in casi ai limiti dellrsquoindicazione stessa [28] Inoltre questo tipo di
intervento determina un minor rischio di insufficienza renale cronica successiva [29 30] rispetto alla RN
Nello studio retrospettivo di Huang condotto su 662 pazienti con entrambi i reni funzionanti e normali livelli
di creatinina allrsquoanalisi multivariata la RN egrave risultata essere un fattore indipendente di rischio di insorgenza
di insufficienza renale cronica con un hazard ratio di 382 (95 CI 275-532 plt00001) [31] (livello di
evidenza 3)
Nello studio retrospettivo della Mayo Clinic condotto su 648 pazienti con tumori di diametro inferiore a 4
cm trattati con RN o PN dal 1997 al 2003 egrave stato evidenziato che la RN rispetto alla PN impatta
negativamente sulla sopravvivenza solo nel sottogruppo di pazienti con etagrave inferiore ai 65 anni (rischio
relativo 234 95 CI 117-469 plt 0016) [32] (livello di evidenza 3) Tale dato egrave stato successivamente
confermato anche su un campione di 7769 pazienti la PN ha determinato una sopravvivenza a 5 e 10 anni
del 893 e del 713 vs lrsquo844 ed il 682 rispettivamente della RN la differenza assoluta in termini di
sopravvivenza egrave stata del 49 vs 31 [33] (livello di evidenza 3)
In conclusione anche se nella popolazione generale lrsquoinsufficienza renale cronica egrave correlata ad un
aumentato rischio di malattie cardiovascolari e di morte (34) non esistono evidenze sufficienti a supportare
lrsquoipotesi che la RN aumenti il rischio cardiovascolare e riduca la sopravvivenza globale rispetto alla PN [35]
e la CSS dei pazienti sottoposti a PN per tutti gli stadi a 5 e 10 anni risulta essere rispettivamente del 96 e
del 90 per tumori di diametro lt 4 cm [36]
In alcuni studi condotti in pazienti con tumori di diametro superiore a 7 cm sottoposti a chirurgia nephron
sparing sono stati evidenziati risultati simili alla chirurgia radicale e nel caso di tumori resecati
completamente si egrave visto che lo spessore del margine chirurgico (gt1 mm) non impatta sulla possibile
insorgenza di recidiva locale [37] (livello di evidenza 3)
Inoltre con lrsquoestensione dellrsquoindicazione alla PN a tumori centrali la semplice enucleazione potrebbe essere
unrsquoopzione proponibile come alternativa alla RN [38 39]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
15
Ovviamente la chirurgia nephron sparing in tumori con diametro superiore ai 4 cm dovrebbe essere eseguita
in centri di riferimento su pazienti selezionati e con successiva intensificazione del follow-up tale metodica
resta comunque il trattamento di scelta per i tumori con diametro fra i 4 e 7 cm [40 41]
Sintesi e grado di raccomandazione
La chirurgia nephron sparing produce risultati in termini di sopravvivenza globale e sopravvivenza
libera da malattia sovrapponibili alla radical nephrectomy nei pazienti con tumori piccoli (lt4 cm) (grado
B)
La chirurgia nephron sparing in tumori con diametro superiore ai 4 cm dovrebbe essere eseguita in centri
di riferimento su pazienti selezionati e con successiva intensificazione del follow-up e resta comunque il
trattamento di scelta per i tumori con diametro fra i 4 e 7 cm (grado B)
Nefrectomia radicale laparoscopica
Lrsquointervento laparoscopico di nefrectomia radicale sia esso con accesso retro o trans-peritoneale egrave diventato
lo standard nei pazienti con tumori renali T1-2 ed ha una morbilitagrave inferiore allrsquointervento a cielo aperto
(chirurgia ldquoopenrdquo) (42) I risultati oncologici a 10 anni sembrano essere sovrapponibili a quelli della tecnica
ldquoopenrdquo [43 44] (livello di evidenza 3)
Sebbene lrsquoapproccio laparoscopico sia ormai accettato nella pratica clinica gli studi disponibili di confronto
con la nefrectomia a cielo aperto non sono randomizzati sono spesso retrospettivi e con bassi livelli di
evidenza [45-48] (livello di evidenza 2b-3)
Lrsquointervento laparoscopico deve perograve essere eseguito in centri di riferimento e deve rispettare i principi
oncologici della nefrectomia a cielo aperto Il potenziale svantaggio della laparoscopia egrave rappresentato dai
tempi operatori piugrave lunghi (piugrave lungo periodo di ischemia e lrsquoaumento di complicazioni intra e post-
operatorie [46 49 50] (livello di evidenza 3) a fronte perograve di un minor dolore postoperatorio una piugrave rapida
ripresa clinica e un minor tempo di ospedalizzazione Tre studi randomizzati seppur con piccoli numeri
hanno valutato tre diversi approcci laparoscopici ldquohand assistedrdquo transperitoneale e retroperitoneale [51-53]
(livello di evidenza 1b)
Sintesi e grado di raccomandazione
La nefrectomia radicale laparoscopica egrave diventata lo standard nei pazienti con tumori renali T1-2 ed
ha una morbilitagrave inferiore allrsquointervento a cielo aperto (ldquoopenrdquo) (grado B)
I risultati oncologici a 10 anni della nefrectomia radicale laparoscopica sembrano essere
sovrapponibili a quelli della tecnica ldquoopenrdquo (grado B)
Lrsquointervento laparoscopico deve essere eseguito in centri di riferimento e deve rispettare i principi
oncologici della nefrectomia a cielo aperto (grado B)
Nefrectomia parziale laparoscopica
Diversi studi non randomizzati hanno confrontato la PN ldquoopenrdquo vs PN laparoscopica [54-57] (livello di
evidenza 2b)
Lrsquoindicazione ottimale a tale procedura eacute rappresentata dalle neoplasie piccole e periferiche (T1a e T1b)
Sembra che il risultato oncologico sia legato alla negativitagrave dei margini e sia sovrapponibile alla tecnica
ldquoopenrdquo [58-60] (livello di evidenza 2b) ma a tuttrsquooggi non vi sono studi che possano definirne lrsquoequivalenza
Le complicanze piugrave comuni di tale intervento che richiedono la conversione in ldquoopenrdquo sono essenzialmente
di tipo urologico lrsquoemorragia postoperatoria e la fuoriuscita di urina [61]
In mani esperte ed in pazienti selezionati la PN laparoscopica egrave unrsquoalternativa alla chirurgia ldquoopenrdquo
Recentemente sono in corso studi di confronto fra chirurgia laparoscopica e robotica [62]
La chirurgia robotica egrave un tecnica relativamente nuova ed in evoluzione e la PN ldquorobot-assistedrdquo sembra
essere sicura ed efficace nella malattia localizzata
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
16
Nonostante i benefici potenziali di tale approccio chirurgico (ridotti tempi di ischemia) le prime esperienze
disponibili in letteratura non sembrano dimostrare un significativo vantaggio di tale metodica nei confronti
della PN laparoscopica [63 64] (livello di evidenza 3)
Sintesi e grado di raccomandazione
La nefrectomia parziale ldquoopenrdquo egrave attualmente lo standard di cura (grado C)
La nefrectomia parziale laparoscopica egrave indicata nel trattamento chirurgico delle neoplasie piccole e
periferiche (T1a e T1b) e deve essere eseguita in centri di riferimento (grado C)
Alternative alla chirurgia
Recentemente sono state proposte alcune tecniche mini-invasive potenzialmente alternative alla chirurgia
lrsquoablazione con radiofrequenze (RFA-radiofrequency ablation) [65 66] (livello di evidenza 2b-3) la
crioablazione [67] e lrsquoHIFU (high intensity focused ultrasound ablation) [68]
I possibili vantaggi di tali procedure sono una ridotta morbilitagrave la possibilitagrave di trattare pazienti non
candidabili ad un intervento chirurgico per patologie collaterali ed il fatto che tali trattamenti non richiedono
degenza ospedaliera
Una metanalisi recentemente pubblicata comprendente 99 studi clinici 6741 lesioni renali trattate 5037
pazienti ha valutato tutti i trattamenti chirurgici per le piccole masse renali (lt4 cm) [69] ed ha messo in
evidenza i seguenti dati relativi alle tecniche mininvasive la percentuale delle recidive locali egrave stata del 26
dopo chirurgia nephron sparing del 46 dopo crioablazione e del 117 dopo RFA mentre le progressioni
sistemiche di malattia sono state rispettivamente del 56 12 e 23 Tale dato sottolinea come
lrsquoindicazione a trattamenti piugrave aggressivi sia correlata al tipo e allrsquoaggressivitagrave della neoplasia
Le indicazioni principali sono infatti il trattamento di piccole neoplasie renali corticali incidentali in pazienti
anziani in pazienti monorene o con neoplasie bilaterali o con predisposizione genetica a tumori multipli
Le controindicazioni includono unrsquoaspettativa di vita lt1 anno multipli siti metastatici o non fattibilitagrave
tecnica per posizione o dimensioni della neoplasia Generalmente la RFA non egrave raccomandata per tumori con
diametro superiore ai 5 cm o localizzati a livello dellrsquoilo renale o in prossimitagrave dei dotti collettori [70]
Controindicazioni assolute sono invece la presenza di coagulopatie e condizioni cliniche instabili e severe
(sepsi) Le complicanze sono basse ed il risultato oncologico di queste procedure egrave ancora da definirsi
nonostante i primi incoraggianti risultati [71] per poterle considerare alternative alla chirurgia
convenzionale Lo svantaggio principale egrave la non completa valutazione istopatologica
Attualmente questi trattamenti mini-invasivi sono considerati ancora in fase di studio e pertanto non possono
essere proposti come alternativa al trattamento standard
Non vi sono studi di confronto fra le procedure standardizzate di nefrectomia radicale parziale siano esse
con tecnica ldquoopenrdquo o laparoscopica e le tecniche mini invasive
Solo uno studio non randomizzato ha confrontato la PN laparoscopica con la crioablazione laparoscopica
[72] (livello di evidenza 3) ed alcuni studi retrospettivi hanno valutato gli outcome perioperatori nei pazienti
sottoposti a PN laparoscopica vs la crioablazione percutanea in pazienti con piccole masse renali [73 74]
Una recente metanalisi pubblicata nellrsquoottobre 2011 sul trattamento chirurgico del RCC localizzato (UCAN
Systematic Review Reference Group EAU Guideline Group for renal cell carcinoma) [75] ha valutato circa
40 studi clinici (7 randomizzati e 33 non randomizzati) condotti su circa venticinquemila pazienti ed ha
confermato che per il momento a causa della mancanza di studi randomizzati di confronto non vi sono le
basi per cambiare lrsquoattuale pratica clinica nel trattamento del carcinoma del rene localizzato [76]
Sintesi e grado di raccomandazione
I trattamenti alternativi alla chirurgia devono essere riservati a pazienti non suscettibili di altro
trattamento chirurgico per performance status scaduto o presenza di comorbiditagrave (grado B)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
17
42 Ruolo della chirurgia nella malattia metastatica
Nefrectomia Citoriduttiva
Il trattamento del carcinoma renale metastatico alla diagnosi (circa il 25 dei pazienti) egrave di tipo
multimodale
La nefrectomia citoriduttiva ha un ruolo nella malattia metastatica Infatti due studi randomizzati [77 78]
(livello di evidenza 1b) condotti su pazienti con buon performance status hanno confrontato il trattamento
con interferon-alfa e nefrectomia citoriduttiva vs la sola immunoterapia (interferon-alfa) hanno dimostrato un
aumento di sopravvivenza globale mediano di 81 mesi nei pazienti sottoposti a nefrectomia citoriduttiva
Lrsquoanalisi combinata dei due studi [79] ha confermato tale dato e ribadito lrsquo indicazione alla nefrectomia
citoriduttiva in pazienti con carcinoma renale metastatico con buon PS senza multiple comorbiditagrave ed idonei
alla chirurgia (livello di Evidenza 1a) In questi egrave stata registrata una morbiditagrave e mortalitagrave perioperatoria
compresa tra 14 e 52 Tali valori percentuali sono inferiori rispetto ai controlli storici riportati da diversi
studi retrospettivi (livello di evidenza 3) (dal 2 fino al 50) a conferma dellrsquoimportanza della selezione
adeguata dei pazienti [80-82]
Attualmente con lrsquointroduzione delle terapie a bersaglio molecolare nel trattamento del carcinoma renale
metastatico tale posizione egrave in corso di rivalutazione in considerazione dei buoni risultati in termini di
Progression-Free Survival (PFS) ed Overall Survival (OS) ottenuti con tali farmaci La maggior parte dei
pazienti affetti da mRCC ed arruolati negli studi clinici registrativi dei farmaci biologici era stata sottoposta
ad intervento chirurgico Nei pazienti con scarso performance status lrsquointervento chirurgico non migliora la
sopravvivenza come anche dimostrato nello studio registrativo di temsirolimus (farmaco approvato per i
pazienti a cattiva prognosi) In questa sottopopolazione egrave preferibile iniziare un trattamento sistemico e
rinviare il timing dellrsquointervento chirurgico
A tale proposito si attendono i risultati dei due studi di fase III condotti con sunitinib e finalizzati alla
valutazione della sopravvivenza globale (CARMENA trial ndash H van Poppel personal communication ASCO
GU 2010) e del timing ottimale (EORTC ndash registrato in ClinicalTrialsgov NCT01099423) dei diversi
trattamenti chirurgico e medico
Sintesi e grado di raccomandazione
La nefrectomia citoriduttiva egrave a tuttrsquooggi raccomandata nei pazienti sottoposti a terapia con IFN-
alfa e buon performance status (grado A)
La nefrectomia citoriduttiva egrave raccomandata per i pazienti a buona prognosi sottoposti a terapia
biologica mentre egrave controindicata per i pazienti con scarso performance status (grado A)
Resezione delle metastasi
La completa rimozione delle lesioni secondarie puograve contribuire a migliorare la prognosi dei pazienti con
carcinoma renale metastatico e la sopravvivenza migliore si egrave riscontrata nei pazienti con metastasi
polmonari sottoposte a resezione [83] (livello di evidenza 2b)
Nei pazienti con metastasi polmonare singola resecata egrave stata riportata una sopravvivenza globale a 5 anni
del 50 [84 85]
In uno studio retrospettivo condotto su 129 pazienti in ripresa di malattia dopo nefrectomia egrave stato
evidenziato il ruolo prognostico della metastasectomia allrsquoanalisi multivariata la procedura egrave risultata
associata ad una migliore sopravvivenza soprattutto nei pazienti a basso rischio [86]
Diversi studi retrospettivi (livello di evidenza 3) condotti su pazienti con metastasi polmonari asincrone
hanno confermato tale dato [87 88]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
18
La metastasectomia egrave fattore prognostico di sopravvivenza anche nel caso di metastasi sincrone in uno
studio condotto su 99 pazienti trattati con citochine il gruppo di pazienti sottoposto a metastasectomia anche
se incompleta aveva una sopravvivenza mediana migliore del gruppo non trattato chirurgicamente (272 vs
206 mesi ndash p=0026) [89] (livello di evidenza 3)
A risultati simili egrave giunto uno studio condotto su 64 pazienti con carcinoma renale metastatico selezionati per
sede metastatica solo polmonare e possibilitagrave di ottenere un intervento curativo (R0) la sopravvivenza
mediana era di 466 mesi vs 133 mesi per pazienti R0 vs non-R0 i pazienti con metastasi sincrone avevano
dopo metastasectomia una prognosi significativamente peggiore di quelli con metastasi metacrone [85]
In relazione ai dati disponibili la metastasectomia dovrebbe essere eseguita anche nei pazienti con metastasi
sincrone purchegrave selezionati (malattia resecabile completamente e buon PS)
Probabilmente la metastasectomia nel paziente con carcinoma renale metastatico con lrsquoutilizzo delle nuove
terapie a bersaglio molecolare acquisiragrave un ruolo sempre piugrave importante nellrsquo integrazione dei trattamenti
medico-chirugici Il timing del trattamento chirurgico giagrave codificato in altre patologie neoplastiche per il
carcinoma renale egrave comunque ancora da definirsi
Sintesi e grado di raccomandazione
I pazienti con metastasi completamente resecabili (sincrone o metacrone) dovrebbero eseguire la
metastasectomia (grado B)
La metastasectomia puograve essere eseguita dopo una buona risposta alla terapia medica con lrsquoobiettivo
di raggiungere la radicalitagrave chirurgica (R0) in pazienti con lesioni secondarie residue e resecabili
(grado B)
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Il follow-up del carcinoma del rene sottoposto a chirurgia radicale egrave volto ad identificare la ripresa di
malattia a monitorare le complicanze postoperatorie e la funzionalitagrave renale Lrsquoimportanza del follow-up
dopo chirurgia radicale egrave determinata dal fatto che circa il 50 dei pazienti avragrave una ricaduta di malattia e
circa due terzi di questi entro il primo anno [1 2]
La ripresa di malattia deve essere identificata precocemente per la possibilitagrave progressivamente ridotta con il
tempo di poter procedere a resezione chirurgica della recidiva o della metastasi soprattutto nel caso di riprese
di malattia in singole sedi (cfr chirurgia delle metastasi) [3]
Per quanto riguarda il monitoraggio della funzionalitagrave renale a lungo termine questo egrave indicato nei pazienti
con insufficienza renale giagrave presente al momento dellrsquointervento chirurgico ed in coloro che nel post-
intervento hanno evidenziato un aumento dei valori serici di creatinina In questi ultimi egrave utile una
determinazione dei valori di creatinina giagrave a 4-6 settimane dallrsquointervento chirurgico [4]
Non ci sono trials prospettici randomizzati in letteratura che indichino con precisione il timing dei controlli
da eseguire ed in quali pazienti questi siano indicati Ci sono per contro dati di follow-up a lungo termine di
casistiche numerose che indicano quali pazienti siano a maggior rischio di ricaduta e quindi da sottoporre a
protocolli di piugrave stretto monitoraggio in relazione ai fattori prognostici clinici e molecolari identificati al
momento della diagnosi [5-12] (livello di evidenza 3)
Viene quindi utilizzato un approccio risk-adapted secondo diversi protocolli attualmente comunque non
validati da studi clinici con elevati livelli di evidenza e decisi a discrezione dello specialista di riferimento
(livello di evidenza 4)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
22
La maggior parte dei protocolli di follow-up prende in considerazione il rischio di ricaduta determinato in
relazione allo stadio iniziale di malattia [3 13]
Per i pazienti a basso rischio di ricaduta possono essere sufficienti periodici controlli dellrsquorx torace e
dellrsquoecografia dellrsquoaddome mentre nei pazienti a rischio intermedio - alto di ricaduta lrsquoesame di scelta egrave la
TC torace + addome
In uno studio retrospettivo condotto su 559 pazienti stratificati in relazione al T ed al performance status in
tre classi di rischio (basso T1 G1-2 ECOG0 alto T3-4 G1-4 ECOG0-3 intermedio casi rimanenti) sono
state prodotte le seguenti raccomandazioni [10] (livello di evidenza 3)
- pazienti a basso rischio visita annuale con esami ematochimici e TC torace ogni due anni TC addome fino
al quinto anno
- pazienti a rischio intermedio follow-up protratto a 10 anni con visita semestrale TC torace ogni sei mesi
fino al terzo anno poi annuale TC addome ad un anno e successivamente ogni due anni
- pazienti ad alto rischio controlli piugrave serrati con visite a controlli TC semestrali fino al terzo anno
Nella pratica clinica egrave consuetudine ma non vi sono studi clinici che lo confermino che venga effettuata nel
forte sospetto clinico di ripresa di malattia anche una TC encefalo poicheacute la presenza di metastasi encefaliche
seppur asintomatiche puograve cambiare il timing del trattamento medico della malattia metastatica (livello di
evidenza 4)
Anche la durata ottimale del follow-up non egrave definita da studi clinici randomizzati ma sembra che questo
non sia cost-effective dopo i 5 anni [3 14] (livello di evidenza 3)
Per i pazienti sottoposti a chirurgia nephron-sparing il follow-up previsto egrave lo stesso adottato nel caso di
nefrectomia radicale poicheacute gli outcomes delle due metodiche chirurgiche sono sovrapponibili
Per quanto concerne le metodiche mini-invasive i dati sono pochi ed i pareri controversi A tuttrsquooggi non vi
sono indicazioni precise circa il follow-up
RCC ereditario Non vi sono studi in letteratura riguardanti il follow-up dei pazienti con RCC ereditario I tumori ereditari
sembrano avere un basso potenziale metastatico rispetto alle neoplasie sporadiche e sembra che il rischio di
metastatizzazione aumenti con le dimensioni della neoplasia (T gt3 cm)
Su queste basi il follow-up egrave principalmente basato sulle dimensioni del tumore piuttosto che sullrsquoistologia
localizzazione e multifocalitagrave [15 16] (livello di evidenza 3)
Tuttavia i pazienti che presentano un fenotipo aggressivo dovrebbero essere sottoposti a stretto controllo con
esami strumentali ogni 3-6 mesi Per contro i pazienti con basso rischio di progressione o ripresa di malattia
potrebbero essere ristudiati con tecniche di imaging ogni 2-3 anni [15 16] (livello di evidenza 3)
Sintesi e grado di raccomandazione
Dai dati sopra riportati nonostante derivino da studi con bassi livelli di evidenza (livello di evidenza 3) e con
grado di raccomandazione B possono essere riportate le seguenti affermazioni sul follow-up
Per pazienti a basso rischio di ricaduta possono essere sufficienti periodici controlli con radiografia
del torace ed ecografia dellrsquoaddome
Per i pazienti a rischio intermedio-alto di ricaduta lrsquoesame di scelta egrave la TC torace + addome
Timing dei controlli da eseguire visita semestrale fino al quinto anno poi visita annuale
A seconda del rischio di ricaduta esami strumentali ogni 6 mesi almeno per i primi 3 anni
Ad ogni visita di controllo esami aggiuntivi in relazione alla comparsa di sintomi specifici
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5 Terapia adiuvante e neoadiuvante alla chirurgia
51 Terapia adiuvante
Molti sforzi sono stati fatti negli ultimi 30 anni per sviluppare unrsquoefficace e pragmatica strategia per il
trattamento adiuvante del RCC Le Tabella 5 e 6 mostra lrsquoelenco completo sia degli studi di terapia
adiuvante completati e di cui sono noti i risultati sia di quelli in corso i cui risultati non sono ancora
disponibili
Radioterapia
Lrsquouso della radioterapia nel trattamento adiuvante del carcinoma renale non si egrave rivelato essere efficace per 2
motivi in primo luogo il carcinoma renale egrave scarsamente radiosensibile e in secondo luogo le recidive loco-
regionali isolate sono rare Pertanto egrave improbabile che la radioterapia migliori gli esiti del trattamento nei
pazienti con RCC
Terapia ormonale
Nel 1987 Pizzocaro et al pubblicarono i risultati di un trial italiano multicentrico randomizzato con
medrossiprogesterone acetato somministrato dopo la nefrectomia per RCC vs osservazione Nel trial 136
pazienti sono stati randomizzati a ricevere 500 mg di medrossiprogesterone acetato per via orale tre volte la
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
24
settimana contro nessun trattamento Al follow-up mediano di 3 anni il 258 dei pazienti nel braccio di
trattamento ha presentato una recidiva di malattia rispetto al 238 dei pazienti nel gruppo di controllo
Ulteriori tentativi per sviluppare una terapia che si basa sul trattamento ormonale come strategia adiuvante
sono stati abbandonati [1]
Chemioterapia
LrsquoRCC egrave uno dei tumori solidi piugrave resistenti alla chemioterapia Attualmente non vi sono regimi
chemioterapici in fase di valutazione nella terapia adiuvante per i pazienti con RCC ad alto rischio di
recidiva
Immunoterapia
I trattamenti piugrave ampiamente studiati e utilizzati in terapia adiuvante comprendono lrsquointerferone alfa (IFN-
α) lrsquointerleuchina 2 (IL-2) usati singolarmente o in combinazione e i vaccini Le citochine aumentano sia
lrsquoazione dei linfociti citotossici che quella delle cellule natural killer (NK) LrsquoIFN-α inoltre modula la
crescita e la funzione cellulare inibendo la proliferazione cellulare e regolando lrsquoespressione e la
differenziazione antigenica sulla superficie cellulare
LrsquoIFN puograve essere considerato una scelta logica come agente adiuvante per lrsquoRCC percheacute egrave uno dei farmaci
attivi nella malattia metastatica Due sono gli studi randomizzati di terapia adiuvante che portano alle stesse
conclusioni
Nel 2001 Pizzocaro et al pubblicarono i risultati di un trial multicentro che coinvolgeva pazienti con RCC in
stadio II o III randomizzati fra nefrectomia o nefrectomia piugrave IFN-α Le recidive furono maggiori nel
bracccio dei pazienti trattati con IFN-α 51 dei 123 pazienti nel braccio di trattamento confrontati ai 38 dei
124 pazienti nel braccio di controllo presentavano recidiva di malattia ad un follow-up mediano di 62 mesi
[2]
In un altro trial di fase III dellrsquoECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) si giunse a risultati pressocheacute
analoghi con un numero maggiore di recidive nel braccio di trattamento (285 pazienti furono randomizzati
allrsquoIFN adiuvante contro osservazione) La sopravvivenza mediana era di 74 anni nel braccio di
osservazione e solo 51 anni nel braccio di trattamento Nessuna differenza era statisticamente significativa
[3]
Sorprende e rimane da capire il motivo per il quale i pazienti trattati abbiano una prognosi peggiore anche se
statisticamente la differenza non egrave significativa
Interleukina-2
LrsquoIL-2 egrave un fattore di crescita ed attivatore sia di linfociti T che di cellule NK Essa viene prodotta e
rilasciata dalle cellule T attivate Basandosi su uno studio di 255 pazienti con RCC metastatico trattati con
alto dosaggio a bolo di IL-2 (720000 IUkg ogni 8 ore) la Food and Drug Administration (FDA) approvograve il
suo uso per la terapia nel RCC metastatico nel 1992
IL-2 ad alte dosi a bolo egrave stata testata in un unico studio randomizzato di terapia adiuvante finora pubblicato
In questo trial 69 pazienti in stadio localmente avanzato dopo nefrectomia (T3b-4 o N1-N3) oppure con unrsquo
unica metastasi resecata chirurgicamente venivano randomizzati fra osservazione oppure a fare un unico
ciclo di IL-2 (600000 Ukg ogni 8 ore giorni 1-5 e 15-19 per un massimo di 28 dosi) Lo studio fu chiuso
prematuramente percheacute a 2 anni 15 dei 21 pazienti (71) nel braccio di trattamento con tumore localmente
avanzato e 16 dei 23 (69) nel braccio di osservazione ebbero ricadute senza alcuna differenza
significativa Anche nei pazienti con malattia metastatica resecata non fu osservata alcuna differenza fra i
due bracci [4]
Interleuchina-2 + Interferone alfa
Uno studio randomizzato multicentrico italiano del gruppo GOIRC (Gruppo Oncologico Italiano di Ricerca
Clinica) presentato allrsquoASCO meeting del 2007 ha confrontato la combinazione di basse dosi sottocute di
IL-2 + IFN-α vs osservazione [5] Sono stati inclusi 310 pazienti e lrsquoanalisi ldquointention to treatrdquo ad un follow-
up mediano di 52 mesi non ha evidenziato differenze significative fra i trattati e i controlli La DFS attuariale
a 5 e 10 anni era 73 e 73 nei trattati e 73 e 60 nei controlli (HR 084 (95 CI 054-133 p= 047)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
25
In unrsquoanalisi per sottogruppi egrave stato tuttavia evidenziato un beneficio statisticamente significativo per i
pazienti che possedevano almeno 2 delle seguenti caratteristiche pN0 G1-G2 lt60 anni e pT3a
Interleuchina-2 + Interferone + 5Fluorouracile
Due studi randomizzati entrambi europei sono stati condotti con lrsquouso di questa combinazione Il primo egrave
uno studio prospettico randomizzato di fase III condotto dal German Cooperative Renal Carcinoma
Chemoimmunotherapy Group ed ha investigato la combinazione di chemio-immunoterapia con IL-2 IFN-α
e 5-FU versus osservazione nel trattamento adiuvante di pazienti ad alto rischio di recidiva dopo nefrectomia
[67]
Sono stati inclusi 203 pazienti e ad un follow-up mediano di 43 anni la sopravvivenza totale era
significativamente minore nel gruppo dei trattati rispetto al gruppo di controllo (P = 0028) Inoltre la
sopravvivenza mediana senza recidive era 275 anni nei trattati e 425 nel gruppo di controllo Pertanto
questo trattamento ha evidenziato un peggioramento significativo della prognosi nei trattati [6]
Lrsquoaltro studio egrave stato condotto dallrsquoEORTC presentato al meeting ASCO del 2008 e non ancora pubblicato
in estenso Nellrsquoanalisi preliminare 147 patienti hanno recidivato e a 3 anni lrsquointervallo libero di malattia egrave
stato pari al 50 nel braccio di controllo versus 60 nei trattati (HR 087 95 CI 063-120) la
sopravvivenza totale a 5 anni egrave risultata pari al 60 nei controlli versus 68 nei trattati (HR 091 95 ci
060 -138) senza alcuna diffferenza statisticamente significativa [7]
Studi in corso e prospettive future
Senza dubbio le attese maggiori nel campo della terapia adiuvante del RCC si concentrano ora sui nuovi
farmaci a bersaglio molecolare e in particolare su quelli che hanno dimostrato la maggiore efficacia nel
setting metastatico sunitinib e sorafenib Entrambi i farmaci sono attualmente in studio nel trattamento
adiuvante con differenti studi randomizzati di fase III i cui risultati saranno disponibili fra alcuni anni
Un primo studio che ha per acronimo S-TRAC ha valutato luso di sunitinib con un disegno multicentrico
doppio cieco randomizzato Lo studio ha messo a confronto un anno di terapia con sunitinib orale rispetto al
placebo in 500 pazienti ad alto rischio di recidiva (in base a criteri UISS) dopo nefrectomia Lend-point
primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia gli endpoint secondari la sopravvivenza totale e
la sicurezza Lrsquoarruolamento dello studio egrave stato completato ma i risultati non saranno disponibili prima del
2013 (wwwclinicaltrialsgov numero di identificazioneNCT00375674)
Attualmente risulta in corso lo studio randomizzato di fase III PROTECT disegnato per valutare lrsquoefficacia
e la tollerabilitagrave del trattamento adiuvante con pazopanib (12 mesi di trattamento) vs placebo nella malattia
localmente avanzata sottoposta a nefrectomia Lend-point primario dello studio egrave la sopravvivenza libera da
malattia gli endpoint secondari la sopravvivenza totale la tollerabilitagrave e la qualitagrave della vita
(wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT01235962)
Un altro studio multicentrico in doppio cieco randomizzato acronimo ASSURE prevede lrsquoarruolamento di
1332 pazienti sottoposti a nefrectomia per RCC ed include tutti gli istotipi con lrsquoeccezione del carcinoma dei
dotti collettori in stadio pT1b G3-4 pT2-pT4 o con qualsiasi T e con linfonodi positivi I pazienti saranno
stratificati in base al rischio di recidiva e quindi randomizzati fra 1 anno di sorafenib sunitinib o placebo
Oltre alla sopravvivenza libera da malattia e globale lo studio esamineragrave come predittori di sopravvivenza e
di beneficio terapeutico biomarcatori mutazioni genetiche metilazione del DNA Questo trial egrave iniziato nel
maggio 2006 e la data prevista per la fine dello studio egrave aprile 2016 (wwwclinicaltrialsgov numero di
identificazioneNCT00326898)
Un quarto studio in corso per la fase adiuvante di malattia ha per acronimo SORCE ed egrave anchrsquoesso uno
studio multicentrico doppio cieco randomizzato con una stima di reclutamento di 1656 pazienti affetti da
RCC operati radicalmente e ad alto o intermedio rischio di ricaduta I pazienti saranno randomizzati a
ricevere sorafenib per 1 anno sorafenib per 3 anni o placebo Lend-point primario egrave la sopravvivenza libera
da malattia obiettivi secondari sono la sopravvivenza globale rapporto costo-efficacia e tossicitagrave Il
reclutamento egrave stato avviato nel giugno del 2007 e si stima che saragrave completato entro agosto 2012
(wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT00492258)
Infine lrsquouso di anticorpi monoclonali egrave in corso di valutazione in uno studio randomizzato di fase III di
confronto con placebo Lo studio valuta lrsquoefficacia di cG250 (WX-G250) un anticorpo monoclinale che si
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
26
lega a CAIX sulla superficie dei tumori a cellule chiare ed egrave in grado di reclutare cellule immuni effettrici e
di attivare il complemento risultando nella distruzione cellulare Questo studio egrave attualmente in corso e i
risultati sono attesi dopo il 2013 (wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT00087022)
52 Terapia neoadiuvante
Fino a pochi anni fa la terapia del RCC era basata sullrsquoimpiego delle citochine ma la sua tossicitagrave e
soprattutto le scarse risposte del tumore primario hanno limitato lo sviluppo di eventuali studi nellrsquoambito dl
trattamento neoadiuvante Tuttavia con lavvento e il successo dei nuovi farmaci antiangiogenetici e inibitori
di tirosino-kinasi nei RCC in stadio avanzato la prospettiva della loro applicazione nellrsquoambito di una
strategia neoadiuvante egrave diventata attuale e interessante Questo approccio riguarda sia i pazienti in stadio
localmente avanzato sia quelli con metastasi alla diagnosi (vedi capitolo successivo) nei quali la nefrectomia
continua ancora ad essere la terapia standard
Nei tumori in stadio iniziale o in quelli in stadio localmente avanzato senza metastasi a distanza i possibili
vantaggi teorici della terapia neoadiuvante includono la sotto-stadiazione del tumore la riduzione di fattori
pro-angiogenetici circolanti la risposta nel tumore primario con maggiore facilitagrave allrsquoexeresi
In letteratura non ci sono studi prospettici randomizzati nel campo della terapia neoadiuvante per il RCC
localizzato e ad alto rischio di recidiva Diversi centri hanno pubblicato case-report o piccole serie di casi
dimostrando che il trattamento neoadiuvante con lrsquouso di sorafenib sunitinib bevacizumab o inibitori di
mTOR(mammalian Target Of Rapamycin) egrave fattibile e ha comportato una stabilitagrave o la riduzione delle
dimensioni del tumore primario eo delle linfoadenopatie metastatiche nel 10-20 dei casi senza
complicanze chirurgiche successive (Tabella 7) [8]
Uno studio prospettico di fase II recentemente pubblicato ha valutato la sicurezza e la fattibilitagrave di sorafenib
nel setting neoadiuvante su 30 pazienti con RCC in fase di diagnosi di cui 17 con malattia localizzata al rene
e 13 con metastasi a distanza [9] Dopo un ciclo di terapia (durata media 33 giorni) su 28 pazienti
valutabili 2 pazienti hanno avuto una risposta parziale 26 hanno presentato una malattia stabile e nessun
paziente egrave andato in progressione Tutti i pazienti erano in grado di procedere con la nefrectomia senza
complicazioni chirurgiche
Sono necessari ulteriori studi per determinare il reale impatto della terapia sistemica preoperatoria definire i
tempi e i modi di questo approccio in rapporto allrsquointervento e a possibili complicanze legate allrsquoeffetto
antiangiogentico della terapia stessa e infine capire se essa migliora i risultati in pazienti sottoposti a
nefrectomia per carcinoma renale
Terapia neoadiuvante e adiuvante alla metastasectomia
Lo scopo dellrsquointervento chirurgico nei pazienti con carcinoma renale metastatico puograve essere
1 resecare il tumore renale primitivo in presenza di una malattia metastatica non resecabile (prima di
iniziare la terapia sistemica cosiddetta nefrectomia citoriduttiva)
2 resecare sia il tumore primario (se ancora presente) che tutte le metastasi per rendere un paziente
clinicamente libero da malattia
3 resecare solo lale metastasi in pazienti in cui il tumore primitivo egrave giagrave stato asportato
La mancanza di studi prospettici randomizzati non consente di definire il ruolo attuale della terapia medica
neoadiuvante o adiuvante nei pazienti che sono candidati a intervento di metastasectomia con intento di
eradicare tutti i focolai neoplastici noti (Tabella 7)
Non ci sono studi che avvalorano questo concetto ma solo opinioni di esperti e piccole casistiche in genere
mono-istituzionali
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
27
La terapia neoadiuvante (pre-chirurgica) egrave una nuova strategia di trattamento per il carcinoma renale
localmente avanzato e per quello metastatico meritevole di ulteriore sviluppo Le esperienze iniziali
suggeriscono che essa egrave sicura senza alcun aumento del rischio di morbilitagrave o complicazioni della ferita
chirurgica In futuro gli studi in ambito localmente avanzato dovrebbero concentrarsi sul down-staging del
tumore e sugli effetti a lungo termine sulle recidive e sulla sopravvivenza libera da malattia dopo lintervento
Nel quadro dei tumori metastatici la terapia neoadiuvante pre-chirurgica puograve fungere da cartina di tornasole
per riservare lrsquointervento ai soli pazienti responsivi al trattamento che non presentano ulteriori distretti
metastatici e possono trarre massimo beneficio dalla chirurgia
Tabella 5 Studi completati di terapia adiuvante nel RCC
Trattamento N Autore e
anno Risultato
Radioterapia loco-regionale vs
Osservazione 72 Kjaer 1987
Nessuna differenza significativa maggior tossicitagrave nei
pazienti trattati con radioterapia
Medrossiprogesterone acetato
(MPA) vs Osservazione 136
Pizzocaro
1987
Nessuna differenza Recidive a 5 anni 327 nei trattati vs
339 nei controlli
Cellule tumorali autologhe +
BCG vs Osservazione 120
Galligioni
1996
Nessuna differenza DFS a 5 anni 63 nei trattati vs 72
nei controlli (P=NS)
IFN-α vs Osservazione 247 Pizzocaro
2001
Nessuna differenza OS a 5 anni 567 per i trattati vs
671 nei controlli (p 086)
IFN-a vs Osservazione 283 Messing 2003 Nessuna differenza Sopravvivenza mediana 51 anni nei
trattati vs 74 nei controlli (p=090)
Alte dosi di IL-2 vs
Osservazione 69 Clark 2003
Nessuna differenza Recidive 76 nei trattati vs 65 nei
controlli (P=073)
Cellule tumorali autologhe
criopreservate vs
Osservazione
558 Jocham 2004 Incremento significativo PFS a 5 anni 774 nei trattati vs
678 nei controlli (P=002)
IL-2 + IFN-a + 5FU vs
Osservazione 203
Atzpodien
2005
Nessuna differenza DFS a 8 anni 39 nei trattati vs 49
nei controlli (P=023)
IL-2 + IFN-a vs Osservazione 310 Passalacqua
2007
Nessuna differenza DFS a 10 anni 73 nei trattati vs 60
nei controlli (P=047)
Heat Shock Protein Peptide
Complex (HSPPC-96) vs
Osservazione
818 Wood 2008 Nessuna differenza Recidive a 19 anni 136 (37bull7) nel
gruppo trattato vs 146 (39bull8) nei controlli (P=0bull506)
IL-2+IFN-a + 5FU vs
Osservazione 309
Aitchison
2008
DFS a 3 anni 60 nei trattati vs 50 nei controlli (HR
087 95 CI 063-120)
Legenda BCG Bacillo di Calmette-Gueacuterin DFS Sopravvivenza libera da malattia OS Sopravvivenza totale IFN-a Interferone
alfa IL-2 Interleuchina 2 PFS Sopravvivenza libera da progressione 5FU 5Fluorouracile
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
28
Tabella 6 Carcinoma a cellule renali livello di evidenza e
raccomandazione per tipo di trattamento adiuvante
Trattamento adiuvante dopo
nefrectomia
Livello di
evidenza
Raccomandazione
Radioterapia loco-regionale 2 E - La procedura egrave sconsigliata
Medrossiprogesterone acetato (MPA) 2 D - La procedura non egrave raccomandata
Interferone alfa (IFN-a) 1 D - La procedura non egrave raccomandata
Alte dosi di interleuchina 2 (IL-2) 2 D - La procedura non egrave raccomandata
Cellule tumorali autologhe 2 C - Incertezza a favore o contro
IL-2 + IFN-a + 5FU 1 D - La procedura non egrave raccomandata
Basse dosi di IL-2 + IFN-a 2 D - La procedura non egrave raccomandata
Heat Shock Protein Peptide Complex
(HSPPC-96) 2 D - La procedura non egrave raccomandata
In questi studi egrave stato descritto un vantaggio in favore dei trattati con immunoterapia in alcuni sottogruppi di pazienti con stadio piugrave iniziale eo grading basso (vedi testo per i dettagli)
Tabella 7 Carcinoma a cellule renali livello di evidenza e
raccomandazione per tipo di trattamento adiuvante
Trattamento adiuvante dopo
nefrectomia
Livello di
evidenza
Raccomandazione
Trattamento neoadiuvante prima della
nefrectomia con farmaci a bersaglio
molecolare 4 C - Incertezza a favore o contro
Trattamento neoadiuvante prima della
metastasectomia con farmaci a bersaglio
molecolare 4 C - Incertezza a favore o contro
Trattamento adiuvante dopo la
metastasectomia 4 C - Incertezza a favore o contro
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
29
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8 Shuch B Riggs SB LaRochelle JC et al Neoadjuvant targeted therapy and advanced kidney cancer observations
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9 Cowey CL Amin C Pruthi RS Wallen EM et al Neoadjuvant clinical trial with sorafenib for patients with stage II
or higher renal cell carcinoma J Clin Oncol 2010 Mar 2028(9)1502-7 Epub 2010 Feb 16
6 Trattamento medico della malatia avanzata
Il 25 dei pazienti con neoplasia renale si presenta alla diagnosi con malattia avanzata mentre un terzo
circa dei soggetti operati svilupperagrave una recidiva a distanza la scelta della miglior terapia medica possibile egrave
quindi della massima importanza
Questa scelta egrave resa complessa da due ordini di fattori Il primo (positivo) egrave il tumultuoso passaggio della
neoplasia renale da un condizione di ldquomalattia orfanardquo di opzioni terapeutiche a quella di modello di
sviluppo ldquoin vivordquo per i farmaci antiangiogenici con la conseguente attuale molteplicitagrave di possibili scelte
terapeutiche che sta completamente ridisegnando la strategia di trattamento del carcinoma renale avanzato
Il secondo (negativo) egrave il relativamente breve follow-up di questi studi che associato alla scarsa
comparabilitagrave delle metodologie e delle popolazioni di pazienti dei vari studi unitamente allrsquoattuale assenza
di risultati di studi comparativi induce ad una certa cautela nellrsquoespressione di indicazioni terapeutiche
ldquocategoricherdquo
Nel corso di questa trattazione parleremo dei sei farmaci attualmente disponibili in commercio
(bevacizumab+interferon-α2a sunitinib pazopanib temsirolimus sorafenib ed everolimus) Accenneremo
inoltre brevemente anche ad altre due molecole axitinib il cui studio registrativo in seconda linea egrave stato
recentemente pubblicato e tivozanib i cui dati dello studio registartivo di prima linea sono stati
recentemente comunicati al Congresso ASCO 2012
61 Opzioni terapeutiche di prima linea
Al momento attuale sono disponibili e rimborsabili 4 possibili opzioni terapeutiche di prima linea sunitinib
pazopanib bevacizumab+inteferon-α2a e temsirolimus (questrsquoultimo con indicazione ristretta allrsquouso nei
casi definibili poor-risk) Sorafenib sempre in accordo alla registrazione puograve essere impiegato nei pazienti
definibili ldquounsuitablerdquo (cioegrave non appropriati) per un trattamento con citokine
1) Sunitinib (Livello di evidenza 1b) egrave una piccola molecola orale in grado di inibire lrsquoattivitagrave tirosin-
chinasica (Tyrosine-Kinase inhibitor TKi) del VEGF Receptor 2 (VEGFR-2) e del Platelet Derived Growth
Factor Receptor (PDGFR) Ersquo in grado inoltre di inibire altri targets tra cui c-Kit I primi studi di fase II
effettuati da Motzer nel 2006 su pazienti in progressione dopo citokine evidenziarono unrsquoelevata attivitagrave del
farmaco con risposte parziali nel 36-40 dei casi PFS mediana di 81 e 87 mesi ed una discreta tollerabilitagrave
[1 2]
Il successivo studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico open label end point primario PFS) su
750 casi non pretrattati (nefrectomia 88 dei casi KPS da 80 a 100) ha confrontato sunitinib alla dose
giornaliera di 50 mg per quattro settimane ogni sei ad interferon-α (IFN-α 9 MIU tre volte la settimana) [3]
I risultati dello studio hanno dimostrato incrementi significativi della risposta obiettiva (risposte parziali
nellrsquo3147 dei pazienti trattati in base rispettivamente alla valutazione della commissione indipendente
o dello sperimentatore verso il solo 812 ottenuto dallrsquointerferon) del controllo globale di malattia
(risposta obiettiva piugrave stazionarietagrave 87 dei casi valutazione dello sperimentatore) della PFS mediana (11
vs 5 mesi) ed un vantaggio ai limiti della significativitagrave statistica per la sopravvivenza (OS =264 vs 218
mesi p =0051 che diventano 264 vs 20 mesi p =0036 una volta rimossi i 25 casi di crossover verso
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
30
sunitinib) [4] Dati di attivitagrave parzialmente diversi sono emersi dallrsquoampio studio internazionale di accesso
allargato (EAP Extended Access Program) che prevedeva tuttavia la possibilitagrave di trattare pazienti in
qualsiasi linea di terapia e condizione clinica (metastasi cerebrali comprese) [5]
La tollerabilitagrave del farmaco egrave stata accettabile con tossicitagrave principali di tipo ematologico endocrino
gastroenterico (stomatite diarrea) e cutaneo (hand-foot skin reaction) associate a marcata asteniafatigue e
ad ipertensione Da notare che i dati relativi alla tossicitagrave cardiaca e tiroidea sono stati oggetto di numerose
segnalazioni in letteratura nel corso degli ultimi anni con conseguente rilevante aumento del rischio relativo
per questo tipo di tossicitagrave (eventi cardiaci o vascolari riduzione spesso transitoria della frazione di
eiezione ventricolare sinistra ipotiroidismo) [6] Al momento attuale appare quindi consigliabile effettuare
una valutazione cardiologica basale e periodica comprensiva di ecocardiogramma nei pazienti da sottoporre
a trattamento con sunitinib soprattutto in presenza di unrsquoanamnesi cardiologica positiva Utile associare
anche un dosaggio basale e periodico del TSH e degli ormoni tiroidei al fine di monitorare la funzione
tiroidea
2) Pazopanib (Livello di evidenza 1b) egrave un antiangiogenico per uso orale attivo su VEGFR PDGFR e c-
Kit I primi studi di fase III presentati nel 2005 e 2008 ne hanno evidenziato attivitagrave e tollerabilitagrave in
pazienti con mRCC [7 8]
Lo studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico open label su pazienti con citokine end point
primario PFS) su 435 casi in parte naive (54 233 casi) e in parte pretrattati (46 202 casi) ha
confrontato pazopanib alla dose giornaliera di 800 mg a placebo (randomizzazione 21) [9] I risultati dello
studio hanno evidenziato significativi vantaggi in termini di risposta obiettiva (risposte parziali nellrsquo30 vs
3 dei casi stazionarietagrave di malattia nel 38 vs 41) e PFS mediana (92 vs 42 mesi nella popolazione
complessiva e 111 vs 28 mesi nella popolazione di prima linea) La maggior parte degli effetti collaterali
derivanti dal trattamento egrave stata di grado III tra gli eventi di grado ge3 i piugrave frequenti sono stati diarrea
ipertensione fatigue iponatremia e sopratutto tossicitagrave epatica (vedi tabella II) La probabilitagrave di sviluppare
questo tipo di tossicitagrave sembra essere maggiore in pazienti con altre patologie epatiche
NOTA Al Congresso annuale ASCO del 2012 sono stati comunicati i risultati preliminari dello studio
ldquoPISCESrdquo che aveva lrsquoobiettivo di valutare la ldquopatient preferencerdquo tra pazopanib e sunitinib nellrsquoambito di
un originale disegno di studio sequenziale legato non alla progressione di malattia ma ad un intervallo di
tempo prefissato (10 settimane per farmaco separate da due settimane di wash out) Al Congresso ESMO del
2012 sono stati presentati i risultati dello studio COMPARZ uno studio prospettico randomizzato di fase
III disegnato per valutare lrsquoefficacia e la sicurezza di pazopanib vs sunitinib in pazienti affetti da mRCC e
non precedentemente sottoposti a terapia sistemica I risultati preliminari dello studio COMPARZ
supportano la non inferiorita di pazopanib rispetto a sunitinib in termini di PFS [PFS 84 mesi (LC
9583-109) vs 95 mesi (LC 9583-111) HR (LC 95)=1047 (0898-1220) per un margine
predeterminato di non inferioritagrave di 125] ed un diverso quadro di tossicita attese incrementando le
possibilita di una scelta terapeutica di prima linea calibrata anche in base alle comorbidita del paziente
3) Bevacizumab+inteferon-α2a (Livello di evidenza 1b) egrave un anticorpo monoclonale umanizzato in grado
di legare direttamente tutte le principali isoforme circolanti di VEGF (VEGF-A B e C) neutralizzandone la
funzione di stimolo sullrsquoangiogenesi
Il primo studio di fase II in pazienti con carcinoma renale egrave stata effettuata da Yang su 116 pazienti in
progressione dopo citokine randomizzati tra due livelli di dose di bevacizumab (3 o 10 mgKg) o placebo I
risultati dello studio hanno evidenziato attivitagrave di bevacizumab alla dose di 10mgkg con risposte parziali nel
10 dei casi ed una mediana della PFS di 48 mesi (3 con la bassa dose 25 con placebo) [10] I risultati
positivi di uno studio di fase II che aveva valutato la possibile sinergia di un combinazione con erlotinib
(risposte obiettive nel 25 dei casi) non sono stati confermati da un successivo studio randomizzato [11 12]
Due successivi studi prospettici randomizzati di fase III hanno confrontato in prima linea con metodologie
diverse la possibile efficacia di una combinazione di bevacizumab ed IFN-α con il solo IFN-α Lo studio
europeo (ldquoAVORENrdquo randomizzato multicentrico doppio cieco end point primario overall survival OS)
ha dimostrato su 649 pazienti (tutti nefrectomizzati e con un Karnofsky Performance Status tra 70 e 100)
vantaggi significativi della combinazione in termini di risposta obiettiva (31 vs 12 valutato dagli
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
31
investigatori) e mediana della PFS (102 vs 54 mesi) [13] I dati di OS recentemente pubblicati non sono
tuttavia risultati significativi (233 vs 213 mesi HR 091 p = 033) [14] Unrsquoanalisi dei possibili fattori
causali ha analizzato la possibile influenza dei trattamenti successivi il 35 circa dei pazienti dello studio
infatti dopo la progressione e in entrambe le braccia dello studio ha effettuato un trattamento con TKi La
OS osservata in questi casi egrave stata di 386 vs 336 mesi (p = ns) [15] La tollerabilitagrave al trattamento egrave stata
discreta ma il 40 dei pazienti ha dovuto ridurre i dosaggi di interferon per effetti collaterali ad esso
correlati
I risultati finali dello studio americano CALGB 90206 (randomizzato multicentrico open label end point
primario OS) in linea di massima confermano su 732 pazienti i dati dello studio europeo ma con risultatai
decisamente inferiori (median PFS 85 vs 52 mesi p lt00001 risposte obiettive nel 255 vs 131
median OS 183 vs 174 mesi p =0097) Possibili spiegazioni a queste differenze potrebbero essere cercate
nella minor familiaritagrave dei clinici americani nella gestione delle tossicitagrave da IFN e nellrsquoassenza della
nefrectomia come criterio obbligatorio di inclusione [16]
3) Temsirolimus (Livello di evidenza 1b) egrave un inibitore per uso intravenoso di m-TOR (mammalian Target
of Rapamycin una serin-treonin-kinasi implicata nei processi di regolazione della trasduzione e degradazione
delle proteine e nellrsquoangiogenesi) Un primo studio randomizzato di fase II condotto da Atkins su 111
pazienti in progressione dopo citokine o chemioterapia ha evidenziato risposte parziali o complete e un
controllo di malattia rispettivamente nel 72 e 50 dei casi ed una mediana della PFS di 58 mesi Non
essendosi osservate significative differenze di attivitagrave fra i tre livelli di dose testati (25 75 250 mg) la dose
minore (25mg settimanali) egrave stata quella prescelta per il successivo sviluppo del farmaco anche alla luce
della sua attivitagrave immunosoppressiva [17] Lrsquoattivitagrave evidenziata anche in pazienti poor risk secondo la
classificazione del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) [18] ha infine portato a testare il
farmaco in prima linea proprio in questa categoria di pazienti
Nello studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico multicentrico open label end point primario
OS) temsirolimus (25mg iv settimanali) egrave stato confrontato ad IFN-α (alla criticabile dose di 18 MIU tre
volte la settimana) e ad una combinazione di basse dosi di entrambi i farmaci (temsirolimus 15mg ed IFN-α
6 MIU tre volte la settimana) A seguito di uno scarso accrual iniziale lo studio egrave stato emendato
aggiungendo un 6deg fattore di rischio (sedi multiple di metastasi) ai cinque del MSKCC modificando quindi
la definizione di poor risk ed aggiungendo allo studio un 26 di casi a prognosi intermedia A seguito di ciograve
temsirolimus egrave stato registrato da EMA ed FDA ed egrave rimborsato dallrsquoAIFA per lrsquouso in prima linea in
pazienti definibili poor risk in base alla presenza di almeno tre dei sei fattori di rischio riportati tra i quali un
KPS che sia lt 80 ma ge 60)
Temsirolimus ha dimostrato di aumentare in maniera significativa OS (109 vs 73 mesi di IFN-α p =0008)
e PFS (55 vs 31 mesi di IFN-α) Nessun vantaggio sembra invece derivare dalla combinazione dei due
farmaci mentre sono da segnalare la minor efficacia in pazienti con piugrave di 65 anni e la maggior attivitagrave in
casi (n=73) con istologia non-a cellule chiare I principali effetti collaterali segnalati oltre a quelli metabolici
attesi (iperglicemia ed iperlipemia) sono stati anemia astenia dispnea infezioni tossicitagrave cutanea ed edemi
periferici [19]
Sintesi e grado di raccomandazione 1 Sunitinib grado A per i pazienti a prognosi buona ed intermedia
2 Pazopanib grado A per i pazienti a prognosi buona ed intermedia
3 Bevacizumab grado A per i pazienti a buona prognosi ed intermedia
4 Temsirolimus grado A per i pazienti a cattiva prognosi
Nota Al Congresso ASCO del 2012 sono stati presentati i dati preliminari di tivozanib un nuovo TKi che
nello studio registrativo di fase III vs sorafenib in pazienti non pretrattati (70 circa dei casi) o trattati con
sole citokine ha riportato significativi vantaggi in termini di mediana della PFS (119 vs 91 mesi nella
popolazione complessiva 127 vs 91 mesi nei casi di prima linea pura) Particolarmente interessante
sembra essere la safety di questo farmaco
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
32
62 Opzioni terapeutiche di seconda linea
A) Seconda linea dopo citokine
Sorafenib (Livello di evidenza 1b) egrave un inibitore orale multitarget (PDGFR c-KIT RAF kinasi altro) con
verosimile prevalente attivitagrave su VEGFR-2 Un primo studio di fase II condotto da Ratain con la
metodologia della ldquodiscontinuazione randomizzatardquo (RDT) verso placebo al dosaggio di 800mgdie (400mg
bis in die) su 202 pazienti in progressione dopo terapia con citokine ha evidenziato un significativo
miglioramento della mediana della PFS (24 verso 6 settimane) ed un controllo di malattia nel 78 dei casi
con remissioni parziali nel solo 4 dei casi [20]
Il successivo studio registrativo di fase III (randomizzato multicentrico doppio cieco verso placebo end-
point primario OS) ha confermato in 903 pazienti in progressione dopo trattamento con citokine lrsquoattivitagrave
del farmaco sia in termini di PFS mediana (55 vs 28 mesi) che di risposta obiettiva (risposte parziali nel
210 dei casi in base rispettivamente alla valutazione della commissione indipendente e dello
sperimentatore) con un controllo di malattia nellrsquo80 dei casi La richiesta di crossover per motivi etici
effettuata dallrsquoFDA nel maggio 2005 subito dopo la comunicazione dei risultati dello studio al Meeting
ASCO ha reso impossibile un calcolo preciso della OS I dati definitivi dello studio riportano una prima
analisi di OS (178 vs 152 mesi p = ns) basata sullrsquooriginale analisi intention to-treat (ITT) ed una seconda
analisi che rimuove i casi inizialmente assegnati a placebo e poi passati a sorafenib al momento del
crossover (48 dei casi analisi ldquocensoredrdquo 178 vs 143 mesi p = 029) Ovviamente ci sono pro e contro in
entrambe le analisi La tollerabilitagrave del farmaco egrave discreta con tossicitagrave prevalentemente cutanea e
gastroenterica oltre alla consueta ipertensione Ancora una volta i dati principali dello studio sono riportati
nelle tabelle 1 e 2 [21 22]
B) Seconda linea dopo inibitori di VEGFVEGFr
Everolimus (Livello di evidenza 1b) egrave un altro derivato della rapamicina ad attivitagrave inibitoria su mTOR
(mTOR inhibitor mTORi) sviluppato a differenza del temsirolimus come farmaco orale
I primi studi effettuati con everolimus (10 mgdie continuativi) hanno evidenziato una discreta attivitagrave del
farmaco (risposte obiettive nel 14 dei casi stazionarietagrave nel 73) ed una mediana della PFS di 112 mesi
[23] Lo studio registrativo di fase III (randomizzato multicentrico doppio cieco vs placebo end-point
primario PFS) effettuato su 416 pazienti pretrattati e in progressione dopo trattamento con uno o due TKi
(sorafenib eo sunitinib ma erano ammessi anche altri trattamenti precedenti come bevacizumab) ha
dimostrato significativi vantaggi in termini di mediana della PFS (49 vs 20 mesi HR 030 p lt 00001)
indipendentemente dai trattamenti precedentemente effettuati (sunitinib 46 sorafenib 28 entrambi 26
dei casi) e dalla classe di rischio secondo MSKCC Risposte parziali e stazionarietagrave si sono osservate
rispettivamente nel 1 e 63 dei casi La sopravvivenza dei pazienti nelle due braccia dello studio egrave stata
simile (148 versus 144 mesi p = ns) dato tuttavia atteso anche in considerazione del programmato
crossover che ha interessato ben 112 dei 139 pazienti del braccio di controllo La tossicitagrave egrave stata di grado
prevalentemente medio-basso anemia stomatite rash cutaneo fatigue infezioni (con polmoniti di grado 3
nel 3 dei casi) e dispnea sono stati gli effetti collaterali di maggior rilievo Bassa incidenza di tossicitagrave di
classe quali ipercolesterolemia ed iperglicemia [24]
Nota Axitinib (Livello di evidenza 1b) Sono stati recenteme pubblicati i risultati dello studio registrativo di
fase III ldquoAXISrdquo(prospettico randomizzato open label) che confrontava axitinib (5mg bid) a sorafenib in
pazienti in seconda linea dopo citokine (35) sunitinib (54) bevacizumab (8) o temsirolimus (3) La
mediana della PFS dello studio (end point primario) egrave stata di 67 vs 47 mesi per axitinib con massimo
vantaggio per i casi pretrattati con citokine (121 vs 65m) (sunitinib 48 vs 34m bevacizumab 42 vs
47m temsirolimus 101 vs 53m) Farmaco non ancora disponibile in Italia al momento della stesura di
queste linee guida (giugno 2012) [25]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
33
Altri TKi (livelli di evidenza IIbIII) Alcuni studi hanno valutato la possibile attivitagrave terapeutica di
sorafenib dopo sunitinib e di sunitinib dopo sorafenib sulla base di una verosimile non completa cross-
reattivitagrave tra le due molecole Altri studi hanno valutato lrsquoattivitagrave dei TKi dopo trattamento iniziale con
bevacizumab Nessuno di questi studi quasi rempre retrospettivi ha raggiunto conclusioni definitive Si
attendono perciograve i risultati di alcuni importanti studi prospettici randomizzati sorafenib seguito da sunitinib
alla progressione verso sequenza inversa (SWITCH) sorafenib versus temsirolimus in seconda linea
(INTORACT) sunitinib seguito da everolimus alla progressione verso sequenza inversa (RECORD-3) per
integrare in maniera piugrave completa questo importante paragrafo
Risultati e tossicitagrave principali degli studi registrativi sono riportati nelle tabelle 1 e 2 La tabella 3 riporta
invece i risultati dei due programmi di accesso allargato con TKi
Sintesi e grado di raccomandazione
1 Sorafenib grado A dopo trattamento con citochine e bevacizumab (Axis study)
2 Everolimus grado A dopo trattamento con inibitori tirosino-chinasi e bevacizumab
3 Axitinib grado A dopo trattamento con citokine e sunitinib (Axis study)
4 Sunitinibbevacizumabpazopanib grado B-C dopo precedente trattamento con inibitore tirosino-
chinasibevacizumab
5 Citochine grado C dopo tirosino-chinasibevacizumab
La scelta del miglior trattamento possibile
Al momento attuale in Italia sono registrati e rimborsati per il trattamento del carcinoma renale avanzato
sunitinib sorafenib pazopanib bevacizumab+IFN-α temsirolimus (solo in pazienti definibili poor-risk in
accordo alla definizione modificata dello studio registrativo) ed everolimus
La non completa confrontabilitagrave degli studi pubblicati esemplificata in Tabella 8 e la brevitagrave dei follow up
unitamente alla disponibilitagrave di dati derivanti in pratica solo da studi registrativi rende al momento
complessa (diversamente da molte altre patologie oncologiche) lrsquoindicazione al miglior trattamento possibile
per il singolo paziente Parametri da considerare a tal fine sono sicuramente la classificazione prognostica
(MSKCC e modifiche della stessa in linea di massima prognosi buona e intermedia versus poor-risk) etagrave
condizioni generali ed eventuali comorbiditagrave del paziente profili di attivitagrave e di tollerabilitagrave dei possibili
farmaci note registrative e di rimborsabilitagrave (prima linea prima linea poor-risk seconda linea) Lrsquo
esperienza del clinico nella gestione degli effetti collaterali causati da questi farmaci (anche ai fini del
mantenimento di un dosaggio potenzialmente efficace) e la valutazione ldquorealisticardquo del profilo di attivitagrave
nella realtagrave clinica quotidiana possono costituire un significativo valore ldquoaggiuntordquo A questo proposito sono
sicuramente importanti i dati derivanti dai programmi di accesso allargato di sorafenib sunitinib ed
everolimus comunicati in via preliminare ai principali Meetings Internazionali e poi pubblicati [5 26-28]
Tali dati riportati succintamente in Tabella 9 consentono di valutare lrsquoattivitagrave e la tollerabilitagrave di questi
farmaci su migliaia di pazienti non selezionati Non esistono al momento dati similari per le altre molecole
citate
Lrsquoeventuale consulto presso centri di riferimento per la patologia renale puograve infine essere suggerito sia per
casi particolarmente complessi sia per inserire quanti piugrave casi possibili in studi clinici aventi come obiettivo
ulteriori miglioramenti della qualitagrave delle cure
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
34
Sunitinib Bevac+IFN
(AVOREN) Pazopanib Sorafenib Temsirolimus Everolimus
Setting dello
studio 1deg linea 1deg linea 1deg linea 2deg linea
1deg linea
(poor risk) 2deg3deg linea
End Point
primario PFS OS PFS OS OS PFS
Ndeg di pazienti 750 649 435 903 626 416
Risposta
Obiettiva 31 39 31 30 2 10 86 1
Controllo di
malattia
(CR+PR+SD)
79 77 69 80 321 64
Median PFS 111 mesi 102 mesi 111 92
mesi 55 mesi 55 mesi 49 mesi
Median OS
(mesi) 264 mesi 233 mesi NR 178 mesi 109 mesi 148 mesi
Valutazione dello sperimentatore nei casi trattati in prima linea (54 dei casi)
Tabella 8 Principali risultati clinici degli studi di fase III con farmaci biologici
Sunitinib
EAP
(n=4371)
Sorafenib
ARCCS US
(n=2502)
Sorafenib
ARCCS EU
(n=1155)
Everolimus
REACT
(n=1367 )
Risposta Obiettiva
(CR+PR) 17 (n=3464) 4 18 17
Stazionarietagrave (SD) 59 (n=3464) 80 71 516
Controllo di malattia
(CR+PR+SD) 76 (n=3464) 84 73 53
PFS mediana
(durata del trattamento
per Everolimus)
109 mesi (n=4349) 82 mesi (NB solo
casi in 1deg linea) 68 mesi 14 settimane
Tabella 9 Principali risultati clinici dei programmi di accesso allargato con TKi e mTORi
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
36
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renal cell carcinoma who progress after initial vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor
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63 Algoritmo terapeutico riassuntivo
(vedi algoritmo 3)
La definizione dellrsquoalgoritmo terapeutico nel carcinoma renale egrave correlata ai seguenti fattori prognostici
1) Stadio di malattia
2) Istologia
3) Classe di rischio secondo i criteri MSKCC
4) Precedenti trattamenti
Per quanto attiene al punto 1) ersquo necessario distinguere la malattia localizzata e localmente avanzata dalla
malattia metastatica In presenza di malattia localizzata stadio T1-T2N0 ersquo sempre consigliabile la
nefrectomia con intento di radicalitagrave Nella malattia localmente avanzata stadio T3-T4 o N1-N2 la
nefrectomia quando fattibile rimane lo standard terapeutico sebbene la prognosi risulti meno favorevole (vedi
Algoritmo 1) Al momento un trattamento neoadiuvante citoriduttivo ersquo da riservare a trials clinici
In presenza di malattia metastatica lrsquoapproccio terapeutico ersquo da definire in base allrsquoespressione di altri fattori
prognostici lrsquoistologia (cellule chiare versus non cellule chiare) la classe di rischio di appartenenza secondo
i criteri MSKCC e le pregresse terapie eseguite (vedi Algoritmo 3)
Va ricordato come anche in presenza di malattia metastatica la nefrectomia deve costituire il primo approccio
terapeutico se la chirurgia egrave tecnicamente fattibile il volume tumorale metastatico non egrave massivo e le
condizioni generali del paziente sono buone
Nellrsquoistotipo cellule chiare in classe di rischio bassaintermedia sono oggi disponibili tre diverse opzioni
terapeutiche il sunitinib la combinazione bevacizumab piursquo interferon-a ed il pazopanib (livello di evidenza
1b per i tre farmaci)
Ulteriori opzioni terapeutiche sono costituite da interleuchina 2 ad alte dosi per pazienti selezionati giovani
con buon performance status e volume tumorale limitato e sorafenib per pazienti considerati per comorbiditagrave
non idonei a ricevere citochine o altri antiangiogenetici (livello di evidenza 2a)
In situazioni molto selezionate puograve essere considerata la strategia osservazionale
Nei pazienti a prognosi sfavorevole il temsirolimus costituisce lrsquoapproccio terapeutico di riferimento (livello
di evidenza 1b) Unrsquoulteriore opzione terapeutica in questo setting prognostico egrave rappresentata da sunitinib
(livello di evidenza 2a)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
37
Nel trattamento della malattia refrattaria sorafenib e pazopanib dopo fallimento a citochine ed everolimus
dopo fallimento ad anti-VEGF costituiscono i trattamenti di riferimento (livello di evidenza 1b) Non ancora
approvato in Italia axitinib (livello di evidenza 1b)
La letteratura scientifica segnala lrsquoutilizzo di sorafenib anche dopo sunitinib o bevacizumab+interferon-α
(livello di evidenza 2b) di sunitinib dopo citochine (livello di evidenza 2b) e dopo sorafenib o
bevacizumab+interferon-α (livello di evidenza 2b)
Nelle istologie non a cellule chiare nel sottogruppo a cattiva prognosi il temsirolimus costituisce lrsquoapproccio
terapeutico con il miglior livello di evidenza (livello di evidenza 2a) La letteratura segnala lrsquoutilizzo di
sunitinib e sorafenib limitatamente ai pazienti a rischio favorevoleintermedio (livello di evidenza 2b)
Nelle Tabelle 10 e 11 viene sintetizzato lrsquoalgoritmo terapeutico attuabile in Italia in funzione delle diverse
categorie prognostiche di appartenenza e dellrsquoistotipo
Pazienti Terapia di prima scelta Opzioni di seconda scelta
Non
pretrattati
Rischio prognostico
favorevole o intermedio
Sunitinib
Bevacizumab + IFN-alfa
Pazopanib
IL-2 alte dosi
Sorafenib
Osservazione
Rischio prognostico
sfavorevole Temsirolimus Sunitinib
Pretrattati
con citochine Sorafenib
Pazopanib Sunitinib
con farmaci anti
VEGFVEGFr Everolimus TKi
Tabella 10 Trattamento medico dellrsquo mRCC-istologia a cellule chiare
Pazienti Terapia di prima scelta Opzioni di seconda scelta
Rischio prognostico
favorevole o intermedio Trials clinici
Sunitinib
Sorafenib
Rischio prognostico
sfavorevole Temsirolimus Sunitinib
Tabella 11 Trattamento medico dellrsquo mRCC-istologia non a cellule chiare
7 Gestione del paziente fragile
71 Trattamento del paziente con insufficienza renale
Le alterazioni della funzionalitagrave renale sono un evento che si osserva frequentemente nei pazienti affetti da
carcinoma renale (CR) non fosse altro percheacute la maggior parte di questi egrave sottoposta a nefrectomia o
comunque ad una resezione parziale del rene (nephron sparing surgery) Ersquo noto come anche in pazienti non
neoplastici la nefrectomia favorisca un incremento della creatinina sierica pari a circa il 20 [1]
Nei pazienti con carcinoma renale e sottoposti a nefrectomia egrave riportato un incremento del glomerular
filtration rate (GFR) ad un anno dallrsquointervento del 40-50 [2] Ersquo quindi evidente la necessitagrave di
monitorare la funzionalitagrave renale almeno attraverso la creatinina sierica nei pazienti con CR sottoposti
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
38
anche alla sola nefrectomia (livello di evidenza 3)
Gli agenti ad attivitagrave antiangiogenica oggi piugrave diffusamente impiegati nel trattamento del carcinoma renale
avanzato sono gli inibitori tirosin-chinasici (TKi sunitinib sorafenib pazopanib axitinib) Questi farmaci
sono metabolizzati in gran parte a livello epatico (metabolismo ossidativo) attraverso il citocromo
CYP3A4 22 Solo il 16-19 viene escreto attraverso le urine Anche per gli inibitori di mTOR (temsirolimus
ed everolimus) il metabolismo avviene a livello epatico e rappresenta la principale via di eliminazione
Non esistono ad oggi dati pubblicati ricavati da trials clinici di tipo prospettico randomizzato che valutino la
fattibilitagrave e lrsquoefficacia di un trattamento con inibitori tirosin-chinasici o di mTOR in pazienti con mRCC e
compromissione della funzionalitagrave renale
I dati disponibili quindi si riferiscono tutti esclusivamente ad analisi retrospettive condotte su casistiche in
genere numericamente molto limitate con tutti i conseguenti bias di valutazione
Inibitori tirosin-chinasici ed insufficienza renale
La casistica piugrave ampia egrave stata di recente pubblicata dal gruppo di Cleveland (USA) e riguarda 39 pazienti con
mRCC ed insufficienza renale precedente al trattamento o insorta in corso di trattamento con TKi (sunitinib
o sorafenib) (creatinina sierica 19 mgdl o clearance della creatinina lt 60 mlmin173 m2
per almeno 3
mesi prima del trattamento) [3] Nei 21 (54) pazienti con insufficienza renale prima dei TKi egrave stato
osservato un ulteriore incremento della creatinina nel 57 dei casi ed egrave stata necessaria una riduzione di
dose nel 48 dei casi nei restanti 18 (46) pazienti in cui si egrave sviluppata una insufficienza renale in corso di
TKi egrave stato osservato un incremento medio della creatinina di 08 mgdl (range 03-28) ed una riduzione
media della clearance della creatinina di 25 mlmin (range 854-6476) Lrsquoefficacia del trattamento egrave rimasta
sostanzialmente sovrapponibile a quella osservata nei pazienti con mRCC ma con funzione renale conservata
sia per quanto riguarda le risposte (risposte obiettive nel 24 e stabilitagrave di malattia nel 62 dei pazienti) che
la sopravvivenza libera da progressione di malattia di 84 mesi Anche le tossicitagrave osservate non si
discostano significativamente da quelle giagrave note ed in particolare una tossicitagrave G3 egrave stata osservata solo nel
29 dei casi (hand foot syndrome)
In conclusione sembra che i TKi possano essere utilizzati nei pazienti con insufficienza renale se
adeguatamente monitorati I TKi possono essere continuati anche nei pazienti in cui si sviluppi una
insufficienza renale in corso di trattamento pur con un adeguamento di dose (livello di evidenza 3)
Lrsquoefficacia clinica dei TKi non sembra essere compromessa in questa categoria di pazienti
mTOR inibitori ed insufficienza renale
Non esistono dati riportati in letteratura sufficienti a poter trarre alcuna conclusione
Pazienti in trattamento dialitico con carcinoma renale avanzato
Farmacocinetica dei farmaci a bersaglio molecolare
I TKi utilizzati nel trattamento dei pazienti con mRCC sono delle ldquopiccole molecolerdquo ed in quanto tali non
dializzabili Per tale motivo la loro assunzione puograve avvenire indipendentemente dalla procedura dialitica
Sono pochissimi i dati pubblicati in letteratura riferiti alla farmacocinetica dei TKi in corso di dialisi
Il sunitinib impiegato nella schedula classica (50 mgdie per 4 settimane consecutive ogni sei settimane) in
corso di dialisi sembra essere ben tollerato e mostrare dati di farmacocinetica del tutto simili a quelli
osservati in pazienti con funzione renale conservata [4]
Il sorafenib assunto in corso di dialisi al dosaggio di 400 mgdie continuativamente sembra invece mostrare
variazioni nei principali parametri di farmacocinetica In particolare sono stati segnalati livelli di C-Max
inferiori a quelli dei pazienti con funzione renale conservata In 9 pazienti si egrave osservato un aumento
dellrsquoincidenza gli eventi avversi di grado elevato [grado 3 in 89 (89)] [5]
Il temsirolimus somministrato alla dose standard di 25 mgsettimana non sembra mostrare significative
variazioni della farmacocinetica durante il trattamento dialitico [6]
Attivitagrave clinica dei farmaci a bersaglio molecolare
In merito allrsquoattivitagrave clinica dei TKi in pazienti con mRCC in dialisi la letteratura egrave costituita esclusivamente
da case report o case series Nella Tabella 12 sono riportati i risultati clinici ottenuti in questo setting di
pazienti Non esistono invece dati sullrsquoefficacia e tollerabilitagrave degli mTORi nei pazienti in corso di dialisi
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
39
La limitata letteratura disponibile sembra supportare lrsquouso degli inibitori tirosin-chinasici nei pazienti con
carcinoma renale avanzato in corso di dialisi anche se sembra esserci un maggiore ricorso a riduzioni di dose
in seguito alla comparsa di eventi avversi I risultati clinici riportati in letteratura sono sovrapponibili a quelli
ottenuti nei pazienti con funzione renale nella norma (livello di evidenza 3)
Autore Num di pts TKi Riduzione di
dose
Risposta
(a 3 mesi) Tossicitagrave (G3-4) PFS
Rey PM 2008 1
1
Sorafenib
Sorafenib
no
SD
SD
0
0 Non disponibile
Ruppin S 2009 1 Sorafenib no PR 0 Non disponibile
Zastrow S 2009 1
1
Sunitinib
ldquo
sigrave
no
CR
SD
AmilasiLipasi
0
Non disponibile
Non disponibile
Ferraris E 2009 1
1
Sorafenib
ldquo
no
sigrave
PR
SD
No
Astenia dispnea
8 mesi
4 mesi
Hilger RA 2009 2 Sorafenib sigrave NR NR
Vickers MM 2009 1
1
Sunitinib
ldquo
sigrave
no
PR
SD Ipotiroidismo astenia
Non disponibile
8 mesi
Reckova M 2009 1 Sunitinib sigrave PR Trombocitopenia ipertesione
EF Non disponibile
Izzedine H 2009 1
1 Sunitinib
no
no
SD
NR
0
0
Non disponibile
Non disponibile
Castagneto B
2010 1 Sorafenib sigrave PR 0 Non disponibile
Shinsako K 2010 1 Sorafenib no SD 0 6 mesi
Park CY 2009 1 Sunitinib no CR 0 Non disponibile
Sang Hyun Yoon
2010
1
1
Sunitinib
ldquo sigrave PR 0
16 mesi
6 mesi
Park S 2010 6 Sunitinib sigrave SD Mucosite anoressia astenia Non disponibile
Josephs D 2011 10 Sunitinib sigrave PR Astenia stomatite HFSR
diarrea 107 mesi
Kennoki T 2011 10 Sorafenib sigrave CR PR SD Emorragia subaracnoidea
Emorragia cerebellare 63 mesi
Casper J 2011 21 Sunitinib sigrave CR PR SD
astenia nausea vomito diarrea
trombocitopenia ipertensione
ipotensione disfunzione
ventricolare sinistra
15 mesi
Masini 2012 24
Sunitinib
Sorafenib
sigrave
sigrave PR SD
Symptomatic cardiac ischemia
Thrombocytopenia 103 mesi
Tabella 12 Studi clinici con TKi nei pazienti in dialisi affetti da mRCC
Sintesi e grado di raccomandazione
Necessitagrave di monitorare la funzionalitagrave renale almeno attraverso la creatinina sierica nei pazienti con
CR sottoposti anche alla sola nefrectomia (grado C)
I TKi possono essere continuati anche nei pazienti in cui si sviluppi una insufficienza renale in corso di
trattamento pur con un adeguamento di dose (grado C)
I risultati clinici riportati in letteratura sono sovrapponibili a quelli ottenuti nei pazienti con funzione
renale nella norma (grado C)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
40
Bibliografia 1 Najarian JS Chavers BM McHugh LE et al 20 years or more of follow-up of living kidney donors Lancet 1992
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72 Trattamento del paziente anziano
Il carcinoma renale (RCC) colpisce principalmente gli individui piugrave anziani circa la metagrave delle nuove
diagnosi viene posta in persone di etagrave superiore a 65 anni in particolare in un 25 dei casi tra i 65 e i 74
anni ed in un altro 25 oltre i 75 anni [12]
Per quanto riguarda le modalitagrave di esordio della neoplasia renale in letteratura esistono dati contrastanti
Gillett e Denzinger hanno dimostrato come nei pazienti anziani la diagnosi di carcinoma renale avvenga in
stadi piugrave avanzati con grado istologico piugrave elevato e conseguente prognosi peggiore [3 4] Di contro
Sagravenchez-Ortiz et al hanno evidenziato che i pazienti giovani con RCC hanno una istologia piugrave sfavorevole
ed una maggiore incidenza di metastasi linfonodali rispetto alla coorte dei pazienti piugrave anziani [5]
Nonostante queste osservazioni in molti studi non sono state trovate differenze statisticamente significative
in termini di sopravvivenza globale (OS) tra i pazienti anziani e quelli piugrave giovani [6]
Vanno comunque sempre considerati diversi fattori fisici patologici farmacologici cognitivi e sociali legati
alletagrave del al fine di definire correttamente la strategia terapeutica a partire dalla chirurgia fino alla terapia
medica
Fino a pochi anni fa le opzioni di trattamento per i pazienti anziani con carcinoma renale erano limitate lrsquoetagrave
avanzata rappresentava infatti un importante criterio prognostico negativo Oggi invece si rende necessaria
una valutazione piugrave generale del paziente anziano che comprenda il Performance Status (PS) la presenza di
eventuali comorbiditagrave (ipertensione diabete BPCO malattie cardiovascolari etc) per poter definire un
adeguato trattamento individualizzato
Chirurgia
Sono numerose le analisi retrospettive di casistiche pubblicate in letteratura che valutano lrsquoetagrave come fattore
di rischio peri ed intraoperatorio Berdjis et al [7] affermano in realtagrave che la morbilitagrave e la mortalitagrave sono
correlate con laumento del punteggio ASA ma non con letagrave
Con lemergere di tecniche mini-invasive anche in ambito urologico come le radiofrequenze e la
crioablazione laparoscopica o percutanea anche i pazienti anziani possono essere trattati in modo idoneo e
sicuro Nei pazienti anziani soprattutto in caso di tumori di piccole dimensioni (lt 4 cm) la NSS (nephron
sparing surgery) ha il grande vantaggio di determinare una minor compromissione della funzione renale
globale con un minor rischio di sviluppo di proteinuria e di insufficienza renale [8 9]
Kader et al hanno rivisto la loro esperienza di nefrectomia citoriduttiva (nefrectomia in pazienti con
carcinoma renale metastatico) nei pazienti anziani al MD Anderson Cancer Center di Huston sebbene la
morbilitagrave e la mortalitagrave risultino aumentate in questi pazienti ad altissimo rischio vista lrsquoetagrave superiore ai 75
anni la nefrectomia citoriduttiva si associa ad un potenziale vantaggio in termini di sopravvivenza [10]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
41
Beisland et al per contro in uno studio su 63 pz hanno evidenziato come nei pazienti anziani con multiple
comorbiditagrave la sola osservazione possa dare risultati accettabili in termini di tassi di OS e CSS (cancer-
specific survival) dopo 5 anni (428 e 933) Nei tumori di 40 centimetri solo 127 tumori (37) egrave
cresciuto piugrave rapidamente di 1 cmanno [11]
In conclusione per quanto riguarda lrsquoapproccio chirurgico appare evidente lrsquoimportanza della corretta
selezione dei pazienti anche per quelli con etagrave piugrave avanzata In questo ambito la nefrectomia radicale va
sempre perseguita nei pazienti con buon PS assenza di copatologie di rilievo e neoplasia renale di diametro
superiore ai 40 cm (livello di evidenza 3) nello stesso gruppo di pazienti ma con neoplasia di piccole
dimensioni (lt 40 cm) la nephron sparing surgery sembra un approccio praticabile (livello di evidenza 3) In
pazienti anziani ad elevato rischio di complicanza (etagrave molto avanzata copatologie di rilievo) lrsquoosservazione
soprattutto nel caso di neoplasie renali di piccole dimensioni (lt4 cm) (livello di evidenza 3) puograve
rappresentare una valida alternativa La nefrectomia citoriduttiva nel paziente anziano pur essendo associata
ad una maggior morbiditagrave e mortalitagrave sembra essere comunque in grado di determinare un vantaggio in
termini di sopravvivenza globale simile a quello osservato nella popolazione generale (livello di evidenza 3)
Trattamento farmacologico
Per diversi decenni la terapia sistemica del carcinoma renale metastatico prevedeva lrsquoutilizzo di interferone
(IFN) eo interleuchina-2 (IL-2) Lrsquouso di entrambi gli agenti egrave associato ad un limitato numero di risposte
cliniche (lt 15) che in una piccola percentuale dei casi trattati con IL-2 sono risultate durevoli [12] Nella
maggioranza dei casi ed in particolare nei pazienti anziani le tossicitagrave hanno rappresentato un notevole
ostacolo alla somministrazione dellrsquoimmunoterapia Recentemente le opzioni terapeutiche sono aumentate
con lintroduzione dei farmaci a bersaglio molecolare sorafenib sunitinib pazopanib axitinib temsirolimus
everolimus e bevacizumab utilizzato in combinazione con IFN-α Tali farmaci sono stati in grado di
migliorare significativamente la sopravvivenza libera da progressione dei pazienti affetti da carcinoma renale
metastatico
Nessuno degli studi di fase III che hanno portato alla registrazione dei suddetti farmaci prevedeva limiti di
etagrave nella popolazione arruolata
Comunque la popolazione di pazienti anziani in tutti i trials registrativi egrave risultata poco rappresentata [13] I
motivi di ciograve possono essere i piugrave disparati un supposto maggior rischio di eventi avversi e quindi ridotta
tolleranza ai trattamenti la presenza di comorbiditagrave un ridotto performance status
Inibitori tirosino chinasici e paziente anziano
Sorafenib egrave stato il primo inibitore multichinasico approvato per il trattamento del carcinoma renale
metastatico negli Stati Uniti e in Europa Nello studio TARGET (Treatment Approaches in Renal Cell
Cancer Global Evaluation Trial) di fase III sorafenib egrave stato confrontato con il placebo nel trattamento di II
linea in pazienti resistenti alle citochine Un aumento della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti
con carcinoma renale in stadio avanzato trattati con sorafenib indipendentemente dalletagrave egrave stato osservato
senza che questo fosse associato ad un incremento significativo degli eventi avversi nel paziente anziano
Lrsquoimpatto del sorafenib sulla qualitagrave della vita egrave risultato simile nei 2 gruppi (lt65 e gt 65 anni) [14] Anche
nel EU-ARCCS (European Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib Exexpanded-access study) il 23 dei
pazienti aveva piugrave di 70 anni il trattamento egrave risultato ben tollerato e il DCR (disease control rate) a 8 e 12
settimane egrave risultato simile a quello dei pazienti piugrave giovani [15] Il farmaco pertanto rappresenta
unimportante opzione di trattamento per i pazienti anziani con carcinoma renale avanzato
Sunitinib egrave stato confrontato in uno studio di Fase III di I linea con lrsquointerferone-alfa in 750 pazienti con
carcinoma renale metastatico [16] In questo studio il 36 della popolazione aveva piugrave di 65 anni
equamente diviso nei due bracci di trattamento Nei diversi gruppi di etagrave considerati non egrave stata osservata
alcuna differenza per quanto riguarda gli eventi avversi Gli stessi benefici clinici e la stessa percentuale di
risposte obiettive nei pazienti trattati con sunitinib sono stati osservati nei due gruppi di etagrave Anche nel
expanded-access program di sunitinib [17] il 32 dei pazienti aveva piugrave di 65 anni in questo sottogruppo di
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
42
pazienti il tasso di incidenza di eventi avversi G34 non differiva dagli altri pazienti cosigrave come il tasso di
risposte obiettive la PFS e OS
Pazopanib egrave stato confrontato con placebo in uno studio randomizzato in doppio-cieco in pazienti naive o
pretrattati con citochine [18] In questo studio il 354 della popolazione aveva piugrave di 65 anni un
migliroamento della PFS e dei tassi di risposte obiettive egrave stato osservato nei pazienti trattati con pazopanib
indipendentemente dallrsquoetagrave
Axitinib egrave stato confrontato con sorafenib in uno studio di fase III in pazienti che sono progrediti dopo una
prima linea contenente bevacizumab+IFN sunitinib temsirolimus o citochine In questo studio la PFS
mediana dei pazienti con piugrave di 65 anni trattati con axitinib egrave risultata maggiore di quelli trattati con
sorafenib [10]
Lrsquoassociazione di bevacizumab ed interferone egrave stata confrontata con il solo interferone in due studi
randomizzati di fase III di I linea Uno europeo AVOREN trial in doppio cieco riguardante 649 pazienti
[20] e lrsquoaltro americano CALGB 90206 in aperto su 732 pazienti [21] Bevacizumab piugrave interferone alfa 2a
migliorano significativamente la PFS rispetto allrsquointerfone in entrambi gli studi (102 mesi vs 54 mesi e 85
mesi vs 52 mesi rispettivamente) In entrambi i trial la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti
con piugrave di 65 anni egrave risultata significativamente superiore con bevacizumab ed interferone
Inibitori di mTOR e paziente anziano
Temsirolimus egrave stato confrontato con lrsquointerferone e con la combinazione di temsirolimus ed interferone in
uno studio di fase III di I linea in 626 pazienti con carcinoma renale metastatico a cattiva prognosi secondo i
criteri di Motzer [22] Temsirolimus egrave stato in grado di determinare un aumento significativo della
sopravvivenza globale rispetto agli altri due trattamenti (109 mesi vs 84 mesi vs 73 mesi rispettivamente)
In questo studio il 30 dei pazienti aveva etagrave superiore ai 65 anni In questo sottogruppo di pazienti non egrave
stata rilevata alcuna differenza in termini di OS rispetto al solo IFN (86 mesi vs 83 mesi)
Everolimus egrave stato confrontato con il placebo nellrsquoambito di uno studio di fase III in pazienti resistenti ad
almeno un inibitore tirosino-chinasico Non egrave stata riscontrata alcuna differenza in termini di PFS tra i
pazienti di etagrave gt 65 anni e quelli di etagrave lt 65 anni) [23]
I dati relativi allrsquoimpiego dei farmaci a bersaglio molecolare nel paziente anziano derivano da analisi solo in
parte pianificate eseguite sulle casistiche degli studi clinici o degli expanded access program (sorafenib e
sunitinib) In particolare analizzando i pazienti arruolati negli studi clinici di fase III il sunitinib il
sorafenib il pazopanib e lrsquoeverolimus si dimostrano in grado di aumentare significativamente la
sopravvivenza libera da malattia indipendentemente dallrsquoetagrave del paziente (pazienti in I linea pazienti
citokine resistenti o non candidabili a citokine pazienti resistenti ad almeno un inibitore tirosino chinasico)
(livello di evidenza 3)
Sintesi e grado di raccomandazione
la nefrectomia radicale va sempre perseguita nei pazienti con buon PS assenza di copatologie di
rilievo e neoplasia renale di diametro superiore ai 40 cm (grado B)
nello stesso gruppo di pazienti ma con neoplasia di piccole dimensioni (lt 40 cm) la nephron
sparing surgery sembra un approccio praticabile (grado B)
In pazienti anziani ad elevato rischio di complicanza (etagrave molto avanzata copatologie di rilievo)
lrsquoosservazione soprattutto nel caso di neoplasie renali di piccole dimensioni (lt 4 cm) puograve
rappresentare una valida alternativa (grado D)
La nefrectomia citoriduttiva nel paziente anziano sembra essere comunque in grado di determinare
un vantaggio in termini di sopravvivenza globale simile a quello osservato nella popolazione
generale (grado B)
Sunitinib sorafenib pazopanib everolimus ed axitinib si dimostrano in grado di aumentare
significativamente la sopravvivenza libera da malattia indipendentemente dallrsquoetagrave del paziente
(pazienti in I linea pazienti citokine resistenti o non candidabili a citochine pazienti resistenti ad
almeno un inibitore tirosino-chinasico) (grado B)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
43
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
44
8 Gestione delle tossicitagrave associate ai farmaci biologici
(vedi algoritmi 4-6) In pochi altri settori dellrsquooncologia si sono osservati sviluppi cosigrave rapidi e profondi grazie a terapie target-
specifiche come egrave avvenuto negli ultimi anni per il trattamento del carcinoma renale metastatico (mRCC)
La loro introduzione nellrsquoarmamentario terapeutico antitumorale ha ampliato le opportunitagrave terapeutiche
disponibili in questo ambito generando nuovi quesiti e campi di ricerca ma ha anche documentato una serie
di effetti collaterali nuovi o inusuali [12]
Raramente tali effetti si manifestano con gravitagrave tale da minacciare la vita del paziente piugrave spesso hanno
ripercussioni fisiche sociali e psicologiche che causano un sostanziale depauperamento della qualitagrave di vita
del paziente Inoltre la loro persistenza se pure ad un basso livello di gravitagrave puograve richiedere lrsquointerruzione
del trattamento pertanto si rende necessario un controllo proattivo degli effetti collaterali che oltre ad
alleviarne il disagio del paziente potrebbe prevenire lrsquointerruzione o la riduzione della dose e quindi
massimizzare lrsquooutcome clinico
Per assicurare la migliore aderenza del paziente con mRCC alla terapia e contrastare la comparsa degli eventi
avversi si possono adottare alcune misure preventive In generale un intervento precoce puograve ridurre la gravitagrave
dei sintomi e massimizzare sia lrsquoefficacia del trattamento sia la qualitagrave di vita [3-5]
In considerazione dei loro specifici bersagli distinguiamo tossicitagrave dei farmaci tirosino-chinasi ed anti-VEGF
(effetti collaterali simili) e tossicitagrave dei farmaci inibitori del complesso m-TOR [6-14] (Tabella 13 e 14)
Dopo aver descritto le singole tossicitagrave come riportato dagli studi registrativi discuteremo della gestione di
esse Le raccomandazioni per il managment degli effetti collaterali sono basate su expert opinion dal
momento che i livelli di evidenza sono bassi
Tutti i gradi gt30 con VEGFR TKi Grado 3-4 ge5 con VEGFR TKi
Agente Effetto
collaterale Anormalitagrave di laboratorio Effetto collaterale
Anormalitagrave di
laboratorio
Sunitinib Diarrea 61
fatigue 54
nausea 52
disgeusia 46
anoressia 34
dispepsia 31
vomito 31
ipertensione
30 stomatite
30
Anemia 79 leucopenia 78
neutropenia 77 aumento della
creatinina 70
trombocitopenia 68 aumento
lipasi 56 aumento AST 56
aumento ALT 51 aumento
della creatina chinasi 49
aumento della fosfatasi alcalina
46 aumento amilasi 35
ipofosfatemia 31
Ipertensione 12a
fatigue 11
diarrea 9a
Syndrome mani-
piedi HFS 9a
astenia 7-8a
nausea 5a
Neutropenia 18a
linfopenia 18a
Aumento lipasi 18a
Aumento acido urico
14a trombocitopenia
9a leucopenia 8a
anemia 8
aumento amilasi 6
ipofosfatemia
6-7
Sorafenib Diarrea 48
rash o
desquamazione
41 Sindrome
mani-piedi HFS
33 alopecia
31
Non riportate Sindrome mani-
piedi HFS 6
Non riportate
Pazopanib Diarrea 52
Ipertensione
40 cambio del
colore dei capelli
38
Aumento ALT and AST 53
iperglicemia 41 leucopenia
37
aumento della bilirubina 36
ipofosfatemia 34
neutropenia 34 ipocalcemia
33 trombocitopenia 32
Iponatremia 31
linfocitopenia 31
Non riportate Aumento ALT 12
Aumento AST 8
iponatremia 5
apiugrave commune che con interferone in maniera significativa (p lt05)
Abbreviazioni ALT aminotransferasi AST aspartato aminotransferasi VEGFR TKi vascular endothelial growth factor receptor tyrosine
kinase inibitore HFS sindrome mani-piedi
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
45
Tabella 13 Principali effetti collaterali con inibitori tirosino-chinasi negli studi clinici registrativi nel carcinoma
renale metastatico
Tutti i gradi ge30 with inibitore di mTOR Grado 3 or 4 ge5 con inibitore di mTOR
Agente Evento avverso Anormalitagrave di laboratorio Evento avverso Anormalitagrave di
laboratorio
Temsirolimus Astenia 51
rash 47
nausea 37
anoressia 32
Anemia 45 Astenia 11
dispnea 9
infezione 5
dolore 5
Anemia 20
Iperglicemia 11
Everolimus Stomatite 44
infezione 37
astenia 33
fatigue 31
diarrea 30
tosse 30
Anemia 92
Aumento del colesterolo 77
aumento dei trigliceridi 57
riduzione linfociti 51
aumento della creatinina 50
riduzione dei fosfati 37
Infezione 10
dispnea 7
fatigue 5
Riduzione Linfociti 18
Riduzione
dellrsquoemoglobina 13
Aumento del glucosio
15-16
Riduzione dei fosfati 6
Abbreviation mTOR mammalian target of rapamycin
Tabella 14 Principali effetti collaterali con inibitori mTOR negli studi registrativi del carcinoma renale metastatico
Cardiotossicitagrave
I meccanismi patogenetici implicati nellrsquoipertensione arteriosa non sono chiarissimi ma sono riconducibili
allrsquoinibizione del segnale VEGF-mediato con riduzione del letto vascolare ed aumento delle resistenze
periferiche Egrave stato anche proposto che lrsquoinibizione del segnale VEGF-mediato possa essere responsabile
della inibizione della ossido nitrico sintetasi e conseguentemente della produzione di ossido nitrico Lrsquoossido
nitrico gioca un ruolo cruciale nellrsquoomeostasi vascolare sia per il controllo del tono vasomotorio che per il
bilancio tra proliferazione ed apoptosi in vasi sia normali che patologici Lrsquoipertensione egrave frequente con i
farmaci inibitori tirosino-chinasianti-VEGF anche se variabile e raramente severa come riportato nella
tabella 1 [25-7] Di solito lrsquoipertensione compare nelle prime 3 settimane ed egrave gestibile con i comuni farmaci
anti-ipertensivi [15] Per la gestione dellrsquoipertensione arteriosa egrave importante ottimizzare il valore al basale
coinvolgere il paziente con un monitoraggio a casa controllare i valori pressori regolarmente nelle prime
settimane mantenere uno stretto controllo con valori non superiori a 140 di massima e 90 di minima
aggiungere farmaci antipertensivi quando necessario
Non ci sono evidenze scientifiche su quale farmaco anti-ipertensivo privilegiare Il messaggio dalla
letteratura egrave di controllare la pressione arteriosa in maniera stretta
Molti pazienti necessitano di piugrave di un farmaco La scelta del farmaco deve essere mirata per ogni singolo
paziente considerare gli effetti collaterali terapie concomitanti e compliance del paziente (vedi Algoritmo
4)
Tutte le categorie di anti-ipertensivi possono essere utilizzate (calcio antagonisti beta-bloccanti ace-
inibitori) Importante evitare i farmaci anti-aritmici come il verapamil ed il diltiazem percheacute inibitori del
citocromo CYP3A4 e pertanto possono interagire con il farmaco biologico utilizzato
Recenti dati della letteratura ipotizzano che lrsquoipertensione arteriosa possa essere un marker di efficacia dal
momento che si egrave visto che i pazienti in trattamento con sunitinib e bevacizumab e che sviluppavano
ipertesione avevano una sopravvivenza superiore a quelli che non sviluppavano ipertensione [16]
Per quanto riguarda lrsquoinsufficienza cardiaca congestizia sono riportate in letteratura incidenze inferiori al
10 Si assiste a riduzione della frazione drsquoeiezione possibili disturbi della conduzione e raramente a
scompenso cardiaco congestizio
Di solito lrsquoinsufficienza cardiaca congestizia egrave conseguenza di una ipertensione arteriosa mal curata
Rari sono i casi riportati di incidenti cerebro-vascolari ed infarto del miocardio
Di norma la tossicitagrave cardiaca sia prima dellrsquoinizio del trattamento sia durante il trattamento puograve essere
gestita mediante la seguente strategia
Valutazione e monitoraggio pre-trattamento e durante il trattamento
Interruzione o riduzione della dose se la frazione di eiezione del ventricolo sinistro si riduce a lt50
o mostra riduzioni gt20 rispetto alla situazione basale
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
46
Sospensione della terapia in presenza di manifestazioni cliniche di insufficienza cardiaca congestizia
Prima di prescrivere farmaci biologici nei pazienti con storia di eventi cardiovascolari nei 12 mesi precedenti
la terapia il medico deve valutare attentamente i benefici e i potenziali rischi del trattamento
Appartengono a questa categoria ad alto rischio i pazienti con infarto miocardico angina instabile
scompenso cardiaco cronico attacco ischemico transitorio ed embolia polmonare noncheacute i pazienti che sono
stati sottoposti a impianto di bypass aortocoronarico (vedi Algoritmo 5)
Sintesi e livello di evidenza
Monitoraggio della pressione arteriosa in basale e nelle settimane di trattamento (livello di evidenza
4)
Valutazione della frazione drsquoeiezione in basale (livello di evidenza 3)
Aggiungere farmaci anti-ipertensivi se pressione arteriosa non controllata (livello di evidenza 4)
Sospendere il trattamento in presenza di manifestazioni cliniche di insufficienza cardiaca congestizia
(livello di evidenza 3)
Fatigue
La fatigue egrave una sensazione soggettiva penosa persistente di stanchezza o esaurimento relativa al cancro o
al trattamento che interferisce con le usuali attivitagrave quotidiane [4]
I farmaci a bersaglio molecolare contribuiscono fortemente alla comparsa della fatigue che appare pertanto
determinata dalla presenza di piugrave fattori dolore stress emotivo anemia alterazioni del sonno alterazioni
della nutrizione associate alla presenza di mucosite disgeusia diarrea e talvolta allrsquoipotiroidismo Nei trials
clinici la fatigue di tutti i gradi egrave stata rilevata con frequenza del 40-50 nei pazienti con carcinoma renale
metastatico rispettivamente naive o refrattari alle citochine e trattati poi con target-therapy
Compare in genere in seconda e terza settimana e nellrsquo11-12 dei pazienti raggiunge il 3deg e 4deg grado La
maggior parte dei pazienti puograve continuare a svolgere le normali attivitagrave giornaliere con modeste variazioni
In alcuni pazienti la fatigue migliora nel momento in cui la terapia della patologia di base si accompagna ad
un miglioramento del quadro sintomatologico
Gestione della fatigue
Informare i pazienti sulla possibilitagrave di comparsa della fatigue
Valutare e trattare secondo la pratica medica standard la possibile presenza di fattori causali
sottostanti depressione stress emotivo disturbi del sonno ipotiroidismo anemia
Fornire consigli di supporto se necessario
Nei cicli 1ndash3 monitorare regolarmente i pazienti in merito allrsquoimpatto della fatigue sulla QoL ed
incoraggiare i pazienti a monitorare il proprio stato di salute
Sintesi e livello di evidenza
Informare i pazienti sulla fatigue
Valutare la presenza dei fattori sottostanti e curare essi (livello di evidenza 4)
Disfunzioni tiroidee
Sunitinib cosigrave come Sorafenib sono stati variabilmente associati allrsquoinsorgenza di sintomi riconducibili a
differenti gradi di disfunzione tiroidea dallrsquoipotiroidismo subclinico allrsquoipotiroidismo conclamato [17]
La prevalenza di ipotiroidismo da sunitinib varia nelle diverse casistiche dal 53-85 degli studi retrospettivi
al 36-46 di quelli prospettici Nel 18 dei pazienti affetti da carcinoma renale trattati con sorafenib egrave stata
segnalata una condizione di ipotiroidismo
Il pazopanib sembrerebbe indurre unrsquo alterazione della tiroide in percentuale minore (10) rispetto al
sunitinib ed al sorafenib
Egrave importante controllare la funzionalitagrave tiroidea sia al basale sia durante la terapia
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
47
Un eventuale ipotiroidismo sub-clinico deve essere gestito con una terapia di sostituzione dellrsquoormone
tiroideo partendo dal dosaggio piugrave basso
Eventuale aggiustamento della dose in senso di aumento della levotiroxina se il valore del TSH continua ad
aumentare Lrsquoipotiroidismo puograve peggiorare la fatigue del paziente (vedi Algoritmo 6)
Sintesi e livello di evidenza
Lrsquo ipotiroidismo egrave un effetto collaterale riscontrato con gli inibitori tirosino-chinasi
Esso richiede il pronto intervento con terapia di sostituzione (livello di evidenza 4)
Alterazioni cutanee e degli annessi
Lrsquoelevata concentrazione di EGFR a livello della cute egrave responsabile della tossicitagrave cutanea di molti farmaci
a bersaglio molecolare dal momento che essi agiscono attraverso lrsquoinibizione di questo recettore [4]
Il trattamento con TKi ed in particolar modo con sunitinib e sorafenib egrave caratterizzato dalla comparsa di
tossicitagrave cutanea sottoforma di cute secca con prurito follicoliti depigmentazione con assottigliamento dei
capelli colorazione giallo-verdastra della cute rash cutaneo con desquamazione fino alla comparsa di hand-
foot syndrome (HFS sindrome mani-piedi)
Nei trials clinici la tossicitagrave cutanea indotta da sunitinib e sorafenib egrave comparsa nel 25 dei pazienti con
grado 1-2 e solo nel 5 dei pazienti egrave stata di grado 3 Tale condizione puograve essere stressante e
particolarmente dolorosa al punto da interferire con le attivitagrave quotidiane del paziente [3-4]
Negli studi clinici con inibitori tirosino-chinasi una sindrome mani-piedi di grado 1ndash4 e di grado 3ndash4 si egrave
verificata rispettivamente nel 256 e nel 81 dei pazienti
Una corretta istruzione del paziente prima dellrsquoinizio del trattamento un esame clinico accurato e lrsquoadozione
di misure profilattiche (per es manicure pedicure) possono aiutare a controllare la tossicitagrave cutanea
Numerose strategie per la gestione della sindrome mano-piede possono essere adottate durante il trattamento
tra cui lrsquoimpiego di bendaggi idrocolloidali lrsquouso di calzature con suole spesse e lrsquoapplicazione di creme
topiche emollienti la rimozione delle vesciche (Tabella 15)
Sintesi e livello di evidenza
La tossicitagrave cutanea egrave tipica con gli inibitori tirosino-chinasi
La sindrome mani-piedi necessita di uno corretto trattamento (livello di evidenza 4)
GRADO 1
Mantenere la dose in corso monitorare variazioni di gravitagrave
Evitare lrsquoacqua troppo calda utilizzare creme idratanti che diano sollievo indossare guanti
eo calze in cotone spesso usare creme contenenti urea al 20ndash40
Se i sintomi peggiorano dopo 2 settimane dalla valutazione passare allo step seguente
GRADO 2
Ridurre la dose del 50 per 7ndash28 giorni
Trattare come per la tossicitagrave di grado 1 con lrsquoaggiunta di clobetasone e lidocaina codeina o
pregabalin per il dolore
Se i sintomi peggiorano dopo 2 settimane dalla valutazione passare allo step seguente
GRADO 3
Interrompere il trattamento per 7 giorni e fino a un ritorno a un gradole1
Trattare come per i gradi 1 e 2
Iniziare modificazioni della dose Tabella 15 Algoritmo per la gestione della sindrome mano-piede associata
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
48
Tossicitagrave gastroenterica
La tossicitagrave gastroenterica comprende la diarrea la nausea ed il vomito [3-4]
Tali effetti collaterali sono raramente severi e frequenti con gli inibitori tirosino-chinasi
La stomatite invece si manifesta nel 20 e nel 40 dei pazienti trattati con temsirolimus ed everolimus
rispettivamente
La diarrea egrave raramente severa e richiede trattamento standard dieta idratazione e loperamide Solo nei casi
severi viene utilizzato lrsquooctreotide
Anche per la nausea ed il vomito sono utili i comuni presidi anti-emetici
Prima di iniziare il trattamento si devono implementare alcuni accorgimenti utili a gestire una eventuale
stomatite fondamentali sono lrsquoistruzione del paziente allrsquoindividuazione dei sintomi precoci di stomatite le
modificazioni alimentari e lrsquoigiene orale
Le modificazioni a carico del cavo orale associate sono di norma reversibili e possono generalmente essere
gestite con terapie topiche locali senza la necessitagrave di sospendere la terapia
Sintesi
La diarrea egrave raramente severa e richiede i comuni presidi terapeutici (livello di evidenza 4)
La stomatite egrave frequente con everolimus e di norma reversibile
Neutropenia
Allo scopo di preveniregestire la comparsa eventuale di neutropenia associata ai trattamenti andrebbero
adottate alcune misure profilattiche [3-4] Informare il paziente su come ridurre il rischio di infezione e sulle
norme igieniche da seguire rappresentano le strategie profilattiche piugrave importanti Inoltre sia prima di
incominciare il trattamento che periodicamente durante il trattamento deve essere eseguito un emocromo
completo e in caso di neutropenia essa andragrave gestita secondo la pratica medica standard Non sono
necessarie modificazioni della dose dei singoli farmaci tranne in caso di neutropenia di grado 3ndash4 o qualora
ad essa si associno sintomi di febbre o infezione
Trombocitopenia
Allo scopo di gestire la comparsa eventuale di trombocitopenia associata alle targeted therapy prima di
iniziare il trattamento andrebbero adottate alcune strategie appropriate per ridurre il rischio di sanguinamenti
Come nel caso della neutropenia il rischio di trombocitopenia andragrave monitorato nel tempo mediante un
emocromo Lrsquoeventuale trombocitopenia puograve essere gestita con lrsquoapplicazione di pratiche mediche standard
mentre modificazioni della dose non sono generalmente necessarie tranne che per trombocitopenie di grado
3 o qualora essa persista per piugrave di 5 giorni [3-4]
Tossicitagrave da inibitori di m-TOR Temsirolimus ed Everolimus
Il profilo di tossicitagrave di Temsirolimus e di Everolimus egrave risultato differente se confrontato con gli inibitori
tirosin-chinasici [814] Alcuni effetti collaterali tipici delle altre categorie utilizzate nel carcinoma renale
sono rarissimi (ipotiroidismo ipertensione arteriosa ed insufficienza cardiaca congestizia) mentre altri sono
tipici di tale classe rari ma meritevoli di attenzione (stomatite polmonite) I principali effetti collaterali
descritti con inibitori di m-TOR comprendono rash cutaneo (25-47) stomatite (20-40) diarrea (17-
27) infezioni (10-27) edemi periferici (temsirolimus 27) polmonite non infettiva ( everolimus 14)
alterazioni del metabolismo glucidico e lipidico In particolare sono stati riportati rari casi di polmonite
grado 3 che richiedono la pronta interruzione del farmaco ossigenoterapia e cortisonici [14] (Tabella 16)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
49
Evento avverso Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4
Polmonite non
infettiva
Management
Modificazione di dose
Non specifica
terapia continuare
everolimus
Non prevista
Basato sui sintomi
considerare la
riduzioneinterruzione di dose valutazione
pneumologica escludere
polmonite infettiva corticosteroidi
Rinviare lrsquoinizio del farmaco fino al grado 1
Iniziare a dose ridotta Se non crsquoersquo recupero a grado 1
o meno non riprendere il
trattamento
Interrompere
everolimusvalutazione
pneumologica escludere una
polmonite infettiva
cortisonici
rinviare lrsquoinizio del farmaco fino a tossicitagrave
grado 1 o meno poi iniziare a dosi ridotte (5
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Stesso come grado 3
Interrompere lrsquoeverolimus
Stomatite Management
Modificazione di dose
Colluttorio non
alcolico
bicarbonato (piugrave
volte nella giornata)
Non prevista
analgesici topici
cortisonici topici
Non iniziare la terapia fino al ritorno ad un grado 1 o
meno eventualmente
ridurre la dose
Evitare derivati alcolici
Non iniziare la terapia fino al ritorno ad un
grado 1 o meno ridurre
la dose
Evitare antifungini
ed antivirali a meno
che non sia
diagnosticata unrsquoinfezione in caso
di infezione micotica
usare antimicotici topici
Infezione Modificazione
di dose
Non prevista Non iniziare la terapia fino
al ritorno ad un grado 1 o
meno eventualmente ridurre la dose
Non iniziare la terapia
fino al ritorno ad un
grado 1 o meno ridurre la dose sospendere se il
ritardo egrave stato superiore
a 21 giorni
Discontinuare
everolimus
Abbreviazioni RECORD-1 Renal Cell Cancer Treatment con Oral RAD001
Tabella 16 Raccomadazioni degli eventi avversi e management nei pazienti trattati con everolimus per il carcinoma
renale basato sullo studio RECORD-1
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11 Raccomandazioni prodotte con metodologia GRADE
QUESITO 11 Quale egrave il ruolo di sunitinib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti con
carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec
MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI MODERATA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata considerata MODERATA (downgrade
complessivo di un punto) in quanto la valutazione completa degli esiti egrave stata fatta dagli
sperimentatori (treating physicians) che non erano in cieco rispetto agli effetti trattamento-
specifici non viene inoltre descritta la modalitagrave di nascondimento della lista di allocazione al
trattamento (allocation concealment)
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
8 0 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Il trattamento con sunitinib ha mostrato un miglioramento
sulla PFS di 6 mesi (11 vs 5) e un miglioramento della sopravvivenza globale di poco inferiore
alla significativitagrave statistica (264 vs 218 mesi) rispetto ai pazienti trattati con IFN Gli eventi
avversi di grado 3-4 correlati al trattamento sono caratterizzati da diarrea vomito e hand-foot
sindrome mai eccedenti il 5 di incidenza
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
8 0 0 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC sunitinib rappresenta lrsquoopzione di
1a linea terapeutica di prima scelta in sostituzione della terapia convenzionale con interferone
alfa
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE FORTE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
moderata e rapporto beneficiodanno favorevole
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
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QUESITO 12 Quale egrave il ruolo di pazopanib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti con
carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec
MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel BASSA in quanto
le informazioni derivano da un unico studio di fase 3 di piccola dimensione in cui pazopanib egrave
stato confrontato con placebo pur in presenza di alternative terapeutiche efficaci Si evidenzia
pertanto un problema di adeguatezza del comparator utilizzato e di trasferibilitagrave alla pratica
clinica poicheacute il confronto con placebo non consente di collocare il farmaco nellrsquoambito di una
strategia terapeutica
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
1 7 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Lo studio registrativo ha confrontato pazopanib con placebo
pur in presenza di alternative terapeutiche efficaci mostrando un aumento della PFS nel
braccio di trattamento di 5 mesi sullrsquointera popolazione e di circa 8 mesi nel sottogruppo dei
pazienti naiumlve I dati sulla OS esito secondario non erano disponibili al momento del cut off
dello studio Gli eventi avversi piugrave comuni sono stati diarrea ipertensione modifiche della
pigmentazione dei capelli nausea anoressia e vomito Lrsquoanalisi della qualitagrave della vita non ha
evidenziato differenze dei punteggi tra i pazienti trattati con pazopanib e quelli sottoposti a
placebo
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
1 6 1 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC pazopanib puograve essere considerato
come prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a
seconda dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
59
QUESITO 13 Quale egrave il ruolo di bevacizumab+IFNα nella prima linea di trattamento medico
dei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio
favorevole-intermedio sec MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel BASSA in quanto
a) lrsquoendpoint primario egrave stato modificato nel corso dello studio da OS a PFS e i risultati sulla
sopravvivenza globale derivano da una interim analysis e pertanto a rischio di una possibile
sovrastima dellrsquoeffetto (Escudier 2007) b) il trial non egrave in cieco per la PFS e non vi egrave stata una
valutazione indipendente delle indagini radiologiche (Rini 2008)
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
3 5 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Nei due studi disponibili lrsquoaggiunta di bevacizumab ad IFN
ha determinato rispetto al solo IFN un miglioramento della PFS (48 e 33 mesi
rispettivamente) Tali valutazioni perograve sono state effettuate non in cieco e a tale incremento
non consegue un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS)
Lrsquoanti-VEGF comporta un aumento di tossicitagrave specifica in particolare di tipo cardiovascolare
che si va ad associare alle giagrave note tossicitagrave da citochine
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
1 5 2 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC bevacizumab+IFNα puograve essere
considerato come prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione
alternative che a seconda dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
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QUESITO 14 Quale egrave il ruolo di temsirolimus nella prima linea di trattamento medico dei
pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare a cattiva prognosi
sec MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI MODERATA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel MODERATA in
quanto a) si egrave avuta una perdita delle valutazioni indipendenti sulle immagini radiografiche per
la PFS (34 di immagini in meno rispetto alle valutazioni degli sperimentatori) b) riguardo al
comparator utilizzato nello studio il dosaggio dellrsquointerferone (fino a 18 MUI somministrato
tre volte a settimana) risulta essere gravato da tossicitagrave elevata e non rappresenta la scelta
ottimale nella normale pratica clinica
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
4 3 1
MOTIVAZIONICOMMENTI Il trattamento con temsirolimus rispetto al braccio standard
con IFN ha mostrato un miglioramento in sopravvivenza globale di 36 mesi (109 vs 73) con
una PFS rispettivamente di 38 mesi vs 19 mesi Il braccio sperimentale egrave stato gravato da un
aumento di tossicitagrave farmaco correlata
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
1 5 2 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare a cattiva prognosi sec MSKCC temsirolimus puograve essere considerato come
prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a seconda
dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
moderata e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
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QUESITO 15 Quale egrave il ruolo di sorafenib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti
con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-
intermedio sec MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO Il trial egrave stato interrotto prima del previsto ldquofor benefitrdquo e il dato di PFS egrave
derivato da una analisi ad interim Il dato di OS raggiunge la significativitagrave statistica quando
nellrsquoanalisi vengono esclusi i pazienti passati da placebo a sorafenib (possibile bias di
popolazione) Si evidenzia un problema di trasferibilitagrave del risultato alla pratica clinica rispetto
al quesito posto (terapia di prima linea) in quanto lo studio disponibile si riferisce a pazienti
che hanno fallito un precedente trattamento con citochine o radioterapia
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
0 6 2
MOTIVAZIONICOMMENTI Lrsquoendpoint primario (OS) non egrave raggiunto pur
confrontandosi con placebo (crossover confounding) Nello studio il farmaco sperimentale
anche se complessivamente ben tollerato determina un incremento di eventi avversi in
particolare cardiovascolari (ipertensione ed ischemia cardiaca) hand-foot sindrome diarrea e
dispnea
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
0 1 6 1
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC lrsquoutilizzo di sorafenib dovrebbe
essere riservato solo a casi selezionati comportamento clinico che dovrebbe essere
accompagnato da unrsquoinformazione approfondita data al paziente per coinvolgerlo
consapevolmente nel percorso terapeutico
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A SFAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
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QUESITO 21 Quale egrave il ruolo di sorafenib nei pazienti con carcinoma renale metastatico
variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima
linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO Il trial egrave stato interrotto prima del previsto ldquofor benefitrdquo e il dato di PFS egrave
derivato da una analisi ad interim Il dato di OS raggiunge la significativitagrave statistica quando
nellrsquoanalisi vengono esclusi i pazienti passati da placebo a sorafenib (possibile bias di
popolazione) La popolazione inclusa nello studio (la maggioranza dei pazienti ha effettuato
una prima linea di terapia con citochine) non rappresenta la popolazione di attuale riscontro
nella pratica clinica
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
3 5 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Lrsquoendpoint primario (OS) non egrave raggiunto pur
confrontandosi con placebo (crossover confounding) Nello studio il farmaco sperimentale
anche se complessivamente ben tollerato determina un incremento di eventi avversi in
particolare cardiovascolari (ipertensione ed ischemia cardiaca) hand-foot sindrome diarrea e
dispnea
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
0 6 2 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima linea di trattamento
sistemico con un inibitore VEGFVEGFR sorafenib puograve essere considerato come prima
opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a seconda dei casi
potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
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QUESITO 22 Quale egrave il ruolo di everolimus nei pazienti con carcinoma renale metastatico
variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima
linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI MODERATA
COMMENTO Ai pazienti trattati con placebo era concesso il trattamento sperimentale dopo
progressione Gli outcome misurati dopo crossover non sono in cieco e sono in parte
compromessi dalla somministrazione del trattamento sperimentale anche nel braccio di
controllo
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
7 1 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Everolimus ha ottenuto in pazienti pretrattati un
miglioramento della PFS di 21 mesi valutazione pianificata ad interim dopo il 60 di eventi
osservati Il trattamento sperimentale non sembra incidere sulla qualitagrave di vita anche se gli
eventi avversi di grado 3-4 sono statisticamente maggiori tra i pazienti trattati con everolimus
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
5 3 0 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC everolimus rappresenta lrsquoopzione di
prima scelta dopo una prima linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE FORTE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
moderata e rapporto beneficiodanno favorevole
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
3
Indice
1 Epidemiologia e fattori patogenetici 4
2 Diagnosi e stadiazione 5 21 Diagnosi 5 22 Stadiazione TNM 6
3 Fattori prognostici e predittivi 8 4 Trattamento chirurgico 13
41 Trattamento chirurgico della malattia localizzata 13 42 Ruolo della chirurgia nella malattia metastatica 17
43 Follow-up dopo chirurgia radicale 21
5 Terapia adiuvante e neoadiuvante alla chirurgia 23 51 Terapia adiuvante 23 52 Terapia neoadiuvante 26
6 Trattamento medico della malatia avanzata 29
61 Opzioni terapeutiche di prima linea 29 62 Opzioni terapeutiche di seconda linea 32
63 Algoritmo terapeutico riassuntivo 36 7 Gestione del paziente fragile 37
71 Trattamento del paziente con insufficienza renale 37
72 Trattamento del paziente anziano 40 8 Gestione delle tossicitagrave associate ai farmaci biologici 44
9 Livello di evidenza e grado di raccomandazione 50 10 Algoritmi 51
11 Raccomandazioni prodotte con metodologia GRADE 57
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
4
1 Epidemiologia e fattori patogenetici
Il carcinoma renale (renal cell carcinoma RCC) rappresenta in Europa il 3 di tutte le neoplasie dellrsquoadulto
con una piugrave alta incidenza nelle nazioni occidentali In Europa si registra un incremento generale
dellrsquoincidenza pari al 2 per decade ed ascrivibile principalmente alla diagnosi delle neoplasie di piccole
dimensioni ottenuta grazie allrsquoutilizzo dellrsquoecografia e della tomografia assiale computerizzata (TC) Il picco
di incidenza occorre tra i 60-70 anni con una rapporto uomo-donna di 21 (1)
Le stime per lrsquoItalia si assestano nellrsquoambito di questo range tra i valori piugrave alti il tumore del rene
rappresenta il 29 del totale delle diagnosi tumorali con il 35 nei maschi e il 23 nelle femmine in
termini di mortalitagrave rappresenta il 25 del totale dei decessi per neoplasia nei maschi e lrsquo18 nelle
femmine Lrsquoincidenza del tumore del rene egrave in crescita nel corso del tempo mentre la mortalitagrave egrave in
riduzione (Associazione italiana dei registri tumori AIRTUM) (2)
I principali fattori di rischio sono il fumo lrsquoobesitagrave lrsquoipertensione e la malattia cistica renale (1)
Le neoplasie renali possono insorgere nel 50-80 dei soggetti affetti dalla sindrome di von Hippel-
Lindeau (malattia autosomica dominante) La lesione molecolare associata a tale sindrome interessa il
gene oncosoppressore VHL che risulta inattivato in uno degli alleli La neoplasia renale insorge in caso
di inattivazione dellrsquoaltro allele per mutazione somatica egrave generalmente precoce e multifocale
Lrsquoinattivazione del gene oncosoppressore VHL viene riscontrata anche nei tumori renali sporadici in tal
caso lrsquoinattivazione del gene egrave il risultato di mutazioni somatiche in grado di inattivare entrambi gli
alleli e la neoplasia tende ad essere unifocale Le forme associate alla sindrome di von Hippel -Lindeau
rivelano una delezione del braccio corto del cromosoma 3 (regione 3p14) nelle forme sporadiche sono
state rilevate alterazioni singole o multiple a carico del braccio corto del cromosoma 3 ed a carico dei
cromosomi 11 13 17 (specie nei carcinomi cromofobi) Lrsquooncosoppressore VHL codifica per una
proteina coinvolta nella degradazione della subunitagrave α del fattore-1 inducibile dallrsquoipossia (hypoxia-
inducible factor-alpha HIF-1α) un fattore trascrizionale eterodimerico che regola un programma
drsquoespressione genica volto a favorire lrsquoadattamento dei tessuti in condizioni ipossiche Dissimilmente da
quanto accade in assenza di mutazioni le cellule sprovviste del gene VHL accumulano HIF-1α anche
in condizione di normale ossigenazione e ciograve si traduce in unrsquoinappropriata iperespressione dei geni
HIF-regolati e nella conseguente iperproduzione di fattori pro-angiogenici come il vascular endothelial
growth factor (VEGF) il platelet-derived growth factor-β (PDGF-β) ed il trasforming growth factor-α
(TGF-α) [3]
Lo studio del gene oncosoppressore VHL e di una serie di meccanismi attivati a cascata dalla sua
inattivazione ha rappresentato il primum movens per la conoscenza di alcune proteine cruciali nella
crescita del tumore e nel processo di metastatizzazione oggi bersaglio con successo della terapia
farmacologica definita ldquotargeted therapyrdquo (Figura 1)
BEVACIZUMAB
VEGF Trap HIFTEMSiROLIMUS
EVEROLIMUS
VEGF EGF
VEGFR PDGFR EGFR
SORAFENIB
SUNITINIB AXITINIB
PAZOPANIB CEDIRANIB
ERLOTINIB GEFITINIB
LAPATINIB
PDGF
SORAFENIB
SUNITINIB AXITINIB
PAZOPANIB IMATINIB
Figura 1 - Pathways molecolari implicati nel carcinoma renale e potenziali targets dei farmaci biologici
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
5
Sintesi
Il carcinoma renale rappresenta il 3 di tutte le neoplasie dellrsquoadulto
I principali fattori di rischio sono il fumo lrsquoobesitagrave lrsquoipertensione e la malattia cistica renale
Le neoplasie renali possono insorgere nel 50-80 dei soggetti affetti da sindrome di von Hippel-Lindau
Una migliorata conoscenza della biologia molecolare del carcinoma renale ha rappresentato il
primum movens per lrsquoindividuazione di rilevanti target terapeutici
Bibliografia 1 Rini BI Campbell SC Escudier B Renal cell carcinoma Lancet 2009 373 (9669)1119-32
2 Associazione italiana dei registri tumori (AIRTUM) Registri Tumori-Tumore delle vie urinarie
wwwregistritumoriit
3 Porta C Imarisio I Paglino C et al Targeting angiogenesis in renal cell carcinoma the present role of
sorafenib and sunitinib Adv Oncol 2007 28-12
2 Diagnosi e stadiazione
21 Diagnosi
La diagnosi di carcinoma renale egrave principalmente basata su metodiche diagnostiche di imaging
Il carcinoma renale si presenta alla diagnosi come confinato al rene nel 55 dei casi localmente avanzato
nel 19 dei casi con metastasi sincrone nel 20 dei casi Il 30 circa dei pazienti trattati radicalmente per
una neoplasia confinata svilupperanno comunque metastasi metacrone nel corso della loro vita Le
dimensioni della neoplasia primitiva non correlano con il rischio di metastatizzazione extra-renale 1
Il 60 circa delle neoplasie renali sono diagnosticate casualmente come diretta conseguenza dellrsquouso
sempre piugrave estensivo di diagnostiche per immagini addominali in pazienti non sospetti in senso oncologico
Per tale motivo la classica triade composta da ematuria dolore lombare e presenza di una massa palpabile a
tale livello appare assai meno frequente che nel recente passato
Il carcinoma renale puograve inoltre essere associato a tutta una serie di sindromi paraneoplastiche peraltro
usualmente aspecifiche comprendenti alterazioni della funzionalitagrave epatica (non correlate alla presenza di
metastasi in tale sede e tipicamente spontaneamente reversibili dopo nefrectomia note anche come sindrome
di Stauffer) ipertensione poliglobulia sindrome anoressiacachessia ecc 2
Ad oggi non esistono markers tumorali di una qualsivoglia utilitagrave per il carcinoma renale Tuttavia vale la
pena ricordare che esistono delle alterazioni ematochimiche relativamente comuni ma drammaticamente
aspecifiche di origine paraneoplastica relativamente frequenti in caso di carcinoma renale avanzato tra
queste vanno ricordate lrsquoanemia o al contrario lrsquoeritrocitosi lrsquoipercalcemia lrsquoipoalbuminemia la
trombocitosi piuttosto che lrsquoelevazione di indici di fase acuta quali la VES e la PCR
Lrsquoesame strumentale attraverso il quale viene piugrave frequentemente diagnosticata una neoplasia renale egrave
lrsquoecografia Ovviamente lesioni ecograficamente sospette in senso oncologico possono essere meglio
caratterizzate mediante il ricorso alla tomografia computerizzata (TC) o alla risonanza magnetica nucleare
(RMN)
La TC ha dimostrato di possedere anche nei tumori di piccole dimensioni la sensibilitagrave piugrave elevata con
valori compresi tra 94 e 100 La TC rappresenta la miglior indagine disponibile per il planning
preoperatorio e la stadiazione del carcinoma renale poicheacute consente oltre alla valutazione della lesione renale
anche la valutazione dello spazio peri- e pararenale contiguo delle strutture adiacenti (muscolo psoas e
quadrato dei lombi parete addominale laterale e posteriore fegato surreni milza pancreas ed intestino)
delle strutture vasali (vena renale e vena cava inferiore) dei linfonodi periaortocavali e di eventuali
localizzazioni secondarie a distanza [3 4]
La risonanza magnetica si pone come valida alternativa alla suddetta tecnica nei pazienti con allergia al
mezzo di contrasto nelle stato di gravidanza e per la caratterizzazione delle lesioni complesse [4] In
particolar modo la risonanza magnetica egrave utile nel caratterizzare le lesioni a contenuto emorragico non
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
6
recente (non definibile con la TC) e nel definire la resecabilitagrave di una neoplasia del polo renale superiore nei
confronti del fegato o della milza [4]
Metodiche di indagine facoltative possono comprendere lrsquourografia lrsquoarteriografia renale piuttosto che la
cavografia da effettuarsi nel caso di una trombosi neoplastica della vena renale estesa alla cava La
scintigrafia ossea dovrebbe essere eseguita in caso di segni o sintomi suggestivi di metastatizzazione ossea
ma non dovrebbe essere considerata un esame di routine Similarmente una TC dellrsquoencefalo dovrebbe
essere riservata solo a pazienti con sintomatologia neurologica suggestiva 5
Per quanto riguarda la PET con fluoro-desossi-glucosio (18
FDG-PET) la scarsa aviditagrave del carcinoma renale
a cellule chiare per il glucosio la rende una metodica non standard associata ad un rischio elevato di falsi
negativi 6 Lrsquoesecuzione di una biopsia renale eco-guidata o TC-guidata egrave oggi considerata una procedura
diagnostica di routine nella caratterizzazione delle masse renali di dubbia natura il timore di un aumentato
rischio di complicazioni emorragiche o di colonizzazione neoplastica lungo il tratto bioptico appartengono
oramai al passato 7
Sintesi
Lrsquoesame strumentale attraverso il quale viene piugrave frequentemente diagnosticata una neoplasia renale egrave
lrsquoecografia
Lesioni ecograficamente sospette in senso oncologico possono essere meglio caratterizzate mediante il
ricorso a TC o RMN
La TC rappresenta la miglior indagine disponibile per il planning preoperatorio e la stadiazione del carcinoma renale
22 Stadiazione TNM
Nel 2010 egrave entrata in vigore la settima edizione della classificazione TNM (Tabella 1) [8]
Stadiazione TNM
T Tumore primario
Tx Tumore primario non valutabile
T0 Nessuna evidenza di tumore primario
T1
Tumore le 7 cm nella dimensione massima confinato al rene
T1a Tumore con diametro maggiore le 4 cm confinato al rene
T1b Tumore con diametro maggiore compreso tra 4 e 7 cm confinato al rene
T2
Tumore ˃ 7 cm nella dimensione massima confinato al rene
T2a Tumore con diametro maggiore compreso tra 7 e 10 cm
T2b Tumore con diametro maggiore gt 10 cm
T3
Tumore che si estende nelle vene maggiori o nei tessuti perirenali ma non attraversa la fascia del
Gerota e non invade la ghiandola surrenale ipsilaterale
T3a Tumore che si estende macroscopicamente nella vena renale o interessa le succursali o invade il
tessuto adiposo perirenale eo del seno renale ma non supera la fascia di Gerota
T3b Tumore che si estende macroscopicamente nella vena cava al di sotto del diaframma
T3c Tumore che si estende macroscopicamente nella vena cava al di sopra del diaframma o invade la
parete della vena cava
T4 Tumore che si estende oltre la fascia del Gerota (inclusa lrsquoestensione nella ghiandola surrenale
ipsilaterale)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
7
Stadiazione TNM
N Linfonodi regionali
Nx I linfonodi regionali non possono essere individuati
N0 Nessuna metastasi nei linfonodi regionali
N1 Metastasi in un singolo linfonodo regionale
N2 Metastasi in piugrave di un linfonodo regionale
M Metastasi a distanza
Mx Le metastasi a distanza non possono essere valutate
M0 Nessuna evidenza di metastasi a distanza
M1 Metastasi a distanza
Stadio I T1 N0 M0
Stadio II T2 N0 M0
Stadio III T3
T1 T2 T3
N0
N1
M0
M0
Stadio IV
T4
Ogni T
Ogni T
Ogni N
N2
Ogni N
M0
M0
M1
Tabella 1 ndash Sistema di classificazione TNM aggiornato nel 2009
Alcuni ricercatori della Mayo Clinic di Rochester ne hanno valutato labilitagrave predittiva rispetto alla
precedente versione del 2002 utilizzando il registro delle nefrectomie del loro istituto e riesaminando
retrospettivamente le cartelle cliniche di 3996 pazienti con carcinoma renale unilaterale o bilaterale sincrono
trattati con nefrectomia radicale o nephron-sparing La stima della percentuale di sopravvivenza cancro-
specifica a 10 anni egrave stata del 96 80 66 55 36 26 25 e 12 per i pazienti stadiati
rispettivamente come pT1a pT1b pT2a pT2b pT3a pT3b pT3c e pT4 secondo la recente classificazione
[9] Gli autori dello studio asseriscono che la nuova classificazione ha apportato un miglioramento seppur
modesto dellrsquoabilitagrave predittiva cancro-specifica rispetto alla precedente classificazione del 2002
suddividendo le lesioni pT2 in pT2a e pT2b riclassificando il coinvolgimento surrenale omolaterale come
pT4 e il coinvolgimento della vena renale come pT3a [9]
Bibliografia
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Riggs SB Kabbinavar FF Belldegrun AS Pantuck AJ Tumor size does not predict risk of metastatic disease or
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
8
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9 Epub 2011 Apr 15
3 Fattori prognostici e predittivi
Caratteristiche istologiche
Le caratteristiche istologiche a cui puograve essere attribuito un valore prognostico sono il grado nucleare di
Fuhrman i sottotipi istologici la presenza di una componente sarcomatoide lrsquoinvasione microvascolare la
presenza di necrosi tumorale e lrsquointeressamento del sistema collettore Tra questi il grado di Fuhrman rimane
il fattore prognostico accreditato di maggior rilevanza [1] [2]
Per quanto concerne il valore prognostico dellrsquoistotipo i principali sottotipi di RCC in grado di rappresentare
la quasi totalitagrave di neoplasie renali maligne sono quello a cellule chiare il papillare ed il cromofobo Molti
studi hanno confermato come lrsquoistologia mantenga una validitagrave prognostica in modelli univariati
descrivendo il carcinoma a cellule chiare come sottotipo maggiormente aggressivo seguito dal papillare e
dal cromofobo Drsquoaltra parte nei modelli multivariati la significativitagrave prognostica dellrsquoistologia viene
persa suggerendo che stadio e grading del tumore abbiano un maggiore impatto sulla prognosi rispetto alle
caratteristiche istotipiche [3]
Caratteristiche cliniche
Tra le caratteristiche cliniche rilevanti da un punto di vista prognostico il primo da citare egrave il Performance
Status (PS) che puograve essere classificato secondo due modelli quello ideato dallrsquoEastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) e quello di Karnofsky Entrambi sono sistemi di classificazione dello stato clinico
del paziente e quindi dellrsquoimpatto della malattia sulla sua salute generale Si basano entrambi sulla
stratificazione dei pazienti in relazione alla loro disabilitagrave funzionale
Altri fattori clinici che possono essere usati per la loro valenza prognostica sono rappresentati
dallrsquoasportazione o meno del tumore primario e dai precedenti eventuali trattamenti Anche alcuni parametri
di laboratorio (anemia ridotta conta dei neutrofili riscontro di trombocitosi) sono stati correlati ad un
peggioramento dellrsquooutcome clinico Infine egrave stato dimostrato che pazienti con sintomi di cachessia (calo
ponderale anoressia astenia ipoalbuminemia) presentano tassi di sopravvivenza peggiori [4]
Caratteristiche molecolari
Nellrsquoultimo decennio gli sforzi della ricerca si sono concentrati soprattutto nellrsquoapprofondimento della
conoscenza dei meccanismi molecolari implicati nella patogenesi dellrsquoRCC ed hanno consentito di delineare
con maggiore chiarezza il profilo biologico di questa neoplasia Molte di queste scoperte potrebbero tradursi
concretamente anche in un miglioramento della pratica clinica
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
9
Lrsquoanalisi dei markers molecolari interpretati in relazione al loro valore predittivo di risposta ad un dato
trattamento potragrave infine trovare utilitagrave nella selezione dei pazienti in grado di trarre i maggiori benefici
clinici dalle terapie mirate
Numerosi sono i markers attualmente in fase di validazione per la loro possibile correlazione con lrsquooutcome
clinico Tra questi si annoverano lrsquoanidrasi carbonica IX (CaIX) il vascolar endothelial growth factor
(VEGF) il fattore inducibile dallrsquoipossia (HIF) Ki67 p53 PTEN E-caderina CD44 [56]
Motzer e Coll hanno recentemente pubblicato i risultati di unrsquoanalisi dellrsquoespressione e dei livelli plasmatici
di VEGF e di VEGFR in pazienti in trattamento con sunitinib nei 63 pazienti valutati lrsquoandamento dei
livelli circolanti di VEGF VEGFR-2 e VEGFR-3 nel corso del trattamento era correlato significativamente
alla risposta obiettiva [7]
Infine la recente mappatura dellrsquoespressione genica ha identificato 259 geni che potrebbero essere utili per
predire la sopravvivenza nellrsquoRCC indipendentemente dai fattori prognostici clinici tradizionali
lrsquoapplicabilitagrave di un simile approccio alla pratica clinica egrave tuttavia ancora lontano dallrsquoessere confermato
Sistemi prognostici e nomogrammi
Nel passato i sistemi prognostici per lrsquoRCC si sono basati quasi esclusivamente sulla valutazione di
parametri clinici ed istopatologici come la classificazione TNM il performance status il grado di Fuhrman
etc
In unrsquoanalisi multivariata retrospettiva su oltre 600 pazienti affetti da carcinoma renale metastatico ed
arruolati in numerosi trials condotti negli anni rsquo80 Elson e Coll hanno identificato 5 indicatori di
sopravvivenza lrsquoECOG PS il periodo di tempo intercorso tra la diagnosi ed il primo trattamento sistemico
il numero delle sedi metastatiche le precedenti chemioterapie citotossiche ed il calo ponderale In relazione a
questi fattori gli autori hanno stratificato i pazienti in 5 gruppi caratterizzati da sopravvivenze molto diverse
[8] Successivamente sono stati delineati numerosi modelli integrati volti ad analizzare nella loro globalitagrave
fattori clinici patologici e dati di laboratorio al fine di predire la sopravvivenza in modo piugrave accurato ed
identificare i pazienti con un rischio maggiore di ricorrenza della malattia Tra questi i due piugrave diffusamente
utilizzati nella pratica clinica e nelle sperimentazioni sono il MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer
Center) e lrsquoUISS (University of California at Los Angeles Integrated Staging System)
I criteri del Memorial Sloan Kettering Center o criteri di Motzer
Motzer e Coll valutando 670 pazienti affetti da RCC in fase avanzata e trattati con immunoterapia o
chemioterapia hanno individuato 5 fattori pre-trattamento significativamente correlati con una
sopravvivenza piugrave breve un Karnofsky PS basso (lt80) alti livelli di LDH (gt15 x ULN) bassi livelli di
emoglobina elevata calcemia corretta (gt10 mgdl) e lrsquoassenza di nefrectomia [9] Utilizzando queste
variabili hanno stratificato i pazienti in tre gruppi (gruppi di rischio favorevole intermedio e sfavorevole)
con differente prognosi la sopravvivenza variava da 20 mesi per il gruppo a prognosi favorevole a 4 mesi
per quello a prognosi sfavorevole
Unrsquoanalisi simile egrave stata quindi applicata a 400 pazienti trattati in prima linea con Interferone alfa tale
restrizione dei criteri drsquoinclusione ha minimizzato lrsquoeterogeneitagrave determinata dai possibili precedenti
trattamenti La categorizzazione prognostica non egrave stato comunque modificato salvo per la sostituzione del
fattore ldquoassenza di nefrectomiardquo con il fattore ldquoperiodo di tempo dalla diagnosi al trattamento immunologico
inferiore ad un annordquo [9] (Tabelle 2a e 2b)
Karnofsky PS ˂ 80
Tasso di emoglobinemia ˂ limite inferiore della norma
Tasso di lattrato deidrogenasi 15 x limite superiore della norma
Calcio corretto ˃ 10 mgdl
Periodo dalla diagnosi al trattamento ˂ 1 anno
Tabella 2a ndash Sistema prognostico MSKCC fattori prognostici
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
10
Prognosi Numero di fattori Sopravvivenza media Sopprevvivenza
a 3 anni
Favorevole 0 30 mesi 45
Intermedia 1 o 2 14 mesi 17
Sfavorevole 34 o 5 5 mesi 2
Tabella 2b ndash Sistema prognostico MSKCC Gruppi di rischio
Piugrave recentemente lo stesso gruppo del MSKCC ha rivisto i dati clinici e di laboratorio relativi a 137 pazienti
la cui sopravvivenza mediana era risultata pari a 129 mesi [10] parametri predittivi indipendenti di una
prognosi sfavorevole risultavano essere il Karnofsky PS basso (lt80) bassi livelli di emoglobina (le13 gdL
nel sesso maschile e 115 gdL in quello femminile) e lrsquoelevata calcemia corretta (gt10 mgdl) Utilizzando
questo modello i pazienti stratificati nei tre classici gruppi di rischio presentavano tassi di sopravvivenza ad 1
e a 3 anni pari a 76 e 25 49 e 11 e 11 e 0 rispettivamente
Un successiva validazione del sistema prognostico a cinque parametri di Motzer condotta da Mekhail e Coll
alla Cleveland Clinic ha individuato alcuni limiti la maggior parte dei pazienti rientra nel gruppo di rischio
intermedio e non si tiene conto di due fattori prognostici indipendenti i precedenti trattamenti radioterapici
ed il numero di siti metastatici Lrsquoaggiunta di questi parametri consente una ridistribuzione di parte dei
pazienti inizialmente considerati a prognosi intermedia e la classificazione dei medesimi nel gruppo a
prognosi sfavorevole (Tabella 3a e 3b) [11]
Karnofsky PS ˂ 80
Tasso di emoglobinemia ˂ limite inferiore della norma
Tasso di lattrato deidrogenasi 15 x limite superiore della norma
Calcio corretto ˃ 10 mgdl
Periodo dalla diagnosi al trattamento ˂ 1 anno
Ndeg di siti metastatici ˃ 1
Precedente radioterapia Si
Tabella 3andash Sistema prognostico di Mekhail e Coll
Prognosi Motzer e Coll Mekhail e Coll
Pazienti () Sopravvivenza (mesi) Pazienti () Sopravvivenza (mesi)
Favorevole 19 286 37 260
Intermedia 70 146 35 144
Sfavorevole 11 45 28 73
Tabella 3bndash Confronto tra il sistema prognostico di Mekhail e Coll e quello di Motzer e Coll (353 pazienti)
Dallrsquoanalisi dei pazienti arruolati nello studio registrativo del sunitinib [12] Motzer e Coll hanno infine
sviluppato un nomogramma presentato per la prima volta allrsquoASCO 2007 [13] che dovrebbe essere in
grado di predire la probabilitagrave di progressione della malattia a 12 mesi dallrsquoinizio del trattamento i
parametri utilizzati per costruire il nomogramma (che ha un valore predittivo non prognostico) sono
unrsquoevoluzione dei criteri prognostici di Motzer (Figura 2)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
11
Figura 2 ndash Nomogramma di Motzer per i pazienti trattati con Sunitinib
Il Sistema di Stadiazione Integrato dellrsquoUCLA (UISS)
Zisman e Coll hanno ideato lrsquoUISS Sistema di Stadiazione Integrato dellrsquoUniversitagrave della California a Los
Angeles (UCLA) validato sia per pazienti che presentano alla diagnosi un RCC in fase metastatica sia che
per pazienti con tumore localizzato LrsquoUISS egrave un modello che integra la stadiazione TNM (nella versione del
1999) lrsquoECOG PS ed il grado di Fuhrman [14]
In uno studio internazionale multicentrico questo sistema prognostico non si egrave tuttavia confermato affidabile
ed accurato nella malattia metastatica esso pertanto conserva il suo valore prognostico solo nella malattia
localizzata [15] (Tabelle 4a e 4b)
UISS TNM Grado di
Fuhrman ECOG PS
Gruppo di
rischio
Sopravvivenza
a 5 anni
I I 12 0 Basso 94
II
I 12 ge 1
Intermedio 67
I 34 Qualsiasi
II Qualsiasi Qualsiasi
III Qualsiasi 0
III 1 ge 1
III III 2-4 ge 1
Elevato
39 IV 12 0
IV IV 34 0
23 1-3 ge 1
V IV 4 ge 1 0
Tabella 4a ndash Tumori non metastatici alla diagnosi
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
12
UISS TNM Grado di
Fuhrman ECOG PS
Gruppo di
rischio
Sopravvivenza
a 5 anni
II III Qualsiasi 0
Basso 39 III 1 ge 1
III III 2-4 ge 1
IV 12 0
IV IV 34 0
Intermedio 23 1-3 ge 1
V IV 4 ge 1 Elevato 0
Tabella 4b - Tumori metastatici alla diagnosi
Sintesi
Il grado di Fuhrman rimane il fattore prognostico di maggior rilevanza fra le caratteristiche istologiche
Lrsquoistologia a cellule chiare rappresenta lrsquoistotipo piugrave aggressivo seguito dal papillare e dal cromofobo
Tra le caratteristiche cliniche il performance status egrave il principale fattore prognostico
I due modelli prognostici piugrave diffusamente utilizzati sono il MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer
Center) per la malattia metastatica e lrsquoUISS (University of California at Los Angeles Integrated Staging
System) per la malattia localizzata
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11 Mekhail TM Abou-Jawde RM Boumerhi G et al Prognostic factors associated with long-term survival in
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12 Motzer RJ Hutson TE Tomczak P et al Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma N
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13 Motzer RJ Figlin RA Hutson TE et al Sunitinib versus interferon-alfa (IFN-a) as first-line treatment of metastatic
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14 Zisman A Pantuck AJ Wieder J et al Risk group assessment and clinical outcome algorithm to predict the natural
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15 Patard JJ Kim HL Lam JS et al Use of the University of California Los Angeles integrated staging system to
predict survival in renal cell carcinoma an international multicenter study J Clin Oncol 2004 22 3316-3322
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
13
4 Trattamento chirurgico
41 Trattamento chirurgico della malattia localizzata
(vedi algoritmi 1 e 2)
Questo capitolo egrave stato scritto utilizzando i dati di letteratura le linee guida giagrave disponibili nella pratica
clinica e le reviews piugrave importanti sullrsquoargomento In letteratura ci sono pochi studi randomizzati con elevati
livelli di evidenza e la maggior parte degli studi sono di tipo retrospettivo o non randomizzato quindi con
bassi livelli di evidenza
Lrsquoexeresi chirurgica della neoplasia egrave a tuttrsquooggi il trattamento curativo principale del tumore del rene
localizzato La nefrectomia radicale (radical nephrectomy-RN) trattamento standard comprendente la
rimozione dellrsquoorgano con la fascia del Gerota lrsquoasportazione del surrene omolaterale e dei linfonodi
regionali egrave stata fino ad oggi un trattamento chirurgico efficace [1] ed egrave il ldquogold standardrdquo con cui tutti gli
altri trattamenti devono confrontarsi I pazienti con carcinoma renale hanno una sopravvivenza cancro-
specifica (CSS) del 97 (T1a) lrsquo 87 (T1b) e solo il 20 per i tumori T4 [2]
La conservazione drsquoorgano egrave lrsquoobiettivo della chirurgia attuale tramite lrsquoutilizzo di diverse metodiche
ldquonephron-sparingrdquo (nephron-sparing surgeryndashNSS) non solo in situazioni particolari (pazienti con
funzionalitagrave renale compromessa monorene o con tumori bilaterali) I buoni risultati oncologici e la ridotta
morbilitagrave hanno contribuito alla diffusione dellrsquoutilizzo della nefrectomia parziale (partial nephrectomyndash PN)
in numerosi centri di riferimento e le recenti evidenze sulla preservazione della funzionalitagrave renale con
possibile aumento della sopravvivenza globale hanno determinato lrsquoaffermarsi di tale intervento nella pratica
clinica quotidiana [3] La surrenectomia raccomandata da Robson ed in precedenza sempre eseguita puograve
essere evitata se la ghiandola non egrave interessata dalla neoplasia alla stadiazione preoperatoria [4-7] (livello di
evidenza 3) Alcuni casi specifici perograve esulano da tale regola e precisamente nel caso in cui la neoplasia sia
localizzata al polo superiore del rene e vi sia il rischio di infiltrazione della ghiandola o nel caso di tumori
con diametro massimo gt 7cm in cui il rischio di metastatizzazione alla ghiandola egrave elevato [8-10] (livello di
evidenza 3)
Attualmente non vi sono dati definitivi che indichino un vantaggio in termini di sopravvivenza ottenuto
dallrsquoesecuzione della linfoadenectomia nella malattia localizzata (non linfonodi alla stadiazione o metastasi
a distanza) Essa invece riveste un ruolo stadiante nei pazienti con linfoadenomegalie giagrave presenti alla
stadiazione preoperatoria
Lo studio prospettico di fase III EORTC 30881 i cui risultati definitivi sono stati recentemente pubblicati
[11 12] ha randomizzato 772 pazienti con malattia localizzata (N0M0) a ricevere solo nefrectomia radicale
o nefrectomia+linfoadenectomia Solo nel 4 dei pazienti sottoposti a linfoadenectomia sono state
evidenziate metastasi linfonodali Non sono state evidenziate differenze significative fra i 2 gruppi in
termini di sopravvivenza globale tempo alla progressione o complicanze chirurgiche (livello di evidenza
1b)
La presenza allrsquointervento chirurgico di un trombo cavale indica una maggiore aggressivitagrave della neoplasia
(alto grado e stadio) con aumentato rischio di malattia giagrave metastatica Tuttavia la prognosi egrave maggiormente
influenzata dalla presenza di metastasi linfonodali piuttosto che dallrsquoestensione craniale del trombo cavale il
quale deve perograve essere asportato durante la nefrectomia [13-15] (livello di evidenza 3)
Nel caso di ematuria macroscopica o dolore importante puograve essere indicata lrsquoembolizzazione preoperatoria
Questa tecnica puograve essere utilizzata prima del trattamento chirurgico di metastasi ossee altamente
vascolarizzate invece non vi egrave alcuna indicazione ad eseguire la procedura di routine prima della
nefrectomia [16-18] (livello di evidenza 3)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
14
Sintesi e grado di raccomandazione (vedi Livello di evidenza e grado di raccomandazione)
La terapia chirurgica egrave a tuttrsquooggi lrsquounico approccio terapeutico curativo del RCC (grado A)
La linfoadenectomia in pazienti N0 alla stadiazione preoperatoria non migliora la sopravvivenza globale
ed ha significato stadiante (grado A)
La surrenectomia puograve essere evitata se la ghiandola non egrave interessata dalla neoplasia alla stadiazione
preoperatoria eccetto nel caso in cui la neoplasia sia localizzata al polo superiore del rene e vi sia il
rischio di infiltrazione della ghiandola e nel caso di tumori con diametro massimo gt 7cm in cui il rischio
di metastatizzazione alla ghiandola egrave elevato (grado B)
Lrsquoembolizzazione preoperatoria puograve essere indicata nel caso di ematuria macroscopica o dolore
importante (grado C)
Chirurgia ldquoNephron-sparingrdquo
La chirurgia nephron-sparing (NSS) ed in modo particolare la partial nephrectomy (PN) ha indicazioni
convenzionalmente divise in categorie e precisamente [19]
- assolute paziente giagrave monorene
- relative paziente con una situazione clinica che puograve far prevedere una futura insufficienza drsquoorgano (ad
esempio paziente con sindromi ereditarie e la possibilitagrave di sviluppare una neoplasia nel rene contro-
laterale)
- elettive preservazione del rene in paziente senza patologie renali concomitanti
Diversi studi non randomizzati hanno confrontato la radical nephrectomy (RN) con la chirurgia nephron
sparing essa produce risultati in termini di sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da malattia
sovrapponibili alla RN nei pazienti con tumori piccoli (lt4 cm) [20-27] (livello di evidenza 2a)
La PN quando effettuata con indicazioni assolute presenta un aumentato rischio di complicanze e recidive
locali probabilmente percheacute proposta in casi ai limiti dellrsquoindicazione stessa [28] Inoltre questo tipo di
intervento determina un minor rischio di insufficienza renale cronica successiva [29 30] rispetto alla RN
Nello studio retrospettivo di Huang condotto su 662 pazienti con entrambi i reni funzionanti e normali livelli
di creatinina allrsquoanalisi multivariata la RN egrave risultata essere un fattore indipendente di rischio di insorgenza
di insufficienza renale cronica con un hazard ratio di 382 (95 CI 275-532 plt00001) [31] (livello di
evidenza 3)
Nello studio retrospettivo della Mayo Clinic condotto su 648 pazienti con tumori di diametro inferiore a 4
cm trattati con RN o PN dal 1997 al 2003 egrave stato evidenziato che la RN rispetto alla PN impatta
negativamente sulla sopravvivenza solo nel sottogruppo di pazienti con etagrave inferiore ai 65 anni (rischio
relativo 234 95 CI 117-469 plt 0016) [32] (livello di evidenza 3) Tale dato egrave stato successivamente
confermato anche su un campione di 7769 pazienti la PN ha determinato una sopravvivenza a 5 e 10 anni
del 893 e del 713 vs lrsquo844 ed il 682 rispettivamente della RN la differenza assoluta in termini di
sopravvivenza egrave stata del 49 vs 31 [33] (livello di evidenza 3)
In conclusione anche se nella popolazione generale lrsquoinsufficienza renale cronica egrave correlata ad un
aumentato rischio di malattie cardiovascolari e di morte (34) non esistono evidenze sufficienti a supportare
lrsquoipotesi che la RN aumenti il rischio cardiovascolare e riduca la sopravvivenza globale rispetto alla PN [35]
e la CSS dei pazienti sottoposti a PN per tutti gli stadi a 5 e 10 anni risulta essere rispettivamente del 96 e
del 90 per tumori di diametro lt 4 cm [36]
In alcuni studi condotti in pazienti con tumori di diametro superiore a 7 cm sottoposti a chirurgia nephron
sparing sono stati evidenziati risultati simili alla chirurgia radicale e nel caso di tumori resecati
completamente si egrave visto che lo spessore del margine chirurgico (gt1 mm) non impatta sulla possibile
insorgenza di recidiva locale [37] (livello di evidenza 3)
Inoltre con lrsquoestensione dellrsquoindicazione alla PN a tumori centrali la semplice enucleazione potrebbe essere
unrsquoopzione proponibile come alternativa alla RN [38 39]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
15
Ovviamente la chirurgia nephron sparing in tumori con diametro superiore ai 4 cm dovrebbe essere eseguita
in centri di riferimento su pazienti selezionati e con successiva intensificazione del follow-up tale metodica
resta comunque il trattamento di scelta per i tumori con diametro fra i 4 e 7 cm [40 41]
Sintesi e grado di raccomandazione
La chirurgia nephron sparing produce risultati in termini di sopravvivenza globale e sopravvivenza
libera da malattia sovrapponibili alla radical nephrectomy nei pazienti con tumori piccoli (lt4 cm) (grado
B)
La chirurgia nephron sparing in tumori con diametro superiore ai 4 cm dovrebbe essere eseguita in centri
di riferimento su pazienti selezionati e con successiva intensificazione del follow-up e resta comunque il
trattamento di scelta per i tumori con diametro fra i 4 e 7 cm (grado B)
Nefrectomia radicale laparoscopica
Lrsquointervento laparoscopico di nefrectomia radicale sia esso con accesso retro o trans-peritoneale egrave diventato
lo standard nei pazienti con tumori renali T1-2 ed ha una morbilitagrave inferiore allrsquointervento a cielo aperto
(chirurgia ldquoopenrdquo) (42) I risultati oncologici a 10 anni sembrano essere sovrapponibili a quelli della tecnica
ldquoopenrdquo [43 44] (livello di evidenza 3)
Sebbene lrsquoapproccio laparoscopico sia ormai accettato nella pratica clinica gli studi disponibili di confronto
con la nefrectomia a cielo aperto non sono randomizzati sono spesso retrospettivi e con bassi livelli di
evidenza [45-48] (livello di evidenza 2b-3)
Lrsquointervento laparoscopico deve perograve essere eseguito in centri di riferimento e deve rispettare i principi
oncologici della nefrectomia a cielo aperto Il potenziale svantaggio della laparoscopia egrave rappresentato dai
tempi operatori piugrave lunghi (piugrave lungo periodo di ischemia e lrsquoaumento di complicazioni intra e post-
operatorie [46 49 50] (livello di evidenza 3) a fronte perograve di un minor dolore postoperatorio una piugrave rapida
ripresa clinica e un minor tempo di ospedalizzazione Tre studi randomizzati seppur con piccoli numeri
hanno valutato tre diversi approcci laparoscopici ldquohand assistedrdquo transperitoneale e retroperitoneale [51-53]
(livello di evidenza 1b)
Sintesi e grado di raccomandazione
La nefrectomia radicale laparoscopica egrave diventata lo standard nei pazienti con tumori renali T1-2 ed
ha una morbilitagrave inferiore allrsquointervento a cielo aperto (ldquoopenrdquo) (grado B)
I risultati oncologici a 10 anni della nefrectomia radicale laparoscopica sembrano essere
sovrapponibili a quelli della tecnica ldquoopenrdquo (grado B)
Lrsquointervento laparoscopico deve essere eseguito in centri di riferimento e deve rispettare i principi
oncologici della nefrectomia a cielo aperto (grado B)
Nefrectomia parziale laparoscopica
Diversi studi non randomizzati hanno confrontato la PN ldquoopenrdquo vs PN laparoscopica [54-57] (livello di
evidenza 2b)
Lrsquoindicazione ottimale a tale procedura eacute rappresentata dalle neoplasie piccole e periferiche (T1a e T1b)
Sembra che il risultato oncologico sia legato alla negativitagrave dei margini e sia sovrapponibile alla tecnica
ldquoopenrdquo [58-60] (livello di evidenza 2b) ma a tuttrsquooggi non vi sono studi che possano definirne lrsquoequivalenza
Le complicanze piugrave comuni di tale intervento che richiedono la conversione in ldquoopenrdquo sono essenzialmente
di tipo urologico lrsquoemorragia postoperatoria e la fuoriuscita di urina [61]
In mani esperte ed in pazienti selezionati la PN laparoscopica egrave unrsquoalternativa alla chirurgia ldquoopenrdquo
Recentemente sono in corso studi di confronto fra chirurgia laparoscopica e robotica [62]
La chirurgia robotica egrave un tecnica relativamente nuova ed in evoluzione e la PN ldquorobot-assistedrdquo sembra
essere sicura ed efficace nella malattia localizzata
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
16
Nonostante i benefici potenziali di tale approccio chirurgico (ridotti tempi di ischemia) le prime esperienze
disponibili in letteratura non sembrano dimostrare un significativo vantaggio di tale metodica nei confronti
della PN laparoscopica [63 64] (livello di evidenza 3)
Sintesi e grado di raccomandazione
La nefrectomia parziale ldquoopenrdquo egrave attualmente lo standard di cura (grado C)
La nefrectomia parziale laparoscopica egrave indicata nel trattamento chirurgico delle neoplasie piccole e
periferiche (T1a e T1b) e deve essere eseguita in centri di riferimento (grado C)
Alternative alla chirurgia
Recentemente sono state proposte alcune tecniche mini-invasive potenzialmente alternative alla chirurgia
lrsquoablazione con radiofrequenze (RFA-radiofrequency ablation) [65 66] (livello di evidenza 2b-3) la
crioablazione [67] e lrsquoHIFU (high intensity focused ultrasound ablation) [68]
I possibili vantaggi di tali procedure sono una ridotta morbilitagrave la possibilitagrave di trattare pazienti non
candidabili ad un intervento chirurgico per patologie collaterali ed il fatto che tali trattamenti non richiedono
degenza ospedaliera
Una metanalisi recentemente pubblicata comprendente 99 studi clinici 6741 lesioni renali trattate 5037
pazienti ha valutato tutti i trattamenti chirurgici per le piccole masse renali (lt4 cm) [69] ed ha messo in
evidenza i seguenti dati relativi alle tecniche mininvasive la percentuale delle recidive locali egrave stata del 26
dopo chirurgia nephron sparing del 46 dopo crioablazione e del 117 dopo RFA mentre le progressioni
sistemiche di malattia sono state rispettivamente del 56 12 e 23 Tale dato sottolinea come
lrsquoindicazione a trattamenti piugrave aggressivi sia correlata al tipo e allrsquoaggressivitagrave della neoplasia
Le indicazioni principali sono infatti il trattamento di piccole neoplasie renali corticali incidentali in pazienti
anziani in pazienti monorene o con neoplasie bilaterali o con predisposizione genetica a tumori multipli
Le controindicazioni includono unrsquoaspettativa di vita lt1 anno multipli siti metastatici o non fattibilitagrave
tecnica per posizione o dimensioni della neoplasia Generalmente la RFA non egrave raccomandata per tumori con
diametro superiore ai 5 cm o localizzati a livello dellrsquoilo renale o in prossimitagrave dei dotti collettori [70]
Controindicazioni assolute sono invece la presenza di coagulopatie e condizioni cliniche instabili e severe
(sepsi) Le complicanze sono basse ed il risultato oncologico di queste procedure egrave ancora da definirsi
nonostante i primi incoraggianti risultati [71] per poterle considerare alternative alla chirurgia
convenzionale Lo svantaggio principale egrave la non completa valutazione istopatologica
Attualmente questi trattamenti mini-invasivi sono considerati ancora in fase di studio e pertanto non possono
essere proposti come alternativa al trattamento standard
Non vi sono studi di confronto fra le procedure standardizzate di nefrectomia radicale parziale siano esse
con tecnica ldquoopenrdquo o laparoscopica e le tecniche mini invasive
Solo uno studio non randomizzato ha confrontato la PN laparoscopica con la crioablazione laparoscopica
[72] (livello di evidenza 3) ed alcuni studi retrospettivi hanno valutato gli outcome perioperatori nei pazienti
sottoposti a PN laparoscopica vs la crioablazione percutanea in pazienti con piccole masse renali [73 74]
Una recente metanalisi pubblicata nellrsquoottobre 2011 sul trattamento chirurgico del RCC localizzato (UCAN
Systematic Review Reference Group EAU Guideline Group for renal cell carcinoma) [75] ha valutato circa
40 studi clinici (7 randomizzati e 33 non randomizzati) condotti su circa venticinquemila pazienti ed ha
confermato che per il momento a causa della mancanza di studi randomizzati di confronto non vi sono le
basi per cambiare lrsquoattuale pratica clinica nel trattamento del carcinoma del rene localizzato [76]
Sintesi e grado di raccomandazione
I trattamenti alternativi alla chirurgia devono essere riservati a pazienti non suscettibili di altro
trattamento chirurgico per performance status scaduto o presenza di comorbiditagrave (grado B)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
17
42 Ruolo della chirurgia nella malattia metastatica
Nefrectomia Citoriduttiva
Il trattamento del carcinoma renale metastatico alla diagnosi (circa il 25 dei pazienti) egrave di tipo
multimodale
La nefrectomia citoriduttiva ha un ruolo nella malattia metastatica Infatti due studi randomizzati [77 78]
(livello di evidenza 1b) condotti su pazienti con buon performance status hanno confrontato il trattamento
con interferon-alfa e nefrectomia citoriduttiva vs la sola immunoterapia (interferon-alfa) hanno dimostrato un
aumento di sopravvivenza globale mediano di 81 mesi nei pazienti sottoposti a nefrectomia citoriduttiva
Lrsquoanalisi combinata dei due studi [79] ha confermato tale dato e ribadito lrsquo indicazione alla nefrectomia
citoriduttiva in pazienti con carcinoma renale metastatico con buon PS senza multiple comorbiditagrave ed idonei
alla chirurgia (livello di Evidenza 1a) In questi egrave stata registrata una morbiditagrave e mortalitagrave perioperatoria
compresa tra 14 e 52 Tali valori percentuali sono inferiori rispetto ai controlli storici riportati da diversi
studi retrospettivi (livello di evidenza 3) (dal 2 fino al 50) a conferma dellrsquoimportanza della selezione
adeguata dei pazienti [80-82]
Attualmente con lrsquointroduzione delle terapie a bersaglio molecolare nel trattamento del carcinoma renale
metastatico tale posizione egrave in corso di rivalutazione in considerazione dei buoni risultati in termini di
Progression-Free Survival (PFS) ed Overall Survival (OS) ottenuti con tali farmaci La maggior parte dei
pazienti affetti da mRCC ed arruolati negli studi clinici registrativi dei farmaci biologici era stata sottoposta
ad intervento chirurgico Nei pazienti con scarso performance status lrsquointervento chirurgico non migliora la
sopravvivenza come anche dimostrato nello studio registrativo di temsirolimus (farmaco approvato per i
pazienti a cattiva prognosi) In questa sottopopolazione egrave preferibile iniziare un trattamento sistemico e
rinviare il timing dellrsquointervento chirurgico
A tale proposito si attendono i risultati dei due studi di fase III condotti con sunitinib e finalizzati alla
valutazione della sopravvivenza globale (CARMENA trial ndash H van Poppel personal communication ASCO
GU 2010) e del timing ottimale (EORTC ndash registrato in ClinicalTrialsgov NCT01099423) dei diversi
trattamenti chirurgico e medico
Sintesi e grado di raccomandazione
La nefrectomia citoriduttiva egrave a tuttrsquooggi raccomandata nei pazienti sottoposti a terapia con IFN-
alfa e buon performance status (grado A)
La nefrectomia citoriduttiva egrave raccomandata per i pazienti a buona prognosi sottoposti a terapia
biologica mentre egrave controindicata per i pazienti con scarso performance status (grado A)
Resezione delle metastasi
La completa rimozione delle lesioni secondarie puograve contribuire a migliorare la prognosi dei pazienti con
carcinoma renale metastatico e la sopravvivenza migliore si egrave riscontrata nei pazienti con metastasi
polmonari sottoposte a resezione [83] (livello di evidenza 2b)
Nei pazienti con metastasi polmonare singola resecata egrave stata riportata una sopravvivenza globale a 5 anni
del 50 [84 85]
In uno studio retrospettivo condotto su 129 pazienti in ripresa di malattia dopo nefrectomia egrave stato
evidenziato il ruolo prognostico della metastasectomia allrsquoanalisi multivariata la procedura egrave risultata
associata ad una migliore sopravvivenza soprattutto nei pazienti a basso rischio [86]
Diversi studi retrospettivi (livello di evidenza 3) condotti su pazienti con metastasi polmonari asincrone
hanno confermato tale dato [87 88]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
18
La metastasectomia egrave fattore prognostico di sopravvivenza anche nel caso di metastasi sincrone in uno
studio condotto su 99 pazienti trattati con citochine il gruppo di pazienti sottoposto a metastasectomia anche
se incompleta aveva una sopravvivenza mediana migliore del gruppo non trattato chirurgicamente (272 vs
206 mesi ndash p=0026) [89] (livello di evidenza 3)
A risultati simili egrave giunto uno studio condotto su 64 pazienti con carcinoma renale metastatico selezionati per
sede metastatica solo polmonare e possibilitagrave di ottenere un intervento curativo (R0) la sopravvivenza
mediana era di 466 mesi vs 133 mesi per pazienti R0 vs non-R0 i pazienti con metastasi sincrone avevano
dopo metastasectomia una prognosi significativamente peggiore di quelli con metastasi metacrone [85]
In relazione ai dati disponibili la metastasectomia dovrebbe essere eseguita anche nei pazienti con metastasi
sincrone purchegrave selezionati (malattia resecabile completamente e buon PS)
Probabilmente la metastasectomia nel paziente con carcinoma renale metastatico con lrsquoutilizzo delle nuove
terapie a bersaglio molecolare acquisiragrave un ruolo sempre piugrave importante nellrsquo integrazione dei trattamenti
medico-chirugici Il timing del trattamento chirurgico giagrave codificato in altre patologie neoplastiche per il
carcinoma renale egrave comunque ancora da definirsi
Sintesi e grado di raccomandazione
I pazienti con metastasi completamente resecabili (sincrone o metacrone) dovrebbero eseguire la
metastasectomia (grado B)
La metastasectomia puograve essere eseguita dopo una buona risposta alla terapia medica con lrsquoobiettivo
di raggiungere la radicalitagrave chirurgica (R0) in pazienti con lesioni secondarie residue e resecabili
(grado B)
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43 Follow-up dopo chirurgia radicale
Il follow-up del carcinoma del rene sottoposto a chirurgia radicale egrave volto ad identificare la ripresa di
malattia a monitorare le complicanze postoperatorie e la funzionalitagrave renale Lrsquoimportanza del follow-up
dopo chirurgia radicale egrave determinata dal fatto che circa il 50 dei pazienti avragrave una ricaduta di malattia e
circa due terzi di questi entro il primo anno [1 2]
La ripresa di malattia deve essere identificata precocemente per la possibilitagrave progressivamente ridotta con il
tempo di poter procedere a resezione chirurgica della recidiva o della metastasi soprattutto nel caso di riprese
di malattia in singole sedi (cfr chirurgia delle metastasi) [3]
Per quanto riguarda il monitoraggio della funzionalitagrave renale a lungo termine questo egrave indicato nei pazienti
con insufficienza renale giagrave presente al momento dellrsquointervento chirurgico ed in coloro che nel post-
intervento hanno evidenziato un aumento dei valori serici di creatinina In questi ultimi egrave utile una
determinazione dei valori di creatinina giagrave a 4-6 settimane dallrsquointervento chirurgico [4]
Non ci sono trials prospettici randomizzati in letteratura che indichino con precisione il timing dei controlli
da eseguire ed in quali pazienti questi siano indicati Ci sono per contro dati di follow-up a lungo termine di
casistiche numerose che indicano quali pazienti siano a maggior rischio di ricaduta e quindi da sottoporre a
protocolli di piugrave stretto monitoraggio in relazione ai fattori prognostici clinici e molecolari identificati al
momento della diagnosi [5-12] (livello di evidenza 3)
Viene quindi utilizzato un approccio risk-adapted secondo diversi protocolli attualmente comunque non
validati da studi clinici con elevati livelli di evidenza e decisi a discrezione dello specialista di riferimento
(livello di evidenza 4)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
22
La maggior parte dei protocolli di follow-up prende in considerazione il rischio di ricaduta determinato in
relazione allo stadio iniziale di malattia [3 13]
Per i pazienti a basso rischio di ricaduta possono essere sufficienti periodici controlli dellrsquorx torace e
dellrsquoecografia dellrsquoaddome mentre nei pazienti a rischio intermedio - alto di ricaduta lrsquoesame di scelta egrave la
TC torace + addome
In uno studio retrospettivo condotto su 559 pazienti stratificati in relazione al T ed al performance status in
tre classi di rischio (basso T1 G1-2 ECOG0 alto T3-4 G1-4 ECOG0-3 intermedio casi rimanenti) sono
state prodotte le seguenti raccomandazioni [10] (livello di evidenza 3)
- pazienti a basso rischio visita annuale con esami ematochimici e TC torace ogni due anni TC addome fino
al quinto anno
- pazienti a rischio intermedio follow-up protratto a 10 anni con visita semestrale TC torace ogni sei mesi
fino al terzo anno poi annuale TC addome ad un anno e successivamente ogni due anni
- pazienti ad alto rischio controlli piugrave serrati con visite a controlli TC semestrali fino al terzo anno
Nella pratica clinica egrave consuetudine ma non vi sono studi clinici che lo confermino che venga effettuata nel
forte sospetto clinico di ripresa di malattia anche una TC encefalo poicheacute la presenza di metastasi encefaliche
seppur asintomatiche puograve cambiare il timing del trattamento medico della malattia metastatica (livello di
evidenza 4)
Anche la durata ottimale del follow-up non egrave definita da studi clinici randomizzati ma sembra che questo
non sia cost-effective dopo i 5 anni [3 14] (livello di evidenza 3)
Per i pazienti sottoposti a chirurgia nephron-sparing il follow-up previsto egrave lo stesso adottato nel caso di
nefrectomia radicale poicheacute gli outcomes delle due metodiche chirurgiche sono sovrapponibili
Per quanto concerne le metodiche mini-invasive i dati sono pochi ed i pareri controversi A tuttrsquooggi non vi
sono indicazioni precise circa il follow-up
RCC ereditario Non vi sono studi in letteratura riguardanti il follow-up dei pazienti con RCC ereditario I tumori ereditari
sembrano avere un basso potenziale metastatico rispetto alle neoplasie sporadiche e sembra che il rischio di
metastatizzazione aumenti con le dimensioni della neoplasia (T gt3 cm)
Su queste basi il follow-up egrave principalmente basato sulle dimensioni del tumore piuttosto che sullrsquoistologia
localizzazione e multifocalitagrave [15 16] (livello di evidenza 3)
Tuttavia i pazienti che presentano un fenotipo aggressivo dovrebbero essere sottoposti a stretto controllo con
esami strumentali ogni 3-6 mesi Per contro i pazienti con basso rischio di progressione o ripresa di malattia
potrebbero essere ristudiati con tecniche di imaging ogni 2-3 anni [15 16] (livello di evidenza 3)
Sintesi e grado di raccomandazione
Dai dati sopra riportati nonostante derivino da studi con bassi livelli di evidenza (livello di evidenza 3) e con
grado di raccomandazione B possono essere riportate le seguenti affermazioni sul follow-up
Per pazienti a basso rischio di ricaduta possono essere sufficienti periodici controlli con radiografia
del torace ed ecografia dellrsquoaddome
Per i pazienti a rischio intermedio-alto di ricaduta lrsquoesame di scelta egrave la TC torace + addome
Timing dei controlli da eseguire visita semestrale fino al quinto anno poi visita annuale
A seconda del rischio di ricaduta esami strumentali ogni 6 mesi almeno per i primi 3 anni
Ad ogni visita di controllo esami aggiuntivi in relazione alla comparsa di sintomi specifici
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3 Levy DA Slaton JW Swanson DA et al Stage specific guidelines for surveillance after radical nephrectomy for
local renal cell carcinoma J Urol 1591163-1167 1998
4 Lau WK Blute ML Weaver AL et al Matched comparison of radical nephrectomy vs nephron-sparing surgery in
patients with unilateral renal cell carcinoma and a normal contralateral kidney Mayo Clin Proc 751236-1242
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5 Sorbellini M Kattan MW Snyder ME et al A postoperative prognostic nomogram predicting recurrence for
patients with conventional clear cell renal cell carcinoma J Urol 17348-51 2005
6 Zisman A Pantuck AJ Wieder J et al Risk group assessment and clinical outcome algorithm to predict the
natural history of patients with surgically resected renal cell carcinoma J Clin Oncol 204559-4566 2002
7 Kattan MW Reuter V Motzer RJ et al A postoperative prognostic nomogram for renal cell carcinoma J Urol
16663-67 2001
8 Frank I Blute ML Cheville JC et al An outcome prediction model for patients with clear cell renal cell
carcinoma treated with radical nephrectomy based on tumor stage size grade and necrosis the SSIGN score J
Urol 1682395-2400 2002
9 Cindolo L Patard JJ Chiodini P et al Comparison of predictive accuracy of four prognostic models for
nonmetastatic renal cell carcinoma after nephrectomy a multicenter European study Cancer 1041362-1371 2005
10 Lam JS Shvarts O Leppert JT et al Postoperative surveillance protocol for patients with localized and locally
advanced renal cell carcinoma based on a validated prognostic nomogram and risk group stratification system J
Urol 174466-472 2005
11 Patard JJ Leray E Rioux-Leclercq N et al Prognostic value of histologic subtypes in renal cell carcinoma a
multicenter experience J Clin Oncol 232763-2771 2005
12 Leibovich BC Blute ML Cheville JC et al Prediction of progression after radical nephrectomy for patients with
clear cell renal cell carcinoma a stratification tool for prospective clinical trials Cancer 971663-1671 2003
13 Skolarikos A Alivizatos G Laguna P et al A review on follow-up strategies for renal cell carcinoma after
nephrectomy Eur Urol 511490-1500 2007
14 Montie JE Follow-up after partial or total nephrectomy for renal cell carcinoma Urol Clin North Am 21589-592
1994
15 Duffey BG Choyke PL Glenn G et al The relationship between renal tumor size and metastases in patients with
von Hippel-Lindau disease J Urol 17263-65 2004
16 Walther MM Choyke PL Glenn G et al Renal cancer in families with hereditary renal cancer prospective
analysis of a tumor size threshold for renal parenchymal sparing surgery J Urol 1611475-1479 1999
5 Terapia adiuvante e neoadiuvante alla chirurgia
51 Terapia adiuvante
Molti sforzi sono stati fatti negli ultimi 30 anni per sviluppare unrsquoefficace e pragmatica strategia per il
trattamento adiuvante del RCC Le Tabella 5 e 6 mostra lrsquoelenco completo sia degli studi di terapia
adiuvante completati e di cui sono noti i risultati sia di quelli in corso i cui risultati non sono ancora
disponibili
Radioterapia
Lrsquouso della radioterapia nel trattamento adiuvante del carcinoma renale non si egrave rivelato essere efficace per 2
motivi in primo luogo il carcinoma renale egrave scarsamente radiosensibile e in secondo luogo le recidive loco-
regionali isolate sono rare Pertanto egrave improbabile che la radioterapia migliori gli esiti del trattamento nei
pazienti con RCC
Terapia ormonale
Nel 1987 Pizzocaro et al pubblicarono i risultati di un trial italiano multicentrico randomizzato con
medrossiprogesterone acetato somministrato dopo la nefrectomia per RCC vs osservazione Nel trial 136
pazienti sono stati randomizzati a ricevere 500 mg di medrossiprogesterone acetato per via orale tre volte la
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
24
settimana contro nessun trattamento Al follow-up mediano di 3 anni il 258 dei pazienti nel braccio di
trattamento ha presentato una recidiva di malattia rispetto al 238 dei pazienti nel gruppo di controllo
Ulteriori tentativi per sviluppare una terapia che si basa sul trattamento ormonale come strategia adiuvante
sono stati abbandonati [1]
Chemioterapia
LrsquoRCC egrave uno dei tumori solidi piugrave resistenti alla chemioterapia Attualmente non vi sono regimi
chemioterapici in fase di valutazione nella terapia adiuvante per i pazienti con RCC ad alto rischio di
recidiva
Immunoterapia
I trattamenti piugrave ampiamente studiati e utilizzati in terapia adiuvante comprendono lrsquointerferone alfa (IFN-
α) lrsquointerleuchina 2 (IL-2) usati singolarmente o in combinazione e i vaccini Le citochine aumentano sia
lrsquoazione dei linfociti citotossici che quella delle cellule natural killer (NK) LrsquoIFN-α inoltre modula la
crescita e la funzione cellulare inibendo la proliferazione cellulare e regolando lrsquoespressione e la
differenziazione antigenica sulla superficie cellulare
LrsquoIFN puograve essere considerato una scelta logica come agente adiuvante per lrsquoRCC percheacute egrave uno dei farmaci
attivi nella malattia metastatica Due sono gli studi randomizzati di terapia adiuvante che portano alle stesse
conclusioni
Nel 2001 Pizzocaro et al pubblicarono i risultati di un trial multicentro che coinvolgeva pazienti con RCC in
stadio II o III randomizzati fra nefrectomia o nefrectomia piugrave IFN-α Le recidive furono maggiori nel
bracccio dei pazienti trattati con IFN-α 51 dei 123 pazienti nel braccio di trattamento confrontati ai 38 dei
124 pazienti nel braccio di controllo presentavano recidiva di malattia ad un follow-up mediano di 62 mesi
[2]
In un altro trial di fase III dellrsquoECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) si giunse a risultati pressocheacute
analoghi con un numero maggiore di recidive nel braccio di trattamento (285 pazienti furono randomizzati
allrsquoIFN adiuvante contro osservazione) La sopravvivenza mediana era di 74 anni nel braccio di
osservazione e solo 51 anni nel braccio di trattamento Nessuna differenza era statisticamente significativa
[3]
Sorprende e rimane da capire il motivo per il quale i pazienti trattati abbiano una prognosi peggiore anche se
statisticamente la differenza non egrave significativa
Interleukina-2
LrsquoIL-2 egrave un fattore di crescita ed attivatore sia di linfociti T che di cellule NK Essa viene prodotta e
rilasciata dalle cellule T attivate Basandosi su uno studio di 255 pazienti con RCC metastatico trattati con
alto dosaggio a bolo di IL-2 (720000 IUkg ogni 8 ore) la Food and Drug Administration (FDA) approvograve il
suo uso per la terapia nel RCC metastatico nel 1992
IL-2 ad alte dosi a bolo egrave stata testata in un unico studio randomizzato di terapia adiuvante finora pubblicato
In questo trial 69 pazienti in stadio localmente avanzato dopo nefrectomia (T3b-4 o N1-N3) oppure con unrsquo
unica metastasi resecata chirurgicamente venivano randomizzati fra osservazione oppure a fare un unico
ciclo di IL-2 (600000 Ukg ogni 8 ore giorni 1-5 e 15-19 per un massimo di 28 dosi) Lo studio fu chiuso
prematuramente percheacute a 2 anni 15 dei 21 pazienti (71) nel braccio di trattamento con tumore localmente
avanzato e 16 dei 23 (69) nel braccio di osservazione ebbero ricadute senza alcuna differenza
significativa Anche nei pazienti con malattia metastatica resecata non fu osservata alcuna differenza fra i
due bracci [4]
Interleuchina-2 + Interferone alfa
Uno studio randomizzato multicentrico italiano del gruppo GOIRC (Gruppo Oncologico Italiano di Ricerca
Clinica) presentato allrsquoASCO meeting del 2007 ha confrontato la combinazione di basse dosi sottocute di
IL-2 + IFN-α vs osservazione [5] Sono stati inclusi 310 pazienti e lrsquoanalisi ldquointention to treatrdquo ad un follow-
up mediano di 52 mesi non ha evidenziato differenze significative fra i trattati e i controlli La DFS attuariale
a 5 e 10 anni era 73 e 73 nei trattati e 73 e 60 nei controlli (HR 084 (95 CI 054-133 p= 047)
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25
In unrsquoanalisi per sottogruppi egrave stato tuttavia evidenziato un beneficio statisticamente significativo per i
pazienti che possedevano almeno 2 delle seguenti caratteristiche pN0 G1-G2 lt60 anni e pT3a
Interleuchina-2 + Interferone + 5Fluorouracile
Due studi randomizzati entrambi europei sono stati condotti con lrsquouso di questa combinazione Il primo egrave
uno studio prospettico randomizzato di fase III condotto dal German Cooperative Renal Carcinoma
Chemoimmunotherapy Group ed ha investigato la combinazione di chemio-immunoterapia con IL-2 IFN-α
e 5-FU versus osservazione nel trattamento adiuvante di pazienti ad alto rischio di recidiva dopo nefrectomia
[67]
Sono stati inclusi 203 pazienti e ad un follow-up mediano di 43 anni la sopravvivenza totale era
significativamente minore nel gruppo dei trattati rispetto al gruppo di controllo (P = 0028) Inoltre la
sopravvivenza mediana senza recidive era 275 anni nei trattati e 425 nel gruppo di controllo Pertanto
questo trattamento ha evidenziato un peggioramento significativo della prognosi nei trattati [6]
Lrsquoaltro studio egrave stato condotto dallrsquoEORTC presentato al meeting ASCO del 2008 e non ancora pubblicato
in estenso Nellrsquoanalisi preliminare 147 patienti hanno recidivato e a 3 anni lrsquointervallo libero di malattia egrave
stato pari al 50 nel braccio di controllo versus 60 nei trattati (HR 087 95 CI 063-120) la
sopravvivenza totale a 5 anni egrave risultata pari al 60 nei controlli versus 68 nei trattati (HR 091 95 ci
060 -138) senza alcuna diffferenza statisticamente significativa [7]
Studi in corso e prospettive future
Senza dubbio le attese maggiori nel campo della terapia adiuvante del RCC si concentrano ora sui nuovi
farmaci a bersaglio molecolare e in particolare su quelli che hanno dimostrato la maggiore efficacia nel
setting metastatico sunitinib e sorafenib Entrambi i farmaci sono attualmente in studio nel trattamento
adiuvante con differenti studi randomizzati di fase III i cui risultati saranno disponibili fra alcuni anni
Un primo studio che ha per acronimo S-TRAC ha valutato luso di sunitinib con un disegno multicentrico
doppio cieco randomizzato Lo studio ha messo a confronto un anno di terapia con sunitinib orale rispetto al
placebo in 500 pazienti ad alto rischio di recidiva (in base a criteri UISS) dopo nefrectomia Lend-point
primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia gli endpoint secondari la sopravvivenza totale e
la sicurezza Lrsquoarruolamento dello studio egrave stato completato ma i risultati non saranno disponibili prima del
2013 (wwwclinicaltrialsgov numero di identificazioneNCT00375674)
Attualmente risulta in corso lo studio randomizzato di fase III PROTECT disegnato per valutare lrsquoefficacia
e la tollerabilitagrave del trattamento adiuvante con pazopanib (12 mesi di trattamento) vs placebo nella malattia
localmente avanzata sottoposta a nefrectomia Lend-point primario dello studio egrave la sopravvivenza libera da
malattia gli endpoint secondari la sopravvivenza totale la tollerabilitagrave e la qualitagrave della vita
(wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT01235962)
Un altro studio multicentrico in doppio cieco randomizzato acronimo ASSURE prevede lrsquoarruolamento di
1332 pazienti sottoposti a nefrectomia per RCC ed include tutti gli istotipi con lrsquoeccezione del carcinoma dei
dotti collettori in stadio pT1b G3-4 pT2-pT4 o con qualsiasi T e con linfonodi positivi I pazienti saranno
stratificati in base al rischio di recidiva e quindi randomizzati fra 1 anno di sorafenib sunitinib o placebo
Oltre alla sopravvivenza libera da malattia e globale lo studio esamineragrave come predittori di sopravvivenza e
di beneficio terapeutico biomarcatori mutazioni genetiche metilazione del DNA Questo trial egrave iniziato nel
maggio 2006 e la data prevista per la fine dello studio egrave aprile 2016 (wwwclinicaltrialsgov numero di
identificazioneNCT00326898)
Un quarto studio in corso per la fase adiuvante di malattia ha per acronimo SORCE ed egrave anchrsquoesso uno
studio multicentrico doppio cieco randomizzato con una stima di reclutamento di 1656 pazienti affetti da
RCC operati radicalmente e ad alto o intermedio rischio di ricaduta I pazienti saranno randomizzati a
ricevere sorafenib per 1 anno sorafenib per 3 anni o placebo Lend-point primario egrave la sopravvivenza libera
da malattia obiettivi secondari sono la sopravvivenza globale rapporto costo-efficacia e tossicitagrave Il
reclutamento egrave stato avviato nel giugno del 2007 e si stima che saragrave completato entro agosto 2012
(wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT00492258)
Infine lrsquouso di anticorpi monoclonali egrave in corso di valutazione in uno studio randomizzato di fase III di
confronto con placebo Lo studio valuta lrsquoefficacia di cG250 (WX-G250) un anticorpo monoclinale che si
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
26
lega a CAIX sulla superficie dei tumori a cellule chiare ed egrave in grado di reclutare cellule immuni effettrici e
di attivare il complemento risultando nella distruzione cellulare Questo studio egrave attualmente in corso e i
risultati sono attesi dopo il 2013 (wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT00087022)
52 Terapia neoadiuvante
Fino a pochi anni fa la terapia del RCC era basata sullrsquoimpiego delle citochine ma la sua tossicitagrave e
soprattutto le scarse risposte del tumore primario hanno limitato lo sviluppo di eventuali studi nellrsquoambito dl
trattamento neoadiuvante Tuttavia con lavvento e il successo dei nuovi farmaci antiangiogenetici e inibitori
di tirosino-kinasi nei RCC in stadio avanzato la prospettiva della loro applicazione nellrsquoambito di una
strategia neoadiuvante egrave diventata attuale e interessante Questo approccio riguarda sia i pazienti in stadio
localmente avanzato sia quelli con metastasi alla diagnosi (vedi capitolo successivo) nei quali la nefrectomia
continua ancora ad essere la terapia standard
Nei tumori in stadio iniziale o in quelli in stadio localmente avanzato senza metastasi a distanza i possibili
vantaggi teorici della terapia neoadiuvante includono la sotto-stadiazione del tumore la riduzione di fattori
pro-angiogenetici circolanti la risposta nel tumore primario con maggiore facilitagrave allrsquoexeresi
In letteratura non ci sono studi prospettici randomizzati nel campo della terapia neoadiuvante per il RCC
localizzato e ad alto rischio di recidiva Diversi centri hanno pubblicato case-report o piccole serie di casi
dimostrando che il trattamento neoadiuvante con lrsquouso di sorafenib sunitinib bevacizumab o inibitori di
mTOR(mammalian Target Of Rapamycin) egrave fattibile e ha comportato una stabilitagrave o la riduzione delle
dimensioni del tumore primario eo delle linfoadenopatie metastatiche nel 10-20 dei casi senza
complicanze chirurgiche successive (Tabella 7) [8]
Uno studio prospettico di fase II recentemente pubblicato ha valutato la sicurezza e la fattibilitagrave di sorafenib
nel setting neoadiuvante su 30 pazienti con RCC in fase di diagnosi di cui 17 con malattia localizzata al rene
e 13 con metastasi a distanza [9] Dopo un ciclo di terapia (durata media 33 giorni) su 28 pazienti
valutabili 2 pazienti hanno avuto una risposta parziale 26 hanno presentato una malattia stabile e nessun
paziente egrave andato in progressione Tutti i pazienti erano in grado di procedere con la nefrectomia senza
complicazioni chirurgiche
Sono necessari ulteriori studi per determinare il reale impatto della terapia sistemica preoperatoria definire i
tempi e i modi di questo approccio in rapporto allrsquointervento e a possibili complicanze legate allrsquoeffetto
antiangiogentico della terapia stessa e infine capire se essa migliora i risultati in pazienti sottoposti a
nefrectomia per carcinoma renale
Terapia neoadiuvante e adiuvante alla metastasectomia
Lo scopo dellrsquointervento chirurgico nei pazienti con carcinoma renale metastatico puograve essere
1 resecare il tumore renale primitivo in presenza di una malattia metastatica non resecabile (prima di
iniziare la terapia sistemica cosiddetta nefrectomia citoriduttiva)
2 resecare sia il tumore primario (se ancora presente) che tutte le metastasi per rendere un paziente
clinicamente libero da malattia
3 resecare solo lale metastasi in pazienti in cui il tumore primitivo egrave giagrave stato asportato
La mancanza di studi prospettici randomizzati non consente di definire il ruolo attuale della terapia medica
neoadiuvante o adiuvante nei pazienti che sono candidati a intervento di metastasectomia con intento di
eradicare tutti i focolai neoplastici noti (Tabella 7)
Non ci sono studi che avvalorano questo concetto ma solo opinioni di esperti e piccole casistiche in genere
mono-istituzionali
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
27
La terapia neoadiuvante (pre-chirurgica) egrave una nuova strategia di trattamento per il carcinoma renale
localmente avanzato e per quello metastatico meritevole di ulteriore sviluppo Le esperienze iniziali
suggeriscono che essa egrave sicura senza alcun aumento del rischio di morbilitagrave o complicazioni della ferita
chirurgica In futuro gli studi in ambito localmente avanzato dovrebbero concentrarsi sul down-staging del
tumore e sugli effetti a lungo termine sulle recidive e sulla sopravvivenza libera da malattia dopo lintervento
Nel quadro dei tumori metastatici la terapia neoadiuvante pre-chirurgica puograve fungere da cartina di tornasole
per riservare lrsquointervento ai soli pazienti responsivi al trattamento che non presentano ulteriori distretti
metastatici e possono trarre massimo beneficio dalla chirurgia
Tabella 5 Studi completati di terapia adiuvante nel RCC
Trattamento N Autore e
anno Risultato
Radioterapia loco-regionale vs
Osservazione 72 Kjaer 1987
Nessuna differenza significativa maggior tossicitagrave nei
pazienti trattati con radioterapia
Medrossiprogesterone acetato
(MPA) vs Osservazione 136
Pizzocaro
1987
Nessuna differenza Recidive a 5 anni 327 nei trattati vs
339 nei controlli
Cellule tumorali autologhe +
BCG vs Osservazione 120
Galligioni
1996
Nessuna differenza DFS a 5 anni 63 nei trattati vs 72
nei controlli (P=NS)
IFN-α vs Osservazione 247 Pizzocaro
2001
Nessuna differenza OS a 5 anni 567 per i trattati vs
671 nei controlli (p 086)
IFN-a vs Osservazione 283 Messing 2003 Nessuna differenza Sopravvivenza mediana 51 anni nei
trattati vs 74 nei controlli (p=090)
Alte dosi di IL-2 vs
Osservazione 69 Clark 2003
Nessuna differenza Recidive 76 nei trattati vs 65 nei
controlli (P=073)
Cellule tumorali autologhe
criopreservate vs
Osservazione
558 Jocham 2004 Incremento significativo PFS a 5 anni 774 nei trattati vs
678 nei controlli (P=002)
IL-2 + IFN-a + 5FU vs
Osservazione 203
Atzpodien
2005
Nessuna differenza DFS a 8 anni 39 nei trattati vs 49
nei controlli (P=023)
IL-2 + IFN-a vs Osservazione 310 Passalacqua
2007
Nessuna differenza DFS a 10 anni 73 nei trattati vs 60
nei controlli (P=047)
Heat Shock Protein Peptide
Complex (HSPPC-96) vs
Osservazione
818 Wood 2008 Nessuna differenza Recidive a 19 anni 136 (37bull7) nel
gruppo trattato vs 146 (39bull8) nei controlli (P=0bull506)
IL-2+IFN-a + 5FU vs
Osservazione 309
Aitchison
2008
DFS a 3 anni 60 nei trattati vs 50 nei controlli (HR
087 95 CI 063-120)
Legenda BCG Bacillo di Calmette-Gueacuterin DFS Sopravvivenza libera da malattia OS Sopravvivenza totale IFN-a Interferone
alfa IL-2 Interleuchina 2 PFS Sopravvivenza libera da progressione 5FU 5Fluorouracile
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
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Tabella 6 Carcinoma a cellule renali livello di evidenza e
raccomandazione per tipo di trattamento adiuvante
Trattamento adiuvante dopo
nefrectomia
Livello di
evidenza
Raccomandazione
Radioterapia loco-regionale 2 E - La procedura egrave sconsigliata
Medrossiprogesterone acetato (MPA) 2 D - La procedura non egrave raccomandata
Interferone alfa (IFN-a) 1 D - La procedura non egrave raccomandata
Alte dosi di interleuchina 2 (IL-2) 2 D - La procedura non egrave raccomandata
Cellule tumorali autologhe 2 C - Incertezza a favore o contro
IL-2 + IFN-a + 5FU 1 D - La procedura non egrave raccomandata
Basse dosi di IL-2 + IFN-a 2 D - La procedura non egrave raccomandata
Heat Shock Protein Peptide Complex
(HSPPC-96) 2 D - La procedura non egrave raccomandata
In questi studi egrave stato descritto un vantaggio in favore dei trattati con immunoterapia in alcuni sottogruppi di pazienti con stadio piugrave iniziale eo grading basso (vedi testo per i dettagli)
Tabella 7 Carcinoma a cellule renali livello di evidenza e
raccomandazione per tipo di trattamento adiuvante
Trattamento adiuvante dopo
nefrectomia
Livello di
evidenza
Raccomandazione
Trattamento neoadiuvante prima della
nefrectomia con farmaci a bersaglio
molecolare 4 C - Incertezza a favore o contro
Trattamento neoadiuvante prima della
metastasectomia con farmaci a bersaglio
molecolare 4 C - Incertezza a favore o contro
Trattamento adiuvante dopo la
metastasectomia 4 C - Incertezza a favore o contro
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6 Trattamento medico della malatia avanzata
Il 25 dei pazienti con neoplasia renale si presenta alla diagnosi con malattia avanzata mentre un terzo
circa dei soggetti operati svilupperagrave una recidiva a distanza la scelta della miglior terapia medica possibile egrave
quindi della massima importanza
Questa scelta egrave resa complessa da due ordini di fattori Il primo (positivo) egrave il tumultuoso passaggio della
neoplasia renale da un condizione di ldquomalattia orfanardquo di opzioni terapeutiche a quella di modello di
sviluppo ldquoin vivordquo per i farmaci antiangiogenici con la conseguente attuale molteplicitagrave di possibili scelte
terapeutiche che sta completamente ridisegnando la strategia di trattamento del carcinoma renale avanzato
Il secondo (negativo) egrave il relativamente breve follow-up di questi studi che associato alla scarsa
comparabilitagrave delle metodologie e delle popolazioni di pazienti dei vari studi unitamente allrsquoattuale assenza
di risultati di studi comparativi induce ad una certa cautela nellrsquoespressione di indicazioni terapeutiche
ldquocategoricherdquo
Nel corso di questa trattazione parleremo dei sei farmaci attualmente disponibili in commercio
(bevacizumab+interferon-α2a sunitinib pazopanib temsirolimus sorafenib ed everolimus) Accenneremo
inoltre brevemente anche ad altre due molecole axitinib il cui studio registrativo in seconda linea egrave stato
recentemente pubblicato e tivozanib i cui dati dello studio registartivo di prima linea sono stati
recentemente comunicati al Congresso ASCO 2012
61 Opzioni terapeutiche di prima linea
Al momento attuale sono disponibili e rimborsabili 4 possibili opzioni terapeutiche di prima linea sunitinib
pazopanib bevacizumab+inteferon-α2a e temsirolimus (questrsquoultimo con indicazione ristretta allrsquouso nei
casi definibili poor-risk) Sorafenib sempre in accordo alla registrazione puograve essere impiegato nei pazienti
definibili ldquounsuitablerdquo (cioegrave non appropriati) per un trattamento con citokine
1) Sunitinib (Livello di evidenza 1b) egrave una piccola molecola orale in grado di inibire lrsquoattivitagrave tirosin-
chinasica (Tyrosine-Kinase inhibitor TKi) del VEGF Receptor 2 (VEGFR-2) e del Platelet Derived Growth
Factor Receptor (PDGFR) Ersquo in grado inoltre di inibire altri targets tra cui c-Kit I primi studi di fase II
effettuati da Motzer nel 2006 su pazienti in progressione dopo citokine evidenziarono unrsquoelevata attivitagrave del
farmaco con risposte parziali nel 36-40 dei casi PFS mediana di 81 e 87 mesi ed una discreta tollerabilitagrave
[1 2]
Il successivo studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico open label end point primario PFS) su
750 casi non pretrattati (nefrectomia 88 dei casi KPS da 80 a 100) ha confrontato sunitinib alla dose
giornaliera di 50 mg per quattro settimane ogni sei ad interferon-α (IFN-α 9 MIU tre volte la settimana) [3]
I risultati dello studio hanno dimostrato incrementi significativi della risposta obiettiva (risposte parziali
nellrsquo3147 dei pazienti trattati in base rispettivamente alla valutazione della commissione indipendente
o dello sperimentatore verso il solo 812 ottenuto dallrsquointerferon) del controllo globale di malattia
(risposta obiettiva piugrave stazionarietagrave 87 dei casi valutazione dello sperimentatore) della PFS mediana (11
vs 5 mesi) ed un vantaggio ai limiti della significativitagrave statistica per la sopravvivenza (OS =264 vs 218
mesi p =0051 che diventano 264 vs 20 mesi p =0036 una volta rimossi i 25 casi di crossover verso
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
30
sunitinib) [4] Dati di attivitagrave parzialmente diversi sono emersi dallrsquoampio studio internazionale di accesso
allargato (EAP Extended Access Program) che prevedeva tuttavia la possibilitagrave di trattare pazienti in
qualsiasi linea di terapia e condizione clinica (metastasi cerebrali comprese) [5]
La tollerabilitagrave del farmaco egrave stata accettabile con tossicitagrave principali di tipo ematologico endocrino
gastroenterico (stomatite diarrea) e cutaneo (hand-foot skin reaction) associate a marcata asteniafatigue e
ad ipertensione Da notare che i dati relativi alla tossicitagrave cardiaca e tiroidea sono stati oggetto di numerose
segnalazioni in letteratura nel corso degli ultimi anni con conseguente rilevante aumento del rischio relativo
per questo tipo di tossicitagrave (eventi cardiaci o vascolari riduzione spesso transitoria della frazione di
eiezione ventricolare sinistra ipotiroidismo) [6] Al momento attuale appare quindi consigliabile effettuare
una valutazione cardiologica basale e periodica comprensiva di ecocardiogramma nei pazienti da sottoporre
a trattamento con sunitinib soprattutto in presenza di unrsquoanamnesi cardiologica positiva Utile associare
anche un dosaggio basale e periodico del TSH e degli ormoni tiroidei al fine di monitorare la funzione
tiroidea
2) Pazopanib (Livello di evidenza 1b) egrave un antiangiogenico per uso orale attivo su VEGFR PDGFR e c-
Kit I primi studi di fase III presentati nel 2005 e 2008 ne hanno evidenziato attivitagrave e tollerabilitagrave in
pazienti con mRCC [7 8]
Lo studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico open label su pazienti con citokine end point
primario PFS) su 435 casi in parte naive (54 233 casi) e in parte pretrattati (46 202 casi) ha
confrontato pazopanib alla dose giornaliera di 800 mg a placebo (randomizzazione 21) [9] I risultati dello
studio hanno evidenziato significativi vantaggi in termini di risposta obiettiva (risposte parziali nellrsquo30 vs
3 dei casi stazionarietagrave di malattia nel 38 vs 41) e PFS mediana (92 vs 42 mesi nella popolazione
complessiva e 111 vs 28 mesi nella popolazione di prima linea) La maggior parte degli effetti collaterali
derivanti dal trattamento egrave stata di grado III tra gli eventi di grado ge3 i piugrave frequenti sono stati diarrea
ipertensione fatigue iponatremia e sopratutto tossicitagrave epatica (vedi tabella II) La probabilitagrave di sviluppare
questo tipo di tossicitagrave sembra essere maggiore in pazienti con altre patologie epatiche
NOTA Al Congresso annuale ASCO del 2012 sono stati comunicati i risultati preliminari dello studio
ldquoPISCESrdquo che aveva lrsquoobiettivo di valutare la ldquopatient preferencerdquo tra pazopanib e sunitinib nellrsquoambito di
un originale disegno di studio sequenziale legato non alla progressione di malattia ma ad un intervallo di
tempo prefissato (10 settimane per farmaco separate da due settimane di wash out) Al Congresso ESMO del
2012 sono stati presentati i risultati dello studio COMPARZ uno studio prospettico randomizzato di fase
III disegnato per valutare lrsquoefficacia e la sicurezza di pazopanib vs sunitinib in pazienti affetti da mRCC e
non precedentemente sottoposti a terapia sistemica I risultati preliminari dello studio COMPARZ
supportano la non inferiorita di pazopanib rispetto a sunitinib in termini di PFS [PFS 84 mesi (LC
9583-109) vs 95 mesi (LC 9583-111) HR (LC 95)=1047 (0898-1220) per un margine
predeterminato di non inferioritagrave di 125] ed un diverso quadro di tossicita attese incrementando le
possibilita di una scelta terapeutica di prima linea calibrata anche in base alle comorbidita del paziente
3) Bevacizumab+inteferon-α2a (Livello di evidenza 1b) egrave un anticorpo monoclonale umanizzato in grado
di legare direttamente tutte le principali isoforme circolanti di VEGF (VEGF-A B e C) neutralizzandone la
funzione di stimolo sullrsquoangiogenesi
Il primo studio di fase II in pazienti con carcinoma renale egrave stata effettuata da Yang su 116 pazienti in
progressione dopo citokine randomizzati tra due livelli di dose di bevacizumab (3 o 10 mgKg) o placebo I
risultati dello studio hanno evidenziato attivitagrave di bevacizumab alla dose di 10mgkg con risposte parziali nel
10 dei casi ed una mediana della PFS di 48 mesi (3 con la bassa dose 25 con placebo) [10] I risultati
positivi di uno studio di fase II che aveva valutato la possibile sinergia di un combinazione con erlotinib
(risposte obiettive nel 25 dei casi) non sono stati confermati da un successivo studio randomizzato [11 12]
Due successivi studi prospettici randomizzati di fase III hanno confrontato in prima linea con metodologie
diverse la possibile efficacia di una combinazione di bevacizumab ed IFN-α con il solo IFN-α Lo studio
europeo (ldquoAVORENrdquo randomizzato multicentrico doppio cieco end point primario overall survival OS)
ha dimostrato su 649 pazienti (tutti nefrectomizzati e con un Karnofsky Performance Status tra 70 e 100)
vantaggi significativi della combinazione in termini di risposta obiettiva (31 vs 12 valutato dagli
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
31
investigatori) e mediana della PFS (102 vs 54 mesi) [13] I dati di OS recentemente pubblicati non sono
tuttavia risultati significativi (233 vs 213 mesi HR 091 p = 033) [14] Unrsquoanalisi dei possibili fattori
causali ha analizzato la possibile influenza dei trattamenti successivi il 35 circa dei pazienti dello studio
infatti dopo la progressione e in entrambe le braccia dello studio ha effettuato un trattamento con TKi La
OS osservata in questi casi egrave stata di 386 vs 336 mesi (p = ns) [15] La tollerabilitagrave al trattamento egrave stata
discreta ma il 40 dei pazienti ha dovuto ridurre i dosaggi di interferon per effetti collaterali ad esso
correlati
I risultati finali dello studio americano CALGB 90206 (randomizzato multicentrico open label end point
primario OS) in linea di massima confermano su 732 pazienti i dati dello studio europeo ma con risultatai
decisamente inferiori (median PFS 85 vs 52 mesi p lt00001 risposte obiettive nel 255 vs 131
median OS 183 vs 174 mesi p =0097) Possibili spiegazioni a queste differenze potrebbero essere cercate
nella minor familiaritagrave dei clinici americani nella gestione delle tossicitagrave da IFN e nellrsquoassenza della
nefrectomia come criterio obbligatorio di inclusione [16]
3) Temsirolimus (Livello di evidenza 1b) egrave un inibitore per uso intravenoso di m-TOR (mammalian Target
of Rapamycin una serin-treonin-kinasi implicata nei processi di regolazione della trasduzione e degradazione
delle proteine e nellrsquoangiogenesi) Un primo studio randomizzato di fase II condotto da Atkins su 111
pazienti in progressione dopo citokine o chemioterapia ha evidenziato risposte parziali o complete e un
controllo di malattia rispettivamente nel 72 e 50 dei casi ed una mediana della PFS di 58 mesi Non
essendosi osservate significative differenze di attivitagrave fra i tre livelli di dose testati (25 75 250 mg) la dose
minore (25mg settimanali) egrave stata quella prescelta per il successivo sviluppo del farmaco anche alla luce
della sua attivitagrave immunosoppressiva [17] Lrsquoattivitagrave evidenziata anche in pazienti poor risk secondo la
classificazione del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) [18] ha infine portato a testare il
farmaco in prima linea proprio in questa categoria di pazienti
Nello studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico multicentrico open label end point primario
OS) temsirolimus (25mg iv settimanali) egrave stato confrontato ad IFN-α (alla criticabile dose di 18 MIU tre
volte la settimana) e ad una combinazione di basse dosi di entrambi i farmaci (temsirolimus 15mg ed IFN-α
6 MIU tre volte la settimana) A seguito di uno scarso accrual iniziale lo studio egrave stato emendato
aggiungendo un 6deg fattore di rischio (sedi multiple di metastasi) ai cinque del MSKCC modificando quindi
la definizione di poor risk ed aggiungendo allo studio un 26 di casi a prognosi intermedia A seguito di ciograve
temsirolimus egrave stato registrato da EMA ed FDA ed egrave rimborsato dallrsquoAIFA per lrsquouso in prima linea in
pazienti definibili poor risk in base alla presenza di almeno tre dei sei fattori di rischio riportati tra i quali un
KPS che sia lt 80 ma ge 60)
Temsirolimus ha dimostrato di aumentare in maniera significativa OS (109 vs 73 mesi di IFN-α p =0008)
e PFS (55 vs 31 mesi di IFN-α) Nessun vantaggio sembra invece derivare dalla combinazione dei due
farmaci mentre sono da segnalare la minor efficacia in pazienti con piugrave di 65 anni e la maggior attivitagrave in
casi (n=73) con istologia non-a cellule chiare I principali effetti collaterali segnalati oltre a quelli metabolici
attesi (iperglicemia ed iperlipemia) sono stati anemia astenia dispnea infezioni tossicitagrave cutanea ed edemi
periferici [19]
Sintesi e grado di raccomandazione 1 Sunitinib grado A per i pazienti a prognosi buona ed intermedia
2 Pazopanib grado A per i pazienti a prognosi buona ed intermedia
3 Bevacizumab grado A per i pazienti a buona prognosi ed intermedia
4 Temsirolimus grado A per i pazienti a cattiva prognosi
Nota Al Congresso ASCO del 2012 sono stati presentati i dati preliminari di tivozanib un nuovo TKi che
nello studio registrativo di fase III vs sorafenib in pazienti non pretrattati (70 circa dei casi) o trattati con
sole citokine ha riportato significativi vantaggi in termini di mediana della PFS (119 vs 91 mesi nella
popolazione complessiva 127 vs 91 mesi nei casi di prima linea pura) Particolarmente interessante
sembra essere la safety di questo farmaco
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
32
62 Opzioni terapeutiche di seconda linea
A) Seconda linea dopo citokine
Sorafenib (Livello di evidenza 1b) egrave un inibitore orale multitarget (PDGFR c-KIT RAF kinasi altro) con
verosimile prevalente attivitagrave su VEGFR-2 Un primo studio di fase II condotto da Ratain con la
metodologia della ldquodiscontinuazione randomizzatardquo (RDT) verso placebo al dosaggio di 800mgdie (400mg
bis in die) su 202 pazienti in progressione dopo terapia con citokine ha evidenziato un significativo
miglioramento della mediana della PFS (24 verso 6 settimane) ed un controllo di malattia nel 78 dei casi
con remissioni parziali nel solo 4 dei casi [20]
Il successivo studio registrativo di fase III (randomizzato multicentrico doppio cieco verso placebo end-
point primario OS) ha confermato in 903 pazienti in progressione dopo trattamento con citokine lrsquoattivitagrave
del farmaco sia in termini di PFS mediana (55 vs 28 mesi) che di risposta obiettiva (risposte parziali nel
210 dei casi in base rispettivamente alla valutazione della commissione indipendente e dello
sperimentatore) con un controllo di malattia nellrsquo80 dei casi La richiesta di crossover per motivi etici
effettuata dallrsquoFDA nel maggio 2005 subito dopo la comunicazione dei risultati dello studio al Meeting
ASCO ha reso impossibile un calcolo preciso della OS I dati definitivi dello studio riportano una prima
analisi di OS (178 vs 152 mesi p = ns) basata sullrsquooriginale analisi intention to-treat (ITT) ed una seconda
analisi che rimuove i casi inizialmente assegnati a placebo e poi passati a sorafenib al momento del
crossover (48 dei casi analisi ldquocensoredrdquo 178 vs 143 mesi p = 029) Ovviamente ci sono pro e contro in
entrambe le analisi La tollerabilitagrave del farmaco egrave discreta con tossicitagrave prevalentemente cutanea e
gastroenterica oltre alla consueta ipertensione Ancora una volta i dati principali dello studio sono riportati
nelle tabelle 1 e 2 [21 22]
B) Seconda linea dopo inibitori di VEGFVEGFr
Everolimus (Livello di evidenza 1b) egrave un altro derivato della rapamicina ad attivitagrave inibitoria su mTOR
(mTOR inhibitor mTORi) sviluppato a differenza del temsirolimus come farmaco orale
I primi studi effettuati con everolimus (10 mgdie continuativi) hanno evidenziato una discreta attivitagrave del
farmaco (risposte obiettive nel 14 dei casi stazionarietagrave nel 73) ed una mediana della PFS di 112 mesi
[23] Lo studio registrativo di fase III (randomizzato multicentrico doppio cieco vs placebo end-point
primario PFS) effettuato su 416 pazienti pretrattati e in progressione dopo trattamento con uno o due TKi
(sorafenib eo sunitinib ma erano ammessi anche altri trattamenti precedenti come bevacizumab) ha
dimostrato significativi vantaggi in termini di mediana della PFS (49 vs 20 mesi HR 030 p lt 00001)
indipendentemente dai trattamenti precedentemente effettuati (sunitinib 46 sorafenib 28 entrambi 26
dei casi) e dalla classe di rischio secondo MSKCC Risposte parziali e stazionarietagrave si sono osservate
rispettivamente nel 1 e 63 dei casi La sopravvivenza dei pazienti nelle due braccia dello studio egrave stata
simile (148 versus 144 mesi p = ns) dato tuttavia atteso anche in considerazione del programmato
crossover che ha interessato ben 112 dei 139 pazienti del braccio di controllo La tossicitagrave egrave stata di grado
prevalentemente medio-basso anemia stomatite rash cutaneo fatigue infezioni (con polmoniti di grado 3
nel 3 dei casi) e dispnea sono stati gli effetti collaterali di maggior rilievo Bassa incidenza di tossicitagrave di
classe quali ipercolesterolemia ed iperglicemia [24]
Nota Axitinib (Livello di evidenza 1b) Sono stati recenteme pubblicati i risultati dello studio registrativo di
fase III ldquoAXISrdquo(prospettico randomizzato open label) che confrontava axitinib (5mg bid) a sorafenib in
pazienti in seconda linea dopo citokine (35) sunitinib (54) bevacizumab (8) o temsirolimus (3) La
mediana della PFS dello studio (end point primario) egrave stata di 67 vs 47 mesi per axitinib con massimo
vantaggio per i casi pretrattati con citokine (121 vs 65m) (sunitinib 48 vs 34m bevacizumab 42 vs
47m temsirolimus 101 vs 53m) Farmaco non ancora disponibile in Italia al momento della stesura di
queste linee guida (giugno 2012) [25]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
33
Altri TKi (livelli di evidenza IIbIII) Alcuni studi hanno valutato la possibile attivitagrave terapeutica di
sorafenib dopo sunitinib e di sunitinib dopo sorafenib sulla base di una verosimile non completa cross-
reattivitagrave tra le due molecole Altri studi hanno valutato lrsquoattivitagrave dei TKi dopo trattamento iniziale con
bevacizumab Nessuno di questi studi quasi rempre retrospettivi ha raggiunto conclusioni definitive Si
attendono perciograve i risultati di alcuni importanti studi prospettici randomizzati sorafenib seguito da sunitinib
alla progressione verso sequenza inversa (SWITCH) sorafenib versus temsirolimus in seconda linea
(INTORACT) sunitinib seguito da everolimus alla progressione verso sequenza inversa (RECORD-3) per
integrare in maniera piugrave completa questo importante paragrafo
Risultati e tossicitagrave principali degli studi registrativi sono riportati nelle tabelle 1 e 2 La tabella 3 riporta
invece i risultati dei due programmi di accesso allargato con TKi
Sintesi e grado di raccomandazione
1 Sorafenib grado A dopo trattamento con citochine e bevacizumab (Axis study)
2 Everolimus grado A dopo trattamento con inibitori tirosino-chinasi e bevacizumab
3 Axitinib grado A dopo trattamento con citokine e sunitinib (Axis study)
4 Sunitinibbevacizumabpazopanib grado B-C dopo precedente trattamento con inibitore tirosino-
chinasibevacizumab
5 Citochine grado C dopo tirosino-chinasibevacizumab
La scelta del miglior trattamento possibile
Al momento attuale in Italia sono registrati e rimborsati per il trattamento del carcinoma renale avanzato
sunitinib sorafenib pazopanib bevacizumab+IFN-α temsirolimus (solo in pazienti definibili poor-risk in
accordo alla definizione modificata dello studio registrativo) ed everolimus
La non completa confrontabilitagrave degli studi pubblicati esemplificata in Tabella 8 e la brevitagrave dei follow up
unitamente alla disponibilitagrave di dati derivanti in pratica solo da studi registrativi rende al momento
complessa (diversamente da molte altre patologie oncologiche) lrsquoindicazione al miglior trattamento possibile
per il singolo paziente Parametri da considerare a tal fine sono sicuramente la classificazione prognostica
(MSKCC e modifiche della stessa in linea di massima prognosi buona e intermedia versus poor-risk) etagrave
condizioni generali ed eventuali comorbiditagrave del paziente profili di attivitagrave e di tollerabilitagrave dei possibili
farmaci note registrative e di rimborsabilitagrave (prima linea prima linea poor-risk seconda linea) Lrsquo
esperienza del clinico nella gestione degli effetti collaterali causati da questi farmaci (anche ai fini del
mantenimento di un dosaggio potenzialmente efficace) e la valutazione ldquorealisticardquo del profilo di attivitagrave
nella realtagrave clinica quotidiana possono costituire un significativo valore ldquoaggiuntordquo A questo proposito sono
sicuramente importanti i dati derivanti dai programmi di accesso allargato di sorafenib sunitinib ed
everolimus comunicati in via preliminare ai principali Meetings Internazionali e poi pubblicati [5 26-28]
Tali dati riportati succintamente in Tabella 9 consentono di valutare lrsquoattivitagrave e la tollerabilitagrave di questi
farmaci su migliaia di pazienti non selezionati Non esistono al momento dati similari per le altre molecole
citate
Lrsquoeventuale consulto presso centri di riferimento per la patologia renale puograve infine essere suggerito sia per
casi particolarmente complessi sia per inserire quanti piugrave casi possibili in studi clinici aventi come obiettivo
ulteriori miglioramenti della qualitagrave delle cure
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
34
Sunitinib Bevac+IFN
(AVOREN) Pazopanib Sorafenib Temsirolimus Everolimus
Setting dello
studio 1deg linea 1deg linea 1deg linea 2deg linea
1deg linea
(poor risk) 2deg3deg linea
End Point
primario PFS OS PFS OS OS PFS
Ndeg di pazienti 750 649 435 903 626 416
Risposta
Obiettiva 31 39 31 30 2 10 86 1
Controllo di
malattia
(CR+PR+SD)
79 77 69 80 321 64
Median PFS 111 mesi 102 mesi 111 92
mesi 55 mesi 55 mesi 49 mesi
Median OS
(mesi) 264 mesi 233 mesi NR 178 mesi 109 mesi 148 mesi
Valutazione dello sperimentatore nei casi trattati in prima linea (54 dei casi)
Tabella 8 Principali risultati clinici degli studi di fase III con farmaci biologici
Sunitinib
EAP
(n=4371)
Sorafenib
ARCCS US
(n=2502)
Sorafenib
ARCCS EU
(n=1155)
Everolimus
REACT
(n=1367 )
Risposta Obiettiva
(CR+PR) 17 (n=3464) 4 18 17
Stazionarietagrave (SD) 59 (n=3464) 80 71 516
Controllo di malattia
(CR+PR+SD) 76 (n=3464) 84 73 53
PFS mediana
(durata del trattamento
per Everolimus)
109 mesi (n=4349) 82 mesi (NB solo
casi in 1deg linea) 68 mesi 14 settimane
Tabella 9 Principali risultati clinici dei programmi di accesso allargato con TKi e mTORi
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63 Algoritmo terapeutico riassuntivo
(vedi algoritmo 3)
La definizione dellrsquoalgoritmo terapeutico nel carcinoma renale egrave correlata ai seguenti fattori prognostici
1) Stadio di malattia
2) Istologia
3) Classe di rischio secondo i criteri MSKCC
4) Precedenti trattamenti
Per quanto attiene al punto 1) ersquo necessario distinguere la malattia localizzata e localmente avanzata dalla
malattia metastatica In presenza di malattia localizzata stadio T1-T2N0 ersquo sempre consigliabile la
nefrectomia con intento di radicalitagrave Nella malattia localmente avanzata stadio T3-T4 o N1-N2 la
nefrectomia quando fattibile rimane lo standard terapeutico sebbene la prognosi risulti meno favorevole (vedi
Algoritmo 1) Al momento un trattamento neoadiuvante citoriduttivo ersquo da riservare a trials clinici
In presenza di malattia metastatica lrsquoapproccio terapeutico ersquo da definire in base allrsquoespressione di altri fattori
prognostici lrsquoistologia (cellule chiare versus non cellule chiare) la classe di rischio di appartenenza secondo
i criteri MSKCC e le pregresse terapie eseguite (vedi Algoritmo 3)
Va ricordato come anche in presenza di malattia metastatica la nefrectomia deve costituire il primo approccio
terapeutico se la chirurgia egrave tecnicamente fattibile il volume tumorale metastatico non egrave massivo e le
condizioni generali del paziente sono buone
Nellrsquoistotipo cellule chiare in classe di rischio bassaintermedia sono oggi disponibili tre diverse opzioni
terapeutiche il sunitinib la combinazione bevacizumab piursquo interferon-a ed il pazopanib (livello di evidenza
1b per i tre farmaci)
Ulteriori opzioni terapeutiche sono costituite da interleuchina 2 ad alte dosi per pazienti selezionati giovani
con buon performance status e volume tumorale limitato e sorafenib per pazienti considerati per comorbiditagrave
non idonei a ricevere citochine o altri antiangiogenetici (livello di evidenza 2a)
In situazioni molto selezionate puograve essere considerata la strategia osservazionale
Nei pazienti a prognosi sfavorevole il temsirolimus costituisce lrsquoapproccio terapeutico di riferimento (livello
di evidenza 1b) Unrsquoulteriore opzione terapeutica in questo setting prognostico egrave rappresentata da sunitinib
(livello di evidenza 2a)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
37
Nel trattamento della malattia refrattaria sorafenib e pazopanib dopo fallimento a citochine ed everolimus
dopo fallimento ad anti-VEGF costituiscono i trattamenti di riferimento (livello di evidenza 1b) Non ancora
approvato in Italia axitinib (livello di evidenza 1b)
La letteratura scientifica segnala lrsquoutilizzo di sorafenib anche dopo sunitinib o bevacizumab+interferon-α
(livello di evidenza 2b) di sunitinib dopo citochine (livello di evidenza 2b) e dopo sorafenib o
bevacizumab+interferon-α (livello di evidenza 2b)
Nelle istologie non a cellule chiare nel sottogruppo a cattiva prognosi il temsirolimus costituisce lrsquoapproccio
terapeutico con il miglior livello di evidenza (livello di evidenza 2a) La letteratura segnala lrsquoutilizzo di
sunitinib e sorafenib limitatamente ai pazienti a rischio favorevoleintermedio (livello di evidenza 2b)
Nelle Tabelle 10 e 11 viene sintetizzato lrsquoalgoritmo terapeutico attuabile in Italia in funzione delle diverse
categorie prognostiche di appartenenza e dellrsquoistotipo
Pazienti Terapia di prima scelta Opzioni di seconda scelta
Non
pretrattati
Rischio prognostico
favorevole o intermedio
Sunitinib
Bevacizumab + IFN-alfa
Pazopanib
IL-2 alte dosi
Sorafenib
Osservazione
Rischio prognostico
sfavorevole Temsirolimus Sunitinib
Pretrattati
con citochine Sorafenib
Pazopanib Sunitinib
con farmaci anti
VEGFVEGFr Everolimus TKi
Tabella 10 Trattamento medico dellrsquo mRCC-istologia a cellule chiare
Pazienti Terapia di prima scelta Opzioni di seconda scelta
Rischio prognostico
favorevole o intermedio Trials clinici
Sunitinib
Sorafenib
Rischio prognostico
sfavorevole Temsirolimus Sunitinib
Tabella 11 Trattamento medico dellrsquo mRCC-istologia non a cellule chiare
7 Gestione del paziente fragile
71 Trattamento del paziente con insufficienza renale
Le alterazioni della funzionalitagrave renale sono un evento che si osserva frequentemente nei pazienti affetti da
carcinoma renale (CR) non fosse altro percheacute la maggior parte di questi egrave sottoposta a nefrectomia o
comunque ad una resezione parziale del rene (nephron sparing surgery) Ersquo noto come anche in pazienti non
neoplastici la nefrectomia favorisca un incremento della creatinina sierica pari a circa il 20 [1]
Nei pazienti con carcinoma renale e sottoposti a nefrectomia egrave riportato un incremento del glomerular
filtration rate (GFR) ad un anno dallrsquointervento del 40-50 [2] Ersquo quindi evidente la necessitagrave di
monitorare la funzionalitagrave renale almeno attraverso la creatinina sierica nei pazienti con CR sottoposti
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
38
anche alla sola nefrectomia (livello di evidenza 3)
Gli agenti ad attivitagrave antiangiogenica oggi piugrave diffusamente impiegati nel trattamento del carcinoma renale
avanzato sono gli inibitori tirosin-chinasici (TKi sunitinib sorafenib pazopanib axitinib) Questi farmaci
sono metabolizzati in gran parte a livello epatico (metabolismo ossidativo) attraverso il citocromo
CYP3A4 22 Solo il 16-19 viene escreto attraverso le urine Anche per gli inibitori di mTOR (temsirolimus
ed everolimus) il metabolismo avviene a livello epatico e rappresenta la principale via di eliminazione
Non esistono ad oggi dati pubblicati ricavati da trials clinici di tipo prospettico randomizzato che valutino la
fattibilitagrave e lrsquoefficacia di un trattamento con inibitori tirosin-chinasici o di mTOR in pazienti con mRCC e
compromissione della funzionalitagrave renale
I dati disponibili quindi si riferiscono tutti esclusivamente ad analisi retrospettive condotte su casistiche in
genere numericamente molto limitate con tutti i conseguenti bias di valutazione
Inibitori tirosin-chinasici ed insufficienza renale
La casistica piugrave ampia egrave stata di recente pubblicata dal gruppo di Cleveland (USA) e riguarda 39 pazienti con
mRCC ed insufficienza renale precedente al trattamento o insorta in corso di trattamento con TKi (sunitinib
o sorafenib) (creatinina sierica 19 mgdl o clearance della creatinina lt 60 mlmin173 m2
per almeno 3
mesi prima del trattamento) [3] Nei 21 (54) pazienti con insufficienza renale prima dei TKi egrave stato
osservato un ulteriore incremento della creatinina nel 57 dei casi ed egrave stata necessaria una riduzione di
dose nel 48 dei casi nei restanti 18 (46) pazienti in cui si egrave sviluppata una insufficienza renale in corso di
TKi egrave stato osservato un incremento medio della creatinina di 08 mgdl (range 03-28) ed una riduzione
media della clearance della creatinina di 25 mlmin (range 854-6476) Lrsquoefficacia del trattamento egrave rimasta
sostanzialmente sovrapponibile a quella osservata nei pazienti con mRCC ma con funzione renale conservata
sia per quanto riguarda le risposte (risposte obiettive nel 24 e stabilitagrave di malattia nel 62 dei pazienti) che
la sopravvivenza libera da progressione di malattia di 84 mesi Anche le tossicitagrave osservate non si
discostano significativamente da quelle giagrave note ed in particolare una tossicitagrave G3 egrave stata osservata solo nel
29 dei casi (hand foot syndrome)
In conclusione sembra che i TKi possano essere utilizzati nei pazienti con insufficienza renale se
adeguatamente monitorati I TKi possono essere continuati anche nei pazienti in cui si sviluppi una
insufficienza renale in corso di trattamento pur con un adeguamento di dose (livello di evidenza 3)
Lrsquoefficacia clinica dei TKi non sembra essere compromessa in questa categoria di pazienti
mTOR inibitori ed insufficienza renale
Non esistono dati riportati in letteratura sufficienti a poter trarre alcuna conclusione
Pazienti in trattamento dialitico con carcinoma renale avanzato
Farmacocinetica dei farmaci a bersaglio molecolare
I TKi utilizzati nel trattamento dei pazienti con mRCC sono delle ldquopiccole molecolerdquo ed in quanto tali non
dializzabili Per tale motivo la loro assunzione puograve avvenire indipendentemente dalla procedura dialitica
Sono pochissimi i dati pubblicati in letteratura riferiti alla farmacocinetica dei TKi in corso di dialisi
Il sunitinib impiegato nella schedula classica (50 mgdie per 4 settimane consecutive ogni sei settimane) in
corso di dialisi sembra essere ben tollerato e mostrare dati di farmacocinetica del tutto simili a quelli
osservati in pazienti con funzione renale conservata [4]
Il sorafenib assunto in corso di dialisi al dosaggio di 400 mgdie continuativamente sembra invece mostrare
variazioni nei principali parametri di farmacocinetica In particolare sono stati segnalati livelli di C-Max
inferiori a quelli dei pazienti con funzione renale conservata In 9 pazienti si egrave osservato un aumento
dellrsquoincidenza gli eventi avversi di grado elevato [grado 3 in 89 (89)] [5]
Il temsirolimus somministrato alla dose standard di 25 mgsettimana non sembra mostrare significative
variazioni della farmacocinetica durante il trattamento dialitico [6]
Attivitagrave clinica dei farmaci a bersaglio molecolare
In merito allrsquoattivitagrave clinica dei TKi in pazienti con mRCC in dialisi la letteratura egrave costituita esclusivamente
da case report o case series Nella Tabella 12 sono riportati i risultati clinici ottenuti in questo setting di
pazienti Non esistono invece dati sullrsquoefficacia e tollerabilitagrave degli mTORi nei pazienti in corso di dialisi
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
39
La limitata letteratura disponibile sembra supportare lrsquouso degli inibitori tirosin-chinasici nei pazienti con
carcinoma renale avanzato in corso di dialisi anche se sembra esserci un maggiore ricorso a riduzioni di dose
in seguito alla comparsa di eventi avversi I risultati clinici riportati in letteratura sono sovrapponibili a quelli
ottenuti nei pazienti con funzione renale nella norma (livello di evidenza 3)
Autore Num di pts TKi Riduzione di
dose
Risposta
(a 3 mesi) Tossicitagrave (G3-4) PFS
Rey PM 2008 1
1
Sorafenib
Sorafenib
no
SD
SD
0
0 Non disponibile
Ruppin S 2009 1 Sorafenib no PR 0 Non disponibile
Zastrow S 2009 1
1
Sunitinib
ldquo
sigrave
no
CR
SD
AmilasiLipasi
0
Non disponibile
Non disponibile
Ferraris E 2009 1
1
Sorafenib
ldquo
no
sigrave
PR
SD
No
Astenia dispnea
8 mesi
4 mesi
Hilger RA 2009 2 Sorafenib sigrave NR NR
Vickers MM 2009 1
1
Sunitinib
ldquo
sigrave
no
PR
SD Ipotiroidismo astenia
Non disponibile
8 mesi
Reckova M 2009 1 Sunitinib sigrave PR Trombocitopenia ipertesione
EF Non disponibile
Izzedine H 2009 1
1 Sunitinib
no
no
SD
NR
0
0
Non disponibile
Non disponibile
Castagneto B
2010 1 Sorafenib sigrave PR 0 Non disponibile
Shinsako K 2010 1 Sorafenib no SD 0 6 mesi
Park CY 2009 1 Sunitinib no CR 0 Non disponibile
Sang Hyun Yoon
2010
1
1
Sunitinib
ldquo sigrave PR 0
16 mesi
6 mesi
Park S 2010 6 Sunitinib sigrave SD Mucosite anoressia astenia Non disponibile
Josephs D 2011 10 Sunitinib sigrave PR Astenia stomatite HFSR
diarrea 107 mesi
Kennoki T 2011 10 Sorafenib sigrave CR PR SD Emorragia subaracnoidea
Emorragia cerebellare 63 mesi
Casper J 2011 21 Sunitinib sigrave CR PR SD
astenia nausea vomito diarrea
trombocitopenia ipertensione
ipotensione disfunzione
ventricolare sinistra
15 mesi
Masini 2012 24
Sunitinib
Sorafenib
sigrave
sigrave PR SD
Symptomatic cardiac ischemia
Thrombocytopenia 103 mesi
Tabella 12 Studi clinici con TKi nei pazienti in dialisi affetti da mRCC
Sintesi e grado di raccomandazione
Necessitagrave di monitorare la funzionalitagrave renale almeno attraverso la creatinina sierica nei pazienti con
CR sottoposti anche alla sola nefrectomia (grado C)
I TKi possono essere continuati anche nei pazienti in cui si sviluppi una insufficienza renale in corso di
trattamento pur con un adeguamento di dose (grado C)
I risultati clinici riportati in letteratura sono sovrapponibili a quelli ottenuti nei pazienti con funzione
renale nella norma (grado C)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
40
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72 Trattamento del paziente anziano
Il carcinoma renale (RCC) colpisce principalmente gli individui piugrave anziani circa la metagrave delle nuove
diagnosi viene posta in persone di etagrave superiore a 65 anni in particolare in un 25 dei casi tra i 65 e i 74
anni ed in un altro 25 oltre i 75 anni [12]
Per quanto riguarda le modalitagrave di esordio della neoplasia renale in letteratura esistono dati contrastanti
Gillett e Denzinger hanno dimostrato come nei pazienti anziani la diagnosi di carcinoma renale avvenga in
stadi piugrave avanzati con grado istologico piugrave elevato e conseguente prognosi peggiore [3 4] Di contro
Sagravenchez-Ortiz et al hanno evidenziato che i pazienti giovani con RCC hanno una istologia piugrave sfavorevole
ed una maggiore incidenza di metastasi linfonodali rispetto alla coorte dei pazienti piugrave anziani [5]
Nonostante queste osservazioni in molti studi non sono state trovate differenze statisticamente significative
in termini di sopravvivenza globale (OS) tra i pazienti anziani e quelli piugrave giovani [6]
Vanno comunque sempre considerati diversi fattori fisici patologici farmacologici cognitivi e sociali legati
alletagrave del al fine di definire correttamente la strategia terapeutica a partire dalla chirurgia fino alla terapia
medica
Fino a pochi anni fa le opzioni di trattamento per i pazienti anziani con carcinoma renale erano limitate lrsquoetagrave
avanzata rappresentava infatti un importante criterio prognostico negativo Oggi invece si rende necessaria
una valutazione piugrave generale del paziente anziano che comprenda il Performance Status (PS) la presenza di
eventuali comorbiditagrave (ipertensione diabete BPCO malattie cardiovascolari etc) per poter definire un
adeguato trattamento individualizzato
Chirurgia
Sono numerose le analisi retrospettive di casistiche pubblicate in letteratura che valutano lrsquoetagrave come fattore
di rischio peri ed intraoperatorio Berdjis et al [7] affermano in realtagrave che la morbilitagrave e la mortalitagrave sono
correlate con laumento del punteggio ASA ma non con letagrave
Con lemergere di tecniche mini-invasive anche in ambito urologico come le radiofrequenze e la
crioablazione laparoscopica o percutanea anche i pazienti anziani possono essere trattati in modo idoneo e
sicuro Nei pazienti anziani soprattutto in caso di tumori di piccole dimensioni (lt 4 cm) la NSS (nephron
sparing surgery) ha il grande vantaggio di determinare una minor compromissione della funzione renale
globale con un minor rischio di sviluppo di proteinuria e di insufficienza renale [8 9]
Kader et al hanno rivisto la loro esperienza di nefrectomia citoriduttiva (nefrectomia in pazienti con
carcinoma renale metastatico) nei pazienti anziani al MD Anderson Cancer Center di Huston sebbene la
morbilitagrave e la mortalitagrave risultino aumentate in questi pazienti ad altissimo rischio vista lrsquoetagrave superiore ai 75
anni la nefrectomia citoriduttiva si associa ad un potenziale vantaggio in termini di sopravvivenza [10]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
41
Beisland et al per contro in uno studio su 63 pz hanno evidenziato come nei pazienti anziani con multiple
comorbiditagrave la sola osservazione possa dare risultati accettabili in termini di tassi di OS e CSS (cancer-
specific survival) dopo 5 anni (428 e 933) Nei tumori di 40 centimetri solo 127 tumori (37) egrave
cresciuto piugrave rapidamente di 1 cmanno [11]
In conclusione per quanto riguarda lrsquoapproccio chirurgico appare evidente lrsquoimportanza della corretta
selezione dei pazienti anche per quelli con etagrave piugrave avanzata In questo ambito la nefrectomia radicale va
sempre perseguita nei pazienti con buon PS assenza di copatologie di rilievo e neoplasia renale di diametro
superiore ai 40 cm (livello di evidenza 3) nello stesso gruppo di pazienti ma con neoplasia di piccole
dimensioni (lt 40 cm) la nephron sparing surgery sembra un approccio praticabile (livello di evidenza 3) In
pazienti anziani ad elevato rischio di complicanza (etagrave molto avanzata copatologie di rilievo) lrsquoosservazione
soprattutto nel caso di neoplasie renali di piccole dimensioni (lt4 cm) (livello di evidenza 3) puograve
rappresentare una valida alternativa La nefrectomia citoriduttiva nel paziente anziano pur essendo associata
ad una maggior morbiditagrave e mortalitagrave sembra essere comunque in grado di determinare un vantaggio in
termini di sopravvivenza globale simile a quello osservato nella popolazione generale (livello di evidenza 3)
Trattamento farmacologico
Per diversi decenni la terapia sistemica del carcinoma renale metastatico prevedeva lrsquoutilizzo di interferone
(IFN) eo interleuchina-2 (IL-2) Lrsquouso di entrambi gli agenti egrave associato ad un limitato numero di risposte
cliniche (lt 15) che in una piccola percentuale dei casi trattati con IL-2 sono risultate durevoli [12] Nella
maggioranza dei casi ed in particolare nei pazienti anziani le tossicitagrave hanno rappresentato un notevole
ostacolo alla somministrazione dellrsquoimmunoterapia Recentemente le opzioni terapeutiche sono aumentate
con lintroduzione dei farmaci a bersaglio molecolare sorafenib sunitinib pazopanib axitinib temsirolimus
everolimus e bevacizumab utilizzato in combinazione con IFN-α Tali farmaci sono stati in grado di
migliorare significativamente la sopravvivenza libera da progressione dei pazienti affetti da carcinoma renale
metastatico
Nessuno degli studi di fase III che hanno portato alla registrazione dei suddetti farmaci prevedeva limiti di
etagrave nella popolazione arruolata
Comunque la popolazione di pazienti anziani in tutti i trials registrativi egrave risultata poco rappresentata [13] I
motivi di ciograve possono essere i piugrave disparati un supposto maggior rischio di eventi avversi e quindi ridotta
tolleranza ai trattamenti la presenza di comorbiditagrave un ridotto performance status
Inibitori tirosino chinasici e paziente anziano
Sorafenib egrave stato il primo inibitore multichinasico approvato per il trattamento del carcinoma renale
metastatico negli Stati Uniti e in Europa Nello studio TARGET (Treatment Approaches in Renal Cell
Cancer Global Evaluation Trial) di fase III sorafenib egrave stato confrontato con il placebo nel trattamento di II
linea in pazienti resistenti alle citochine Un aumento della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti
con carcinoma renale in stadio avanzato trattati con sorafenib indipendentemente dalletagrave egrave stato osservato
senza che questo fosse associato ad un incremento significativo degli eventi avversi nel paziente anziano
Lrsquoimpatto del sorafenib sulla qualitagrave della vita egrave risultato simile nei 2 gruppi (lt65 e gt 65 anni) [14] Anche
nel EU-ARCCS (European Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib Exexpanded-access study) il 23 dei
pazienti aveva piugrave di 70 anni il trattamento egrave risultato ben tollerato e il DCR (disease control rate) a 8 e 12
settimane egrave risultato simile a quello dei pazienti piugrave giovani [15] Il farmaco pertanto rappresenta
unimportante opzione di trattamento per i pazienti anziani con carcinoma renale avanzato
Sunitinib egrave stato confrontato in uno studio di Fase III di I linea con lrsquointerferone-alfa in 750 pazienti con
carcinoma renale metastatico [16] In questo studio il 36 della popolazione aveva piugrave di 65 anni
equamente diviso nei due bracci di trattamento Nei diversi gruppi di etagrave considerati non egrave stata osservata
alcuna differenza per quanto riguarda gli eventi avversi Gli stessi benefici clinici e la stessa percentuale di
risposte obiettive nei pazienti trattati con sunitinib sono stati osservati nei due gruppi di etagrave Anche nel
expanded-access program di sunitinib [17] il 32 dei pazienti aveva piugrave di 65 anni in questo sottogruppo di
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
42
pazienti il tasso di incidenza di eventi avversi G34 non differiva dagli altri pazienti cosigrave come il tasso di
risposte obiettive la PFS e OS
Pazopanib egrave stato confrontato con placebo in uno studio randomizzato in doppio-cieco in pazienti naive o
pretrattati con citochine [18] In questo studio il 354 della popolazione aveva piugrave di 65 anni un
migliroamento della PFS e dei tassi di risposte obiettive egrave stato osservato nei pazienti trattati con pazopanib
indipendentemente dallrsquoetagrave
Axitinib egrave stato confrontato con sorafenib in uno studio di fase III in pazienti che sono progrediti dopo una
prima linea contenente bevacizumab+IFN sunitinib temsirolimus o citochine In questo studio la PFS
mediana dei pazienti con piugrave di 65 anni trattati con axitinib egrave risultata maggiore di quelli trattati con
sorafenib [10]
Lrsquoassociazione di bevacizumab ed interferone egrave stata confrontata con il solo interferone in due studi
randomizzati di fase III di I linea Uno europeo AVOREN trial in doppio cieco riguardante 649 pazienti
[20] e lrsquoaltro americano CALGB 90206 in aperto su 732 pazienti [21] Bevacizumab piugrave interferone alfa 2a
migliorano significativamente la PFS rispetto allrsquointerfone in entrambi gli studi (102 mesi vs 54 mesi e 85
mesi vs 52 mesi rispettivamente) In entrambi i trial la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti
con piugrave di 65 anni egrave risultata significativamente superiore con bevacizumab ed interferone
Inibitori di mTOR e paziente anziano
Temsirolimus egrave stato confrontato con lrsquointerferone e con la combinazione di temsirolimus ed interferone in
uno studio di fase III di I linea in 626 pazienti con carcinoma renale metastatico a cattiva prognosi secondo i
criteri di Motzer [22] Temsirolimus egrave stato in grado di determinare un aumento significativo della
sopravvivenza globale rispetto agli altri due trattamenti (109 mesi vs 84 mesi vs 73 mesi rispettivamente)
In questo studio il 30 dei pazienti aveva etagrave superiore ai 65 anni In questo sottogruppo di pazienti non egrave
stata rilevata alcuna differenza in termini di OS rispetto al solo IFN (86 mesi vs 83 mesi)
Everolimus egrave stato confrontato con il placebo nellrsquoambito di uno studio di fase III in pazienti resistenti ad
almeno un inibitore tirosino-chinasico Non egrave stata riscontrata alcuna differenza in termini di PFS tra i
pazienti di etagrave gt 65 anni e quelli di etagrave lt 65 anni) [23]
I dati relativi allrsquoimpiego dei farmaci a bersaglio molecolare nel paziente anziano derivano da analisi solo in
parte pianificate eseguite sulle casistiche degli studi clinici o degli expanded access program (sorafenib e
sunitinib) In particolare analizzando i pazienti arruolati negli studi clinici di fase III il sunitinib il
sorafenib il pazopanib e lrsquoeverolimus si dimostrano in grado di aumentare significativamente la
sopravvivenza libera da malattia indipendentemente dallrsquoetagrave del paziente (pazienti in I linea pazienti
citokine resistenti o non candidabili a citokine pazienti resistenti ad almeno un inibitore tirosino chinasico)
(livello di evidenza 3)
Sintesi e grado di raccomandazione
la nefrectomia radicale va sempre perseguita nei pazienti con buon PS assenza di copatologie di
rilievo e neoplasia renale di diametro superiore ai 40 cm (grado B)
nello stesso gruppo di pazienti ma con neoplasia di piccole dimensioni (lt 40 cm) la nephron
sparing surgery sembra un approccio praticabile (grado B)
In pazienti anziani ad elevato rischio di complicanza (etagrave molto avanzata copatologie di rilievo)
lrsquoosservazione soprattutto nel caso di neoplasie renali di piccole dimensioni (lt 4 cm) puograve
rappresentare una valida alternativa (grado D)
La nefrectomia citoriduttiva nel paziente anziano sembra essere comunque in grado di determinare
un vantaggio in termini di sopravvivenza globale simile a quello osservato nella popolazione
generale (grado B)
Sunitinib sorafenib pazopanib everolimus ed axitinib si dimostrano in grado di aumentare
significativamente la sopravvivenza libera da malattia indipendentemente dallrsquoetagrave del paziente
(pazienti in I linea pazienti citokine resistenti o non candidabili a citochine pazienti resistenti ad
almeno un inibitore tirosino-chinasico) (grado B)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
43
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
44
8 Gestione delle tossicitagrave associate ai farmaci biologici
(vedi algoritmi 4-6) In pochi altri settori dellrsquooncologia si sono osservati sviluppi cosigrave rapidi e profondi grazie a terapie target-
specifiche come egrave avvenuto negli ultimi anni per il trattamento del carcinoma renale metastatico (mRCC)
La loro introduzione nellrsquoarmamentario terapeutico antitumorale ha ampliato le opportunitagrave terapeutiche
disponibili in questo ambito generando nuovi quesiti e campi di ricerca ma ha anche documentato una serie
di effetti collaterali nuovi o inusuali [12]
Raramente tali effetti si manifestano con gravitagrave tale da minacciare la vita del paziente piugrave spesso hanno
ripercussioni fisiche sociali e psicologiche che causano un sostanziale depauperamento della qualitagrave di vita
del paziente Inoltre la loro persistenza se pure ad un basso livello di gravitagrave puograve richiedere lrsquointerruzione
del trattamento pertanto si rende necessario un controllo proattivo degli effetti collaterali che oltre ad
alleviarne il disagio del paziente potrebbe prevenire lrsquointerruzione o la riduzione della dose e quindi
massimizzare lrsquooutcome clinico
Per assicurare la migliore aderenza del paziente con mRCC alla terapia e contrastare la comparsa degli eventi
avversi si possono adottare alcune misure preventive In generale un intervento precoce puograve ridurre la gravitagrave
dei sintomi e massimizzare sia lrsquoefficacia del trattamento sia la qualitagrave di vita [3-5]
In considerazione dei loro specifici bersagli distinguiamo tossicitagrave dei farmaci tirosino-chinasi ed anti-VEGF
(effetti collaterali simili) e tossicitagrave dei farmaci inibitori del complesso m-TOR [6-14] (Tabella 13 e 14)
Dopo aver descritto le singole tossicitagrave come riportato dagli studi registrativi discuteremo della gestione di
esse Le raccomandazioni per il managment degli effetti collaterali sono basate su expert opinion dal
momento che i livelli di evidenza sono bassi
Tutti i gradi gt30 con VEGFR TKi Grado 3-4 ge5 con VEGFR TKi
Agente Effetto
collaterale Anormalitagrave di laboratorio Effetto collaterale
Anormalitagrave di
laboratorio
Sunitinib Diarrea 61
fatigue 54
nausea 52
disgeusia 46
anoressia 34
dispepsia 31
vomito 31
ipertensione
30 stomatite
30
Anemia 79 leucopenia 78
neutropenia 77 aumento della
creatinina 70
trombocitopenia 68 aumento
lipasi 56 aumento AST 56
aumento ALT 51 aumento
della creatina chinasi 49
aumento della fosfatasi alcalina
46 aumento amilasi 35
ipofosfatemia 31
Ipertensione 12a
fatigue 11
diarrea 9a
Syndrome mani-
piedi HFS 9a
astenia 7-8a
nausea 5a
Neutropenia 18a
linfopenia 18a
Aumento lipasi 18a
Aumento acido urico
14a trombocitopenia
9a leucopenia 8a
anemia 8
aumento amilasi 6
ipofosfatemia
6-7
Sorafenib Diarrea 48
rash o
desquamazione
41 Sindrome
mani-piedi HFS
33 alopecia
31
Non riportate Sindrome mani-
piedi HFS 6
Non riportate
Pazopanib Diarrea 52
Ipertensione
40 cambio del
colore dei capelli
38
Aumento ALT and AST 53
iperglicemia 41 leucopenia
37
aumento della bilirubina 36
ipofosfatemia 34
neutropenia 34 ipocalcemia
33 trombocitopenia 32
Iponatremia 31
linfocitopenia 31
Non riportate Aumento ALT 12
Aumento AST 8
iponatremia 5
apiugrave commune che con interferone in maniera significativa (p lt05)
Abbreviazioni ALT aminotransferasi AST aspartato aminotransferasi VEGFR TKi vascular endothelial growth factor receptor tyrosine
kinase inibitore HFS sindrome mani-piedi
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
45
Tabella 13 Principali effetti collaterali con inibitori tirosino-chinasi negli studi clinici registrativi nel carcinoma
renale metastatico
Tutti i gradi ge30 with inibitore di mTOR Grado 3 or 4 ge5 con inibitore di mTOR
Agente Evento avverso Anormalitagrave di laboratorio Evento avverso Anormalitagrave di
laboratorio
Temsirolimus Astenia 51
rash 47
nausea 37
anoressia 32
Anemia 45 Astenia 11
dispnea 9
infezione 5
dolore 5
Anemia 20
Iperglicemia 11
Everolimus Stomatite 44
infezione 37
astenia 33
fatigue 31
diarrea 30
tosse 30
Anemia 92
Aumento del colesterolo 77
aumento dei trigliceridi 57
riduzione linfociti 51
aumento della creatinina 50
riduzione dei fosfati 37
Infezione 10
dispnea 7
fatigue 5
Riduzione Linfociti 18
Riduzione
dellrsquoemoglobina 13
Aumento del glucosio
15-16
Riduzione dei fosfati 6
Abbreviation mTOR mammalian target of rapamycin
Tabella 14 Principali effetti collaterali con inibitori mTOR negli studi registrativi del carcinoma renale metastatico
Cardiotossicitagrave
I meccanismi patogenetici implicati nellrsquoipertensione arteriosa non sono chiarissimi ma sono riconducibili
allrsquoinibizione del segnale VEGF-mediato con riduzione del letto vascolare ed aumento delle resistenze
periferiche Egrave stato anche proposto che lrsquoinibizione del segnale VEGF-mediato possa essere responsabile
della inibizione della ossido nitrico sintetasi e conseguentemente della produzione di ossido nitrico Lrsquoossido
nitrico gioca un ruolo cruciale nellrsquoomeostasi vascolare sia per il controllo del tono vasomotorio che per il
bilancio tra proliferazione ed apoptosi in vasi sia normali che patologici Lrsquoipertensione egrave frequente con i
farmaci inibitori tirosino-chinasianti-VEGF anche se variabile e raramente severa come riportato nella
tabella 1 [25-7] Di solito lrsquoipertensione compare nelle prime 3 settimane ed egrave gestibile con i comuni farmaci
anti-ipertensivi [15] Per la gestione dellrsquoipertensione arteriosa egrave importante ottimizzare il valore al basale
coinvolgere il paziente con un monitoraggio a casa controllare i valori pressori regolarmente nelle prime
settimane mantenere uno stretto controllo con valori non superiori a 140 di massima e 90 di minima
aggiungere farmaci antipertensivi quando necessario
Non ci sono evidenze scientifiche su quale farmaco anti-ipertensivo privilegiare Il messaggio dalla
letteratura egrave di controllare la pressione arteriosa in maniera stretta
Molti pazienti necessitano di piugrave di un farmaco La scelta del farmaco deve essere mirata per ogni singolo
paziente considerare gli effetti collaterali terapie concomitanti e compliance del paziente (vedi Algoritmo
4)
Tutte le categorie di anti-ipertensivi possono essere utilizzate (calcio antagonisti beta-bloccanti ace-
inibitori) Importante evitare i farmaci anti-aritmici come il verapamil ed il diltiazem percheacute inibitori del
citocromo CYP3A4 e pertanto possono interagire con il farmaco biologico utilizzato
Recenti dati della letteratura ipotizzano che lrsquoipertensione arteriosa possa essere un marker di efficacia dal
momento che si egrave visto che i pazienti in trattamento con sunitinib e bevacizumab e che sviluppavano
ipertesione avevano una sopravvivenza superiore a quelli che non sviluppavano ipertensione [16]
Per quanto riguarda lrsquoinsufficienza cardiaca congestizia sono riportate in letteratura incidenze inferiori al
10 Si assiste a riduzione della frazione drsquoeiezione possibili disturbi della conduzione e raramente a
scompenso cardiaco congestizio
Di solito lrsquoinsufficienza cardiaca congestizia egrave conseguenza di una ipertensione arteriosa mal curata
Rari sono i casi riportati di incidenti cerebro-vascolari ed infarto del miocardio
Di norma la tossicitagrave cardiaca sia prima dellrsquoinizio del trattamento sia durante il trattamento puograve essere
gestita mediante la seguente strategia
Valutazione e monitoraggio pre-trattamento e durante il trattamento
Interruzione o riduzione della dose se la frazione di eiezione del ventricolo sinistro si riduce a lt50
o mostra riduzioni gt20 rispetto alla situazione basale
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
46
Sospensione della terapia in presenza di manifestazioni cliniche di insufficienza cardiaca congestizia
Prima di prescrivere farmaci biologici nei pazienti con storia di eventi cardiovascolari nei 12 mesi precedenti
la terapia il medico deve valutare attentamente i benefici e i potenziali rischi del trattamento
Appartengono a questa categoria ad alto rischio i pazienti con infarto miocardico angina instabile
scompenso cardiaco cronico attacco ischemico transitorio ed embolia polmonare noncheacute i pazienti che sono
stati sottoposti a impianto di bypass aortocoronarico (vedi Algoritmo 5)
Sintesi e livello di evidenza
Monitoraggio della pressione arteriosa in basale e nelle settimane di trattamento (livello di evidenza
4)
Valutazione della frazione drsquoeiezione in basale (livello di evidenza 3)
Aggiungere farmaci anti-ipertensivi se pressione arteriosa non controllata (livello di evidenza 4)
Sospendere il trattamento in presenza di manifestazioni cliniche di insufficienza cardiaca congestizia
(livello di evidenza 3)
Fatigue
La fatigue egrave una sensazione soggettiva penosa persistente di stanchezza o esaurimento relativa al cancro o
al trattamento che interferisce con le usuali attivitagrave quotidiane [4]
I farmaci a bersaglio molecolare contribuiscono fortemente alla comparsa della fatigue che appare pertanto
determinata dalla presenza di piugrave fattori dolore stress emotivo anemia alterazioni del sonno alterazioni
della nutrizione associate alla presenza di mucosite disgeusia diarrea e talvolta allrsquoipotiroidismo Nei trials
clinici la fatigue di tutti i gradi egrave stata rilevata con frequenza del 40-50 nei pazienti con carcinoma renale
metastatico rispettivamente naive o refrattari alle citochine e trattati poi con target-therapy
Compare in genere in seconda e terza settimana e nellrsquo11-12 dei pazienti raggiunge il 3deg e 4deg grado La
maggior parte dei pazienti puograve continuare a svolgere le normali attivitagrave giornaliere con modeste variazioni
In alcuni pazienti la fatigue migliora nel momento in cui la terapia della patologia di base si accompagna ad
un miglioramento del quadro sintomatologico
Gestione della fatigue
Informare i pazienti sulla possibilitagrave di comparsa della fatigue
Valutare e trattare secondo la pratica medica standard la possibile presenza di fattori causali
sottostanti depressione stress emotivo disturbi del sonno ipotiroidismo anemia
Fornire consigli di supporto se necessario
Nei cicli 1ndash3 monitorare regolarmente i pazienti in merito allrsquoimpatto della fatigue sulla QoL ed
incoraggiare i pazienti a monitorare il proprio stato di salute
Sintesi e livello di evidenza
Informare i pazienti sulla fatigue
Valutare la presenza dei fattori sottostanti e curare essi (livello di evidenza 4)
Disfunzioni tiroidee
Sunitinib cosigrave come Sorafenib sono stati variabilmente associati allrsquoinsorgenza di sintomi riconducibili a
differenti gradi di disfunzione tiroidea dallrsquoipotiroidismo subclinico allrsquoipotiroidismo conclamato [17]
La prevalenza di ipotiroidismo da sunitinib varia nelle diverse casistiche dal 53-85 degli studi retrospettivi
al 36-46 di quelli prospettici Nel 18 dei pazienti affetti da carcinoma renale trattati con sorafenib egrave stata
segnalata una condizione di ipotiroidismo
Il pazopanib sembrerebbe indurre unrsquo alterazione della tiroide in percentuale minore (10) rispetto al
sunitinib ed al sorafenib
Egrave importante controllare la funzionalitagrave tiroidea sia al basale sia durante la terapia
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
47
Un eventuale ipotiroidismo sub-clinico deve essere gestito con una terapia di sostituzione dellrsquoormone
tiroideo partendo dal dosaggio piugrave basso
Eventuale aggiustamento della dose in senso di aumento della levotiroxina se il valore del TSH continua ad
aumentare Lrsquoipotiroidismo puograve peggiorare la fatigue del paziente (vedi Algoritmo 6)
Sintesi e livello di evidenza
Lrsquo ipotiroidismo egrave un effetto collaterale riscontrato con gli inibitori tirosino-chinasi
Esso richiede il pronto intervento con terapia di sostituzione (livello di evidenza 4)
Alterazioni cutanee e degli annessi
Lrsquoelevata concentrazione di EGFR a livello della cute egrave responsabile della tossicitagrave cutanea di molti farmaci
a bersaglio molecolare dal momento che essi agiscono attraverso lrsquoinibizione di questo recettore [4]
Il trattamento con TKi ed in particolar modo con sunitinib e sorafenib egrave caratterizzato dalla comparsa di
tossicitagrave cutanea sottoforma di cute secca con prurito follicoliti depigmentazione con assottigliamento dei
capelli colorazione giallo-verdastra della cute rash cutaneo con desquamazione fino alla comparsa di hand-
foot syndrome (HFS sindrome mani-piedi)
Nei trials clinici la tossicitagrave cutanea indotta da sunitinib e sorafenib egrave comparsa nel 25 dei pazienti con
grado 1-2 e solo nel 5 dei pazienti egrave stata di grado 3 Tale condizione puograve essere stressante e
particolarmente dolorosa al punto da interferire con le attivitagrave quotidiane del paziente [3-4]
Negli studi clinici con inibitori tirosino-chinasi una sindrome mani-piedi di grado 1ndash4 e di grado 3ndash4 si egrave
verificata rispettivamente nel 256 e nel 81 dei pazienti
Una corretta istruzione del paziente prima dellrsquoinizio del trattamento un esame clinico accurato e lrsquoadozione
di misure profilattiche (per es manicure pedicure) possono aiutare a controllare la tossicitagrave cutanea
Numerose strategie per la gestione della sindrome mano-piede possono essere adottate durante il trattamento
tra cui lrsquoimpiego di bendaggi idrocolloidali lrsquouso di calzature con suole spesse e lrsquoapplicazione di creme
topiche emollienti la rimozione delle vesciche (Tabella 15)
Sintesi e livello di evidenza
La tossicitagrave cutanea egrave tipica con gli inibitori tirosino-chinasi
La sindrome mani-piedi necessita di uno corretto trattamento (livello di evidenza 4)
GRADO 1
Mantenere la dose in corso monitorare variazioni di gravitagrave
Evitare lrsquoacqua troppo calda utilizzare creme idratanti che diano sollievo indossare guanti
eo calze in cotone spesso usare creme contenenti urea al 20ndash40
Se i sintomi peggiorano dopo 2 settimane dalla valutazione passare allo step seguente
GRADO 2
Ridurre la dose del 50 per 7ndash28 giorni
Trattare come per la tossicitagrave di grado 1 con lrsquoaggiunta di clobetasone e lidocaina codeina o
pregabalin per il dolore
Se i sintomi peggiorano dopo 2 settimane dalla valutazione passare allo step seguente
GRADO 3
Interrompere il trattamento per 7 giorni e fino a un ritorno a un gradole1
Trattare come per i gradi 1 e 2
Iniziare modificazioni della dose Tabella 15 Algoritmo per la gestione della sindrome mano-piede associata
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
48
Tossicitagrave gastroenterica
La tossicitagrave gastroenterica comprende la diarrea la nausea ed il vomito [3-4]
Tali effetti collaterali sono raramente severi e frequenti con gli inibitori tirosino-chinasi
La stomatite invece si manifesta nel 20 e nel 40 dei pazienti trattati con temsirolimus ed everolimus
rispettivamente
La diarrea egrave raramente severa e richiede trattamento standard dieta idratazione e loperamide Solo nei casi
severi viene utilizzato lrsquooctreotide
Anche per la nausea ed il vomito sono utili i comuni presidi anti-emetici
Prima di iniziare il trattamento si devono implementare alcuni accorgimenti utili a gestire una eventuale
stomatite fondamentali sono lrsquoistruzione del paziente allrsquoindividuazione dei sintomi precoci di stomatite le
modificazioni alimentari e lrsquoigiene orale
Le modificazioni a carico del cavo orale associate sono di norma reversibili e possono generalmente essere
gestite con terapie topiche locali senza la necessitagrave di sospendere la terapia
Sintesi
La diarrea egrave raramente severa e richiede i comuni presidi terapeutici (livello di evidenza 4)
La stomatite egrave frequente con everolimus e di norma reversibile
Neutropenia
Allo scopo di preveniregestire la comparsa eventuale di neutropenia associata ai trattamenti andrebbero
adottate alcune misure profilattiche [3-4] Informare il paziente su come ridurre il rischio di infezione e sulle
norme igieniche da seguire rappresentano le strategie profilattiche piugrave importanti Inoltre sia prima di
incominciare il trattamento che periodicamente durante il trattamento deve essere eseguito un emocromo
completo e in caso di neutropenia essa andragrave gestita secondo la pratica medica standard Non sono
necessarie modificazioni della dose dei singoli farmaci tranne in caso di neutropenia di grado 3ndash4 o qualora
ad essa si associno sintomi di febbre o infezione
Trombocitopenia
Allo scopo di gestire la comparsa eventuale di trombocitopenia associata alle targeted therapy prima di
iniziare il trattamento andrebbero adottate alcune strategie appropriate per ridurre il rischio di sanguinamenti
Come nel caso della neutropenia il rischio di trombocitopenia andragrave monitorato nel tempo mediante un
emocromo Lrsquoeventuale trombocitopenia puograve essere gestita con lrsquoapplicazione di pratiche mediche standard
mentre modificazioni della dose non sono generalmente necessarie tranne che per trombocitopenie di grado
3 o qualora essa persista per piugrave di 5 giorni [3-4]
Tossicitagrave da inibitori di m-TOR Temsirolimus ed Everolimus
Il profilo di tossicitagrave di Temsirolimus e di Everolimus egrave risultato differente se confrontato con gli inibitori
tirosin-chinasici [814] Alcuni effetti collaterali tipici delle altre categorie utilizzate nel carcinoma renale
sono rarissimi (ipotiroidismo ipertensione arteriosa ed insufficienza cardiaca congestizia) mentre altri sono
tipici di tale classe rari ma meritevoli di attenzione (stomatite polmonite) I principali effetti collaterali
descritti con inibitori di m-TOR comprendono rash cutaneo (25-47) stomatite (20-40) diarrea (17-
27) infezioni (10-27) edemi periferici (temsirolimus 27) polmonite non infettiva ( everolimus 14)
alterazioni del metabolismo glucidico e lipidico In particolare sono stati riportati rari casi di polmonite
grado 3 che richiedono la pronta interruzione del farmaco ossigenoterapia e cortisonici [14] (Tabella 16)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
49
Evento avverso Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4
Polmonite non
infettiva
Management
Modificazione di dose
Non specifica
terapia continuare
everolimus
Non prevista
Basato sui sintomi
considerare la
riduzioneinterruzione di dose valutazione
pneumologica escludere
polmonite infettiva corticosteroidi
Rinviare lrsquoinizio del farmaco fino al grado 1
Iniziare a dose ridotta Se non crsquoersquo recupero a grado 1
o meno non riprendere il
trattamento
Interrompere
everolimusvalutazione
pneumologica escludere una
polmonite infettiva
cortisonici
rinviare lrsquoinizio del farmaco fino a tossicitagrave
grado 1 o meno poi iniziare a dosi ridotte (5
mgday)
Stesso come grado 3
Interrompere lrsquoeverolimus
Stomatite Management
Modificazione di dose
Colluttorio non
alcolico
bicarbonato (piugrave
volte nella giornata)
Non prevista
analgesici topici
cortisonici topici
Non iniziare la terapia fino al ritorno ad un grado 1 o
meno eventualmente
ridurre la dose
Evitare derivati alcolici
Non iniziare la terapia fino al ritorno ad un
grado 1 o meno ridurre
la dose
Evitare antifungini
ed antivirali a meno
che non sia
diagnosticata unrsquoinfezione in caso
di infezione micotica
usare antimicotici topici
Infezione Modificazione
di dose
Non prevista Non iniziare la terapia fino
al ritorno ad un grado 1 o
meno eventualmente ridurre la dose
Non iniziare la terapia
fino al ritorno ad un
grado 1 o meno ridurre la dose sospendere se il
ritardo egrave stato superiore
a 21 giorni
Discontinuare
everolimus
Abbreviazioni RECORD-1 Renal Cell Cancer Treatment con Oral RAD001
Tabella 16 Raccomadazioni degli eventi avversi e management nei pazienti trattati con everolimus per il carcinoma
renale basato sullo studio RECORD-1
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
51
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
55
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
56
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
57
11 Raccomandazioni prodotte con metodologia GRADE
QUESITO 11 Quale egrave il ruolo di sunitinib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti con
carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec
MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI MODERATA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata considerata MODERATA (downgrade
complessivo di un punto) in quanto la valutazione completa degli esiti egrave stata fatta dagli
sperimentatori (treating physicians) che non erano in cieco rispetto agli effetti trattamento-
specifici non viene inoltre descritta la modalitagrave di nascondimento della lista di allocazione al
trattamento (allocation concealment)
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
8 0 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Il trattamento con sunitinib ha mostrato un miglioramento
sulla PFS di 6 mesi (11 vs 5) e un miglioramento della sopravvivenza globale di poco inferiore
alla significativitagrave statistica (264 vs 218 mesi) rispetto ai pazienti trattati con IFN Gli eventi
avversi di grado 3-4 correlati al trattamento sono caratterizzati da diarrea vomito e hand-foot
sindrome mai eccedenti il 5 di incidenza
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
8 0 0 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC sunitinib rappresenta lrsquoopzione di
1a linea terapeutica di prima scelta in sostituzione della terapia convenzionale con interferone
alfa
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE FORTE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
moderata e rapporto beneficiodanno favorevole
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
58
QUESITO 12 Quale egrave il ruolo di pazopanib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti con
carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec
MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel BASSA in quanto
le informazioni derivano da un unico studio di fase 3 di piccola dimensione in cui pazopanib egrave
stato confrontato con placebo pur in presenza di alternative terapeutiche efficaci Si evidenzia
pertanto un problema di adeguatezza del comparator utilizzato e di trasferibilitagrave alla pratica
clinica poicheacute il confronto con placebo non consente di collocare il farmaco nellrsquoambito di una
strategia terapeutica
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
1 7 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Lo studio registrativo ha confrontato pazopanib con placebo
pur in presenza di alternative terapeutiche efficaci mostrando un aumento della PFS nel
braccio di trattamento di 5 mesi sullrsquointera popolazione e di circa 8 mesi nel sottogruppo dei
pazienti naiumlve I dati sulla OS esito secondario non erano disponibili al momento del cut off
dello studio Gli eventi avversi piugrave comuni sono stati diarrea ipertensione modifiche della
pigmentazione dei capelli nausea anoressia e vomito Lrsquoanalisi della qualitagrave della vita non ha
evidenziato differenze dei punteggi tra i pazienti trattati con pazopanib e quelli sottoposti a
placebo
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
1 6 1 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC pazopanib puograve essere considerato
come prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a
seconda dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
59
QUESITO 13 Quale egrave il ruolo di bevacizumab+IFNα nella prima linea di trattamento medico
dei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio
favorevole-intermedio sec MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel BASSA in quanto
a) lrsquoendpoint primario egrave stato modificato nel corso dello studio da OS a PFS e i risultati sulla
sopravvivenza globale derivano da una interim analysis e pertanto a rischio di una possibile
sovrastima dellrsquoeffetto (Escudier 2007) b) il trial non egrave in cieco per la PFS e non vi egrave stata una
valutazione indipendente delle indagini radiologiche (Rini 2008)
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
3 5 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Nei due studi disponibili lrsquoaggiunta di bevacizumab ad IFN
ha determinato rispetto al solo IFN un miglioramento della PFS (48 e 33 mesi
rispettivamente) Tali valutazioni perograve sono state effettuate non in cieco e a tale incremento
non consegue un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS)
Lrsquoanti-VEGF comporta un aumento di tossicitagrave specifica in particolare di tipo cardiovascolare
che si va ad associare alle giagrave note tossicitagrave da citochine
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
1 5 2 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC bevacizumab+IFNα puograve essere
considerato come prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione
alternative che a seconda dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
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QUESITO 14 Quale egrave il ruolo di temsirolimus nella prima linea di trattamento medico dei
pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare a cattiva prognosi
sec MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI MODERATA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel MODERATA in
quanto a) si egrave avuta una perdita delle valutazioni indipendenti sulle immagini radiografiche per
la PFS (34 di immagini in meno rispetto alle valutazioni degli sperimentatori) b) riguardo al
comparator utilizzato nello studio il dosaggio dellrsquointerferone (fino a 18 MUI somministrato
tre volte a settimana) risulta essere gravato da tossicitagrave elevata e non rappresenta la scelta
ottimale nella normale pratica clinica
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
4 3 1
MOTIVAZIONICOMMENTI Il trattamento con temsirolimus rispetto al braccio standard
con IFN ha mostrato un miglioramento in sopravvivenza globale di 36 mesi (109 vs 73) con
una PFS rispettivamente di 38 mesi vs 19 mesi Il braccio sperimentale egrave stato gravato da un
aumento di tossicitagrave farmaco correlata
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
1 5 2 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare a cattiva prognosi sec MSKCC temsirolimus puograve essere considerato come
prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a seconda
dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
moderata e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
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QUESITO 15 Quale egrave il ruolo di sorafenib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti
con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-
intermedio sec MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO Il trial egrave stato interrotto prima del previsto ldquofor benefitrdquo e il dato di PFS egrave
derivato da una analisi ad interim Il dato di OS raggiunge la significativitagrave statistica quando
nellrsquoanalisi vengono esclusi i pazienti passati da placebo a sorafenib (possibile bias di
popolazione) Si evidenzia un problema di trasferibilitagrave del risultato alla pratica clinica rispetto
al quesito posto (terapia di prima linea) in quanto lo studio disponibile si riferisce a pazienti
che hanno fallito un precedente trattamento con citochine o radioterapia
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
0 6 2
MOTIVAZIONICOMMENTI Lrsquoendpoint primario (OS) non egrave raggiunto pur
confrontandosi con placebo (crossover confounding) Nello studio il farmaco sperimentale
anche se complessivamente ben tollerato determina un incremento di eventi avversi in
particolare cardiovascolari (ipertensione ed ischemia cardiaca) hand-foot sindrome diarrea e
dispnea
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
0 1 6 1
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC lrsquoutilizzo di sorafenib dovrebbe
essere riservato solo a casi selezionati comportamento clinico che dovrebbe essere
accompagnato da unrsquoinformazione approfondita data al paziente per coinvolgerlo
consapevolmente nel percorso terapeutico
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A SFAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
62
QUESITO 21 Quale egrave il ruolo di sorafenib nei pazienti con carcinoma renale metastatico
variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima
linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO Il trial egrave stato interrotto prima del previsto ldquofor benefitrdquo e il dato di PFS egrave
derivato da una analisi ad interim Il dato di OS raggiunge la significativitagrave statistica quando
nellrsquoanalisi vengono esclusi i pazienti passati da placebo a sorafenib (possibile bias di
popolazione) La popolazione inclusa nello studio (la maggioranza dei pazienti ha effettuato
una prima linea di terapia con citochine) non rappresenta la popolazione di attuale riscontro
nella pratica clinica
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
3 5 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Lrsquoendpoint primario (OS) non egrave raggiunto pur
confrontandosi con placebo (crossover confounding) Nello studio il farmaco sperimentale
anche se complessivamente ben tollerato determina un incremento di eventi avversi in
particolare cardiovascolari (ipertensione ed ischemia cardiaca) hand-foot sindrome diarrea e
dispnea
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
0 6 2 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima linea di trattamento
sistemico con un inibitore VEGFVEGFR sorafenib puograve essere considerato come prima
opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a seconda dei casi
potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
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QUESITO 22 Quale egrave il ruolo di everolimus nei pazienti con carcinoma renale metastatico
variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima
linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI MODERATA
COMMENTO Ai pazienti trattati con placebo era concesso il trattamento sperimentale dopo
progressione Gli outcome misurati dopo crossover non sono in cieco e sono in parte
compromessi dalla somministrazione del trattamento sperimentale anche nel braccio di
controllo
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
7 1 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Everolimus ha ottenuto in pazienti pretrattati un
miglioramento della PFS di 21 mesi valutazione pianificata ad interim dopo il 60 di eventi
osservati Il trattamento sperimentale non sembra incidere sulla qualitagrave di vita anche se gli
eventi avversi di grado 3-4 sono statisticamente maggiori tra i pazienti trattati con everolimus
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
5 3 0 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC everolimus rappresenta lrsquoopzione di
prima scelta dopo una prima linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE FORTE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
moderata e rapporto beneficiodanno favorevole
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
4
1 Epidemiologia e fattori patogenetici
Il carcinoma renale (renal cell carcinoma RCC) rappresenta in Europa il 3 di tutte le neoplasie dellrsquoadulto
con una piugrave alta incidenza nelle nazioni occidentali In Europa si registra un incremento generale
dellrsquoincidenza pari al 2 per decade ed ascrivibile principalmente alla diagnosi delle neoplasie di piccole
dimensioni ottenuta grazie allrsquoutilizzo dellrsquoecografia e della tomografia assiale computerizzata (TC) Il picco
di incidenza occorre tra i 60-70 anni con una rapporto uomo-donna di 21 (1)
Le stime per lrsquoItalia si assestano nellrsquoambito di questo range tra i valori piugrave alti il tumore del rene
rappresenta il 29 del totale delle diagnosi tumorali con il 35 nei maschi e il 23 nelle femmine in
termini di mortalitagrave rappresenta il 25 del totale dei decessi per neoplasia nei maschi e lrsquo18 nelle
femmine Lrsquoincidenza del tumore del rene egrave in crescita nel corso del tempo mentre la mortalitagrave egrave in
riduzione (Associazione italiana dei registri tumori AIRTUM) (2)
I principali fattori di rischio sono il fumo lrsquoobesitagrave lrsquoipertensione e la malattia cistica renale (1)
Le neoplasie renali possono insorgere nel 50-80 dei soggetti affetti dalla sindrome di von Hippel-
Lindeau (malattia autosomica dominante) La lesione molecolare associata a tale sindrome interessa il
gene oncosoppressore VHL che risulta inattivato in uno degli alleli La neoplasia renale insorge in caso
di inattivazione dellrsquoaltro allele per mutazione somatica egrave generalmente precoce e multifocale
Lrsquoinattivazione del gene oncosoppressore VHL viene riscontrata anche nei tumori renali sporadici in tal
caso lrsquoinattivazione del gene egrave il risultato di mutazioni somatiche in grado di inattivare entrambi gli
alleli e la neoplasia tende ad essere unifocale Le forme associate alla sindrome di von Hippel -Lindeau
rivelano una delezione del braccio corto del cromosoma 3 (regione 3p14) nelle forme sporadiche sono
state rilevate alterazioni singole o multiple a carico del braccio corto del cromosoma 3 ed a carico dei
cromosomi 11 13 17 (specie nei carcinomi cromofobi) Lrsquooncosoppressore VHL codifica per una
proteina coinvolta nella degradazione della subunitagrave α del fattore-1 inducibile dallrsquoipossia (hypoxia-
inducible factor-alpha HIF-1α) un fattore trascrizionale eterodimerico che regola un programma
drsquoespressione genica volto a favorire lrsquoadattamento dei tessuti in condizioni ipossiche Dissimilmente da
quanto accade in assenza di mutazioni le cellule sprovviste del gene VHL accumulano HIF-1α anche
in condizione di normale ossigenazione e ciograve si traduce in unrsquoinappropriata iperespressione dei geni
HIF-regolati e nella conseguente iperproduzione di fattori pro-angiogenici come il vascular endothelial
growth factor (VEGF) il platelet-derived growth factor-β (PDGF-β) ed il trasforming growth factor-α
(TGF-α) [3]
Lo studio del gene oncosoppressore VHL e di una serie di meccanismi attivati a cascata dalla sua
inattivazione ha rappresentato il primum movens per la conoscenza di alcune proteine cruciali nella
crescita del tumore e nel processo di metastatizzazione oggi bersaglio con successo della terapia
farmacologica definita ldquotargeted therapyrdquo (Figura 1)
BEVACIZUMAB
VEGF Trap HIFTEMSiROLIMUS
EVEROLIMUS
VEGF EGF
VEGFR PDGFR EGFR
SORAFENIB
SUNITINIB AXITINIB
PAZOPANIB CEDIRANIB
ERLOTINIB GEFITINIB
LAPATINIB
PDGF
SORAFENIB
SUNITINIB AXITINIB
PAZOPANIB IMATINIB
Figura 1 - Pathways molecolari implicati nel carcinoma renale e potenziali targets dei farmaci biologici
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
5
Sintesi
Il carcinoma renale rappresenta il 3 di tutte le neoplasie dellrsquoadulto
I principali fattori di rischio sono il fumo lrsquoobesitagrave lrsquoipertensione e la malattia cistica renale
Le neoplasie renali possono insorgere nel 50-80 dei soggetti affetti da sindrome di von Hippel-Lindau
Una migliorata conoscenza della biologia molecolare del carcinoma renale ha rappresentato il
primum movens per lrsquoindividuazione di rilevanti target terapeutici
Bibliografia 1 Rini BI Campbell SC Escudier B Renal cell carcinoma Lancet 2009 373 (9669)1119-32
2 Associazione italiana dei registri tumori (AIRTUM) Registri Tumori-Tumore delle vie urinarie
wwwregistritumoriit
3 Porta C Imarisio I Paglino C et al Targeting angiogenesis in renal cell carcinoma the present role of
sorafenib and sunitinib Adv Oncol 2007 28-12
2 Diagnosi e stadiazione
21 Diagnosi
La diagnosi di carcinoma renale egrave principalmente basata su metodiche diagnostiche di imaging
Il carcinoma renale si presenta alla diagnosi come confinato al rene nel 55 dei casi localmente avanzato
nel 19 dei casi con metastasi sincrone nel 20 dei casi Il 30 circa dei pazienti trattati radicalmente per
una neoplasia confinata svilupperanno comunque metastasi metacrone nel corso della loro vita Le
dimensioni della neoplasia primitiva non correlano con il rischio di metastatizzazione extra-renale 1
Il 60 circa delle neoplasie renali sono diagnosticate casualmente come diretta conseguenza dellrsquouso
sempre piugrave estensivo di diagnostiche per immagini addominali in pazienti non sospetti in senso oncologico
Per tale motivo la classica triade composta da ematuria dolore lombare e presenza di una massa palpabile a
tale livello appare assai meno frequente che nel recente passato
Il carcinoma renale puograve inoltre essere associato a tutta una serie di sindromi paraneoplastiche peraltro
usualmente aspecifiche comprendenti alterazioni della funzionalitagrave epatica (non correlate alla presenza di
metastasi in tale sede e tipicamente spontaneamente reversibili dopo nefrectomia note anche come sindrome
di Stauffer) ipertensione poliglobulia sindrome anoressiacachessia ecc 2
Ad oggi non esistono markers tumorali di una qualsivoglia utilitagrave per il carcinoma renale Tuttavia vale la
pena ricordare che esistono delle alterazioni ematochimiche relativamente comuni ma drammaticamente
aspecifiche di origine paraneoplastica relativamente frequenti in caso di carcinoma renale avanzato tra
queste vanno ricordate lrsquoanemia o al contrario lrsquoeritrocitosi lrsquoipercalcemia lrsquoipoalbuminemia la
trombocitosi piuttosto che lrsquoelevazione di indici di fase acuta quali la VES e la PCR
Lrsquoesame strumentale attraverso il quale viene piugrave frequentemente diagnosticata una neoplasia renale egrave
lrsquoecografia Ovviamente lesioni ecograficamente sospette in senso oncologico possono essere meglio
caratterizzate mediante il ricorso alla tomografia computerizzata (TC) o alla risonanza magnetica nucleare
(RMN)
La TC ha dimostrato di possedere anche nei tumori di piccole dimensioni la sensibilitagrave piugrave elevata con
valori compresi tra 94 e 100 La TC rappresenta la miglior indagine disponibile per il planning
preoperatorio e la stadiazione del carcinoma renale poicheacute consente oltre alla valutazione della lesione renale
anche la valutazione dello spazio peri- e pararenale contiguo delle strutture adiacenti (muscolo psoas e
quadrato dei lombi parete addominale laterale e posteriore fegato surreni milza pancreas ed intestino)
delle strutture vasali (vena renale e vena cava inferiore) dei linfonodi periaortocavali e di eventuali
localizzazioni secondarie a distanza [3 4]
La risonanza magnetica si pone come valida alternativa alla suddetta tecnica nei pazienti con allergia al
mezzo di contrasto nelle stato di gravidanza e per la caratterizzazione delle lesioni complesse [4] In
particolar modo la risonanza magnetica egrave utile nel caratterizzare le lesioni a contenuto emorragico non
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
6
recente (non definibile con la TC) e nel definire la resecabilitagrave di una neoplasia del polo renale superiore nei
confronti del fegato o della milza [4]
Metodiche di indagine facoltative possono comprendere lrsquourografia lrsquoarteriografia renale piuttosto che la
cavografia da effettuarsi nel caso di una trombosi neoplastica della vena renale estesa alla cava La
scintigrafia ossea dovrebbe essere eseguita in caso di segni o sintomi suggestivi di metastatizzazione ossea
ma non dovrebbe essere considerata un esame di routine Similarmente una TC dellrsquoencefalo dovrebbe
essere riservata solo a pazienti con sintomatologia neurologica suggestiva 5
Per quanto riguarda la PET con fluoro-desossi-glucosio (18
FDG-PET) la scarsa aviditagrave del carcinoma renale
a cellule chiare per il glucosio la rende una metodica non standard associata ad un rischio elevato di falsi
negativi 6 Lrsquoesecuzione di una biopsia renale eco-guidata o TC-guidata egrave oggi considerata una procedura
diagnostica di routine nella caratterizzazione delle masse renali di dubbia natura il timore di un aumentato
rischio di complicazioni emorragiche o di colonizzazione neoplastica lungo il tratto bioptico appartengono
oramai al passato 7
Sintesi
Lrsquoesame strumentale attraverso il quale viene piugrave frequentemente diagnosticata una neoplasia renale egrave
lrsquoecografia
Lesioni ecograficamente sospette in senso oncologico possono essere meglio caratterizzate mediante il
ricorso a TC o RMN
La TC rappresenta la miglior indagine disponibile per il planning preoperatorio e la stadiazione del carcinoma renale
22 Stadiazione TNM
Nel 2010 egrave entrata in vigore la settima edizione della classificazione TNM (Tabella 1) [8]
Stadiazione TNM
T Tumore primario
Tx Tumore primario non valutabile
T0 Nessuna evidenza di tumore primario
T1
Tumore le 7 cm nella dimensione massima confinato al rene
T1a Tumore con diametro maggiore le 4 cm confinato al rene
T1b Tumore con diametro maggiore compreso tra 4 e 7 cm confinato al rene
T2
Tumore ˃ 7 cm nella dimensione massima confinato al rene
T2a Tumore con diametro maggiore compreso tra 7 e 10 cm
T2b Tumore con diametro maggiore gt 10 cm
T3
Tumore che si estende nelle vene maggiori o nei tessuti perirenali ma non attraversa la fascia del
Gerota e non invade la ghiandola surrenale ipsilaterale
T3a Tumore che si estende macroscopicamente nella vena renale o interessa le succursali o invade il
tessuto adiposo perirenale eo del seno renale ma non supera la fascia di Gerota
T3b Tumore che si estende macroscopicamente nella vena cava al di sotto del diaframma
T3c Tumore che si estende macroscopicamente nella vena cava al di sopra del diaframma o invade la
parete della vena cava
T4 Tumore che si estende oltre la fascia del Gerota (inclusa lrsquoestensione nella ghiandola surrenale
ipsilaterale)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
7
Stadiazione TNM
N Linfonodi regionali
Nx I linfonodi regionali non possono essere individuati
N0 Nessuna metastasi nei linfonodi regionali
N1 Metastasi in un singolo linfonodo regionale
N2 Metastasi in piugrave di un linfonodo regionale
M Metastasi a distanza
Mx Le metastasi a distanza non possono essere valutate
M0 Nessuna evidenza di metastasi a distanza
M1 Metastasi a distanza
Stadio I T1 N0 M0
Stadio II T2 N0 M0
Stadio III T3
T1 T2 T3
N0
N1
M0
M0
Stadio IV
T4
Ogni T
Ogni T
Ogni N
N2
Ogni N
M0
M0
M1
Tabella 1 ndash Sistema di classificazione TNM aggiornato nel 2009
Alcuni ricercatori della Mayo Clinic di Rochester ne hanno valutato labilitagrave predittiva rispetto alla
precedente versione del 2002 utilizzando il registro delle nefrectomie del loro istituto e riesaminando
retrospettivamente le cartelle cliniche di 3996 pazienti con carcinoma renale unilaterale o bilaterale sincrono
trattati con nefrectomia radicale o nephron-sparing La stima della percentuale di sopravvivenza cancro-
specifica a 10 anni egrave stata del 96 80 66 55 36 26 25 e 12 per i pazienti stadiati
rispettivamente come pT1a pT1b pT2a pT2b pT3a pT3b pT3c e pT4 secondo la recente classificazione
[9] Gli autori dello studio asseriscono che la nuova classificazione ha apportato un miglioramento seppur
modesto dellrsquoabilitagrave predittiva cancro-specifica rispetto alla precedente classificazione del 2002
suddividendo le lesioni pT2 in pT2a e pT2b riclassificando il coinvolgimento surrenale omolaterale come
pT4 e il coinvolgimento della vena renale come pT3a [9]
Bibliografia
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
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3 Fattori prognostici e predittivi
Caratteristiche istologiche
Le caratteristiche istologiche a cui puograve essere attribuito un valore prognostico sono il grado nucleare di
Fuhrman i sottotipi istologici la presenza di una componente sarcomatoide lrsquoinvasione microvascolare la
presenza di necrosi tumorale e lrsquointeressamento del sistema collettore Tra questi il grado di Fuhrman rimane
il fattore prognostico accreditato di maggior rilevanza [1] [2]
Per quanto concerne il valore prognostico dellrsquoistotipo i principali sottotipi di RCC in grado di rappresentare
la quasi totalitagrave di neoplasie renali maligne sono quello a cellule chiare il papillare ed il cromofobo Molti
studi hanno confermato come lrsquoistologia mantenga una validitagrave prognostica in modelli univariati
descrivendo il carcinoma a cellule chiare come sottotipo maggiormente aggressivo seguito dal papillare e
dal cromofobo Drsquoaltra parte nei modelli multivariati la significativitagrave prognostica dellrsquoistologia viene
persa suggerendo che stadio e grading del tumore abbiano un maggiore impatto sulla prognosi rispetto alle
caratteristiche istotipiche [3]
Caratteristiche cliniche
Tra le caratteristiche cliniche rilevanti da un punto di vista prognostico il primo da citare egrave il Performance
Status (PS) che puograve essere classificato secondo due modelli quello ideato dallrsquoEastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) e quello di Karnofsky Entrambi sono sistemi di classificazione dello stato clinico
del paziente e quindi dellrsquoimpatto della malattia sulla sua salute generale Si basano entrambi sulla
stratificazione dei pazienti in relazione alla loro disabilitagrave funzionale
Altri fattori clinici che possono essere usati per la loro valenza prognostica sono rappresentati
dallrsquoasportazione o meno del tumore primario e dai precedenti eventuali trattamenti Anche alcuni parametri
di laboratorio (anemia ridotta conta dei neutrofili riscontro di trombocitosi) sono stati correlati ad un
peggioramento dellrsquooutcome clinico Infine egrave stato dimostrato che pazienti con sintomi di cachessia (calo
ponderale anoressia astenia ipoalbuminemia) presentano tassi di sopravvivenza peggiori [4]
Caratteristiche molecolari
Nellrsquoultimo decennio gli sforzi della ricerca si sono concentrati soprattutto nellrsquoapprofondimento della
conoscenza dei meccanismi molecolari implicati nella patogenesi dellrsquoRCC ed hanno consentito di delineare
con maggiore chiarezza il profilo biologico di questa neoplasia Molte di queste scoperte potrebbero tradursi
concretamente anche in un miglioramento della pratica clinica
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
9
Lrsquoanalisi dei markers molecolari interpretati in relazione al loro valore predittivo di risposta ad un dato
trattamento potragrave infine trovare utilitagrave nella selezione dei pazienti in grado di trarre i maggiori benefici
clinici dalle terapie mirate
Numerosi sono i markers attualmente in fase di validazione per la loro possibile correlazione con lrsquooutcome
clinico Tra questi si annoverano lrsquoanidrasi carbonica IX (CaIX) il vascolar endothelial growth factor
(VEGF) il fattore inducibile dallrsquoipossia (HIF) Ki67 p53 PTEN E-caderina CD44 [56]
Motzer e Coll hanno recentemente pubblicato i risultati di unrsquoanalisi dellrsquoespressione e dei livelli plasmatici
di VEGF e di VEGFR in pazienti in trattamento con sunitinib nei 63 pazienti valutati lrsquoandamento dei
livelli circolanti di VEGF VEGFR-2 e VEGFR-3 nel corso del trattamento era correlato significativamente
alla risposta obiettiva [7]
Infine la recente mappatura dellrsquoespressione genica ha identificato 259 geni che potrebbero essere utili per
predire la sopravvivenza nellrsquoRCC indipendentemente dai fattori prognostici clinici tradizionali
lrsquoapplicabilitagrave di un simile approccio alla pratica clinica egrave tuttavia ancora lontano dallrsquoessere confermato
Sistemi prognostici e nomogrammi
Nel passato i sistemi prognostici per lrsquoRCC si sono basati quasi esclusivamente sulla valutazione di
parametri clinici ed istopatologici come la classificazione TNM il performance status il grado di Fuhrman
etc
In unrsquoanalisi multivariata retrospettiva su oltre 600 pazienti affetti da carcinoma renale metastatico ed
arruolati in numerosi trials condotti negli anni rsquo80 Elson e Coll hanno identificato 5 indicatori di
sopravvivenza lrsquoECOG PS il periodo di tempo intercorso tra la diagnosi ed il primo trattamento sistemico
il numero delle sedi metastatiche le precedenti chemioterapie citotossiche ed il calo ponderale In relazione a
questi fattori gli autori hanno stratificato i pazienti in 5 gruppi caratterizzati da sopravvivenze molto diverse
[8] Successivamente sono stati delineati numerosi modelli integrati volti ad analizzare nella loro globalitagrave
fattori clinici patologici e dati di laboratorio al fine di predire la sopravvivenza in modo piugrave accurato ed
identificare i pazienti con un rischio maggiore di ricorrenza della malattia Tra questi i due piugrave diffusamente
utilizzati nella pratica clinica e nelle sperimentazioni sono il MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer
Center) e lrsquoUISS (University of California at Los Angeles Integrated Staging System)
I criteri del Memorial Sloan Kettering Center o criteri di Motzer
Motzer e Coll valutando 670 pazienti affetti da RCC in fase avanzata e trattati con immunoterapia o
chemioterapia hanno individuato 5 fattori pre-trattamento significativamente correlati con una
sopravvivenza piugrave breve un Karnofsky PS basso (lt80) alti livelli di LDH (gt15 x ULN) bassi livelli di
emoglobina elevata calcemia corretta (gt10 mgdl) e lrsquoassenza di nefrectomia [9] Utilizzando queste
variabili hanno stratificato i pazienti in tre gruppi (gruppi di rischio favorevole intermedio e sfavorevole)
con differente prognosi la sopravvivenza variava da 20 mesi per il gruppo a prognosi favorevole a 4 mesi
per quello a prognosi sfavorevole
Unrsquoanalisi simile egrave stata quindi applicata a 400 pazienti trattati in prima linea con Interferone alfa tale
restrizione dei criteri drsquoinclusione ha minimizzato lrsquoeterogeneitagrave determinata dai possibili precedenti
trattamenti La categorizzazione prognostica non egrave stato comunque modificato salvo per la sostituzione del
fattore ldquoassenza di nefrectomiardquo con il fattore ldquoperiodo di tempo dalla diagnosi al trattamento immunologico
inferiore ad un annordquo [9] (Tabelle 2a e 2b)
Karnofsky PS ˂ 80
Tasso di emoglobinemia ˂ limite inferiore della norma
Tasso di lattrato deidrogenasi 15 x limite superiore della norma
Calcio corretto ˃ 10 mgdl
Periodo dalla diagnosi al trattamento ˂ 1 anno
Tabella 2a ndash Sistema prognostico MSKCC fattori prognostici
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
10
Prognosi Numero di fattori Sopravvivenza media Sopprevvivenza
a 3 anni
Favorevole 0 30 mesi 45
Intermedia 1 o 2 14 mesi 17
Sfavorevole 34 o 5 5 mesi 2
Tabella 2b ndash Sistema prognostico MSKCC Gruppi di rischio
Piugrave recentemente lo stesso gruppo del MSKCC ha rivisto i dati clinici e di laboratorio relativi a 137 pazienti
la cui sopravvivenza mediana era risultata pari a 129 mesi [10] parametri predittivi indipendenti di una
prognosi sfavorevole risultavano essere il Karnofsky PS basso (lt80) bassi livelli di emoglobina (le13 gdL
nel sesso maschile e 115 gdL in quello femminile) e lrsquoelevata calcemia corretta (gt10 mgdl) Utilizzando
questo modello i pazienti stratificati nei tre classici gruppi di rischio presentavano tassi di sopravvivenza ad 1
e a 3 anni pari a 76 e 25 49 e 11 e 11 e 0 rispettivamente
Un successiva validazione del sistema prognostico a cinque parametri di Motzer condotta da Mekhail e Coll
alla Cleveland Clinic ha individuato alcuni limiti la maggior parte dei pazienti rientra nel gruppo di rischio
intermedio e non si tiene conto di due fattori prognostici indipendenti i precedenti trattamenti radioterapici
ed il numero di siti metastatici Lrsquoaggiunta di questi parametri consente una ridistribuzione di parte dei
pazienti inizialmente considerati a prognosi intermedia e la classificazione dei medesimi nel gruppo a
prognosi sfavorevole (Tabella 3a e 3b) [11]
Karnofsky PS ˂ 80
Tasso di emoglobinemia ˂ limite inferiore della norma
Tasso di lattrato deidrogenasi 15 x limite superiore della norma
Calcio corretto ˃ 10 mgdl
Periodo dalla diagnosi al trattamento ˂ 1 anno
Ndeg di siti metastatici ˃ 1
Precedente radioterapia Si
Tabella 3andash Sistema prognostico di Mekhail e Coll
Prognosi Motzer e Coll Mekhail e Coll
Pazienti () Sopravvivenza (mesi) Pazienti () Sopravvivenza (mesi)
Favorevole 19 286 37 260
Intermedia 70 146 35 144
Sfavorevole 11 45 28 73
Tabella 3bndash Confronto tra il sistema prognostico di Mekhail e Coll e quello di Motzer e Coll (353 pazienti)
Dallrsquoanalisi dei pazienti arruolati nello studio registrativo del sunitinib [12] Motzer e Coll hanno infine
sviluppato un nomogramma presentato per la prima volta allrsquoASCO 2007 [13] che dovrebbe essere in
grado di predire la probabilitagrave di progressione della malattia a 12 mesi dallrsquoinizio del trattamento i
parametri utilizzati per costruire il nomogramma (che ha un valore predittivo non prognostico) sono
unrsquoevoluzione dei criteri prognostici di Motzer (Figura 2)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
11
Figura 2 ndash Nomogramma di Motzer per i pazienti trattati con Sunitinib
Il Sistema di Stadiazione Integrato dellrsquoUCLA (UISS)
Zisman e Coll hanno ideato lrsquoUISS Sistema di Stadiazione Integrato dellrsquoUniversitagrave della California a Los
Angeles (UCLA) validato sia per pazienti che presentano alla diagnosi un RCC in fase metastatica sia che
per pazienti con tumore localizzato LrsquoUISS egrave un modello che integra la stadiazione TNM (nella versione del
1999) lrsquoECOG PS ed il grado di Fuhrman [14]
In uno studio internazionale multicentrico questo sistema prognostico non si egrave tuttavia confermato affidabile
ed accurato nella malattia metastatica esso pertanto conserva il suo valore prognostico solo nella malattia
localizzata [15] (Tabelle 4a e 4b)
UISS TNM Grado di
Fuhrman ECOG PS
Gruppo di
rischio
Sopravvivenza
a 5 anni
I I 12 0 Basso 94
II
I 12 ge 1
Intermedio 67
I 34 Qualsiasi
II Qualsiasi Qualsiasi
III Qualsiasi 0
III 1 ge 1
III III 2-4 ge 1
Elevato
39 IV 12 0
IV IV 34 0
23 1-3 ge 1
V IV 4 ge 1 0
Tabella 4a ndash Tumori non metastatici alla diagnosi
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
12
UISS TNM Grado di
Fuhrman ECOG PS
Gruppo di
rischio
Sopravvivenza
a 5 anni
II III Qualsiasi 0
Basso 39 III 1 ge 1
III III 2-4 ge 1
IV 12 0
IV IV 34 0
Intermedio 23 1-3 ge 1
V IV 4 ge 1 Elevato 0
Tabella 4b - Tumori metastatici alla diagnosi
Sintesi
Il grado di Fuhrman rimane il fattore prognostico di maggior rilevanza fra le caratteristiche istologiche
Lrsquoistologia a cellule chiare rappresenta lrsquoistotipo piugrave aggressivo seguito dal papillare e dal cromofobo
Tra le caratteristiche cliniche il performance status egrave il principale fattore prognostico
I due modelli prognostici piugrave diffusamente utilizzati sono il MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer
Center) per la malattia metastatica e lrsquoUISS (University of California at Los Angeles Integrated Staging
System) per la malattia localizzata
Bibliografia
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11 Mekhail TM Abou-Jawde RM Boumerhi G et al Prognostic factors associated with long-term survival in
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12 Motzer RJ Hutson TE Tomczak P et al Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma N
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13 Motzer RJ Figlin RA Hutson TE et al Sunitinib versus interferon-alfa (IFN-a) as first-line treatment of metastatic
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14 Zisman A Pantuck AJ Wieder J et al Risk group assessment and clinical outcome algorithm to predict the natural
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15 Patard JJ Kim HL Lam JS et al Use of the University of California Los Angeles integrated staging system to
predict survival in renal cell carcinoma an international multicenter study J Clin Oncol 2004 22 3316-3322
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
13
4 Trattamento chirurgico
41 Trattamento chirurgico della malattia localizzata
(vedi algoritmi 1 e 2)
Questo capitolo egrave stato scritto utilizzando i dati di letteratura le linee guida giagrave disponibili nella pratica
clinica e le reviews piugrave importanti sullrsquoargomento In letteratura ci sono pochi studi randomizzati con elevati
livelli di evidenza e la maggior parte degli studi sono di tipo retrospettivo o non randomizzato quindi con
bassi livelli di evidenza
Lrsquoexeresi chirurgica della neoplasia egrave a tuttrsquooggi il trattamento curativo principale del tumore del rene
localizzato La nefrectomia radicale (radical nephrectomy-RN) trattamento standard comprendente la
rimozione dellrsquoorgano con la fascia del Gerota lrsquoasportazione del surrene omolaterale e dei linfonodi
regionali egrave stata fino ad oggi un trattamento chirurgico efficace [1] ed egrave il ldquogold standardrdquo con cui tutti gli
altri trattamenti devono confrontarsi I pazienti con carcinoma renale hanno una sopravvivenza cancro-
specifica (CSS) del 97 (T1a) lrsquo 87 (T1b) e solo il 20 per i tumori T4 [2]
La conservazione drsquoorgano egrave lrsquoobiettivo della chirurgia attuale tramite lrsquoutilizzo di diverse metodiche
ldquonephron-sparingrdquo (nephron-sparing surgeryndashNSS) non solo in situazioni particolari (pazienti con
funzionalitagrave renale compromessa monorene o con tumori bilaterali) I buoni risultati oncologici e la ridotta
morbilitagrave hanno contribuito alla diffusione dellrsquoutilizzo della nefrectomia parziale (partial nephrectomyndash PN)
in numerosi centri di riferimento e le recenti evidenze sulla preservazione della funzionalitagrave renale con
possibile aumento della sopravvivenza globale hanno determinato lrsquoaffermarsi di tale intervento nella pratica
clinica quotidiana [3] La surrenectomia raccomandata da Robson ed in precedenza sempre eseguita puograve
essere evitata se la ghiandola non egrave interessata dalla neoplasia alla stadiazione preoperatoria [4-7] (livello di
evidenza 3) Alcuni casi specifici perograve esulano da tale regola e precisamente nel caso in cui la neoplasia sia
localizzata al polo superiore del rene e vi sia il rischio di infiltrazione della ghiandola o nel caso di tumori
con diametro massimo gt 7cm in cui il rischio di metastatizzazione alla ghiandola egrave elevato [8-10] (livello di
evidenza 3)
Attualmente non vi sono dati definitivi che indichino un vantaggio in termini di sopravvivenza ottenuto
dallrsquoesecuzione della linfoadenectomia nella malattia localizzata (non linfonodi alla stadiazione o metastasi
a distanza) Essa invece riveste un ruolo stadiante nei pazienti con linfoadenomegalie giagrave presenti alla
stadiazione preoperatoria
Lo studio prospettico di fase III EORTC 30881 i cui risultati definitivi sono stati recentemente pubblicati
[11 12] ha randomizzato 772 pazienti con malattia localizzata (N0M0) a ricevere solo nefrectomia radicale
o nefrectomia+linfoadenectomia Solo nel 4 dei pazienti sottoposti a linfoadenectomia sono state
evidenziate metastasi linfonodali Non sono state evidenziate differenze significative fra i 2 gruppi in
termini di sopravvivenza globale tempo alla progressione o complicanze chirurgiche (livello di evidenza
1b)
La presenza allrsquointervento chirurgico di un trombo cavale indica una maggiore aggressivitagrave della neoplasia
(alto grado e stadio) con aumentato rischio di malattia giagrave metastatica Tuttavia la prognosi egrave maggiormente
influenzata dalla presenza di metastasi linfonodali piuttosto che dallrsquoestensione craniale del trombo cavale il
quale deve perograve essere asportato durante la nefrectomia [13-15] (livello di evidenza 3)
Nel caso di ematuria macroscopica o dolore importante puograve essere indicata lrsquoembolizzazione preoperatoria
Questa tecnica puograve essere utilizzata prima del trattamento chirurgico di metastasi ossee altamente
vascolarizzate invece non vi egrave alcuna indicazione ad eseguire la procedura di routine prima della
nefrectomia [16-18] (livello di evidenza 3)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
14
Sintesi e grado di raccomandazione (vedi Livello di evidenza e grado di raccomandazione)
La terapia chirurgica egrave a tuttrsquooggi lrsquounico approccio terapeutico curativo del RCC (grado A)
La linfoadenectomia in pazienti N0 alla stadiazione preoperatoria non migliora la sopravvivenza globale
ed ha significato stadiante (grado A)
La surrenectomia puograve essere evitata se la ghiandola non egrave interessata dalla neoplasia alla stadiazione
preoperatoria eccetto nel caso in cui la neoplasia sia localizzata al polo superiore del rene e vi sia il
rischio di infiltrazione della ghiandola e nel caso di tumori con diametro massimo gt 7cm in cui il rischio
di metastatizzazione alla ghiandola egrave elevato (grado B)
Lrsquoembolizzazione preoperatoria puograve essere indicata nel caso di ematuria macroscopica o dolore
importante (grado C)
Chirurgia ldquoNephron-sparingrdquo
La chirurgia nephron-sparing (NSS) ed in modo particolare la partial nephrectomy (PN) ha indicazioni
convenzionalmente divise in categorie e precisamente [19]
- assolute paziente giagrave monorene
- relative paziente con una situazione clinica che puograve far prevedere una futura insufficienza drsquoorgano (ad
esempio paziente con sindromi ereditarie e la possibilitagrave di sviluppare una neoplasia nel rene contro-
laterale)
- elettive preservazione del rene in paziente senza patologie renali concomitanti
Diversi studi non randomizzati hanno confrontato la radical nephrectomy (RN) con la chirurgia nephron
sparing essa produce risultati in termini di sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da malattia
sovrapponibili alla RN nei pazienti con tumori piccoli (lt4 cm) [20-27] (livello di evidenza 2a)
La PN quando effettuata con indicazioni assolute presenta un aumentato rischio di complicanze e recidive
locali probabilmente percheacute proposta in casi ai limiti dellrsquoindicazione stessa [28] Inoltre questo tipo di
intervento determina un minor rischio di insufficienza renale cronica successiva [29 30] rispetto alla RN
Nello studio retrospettivo di Huang condotto su 662 pazienti con entrambi i reni funzionanti e normali livelli
di creatinina allrsquoanalisi multivariata la RN egrave risultata essere un fattore indipendente di rischio di insorgenza
di insufficienza renale cronica con un hazard ratio di 382 (95 CI 275-532 plt00001) [31] (livello di
evidenza 3)
Nello studio retrospettivo della Mayo Clinic condotto su 648 pazienti con tumori di diametro inferiore a 4
cm trattati con RN o PN dal 1997 al 2003 egrave stato evidenziato che la RN rispetto alla PN impatta
negativamente sulla sopravvivenza solo nel sottogruppo di pazienti con etagrave inferiore ai 65 anni (rischio
relativo 234 95 CI 117-469 plt 0016) [32] (livello di evidenza 3) Tale dato egrave stato successivamente
confermato anche su un campione di 7769 pazienti la PN ha determinato una sopravvivenza a 5 e 10 anni
del 893 e del 713 vs lrsquo844 ed il 682 rispettivamente della RN la differenza assoluta in termini di
sopravvivenza egrave stata del 49 vs 31 [33] (livello di evidenza 3)
In conclusione anche se nella popolazione generale lrsquoinsufficienza renale cronica egrave correlata ad un
aumentato rischio di malattie cardiovascolari e di morte (34) non esistono evidenze sufficienti a supportare
lrsquoipotesi che la RN aumenti il rischio cardiovascolare e riduca la sopravvivenza globale rispetto alla PN [35]
e la CSS dei pazienti sottoposti a PN per tutti gli stadi a 5 e 10 anni risulta essere rispettivamente del 96 e
del 90 per tumori di diametro lt 4 cm [36]
In alcuni studi condotti in pazienti con tumori di diametro superiore a 7 cm sottoposti a chirurgia nephron
sparing sono stati evidenziati risultati simili alla chirurgia radicale e nel caso di tumori resecati
completamente si egrave visto che lo spessore del margine chirurgico (gt1 mm) non impatta sulla possibile
insorgenza di recidiva locale [37] (livello di evidenza 3)
Inoltre con lrsquoestensione dellrsquoindicazione alla PN a tumori centrali la semplice enucleazione potrebbe essere
unrsquoopzione proponibile come alternativa alla RN [38 39]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
15
Ovviamente la chirurgia nephron sparing in tumori con diametro superiore ai 4 cm dovrebbe essere eseguita
in centri di riferimento su pazienti selezionati e con successiva intensificazione del follow-up tale metodica
resta comunque il trattamento di scelta per i tumori con diametro fra i 4 e 7 cm [40 41]
Sintesi e grado di raccomandazione
La chirurgia nephron sparing produce risultati in termini di sopravvivenza globale e sopravvivenza
libera da malattia sovrapponibili alla radical nephrectomy nei pazienti con tumori piccoli (lt4 cm) (grado
B)
La chirurgia nephron sparing in tumori con diametro superiore ai 4 cm dovrebbe essere eseguita in centri
di riferimento su pazienti selezionati e con successiva intensificazione del follow-up e resta comunque il
trattamento di scelta per i tumori con diametro fra i 4 e 7 cm (grado B)
Nefrectomia radicale laparoscopica
Lrsquointervento laparoscopico di nefrectomia radicale sia esso con accesso retro o trans-peritoneale egrave diventato
lo standard nei pazienti con tumori renali T1-2 ed ha una morbilitagrave inferiore allrsquointervento a cielo aperto
(chirurgia ldquoopenrdquo) (42) I risultati oncologici a 10 anni sembrano essere sovrapponibili a quelli della tecnica
ldquoopenrdquo [43 44] (livello di evidenza 3)
Sebbene lrsquoapproccio laparoscopico sia ormai accettato nella pratica clinica gli studi disponibili di confronto
con la nefrectomia a cielo aperto non sono randomizzati sono spesso retrospettivi e con bassi livelli di
evidenza [45-48] (livello di evidenza 2b-3)
Lrsquointervento laparoscopico deve perograve essere eseguito in centri di riferimento e deve rispettare i principi
oncologici della nefrectomia a cielo aperto Il potenziale svantaggio della laparoscopia egrave rappresentato dai
tempi operatori piugrave lunghi (piugrave lungo periodo di ischemia e lrsquoaumento di complicazioni intra e post-
operatorie [46 49 50] (livello di evidenza 3) a fronte perograve di un minor dolore postoperatorio una piugrave rapida
ripresa clinica e un minor tempo di ospedalizzazione Tre studi randomizzati seppur con piccoli numeri
hanno valutato tre diversi approcci laparoscopici ldquohand assistedrdquo transperitoneale e retroperitoneale [51-53]
(livello di evidenza 1b)
Sintesi e grado di raccomandazione
La nefrectomia radicale laparoscopica egrave diventata lo standard nei pazienti con tumori renali T1-2 ed
ha una morbilitagrave inferiore allrsquointervento a cielo aperto (ldquoopenrdquo) (grado B)
I risultati oncologici a 10 anni della nefrectomia radicale laparoscopica sembrano essere
sovrapponibili a quelli della tecnica ldquoopenrdquo (grado B)
Lrsquointervento laparoscopico deve essere eseguito in centri di riferimento e deve rispettare i principi
oncologici della nefrectomia a cielo aperto (grado B)
Nefrectomia parziale laparoscopica
Diversi studi non randomizzati hanno confrontato la PN ldquoopenrdquo vs PN laparoscopica [54-57] (livello di
evidenza 2b)
Lrsquoindicazione ottimale a tale procedura eacute rappresentata dalle neoplasie piccole e periferiche (T1a e T1b)
Sembra che il risultato oncologico sia legato alla negativitagrave dei margini e sia sovrapponibile alla tecnica
ldquoopenrdquo [58-60] (livello di evidenza 2b) ma a tuttrsquooggi non vi sono studi che possano definirne lrsquoequivalenza
Le complicanze piugrave comuni di tale intervento che richiedono la conversione in ldquoopenrdquo sono essenzialmente
di tipo urologico lrsquoemorragia postoperatoria e la fuoriuscita di urina [61]
In mani esperte ed in pazienti selezionati la PN laparoscopica egrave unrsquoalternativa alla chirurgia ldquoopenrdquo
Recentemente sono in corso studi di confronto fra chirurgia laparoscopica e robotica [62]
La chirurgia robotica egrave un tecnica relativamente nuova ed in evoluzione e la PN ldquorobot-assistedrdquo sembra
essere sicura ed efficace nella malattia localizzata
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
16
Nonostante i benefici potenziali di tale approccio chirurgico (ridotti tempi di ischemia) le prime esperienze
disponibili in letteratura non sembrano dimostrare un significativo vantaggio di tale metodica nei confronti
della PN laparoscopica [63 64] (livello di evidenza 3)
Sintesi e grado di raccomandazione
La nefrectomia parziale ldquoopenrdquo egrave attualmente lo standard di cura (grado C)
La nefrectomia parziale laparoscopica egrave indicata nel trattamento chirurgico delle neoplasie piccole e
periferiche (T1a e T1b) e deve essere eseguita in centri di riferimento (grado C)
Alternative alla chirurgia
Recentemente sono state proposte alcune tecniche mini-invasive potenzialmente alternative alla chirurgia
lrsquoablazione con radiofrequenze (RFA-radiofrequency ablation) [65 66] (livello di evidenza 2b-3) la
crioablazione [67] e lrsquoHIFU (high intensity focused ultrasound ablation) [68]
I possibili vantaggi di tali procedure sono una ridotta morbilitagrave la possibilitagrave di trattare pazienti non
candidabili ad un intervento chirurgico per patologie collaterali ed il fatto che tali trattamenti non richiedono
degenza ospedaliera
Una metanalisi recentemente pubblicata comprendente 99 studi clinici 6741 lesioni renali trattate 5037
pazienti ha valutato tutti i trattamenti chirurgici per le piccole masse renali (lt4 cm) [69] ed ha messo in
evidenza i seguenti dati relativi alle tecniche mininvasive la percentuale delle recidive locali egrave stata del 26
dopo chirurgia nephron sparing del 46 dopo crioablazione e del 117 dopo RFA mentre le progressioni
sistemiche di malattia sono state rispettivamente del 56 12 e 23 Tale dato sottolinea come
lrsquoindicazione a trattamenti piugrave aggressivi sia correlata al tipo e allrsquoaggressivitagrave della neoplasia
Le indicazioni principali sono infatti il trattamento di piccole neoplasie renali corticali incidentali in pazienti
anziani in pazienti monorene o con neoplasie bilaterali o con predisposizione genetica a tumori multipli
Le controindicazioni includono unrsquoaspettativa di vita lt1 anno multipli siti metastatici o non fattibilitagrave
tecnica per posizione o dimensioni della neoplasia Generalmente la RFA non egrave raccomandata per tumori con
diametro superiore ai 5 cm o localizzati a livello dellrsquoilo renale o in prossimitagrave dei dotti collettori [70]
Controindicazioni assolute sono invece la presenza di coagulopatie e condizioni cliniche instabili e severe
(sepsi) Le complicanze sono basse ed il risultato oncologico di queste procedure egrave ancora da definirsi
nonostante i primi incoraggianti risultati [71] per poterle considerare alternative alla chirurgia
convenzionale Lo svantaggio principale egrave la non completa valutazione istopatologica
Attualmente questi trattamenti mini-invasivi sono considerati ancora in fase di studio e pertanto non possono
essere proposti come alternativa al trattamento standard
Non vi sono studi di confronto fra le procedure standardizzate di nefrectomia radicale parziale siano esse
con tecnica ldquoopenrdquo o laparoscopica e le tecniche mini invasive
Solo uno studio non randomizzato ha confrontato la PN laparoscopica con la crioablazione laparoscopica
[72] (livello di evidenza 3) ed alcuni studi retrospettivi hanno valutato gli outcome perioperatori nei pazienti
sottoposti a PN laparoscopica vs la crioablazione percutanea in pazienti con piccole masse renali [73 74]
Una recente metanalisi pubblicata nellrsquoottobre 2011 sul trattamento chirurgico del RCC localizzato (UCAN
Systematic Review Reference Group EAU Guideline Group for renal cell carcinoma) [75] ha valutato circa
40 studi clinici (7 randomizzati e 33 non randomizzati) condotti su circa venticinquemila pazienti ed ha
confermato che per il momento a causa della mancanza di studi randomizzati di confronto non vi sono le
basi per cambiare lrsquoattuale pratica clinica nel trattamento del carcinoma del rene localizzato [76]
Sintesi e grado di raccomandazione
I trattamenti alternativi alla chirurgia devono essere riservati a pazienti non suscettibili di altro
trattamento chirurgico per performance status scaduto o presenza di comorbiditagrave (grado B)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
17
42 Ruolo della chirurgia nella malattia metastatica
Nefrectomia Citoriduttiva
Il trattamento del carcinoma renale metastatico alla diagnosi (circa il 25 dei pazienti) egrave di tipo
multimodale
La nefrectomia citoriduttiva ha un ruolo nella malattia metastatica Infatti due studi randomizzati [77 78]
(livello di evidenza 1b) condotti su pazienti con buon performance status hanno confrontato il trattamento
con interferon-alfa e nefrectomia citoriduttiva vs la sola immunoterapia (interferon-alfa) hanno dimostrato un
aumento di sopravvivenza globale mediano di 81 mesi nei pazienti sottoposti a nefrectomia citoriduttiva
Lrsquoanalisi combinata dei due studi [79] ha confermato tale dato e ribadito lrsquo indicazione alla nefrectomia
citoriduttiva in pazienti con carcinoma renale metastatico con buon PS senza multiple comorbiditagrave ed idonei
alla chirurgia (livello di Evidenza 1a) In questi egrave stata registrata una morbiditagrave e mortalitagrave perioperatoria
compresa tra 14 e 52 Tali valori percentuali sono inferiori rispetto ai controlli storici riportati da diversi
studi retrospettivi (livello di evidenza 3) (dal 2 fino al 50) a conferma dellrsquoimportanza della selezione
adeguata dei pazienti [80-82]
Attualmente con lrsquointroduzione delle terapie a bersaglio molecolare nel trattamento del carcinoma renale
metastatico tale posizione egrave in corso di rivalutazione in considerazione dei buoni risultati in termini di
Progression-Free Survival (PFS) ed Overall Survival (OS) ottenuti con tali farmaci La maggior parte dei
pazienti affetti da mRCC ed arruolati negli studi clinici registrativi dei farmaci biologici era stata sottoposta
ad intervento chirurgico Nei pazienti con scarso performance status lrsquointervento chirurgico non migliora la
sopravvivenza come anche dimostrato nello studio registrativo di temsirolimus (farmaco approvato per i
pazienti a cattiva prognosi) In questa sottopopolazione egrave preferibile iniziare un trattamento sistemico e
rinviare il timing dellrsquointervento chirurgico
A tale proposito si attendono i risultati dei due studi di fase III condotti con sunitinib e finalizzati alla
valutazione della sopravvivenza globale (CARMENA trial ndash H van Poppel personal communication ASCO
GU 2010) e del timing ottimale (EORTC ndash registrato in ClinicalTrialsgov NCT01099423) dei diversi
trattamenti chirurgico e medico
Sintesi e grado di raccomandazione
La nefrectomia citoriduttiva egrave a tuttrsquooggi raccomandata nei pazienti sottoposti a terapia con IFN-
alfa e buon performance status (grado A)
La nefrectomia citoriduttiva egrave raccomandata per i pazienti a buona prognosi sottoposti a terapia
biologica mentre egrave controindicata per i pazienti con scarso performance status (grado A)
Resezione delle metastasi
La completa rimozione delle lesioni secondarie puograve contribuire a migliorare la prognosi dei pazienti con
carcinoma renale metastatico e la sopravvivenza migliore si egrave riscontrata nei pazienti con metastasi
polmonari sottoposte a resezione [83] (livello di evidenza 2b)
Nei pazienti con metastasi polmonare singola resecata egrave stata riportata una sopravvivenza globale a 5 anni
del 50 [84 85]
In uno studio retrospettivo condotto su 129 pazienti in ripresa di malattia dopo nefrectomia egrave stato
evidenziato il ruolo prognostico della metastasectomia allrsquoanalisi multivariata la procedura egrave risultata
associata ad una migliore sopravvivenza soprattutto nei pazienti a basso rischio [86]
Diversi studi retrospettivi (livello di evidenza 3) condotti su pazienti con metastasi polmonari asincrone
hanno confermato tale dato [87 88]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
18
La metastasectomia egrave fattore prognostico di sopravvivenza anche nel caso di metastasi sincrone in uno
studio condotto su 99 pazienti trattati con citochine il gruppo di pazienti sottoposto a metastasectomia anche
se incompleta aveva una sopravvivenza mediana migliore del gruppo non trattato chirurgicamente (272 vs
206 mesi ndash p=0026) [89] (livello di evidenza 3)
A risultati simili egrave giunto uno studio condotto su 64 pazienti con carcinoma renale metastatico selezionati per
sede metastatica solo polmonare e possibilitagrave di ottenere un intervento curativo (R0) la sopravvivenza
mediana era di 466 mesi vs 133 mesi per pazienti R0 vs non-R0 i pazienti con metastasi sincrone avevano
dopo metastasectomia una prognosi significativamente peggiore di quelli con metastasi metacrone [85]
In relazione ai dati disponibili la metastasectomia dovrebbe essere eseguita anche nei pazienti con metastasi
sincrone purchegrave selezionati (malattia resecabile completamente e buon PS)
Probabilmente la metastasectomia nel paziente con carcinoma renale metastatico con lrsquoutilizzo delle nuove
terapie a bersaglio molecolare acquisiragrave un ruolo sempre piugrave importante nellrsquo integrazione dei trattamenti
medico-chirugici Il timing del trattamento chirurgico giagrave codificato in altre patologie neoplastiche per il
carcinoma renale egrave comunque ancora da definirsi
Sintesi e grado di raccomandazione
I pazienti con metastasi completamente resecabili (sincrone o metacrone) dovrebbero eseguire la
metastasectomia (grado B)
La metastasectomia puograve essere eseguita dopo una buona risposta alla terapia medica con lrsquoobiettivo
di raggiungere la radicalitagrave chirurgica (R0) in pazienti con lesioni secondarie residue e resecabili
(grado B)
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metastasectomy as independent prognostic variable Br J Cancer 95691-698 2006
43 Follow-up dopo chirurgia radicale
Il follow-up del carcinoma del rene sottoposto a chirurgia radicale egrave volto ad identificare la ripresa di
malattia a monitorare le complicanze postoperatorie e la funzionalitagrave renale Lrsquoimportanza del follow-up
dopo chirurgia radicale egrave determinata dal fatto che circa il 50 dei pazienti avragrave una ricaduta di malattia e
circa due terzi di questi entro il primo anno [1 2]
La ripresa di malattia deve essere identificata precocemente per la possibilitagrave progressivamente ridotta con il
tempo di poter procedere a resezione chirurgica della recidiva o della metastasi soprattutto nel caso di riprese
di malattia in singole sedi (cfr chirurgia delle metastasi) [3]
Per quanto riguarda il monitoraggio della funzionalitagrave renale a lungo termine questo egrave indicato nei pazienti
con insufficienza renale giagrave presente al momento dellrsquointervento chirurgico ed in coloro che nel post-
intervento hanno evidenziato un aumento dei valori serici di creatinina In questi ultimi egrave utile una
determinazione dei valori di creatinina giagrave a 4-6 settimane dallrsquointervento chirurgico [4]
Non ci sono trials prospettici randomizzati in letteratura che indichino con precisione il timing dei controlli
da eseguire ed in quali pazienti questi siano indicati Ci sono per contro dati di follow-up a lungo termine di
casistiche numerose che indicano quali pazienti siano a maggior rischio di ricaduta e quindi da sottoporre a
protocolli di piugrave stretto monitoraggio in relazione ai fattori prognostici clinici e molecolari identificati al
momento della diagnosi [5-12] (livello di evidenza 3)
Viene quindi utilizzato un approccio risk-adapted secondo diversi protocolli attualmente comunque non
validati da studi clinici con elevati livelli di evidenza e decisi a discrezione dello specialista di riferimento
(livello di evidenza 4)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
22
La maggior parte dei protocolli di follow-up prende in considerazione il rischio di ricaduta determinato in
relazione allo stadio iniziale di malattia [3 13]
Per i pazienti a basso rischio di ricaduta possono essere sufficienti periodici controlli dellrsquorx torace e
dellrsquoecografia dellrsquoaddome mentre nei pazienti a rischio intermedio - alto di ricaduta lrsquoesame di scelta egrave la
TC torace + addome
In uno studio retrospettivo condotto su 559 pazienti stratificati in relazione al T ed al performance status in
tre classi di rischio (basso T1 G1-2 ECOG0 alto T3-4 G1-4 ECOG0-3 intermedio casi rimanenti) sono
state prodotte le seguenti raccomandazioni [10] (livello di evidenza 3)
- pazienti a basso rischio visita annuale con esami ematochimici e TC torace ogni due anni TC addome fino
al quinto anno
- pazienti a rischio intermedio follow-up protratto a 10 anni con visita semestrale TC torace ogni sei mesi
fino al terzo anno poi annuale TC addome ad un anno e successivamente ogni due anni
- pazienti ad alto rischio controlli piugrave serrati con visite a controlli TC semestrali fino al terzo anno
Nella pratica clinica egrave consuetudine ma non vi sono studi clinici che lo confermino che venga effettuata nel
forte sospetto clinico di ripresa di malattia anche una TC encefalo poicheacute la presenza di metastasi encefaliche
seppur asintomatiche puograve cambiare il timing del trattamento medico della malattia metastatica (livello di
evidenza 4)
Anche la durata ottimale del follow-up non egrave definita da studi clinici randomizzati ma sembra che questo
non sia cost-effective dopo i 5 anni [3 14] (livello di evidenza 3)
Per i pazienti sottoposti a chirurgia nephron-sparing il follow-up previsto egrave lo stesso adottato nel caso di
nefrectomia radicale poicheacute gli outcomes delle due metodiche chirurgiche sono sovrapponibili
Per quanto concerne le metodiche mini-invasive i dati sono pochi ed i pareri controversi A tuttrsquooggi non vi
sono indicazioni precise circa il follow-up
RCC ereditario Non vi sono studi in letteratura riguardanti il follow-up dei pazienti con RCC ereditario I tumori ereditari
sembrano avere un basso potenziale metastatico rispetto alle neoplasie sporadiche e sembra che il rischio di
metastatizzazione aumenti con le dimensioni della neoplasia (T gt3 cm)
Su queste basi il follow-up egrave principalmente basato sulle dimensioni del tumore piuttosto che sullrsquoistologia
localizzazione e multifocalitagrave [15 16] (livello di evidenza 3)
Tuttavia i pazienti che presentano un fenotipo aggressivo dovrebbero essere sottoposti a stretto controllo con
esami strumentali ogni 3-6 mesi Per contro i pazienti con basso rischio di progressione o ripresa di malattia
potrebbero essere ristudiati con tecniche di imaging ogni 2-3 anni [15 16] (livello di evidenza 3)
Sintesi e grado di raccomandazione
Dai dati sopra riportati nonostante derivino da studi con bassi livelli di evidenza (livello di evidenza 3) e con
grado di raccomandazione B possono essere riportate le seguenti affermazioni sul follow-up
Per pazienti a basso rischio di ricaduta possono essere sufficienti periodici controlli con radiografia
del torace ed ecografia dellrsquoaddome
Per i pazienti a rischio intermedio-alto di ricaduta lrsquoesame di scelta egrave la TC torace + addome
Timing dei controlli da eseguire visita semestrale fino al quinto anno poi visita annuale
A seconda del rischio di ricaduta esami strumentali ogni 6 mesi almeno per i primi 3 anni
Ad ogni visita di controllo esami aggiuntivi in relazione alla comparsa di sintomi specifici
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12 Leibovich BC Blute ML Cheville JC et al Prediction of progression after radical nephrectomy for patients with
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13 Skolarikos A Alivizatos G Laguna P et al A review on follow-up strategies for renal cell carcinoma after
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14 Montie JE Follow-up after partial or total nephrectomy for renal cell carcinoma Urol Clin North Am 21589-592
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15 Duffey BG Choyke PL Glenn G et al The relationship between renal tumor size and metastases in patients with
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16 Walther MM Choyke PL Glenn G et al Renal cancer in families with hereditary renal cancer prospective
analysis of a tumor size threshold for renal parenchymal sparing surgery J Urol 1611475-1479 1999
5 Terapia adiuvante e neoadiuvante alla chirurgia
51 Terapia adiuvante
Molti sforzi sono stati fatti negli ultimi 30 anni per sviluppare unrsquoefficace e pragmatica strategia per il
trattamento adiuvante del RCC Le Tabella 5 e 6 mostra lrsquoelenco completo sia degli studi di terapia
adiuvante completati e di cui sono noti i risultati sia di quelli in corso i cui risultati non sono ancora
disponibili
Radioterapia
Lrsquouso della radioterapia nel trattamento adiuvante del carcinoma renale non si egrave rivelato essere efficace per 2
motivi in primo luogo il carcinoma renale egrave scarsamente radiosensibile e in secondo luogo le recidive loco-
regionali isolate sono rare Pertanto egrave improbabile che la radioterapia migliori gli esiti del trattamento nei
pazienti con RCC
Terapia ormonale
Nel 1987 Pizzocaro et al pubblicarono i risultati di un trial italiano multicentrico randomizzato con
medrossiprogesterone acetato somministrato dopo la nefrectomia per RCC vs osservazione Nel trial 136
pazienti sono stati randomizzati a ricevere 500 mg di medrossiprogesterone acetato per via orale tre volte la
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
24
settimana contro nessun trattamento Al follow-up mediano di 3 anni il 258 dei pazienti nel braccio di
trattamento ha presentato una recidiva di malattia rispetto al 238 dei pazienti nel gruppo di controllo
Ulteriori tentativi per sviluppare una terapia che si basa sul trattamento ormonale come strategia adiuvante
sono stati abbandonati [1]
Chemioterapia
LrsquoRCC egrave uno dei tumori solidi piugrave resistenti alla chemioterapia Attualmente non vi sono regimi
chemioterapici in fase di valutazione nella terapia adiuvante per i pazienti con RCC ad alto rischio di
recidiva
Immunoterapia
I trattamenti piugrave ampiamente studiati e utilizzati in terapia adiuvante comprendono lrsquointerferone alfa (IFN-
α) lrsquointerleuchina 2 (IL-2) usati singolarmente o in combinazione e i vaccini Le citochine aumentano sia
lrsquoazione dei linfociti citotossici che quella delle cellule natural killer (NK) LrsquoIFN-α inoltre modula la
crescita e la funzione cellulare inibendo la proliferazione cellulare e regolando lrsquoespressione e la
differenziazione antigenica sulla superficie cellulare
LrsquoIFN puograve essere considerato una scelta logica come agente adiuvante per lrsquoRCC percheacute egrave uno dei farmaci
attivi nella malattia metastatica Due sono gli studi randomizzati di terapia adiuvante che portano alle stesse
conclusioni
Nel 2001 Pizzocaro et al pubblicarono i risultati di un trial multicentro che coinvolgeva pazienti con RCC in
stadio II o III randomizzati fra nefrectomia o nefrectomia piugrave IFN-α Le recidive furono maggiori nel
bracccio dei pazienti trattati con IFN-α 51 dei 123 pazienti nel braccio di trattamento confrontati ai 38 dei
124 pazienti nel braccio di controllo presentavano recidiva di malattia ad un follow-up mediano di 62 mesi
[2]
In un altro trial di fase III dellrsquoECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) si giunse a risultati pressocheacute
analoghi con un numero maggiore di recidive nel braccio di trattamento (285 pazienti furono randomizzati
allrsquoIFN adiuvante contro osservazione) La sopravvivenza mediana era di 74 anni nel braccio di
osservazione e solo 51 anni nel braccio di trattamento Nessuna differenza era statisticamente significativa
[3]
Sorprende e rimane da capire il motivo per il quale i pazienti trattati abbiano una prognosi peggiore anche se
statisticamente la differenza non egrave significativa
Interleukina-2
LrsquoIL-2 egrave un fattore di crescita ed attivatore sia di linfociti T che di cellule NK Essa viene prodotta e
rilasciata dalle cellule T attivate Basandosi su uno studio di 255 pazienti con RCC metastatico trattati con
alto dosaggio a bolo di IL-2 (720000 IUkg ogni 8 ore) la Food and Drug Administration (FDA) approvograve il
suo uso per la terapia nel RCC metastatico nel 1992
IL-2 ad alte dosi a bolo egrave stata testata in un unico studio randomizzato di terapia adiuvante finora pubblicato
In questo trial 69 pazienti in stadio localmente avanzato dopo nefrectomia (T3b-4 o N1-N3) oppure con unrsquo
unica metastasi resecata chirurgicamente venivano randomizzati fra osservazione oppure a fare un unico
ciclo di IL-2 (600000 Ukg ogni 8 ore giorni 1-5 e 15-19 per un massimo di 28 dosi) Lo studio fu chiuso
prematuramente percheacute a 2 anni 15 dei 21 pazienti (71) nel braccio di trattamento con tumore localmente
avanzato e 16 dei 23 (69) nel braccio di osservazione ebbero ricadute senza alcuna differenza
significativa Anche nei pazienti con malattia metastatica resecata non fu osservata alcuna differenza fra i
due bracci [4]
Interleuchina-2 + Interferone alfa
Uno studio randomizzato multicentrico italiano del gruppo GOIRC (Gruppo Oncologico Italiano di Ricerca
Clinica) presentato allrsquoASCO meeting del 2007 ha confrontato la combinazione di basse dosi sottocute di
IL-2 + IFN-α vs osservazione [5] Sono stati inclusi 310 pazienti e lrsquoanalisi ldquointention to treatrdquo ad un follow-
up mediano di 52 mesi non ha evidenziato differenze significative fra i trattati e i controlli La DFS attuariale
a 5 e 10 anni era 73 e 73 nei trattati e 73 e 60 nei controlli (HR 084 (95 CI 054-133 p= 047)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
25
In unrsquoanalisi per sottogruppi egrave stato tuttavia evidenziato un beneficio statisticamente significativo per i
pazienti che possedevano almeno 2 delle seguenti caratteristiche pN0 G1-G2 lt60 anni e pT3a
Interleuchina-2 + Interferone + 5Fluorouracile
Due studi randomizzati entrambi europei sono stati condotti con lrsquouso di questa combinazione Il primo egrave
uno studio prospettico randomizzato di fase III condotto dal German Cooperative Renal Carcinoma
Chemoimmunotherapy Group ed ha investigato la combinazione di chemio-immunoterapia con IL-2 IFN-α
e 5-FU versus osservazione nel trattamento adiuvante di pazienti ad alto rischio di recidiva dopo nefrectomia
[67]
Sono stati inclusi 203 pazienti e ad un follow-up mediano di 43 anni la sopravvivenza totale era
significativamente minore nel gruppo dei trattati rispetto al gruppo di controllo (P = 0028) Inoltre la
sopravvivenza mediana senza recidive era 275 anni nei trattati e 425 nel gruppo di controllo Pertanto
questo trattamento ha evidenziato un peggioramento significativo della prognosi nei trattati [6]
Lrsquoaltro studio egrave stato condotto dallrsquoEORTC presentato al meeting ASCO del 2008 e non ancora pubblicato
in estenso Nellrsquoanalisi preliminare 147 patienti hanno recidivato e a 3 anni lrsquointervallo libero di malattia egrave
stato pari al 50 nel braccio di controllo versus 60 nei trattati (HR 087 95 CI 063-120) la
sopravvivenza totale a 5 anni egrave risultata pari al 60 nei controlli versus 68 nei trattati (HR 091 95 ci
060 -138) senza alcuna diffferenza statisticamente significativa [7]
Studi in corso e prospettive future
Senza dubbio le attese maggiori nel campo della terapia adiuvante del RCC si concentrano ora sui nuovi
farmaci a bersaglio molecolare e in particolare su quelli che hanno dimostrato la maggiore efficacia nel
setting metastatico sunitinib e sorafenib Entrambi i farmaci sono attualmente in studio nel trattamento
adiuvante con differenti studi randomizzati di fase III i cui risultati saranno disponibili fra alcuni anni
Un primo studio che ha per acronimo S-TRAC ha valutato luso di sunitinib con un disegno multicentrico
doppio cieco randomizzato Lo studio ha messo a confronto un anno di terapia con sunitinib orale rispetto al
placebo in 500 pazienti ad alto rischio di recidiva (in base a criteri UISS) dopo nefrectomia Lend-point
primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia gli endpoint secondari la sopravvivenza totale e
la sicurezza Lrsquoarruolamento dello studio egrave stato completato ma i risultati non saranno disponibili prima del
2013 (wwwclinicaltrialsgov numero di identificazioneNCT00375674)
Attualmente risulta in corso lo studio randomizzato di fase III PROTECT disegnato per valutare lrsquoefficacia
e la tollerabilitagrave del trattamento adiuvante con pazopanib (12 mesi di trattamento) vs placebo nella malattia
localmente avanzata sottoposta a nefrectomia Lend-point primario dello studio egrave la sopravvivenza libera da
malattia gli endpoint secondari la sopravvivenza totale la tollerabilitagrave e la qualitagrave della vita
(wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT01235962)
Un altro studio multicentrico in doppio cieco randomizzato acronimo ASSURE prevede lrsquoarruolamento di
1332 pazienti sottoposti a nefrectomia per RCC ed include tutti gli istotipi con lrsquoeccezione del carcinoma dei
dotti collettori in stadio pT1b G3-4 pT2-pT4 o con qualsiasi T e con linfonodi positivi I pazienti saranno
stratificati in base al rischio di recidiva e quindi randomizzati fra 1 anno di sorafenib sunitinib o placebo
Oltre alla sopravvivenza libera da malattia e globale lo studio esamineragrave come predittori di sopravvivenza e
di beneficio terapeutico biomarcatori mutazioni genetiche metilazione del DNA Questo trial egrave iniziato nel
maggio 2006 e la data prevista per la fine dello studio egrave aprile 2016 (wwwclinicaltrialsgov numero di
identificazioneNCT00326898)
Un quarto studio in corso per la fase adiuvante di malattia ha per acronimo SORCE ed egrave anchrsquoesso uno
studio multicentrico doppio cieco randomizzato con una stima di reclutamento di 1656 pazienti affetti da
RCC operati radicalmente e ad alto o intermedio rischio di ricaduta I pazienti saranno randomizzati a
ricevere sorafenib per 1 anno sorafenib per 3 anni o placebo Lend-point primario egrave la sopravvivenza libera
da malattia obiettivi secondari sono la sopravvivenza globale rapporto costo-efficacia e tossicitagrave Il
reclutamento egrave stato avviato nel giugno del 2007 e si stima che saragrave completato entro agosto 2012
(wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT00492258)
Infine lrsquouso di anticorpi monoclonali egrave in corso di valutazione in uno studio randomizzato di fase III di
confronto con placebo Lo studio valuta lrsquoefficacia di cG250 (WX-G250) un anticorpo monoclinale che si
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
26
lega a CAIX sulla superficie dei tumori a cellule chiare ed egrave in grado di reclutare cellule immuni effettrici e
di attivare il complemento risultando nella distruzione cellulare Questo studio egrave attualmente in corso e i
risultati sono attesi dopo il 2013 (wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT00087022)
52 Terapia neoadiuvante
Fino a pochi anni fa la terapia del RCC era basata sullrsquoimpiego delle citochine ma la sua tossicitagrave e
soprattutto le scarse risposte del tumore primario hanno limitato lo sviluppo di eventuali studi nellrsquoambito dl
trattamento neoadiuvante Tuttavia con lavvento e il successo dei nuovi farmaci antiangiogenetici e inibitori
di tirosino-kinasi nei RCC in stadio avanzato la prospettiva della loro applicazione nellrsquoambito di una
strategia neoadiuvante egrave diventata attuale e interessante Questo approccio riguarda sia i pazienti in stadio
localmente avanzato sia quelli con metastasi alla diagnosi (vedi capitolo successivo) nei quali la nefrectomia
continua ancora ad essere la terapia standard
Nei tumori in stadio iniziale o in quelli in stadio localmente avanzato senza metastasi a distanza i possibili
vantaggi teorici della terapia neoadiuvante includono la sotto-stadiazione del tumore la riduzione di fattori
pro-angiogenetici circolanti la risposta nel tumore primario con maggiore facilitagrave allrsquoexeresi
In letteratura non ci sono studi prospettici randomizzati nel campo della terapia neoadiuvante per il RCC
localizzato e ad alto rischio di recidiva Diversi centri hanno pubblicato case-report o piccole serie di casi
dimostrando che il trattamento neoadiuvante con lrsquouso di sorafenib sunitinib bevacizumab o inibitori di
mTOR(mammalian Target Of Rapamycin) egrave fattibile e ha comportato una stabilitagrave o la riduzione delle
dimensioni del tumore primario eo delle linfoadenopatie metastatiche nel 10-20 dei casi senza
complicanze chirurgiche successive (Tabella 7) [8]
Uno studio prospettico di fase II recentemente pubblicato ha valutato la sicurezza e la fattibilitagrave di sorafenib
nel setting neoadiuvante su 30 pazienti con RCC in fase di diagnosi di cui 17 con malattia localizzata al rene
e 13 con metastasi a distanza [9] Dopo un ciclo di terapia (durata media 33 giorni) su 28 pazienti
valutabili 2 pazienti hanno avuto una risposta parziale 26 hanno presentato una malattia stabile e nessun
paziente egrave andato in progressione Tutti i pazienti erano in grado di procedere con la nefrectomia senza
complicazioni chirurgiche
Sono necessari ulteriori studi per determinare il reale impatto della terapia sistemica preoperatoria definire i
tempi e i modi di questo approccio in rapporto allrsquointervento e a possibili complicanze legate allrsquoeffetto
antiangiogentico della terapia stessa e infine capire se essa migliora i risultati in pazienti sottoposti a
nefrectomia per carcinoma renale
Terapia neoadiuvante e adiuvante alla metastasectomia
Lo scopo dellrsquointervento chirurgico nei pazienti con carcinoma renale metastatico puograve essere
1 resecare il tumore renale primitivo in presenza di una malattia metastatica non resecabile (prima di
iniziare la terapia sistemica cosiddetta nefrectomia citoriduttiva)
2 resecare sia il tumore primario (se ancora presente) che tutte le metastasi per rendere un paziente
clinicamente libero da malattia
3 resecare solo lale metastasi in pazienti in cui il tumore primitivo egrave giagrave stato asportato
La mancanza di studi prospettici randomizzati non consente di definire il ruolo attuale della terapia medica
neoadiuvante o adiuvante nei pazienti che sono candidati a intervento di metastasectomia con intento di
eradicare tutti i focolai neoplastici noti (Tabella 7)
Non ci sono studi che avvalorano questo concetto ma solo opinioni di esperti e piccole casistiche in genere
mono-istituzionali
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
27
La terapia neoadiuvante (pre-chirurgica) egrave una nuova strategia di trattamento per il carcinoma renale
localmente avanzato e per quello metastatico meritevole di ulteriore sviluppo Le esperienze iniziali
suggeriscono che essa egrave sicura senza alcun aumento del rischio di morbilitagrave o complicazioni della ferita
chirurgica In futuro gli studi in ambito localmente avanzato dovrebbero concentrarsi sul down-staging del
tumore e sugli effetti a lungo termine sulle recidive e sulla sopravvivenza libera da malattia dopo lintervento
Nel quadro dei tumori metastatici la terapia neoadiuvante pre-chirurgica puograve fungere da cartina di tornasole
per riservare lrsquointervento ai soli pazienti responsivi al trattamento che non presentano ulteriori distretti
metastatici e possono trarre massimo beneficio dalla chirurgia
Tabella 5 Studi completati di terapia adiuvante nel RCC
Trattamento N Autore e
anno Risultato
Radioterapia loco-regionale vs
Osservazione 72 Kjaer 1987
Nessuna differenza significativa maggior tossicitagrave nei
pazienti trattati con radioterapia
Medrossiprogesterone acetato
(MPA) vs Osservazione 136
Pizzocaro
1987
Nessuna differenza Recidive a 5 anni 327 nei trattati vs
339 nei controlli
Cellule tumorali autologhe +
BCG vs Osservazione 120
Galligioni
1996
Nessuna differenza DFS a 5 anni 63 nei trattati vs 72
nei controlli (P=NS)
IFN-α vs Osservazione 247 Pizzocaro
2001
Nessuna differenza OS a 5 anni 567 per i trattati vs
671 nei controlli (p 086)
IFN-a vs Osservazione 283 Messing 2003 Nessuna differenza Sopravvivenza mediana 51 anni nei
trattati vs 74 nei controlli (p=090)
Alte dosi di IL-2 vs
Osservazione 69 Clark 2003
Nessuna differenza Recidive 76 nei trattati vs 65 nei
controlli (P=073)
Cellule tumorali autologhe
criopreservate vs
Osservazione
558 Jocham 2004 Incremento significativo PFS a 5 anni 774 nei trattati vs
678 nei controlli (P=002)
IL-2 + IFN-a + 5FU vs
Osservazione 203
Atzpodien
2005
Nessuna differenza DFS a 8 anni 39 nei trattati vs 49
nei controlli (P=023)
IL-2 + IFN-a vs Osservazione 310 Passalacqua
2007
Nessuna differenza DFS a 10 anni 73 nei trattati vs 60
nei controlli (P=047)
Heat Shock Protein Peptide
Complex (HSPPC-96) vs
Osservazione
818 Wood 2008 Nessuna differenza Recidive a 19 anni 136 (37bull7) nel
gruppo trattato vs 146 (39bull8) nei controlli (P=0bull506)
IL-2+IFN-a + 5FU vs
Osservazione 309
Aitchison
2008
DFS a 3 anni 60 nei trattati vs 50 nei controlli (HR
087 95 CI 063-120)
Legenda BCG Bacillo di Calmette-Gueacuterin DFS Sopravvivenza libera da malattia OS Sopravvivenza totale IFN-a Interferone
alfa IL-2 Interleuchina 2 PFS Sopravvivenza libera da progressione 5FU 5Fluorouracile
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
28
Tabella 6 Carcinoma a cellule renali livello di evidenza e
raccomandazione per tipo di trattamento adiuvante
Trattamento adiuvante dopo
nefrectomia
Livello di
evidenza
Raccomandazione
Radioterapia loco-regionale 2 E - La procedura egrave sconsigliata
Medrossiprogesterone acetato (MPA) 2 D - La procedura non egrave raccomandata
Interferone alfa (IFN-a) 1 D - La procedura non egrave raccomandata
Alte dosi di interleuchina 2 (IL-2) 2 D - La procedura non egrave raccomandata
Cellule tumorali autologhe 2 C - Incertezza a favore o contro
IL-2 + IFN-a + 5FU 1 D - La procedura non egrave raccomandata
Basse dosi di IL-2 + IFN-a 2 D - La procedura non egrave raccomandata
Heat Shock Protein Peptide Complex
(HSPPC-96) 2 D - La procedura non egrave raccomandata
In questi studi egrave stato descritto un vantaggio in favore dei trattati con immunoterapia in alcuni sottogruppi di pazienti con stadio piugrave iniziale eo grading basso (vedi testo per i dettagli)
Tabella 7 Carcinoma a cellule renali livello di evidenza e
raccomandazione per tipo di trattamento adiuvante
Trattamento adiuvante dopo
nefrectomia
Livello di
evidenza
Raccomandazione
Trattamento neoadiuvante prima della
nefrectomia con farmaci a bersaglio
molecolare 4 C - Incertezza a favore o contro
Trattamento neoadiuvante prima della
metastasectomia con farmaci a bersaglio
molecolare 4 C - Incertezza a favore o contro
Trattamento adiuvante dopo la
metastasectomia 4 C - Incertezza a favore o contro
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or higher renal cell carcinoma J Clin Oncol 2010 Mar 2028(9)1502-7 Epub 2010 Feb 16
6 Trattamento medico della malatia avanzata
Il 25 dei pazienti con neoplasia renale si presenta alla diagnosi con malattia avanzata mentre un terzo
circa dei soggetti operati svilupperagrave una recidiva a distanza la scelta della miglior terapia medica possibile egrave
quindi della massima importanza
Questa scelta egrave resa complessa da due ordini di fattori Il primo (positivo) egrave il tumultuoso passaggio della
neoplasia renale da un condizione di ldquomalattia orfanardquo di opzioni terapeutiche a quella di modello di
sviluppo ldquoin vivordquo per i farmaci antiangiogenici con la conseguente attuale molteplicitagrave di possibili scelte
terapeutiche che sta completamente ridisegnando la strategia di trattamento del carcinoma renale avanzato
Il secondo (negativo) egrave il relativamente breve follow-up di questi studi che associato alla scarsa
comparabilitagrave delle metodologie e delle popolazioni di pazienti dei vari studi unitamente allrsquoattuale assenza
di risultati di studi comparativi induce ad una certa cautela nellrsquoespressione di indicazioni terapeutiche
ldquocategoricherdquo
Nel corso di questa trattazione parleremo dei sei farmaci attualmente disponibili in commercio
(bevacizumab+interferon-α2a sunitinib pazopanib temsirolimus sorafenib ed everolimus) Accenneremo
inoltre brevemente anche ad altre due molecole axitinib il cui studio registrativo in seconda linea egrave stato
recentemente pubblicato e tivozanib i cui dati dello studio registartivo di prima linea sono stati
recentemente comunicati al Congresso ASCO 2012
61 Opzioni terapeutiche di prima linea
Al momento attuale sono disponibili e rimborsabili 4 possibili opzioni terapeutiche di prima linea sunitinib
pazopanib bevacizumab+inteferon-α2a e temsirolimus (questrsquoultimo con indicazione ristretta allrsquouso nei
casi definibili poor-risk) Sorafenib sempre in accordo alla registrazione puograve essere impiegato nei pazienti
definibili ldquounsuitablerdquo (cioegrave non appropriati) per un trattamento con citokine
1) Sunitinib (Livello di evidenza 1b) egrave una piccola molecola orale in grado di inibire lrsquoattivitagrave tirosin-
chinasica (Tyrosine-Kinase inhibitor TKi) del VEGF Receptor 2 (VEGFR-2) e del Platelet Derived Growth
Factor Receptor (PDGFR) Ersquo in grado inoltre di inibire altri targets tra cui c-Kit I primi studi di fase II
effettuati da Motzer nel 2006 su pazienti in progressione dopo citokine evidenziarono unrsquoelevata attivitagrave del
farmaco con risposte parziali nel 36-40 dei casi PFS mediana di 81 e 87 mesi ed una discreta tollerabilitagrave
[1 2]
Il successivo studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico open label end point primario PFS) su
750 casi non pretrattati (nefrectomia 88 dei casi KPS da 80 a 100) ha confrontato sunitinib alla dose
giornaliera di 50 mg per quattro settimane ogni sei ad interferon-α (IFN-α 9 MIU tre volte la settimana) [3]
I risultati dello studio hanno dimostrato incrementi significativi della risposta obiettiva (risposte parziali
nellrsquo3147 dei pazienti trattati in base rispettivamente alla valutazione della commissione indipendente
o dello sperimentatore verso il solo 812 ottenuto dallrsquointerferon) del controllo globale di malattia
(risposta obiettiva piugrave stazionarietagrave 87 dei casi valutazione dello sperimentatore) della PFS mediana (11
vs 5 mesi) ed un vantaggio ai limiti della significativitagrave statistica per la sopravvivenza (OS =264 vs 218
mesi p =0051 che diventano 264 vs 20 mesi p =0036 una volta rimossi i 25 casi di crossover verso
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
30
sunitinib) [4] Dati di attivitagrave parzialmente diversi sono emersi dallrsquoampio studio internazionale di accesso
allargato (EAP Extended Access Program) che prevedeva tuttavia la possibilitagrave di trattare pazienti in
qualsiasi linea di terapia e condizione clinica (metastasi cerebrali comprese) [5]
La tollerabilitagrave del farmaco egrave stata accettabile con tossicitagrave principali di tipo ematologico endocrino
gastroenterico (stomatite diarrea) e cutaneo (hand-foot skin reaction) associate a marcata asteniafatigue e
ad ipertensione Da notare che i dati relativi alla tossicitagrave cardiaca e tiroidea sono stati oggetto di numerose
segnalazioni in letteratura nel corso degli ultimi anni con conseguente rilevante aumento del rischio relativo
per questo tipo di tossicitagrave (eventi cardiaci o vascolari riduzione spesso transitoria della frazione di
eiezione ventricolare sinistra ipotiroidismo) [6] Al momento attuale appare quindi consigliabile effettuare
una valutazione cardiologica basale e periodica comprensiva di ecocardiogramma nei pazienti da sottoporre
a trattamento con sunitinib soprattutto in presenza di unrsquoanamnesi cardiologica positiva Utile associare
anche un dosaggio basale e periodico del TSH e degli ormoni tiroidei al fine di monitorare la funzione
tiroidea
2) Pazopanib (Livello di evidenza 1b) egrave un antiangiogenico per uso orale attivo su VEGFR PDGFR e c-
Kit I primi studi di fase III presentati nel 2005 e 2008 ne hanno evidenziato attivitagrave e tollerabilitagrave in
pazienti con mRCC [7 8]
Lo studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico open label su pazienti con citokine end point
primario PFS) su 435 casi in parte naive (54 233 casi) e in parte pretrattati (46 202 casi) ha
confrontato pazopanib alla dose giornaliera di 800 mg a placebo (randomizzazione 21) [9] I risultati dello
studio hanno evidenziato significativi vantaggi in termini di risposta obiettiva (risposte parziali nellrsquo30 vs
3 dei casi stazionarietagrave di malattia nel 38 vs 41) e PFS mediana (92 vs 42 mesi nella popolazione
complessiva e 111 vs 28 mesi nella popolazione di prima linea) La maggior parte degli effetti collaterali
derivanti dal trattamento egrave stata di grado III tra gli eventi di grado ge3 i piugrave frequenti sono stati diarrea
ipertensione fatigue iponatremia e sopratutto tossicitagrave epatica (vedi tabella II) La probabilitagrave di sviluppare
questo tipo di tossicitagrave sembra essere maggiore in pazienti con altre patologie epatiche
NOTA Al Congresso annuale ASCO del 2012 sono stati comunicati i risultati preliminari dello studio
ldquoPISCESrdquo che aveva lrsquoobiettivo di valutare la ldquopatient preferencerdquo tra pazopanib e sunitinib nellrsquoambito di
un originale disegno di studio sequenziale legato non alla progressione di malattia ma ad un intervallo di
tempo prefissato (10 settimane per farmaco separate da due settimane di wash out) Al Congresso ESMO del
2012 sono stati presentati i risultati dello studio COMPARZ uno studio prospettico randomizzato di fase
III disegnato per valutare lrsquoefficacia e la sicurezza di pazopanib vs sunitinib in pazienti affetti da mRCC e
non precedentemente sottoposti a terapia sistemica I risultati preliminari dello studio COMPARZ
supportano la non inferiorita di pazopanib rispetto a sunitinib in termini di PFS [PFS 84 mesi (LC
9583-109) vs 95 mesi (LC 9583-111) HR (LC 95)=1047 (0898-1220) per un margine
predeterminato di non inferioritagrave di 125] ed un diverso quadro di tossicita attese incrementando le
possibilita di una scelta terapeutica di prima linea calibrata anche in base alle comorbidita del paziente
3) Bevacizumab+inteferon-α2a (Livello di evidenza 1b) egrave un anticorpo monoclonale umanizzato in grado
di legare direttamente tutte le principali isoforme circolanti di VEGF (VEGF-A B e C) neutralizzandone la
funzione di stimolo sullrsquoangiogenesi
Il primo studio di fase II in pazienti con carcinoma renale egrave stata effettuata da Yang su 116 pazienti in
progressione dopo citokine randomizzati tra due livelli di dose di bevacizumab (3 o 10 mgKg) o placebo I
risultati dello studio hanno evidenziato attivitagrave di bevacizumab alla dose di 10mgkg con risposte parziali nel
10 dei casi ed una mediana della PFS di 48 mesi (3 con la bassa dose 25 con placebo) [10] I risultati
positivi di uno studio di fase II che aveva valutato la possibile sinergia di un combinazione con erlotinib
(risposte obiettive nel 25 dei casi) non sono stati confermati da un successivo studio randomizzato [11 12]
Due successivi studi prospettici randomizzati di fase III hanno confrontato in prima linea con metodologie
diverse la possibile efficacia di una combinazione di bevacizumab ed IFN-α con il solo IFN-α Lo studio
europeo (ldquoAVORENrdquo randomizzato multicentrico doppio cieco end point primario overall survival OS)
ha dimostrato su 649 pazienti (tutti nefrectomizzati e con un Karnofsky Performance Status tra 70 e 100)
vantaggi significativi della combinazione in termini di risposta obiettiva (31 vs 12 valutato dagli
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
31
investigatori) e mediana della PFS (102 vs 54 mesi) [13] I dati di OS recentemente pubblicati non sono
tuttavia risultati significativi (233 vs 213 mesi HR 091 p = 033) [14] Unrsquoanalisi dei possibili fattori
causali ha analizzato la possibile influenza dei trattamenti successivi il 35 circa dei pazienti dello studio
infatti dopo la progressione e in entrambe le braccia dello studio ha effettuato un trattamento con TKi La
OS osservata in questi casi egrave stata di 386 vs 336 mesi (p = ns) [15] La tollerabilitagrave al trattamento egrave stata
discreta ma il 40 dei pazienti ha dovuto ridurre i dosaggi di interferon per effetti collaterali ad esso
correlati
I risultati finali dello studio americano CALGB 90206 (randomizzato multicentrico open label end point
primario OS) in linea di massima confermano su 732 pazienti i dati dello studio europeo ma con risultatai
decisamente inferiori (median PFS 85 vs 52 mesi p lt00001 risposte obiettive nel 255 vs 131
median OS 183 vs 174 mesi p =0097) Possibili spiegazioni a queste differenze potrebbero essere cercate
nella minor familiaritagrave dei clinici americani nella gestione delle tossicitagrave da IFN e nellrsquoassenza della
nefrectomia come criterio obbligatorio di inclusione [16]
3) Temsirolimus (Livello di evidenza 1b) egrave un inibitore per uso intravenoso di m-TOR (mammalian Target
of Rapamycin una serin-treonin-kinasi implicata nei processi di regolazione della trasduzione e degradazione
delle proteine e nellrsquoangiogenesi) Un primo studio randomizzato di fase II condotto da Atkins su 111
pazienti in progressione dopo citokine o chemioterapia ha evidenziato risposte parziali o complete e un
controllo di malattia rispettivamente nel 72 e 50 dei casi ed una mediana della PFS di 58 mesi Non
essendosi osservate significative differenze di attivitagrave fra i tre livelli di dose testati (25 75 250 mg) la dose
minore (25mg settimanali) egrave stata quella prescelta per il successivo sviluppo del farmaco anche alla luce
della sua attivitagrave immunosoppressiva [17] Lrsquoattivitagrave evidenziata anche in pazienti poor risk secondo la
classificazione del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) [18] ha infine portato a testare il
farmaco in prima linea proprio in questa categoria di pazienti
Nello studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico multicentrico open label end point primario
OS) temsirolimus (25mg iv settimanali) egrave stato confrontato ad IFN-α (alla criticabile dose di 18 MIU tre
volte la settimana) e ad una combinazione di basse dosi di entrambi i farmaci (temsirolimus 15mg ed IFN-α
6 MIU tre volte la settimana) A seguito di uno scarso accrual iniziale lo studio egrave stato emendato
aggiungendo un 6deg fattore di rischio (sedi multiple di metastasi) ai cinque del MSKCC modificando quindi
la definizione di poor risk ed aggiungendo allo studio un 26 di casi a prognosi intermedia A seguito di ciograve
temsirolimus egrave stato registrato da EMA ed FDA ed egrave rimborsato dallrsquoAIFA per lrsquouso in prima linea in
pazienti definibili poor risk in base alla presenza di almeno tre dei sei fattori di rischio riportati tra i quali un
KPS che sia lt 80 ma ge 60)
Temsirolimus ha dimostrato di aumentare in maniera significativa OS (109 vs 73 mesi di IFN-α p =0008)
e PFS (55 vs 31 mesi di IFN-α) Nessun vantaggio sembra invece derivare dalla combinazione dei due
farmaci mentre sono da segnalare la minor efficacia in pazienti con piugrave di 65 anni e la maggior attivitagrave in
casi (n=73) con istologia non-a cellule chiare I principali effetti collaterali segnalati oltre a quelli metabolici
attesi (iperglicemia ed iperlipemia) sono stati anemia astenia dispnea infezioni tossicitagrave cutanea ed edemi
periferici [19]
Sintesi e grado di raccomandazione 1 Sunitinib grado A per i pazienti a prognosi buona ed intermedia
2 Pazopanib grado A per i pazienti a prognosi buona ed intermedia
3 Bevacizumab grado A per i pazienti a buona prognosi ed intermedia
4 Temsirolimus grado A per i pazienti a cattiva prognosi
Nota Al Congresso ASCO del 2012 sono stati presentati i dati preliminari di tivozanib un nuovo TKi che
nello studio registrativo di fase III vs sorafenib in pazienti non pretrattati (70 circa dei casi) o trattati con
sole citokine ha riportato significativi vantaggi in termini di mediana della PFS (119 vs 91 mesi nella
popolazione complessiva 127 vs 91 mesi nei casi di prima linea pura) Particolarmente interessante
sembra essere la safety di questo farmaco
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32
62 Opzioni terapeutiche di seconda linea
A) Seconda linea dopo citokine
Sorafenib (Livello di evidenza 1b) egrave un inibitore orale multitarget (PDGFR c-KIT RAF kinasi altro) con
verosimile prevalente attivitagrave su VEGFR-2 Un primo studio di fase II condotto da Ratain con la
metodologia della ldquodiscontinuazione randomizzatardquo (RDT) verso placebo al dosaggio di 800mgdie (400mg
bis in die) su 202 pazienti in progressione dopo terapia con citokine ha evidenziato un significativo
miglioramento della mediana della PFS (24 verso 6 settimane) ed un controllo di malattia nel 78 dei casi
con remissioni parziali nel solo 4 dei casi [20]
Il successivo studio registrativo di fase III (randomizzato multicentrico doppio cieco verso placebo end-
point primario OS) ha confermato in 903 pazienti in progressione dopo trattamento con citokine lrsquoattivitagrave
del farmaco sia in termini di PFS mediana (55 vs 28 mesi) che di risposta obiettiva (risposte parziali nel
210 dei casi in base rispettivamente alla valutazione della commissione indipendente e dello
sperimentatore) con un controllo di malattia nellrsquo80 dei casi La richiesta di crossover per motivi etici
effettuata dallrsquoFDA nel maggio 2005 subito dopo la comunicazione dei risultati dello studio al Meeting
ASCO ha reso impossibile un calcolo preciso della OS I dati definitivi dello studio riportano una prima
analisi di OS (178 vs 152 mesi p = ns) basata sullrsquooriginale analisi intention to-treat (ITT) ed una seconda
analisi che rimuove i casi inizialmente assegnati a placebo e poi passati a sorafenib al momento del
crossover (48 dei casi analisi ldquocensoredrdquo 178 vs 143 mesi p = 029) Ovviamente ci sono pro e contro in
entrambe le analisi La tollerabilitagrave del farmaco egrave discreta con tossicitagrave prevalentemente cutanea e
gastroenterica oltre alla consueta ipertensione Ancora una volta i dati principali dello studio sono riportati
nelle tabelle 1 e 2 [21 22]
B) Seconda linea dopo inibitori di VEGFVEGFr
Everolimus (Livello di evidenza 1b) egrave un altro derivato della rapamicina ad attivitagrave inibitoria su mTOR
(mTOR inhibitor mTORi) sviluppato a differenza del temsirolimus come farmaco orale
I primi studi effettuati con everolimus (10 mgdie continuativi) hanno evidenziato una discreta attivitagrave del
farmaco (risposte obiettive nel 14 dei casi stazionarietagrave nel 73) ed una mediana della PFS di 112 mesi
[23] Lo studio registrativo di fase III (randomizzato multicentrico doppio cieco vs placebo end-point
primario PFS) effettuato su 416 pazienti pretrattati e in progressione dopo trattamento con uno o due TKi
(sorafenib eo sunitinib ma erano ammessi anche altri trattamenti precedenti come bevacizumab) ha
dimostrato significativi vantaggi in termini di mediana della PFS (49 vs 20 mesi HR 030 p lt 00001)
indipendentemente dai trattamenti precedentemente effettuati (sunitinib 46 sorafenib 28 entrambi 26
dei casi) e dalla classe di rischio secondo MSKCC Risposte parziali e stazionarietagrave si sono osservate
rispettivamente nel 1 e 63 dei casi La sopravvivenza dei pazienti nelle due braccia dello studio egrave stata
simile (148 versus 144 mesi p = ns) dato tuttavia atteso anche in considerazione del programmato
crossover che ha interessato ben 112 dei 139 pazienti del braccio di controllo La tossicitagrave egrave stata di grado
prevalentemente medio-basso anemia stomatite rash cutaneo fatigue infezioni (con polmoniti di grado 3
nel 3 dei casi) e dispnea sono stati gli effetti collaterali di maggior rilievo Bassa incidenza di tossicitagrave di
classe quali ipercolesterolemia ed iperglicemia [24]
Nota Axitinib (Livello di evidenza 1b) Sono stati recenteme pubblicati i risultati dello studio registrativo di
fase III ldquoAXISrdquo(prospettico randomizzato open label) che confrontava axitinib (5mg bid) a sorafenib in
pazienti in seconda linea dopo citokine (35) sunitinib (54) bevacizumab (8) o temsirolimus (3) La
mediana della PFS dello studio (end point primario) egrave stata di 67 vs 47 mesi per axitinib con massimo
vantaggio per i casi pretrattati con citokine (121 vs 65m) (sunitinib 48 vs 34m bevacizumab 42 vs
47m temsirolimus 101 vs 53m) Farmaco non ancora disponibile in Italia al momento della stesura di
queste linee guida (giugno 2012) [25]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
33
Altri TKi (livelli di evidenza IIbIII) Alcuni studi hanno valutato la possibile attivitagrave terapeutica di
sorafenib dopo sunitinib e di sunitinib dopo sorafenib sulla base di una verosimile non completa cross-
reattivitagrave tra le due molecole Altri studi hanno valutato lrsquoattivitagrave dei TKi dopo trattamento iniziale con
bevacizumab Nessuno di questi studi quasi rempre retrospettivi ha raggiunto conclusioni definitive Si
attendono perciograve i risultati di alcuni importanti studi prospettici randomizzati sorafenib seguito da sunitinib
alla progressione verso sequenza inversa (SWITCH) sorafenib versus temsirolimus in seconda linea
(INTORACT) sunitinib seguito da everolimus alla progressione verso sequenza inversa (RECORD-3) per
integrare in maniera piugrave completa questo importante paragrafo
Risultati e tossicitagrave principali degli studi registrativi sono riportati nelle tabelle 1 e 2 La tabella 3 riporta
invece i risultati dei due programmi di accesso allargato con TKi
Sintesi e grado di raccomandazione
1 Sorafenib grado A dopo trattamento con citochine e bevacizumab (Axis study)
2 Everolimus grado A dopo trattamento con inibitori tirosino-chinasi e bevacizumab
3 Axitinib grado A dopo trattamento con citokine e sunitinib (Axis study)
4 Sunitinibbevacizumabpazopanib grado B-C dopo precedente trattamento con inibitore tirosino-
chinasibevacizumab
5 Citochine grado C dopo tirosino-chinasibevacizumab
La scelta del miglior trattamento possibile
Al momento attuale in Italia sono registrati e rimborsati per il trattamento del carcinoma renale avanzato
sunitinib sorafenib pazopanib bevacizumab+IFN-α temsirolimus (solo in pazienti definibili poor-risk in
accordo alla definizione modificata dello studio registrativo) ed everolimus
La non completa confrontabilitagrave degli studi pubblicati esemplificata in Tabella 8 e la brevitagrave dei follow up
unitamente alla disponibilitagrave di dati derivanti in pratica solo da studi registrativi rende al momento
complessa (diversamente da molte altre patologie oncologiche) lrsquoindicazione al miglior trattamento possibile
per il singolo paziente Parametri da considerare a tal fine sono sicuramente la classificazione prognostica
(MSKCC e modifiche della stessa in linea di massima prognosi buona e intermedia versus poor-risk) etagrave
condizioni generali ed eventuali comorbiditagrave del paziente profili di attivitagrave e di tollerabilitagrave dei possibili
farmaci note registrative e di rimborsabilitagrave (prima linea prima linea poor-risk seconda linea) Lrsquo
esperienza del clinico nella gestione degli effetti collaterali causati da questi farmaci (anche ai fini del
mantenimento di un dosaggio potenzialmente efficace) e la valutazione ldquorealisticardquo del profilo di attivitagrave
nella realtagrave clinica quotidiana possono costituire un significativo valore ldquoaggiuntordquo A questo proposito sono
sicuramente importanti i dati derivanti dai programmi di accesso allargato di sorafenib sunitinib ed
everolimus comunicati in via preliminare ai principali Meetings Internazionali e poi pubblicati [5 26-28]
Tali dati riportati succintamente in Tabella 9 consentono di valutare lrsquoattivitagrave e la tollerabilitagrave di questi
farmaci su migliaia di pazienti non selezionati Non esistono al momento dati similari per le altre molecole
citate
Lrsquoeventuale consulto presso centri di riferimento per la patologia renale puograve infine essere suggerito sia per
casi particolarmente complessi sia per inserire quanti piugrave casi possibili in studi clinici aventi come obiettivo
ulteriori miglioramenti della qualitagrave delle cure
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
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Sunitinib Bevac+IFN
(AVOREN) Pazopanib Sorafenib Temsirolimus Everolimus
Setting dello
studio 1deg linea 1deg linea 1deg linea 2deg linea
1deg linea
(poor risk) 2deg3deg linea
End Point
primario PFS OS PFS OS OS PFS
Ndeg di pazienti 750 649 435 903 626 416
Risposta
Obiettiva 31 39 31 30 2 10 86 1
Controllo di
malattia
(CR+PR+SD)
79 77 69 80 321 64
Median PFS 111 mesi 102 mesi 111 92
mesi 55 mesi 55 mesi 49 mesi
Median OS
(mesi) 264 mesi 233 mesi NR 178 mesi 109 mesi 148 mesi
Valutazione dello sperimentatore nei casi trattati in prima linea (54 dei casi)
Tabella 8 Principali risultati clinici degli studi di fase III con farmaci biologici
Sunitinib
EAP
(n=4371)
Sorafenib
ARCCS US
(n=2502)
Sorafenib
ARCCS EU
(n=1155)
Everolimus
REACT
(n=1367 )
Risposta Obiettiva
(CR+PR) 17 (n=3464) 4 18 17
Stazionarietagrave (SD) 59 (n=3464) 80 71 516
Controllo di malattia
(CR+PR+SD) 76 (n=3464) 84 73 53
PFS mediana
(durata del trattamento
per Everolimus)
109 mesi (n=4349) 82 mesi (NB solo
casi in 1deg linea) 68 mesi 14 settimane
Tabella 9 Principali risultati clinici dei programmi di accesso allargato con TKi e mTORi
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Rowinsky E Abbruzzese JL Xia C Simantov R Schwartz B ODwyer PJ Phase II placebo-controlled
randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma J Clin Oncol 2006
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21 Escudier B Eisen T Stadler WM Szczylik C Oudard S Siebels M Negrier S Chevreau C Solska E Desai AA
Rolland F Demkow T Hutson TE Gore M Freeman S Schwartz B Shan M Simantov R Bukowski RM
TARGET Study Group Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma N Engl J Med 2007 Jan
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22 Escudier B Eisen T Stadler WM Szczylik C Oudard S Staehler M Negrier S Chevreau C Desai AA Rolland F
Demkow T Hutson TE Gore M Anderson S Hofilena G Shan M Pena C Lathia C Bukowski RM Sorafenib for
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
36
treatment of renal cell carcinoma Final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal
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inhibitor RAD001 (everolimus) in patients with metastatic clear cell renal cell cancer Cancer 2009 Jun
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24 Motzer RJ Escudier B Oudard S Hutson TE Porta C Bracarda S Gruumlnwald V Thompson JA Figlin RA
Hollaender N Kay A Ravaud A for the RECORD‐1 Study Group Phase 3 trial of everolimus for metastatic
renal cell carcinoma final results and analysis of prognostic factors Cancer 2010 Jun 14
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George JR Hajdenberg J Kindwall-Keller TL Ernstoff MS Drabkin HA Curti BD Chu L Ryan CW Hotte SJ
Xia C Cupit L Bukowski RM ARCCS Study Safety and efficacy results of the advanced renal cell carcinoma
sorafenib expanded access program in North America Cancer 2010 Mar 1116(5)1272-80
27 Beck J Procopio G Bajetta E Keilholz U Negrier S Szczylik C Bokemeyer C Bracarda S Richel DJ Staehler
M Strauss UP Mersmann S Burock K Escudier B Final results of the European Advanced Renal Cell Carcinoma
Sorafenib (EU-ARCCS) expanded-access study a large open-label study in diverse community settings Ann
Oncol 2011 Aug22(8)1812-23
28 Gruumlnwald V Karakiewicz PI Bavbek SE Miller K Machiels JP Lee SH Larkin J Bono P Rha SY Castellano D
Blank CU Knox JJ Hawkins R Anak O Rosamilia M Booth J Pirotta N Bodrogi I REACT Study Group An
international expanded-access programme of everolimus addressing safety and efficacy in patients with metastatic
renal cell carcinoma who progress after initial vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor
therapy Eur J Cancer 2012 Feb48(3)324-32
63 Algoritmo terapeutico riassuntivo
(vedi algoritmo 3)
La definizione dellrsquoalgoritmo terapeutico nel carcinoma renale egrave correlata ai seguenti fattori prognostici
1) Stadio di malattia
2) Istologia
3) Classe di rischio secondo i criteri MSKCC
4) Precedenti trattamenti
Per quanto attiene al punto 1) ersquo necessario distinguere la malattia localizzata e localmente avanzata dalla
malattia metastatica In presenza di malattia localizzata stadio T1-T2N0 ersquo sempre consigliabile la
nefrectomia con intento di radicalitagrave Nella malattia localmente avanzata stadio T3-T4 o N1-N2 la
nefrectomia quando fattibile rimane lo standard terapeutico sebbene la prognosi risulti meno favorevole (vedi
Algoritmo 1) Al momento un trattamento neoadiuvante citoriduttivo ersquo da riservare a trials clinici
In presenza di malattia metastatica lrsquoapproccio terapeutico ersquo da definire in base allrsquoespressione di altri fattori
prognostici lrsquoistologia (cellule chiare versus non cellule chiare) la classe di rischio di appartenenza secondo
i criteri MSKCC e le pregresse terapie eseguite (vedi Algoritmo 3)
Va ricordato come anche in presenza di malattia metastatica la nefrectomia deve costituire il primo approccio
terapeutico se la chirurgia egrave tecnicamente fattibile il volume tumorale metastatico non egrave massivo e le
condizioni generali del paziente sono buone
Nellrsquoistotipo cellule chiare in classe di rischio bassaintermedia sono oggi disponibili tre diverse opzioni
terapeutiche il sunitinib la combinazione bevacizumab piursquo interferon-a ed il pazopanib (livello di evidenza
1b per i tre farmaci)
Ulteriori opzioni terapeutiche sono costituite da interleuchina 2 ad alte dosi per pazienti selezionati giovani
con buon performance status e volume tumorale limitato e sorafenib per pazienti considerati per comorbiditagrave
non idonei a ricevere citochine o altri antiangiogenetici (livello di evidenza 2a)
In situazioni molto selezionate puograve essere considerata la strategia osservazionale
Nei pazienti a prognosi sfavorevole il temsirolimus costituisce lrsquoapproccio terapeutico di riferimento (livello
di evidenza 1b) Unrsquoulteriore opzione terapeutica in questo setting prognostico egrave rappresentata da sunitinib
(livello di evidenza 2a)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
37
Nel trattamento della malattia refrattaria sorafenib e pazopanib dopo fallimento a citochine ed everolimus
dopo fallimento ad anti-VEGF costituiscono i trattamenti di riferimento (livello di evidenza 1b) Non ancora
approvato in Italia axitinib (livello di evidenza 1b)
La letteratura scientifica segnala lrsquoutilizzo di sorafenib anche dopo sunitinib o bevacizumab+interferon-α
(livello di evidenza 2b) di sunitinib dopo citochine (livello di evidenza 2b) e dopo sorafenib o
bevacizumab+interferon-α (livello di evidenza 2b)
Nelle istologie non a cellule chiare nel sottogruppo a cattiva prognosi il temsirolimus costituisce lrsquoapproccio
terapeutico con il miglior livello di evidenza (livello di evidenza 2a) La letteratura segnala lrsquoutilizzo di
sunitinib e sorafenib limitatamente ai pazienti a rischio favorevoleintermedio (livello di evidenza 2b)
Nelle Tabelle 10 e 11 viene sintetizzato lrsquoalgoritmo terapeutico attuabile in Italia in funzione delle diverse
categorie prognostiche di appartenenza e dellrsquoistotipo
Pazienti Terapia di prima scelta Opzioni di seconda scelta
Non
pretrattati
Rischio prognostico
favorevole o intermedio
Sunitinib
Bevacizumab + IFN-alfa
Pazopanib
IL-2 alte dosi
Sorafenib
Osservazione
Rischio prognostico
sfavorevole Temsirolimus Sunitinib
Pretrattati
con citochine Sorafenib
Pazopanib Sunitinib
con farmaci anti
VEGFVEGFr Everolimus TKi
Tabella 10 Trattamento medico dellrsquo mRCC-istologia a cellule chiare
Pazienti Terapia di prima scelta Opzioni di seconda scelta
Rischio prognostico
favorevole o intermedio Trials clinici
Sunitinib
Sorafenib
Rischio prognostico
sfavorevole Temsirolimus Sunitinib
Tabella 11 Trattamento medico dellrsquo mRCC-istologia non a cellule chiare
7 Gestione del paziente fragile
71 Trattamento del paziente con insufficienza renale
Le alterazioni della funzionalitagrave renale sono un evento che si osserva frequentemente nei pazienti affetti da
carcinoma renale (CR) non fosse altro percheacute la maggior parte di questi egrave sottoposta a nefrectomia o
comunque ad una resezione parziale del rene (nephron sparing surgery) Ersquo noto come anche in pazienti non
neoplastici la nefrectomia favorisca un incremento della creatinina sierica pari a circa il 20 [1]
Nei pazienti con carcinoma renale e sottoposti a nefrectomia egrave riportato un incremento del glomerular
filtration rate (GFR) ad un anno dallrsquointervento del 40-50 [2] Ersquo quindi evidente la necessitagrave di
monitorare la funzionalitagrave renale almeno attraverso la creatinina sierica nei pazienti con CR sottoposti
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
38
anche alla sola nefrectomia (livello di evidenza 3)
Gli agenti ad attivitagrave antiangiogenica oggi piugrave diffusamente impiegati nel trattamento del carcinoma renale
avanzato sono gli inibitori tirosin-chinasici (TKi sunitinib sorafenib pazopanib axitinib) Questi farmaci
sono metabolizzati in gran parte a livello epatico (metabolismo ossidativo) attraverso il citocromo
CYP3A4 22 Solo il 16-19 viene escreto attraverso le urine Anche per gli inibitori di mTOR (temsirolimus
ed everolimus) il metabolismo avviene a livello epatico e rappresenta la principale via di eliminazione
Non esistono ad oggi dati pubblicati ricavati da trials clinici di tipo prospettico randomizzato che valutino la
fattibilitagrave e lrsquoefficacia di un trattamento con inibitori tirosin-chinasici o di mTOR in pazienti con mRCC e
compromissione della funzionalitagrave renale
I dati disponibili quindi si riferiscono tutti esclusivamente ad analisi retrospettive condotte su casistiche in
genere numericamente molto limitate con tutti i conseguenti bias di valutazione
Inibitori tirosin-chinasici ed insufficienza renale
La casistica piugrave ampia egrave stata di recente pubblicata dal gruppo di Cleveland (USA) e riguarda 39 pazienti con
mRCC ed insufficienza renale precedente al trattamento o insorta in corso di trattamento con TKi (sunitinib
o sorafenib) (creatinina sierica 19 mgdl o clearance della creatinina lt 60 mlmin173 m2
per almeno 3
mesi prima del trattamento) [3] Nei 21 (54) pazienti con insufficienza renale prima dei TKi egrave stato
osservato un ulteriore incremento della creatinina nel 57 dei casi ed egrave stata necessaria una riduzione di
dose nel 48 dei casi nei restanti 18 (46) pazienti in cui si egrave sviluppata una insufficienza renale in corso di
TKi egrave stato osservato un incremento medio della creatinina di 08 mgdl (range 03-28) ed una riduzione
media della clearance della creatinina di 25 mlmin (range 854-6476) Lrsquoefficacia del trattamento egrave rimasta
sostanzialmente sovrapponibile a quella osservata nei pazienti con mRCC ma con funzione renale conservata
sia per quanto riguarda le risposte (risposte obiettive nel 24 e stabilitagrave di malattia nel 62 dei pazienti) che
la sopravvivenza libera da progressione di malattia di 84 mesi Anche le tossicitagrave osservate non si
discostano significativamente da quelle giagrave note ed in particolare una tossicitagrave G3 egrave stata osservata solo nel
29 dei casi (hand foot syndrome)
In conclusione sembra che i TKi possano essere utilizzati nei pazienti con insufficienza renale se
adeguatamente monitorati I TKi possono essere continuati anche nei pazienti in cui si sviluppi una
insufficienza renale in corso di trattamento pur con un adeguamento di dose (livello di evidenza 3)
Lrsquoefficacia clinica dei TKi non sembra essere compromessa in questa categoria di pazienti
mTOR inibitori ed insufficienza renale
Non esistono dati riportati in letteratura sufficienti a poter trarre alcuna conclusione
Pazienti in trattamento dialitico con carcinoma renale avanzato
Farmacocinetica dei farmaci a bersaglio molecolare
I TKi utilizzati nel trattamento dei pazienti con mRCC sono delle ldquopiccole molecolerdquo ed in quanto tali non
dializzabili Per tale motivo la loro assunzione puograve avvenire indipendentemente dalla procedura dialitica
Sono pochissimi i dati pubblicati in letteratura riferiti alla farmacocinetica dei TKi in corso di dialisi
Il sunitinib impiegato nella schedula classica (50 mgdie per 4 settimane consecutive ogni sei settimane) in
corso di dialisi sembra essere ben tollerato e mostrare dati di farmacocinetica del tutto simili a quelli
osservati in pazienti con funzione renale conservata [4]
Il sorafenib assunto in corso di dialisi al dosaggio di 400 mgdie continuativamente sembra invece mostrare
variazioni nei principali parametri di farmacocinetica In particolare sono stati segnalati livelli di C-Max
inferiori a quelli dei pazienti con funzione renale conservata In 9 pazienti si egrave osservato un aumento
dellrsquoincidenza gli eventi avversi di grado elevato [grado 3 in 89 (89)] [5]
Il temsirolimus somministrato alla dose standard di 25 mgsettimana non sembra mostrare significative
variazioni della farmacocinetica durante il trattamento dialitico [6]
Attivitagrave clinica dei farmaci a bersaglio molecolare
In merito allrsquoattivitagrave clinica dei TKi in pazienti con mRCC in dialisi la letteratura egrave costituita esclusivamente
da case report o case series Nella Tabella 12 sono riportati i risultati clinici ottenuti in questo setting di
pazienti Non esistono invece dati sullrsquoefficacia e tollerabilitagrave degli mTORi nei pazienti in corso di dialisi
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
39
La limitata letteratura disponibile sembra supportare lrsquouso degli inibitori tirosin-chinasici nei pazienti con
carcinoma renale avanzato in corso di dialisi anche se sembra esserci un maggiore ricorso a riduzioni di dose
in seguito alla comparsa di eventi avversi I risultati clinici riportati in letteratura sono sovrapponibili a quelli
ottenuti nei pazienti con funzione renale nella norma (livello di evidenza 3)
Autore Num di pts TKi Riduzione di
dose
Risposta
(a 3 mesi) Tossicitagrave (G3-4) PFS
Rey PM 2008 1
1
Sorafenib
Sorafenib
no
SD
SD
0
0 Non disponibile
Ruppin S 2009 1 Sorafenib no PR 0 Non disponibile
Zastrow S 2009 1
1
Sunitinib
ldquo
sigrave
no
CR
SD
AmilasiLipasi
0
Non disponibile
Non disponibile
Ferraris E 2009 1
1
Sorafenib
ldquo
no
sigrave
PR
SD
No
Astenia dispnea
8 mesi
4 mesi
Hilger RA 2009 2 Sorafenib sigrave NR NR
Vickers MM 2009 1
1
Sunitinib
ldquo
sigrave
no
PR
SD Ipotiroidismo astenia
Non disponibile
8 mesi
Reckova M 2009 1 Sunitinib sigrave PR Trombocitopenia ipertesione
EF Non disponibile
Izzedine H 2009 1
1 Sunitinib
no
no
SD
NR
0
0
Non disponibile
Non disponibile
Castagneto B
2010 1 Sorafenib sigrave PR 0 Non disponibile
Shinsako K 2010 1 Sorafenib no SD 0 6 mesi
Park CY 2009 1 Sunitinib no CR 0 Non disponibile
Sang Hyun Yoon
2010
1
1
Sunitinib
ldquo sigrave PR 0
16 mesi
6 mesi
Park S 2010 6 Sunitinib sigrave SD Mucosite anoressia astenia Non disponibile
Josephs D 2011 10 Sunitinib sigrave PR Astenia stomatite HFSR
diarrea 107 mesi
Kennoki T 2011 10 Sorafenib sigrave CR PR SD Emorragia subaracnoidea
Emorragia cerebellare 63 mesi
Casper J 2011 21 Sunitinib sigrave CR PR SD
astenia nausea vomito diarrea
trombocitopenia ipertensione
ipotensione disfunzione
ventricolare sinistra
15 mesi
Masini 2012 24
Sunitinib
Sorafenib
sigrave
sigrave PR SD
Symptomatic cardiac ischemia
Thrombocytopenia 103 mesi
Tabella 12 Studi clinici con TKi nei pazienti in dialisi affetti da mRCC
Sintesi e grado di raccomandazione
Necessitagrave di monitorare la funzionalitagrave renale almeno attraverso la creatinina sierica nei pazienti con
CR sottoposti anche alla sola nefrectomia (grado C)
I TKi possono essere continuati anche nei pazienti in cui si sviluppi una insufficienza renale in corso di
trattamento pur con un adeguamento di dose (grado C)
I risultati clinici riportati in letteratura sono sovrapponibili a quelli ottenuti nei pazienti con funzione
renale nella norma (grado C)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
40
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Aug31(8)1812-9
72 Trattamento del paziente anziano
Il carcinoma renale (RCC) colpisce principalmente gli individui piugrave anziani circa la metagrave delle nuove
diagnosi viene posta in persone di etagrave superiore a 65 anni in particolare in un 25 dei casi tra i 65 e i 74
anni ed in un altro 25 oltre i 75 anni [12]
Per quanto riguarda le modalitagrave di esordio della neoplasia renale in letteratura esistono dati contrastanti
Gillett e Denzinger hanno dimostrato come nei pazienti anziani la diagnosi di carcinoma renale avvenga in
stadi piugrave avanzati con grado istologico piugrave elevato e conseguente prognosi peggiore [3 4] Di contro
Sagravenchez-Ortiz et al hanno evidenziato che i pazienti giovani con RCC hanno una istologia piugrave sfavorevole
ed una maggiore incidenza di metastasi linfonodali rispetto alla coorte dei pazienti piugrave anziani [5]
Nonostante queste osservazioni in molti studi non sono state trovate differenze statisticamente significative
in termini di sopravvivenza globale (OS) tra i pazienti anziani e quelli piugrave giovani [6]
Vanno comunque sempre considerati diversi fattori fisici patologici farmacologici cognitivi e sociali legati
alletagrave del al fine di definire correttamente la strategia terapeutica a partire dalla chirurgia fino alla terapia
medica
Fino a pochi anni fa le opzioni di trattamento per i pazienti anziani con carcinoma renale erano limitate lrsquoetagrave
avanzata rappresentava infatti un importante criterio prognostico negativo Oggi invece si rende necessaria
una valutazione piugrave generale del paziente anziano che comprenda il Performance Status (PS) la presenza di
eventuali comorbiditagrave (ipertensione diabete BPCO malattie cardiovascolari etc) per poter definire un
adeguato trattamento individualizzato
Chirurgia
Sono numerose le analisi retrospettive di casistiche pubblicate in letteratura che valutano lrsquoetagrave come fattore
di rischio peri ed intraoperatorio Berdjis et al [7] affermano in realtagrave che la morbilitagrave e la mortalitagrave sono
correlate con laumento del punteggio ASA ma non con letagrave
Con lemergere di tecniche mini-invasive anche in ambito urologico come le radiofrequenze e la
crioablazione laparoscopica o percutanea anche i pazienti anziani possono essere trattati in modo idoneo e
sicuro Nei pazienti anziani soprattutto in caso di tumori di piccole dimensioni (lt 4 cm) la NSS (nephron
sparing surgery) ha il grande vantaggio di determinare una minor compromissione della funzione renale
globale con un minor rischio di sviluppo di proteinuria e di insufficienza renale [8 9]
Kader et al hanno rivisto la loro esperienza di nefrectomia citoriduttiva (nefrectomia in pazienti con
carcinoma renale metastatico) nei pazienti anziani al MD Anderson Cancer Center di Huston sebbene la
morbilitagrave e la mortalitagrave risultino aumentate in questi pazienti ad altissimo rischio vista lrsquoetagrave superiore ai 75
anni la nefrectomia citoriduttiva si associa ad un potenziale vantaggio in termini di sopravvivenza [10]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
41
Beisland et al per contro in uno studio su 63 pz hanno evidenziato come nei pazienti anziani con multiple
comorbiditagrave la sola osservazione possa dare risultati accettabili in termini di tassi di OS e CSS (cancer-
specific survival) dopo 5 anni (428 e 933) Nei tumori di 40 centimetri solo 127 tumori (37) egrave
cresciuto piugrave rapidamente di 1 cmanno [11]
In conclusione per quanto riguarda lrsquoapproccio chirurgico appare evidente lrsquoimportanza della corretta
selezione dei pazienti anche per quelli con etagrave piugrave avanzata In questo ambito la nefrectomia radicale va
sempre perseguita nei pazienti con buon PS assenza di copatologie di rilievo e neoplasia renale di diametro
superiore ai 40 cm (livello di evidenza 3) nello stesso gruppo di pazienti ma con neoplasia di piccole
dimensioni (lt 40 cm) la nephron sparing surgery sembra un approccio praticabile (livello di evidenza 3) In
pazienti anziani ad elevato rischio di complicanza (etagrave molto avanzata copatologie di rilievo) lrsquoosservazione
soprattutto nel caso di neoplasie renali di piccole dimensioni (lt4 cm) (livello di evidenza 3) puograve
rappresentare una valida alternativa La nefrectomia citoriduttiva nel paziente anziano pur essendo associata
ad una maggior morbiditagrave e mortalitagrave sembra essere comunque in grado di determinare un vantaggio in
termini di sopravvivenza globale simile a quello osservato nella popolazione generale (livello di evidenza 3)
Trattamento farmacologico
Per diversi decenni la terapia sistemica del carcinoma renale metastatico prevedeva lrsquoutilizzo di interferone
(IFN) eo interleuchina-2 (IL-2) Lrsquouso di entrambi gli agenti egrave associato ad un limitato numero di risposte
cliniche (lt 15) che in una piccola percentuale dei casi trattati con IL-2 sono risultate durevoli [12] Nella
maggioranza dei casi ed in particolare nei pazienti anziani le tossicitagrave hanno rappresentato un notevole
ostacolo alla somministrazione dellrsquoimmunoterapia Recentemente le opzioni terapeutiche sono aumentate
con lintroduzione dei farmaci a bersaglio molecolare sorafenib sunitinib pazopanib axitinib temsirolimus
everolimus e bevacizumab utilizzato in combinazione con IFN-α Tali farmaci sono stati in grado di
migliorare significativamente la sopravvivenza libera da progressione dei pazienti affetti da carcinoma renale
metastatico
Nessuno degli studi di fase III che hanno portato alla registrazione dei suddetti farmaci prevedeva limiti di
etagrave nella popolazione arruolata
Comunque la popolazione di pazienti anziani in tutti i trials registrativi egrave risultata poco rappresentata [13] I
motivi di ciograve possono essere i piugrave disparati un supposto maggior rischio di eventi avversi e quindi ridotta
tolleranza ai trattamenti la presenza di comorbiditagrave un ridotto performance status
Inibitori tirosino chinasici e paziente anziano
Sorafenib egrave stato il primo inibitore multichinasico approvato per il trattamento del carcinoma renale
metastatico negli Stati Uniti e in Europa Nello studio TARGET (Treatment Approaches in Renal Cell
Cancer Global Evaluation Trial) di fase III sorafenib egrave stato confrontato con il placebo nel trattamento di II
linea in pazienti resistenti alle citochine Un aumento della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti
con carcinoma renale in stadio avanzato trattati con sorafenib indipendentemente dalletagrave egrave stato osservato
senza che questo fosse associato ad un incremento significativo degli eventi avversi nel paziente anziano
Lrsquoimpatto del sorafenib sulla qualitagrave della vita egrave risultato simile nei 2 gruppi (lt65 e gt 65 anni) [14] Anche
nel EU-ARCCS (European Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib Exexpanded-access study) il 23 dei
pazienti aveva piugrave di 70 anni il trattamento egrave risultato ben tollerato e il DCR (disease control rate) a 8 e 12
settimane egrave risultato simile a quello dei pazienti piugrave giovani [15] Il farmaco pertanto rappresenta
unimportante opzione di trattamento per i pazienti anziani con carcinoma renale avanzato
Sunitinib egrave stato confrontato in uno studio di Fase III di I linea con lrsquointerferone-alfa in 750 pazienti con
carcinoma renale metastatico [16] In questo studio il 36 della popolazione aveva piugrave di 65 anni
equamente diviso nei due bracci di trattamento Nei diversi gruppi di etagrave considerati non egrave stata osservata
alcuna differenza per quanto riguarda gli eventi avversi Gli stessi benefici clinici e la stessa percentuale di
risposte obiettive nei pazienti trattati con sunitinib sono stati osservati nei due gruppi di etagrave Anche nel
expanded-access program di sunitinib [17] il 32 dei pazienti aveva piugrave di 65 anni in questo sottogruppo di
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
42
pazienti il tasso di incidenza di eventi avversi G34 non differiva dagli altri pazienti cosigrave come il tasso di
risposte obiettive la PFS e OS
Pazopanib egrave stato confrontato con placebo in uno studio randomizzato in doppio-cieco in pazienti naive o
pretrattati con citochine [18] In questo studio il 354 della popolazione aveva piugrave di 65 anni un
migliroamento della PFS e dei tassi di risposte obiettive egrave stato osservato nei pazienti trattati con pazopanib
indipendentemente dallrsquoetagrave
Axitinib egrave stato confrontato con sorafenib in uno studio di fase III in pazienti che sono progrediti dopo una
prima linea contenente bevacizumab+IFN sunitinib temsirolimus o citochine In questo studio la PFS
mediana dei pazienti con piugrave di 65 anni trattati con axitinib egrave risultata maggiore di quelli trattati con
sorafenib [10]
Lrsquoassociazione di bevacizumab ed interferone egrave stata confrontata con il solo interferone in due studi
randomizzati di fase III di I linea Uno europeo AVOREN trial in doppio cieco riguardante 649 pazienti
[20] e lrsquoaltro americano CALGB 90206 in aperto su 732 pazienti [21] Bevacizumab piugrave interferone alfa 2a
migliorano significativamente la PFS rispetto allrsquointerfone in entrambi gli studi (102 mesi vs 54 mesi e 85
mesi vs 52 mesi rispettivamente) In entrambi i trial la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti
con piugrave di 65 anni egrave risultata significativamente superiore con bevacizumab ed interferone
Inibitori di mTOR e paziente anziano
Temsirolimus egrave stato confrontato con lrsquointerferone e con la combinazione di temsirolimus ed interferone in
uno studio di fase III di I linea in 626 pazienti con carcinoma renale metastatico a cattiva prognosi secondo i
criteri di Motzer [22] Temsirolimus egrave stato in grado di determinare un aumento significativo della
sopravvivenza globale rispetto agli altri due trattamenti (109 mesi vs 84 mesi vs 73 mesi rispettivamente)
In questo studio il 30 dei pazienti aveva etagrave superiore ai 65 anni In questo sottogruppo di pazienti non egrave
stata rilevata alcuna differenza in termini di OS rispetto al solo IFN (86 mesi vs 83 mesi)
Everolimus egrave stato confrontato con il placebo nellrsquoambito di uno studio di fase III in pazienti resistenti ad
almeno un inibitore tirosino-chinasico Non egrave stata riscontrata alcuna differenza in termini di PFS tra i
pazienti di etagrave gt 65 anni e quelli di etagrave lt 65 anni) [23]
I dati relativi allrsquoimpiego dei farmaci a bersaglio molecolare nel paziente anziano derivano da analisi solo in
parte pianificate eseguite sulle casistiche degli studi clinici o degli expanded access program (sorafenib e
sunitinib) In particolare analizzando i pazienti arruolati negli studi clinici di fase III il sunitinib il
sorafenib il pazopanib e lrsquoeverolimus si dimostrano in grado di aumentare significativamente la
sopravvivenza libera da malattia indipendentemente dallrsquoetagrave del paziente (pazienti in I linea pazienti
citokine resistenti o non candidabili a citokine pazienti resistenti ad almeno un inibitore tirosino chinasico)
(livello di evidenza 3)
Sintesi e grado di raccomandazione
la nefrectomia radicale va sempre perseguita nei pazienti con buon PS assenza di copatologie di
rilievo e neoplasia renale di diametro superiore ai 40 cm (grado B)
nello stesso gruppo di pazienti ma con neoplasia di piccole dimensioni (lt 40 cm) la nephron
sparing surgery sembra un approccio praticabile (grado B)
In pazienti anziani ad elevato rischio di complicanza (etagrave molto avanzata copatologie di rilievo)
lrsquoosservazione soprattutto nel caso di neoplasie renali di piccole dimensioni (lt 4 cm) puograve
rappresentare una valida alternativa (grado D)
La nefrectomia citoriduttiva nel paziente anziano sembra essere comunque in grado di determinare
un vantaggio in termini di sopravvivenza globale simile a quello osservato nella popolazione
generale (grado B)
Sunitinib sorafenib pazopanib everolimus ed axitinib si dimostrano in grado di aumentare
significativamente la sopravvivenza libera da malattia indipendentemente dallrsquoetagrave del paziente
(pazienti in I linea pazienti citokine resistenti o non candidabili a citochine pazienti resistenti ad
almeno un inibitore tirosino-chinasico) (grado B)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
43
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
44
8 Gestione delle tossicitagrave associate ai farmaci biologici
(vedi algoritmi 4-6) In pochi altri settori dellrsquooncologia si sono osservati sviluppi cosigrave rapidi e profondi grazie a terapie target-
specifiche come egrave avvenuto negli ultimi anni per il trattamento del carcinoma renale metastatico (mRCC)
La loro introduzione nellrsquoarmamentario terapeutico antitumorale ha ampliato le opportunitagrave terapeutiche
disponibili in questo ambito generando nuovi quesiti e campi di ricerca ma ha anche documentato una serie
di effetti collaterali nuovi o inusuali [12]
Raramente tali effetti si manifestano con gravitagrave tale da minacciare la vita del paziente piugrave spesso hanno
ripercussioni fisiche sociali e psicologiche che causano un sostanziale depauperamento della qualitagrave di vita
del paziente Inoltre la loro persistenza se pure ad un basso livello di gravitagrave puograve richiedere lrsquointerruzione
del trattamento pertanto si rende necessario un controllo proattivo degli effetti collaterali che oltre ad
alleviarne il disagio del paziente potrebbe prevenire lrsquointerruzione o la riduzione della dose e quindi
massimizzare lrsquooutcome clinico
Per assicurare la migliore aderenza del paziente con mRCC alla terapia e contrastare la comparsa degli eventi
avversi si possono adottare alcune misure preventive In generale un intervento precoce puograve ridurre la gravitagrave
dei sintomi e massimizzare sia lrsquoefficacia del trattamento sia la qualitagrave di vita [3-5]
In considerazione dei loro specifici bersagli distinguiamo tossicitagrave dei farmaci tirosino-chinasi ed anti-VEGF
(effetti collaterali simili) e tossicitagrave dei farmaci inibitori del complesso m-TOR [6-14] (Tabella 13 e 14)
Dopo aver descritto le singole tossicitagrave come riportato dagli studi registrativi discuteremo della gestione di
esse Le raccomandazioni per il managment degli effetti collaterali sono basate su expert opinion dal
momento che i livelli di evidenza sono bassi
Tutti i gradi gt30 con VEGFR TKi Grado 3-4 ge5 con VEGFR TKi
Agente Effetto
collaterale Anormalitagrave di laboratorio Effetto collaterale
Anormalitagrave di
laboratorio
Sunitinib Diarrea 61
fatigue 54
nausea 52
disgeusia 46
anoressia 34
dispepsia 31
vomito 31
ipertensione
30 stomatite
30
Anemia 79 leucopenia 78
neutropenia 77 aumento della
creatinina 70
trombocitopenia 68 aumento
lipasi 56 aumento AST 56
aumento ALT 51 aumento
della creatina chinasi 49
aumento della fosfatasi alcalina
46 aumento amilasi 35
ipofosfatemia 31
Ipertensione 12a
fatigue 11
diarrea 9a
Syndrome mani-
piedi HFS 9a
astenia 7-8a
nausea 5a
Neutropenia 18a
linfopenia 18a
Aumento lipasi 18a
Aumento acido urico
14a trombocitopenia
9a leucopenia 8a
anemia 8
aumento amilasi 6
ipofosfatemia
6-7
Sorafenib Diarrea 48
rash o
desquamazione
41 Sindrome
mani-piedi HFS
33 alopecia
31
Non riportate Sindrome mani-
piedi HFS 6
Non riportate
Pazopanib Diarrea 52
Ipertensione
40 cambio del
colore dei capelli
38
Aumento ALT and AST 53
iperglicemia 41 leucopenia
37
aumento della bilirubina 36
ipofosfatemia 34
neutropenia 34 ipocalcemia
33 trombocitopenia 32
Iponatremia 31
linfocitopenia 31
Non riportate Aumento ALT 12
Aumento AST 8
iponatremia 5
apiugrave commune che con interferone in maniera significativa (p lt05)
Abbreviazioni ALT aminotransferasi AST aspartato aminotransferasi VEGFR TKi vascular endothelial growth factor receptor tyrosine
kinase inibitore HFS sindrome mani-piedi
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
45
Tabella 13 Principali effetti collaterali con inibitori tirosino-chinasi negli studi clinici registrativi nel carcinoma
renale metastatico
Tutti i gradi ge30 with inibitore di mTOR Grado 3 or 4 ge5 con inibitore di mTOR
Agente Evento avverso Anormalitagrave di laboratorio Evento avverso Anormalitagrave di
laboratorio
Temsirolimus Astenia 51
rash 47
nausea 37
anoressia 32
Anemia 45 Astenia 11
dispnea 9
infezione 5
dolore 5
Anemia 20
Iperglicemia 11
Everolimus Stomatite 44
infezione 37
astenia 33
fatigue 31
diarrea 30
tosse 30
Anemia 92
Aumento del colesterolo 77
aumento dei trigliceridi 57
riduzione linfociti 51
aumento della creatinina 50
riduzione dei fosfati 37
Infezione 10
dispnea 7
fatigue 5
Riduzione Linfociti 18
Riduzione
dellrsquoemoglobina 13
Aumento del glucosio
15-16
Riduzione dei fosfati 6
Abbreviation mTOR mammalian target of rapamycin
Tabella 14 Principali effetti collaterali con inibitori mTOR negli studi registrativi del carcinoma renale metastatico
Cardiotossicitagrave
I meccanismi patogenetici implicati nellrsquoipertensione arteriosa non sono chiarissimi ma sono riconducibili
allrsquoinibizione del segnale VEGF-mediato con riduzione del letto vascolare ed aumento delle resistenze
periferiche Egrave stato anche proposto che lrsquoinibizione del segnale VEGF-mediato possa essere responsabile
della inibizione della ossido nitrico sintetasi e conseguentemente della produzione di ossido nitrico Lrsquoossido
nitrico gioca un ruolo cruciale nellrsquoomeostasi vascolare sia per il controllo del tono vasomotorio che per il
bilancio tra proliferazione ed apoptosi in vasi sia normali che patologici Lrsquoipertensione egrave frequente con i
farmaci inibitori tirosino-chinasianti-VEGF anche se variabile e raramente severa come riportato nella
tabella 1 [25-7] Di solito lrsquoipertensione compare nelle prime 3 settimane ed egrave gestibile con i comuni farmaci
anti-ipertensivi [15] Per la gestione dellrsquoipertensione arteriosa egrave importante ottimizzare il valore al basale
coinvolgere il paziente con un monitoraggio a casa controllare i valori pressori regolarmente nelle prime
settimane mantenere uno stretto controllo con valori non superiori a 140 di massima e 90 di minima
aggiungere farmaci antipertensivi quando necessario
Non ci sono evidenze scientifiche su quale farmaco anti-ipertensivo privilegiare Il messaggio dalla
letteratura egrave di controllare la pressione arteriosa in maniera stretta
Molti pazienti necessitano di piugrave di un farmaco La scelta del farmaco deve essere mirata per ogni singolo
paziente considerare gli effetti collaterali terapie concomitanti e compliance del paziente (vedi Algoritmo
4)
Tutte le categorie di anti-ipertensivi possono essere utilizzate (calcio antagonisti beta-bloccanti ace-
inibitori) Importante evitare i farmaci anti-aritmici come il verapamil ed il diltiazem percheacute inibitori del
citocromo CYP3A4 e pertanto possono interagire con il farmaco biologico utilizzato
Recenti dati della letteratura ipotizzano che lrsquoipertensione arteriosa possa essere un marker di efficacia dal
momento che si egrave visto che i pazienti in trattamento con sunitinib e bevacizumab e che sviluppavano
ipertesione avevano una sopravvivenza superiore a quelli che non sviluppavano ipertensione [16]
Per quanto riguarda lrsquoinsufficienza cardiaca congestizia sono riportate in letteratura incidenze inferiori al
10 Si assiste a riduzione della frazione drsquoeiezione possibili disturbi della conduzione e raramente a
scompenso cardiaco congestizio
Di solito lrsquoinsufficienza cardiaca congestizia egrave conseguenza di una ipertensione arteriosa mal curata
Rari sono i casi riportati di incidenti cerebro-vascolari ed infarto del miocardio
Di norma la tossicitagrave cardiaca sia prima dellrsquoinizio del trattamento sia durante il trattamento puograve essere
gestita mediante la seguente strategia
Valutazione e monitoraggio pre-trattamento e durante il trattamento
Interruzione o riduzione della dose se la frazione di eiezione del ventricolo sinistro si riduce a lt50
o mostra riduzioni gt20 rispetto alla situazione basale
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
46
Sospensione della terapia in presenza di manifestazioni cliniche di insufficienza cardiaca congestizia
Prima di prescrivere farmaci biologici nei pazienti con storia di eventi cardiovascolari nei 12 mesi precedenti
la terapia il medico deve valutare attentamente i benefici e i potenziali rischi del trattamento
Appartengono a questa categoria ad alto rischio i pazienti con infarto miocardico angina instabile
scompenso cardiaco cronico attacco ischemico transitorio ed embolia polmonare noncheacute i pazienti che sono
stati sottoposti a impianto di bypass aortocoronarico (vedi Algoritmo 5)
Sintesi e livello di evidenza
Monitoraggio della pressione arteriosa in basale e nelle settimane di trattamento (livello di evidenza
4)
Valutazione della frazione drsquoeiezione in basale (livello di evidenza 3)
Aggiungere farmaci anti-ipertensivi se pressione arteriosa non controllata (livello di evidenza 4)
Sospendere il trattamento in presenza di manifestazioni cliniche di insufficienza cardiaca congestizia
(livello di evidenza 3)
Fatigue
La fatigue egrave una sensazione soggettiva penosa persistente di stanchezza o esaurimento relativa al cancro o
al trattamento che interferisce con le usuali attivitagrave quotidiane [4]
I farmaci a bersaglio molecolare contribuiscono fortemente alla comparsa della fatigue che appare pertanto
determinata dalla presenza di piugrave fattori dolore stress emotivo anemia alterazioni del sonno alterazioni
della nutrizione associate alla presenza di mucosite disgeusia diarrea e talvolta allrsquoipotiroidismo Nei trials
clinici la fatigue di tutti i gradi egrave stata rilevata con frequenza del 40-50 nei pazienti con carcinoma renale
metastatico rispettivamente naive o refrattari alle citochine e trattati poi con target-therapy
Compare in genere in seconda e terza settimana e nellrsquo11-12 dei pazienti raggiunge il 3deg e 4deg grado La
maggior parte dei pazienti puograve continuare a svolgere le normali attivitagrave giornaliere con modeste variazioni
In alcuni pazienti la fatigue migliora nel momento in cui la terapia della patologia di base si accompagna ad
un miglioramento del quadro sintomatologico
Gestione della fatigue
Informare i pazienti sulla possibilitagrave di comparsa della fatigue
Valutare e trattare secondo la pratica medica standard la possibile presenza di fattori causali
sottostanti depressione stress emotivo disturbi del sonno ipotiroidismo anemia
Fornire consigli di supporto se necessario
Nei cicli 1ndash3 monitorare regolarmente i pazienti in merito allrsquoimpatto della fatigue sulla QoL ed
incoraggiare i pazienti a monitorare il proprio stato di salute
Sintesi e livello di evidenza
Informare i pazienti sulla fatigue
Valutare la presenza dei fattori sottostanti e curare essi (livello di evidenza 4)
Disfunzioni tiroidee
Sunitinib cosigrave come Sorafenib sono stati variabilmente associati allrsquoinsorgenza di sintomi riconducibili a
differenti gradi di disfunzione tiroidea dallrsquoipotiroidismo subclinico allrsquoipotiroidismo conclamato [17]
La prevalenza di ipotiroidismo da sunitinib varia nelle diverse casistiche dal 53-85 degli studi retrospettivi
al 36-46 di quelli prospettici Nel 18 dei pazienti affetti da carcinoma renale trattati con sorafenib egrave stata
segnalata una condizione di ipotiroidismo
Il pazopanib sembrerebbe indurre unrsquo alterazione della tiroide in percentuale minore (10) rispetto al
sunitinib ed al sorafenib
Egrave importante controllare la funzionalitagrave tiroidea sia al basale sia durante la terapia
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
47
Un eventuale ipotiroidismo sub-clinico deve essere gestito con una terapia di sostituzione dellrsquoormone
tiroideo partendo dal dosaggio piugrave basso
Eventuale aggiustamento della dose in senso di aumento della levotiroxina se il valore del TSH continua ad
aumentare Lrsquoipotiroidismo puograve peggiorare la fatigue del paziente (vedi Algoritmo 6)
Sintesi e livello di evidenza
Lrsquo ipotiroidismo egrave un effetto collaterale riscontrato con gli inibitori tirosino-chinasi
Esso richiede il pronto intervento con terapia di sostituzione (livello di evidenza 4)
Alterazioni cutanee e degli annessi
Lrsquoelevata concentrazione di EGFR a livello della cute egrave responsabile della tossicitagrave cutanea di molti farmaci
a bersaglio molecolare dal momento che essi agiscono attraverso lrsquoinibizione di questo recettore [4]
Il trattamento con TKi ed in particolar modo con sunitinib e sorafenib egrave caratterizzato dalla comparsa di
tossicitagrave cutanea sottoforma di cute secca con prurito follicoliti depigmentazione con assottigliamento dei
capelli colorazione giallo-verdastra della cute rash cutaneo con desquamazione fino alla comparsa di hand-
foot syndrome (HFS sindrome mani-piedi)
Nei trials clinici la tossicitagrave cutanea indotta da sunitinib e sorafenib egrave comparsa nel 25 dei pazienti con
grado 1-2 e solo nel 5 dei pazienti egrave stata di grado 3 Tale condizione puograve essere stressante e
particolarmente dolorosa al punto da interferire con le attivitagrave quotidiane del paziente [3-4]
Negli studi clinici con inibitori tirosino-chinasi una sindrome mani-piedi di grado 1ndash4 e di grado 3ndash4 si egrave
verificata rispettivamente nel 256 e nel 81 dei pazienti
Una corretta istruzione del paziente prima dellrsquoinizio del trattamento un esame clinico accurato e lrsquoadozione
di misure profilattiche (per es manicure pedicure) possono aiutare a controllare la tossicitagrave cutanea
Numerose strategie per la gestione della sindrome mano-piede possono essere adottate durante il trattamento
tra cui lrsquoimpiego di bendaggi idrocolloidali lrsquouso di calzature con suole spesse e lrsquoapplicazione di creme
topiche emollienti la rimozione delle vesciche (Tabella 15)
Sintesi e livello di evidenza
La tossicitagrave cutanea egrave tipica con gli inibitori tirosino-chinasi
La sindrome mani-piedi necessita di uno corretto trattamento (livello di evidenza 4)
GRADO 1
Mantenere la dose in corso monitorare variazioni di gravitagrave
Evitare lrsquoacqua troppo calda utilizzare creme idratanti che diano sollievo indossare guanti
eo calze in cotone spesso usare creme contenenti urea al 20ndash40
Se i sintomi peggiorano dopo 2 settimane dalla valutazione passare allo step seguente
GRADO 2
Ridurre la dose del 50 per 7ndash28 giorni
Trattare come per la tossicitagrave di grado 1 con lrsquoaggiunta di clobetasone e lidocaina codeina o
pregabalin per il dolore
Se i sintomi peggiorano dopo 2 settimane dalla valutazione passare allo step seguente
GRADO 3
Interrompere il trattamento per 7 giorni e fino a un ritorno a un gradole1
Trattare come per i gradi 1 e 2
Iniziare modificazioni della dose Tabella 15 Algoritmo per la gestione della sindrome mano-piede associata
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
48
Tossicitagrave gastroenterica
La tossicitagrave gastroenterica comprende la diarrea la nausea ed il vomito [3-4]
Tali effetti collaterali sono raramente severi e frequenti con gli inibitori tirosino-chinasi
La stomatite invece si manifesta nel 20 e nel 40 dei pazienti trattati con temsirolimus ed everolimus
rispettivamente
La diarrea egrave raramente severa e richiede trattamento standard dieta idratazione e loperamide Solo nei casi
severi viene utilizzato lrsquooctreotide
Anche per la nausea ed il vomito sono utili i comuni presidi anti-emetici
Prima di iniziare il trattamento si devono implementare alcuni accorgimenti utili a gestire una eventuale
stomatite fondamentali sono lrsquoistruzione del paziente allrsquoindividuazione dei sintomi precoci di stomatite le
modificazioni alimentari e lrsquoigiene orale
Le modificazioni a carico del cavo orale associate sono di norma reversibili e possono generalmente essere
gestite con terapie topiche locali senza la necessitagrave di sospendere la terapia
Sintesi
La diarrea egrave raramente severa e richiede i comuni presidi terapeutici (livello di evidenza 4)
La stomatite egrave frequente con everolimus e di norma reversibile
Neutropenia
Allo scopo di preveniregestire la comparsa eventuale di neutropenia associata ai trattamenti andrebbero
adottate alcune misure profilattiche [3-4] Informare il paziente su come ridurre il rischio di infezione e sulle
norme igieniche da seguire rappresentano le strategie profilattiche piugrave importanti Inoltre sia prima di
incominciare il trattamento che periodicamente durante il trattamento deve essere eseguito un emocromo
completo e in caso di neutropenia essa andragrave gestita secondo la pratica medica standard Non sono
necessarie modificazioni della dose dei singoli farmaci tranne in caso di neutropenia di grado 3ndash4 o qualora
ad essa si associno sintomi di febbre o infezione
Trombocitopenia
Allo scopo di gestire la comparsa eventuale di trombocitopenia associata alle targeted therapy prima di
iniziare il trattamento andrebbero adottate alcune strategie appropriate per ridurre il rischio di sanguinamenti
Come nel caso della neutropenia il rischio di trombocitopenia andragrave monitorato nel tempo mediante un
emocromo Lrsquoeventuale trombocitopenia puograve essere gestita con lrsquoapplicazione di pratiche mediche standard
mentre modificazioni della dose non sono generalmente necessarie tranne che per trombocitopenie di grado
3 o qualora essa persista per piugrave di 5 giorni [3-4]
Tossicitagrave da inibitori di m-TOR Temsirolimus ed Everolimus
Il profilo di tossicitagrave di Temsirolimus e di Everolimus egrave risultato differente se confrontato con gli inibitori
tirosin-chinasici [814] Alcuni effetti collaterali tipici delle altre categorie utilizzate nel carcinoma renale
sono rarissimi (ipotiroidismo ipertensione arteriosa ed insufficienza cardiaca congestizia) mentre altri sono
tipici di tale classe rari ma meritevoli di attenzione (stomatite polmonite) I principali effetti collaterali
descritti con inibitori di m-TOR comprendono rash cutaneo (25-47) stomatite (20-40) diarrea (17-
27) infezioni (10-27) edemi periferici (temsirolimus 27) polmonite non infettiva ( everolimus 14)
alterazioni del metabolismo glucidico e lipidico In particolare sono stati riportati rari casi di polmonite
grado 3 che richiedono la pronta interruzione del farmaco ossigenoterapia e cortisonici [14] (Tabella 16)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
49
Evento avverso Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4
Polmonite non
infettiva
Management
Modificazione di dose
Non specifica
terapia continuare
everolimus
Non prevista
Basato sui sintomi
considerare la
riduzioneinterruzione di dose valutazione
pneumologica escludere
polmonite infettiva corticosteroidi
Rinviare lrsquoinizio del farmaco fino al grado 1
Iniziare a dose ridotta Se non crsquoersquo recupero a grado 1
o meno non riprendere il
trattamento
Interrompere
everolimusvalutazione
pneumologica escludere una
polmonite infettiva
cortisonici
rinviare lrsquoinizio del farmaco fino a tossicitagrave
grado 1 o meno poi iniziare a dosi ridotte (5
mgday)
Stesso come grado 3
Interrompere lrsquoeverolimus
Stomatite Management
Modificazione di dose
Colluttorio non
alcolico
bicarbonato (piugrave
volte nella giornata)
Non prevista
analgesici topici
cortisonici topici
Non iniziare la terapia fino al ritorno ad un grado 1 o
meno eventualmente
ridurre la dose
Evitare derivati alcolici
Non iniziare la terapia fino al ritorno ad un
grado 1 o meno ridurre
la dose
Evitare antifungini
ed antivirali a meno
che non sia
diagnosticata unrsquoinfezione in caso
di infezione micotica
usare antimicotici topici
Infezione Modificazione
di dose
Non prevista Non iniziare la terapia fino
al ritorno ad un grado 1 o
meno eventualmente ridurre la dose
Non iniziare la terapia
fino al ritorno ad un
grado 1 o meno ridurre la dose sospendere se il
ritardo egrave stato superiore
a 21 giorni
Discontinuare
everolimus
Abbreviazioni RECORD-1 Renal Cell Cancer Treatment con Oral RAD001
Tabella 16 Raccomadazioni degli eventi avversi e management nei pazienti trattati con everolimus per il carcinoma
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53
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55
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56
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
57
11 Raccomandazioni prodotte con metodologia GRADE
QUESITO 11 Quale egrave il ruolo di sunitinib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti con
carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec
MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI MODERATA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata considerata MODERATA (downgrade
complessivo di un punto) in quanto la valutazione completa degli esiti egrave stata fatta dagli
sperimentatori (treating physicians) che non erano in cieco rispetto agli effetti trattamento-
specifici non viene inoltre descritta la modalitagrave di nascondimento della lista di allocazione al
trattamento (allocation concealment)
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
8 0 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Il trattamento con sunitinib ha mostrato un miglioramento
sulla PFS di 6 mesi (11 vs 5) e un miglioramento della sopravvivenza globale di poco inferiore
alla significativitagrave statistica (264 vs 218 mesi) rispetto ai pazienti trattati con IFN Gli eventi
avversi di grado 3-4 correlati al trattamento sono caratterizzati da diarrea vomito e hand-foot
sindrome mai eccedenti il 5 di incidenza
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
8 0 0 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC sunitinib rappresenta lrsquoopzione di
1a linea terapeutica di prima scelta in sostituzione della terapia convenzionale con interferone
alfa
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE FORTE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
moderata e rapporto beneficiodanno favorevole
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
58
QUESITO 12 Quale egrave il ruolo di pazopanib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti con
carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec
MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel BASSA in quanto
le informazioni derivano da un unico studio di fase 3 di piccola dimensione in cui pazopanib egrave
stato confrontato con placebo pur in presenza di alternative terapeutiche efficaci Si evidenzia
pertanto un problema di adeguatezza del comparator utilizzato e di trasferibilitagrave alla pratica
clinica poicheacute il confronto con placebo non consente di collocare il farmaco nellrsquoambito di una
strategia terapeutica
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
1 7 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Lo studio registrativo ha confrontato pazopanib con placebo
pur in presenza di alternative terapeutiche efficaci mostrando un aumento della PFS nel
braccio di trattamento di 5 mesi sullrsquointera popolazione e di circa 8 mesi nel sottogruppo dei
pazienti naiumlve I dati sulla OS esito secondario non erano disponibili al momento del cut off
dello studio Gli eventi avversi piugrave comuni sono stati diarrea ipertensione modifiche della
pigmentazione dei capelli nausea anoressia e vomito Lrsquoanalisi della qualitagrave della vita non ha
evidenziato differenze dei punteggi tra i pazienti trattati con pazopanib e quelli sottoposti a
placebo
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
1 6 1 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC pazopanib puograve essere considerato
come prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a
seconda dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
59
QUESITO 13 Quale egrave il ruolo di bevacizumab+IFNα nella prima linea di trattamento medico
dei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio
favorevole-intermedio sec MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel BASSA in quanto
a) lrsquoendpoint primario egrave stato modificato nel corso dello studio da OS a PFS e i risultati sulla
sopravvivenza globale derivano da una interim analysis e pertanto a rischio di una possibile
sovrastima dellrsquoeffetto (Escudier 2007) b) il trial non egrave in cieco per la PFS e non vi egrave stata una
valutazione indipendente delle indagini radiologiche (Rini 2008)
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
3 5 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Nei due studi disponibili lrsquoaggiunta di bevacizumab ad IFN
ha determinato rispetto al solo IFN un miglioramento della PFS (48 e 33 mesi
rispettivamente) Tali valutazioni perograve sono state effettuate non in cieco e a tale incremento
non consegue un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS)
Lrsquoanti-VEGF comporta un aumento di tossicitagrave specifica in particolare di tipo cardiovascolare
che si va ad associare alle giagrave note tossicitagrave da citochine
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
1 5 2 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC bevacizumab+IFNα puograve essere
considerato come prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione
alternative che a seconda dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
60
QUESITO 14 Quale egrave il ruolo di temsirolimus nella prima linea di trattamento medico dei
pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare a cattiva prognosi
sec MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI MODERATA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel MODERATA in
quanto a) si egrave avuta una perdita delle valutazioni indipendenti sulle immagini radiografiche per
la PFS (34 di immagini in meno rispetto alle valutazioni degli sperimentatori) b) riguardo al
comparator utilizzato nello studio il dosaggio dellrsquointerferone (fino a 18 MUI somministrato
tre volte a settimana) risulta essere gravato da tossicitagrave elevata e non rappresenta la scelta
ottimale nella normale pratica clinica
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
4 3 1
MOTIVAZIONICOMMENTI Il trattamento con temsirolimus rispetto al braccio standard
con IFN ha mostrato un miglioramento in sopravvivenza globale di 36 mesi (109 vs 73) con
una PFS rispettivamente di 38 mesi vs 19 mesi Il braccio sperimentale egrave stato gravato da un
aumento di tossicitagrave farmaco correlata
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
1 5 2 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare a cattiva prognosi sec MSKCC temsirolimus puograve essere considerato come
prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a seconda
dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
moderata e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
61
QUESITO 15 Quale egrave il ruolo di sorafenib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti
con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-
intermedio sec MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO Il trial egrave stato interrotto prima del previsto ldquofor benefitrdquo e il dato di PFS egrave
derivato da una analisi ad interim Il dato di OS raggiunge la significativitagrave statistica quando
nellrsquoanalisi vengono esclusi i pazienti passati da placebo a sorafenib (possibile bias di
popolazione) Si evidenzia un problema di trasferibilitagrave del risultato alla pratica clinica rispetto
al quesito posto (terapia di prima linea) in quanto lo studio disponibile si riferisce a pazienti
che hanno fallito un precedente trattamento con citochine o radioterapia
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
0 6 2
MOTIVAZIONICOMMENTI Lrsquoendpoint primario (OS) non egrave raggiunto pur
confrontandosi con placebo (crossover confounding) Nello studio il farmaco sperimentale
anche se complessivamente ben tollerato determina un incremento di eventi avversi in
particolare cardiovascolari (ipertensione ed ischemia cardiaca) hand-foot sindrome diarrea e
dispnea
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
0 1 6 1
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC lrsquoutilizzo di sorafenib dovrebbe
essere riservato solo a casi selezionati comportamento clinico che dovrebbe essere
accompagnato da unrsquoinformazione approfondita data al paziente per coinvolgerlo
consapevolmente nel percorso terapeutico
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A SFAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
62
QUESITO 21 Quale egrave il ruolo di sorafenib nei pazienti con carcinoma renale metastatico
variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima
linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO Il trial egrave stato interrotto prima del previsto ldquofor benefitrdquo e il dato di PFS egrave
derivato da una analisi ad interim Il dato di OS raggiunge la significativitagrave statistica quando
nellrsquoanalisi vengono esclusi i pazienti passati da placebo a sorafenib (possibile bias di
popolazione) La popolazione inclusa nello studio (la maggioranza dei pazienti ha effettuato
una prima linea di terapia con citochine) non rappresenta la popolazione di attuale riscontro
nella pratica clinica
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
3 5 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Lrsquoendpoint primario (OS) non egrave raggiunto pur
confrontandosi con placebo (crossover confounding) Nello studio il farmaco sperimentale
anche se complessivamente ben tollerato determina un incremento di eventi avversi in
particolare cardiovascolari (ipertensione ed ischemia cardiaca) hand-foot sindrome diarrea e
dispnea
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
0 6 2 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima linea di trattamento
sistemico con un inibitore VEGFVEGFR sorafenib puograve essere considerato come prima
opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a seconda dei casi
potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
63
QUESITO 22 Quale egrave il ruolo di everolimus nei pazienti con carcinoma renale metastatico
variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima
linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI MODERATA
COMMENTO Ai pazienti trattati con placebo era concesso il trattamento sperimentale dopo
progressione Gli outcome misurati dopo crossover non sono in cieco e sono in parte
compromessi dalla somministrazione del trattamento sperimentale anche nel braccio di
controllo
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
7 1 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Everolimus ha ottenuto in pazienti pretrattati un
miglioramento della PFS di 21 mesi valutazione pianificata ad interim dopo il 60 di eventi
osservati Il trattamento sperimentale non sembra incidere sulla qualitagrave di vita anche se gli
eventi avversi di grado 3-4 sono statisticamente maggiori tra i pazienti trattati con everolimus
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
5 3 0 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC everolimus rappresenta lrsquoopzione di
prima scelta dopo una prima linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE FORTE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
moderata e rapporto beneficiodanno favorevole
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
5
Sintesi
Il carcinoma renale rappresenta il 3 di tutte le neoplasie dellrsquoadulto
I principali fattori di rischio sono il fumo lrsquoobesitagrave lrsquoipertensione e la malattia cistica renale
Le neoplasie renali possono insorgere nel 50-80 dei soggetti affetti da sindrome di von Hippel-Lindau
Una migliorata conoscenza della biologia molecolare del carcinoma renale ha rappresentato il
primum movens per lrsquoindividuazione di rilevanti target terapeutici
Bibliografia 1 Rini BI Campbell SC Escudier B Renal cell carcinoma Lancet 2009 373 (9669)1119-32
2 Associazione italiana dei registri tumori (AIRTUM) Registri Tumori-Tumore delle vie urinarie
wwwregistritumoriit
3 Porta C Imarisio I Paglino C et al Targeting angiogenesis in renal cell carcinoma the present role of
sorafenib and sunitinib Adv Oncol 2007 28-12
2 Diagnosi e stadiazione
21 Diagnosi
La diagnosi di carcinoma renale egrave principalmente basata su metodiche diagnostiche di imaging
Il carcinoma renale si presenta alla diagnosi come confinato al rene nel 55 dei casi localmente avanzato
nel 19 dei casi con metastasi sincrone nel 20 dei casi Il 30 circa dei pazienti trattati radicalmente per
una neoplasia confinata svilupperanno comunque metastasi metacrone nel corso della loro vita Le
dimensioni della neoplasia primitiva non correlano con il rischio di metastatizzazione extra-renale 1
Il 60 circa delle neoplasie renali sono diagnosticate casualmente come diretta conseguenza dellrsquouso
sempre piugrave estensivo di diagnostiche per immagini addominali in pazienti non sospetti in senso oncologico
Per tale motivo la classica triade composta da ematuria dolore lombare e presenza di una massa palpabile a
tale livello appare assai meno frequente che nel recente passato
Il carcinoma renale puograve inoltre essere associato a tutta una serie di sindromi paraneoplastiche peraltro
usualmente aspecifiche comprendenti alterazioni della funzionalitagrave epatica (non correlate alla presenza di
metastasi in tale sede e tipicamente spontaneamente reversibili dopo nefrectomia note anche come sindrome
di Stauffer) ipertensione poliglobulia sindrome anoressiacachessia ecc 2
Ad oggi non esistono markers tumorali di una qualsivoglia utilitagrave per il carcinoma renale Tuttavia vale la
pena ricordare che esistono delle alterazioni ematochimiche relativamente comuni ma drammaticamente
aspecifiche di origine paraneoplastica relativamente frequenti in caso di carcinoma renale avanzato tra
queste vanno ricordate lrsquoanemia o al contrario lrsquoeritrocitosi lrsquoipercalcemia lrsquoipoalbuminemia la
trombocitosi piuttosto che lrsquoelevazione di indici di fase acuta quali la VES e la PCR
Lrsquoesame strumentale attraverso il quale viene piugrave frequentemente diagnosticata una neoplasia renale egrave
lrsquoecografia Ovviamente lesioni ecograficamente sospette in senso oncologico possono essere meglio
caratterizzate mediante il ricorso alla tomografia computerizzata (TC) o alla risonanza magnetica nucleare
(RMN)
La TC ha dimostrato di possedere anche nei tumori di piccole dimensioni la sensibilitagrave piugrave elevata con
valori compresi tra 94 e 100 La TC rappresenta la miglior indagine disponibile per il planning
preoperatorio e la stadiazione del carcinoma renale poicheacute consente oltre alla valutazione della lesione renale
anche la valutazione dello spazio peri- e pararenale contiguo delle strutture adiacenti (muscolo psoas e
quadrato dei lombi parete addominale laterale e posteriore fegato surreni milza pancreas ed intestino)
delle strutture vasali (vena renale e vena cava inferiore) dei linfonodi periaortocavali e di eventuali
localizzazioni secondarie a distanza [3 4]
La risonanza magnetica si pone come valida alternativa alla suddetta tecnica nei pazienti con allergia al
mezzo di contrasto nelle stato di gravidanza e per la caratterizzazione delle lesioni complesse [4] In
particolar modo la risonanza magnetica egrave utile nel caratterizzare le lesioni a contenuto emorragico non
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
6
recente (non definibile con la TC) e nel definire la resecabilitagrave di una neoplasia del polo renale superiore nei
confronti del fegato o della milza [4]
Metodiche di indagine facoltative possono comprendere lrsquourografia lrsquoarteriografia renale piuttosto che la
cavografia da effettuarsi nel caso di una trombosi neoplastica della vena renale estesa alla cava La
scintigrafia ossea dovrebbe essere eseguita in caso di segni o sintomi suggestivi di metastatizzazione ossea
ma non dovrebbe essere considerata un esame di routine Similarmente una TC dellrsquoencefalo dovrebbe
essere riservata solo a pazienti con sintomatologia neurologica suggestiva 5
Per quanto riguarda la PET con fluoro-desossi-glucosio (18
FDG-PET) la scarsa aviditagrave del carcinoma renale
a cellule chiare per il glucosio la rende una metodica non standard associata ad un rischio elevato di falsi
negativi 6 Lrsquoesecuzione di una biopsia renale eco-guidata o TC-guidata egrave oggi considerata una procedura
diagnostica di routine nella caratterizzazione delle masse renali di dubbia natura il timore di un aumentato
rischio di complicazioni emorragiche o di colonizzazione neoplastica lungo il tratto bioptico appartengono
oramai al passato 7
Sintesi
Lrsquoesame strumentale attraverso il quale viene piugrave frequentemente diagnosticata una neoplasia renale egrave
lrsquoecografia
Lesioni ecograficamente sospette in senso oncologico possono essere meglio caratterizzate mediante il
ricorso a TC o RMN
La TC rappresenta la miglior indagine disponibile per il planning preoperatorio e la stadiazione del carcinoma renale
22 Stadiazione TNM
Nel 2010 egrave entrata in vigore la settima edizione della classificazione TNM (Tabella 1) [8]
Stadiazione TNM
T Tumore primario
Tx Tumore primario non valutabile
T0 Nessuna evidenza di tumore primario
T1
Tumore le 7 cm nella dimensione massima confinato al rene
T1a Tumore con diametro maggiore le 4 cm confinato al rene
T1b Tumore con diametro maggiore compreso tra 4 e 7 cm confinato al rene
T2
Tumore ˃ 7 cm nella dimensione massima confinato al rene
T2a Tumore con diametro maggiore compreso tra 7 e 10 cm
T2b Tumore con diametro maggiore gt 10 cm
T3
Tumore che si estende nelle vene maggiori o nei tessuti perirenali ma non attraversa la fascia del
Gerota e non invade la ghiandola surrenale ipsilaterale
T3a Tumore che si estende macroscopicamente nella vena renale o interessa le succursali o invade il
tessuto adiposo perirenale eo del seno renale ma non supera la fascia di Gerota
T3b Tumore che si estende macroscopicamente nella vena cava al di sotto del diaframma
T3c Tumore che si estende macroscopicamente nella vena cava al di sopra del diaframma o invade la
parete della vena cava
T4 Tumore che si estende oltre la fascia del Gerota (inclusa lrsquoestensione nella ghiandola surrenale
ipsilaterale)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
7
Stadiazione TNM
N Linfonodi regionali
Nx I linfonodi regionali non possono essere individuati
N0 Nessuna metastasi nei linfonodi regionali
N1 Metastasi in un singolo linfonodo regionale
N2 Metastasi in piugrave di un linfonodo regionale
M Metastasi a distanza
Mx Le metastasi a distanza non possono essere valutate
M0 Nessuna evidenza di metastasi a distanza
M1 Metastasi a distanza
Stadio I T1 N0 M0
Stadio II T2 N0 M0
Stadio III T3
T1 T2 T3
N0
N1
M0
M0
Stadio IV
T4
Ogni T
Ogni T
Ogni N
N2
Ogni N
M0
M0
M1
Tabella 1 ndash Sistema di classificazione TNM aggiornato nel 2009
Alcuni ricercatori della Mayo Clinic di Rochester ne hanno valutato labilitagrave predittiva rispetto alla
precedente versione del 2002 utilizzando il registro delle nefrectomie del loro istituto e riesaminando
retrospettivamente le cartelle cliniche di 3996 pazienti con carcinoma renale unilaterale o bilaterale sincrono
trattati con nefrectomia radicale o nephron-sparing La stima della percentuale di sopravvivenza cancro-
specifica a 10 anni egrave stata del 96 80 66 55 36 26 25 e 12 per i pazienti stadiati
rispettivamente come pT1a pT1b pT2a pT2b pT3a pT3b pT3c e pT4 secondo la recente classificazione
[9] Gli autori dello studio asseriscono che la nuova classificazione ha apportato un miglioramento seppur
modesto dellrsquoabilitagrave predittiva cancro-specifica rispetto alla precedente classificazione del 2002
suddividendo le lesioni pT2 in pT2a e pT2b riclassificando il coinvolgimento surrenale omolaterale come
pT4 e il coinvolgimento della vena renale come pT3a [9]
Bibliografia
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9 Epub 2011 Apr 15
3 Fattori prognostici e predittivi
Caratteristiche istologiche
Le caratteristiche istologiche a cui puograve essere attribuito un valore prognostico sono il grado nucleare di
Fuhrman i sottotipi istologici la presenza di una componente sarcomatoide lrsquoinvasione microvascolare la
presenza di necrosi tumorale e lrsquointeressamento del sistema collettore Tra questi il grado di Fuhrman rimane
il fattore prognostico accreditato di maggior rilevanza [1] [2]
Per quanto concerne il valore prognostico dellrsquoistotipo i principali sottotipi di RCC in grado di rappresentare
la quasi totalitagrave di neoplasie renali maligne sono quello a cellule chiare il papillare ed il cromofobo Molti
studi hanno confermato come lrsquoistologia mantenga una validitagrave prognostica in modelli univariati
descrivendo il carcinoma a cellule chiare come sottotipo maggiormente aggressivo seguito dal papillare e
dal cromofobo Drsquoaltra parte nei modelli multivariati la significativitagrave prognostica dellrsquoistologia viene
persa suggerendo che stadio e grading del tumore abbiano un maggiore impatto sulla prognosi rispetto alle
caratteristiche istotipiche [3]
Caratteristiche cliniche
Tra le caratteristiche cliniche rilevanti da un punto di vista prognostico il primo da citare egrave il Performance
Status (PS) che puograve essere classificato secondo due modelli quello ideato dallrsquoEastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) e quello di Karnofsky Entrambi sono sistemi di classificazione dello stato clinico
del paziente e quindi dellrsquoimpatto della malattia sulla sua salute generale Si basano entrambi sulla
stratificazione dei pazienti in relazione alla loro disabilitagrave funzionale
Altri fattori clinici che possono essere usati per la loro valenza prognostica sono rappresentati
dallrsquoasportazione o meno del tumore primario e dai precedenti eventuali trattamenti Anche alcuni parametri
di laboratorio (anemia ridotta conta dei neutrofili riscontro di trombocitosi) sono stati correlati ad un
peggioramento dellrsquooutcome clinico Infine egrave stato dimostrato che pazienti con sintomi di cachessia (calo
ponderale anoressia astenia ipoalbuminemia) presentano tassi di sopravvivenza peggiori [4]
Caratteristiche molecolari
Nellrsquoultimo decennio gli sforzi della ricerca si sono concentrati soprattutto nellrsquoapprofondimento della
conoscenza dei meccanismi molecolari implicati nella patogenesi dellrsquoRCC ed hanno consentito di delineare
con maggiore chiarezza il profilo biologico di questa neoplasia Molte di queste scoperte potrebbero tradursi
concretamente anche in un miglioramento della pratica clinica
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
9
Lrsquoanalisi dei markers molecolari interpretati in relazione al loro valore predittivo di risposta ad un dato
trattamento potragrave infine trovare utilitagrave nella selezione dei pazienti in grado di trarre i maggiori benefici
clinici dalle terapie mirate
Numerosi sono i markers attualmente in fase di validazione per la loro possibile correlazione con lrsquooutcome
clinico Tra questi si annoverano lrsquoanidrasi carbonica IX (CaIX) il vascolar endothelial growth factor
(VEGF) il fattore inducibile dallrsquoipossia (HIF) Ki67 p53 PTEN E-caderina CD44 [56]
Motzer e Coll hanno recentemente pubblicato i risultati di unrsquoanalisi dellrsquoespressione e dei livelli plasmatici
di VEGF e di VEGFR in pazienti in trattamento con sunitinib nei 63 pazienti valutati lrsquoandamento dei
livelli circolanti di VEGF VEGFR-2 e VEGFR-3 nel corso del trattamento era correlato significativamente
alla risposta obiettiva [7]
Infine la recente mappatura dellrsquoespressione genica ha identificato 259 geni che potrebbero essere utili per
predire la sopravvivenza nellrsquoRCC indipendentemente dai fattori prognostici clinici tradizionali
lrsquoapplicabilitagrave di un simile approccio alla pratica clinica egrave tuttavia ancora lontano dallrsquoessere confermato
Sistemi prognostici e nomogrammi
Nel passato i sistemi prognostici per lrsquoRCC si sono basati quasi esclusivamente sulla valutazione di
parametri clinici ed istopatologici come la classificazione TNM il performance status il grado di Fuhrman
etc
In unrsquoanalisi multivariata retrospettiva su oltre 600 pazienti affetti da carcinoma renale metastatico ed
arruolati in numerosi trials condotti negli anni rsquo80 Elson e Coll hanno identificato 5 indicatori di
sopravvivenza lrsquoECOG PS il periodo di tempo intercorso tra la diagnosi ed il primo trattamento sistemico
il numero delle sedi metastatiche le precedenti chemioterapie citotossiche ed il calo ponderale In relazione a
questi fattori gli autori hanno stratificato i pazienti in 5 gruppi caratterizzati da sopravvivenze molto diverse
[8] Successivamente sono stati delineati numerosi modelli integrati volti ad analizzare nella loro globalitagrave
fattori clinici patologici e dati di laboratorio al fine di predire la sopravvivenza in modo piugrave accurato ed
identificare i pazienti con un rischio maggiore di ricorrenza della malattia Tra questi i due piugrave diffusamente
utilizzati nella pratica clinica e nelle sperimentazioni sono il MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer
Center) e lrsquoUISS (University of California at Los Angeles Integrated Staging System)
I criteri del Memorial Sloan Kettering Center o criteri di Motzer
Motzer e Coll valutando 670 pazienti affetti da RCC in fase avanzata e trattati con immunoterapia o
chemioterapia hanno individuato 5 fattori pre-trattamento significativamente correlati con una
sopravvivenza piugrave breve un Karnofsky PS basso (lt80) alti livelli di LDH (gt15 x ULN) bassi livelli di
emoglobina elevata calcemia corretta (gt10 mgdl) e lrsquoassenza di nefrectomia [9] Utilizzando queste
variabili hanno stratificato i pazienti in tre gruppi (gruppi di rischio favorevole intermedio e sfavorevole)
con differente prognosi la sopravvivenza variava da 20 mesi per il gruppo a prognosi favorevole a 4 mesi
per quello a prognosi sfavorevole
Unrsquoanalisi simile egrave stata quindi applicata a 400 pazienti trattati in prima linea con Interferone alfa tale
restrizione dei criteri drsquoinclusione ha minimizzato lrsquoeterogeneitagrave determinata dai possibili precedenti
trattamenti La categorizzazione prognostica non egrave stato comunque modificato salvo per la sostituzione del
fattore ldquoassenza di nefrectomiardquo con il fattore ldquoperiodo di tempo dalla diagnosi al trattamento immunologico
inferiore ad un annordquo [9] (Tabelle 2a e 2b)
Karnofsky PS ˂ 80
Tasso di emoglobinemia ˂ limite inferiore della norma
Tasso di lattrato deidrogenasi 15 x limite superiore della norma
Calcio corretto ˃ 10 mgdl
Periodo dalla diagnosi al trattamento ˂ 1 anno
Tabella 2a ndash Sistema prognostico MSKCC fattori prognostici
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
10
Prognosi Numero di fattori Sopravvivenza media Sopprevvivenza
a 3 anni
Favorevole 0 30 mesi 45
Intermedia 1 o 2 14 mesi 17
Sfavorevole 34 o 5 5 mesi 2
Tabella 2b ndash Sistema prognostico MSKCC Gruppi di rischio
Piugrave recentemente lo stesso gruppo del MSKCC ha rivisto i dati clinici e di laboratorio relativi a 137 pazienti
la cui sopravvivenza mediana era risultata pari a 129 mesi [10] parametri predittivi indipendenti di una
prognosi sfavorevole risultavano essere il Karnofsky PS basso (lt80) bassi livelli di emoglobina (le13 gdL
nel sesso maschile e 115 gdL in quello femminile) e lrsquoelevata calcemia corretta (gt10 mgdl) Utilizzando
questo modello i pazienti stratificati nei tre classici gruppi di rischio presentavano tassi di sopravvivenza ad 1
e a 3 anni pari a 76 e 25 49 e 11 e 11 e 0 rispettivamente
Un successiva validazione del sistema prognostico a cinque parametri di Motzer condotta da Mekhail e Coll
alla Cleveland Clinic ha individuato alcuni limiti la maggior parte dei pazienti rientra nel gruppo di rischio
intermedio e non si tiene conto di due fattori prognostici indipendenti i precedenti trattamenti radioterapici
ed il numero di siti metastatici Lrsquoaggiunta di questi parametri consente una ridistribuzione di parte dei
pazienti inizialmente considerati a prognosi intermedia e la classificazione dei medesimi nel gruppo a
prognosi sfavorevole (Tabella 3a e 3b) [11]
Karnofsky PS ˂ 80
Tasso di emoglobinemia ˂ limite inferiore della norma
Tasso di lattrato deidrogenasi 15 x limite superiore della norma
Calcio corretto ˃ 10 mgdl
Periodo dalla diagnosi al trattamento ˂ 1 anno
Ndeg di siti metastatici ˃ 1
Precedente radioterapia Si
Tabella 3andash Sistema prognostico di Mekhail e Coll
Prognosi Motzer e Coll Mekhail e Coll
Pazienti () Sopravvivenza (mesi) Pazienti () Sopravvivenza (mesi)
Favorevole 19 286 37 260
Intermedia 70 146 35 144
Sfavorevole 11 45 28 73
Tabella 3bndash Confronto tra il sistema prognostico di Mekhail e Coll e quello di Motzer e Coll (353 pazienti)
Dallrsquoanalisi dei pazienti arruolati nello studio registrativo del sunitinib [12] Motzer e Coll hanno infine
sviluppato un nomogramma presentato per la prima volta allrsquoASCO 2007 [13] che dovrebbe essere in
grado di predire la probabilitagrave di progressione della malattia a 12 mesi dallrsquoinizio del trattamento i
parametri utilizzati per costruire il nomogramma (che ha un valore predittivo non prognostico) sono
unrsquoevoluzione dei criteri prognostici di Motzer (Figura 2)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
11
Figura 2 ndash Nomogramma di Motzer per i pazienti trattati con Sunitinib
Il Sistema di Stadiazione Integrato dellrsquoUCLA (UISS)
Zisman e Coll hanno ideato lrsquoUISS Sistema di Stadiazione Integrato dellrsquoUniversitagrave della California a Los
Angeles (UCLA) validato sia per pazienti che presentano alla diagnosi un RCC in fase metastatica sia che
per pazienti con tumore localizzato LrsquoUISS egrave un modello che integra la stadiazione TNM (nella versione del
1999) lrsquoECOG PS ed il grado di Fuhrman [14]
In uno studio internazionale multicentrico questo sistema prognostico non si egrave tuttavia confermato affidabile
ed accurato nella malattia metastatica esso pertanto conserva il suo valore prognostico solo nella malattia
localizzata [15] (Tabelle 4a e 4b)
UISS TNM Grado di
Fuhrman ECOG PS
Gruppo di
rischio
Sopravvivenza
a 5 anni
I I 12 0 Basso 94
II
I 12 ge 1
Intermedio 67
I 34 Qualsiasi
II Qualsiasi Qualsiasi
III Qualsiasi 0
III 1 ge 1
III III 2-4 ge 1
Elevato
39 IV 12 0
IV IV 34 0
23 1-3 ge 1
V IV 4 ge 1 0
Tabella 4a ndash Tumori non metastatici alla diagnosi
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
12
UISS TNM Grado di
Fuhrman ECOG PS
Gruppo di
rischio
Sopravvivenza
a 5 anni
II III Qualsiasi 0
Basso 39 III 1 ge 1
III III 2-4 ge 1
IV 12 0
IV IV 34 0
Intermedio 23 1-3 ge 1
V IV 4 ge 1 Elevato 0
Tabella 4b - Tumori metastatici alla diagnosi
Sintesi
Il grado di Fuhrman rimane il fattore prognostico di maggior rilevanza fra le caratteristiche istologiche
Lrsquoistologia a cellule chiare rappresenta lrsquoistotipo piugrave aggressivo seguito dal papillare e dal cromofobo
Tra le caratteristiche cliniche il performance status egrave il principale fattore prognostico
I due modelli prognostici piugrave diffusamente utilizzati sono il MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer
Center) per la malattia metastatica e lrsquoUISS (University of California at Los Angeles Integrated Staging
System) per la malattia localizzata
Bibliografia
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11 Mekhail TM Abou-Jawde RM Boumerhi G et al Prognostic factors associated with long-term survival in
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12 Motzer RJ Hutson TE Tomczak P et al Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma N
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14 Zisman A Pantuck AJ Wieder J et al Risk group assessment and clinical outcome algorithm to predict the natural
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15 Patard JJ Kim HL Lam JS et al Use of the University of California Los Angeles integrated staging system to
predict survival in renal cell carcinoma an international multicenter study J Clin Oncol 2004 22 3316-3322
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
13
4 Trattamento chirurgico
41 Trattamento chirurgico della malattia localizzata
(vedi algoritmi 1 e 2)
Questo capitolo egrave stato scritto utilizzando i dati di letteratura le linee guida giagrave disponibili nella pratica
clinica e le reviews piugrave importanti sullrsquoargomento In letteratura ci sono pochi studi randomizzati con elevati
livelli di evidenza e la maggior parte degli studi sono di tipo retrospettivo o non randomizzato quindi con
bassi livelli di evidenza
Lrsquoexeresi chirurgica della neoplasia egrave a tuttrsquooggi il trattamento curativo principale del tumore del rene
localizzato La nefrectomia radicale (radical nephrectomy-RN) trattamento standard comprendente la
rimozione dellrsquoorgano con la fascia del Gerota lrsquoasportazione del surrene omolaterale e dei linfonodi
regionali egrave stata fino ad oggi un trattamento chirurgico efficace [1] ed egrave il ldquogold standardrdquo con cui tutti gli
altri trattamenti devono confrontarsi I pazienti con carcinoma renale hanno una sopravvivenza cancro-
specifica (CSS) del 97 (T1a) lrsquo 87 (T1b) e solo il 20 per i tumori T4 [2]
La conservazione drsquoorgano egrave lrsquoobiettivo della chirurgia attuale tramite lrsquoutilizzo di diverse metodiche
ldquonephron-sparingrdquo (nephron-sparing surgeryndashNSS) non solo in situazioni particolari (pazienti con
funzionalitagrave renale compromessa monorene o con tumori bilaterali) I buoni risultati oncologici e la ridotta
morbilitagrave hanno contribuito alla diffusione dellrsquoutilizzo della nefrectomia parziale (partial nephrectomyndash PN)
in numerosi centri di riferimento e le recenti evidenze sulla preservazione della funzionalitagrave renale con
possibile aumento della sopravvivenza globale hanno determinato lrsquoaffermarsi di tale intervento nella pratica
clinica quotidiana [3] La surrenectomia raccomandata da Robson ed in precedenza sempre eseguita puograve
essere evitata se la ghiandola non egrave interessata dalla neoplasia alla stadiazione preoperatoria [4-7] (livello di
evidenza 3) Alcuni casi specifici perograve esulano da tale regola e precisamente nel caso in cui la neoplasia sia
localizzata al polo superiore del rene e vi sia il rischio di infiltrazione della ghiandola o nel caso di tumori
con diametro massimo gt 7cm in cui il rischio di metastatizzazione alla ghiandola egrave elevato [8-10] (livello di
evidenza 3)
Attualmente non vi sono dati definitivi che indichino un vantaggio in termini di sopravvivenza ottenuto
dallrsquoesecuzione della linfoadenectomia nella malattia localizzata (non linfonodi alla stadiazione o metastasi
a distanza) Essa invece riveste un ruolo stadiante nei pazienti con linfoadenomegalie giagrave presenti alla
stadiazione preoperatoria
Lo studio prospettico di fase III EORTC 30881 i cui risultati definitivi sono stati recentemente pubblicati
[11 12] ha randomizzato 772 pazienti con malattia localizzata (N0M0) a ricevere solo nefrectomia radicale
o nefrectomia+linfoadenectomia Solo nel 4 dei pazienti sottoposti a linfoadenectomia sono state
evidenziate metastasi linfonodali Non sono state evidenziate differenze significative fra i 2 gruppi in
termini di sopravvivenza globale tempo alla progressione o complicanze chirurgiche (livello di evidenza
1b)
La presenza allrsquointervento chirurgico di un trombo cavale indica una maggiore aggressivitagrave della neoplasia
(alto grado e stadio) con aumentato rischio di malattia giagrave metastatica Tuttavia la prognosi egrave maggiormente
influenzata dalla presenza di metastasi linfonodali piuttosto che dallrsquoestensione craniale del trombo cavale il
quale deve perograve essere asportato durante la nefrectomia [13-15] (livello di evidenza 3)
Nel caso di ematuria macroscopica o dolore importante puograve essere indicata lrsquoembolizzazione preoperatoria
Questa tecnica puograve essere utilizzata prima del trattamento chirurgico di metastasi ossee altamente
vascolarizzate invece non vi egrave alcuna indicazione ad eseguire la procedura di routine prima della
nefrectomia [16-18] (livello di evidenza 3)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
14
Sintesi e grado di raccomandazione (vedi Livello di evidenza e grado di raccomandazione)
La terapia chirurgica egrave a tuttrsquooggi lrsquounico approccio terapeutico curativo del RCC (grado A)
La linfoadenectomia in pazienti N0 alla stadiazione preoperatoria non migliora la sopravvivenza globale
ed ha significato stadiante (grado A)
La surrenectomia puograve essere evitata se la ghiandola non egrave interessata dalla neoplasia alla stadiazione
preoperatoria eccetto nel caso in cui la neoplasia sia localizzata al polo superiore del rene e vi sia il
rischio di infiltrazione della ghiandola e nel caso di tumori con diametro massimo gt 7cm in cui il rischio
di metastatizzazione alla ghiandola egrave elevato (grado B)
Lrsquoembolizzazione preoperatoria puograve essere indicata nel caso di ematuria macroscopica o dolore
importante (grado C)
Chirurgia ldquoNephron-sparingrdquo
La chirurgia nephron-sparing (NSS) ed in modo particolare la partial nephrectomy (PN) ha indicazioni
convenzionalmente divise in categorie e precisamente [19]
- assolute paziente giagrave monorene
- relative paziente con una situazione clinica che puograve far prevedere una futura insufficienza drsquoorgano (ad
esempio paziente con sindromi ereditarie e la possibilitagrave di sviluppare una neoplasia nel rene contro-
laterale)
- elettive preservazione del rene in paziente senza patologie renali concomitanti
Diversi studi non randomizzati hanno confrontato la radical nephrectomy (RN) con la chirurgia nephron
sparing essa produce risultati in termini di sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da malattia
sovrapponibili alla RN nei pazienti con tumori piccoli (lt4 cm) [20-27] (livello di evidenza 2a)
La PN quando effettuata con indicazioni assolute presenta un aumentato rischio di complicanze e recidive
locali probabilmente percheacute proposta in casi ai limiti dellrsquoindicazione stessa [28] Inoltre questo tipo di
intervento determina un minor rischio di insufficienza renale cronica successiva [29 30] rispetto alla RN
Nello studio retrospettivo di Huang condotto su 662 pazienti con entrambi i reni funzionanti e normali livelli
di creatinina allrsquoanalisi multivariata la RN egrave risultata essere un fattore indipendente di rischio di insorgenza
di insufficienza renale cronica con un hazard ratio di 382 (95 CI 275-532 plt00001) [31] (livello di
evidenza 3)
Nello studio retrospettivo della Mayo Clinic condotto su 648 pazienti con tumori di diametro inferiore a 4
cm trattati con RN o PN dal 1997 al 2003 egrave stato evidenziato che la RN rispetto alla PN impatta
negativamente sulla sopravvivenza solo nel sottogruppo di pazienti con etagrave inferiore ai 65 anni (rischio
relativo 234 95 CI 117-469 plt 0016) [32] (livello di evidenza 3) Tale dato egrave stato successivamente
confermato anche su un campione di 7769 pazienti la PN ha determinato una sopravvivenza a 5 e 10 anni
del 893 e del 713 vs lrsquo844 ed il 682 rispettivamente della RN la differenza assoluta in termini di
sopravvivenza egrave stata del 49 vs 31 [33] (livello di evidenza 3)
In conclusione anche se nella popolazione generale lrsquoinsufficienza renale cronica egrave correlata ad un
aumentato rischio di malattie cardiovascolari e di morte (34) non esistono evidenze sufficienti a supportare
lrsquoipotesi che la RN aumenti il rischio cardiovascolare e riduca la sopravvivenza globale rispetto alla PN [35]
e la CSS dei pazienti sottoposti a PN per tutti gli stadi a 5 e 10 anni risulta essere rispettivamente del 96 e
del 90 per tumori di diametro lt 4 cm [36]
In alcuni studi condotti in pazienti con tumori di diametro superiore a 7 cm sottoposti a chirurgia nephron
sparing sono stati evidenziati risultati simili alla chirurgia radicale e nel caso di tumori resecati
completamente si egrave visto che lo spessore del margine chirurgico (gt1 mm) non impatta sulla possibile
insorgenza di recidiva locale [37] (livello di evidenza 3)
Inoltre con lrsquoestensione dellrsquoindicazione alla PN a tumori centrali la semplice enucleazione potrebbe essere
unrsquoopzione proponibile come alternativa alla RN [38 39]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
15
Ovviamente la chirurgia nephron sparing in tumori con diametro superiore ai 4 cm dovrebbe essere eseguita
in centri di riferimento su pazienti selezionati e con successiva intensificazione del follow-up tale metodica
resta comunque il trattamento di scelta per i tumori con diametro fra i 4 e 7 cm [40 41]
Sintesi e grado di raccomandazione
La chirurgia nephron sparing produce risultati in termini di sopravvivenza globale e sopravvivenza
libera da malattia sovrapponibili alla radical nephrectomy nei pazienti con tumori piccoli (lt4 cm) (grado
B)
La chirurgia nephron sparing in tumori con diametro superiore ai 4 cm dovrebbe essere eseguita in centri
di riferimento su pazienti selezionati e con successiva intensificazione del follow-up e resta comunque il
trattamento di scelta per i tumori con diametro fra i 4 e 7 cm (grado B)
Nefrectomia radicale laparoscopica
Lrsquointervento laparoscopico di nefrectomia radicale sia esso con accesso retro o trans-peritoneale egrave diventato
lo standard nei pazienti con tumori renali T1-2 ed ha una morbilitagrave inferiore allrsquointervento a cielo aperto
(chirurgia ldquoopenrdquo) (42) I risultati oncologici a 10 anni sembrano essere sovrapponibili a quelli della tecnica
ldquoopenrdquo [43 44] (livello di evidenza 3)
Sebbene lrsquoapproccio laparoscopico sia ormai accettato nella pratica clinica gli studi disponibili di confronto
con la nefrectomia a cielo aperto non sono randomizzati sono spesso retrospettivi e con bassi livelli di
evidenza [45-48] (livello di evidenza 2b-3)
Lrsquointervento laparoscopico deve perograve essere eseguito in centri di riferimento e deve rispettare i principi
oncologici della nefrectomia a cielo aperto Il potenziale svantaggio della laparoscopia egrave rappresentato dai
tempi operatori piugrave lunghi (piugrave lungo periodo di ischemia e lrsquoaumento di complicazioni intra e post-
operatorie [46 49 50] (livello di evidenza 3) a fronte perograve di un minor dolore postoperatorio una piugrave rapida
ripresa clinica e un minor tempo di ospedalizzazione Tre studi randomizzati seppur con piccoli numeri
hanno valutato tre diversi approcci laparoscopici ldquohand assistedrdquo transperitoneale e retroperitoneale [51-53]
(livello di evidenza 1b)
Sintesi e grado di raccomandazione
La nefrectomia radicale laparoscopica egrave diventata lo standard nei pazienti con tumori renali T1-2 ed
ha una morbilitagrave inferiore allrsquointervento a cielo aperto (ldquoopenrdquo) (grado B)
I risultati oncologici a 10 anni della nefrectomia radicale laparoscopica sembrano essere
sovrapponibili a quelli della tecnica ldquoopenrdquo (grado B)
Lrsquointervento laparoscopico deve essere eseguito in centri di riferimento e deve rispettare i principi
oncologici della nefrectomia a cielo aperto (grado B)
Nefrectomia parziale laparoscopica
Diversi studi non randomizzati hanno confrontato la PN ldquoopenrdquo vs PN laparoscopica [54-57] (livello di
evidenza 2b)
Lrsquoindicazione ottimale a tale procedura eacute rappresentata dalle neoplasie piccole e periferiche (T1a e T1b)
Sembra che il risultato oncologico sia legato alla negativitagrave dei margini e sia sovrapponibile alla tecnica
ldquoopenrdquo [58-60] (livello di evidenza 2b) ma a tuttrsquooggi non vi sono studi che possano definirne lrsquoequivalenza
Le complicanze piugrave comuni di tale intervento che richiedono la conversione in ldquoopenrdquo sono essenzialmente
di tipo urologico lrsquoemorragia postoperatoria e la fuoriuscita di urina [61]
In mani esperte ed in pazienti selezionati la PN laparoscopica egrave unrsquoalternativa alla chirurgia ldquoopenrdquo
Recentemente sono in corso studi di confronto fra chirurgia laparoscopica e robotica [62]
La chirurgia robotica egrave un tecnica relativamente nuova ed in evoluzione e la PN ldquorobot-assistedrdquo sembra
essere sicura ed efficace nella malattia localizzata
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
16
Nonostante i benefici potenziali di tale approccio chirurgico (ridotti tempi di ischemia) le prime esperienze
disponibili in letteratura non sembrano dimostrare un significativo vantaggio di tale metodica nei confronti
della PN laparoscopica [63 64] (livello di evidenza 3)
Sintesi e grado di raccomandazione
La nefrectomia parziale ldquoopenrdquo egrave attualmente lo standard di cura (grado C)
La nefrectomia parziale laparoscopica egrave indicata nel trattamento chirurgico delle neoplasie piccole e
periferiche (T1a e T1b) e deve essere eseguita in centri di riferimento (grado C)
Alternative alla chirurgia
Recentemente sono state proposte alcune tecniche mini-invasive potenzialmente alternative alla chirurgia
lrsquoablazione con radiofrequenze (RFA-radiofrequency ablation) [65 66] (livello di evidenza 2b-3) la
crioablazione [67] e lrsquoHIFU (high intensity focused ultrasound ablation) [68]
I possibili vantaggi di tali procedure sono una ridotta morbilitagrave la possibilitagrave di trattare pazienti non
candidabili ad un intervento chirurgico per patologie collaterali ed il fatto che tali trattamenti non richiedono
degenza ospedaliera
Una metanalisi recentemente pubblicata comprendente 99 studi clinici 6741 lesioni renali trattate 5037
pazienti ha valutato tutti i trattamenti chirurgici per le piccole masse renali (lt4 cm) [69] ed ha messo in
evidenza i seguenti dati relativi alle tecniche mininvasive la percentuale delle recidive locali egrave stata del 26
dopo chirurgia nephron sparing del 46 dopo crioablazione e del 117 dopo RFA mentre le progressioni
sistemiche di malattia sono state rispettivamente del 56 12 e 23 Tale dato sottolinea come
lrsquoindicazione a trattamenti piugrave aggressivi sia correlata al tipo e allrsquoaggressivitagrave della neoplasia
Le indicazioni principali sono infatti il trattamento di piccole neoplasie renali corticali incidentali in pazienti
anziani in pazienti monorene o con neoplasie bilaterali o con predisposizione genetica a tumori multipli
Le controindicazioni includono unrsquoaspettativa di vita lt1 anno multipli siti metastatici o non fattibilitagrave
tecnica per posizione o dimensioni della neoplasia Generalmente la RFA non egrave raccomandata per tumori con
diametro superiore ai 5 cm o localizzati a livello dellrsquoilo renale o in prossimitagrave dei dotti collettori [70]
Controindicazioni assolute sono invece la presenza di coagulopatie e condizioni cliniche instabili e severe
(sepsi) Le complicanze sono basse ed il risultato oncologico di queste procedure egrave ancora da definirsi
nonostante i primi incoraggianti risultati [71] per poterle considerare alternative alla chirurgia
convenzionale Lo svantaggio principale egrave la non completa valutazione istopatologica
Attualmente questi trattamenti mini-invasivi sono considerati ancora in fase di studio e pertanto non possono
essere proposti come alternativa al trattamento standard
Non vi sono studi di confronto fra le procedure standardizzate di nefrectomia radicale parziale siano esse
con tecnica ldquoopenrdquo o laparoscopica e le tecniche mini invasive
Solo uno studio non randomizzato ha confrontato la PN laparoscopica con la crioablazione laparoscopica
[72] (livello di evidenza 3) ed alcuni studi retrospettivi hanno valutato gli outcome perioperatori nei pazienti
sottoposti a PN laparoscopica vs la crioablazione percutanea in pazienti con piccole masse renali [73 74]
Una recente metanalisi pubblicata nellrsquoottobre 2011 sul trattamento chirurgico del RCC localizzato (UCAN
Systematic Review Reference Group EAU Guideline Group for renal cell carcinoma) [75] ha valutato circa
40 studi clinici (7 randomizzati e 33 non randomizzati) condotti su circa venticinquemila pazienti ed ha
confermato che per il momento a causa della mancanza di studi randomizzati di confronto non vi sono le
basi per cambiare lrsquoattuale pratica clinica nel trattamento del carcinoma del rene localizzato [76]
Sintesi e grado di raccomandazione
I trattamenti alternativi alla chirurgia devono essere riservati a pazienti non suscettibili di altro
trattamento chirurgico per performance status scaduto o presenza di comorbiditagrave (grado B)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
17
42 Ruolo della chirurgia nella malattia metastatica
Nefrectomia Citoriduttiva
Il trattamento del carcinoma renale metastatico alla diagnosi (circa il 25 dei pazienti) egrave di tipo
multimodale
La nefrectomia citoriduttiva ha un ruolo nella malattia metastatica Infatti due studi randomizzati [77 78]
(livello di evidenza 1b) condotti su pazienti con buon performance status hanno confrontato il trattamento
con interferon-alfa e nefrectomia citoriduttiva vs la sola immunoterapia (interferon-alfa) hanno dimostrato un
aumento di sopravvivenza globale mediano di 81 mesi nei pazienti sottoposti a nefrectomia citoriduttiva
Lrsquoanalisi combinata dei due studi [79] ha confermato tale dato e ribadito lrsquo indicazione alla nefrectomia
citoriduttiva in pazienti con carcinoma renale metastatico con buon PS senza multiple comorbiditagrave ed idonei
alla chirurgia (livello di Evidenza 1a) In questi egrave stata registrata una morbiditagrave e mortalitagrave perioperatoria
compresa tra 14 e 52 Tali valori percentuali sono inferiori rispetto ai controlli storici riportati da diversi
studi retrospettivi (livello di evidenza 3) (dal 2 fino al 50) a conferma dellrsquoimportanza della selezione
adeguata dei pazienti [80-82]
Attualmente con lrsquointroduzione delle terapie a bersaglio molecolare nel trattamento del carcinoma renale
metastatico tale posizione egrave in corso di rivalutazione in considerazione dei buoni risultati in termini di
Progression-Free Survival (PFS) ed Overall Survival (OS) ottenuti con tali farmaci La maggior parte dei
pazienti affetti da mRCC ed arruolati negli studi clinici registrativi dei farmaci biologici era stata sottoposta
ad intervento chirurgico Nei pazienti con scarso performance status lrsquointervento chirurgico non migliora la
sopravvivenza come anche dimostrato nello studio registrativo di temsirolimus (farmaco approvato per i
pazienti a cattiva prognosi) In questa sottopopolazione egrave preferibile iniziare un trattamento sistemico e
rinviare il timing dellrsquointervento chirurgico
A tale proposito si attendono i risultati dei due studi di fase III condotti con sunitinib e finalizzati alla
valutazione della sopravvivenza globale (CARMENA trial ndash H van Poppel personal communication ASCO
GU 2010) e del timing ottimale (EORTC ndash registrato in ClinicalTrialsgov NCT01099423) dei diversi
trattamenti chirurgico e medico
Sintesi e grado di raccomandazione
La nefrectomia citoriduttiva egrave a tuttrsquooggi raccomandata nei pazienti sottoposti a terapia con IFN-
alfa e buon performance status (grado A)
La nefrectomia citoriduttiva egrave raccomandata per i pazienti a buona prognosi sottoposti a terapia
biologica mentre egrave controindicata per i pazienti con scarso performance status (grado A)
Resezione delle metastasi
La completa rimozione delle lesioni secondarie puograve contribuire a migliorare la prognosi dei pazienti con
carcinoma renale metastatico e la sopravvivenza migliore si egrave riscontrata nei pazienti con metastasi
polmonari sottoposte a resezione [83] (livello di evidenza 2b)
Nei pazienti con metastasi polmonare singola resecata egrave stata riportata una sopravvivenza globale a 5 anni
del 50 [84 85]
In uno studio retrospettivo condotto su 129 pazienti in ripresa di malattia dopo nefrectomia egrave stato
evidenziato il ruolo prognostico della metastasectomia allrsquoanalisi multivariata la procedura egrave risultata
associata ad una migliore sopravvivenza soprattutto nei pazienti a basso rischio [86]
Diversi studi retrospettivi (livello di evidenza 3) condotti su pazienti con metastasi polmonari asincrone
hanno confermato tale dato [87 88]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
18
La metastasectomia egrave fattore prognostico di sopravvivenza anche nel caso di metastasi sincrone in uno
studio condotto su 99 pazienti trattati con citochine il gruppo di pazienti sottoposto a metastasectomia anche
se incompleta aveva una sopravvivenza mediana migliore del gruppo non trattato chirurgicamente (272 vs
206 mesi ndash p=0026) [89] (livello di evidenza 3)
A risultati simili egrave giunto uno studio condotto su 64 pazienti con carcinoma renale metastatico selezionati per
sede metastatica solo polmonare e possibilitagrave di ottenere un intervento curativo (R0) la sopravvivenza
mediana era di 466 mesi vs 133 mesi per pazienti R0 vs non-R0 i pazienti con metastasi sincrone avevano
dopo metastasectomia una prognosi significativamente peggiore di quelli con metastasi metacrone [85]
In relazione ai dati disponibili la metastasectomia dovrebbe essere eseguita anche nei pazienti con metastasi
sincrone purchegrave selezionati (malattia resecabile completamente e buon PS)
Probabilmente la metastasectomia nel paziente con carcinoma renale metastatico con lrsquoutilizzo delle nuove
terapie a bersaglio molecolare acquisiragrave un ruolo sempre piugrave importante nellrsquo integrazione dei trattamenti
medico-chirugici Il timing del trattamento chirurgico giagrave codificato in altre patologie neoplastiche per il
carcinoma renale egrave comunque ancora da definirsi
Sintesi e grado di raccomandazione
I pazienti con metastasi completamente resecabili (sincrone o metacrone) dovrebbero eseguire la
metastasectomia (grado B)
La metastasectomia puograve essere eseguita dopo una buona risposta alla terapia medica con lrsquoobiettivo
di raggiungere la radicalitagrave chirurgica (R0) in pazienti con lesioni secondarie residue e resecabili
(grado B)
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43 Follow-up dopo chirurgia radicale
Il follow-up del carcinoma del rene sottoposto a chirurgia radicale egrave volto ad identificare la ripresa di
malattia a monitorare le complicanze postoperatorie e la funzionalitagrave renale Lrsquoimportanza del follow-up
dopo chirurgia radicale egrave determinata dal fatto che circa il 50 dei pazienti avragrave una ricaduta di malattia e
circa due terzi di questi entro il primo anno [1 2]
La ripresa di malattia deve essere identificata precocemente per la possibilitagrave progressivamente ridotta con il
tempo di poter procedere a resezione chirurgica della recidiva o della metastasi soprattutto nel caso di riprese
di malattia in singole sedi (cfr chirurgia delle metastasi) [3]
Per quanto riguarda il monitoraggio della funzionalitagrave renale a lungo termine questo egrave indicato nei pazienti
con insufficienza renale giagrave presente al momento dellrsquointervento chirurgico ed in coloro che nel post-
intervento hanno evidenziato un aumento dei valori serici di creatinina In questi ultimi egrave utile una
determinazione dei valori di creatinina giagrave a 4-6 settimane dallrsquointervento chirurgico [4]
Non ci sono trials prospettici randomizzati in letteratura che indichino con precisione il timing dei controlli
da eseguire ed in quali pazienti questi siano indicati Ci sono per contro dati di follow-up a lungo termine di
casistiche numerose che indicano quali pazienti siano a maggior rischio di ricaduta e quindi da sottoporre a
protocolli di piugrave stretto monitoraggio in relazione ai fattori prognostici clinici e molecolari identificati al
momento della diagnosi [5-12] (livello di evidenza 3)
Viene quindi utilizzato un approccio risk-adapted secondo diversi protocolli attualmente comunque non
validati da studi clinici con elevati livelli di evidenza e decisi a discrezione dello specialista di riferimento
(livello di evidenza 4)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
22
La maggior parte dei protocolli di follow-up prende in considerazione il rischio di ricaduta determinato in
relazione allo stadio iniziale di malattia [3 13]
Per i pazienti a basso rischio di ricaduta possono essere sufficienti periodici controlli dellrsquorx torace e
dellrsquoecografia dellrsquoaddome mentre nei pazienti a rischio intermedio - alto di ricaduta lrsquoesame di scelta egrave la
TC torace + addome
In uno studio retrospettivo condotto su 559 pazienti stratificati in relazione al T ed al performance status in
tre classi di rischio (basso T1 G1-2 ECOG0 alto T3-4 G1-4 ECOG0-3 intermedio casi rimanenti) sono
state prodotte le seguenti raccomandazioni [10] (livello di evidenza 3)
- pazienti a basso rischio visita annuale con esami ematochimici e TC torace ogni due anni TC addome fino
al quinto anno
- pazienti a rischio intermedio follow-up protratto a 10 anni con visita semestrale TC torace ogni sei mesi
fino al terzo anno poi annuale TC addome ad un anno e successivamente ogni due anni
- pazienti ad alto rischio controlli piugrave serrati con visite a controlli TC semestrali fino al terzo anno
Nella pratica clinica egrave consuetudine ma non vi sono studi clinici che lo confermino che venga effettuata nel
forte sospetto clinico di ripresa di malattia anche una TC encefalo poicheacute la presenza di metastasi encefaliche
seppur asintomatiche puograve cambiare il timing del trattamento medico della malattia metastatica (livello di
evidenza 4)
Anche la durata ottimale del follow-up non egrave definita da studi clinici randomizzati ma sembra che questo
non sia cost-effective dopo i 5 anni [3 14] (livello di evidenza 3)
Per i pazienti sottoposti a chirurgia nephron-sparing il follow-up previsto egrave lo stesso adottato nel caso di
nefrectomia radicale poicheacute gli outcomes delle due metodiche chirurgiche sono sovrapponibili
Per quanto concerne le metodiche mini-invasive i dati sono pochi ed i pareri controversi A tuttrsquooggi non vi
sono indicazioni precise circa il follow-up
RCC ereditario Non vi sono studi in letteratura riguardanti il follow-up dei pazienti con RCC ereditario I tumori ereditari
sembrano avere un basso potenziale metastatico rispetto alle neoplasie sporadiche e sembra che il rischio di
metastatizzazione aumenti con le dimensioni della neoplasia (T gt3 cm)
Su queste basi il follow-up egrave principalmente basato sulle dimensioni del tumore piuttosto che sullrsquoistologia
localizzazione e multifocalitagrave [15 16] (livello di evidenza 3)
Tuttavia i pazienti che presentano un fenotipo aggressivo dovrebbero essere sottoposti a stretto controllo con
esami strumentali ogni 3-6 mesi Per contro i pazienti con basso rischio di progressione o ripresa di malattia
potrebbero essere ristudiati con tecniche di imaging ogni 2-3 anni [15 16] (livello di evidenza 3)
Sintesi e grado di raccomandazione
Dai dati sopra riportati nonostante derivino da studi con bassi livelli di evidenza (livello di evidenza 3) e con
grado di raccomandazione B possono essere riportate le seguenti affermazioni sul follow-up
Per pazienti a basso rischio di ricaduta possono essere sufficienti periodici controlli con radiografia
del torace ed ecografia dellrsquoaddome
Per i pazienti a rischio intermedio-alto di ricaduta lrsquoesame di scelta egrave la TC torace + addome
Timing dei controlli da eseguire visita semestrale fino al quinto anno poi visita annuale
A seconda del rischio di ricaduta esami strumentali ogni 6 mesi almeno per i primi 3 anni
Ad ogni visita di controllo esami aggiuntivi in relazione alla comparsa di sintomi specifici
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5 Terapia adiuvante e neoadiuvante alla chirurgia
51 Terapia adiuvante
Molti sforzi sono stati fatti negli ultimi 30 anni per sviluppare unrsquoefficace e pragmatica strategia per il
trattamento adiuvante del RCC Le Tabella 5 e 6 mostra lrsquoelenco completo sia degli studi di terapia
adiuvante completati e di cui sono noti i risultati sia di quelli in corso i cui risultati non sono ancora
disponibili
Radioterapia
Lrsquouso della radioterapia nel trattamento adiuvante del carcinoma renale non si egrave rivelato essere efficace per 2
motivi in primo luogo il carcinoma renale egrave scarsamente radiosensibile e in secondo luogo le recidive loco-
regionali isolate sono rare Pertanto egrave improbabile che la radioterapia migliori gli esiti del trattamento nei
pazienti con RCC
Terapia ormonale
Nel 1987 Pizzocaro et al pubblicarono i risultati di un trial italiano multicentrico randomizzato con
medrossiprogesterone acetato somministrato dopo la nefrectomia per RCC vs osservazione Nel trial 136
pazienti sono stati randomizzati a ricevere 500 mg di medrossiprogesterone acetato per via orale tre volte la
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
24
settimana contro nessun trattamento Al follow-up mediano di 3 anni il 258 dei pazienti nel braccio di
trattamento ha presentato una recidiva di malattia rispetto al 238 dei pazienti nel gruppo di controllo
Ulteriori tentativi per sviluppare una terapia che si basa sul trattamento ormonale come strategia adiuvante
sono stati abbandonati [1]
Chemioterapia
LrsquoRCC egrave uno dei tumori solidi piugrave resistenti alla chemioterapia Attualmente non vi sono regimi
chemioterapici in fase di valutazione nella terapia adiuvante per i pazienti con RCC ad alto rischio di
recidiva
Immunoterapia
I trattamenti piugrave ampiamente studiati e utilizzati in terapia adiuvante comprendono lrsquointerferone alfa (IFN-
α) lrsquointerleuchina 2 (IL-2) usati singolarmente o in combinazione e i vaccini Le citochine aumentano sia
lrsquoazione dei linfociti citotossici che quella delle cellule natural killer (NK) LrsquoIFN-α inoltre modula la
crescita e la funzione cellulare inibendo la proliferazione cellulare e regolando lrsquoespressione e la
differenziazione antigenica sulla superficie cellulare
LrsquoIFN puograve essere considerato una scelta logica come agente adiuvante per lrsquoRCC percheacute egrave uno dei farmaci
attivi nella malattia metastatica Due sono gli studi randomizzati di terapia adiuvante che portano alle stesse
conclusioni
Nel 2001 Pizzocaro et al pubblicarono i risultati di un trial multicentro che coinvolgeva pazienti con RCC in
stadio II o III randomizzati fra nefrectomia o nefrectomia piugrave IFN-α Le recidive furono maggiori nel
bracccio dei pazienti trattati con IFN-α 51 dei 123 pazienti nel braccio di trattamento confrontati ai 38 dei
124 pazienti nel braccio di controllo presentavano recidiva di malattia ad un follow-up mediano di 62 mesi
[2]
In un altro trial di fase III dellrsquoECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) si giunse a risultati pressocheacute
analoghi con un numero maggiore di recidive nel braccio di trattamento (285 pazienti furono randomizzati
allrsquoIFN adiuvante contro osservazione) La sopravvivenza mediana era di 74 anni nel braccio di
osservazione e solo 51 anni nel braccio di trattamento Nessuna differenza era statisticamente significativa
[3]
Sorprende e rimane da capire il motivo per il quale i pazienti trattati abbiano una prognosi peggiore anche se
statisticamente la differenza non egrave significativa
Interleukina-2
LrsquoIL-2 egrave un fattore di crescita ed attivatore sia di linfociti T che di cellule NK Essa viene prodotta e
rilasciata dalle cellule T attivate Basandosi su uno studio di 255 pazienti con RCC metastatico trattati con
alto dosaggio a bolo di IL-2 (720000 IUkg ogni 8 ore) la Food and Drug Administration (FDA) approvograve il
suo uso per la terapia nel RCC metastatico nel 1992
IL-2 ad alte dosi a bolo egrave stata testata in un unico studio randomizzato di terapia adiuvante finora pubblicato
In questo trial 69 pazienti in stadio localmente avanzato dopo nefrectomia (T3b-4 o N1-N3) oppure con unrsquo
unica metastasi resecata chirurgicamente venivano randomizzati fra osservazione oppure a fare un unico
ciclo di IL-2 (600000 Ukg ogni 8 ore giorni 1-5 e 15-19 per un massimo di 28 dosi) Lo studio fu chiuso
prematuramente percheacute a 2 anni 15 dei 21 pazienti (71) nel braccio di trattamento con tumore localmente
avanzato e 16 dei 23 (69) nel braccio di osservazione ebbero ricadute senza alcuna differenza
significativa Anche nei pazienti con malattia metastatica resecata non fu osservata alcuna differenza fra i
due bracci [4]
Interleuchina-2 + Interferone alfa
Uno studio randomizzato multicentrico italiano del gruppo GOIRC (Gruppo Oncologico Italiano di Ricerca
Clinica) presentato allrsquoASCO meeting del 2007 ha confrontato la combinazione di basse dosi sottocute di
IL-2 + IFN-α vs osservazione [5] Sono stati inclusi 310 pazienti e lrsquoanalisi ldquointention to treatrdquo ad un follow-
up mediano di 52 mesi non ha evidenziato differenze significative fra i trattati e i controlli La DFS attuariale
a 5 e 10 anni era 73 e 73 nei trattati e 73 e 60 nei controlli (HR 084 (95 CI 054-133 p= 047)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
25
In unrsquoanalisi per sottogruppi egrave stato tuttavia evidenziato un beneficio statisticamente significativo per i
pazienti che possedevano almeno 2 delle seguenti caratteristiche pN0 G1-G2 lt60 anni e pT3a
Interleuchina-2 + Interferone + 5Fluorouracile
Due studi randomizzati entrambi europei sono stati condotti con lrsquouso di questa combinazione Il primo egrave
uno studio prospettico randomizzato di fase III condotto dal German Cooperative Renal Carcinoma
Chemoimmunotherapy Group ed ha investigato la combinazione di chemio-immunoterapia con IL-2 IFN-α
e 5-FU versus osservazione nel trattamento adiuvante di pazienti ad alto rischio di recidiva dopo nefrectomia
[67]
Sono stati inclusi 203 pazienti e ad un follow-up mediano di 43 anni la sopravvivenza totale era
significativamente minore nel gruppo dei trattati rispetto al gruppo di controllo (P = 0028) Inoltre la
sopravvivenza mediana senza recidive era 275 anni nei trattati e 425 nel gruppo di controllo Pertanto
questo trattamento ha evidenziato un peggioramento significativo della prognosi nei trattati [6]
Lrsquoaltro studio egrave stato condotto dallrsquoEORTC presentato al meeting ASCO del 2008 e non ancora pubblicato
in estenso Nellrsquoanalisi preliminare 147 patienti hanno recidivato e a 3 anni lrsquointervallo libero di malattia egrave
stato pari al 50 nel braccio di controllo versus 60 nei trattati (HR 087 95 CI 063-120) la
sopravvivenza totale a 5 anni egrave risultata pari al 60 nei controlli versus 68 nei trattati (HR 091 95 ci
060 -138) senza alcuna diffferenza statisticamente significativa [7]
Studi in corso e prospettive future
Senza dubbio le attese maggiori nel campo della terapia adiuvante del RCC si concentrano ora sui nuovi
farmaci a bersaglio molecolare e in particolare su quelli che hanno dimostrato la maggiore efficacia nel
setting metastatico sunitinib e sorafenib Entrambi i farmaci sono attualmente in studio nel trattamento
adiuvante con differenti studi randomizzati di fase III i cui risultati saranno disponibili fra alcuni anni
Un primo studio che ha per acronimo S-TRAC ha valutato luso di sunitinib con un disegno multicentrico
doppio cieco randomizzato Lo studio ha messo a confronto un anno di terapia con sunitinib orale rispetto al
placebo in 500 pazienti ad alto rischio di recidiva (in base a criteri UISS) dopo nefrectomia Lend-point
primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia gli endpoint secondari la sopravvivenza totale e
la sicurezza Lrsquoarruolamento dello studio egrave stato completato ma i risultati non saranno disponibili prima del
2013 (wwwclinicaltrialsgov numero di identificazioneNCT00375674)
Attualmente risulta in corso lo studio randomizzato di fase III PROTECT disegnato per valutare lrsquoefficacia
e la tollerabilitagrave del trattamento adiuvante con pazopanib (12 mesi di trattamento) vs placebo nella malattia
localmente avanzata sottoposta a nefrectomia Lend-point primario dello studio egrave la sopravvivenza libera da
malattia gli endpoint secondari la sopravvivenza totale la tollerabilitagrave e la qualitagrave della vita
(wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT01235962)
Un altro studio multicentrico in doppio cieco randomizzato acronimo ASSURE prevede lrsquoarruolamento di
1332 pazienti sottoposti a nefrectomia per RCC ed include tutti gli istotipi con lrsquoeccezione del carcinoma dei
dotti collettori in stadio pT1b G3-4 pT2-pT4 o con qualsiasi T e con linfonodi positivi I pazienti saranno
stratificati in base al rischio di recidiva e quindi randomizzati fra 1 anno di sorafenib sunitinib o placebo
Oltre alla sopravvivenza libera da malattia e globale lo studio esamineragrave come predittori di sopravvivenza e
di beneficio terapeutico biomarcatori mutazioni genetiche metilazione del DNA Questo trial egrave iniziato nel
maggio 2006 e la data prevista per la fine dello studio egrave aprile 2016 (wwwclinicaltrialsgov numero di
identificazioneNCT00326898)
Un quarto studio in corso per la fase adiuvante di malattia ha per acronimo SORCE ed egrave anchrsquoesso uno
studio multicentrico doppio cieco randomizzato con una stima di reclutamento di 1656 pazienti affetti da
RCC operati radicalmente e ad alto o intermedio rischio di ricaduta I pazienti saranno randomizzati a
ricevere sorafenib per 1 anno sorafenib per 3 anni o placebo Lend-point primario egrave la sopravvivenza libera
da malattia obiettivi secondari sono la sopravvivenza globale rapporto costo-efficacia e tossicitagrave Il
reclutamento egrave stato avviato nel giugno del 2007 e si stima che saragrave completato entro agosto 2012
(wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT00492258)
Infine lrsquouso di anticorpi monoclonali egrave in corso di valutazione in uno studio randomizzato di fase III di
confronto con placebo Lo studio valuta lrsquoefficacia di cG250 (WX-G250) un anticorpo monoclinale che si
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
26
lega a CAIX sulla superficie dei tumori a cellule chiare ed egrave in grado di reclutare cellule immuni effettrici e
di attivare il complemento risultando nella distruzione cellulare Questo studio egrave attualmente in corso e i
risultati sono attesi dopo il 2013 (wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT00087022)
52 Terapia neoadiuvante
Fino a pochi anni fa la terapia del RCC era basata sullrsquoimpiego delle citochine ma la sua tossicitagrave e
soprattutto le scarse risposte del tumore primario hanno limitato lo sviluppo di eventuali studi nellrsquoambito dl
trattamento neoadiuvante Tuttavia con lavvento e il successo dei nuovi farmaci antiangiogenetici e inibitori
di tirosino-kinasi nei RCC in stadio avanzato la prospettiva della loro applicazione nellrsquoambito di una
strategia neoadiuvante egrave diventata attuale e interessante Questo approccio riguarda sia i pazienti in stadio
localmente avanzato sia quelli con metastasi alla diagnosi (vedi capitolo successivo) nei quali la nefrectomia
continua ancora ad essere la terapia standard
Nei tumori in stadio iniziale o in quelli in stadio localmente avanzato senza metastasi a distanza i possibili
vantaggi teorici della terapia neoadiuvante includono la sotto-stadiazione del tumore la riduzione di fattori
pro-angiogenetici circolanti la risposta nel tumore primario con maggiore facilitagrave allrsquoexeresi
In letteratura non ci sono studi prospettici randomizzati nel campo della terapia neoadiuvante per il RCC
localizzato e ad alto rischio di recidiva Diversi centri hanno pubblicato case-report o piccole serie di casi
dimostrando che il trattamento neoadiuvante con lrsquouso di sorafenib sunitinib bevacizumab o inibitori di
mTOR(mammalian Target Of Rapamycin) egrave fattibile e ha comportato una stabilitagrave o la riduzione delle
dimensioni del tumore primario eo delle linfoadenopatie metastatiche nel 10-20 dei casi senza
complicanze chirurgiche successive (Tabella 7) [8]
Uno studio prospettico di fase II recentemente pubblicato ha valutato la sicurezza e la fattibilitagrave di sorafenib
nel setting neoadiuvante su 30 pazienti con RCC in fase di diagnosi di cui 17 con malattia localizzata al rene
e 13 con metastasi a distanza [9] Dopo un ciclo di terapia (durata media 33 giorni) su 28 pazienti
valutabili 2 pazienti hanno avuto una risposta parziale 26 hanno presentato una malattia stabile e nessun
paziente egrave andato in progressione Tutti i pazienti erano in grado di procedere con la nefrectomia senza
complicazioni chirurgiche
Sono necessari ulteriori studi per determinare il reale impatto della terapia sistemica preoperatoria definire i
tempi e i modi di questo approccio in rapporto allrsquointervento e a possibili complicanze legate allrsquoeffetto
antiangiogentico della terapia stessa e infine capire se essa migliora i risultati in pazienti sottoposti a
nefrectomia per carcinoma renale
Terapia neoadiuvante e adiuvante alla metastasectomia
Lo scopo dellrsquointervento chirurgico nei pazienti con carcinoma renale metastatico puograve essere
1 resecare il tumore renale primitivo in presenza di una malattia metastatica non resecabile (prima di
iniziare la terapia sistemica cosiddetta nefrectomia citoriduttiva)
2 resecare sia il tumore primario (se ancora presente) che tutte le metastasi per rendere un paziente
clinicamente libero da malattia
3 resecare solo lale metastasi in pazienti in cui il tumore primitivo egrave giagrave stato asportato
La mancanza di studi prospettici randomizzati non consente di definire il ruolo attuale della terapia medica
neoadiuvante o adiuvante nei pazienti che sono candidati a intervento di metastasectomia con intento di
eradicare tutti i focolai neoplastici noti (Tabella 7)
Non ci sono studi che avvalorano questo concetto ma solo opinioni di esperti e piccole casistiche in genere
mono-istituzionali
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
27
La terapia neoadiuvante (pre-chirurgica) egrave una nuova strategia di trattamento per il carcinoma renale
localmente avanzato e per quello metastatico meritevole di ulteriore sviluppo Le esperienze iniziali
suggeriscono che essa egrave sicura senza alcun aumento del rischio di morbilitagrave o complicazioni della ferita
chirurgica In futuro gli studi in ambito localmente avanzato dovrebbero concentrarsi sul down-staging del
tumore e sugli effetti a lungo termine sulle recidive e sulla sopravvivenza libera da malattia dopo lintervento
Nel quadro dei tumori metastatici la terapia neoadiuvante pre-chirurgica puograve fungere da cartina di tornasole
per riservare lrsquointervento ai soli pazienti responsivi al trattamento che non presentano ulteriori distretti
metastatici e possono trarre massimo beneficio dalla chirurgia
Tabella 5 Studi completati di terapia adiuvante nel RCC
Trattamento N Autore e
anno Risultato
Radioterapia loco-regionale vs
Osservazione 72 Kjaer 1987
Nessuna differenza significativa maggior tossicitagrave nei
pazienti trattati con radioterapia
Medrossiprogesterone acetato
(MPA) vs Osservazione 136
Pizzocaro
1987
Nessuna differenza Recidive a 5 anni 327 nei trattati vs
339 nei controlli
Cellule tumorali autologhe +
BCG vs Osservazione 120
Galligioni
1996
Nessuna differenza DFS a 5 anni 63 nei trattati vs 72
nei controlli (P=NS)
IFN-α vs Osservazione 247 Pizzocaro
2001
Nessuna differenza OS a 5 anni 567 per i trattati vs
671 nei controlli (p 086)
IFN-a vs Osservazione 283 Messing 2003 Nessuna differenza Sopravvivenza mediana 51 anni nei
trattati vs 74 nei controlli (p=090)
Alte dosi di IL-2 vs
Osservazione 69 Clark 2003
Nessuna differenza Recidive 76 nei trattati vs 65 nei
controlli (P=073)
Cellule tumorali autologhe
criopreservate vs
Osservazione
558 Jocham 2004 Incremento significativo PFS a 5 anni 774 nei trattati vs
678 nei controlli (P=002)
IL-2 + IFN-a + 5FU vs
Osservazione 203
Atzpodien
2005
Nessuna differenza DFS a 8 anni 39 nei trattati vs 49
nei controlli (P=023)
IL-2 + IFN-a vs Osservazione 310 Passalacqua
2007
Nessuna differenza DFS a 10 anni 73 nei trattati vs 60
nei controlli (P=047)
Heat Shock Protein Peptide
Complex (HSPPC-96) vs
Osservazione
818 Wood 2008 Nessuna differenza Recidive a 19 anni 136 (37bull7) nel
gruppo trattato vs 146 (39bull8) nei controlli (P=0bull506)
IL-2+IFN-a + 5FU vs
Osservazione 309
Aitchison
2008
DFS a 3 anni 60 nei trattati vs 50 nei controlli (HR
087 95 CI 063-120)
Legenda BCG Bacillo di Calmette-Gueacuterin DFS Sopravvivenza libera da malattia OS Sopravvivenza totale IFN-a Interferone
alfa IL-2 Interleuchina 2 PFS Sopravvivenza libera da progressione 5FU 5Fluorouracile
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
28
Tabella 6 Carcinoma a cellule renali livello di evidenza e
raccomandazione per tipo di trattamento adiuvante
Trattamento adiuvante dopo
nefrectomia
Livello di
evidenza
Raccomandazione
Radioterapia loco-regionale 2 E - La procedura egrave sconsigliata
Medrossiprogesterone acetato (MPA) 2 D - La procedura non egrave raccomandata
Interferone alfa (IFN-a) 1 D - La procedura non egrave raccomandata
Alte dosi di interleuchina 2 (IL-2) 2 D - La procedura non egrave raccomandata
Cellule tumorali autologhe 2 C - Incertezza a favore o contro
IL-2 + IFN-a + 5FU 1 D - La procedura non egrave raccomandata
Basse dosi di IL-2 + IFN-a 2 D - La procedura non egrave raccomandata
Heat Shock Protein Peptide Complex
(HSPPC-96) 2 D - La procedura non egrave raccomandata
In questi studi egrave stato descritto un vantaggio in favore dei trattati con immunoterapia in alcuni sottogruppi di pazienti con stadio piugrave iniziale eo grading basso (vedi testo per i dettagli)
Tabella 7 Carcinoma a cellule renali livello di evidenza e
raccomandazione per tipo di trattamento adiuvante
Trattamento adiuvante dopo
nefrectomia
Livello di
evidenza
Raccomandazione
Trattamento neoadiuvante prima della
nefrectomia con farmaci a bersaglio
molecolare 4 C - Incertezza a favore o contro
Trattamento neoadiuvante prima della
metastasectomia con farmaci a bersaglio
molecolare 4 C - Incertezza a favore o contro
Trattamento adiuvante dopo la
metastasectomia 4 C - Incertezza a favore o contro
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6 Trattamento medico della malatia avanzata
Il 25 dei pazienti con neoplasia renale si presenta alla diagnosi con malattia avanzata mentre un terzo
circa dei soggetti operati svilupperagrave una recidiva a distanza la scelta della miglior terapia medica possibile egrave
quindi della massima importanza
Questa scelta egrave resa complessa da due ordini di fattori Il primo (positivo) egrave il tumultuoso passaggio della
neoplasia renale da un condizione di ldquomalattia orfanardquo di opzioni terapeutiche a quella di modello di
sviluppo ldquoin vivordquo per i farmaci antiangiogenici con la conseguente attuale molteplicitagrave di possibili scelte
terapeutiche che sta completamente ridisegnando la strategia di trattamento del carcinoma renale avanzato
Il secondo (negativo) egrave il relativamente breve follow-up di questi studi che associato alla scarsa
comparabilitagrave delle metodologie e delle popolazioni di pazienti dei vari studi unitamente allrsquoattuale assenza
di risultati di studi comparativi induce ad una certa cautela nellrsquoespressione di indicazioni terapeutiche
ldquocategoricherdquo
Nel corso di questa trattazione parleremo dei sei farmaci attualmente disponibili in commercio
(bevacizumab+interferon-α2a sunitinib pazopanib temsirolimus sorafenib ed everolimus) Accenneremo
inoltre brevemente anche ad altre due molecole axitinib il cui studio registrativo in seconda linea egrave stato
recentemente pubblicato e tivozanib i cui dati dello studio registartivo di prima linea sono stati
recentemente comunicati al Congresso ASCO 2012
61 Opzioni terapeutiche di prima linea
Al momento attuale sono disponibili e rimborsabili 4 possibili opzioni terapeutiche di prima linea sunitinib
pazopanib bevacizumab+inteferon-α2a e temsirolimus (questrsquoultimo con indicazione ristretta allrsquouso nei
casi definibili poor-risk) Sorafenib sempre in accordo alla registrazione puograve essere impiegato nei pazienti
definibili ldquounsuitablerdquo (cioegrave non appropriati) per un trattamento con citokine
1) Sunitinib (Livello di evidenza 1b) egrave una piccola molecola orale in grado di inibire lrsquoattivitagrave tirosin-
chinasica (Tyrosine-Kinase inhibitor TKi) del VEGF Receptor 2 (VEGFR-2) e del Platelet Derived Growth
Factor Receptor (PDGFR) Ersquo in grado inoltre di inibire altri targets tra cui c-Kit I primi studi di fase II
effettuati da Motzer nel 2006 su pazienti in progressione dopo citokine evidenziarono unrsquoelevata attivitagrave del
farmaco con risposte parziali nel 36-40 dei casi PFS mediana di 81 e 87 mesi ed una discreta tollerabilitagrave
[1 2]
Il successivo studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico open label end point primario PFS) su
750 casi non pretrattati (nefrectomia 88 dei casi KPS da 80 a 100) ha confrontato sunitinib alla dose
giornaliera di 50 mg per quattro settimane ogni sei ad interferon-α (IFN-α 9 MIU tre volte la settimana) [3]
I risultati dello studio hanno dimostrato incrementi significativi della risposta obiettiva (risposte parziali
nellrsquo3147 dei pazienti trattati in base rispettivamente alla valutazione della commissione indipendente
o dello sperimentatore verso il solo 812 ottenuto dallrsquointerferon) del controllo globale di malattia
(risposta obiettiva piugrave stazionarietagrave 87 dei casi valutazione dello sperimentatore) della PFS mediana (11
vs 5 mesi) ed un vantaggio ai limiti della significativitagrave statistica per la sopravvivenza (OS =264 vs 218
mesi p =0051 che diventano 264 vs 20 mesi p =0036 una volta rimossi i 25 casi di crossover verso
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
30
sunitinib) [4] Dati di attivitagrave parzialmente diversi sono emersi dallrsquoampio studio internazionale di accesso
allargato (EAP Extended Access Program) che prevedeva tuttavia la possibilitagrave di trattare pazienti in
qualsiasi linea di terapia e condizione clinica (metastasi cerebrali comprese) [5]
La tollerabilitagrave del farmaco egrave stata accettabile con tossicitagrave principali di tipo ematologico endocrino
gastroenterico (stomatite diarrea) e cutaneo (hand-foot skin reaction) associate a marcata asteniafatigue e
ad ipertensione Da notare che i dati relativi alla tossicitagrave cardiaca e tiroidea sono stati oggetto di numerose
segnalazioni in letteratura nel corso degli ultimi anni con conseguente rilevante aumento del rischio relativo
per questo tipo di tossicitagrave (eventi cardiaci o vascolari riduzione spesso transitoria della frazione di
eiezione ventricolare sinistra ipotiroidismo) [6] Al momento attuale appare quindi consigliabile effettuare
una valutazione cardiologica basale e periodica comprensiva di ecocardiogramma nei pazienti da sottoporre
a trattamento con sunitinib soprattutto in presenza di unrsquoanamnesi cardiologica positiva Utile associare
anche un dosaggio basale e periodico del TSH e degli ormoni tiroidei al fine di monitorare la funzione
tiroidea
2) Pazopanib (Livello di evidenza 1b) egrave un antiangiogenico per uso orale attivo su VEGFR PDGFR e c-
Kit I primi studi di fase III presentati nel 2005 e 2008 ne hanno evidenziato attivitagrave e tollerabilitagrave in
pazienti con mRCC [7 8]
Lo studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico open label su pazienti con citokine end point
primario PFS) su 435 casi in parte naive (54 233 casi) e in parte pretrattati (46 202 casi) ha
confrontato pazopanib alla dose giornaliera di 800 mg a placebo (randomizzazione 21) [9] I risultati dello
studio hanno evidenziato significativi vantaggi in termini di risposta obiettiva (risposte parziali nellrsquo30 vs
3 dei casi stazionarietagrave di malattia nel 38 vs 41) e PFS mediana (92 vs 42 mesi nella popolazione
complessiva e 111 vs 28 mesi nella popolazione di prima linea) La maggior parte degli effetti collaterali
derivanti dal trattamento egrave stata di grado III tra gli eventi di grado ge3 i piugrave frequenti sono stati diarrea
ipertensione fatigue iponatremia e sopratutto tossicitagrave epatica (vedi tabella II) La probabilitagrave di sviluppare
questo tipo di tossicitagrave sembra essere maggiore in pazienti con altre patologie epatiche
NOTA Al Congresso annuale ASCO del 2012 sono stati comunicati i risultati preliminari dello studio
ldquoPISCESrdquo che aveva lrsquoobiettivo di valutare la ldquopatient preferencerdquo tra pazopanib e sunitinib nellrsquoambito di
un originale disegno di studio sequenziale legato non alla progressione di malattia ma ad un intervallo di
tempo prefissato (10 settimane per farmaco separate da due settimane di wash out) Al Congresso ESMO del
2012 sono stati presentati i risultati dello studio COMPARZ uno studio prospettico randomizzato di fase
III disegnato per valutare lrsquoefficacia e la sicurezza di pazopanib vs sunitinib in pazienti affetti da mRCC e
non precedentemente sottoposti a terapia sistemica I risultati preliminari dello studio COMPARZ
supportano la non inferiorita di pazopanib rispetto a sunitinib in termini di PFS [PFS 84 mesi (LC
9583-109) vs 95 mesi (LC 9583-111) HR (LC 95)=1047 (0898-1220) per un margine
predeterminato di non inferioritagrave di 125] ed un diverso quadro di tossicita attese incrementando le
possibilita di una scelta terapeutica di prima linea calibrata anche in base alle comorbidita del paziente
3) Bevacizumab+inteferon-α2a (Livello di evidenza 1b) egrave un anticorpo monoclonale umanizzato in grado
di legare direttamente tutte le principali isoforme circolanti di VEGF (VEGF-A B e C) neutralizzandone la
funzione di stimolo sullrsquoangiogenesi
Il primo studio di fase II in pazienti con carcinoma renale egrave stata effettuata da Yang su 116 pazienti in
progressione dopo citokine randomizzati tra due livelli di dose di bevacizumab (3 o 10 mgKg) o placebo I
risultati dello studio hanno evidenziato attivitagrave di bevacizumab alla dose di 10mgkg con risposte parziali nel
10 dei casi ed una mediana della PFS di 48 mesi (3 con la bassa dose 25 con placebo) [10] I risultati
positivi di uno studio di fase II che aveva valutato la possibile sinergia di un combinazione con erlotinib
(risposte obiettive nel 25 dei casi) non sono stati confermati da un successivo studio randomizzato [11 12]
Due successivi studi prospettici randomizzati di fase III hanno confrontato in prima linea con metodologie
diverse la possibile efficacia di una combinazione di bevacizumab ed IFN-α con il solo IFN-α Lo studio
europeo (ldquoAVORENrdquo randomizzato multicentrico doppio cieco end point primario overall survival OS)
ha dimostrato su 649 pazienti (tutti nefrectomizzati e con un Karnofsky Performance Status tra 70 e 100)
vantaggi significativi della combinazione in termini di risposta obiettiva (31 vs 12 valutato dagli
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
31
investigatori) e mediana della PFS (102 vs 54 mesi) [13] I dati di OS recentemente pubblicati non sono
tuttavia risultati significativi (233 vs 213 mesi HR 091 p = 033) [14] Unrsquoanalisi dei possibili fattori
causali ha analizzato la possibile influenza dei trattamenti successivi il 35 circa dei pazienti dello studio
infatti dopo la progressione e in entrambe le braccia dello studio ha effettuato un trattamento con TKi La
OS osservata in questi casi egrave stata di 386 vs 336 mesi (p = ns) [15] La tollerabilitagrave al trattamento egrave stata
discreta ma il 40 dei pazienti ha dovuto ridurre i dosaggi di interferon per effetti collaterali ad esso
correlati
I risultati finali dello studio americano CALGB 90206 (randomizzato multicentrico open label end point
primario OS) in linea di massima confermano su 732 pazienti i dati dello studio europeo ma con risultatai
decisamente inferiori (median PFS 85 vs 52 mesi p lt00001 risposte obiettive nel 255 vs 131
median OS 183 vs 174 mesi p =0097) Possibili spiegazioni a queste differenze potrebbero essere cercate
nella minor familiaritagrave dei clinici americani nella gestione delle tossicitagrave da IFN e nellrsquoassenza della
nefrectomia come criterio obbligatorio di inclusione [16]
3) Temsirolimus (Livello di evidenza 1b) egrave un inibitore per uso intravenoso di m-TOR (mammalian Target
of Rapamycin una serin-treonin-kinasi implicata nei processi di regolazione della trasduzione e degradazione
delle proteine e nellrsquoangiogenesi) Un primo studio randomizzato di fase II condotto da Atkins su 111
pazienti in progressione dopo citokine o chemioterapia ha evidenziato risposte parziali o complete e un
controllo di malattia rispettivamente nel 72 e 50 dei casi ed una mediana della PFS di 58 mesi Non
essendosi osservate significative differenze di attivitagrave fra i tre livelli di dose testati (25 75 250 mg) la dose
minore (25mg settimanali) egrave stata quella prescelta per il successivo sviluppo del farmaco anche alla luce
della sua attivitagrave immunosoppressiva [17] Lrsquoattivitagrave evidenziata anche in pazienti poor risk secondo la
classificazione del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) [18] ha infine portato a testare il
farmaco in prima linea proprio in questa categoria di pazienti
Nello studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico multicentrico open label end point primario
OS) temsirolimus (25mg iv settimanali) egrave stato confrontato ad IFN-α (alla criticabile dose di 18 MIU tre
volte la settimana) e ad una combinazione di basse dosi di entrambi i farmaci (temsirolimus 15mg ed IFN-α
6 MIU tre volte la settimana) A seguito di uno scarso accrual iniziale lo studio egrave stato emendato
aggiungendo un 6deg fattore di rischio (sedi multiple di metastasi) ai cinque del MSKCC modificando quindi
la definizione di poor risk ed aggiungendo allo studio un 26 di casi a prognosi intermedia A seguito di ciograve
temsirolimus egrave stato registrato da EMA ed FDA ed egrave rimborsato dallrsquoAIFA per lrsquouso in prima linea in
pazienti definibili poor risk in base alla presenza di almeno tre dei sei fattori di rischio riportati tra i quali un
KPS che sia lt 80 ma ge 60)
Temsirolimus ha dimostrato di aumentare in maniera significativa OS (109 vs 73 mesi di IFN-α p =0008)
e PFS (55 vs 31 mesi di IFN-α) Nessun vantaggio sembra invece derivare dalla combinazione dei due
farmaci mentre sono da segnalare la minor efficacia in pazienti con piugrave di 65 anni e la maggior attivitagrave in
casi (n=73) con istologia non-a cellule chiare I principali effetti collaterali segnalati oltre a quelli metabolici
attesi (iperglicemia ed iperlipemia) sono stati anemia astenia dispnea infezioni tossicitagrave cutanea ed edemi
periferici [19]
Sintesi e grado di raccomandazione 1 Sunitinib grado A per i pazienti a prognosi buona ed intermedia
2 Pazopanib grado A per i pazienti a prognosi buona ed intermedia
3 Bevacizumab grado A per i pazienti a buona prognosi ed intermedia
4 Temsirolimus grado A per i pazienti a cattiva prognosi
Nota Al Congresso ASCO del 2012 sono stati presentati i dati preliminari di tivozanib un nuovo TKi che
nello studio registrativo di fase III vs sorafenib in pazienti non pretrattati (70 circa dei casi) o trattati con
sole citokine ha riportato significativi vantaggi in termini di mediana della PFS (119 vs 91 mesi nella
popolazione complessiva 127 vs 91 mesi nei casi di prima linea pura) Particolarmente interessante
sembra essere la safety di questo farmaco
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
32
62 Opzioni terapeutiche di seconda linea
A) Seconda linea dopo citokine
Sorafenib (Livello di evidenza 1b) egrave un inibitore orale multitarget (PDGFR c-KIT RAF kinasi altro) con
verosimile prevalente attivitagrave su VEGFR-2 Un primo studio di fase II condotto da Ratain con la
metodologia della ldquodiscontinuazione randomizzatardquo (RDT) verso placebo al dosaggio di 800mgdie (400mg
bis in die) su 202 pazienti in progressione dopo terapia con citokine ha evidenziato un significativo
miglioramento della mediana della PFS (24 verso 6 settimane) ed un controllo di malattia nel 78 dei casi
con remissioni parziali nel solo 4 dei casi [20]
Il successivo studio registrativo di fase III (randomizzato multicentrico doppio cieco verso placebo end-
point primario OS) ha confermato in 903 pazienti in progressione dopo trattamento con citokine lrsquoattivitagrave
del farmaco sia in termini di PFS mediana (55 vs 28 mesi) che di risposta obiettiva (risposte parziali nel
210 dei casi in base rispettivamente alla valutazione della commissione indipendente e dello
sperimentatore) con un controllo di malattia nellrsquo80 dei casi La richiesta di crossover per motivi etici
effettuata dallrsquoFDA nel maggio 2005 subito dopo la comunicazione dei risultati dello studio al Meeting
ASCO ha reso impossibile un calcolo preciso della OS I dati definitivi dello studio riportano una prima
analisi di OS (178 vs 152 mesi p = ns) basata sullrsquooriginale analisi intention to-treat (ITT) ed una seconda
analisi che rimuove i casi inizialmente assegnati a placebo e poi passati a sorafenib al momento del
crossover (48 dei casi analisi ldquocensoredrdquo 178 vs 143 mesi p = 029) Ovviamente ci sono pro e contro in
entrambe le analisi La tollerabilitagrave del farmaco egrave discreta con tossicitagrave prevalentemente cutanea e
gastroenterica oltre alla consueta ipertensione Ancora una volta i dati principali dello studio sono riportati
nelle tabelle 1 e 2 [21 22]
B) Seconda linea dopo inibitori di VEGFVEGFr
Everolimus (Livello di evidenza 1b) egrave un altro derivato della rapamicina ad attivitagrave inibitoria su mTOR
(mTOR inhibitor mTORi) sviluppato a differenza del temsirolimus come farmaco orale
I primi studi effettuati con everolimus (10 mgdie continuativi) hanno evidenziato una discreta attivitagrave del
farmaco (risposte obiettive nel 14 dei casi stazionarietagrave nel 73) ed una mediana della PFS di 112 mesi
[23] Lo studio registrativo di fase III (randomizzato multicentrico doppio cieco vs placebo end-point
primario PFS) effettuato su 416 pazienti pretrattati e in progressione dopo trattamento con uno o due TKi
(sorafenib eo sunitinib ma erano ammessi anche altri trattamenti precedenti come bevacizumab) ha
dimostrato significativi vantaggi in termini di mediana della PFS (49 vs 20 mesi HR 030 p lt 00001)
indipendentemente dai trattamenti precedentemente effettuati (sunitinib 46 sorafenib 28 entrambi 26
dei casi) e dalla classe di rischio secondo MSKCC Risposte parziali e stazionarietagrave si sono osservate
rispettivamente nel 1 e 63 dei casi La sopravvivenza dei pazienti nelle due braccia dello studio egrave stata
simile (148 versus 144 mesi p = ns) dato tuttavia atteso anche in considerazione del programmato
crossover che ha interessato ben 112 dei 139 pazienti del braccio di controllo La tossicitagrave egrave stata di grado
prevalentemente medio-basso anemia stomatite rash cutaneo fatigue infezioni (con polmoniti di grado 3
nel 3 dei casi) e dispnea sono stati gli effetti collaterali di maggior rilievo Bassa incidenza di tossicitagrave di
classe quali ipercolesterolemia ed iperglicemia [24]
Nota Axitinib (Livello di evidenza 1b) Sono stati recenteme pubblicati i risultati dello studio registrativo di
fase III ldquoAXISrdquo(prospettico randomizzato open label) che confrontava axitinib (5mg bid) a sorafenib in
pazienti in seconda linea dopo citokine (35) sunitinib (54) bevacizumab (8) o temsirolimus (3) La
mediana della PFS dello studio (end point primario) egrave stata di 67 vs 47 mesi per axitinib con massimo
vantaggio per i casi pretrattati con citokine (121 vs 65m) (sunitinib 48 vs 34m bevacizumab 42 vs
47m temsirolimus 101 vs 53m) Farmaco non ancora disponibile in Italia al momento della stesura di
queste linee guida (giugno 2012) [25]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
33
Altri TKi (livelli di evidenza IIbIII) Alcuni studi hanno valutato la possibile attivitagrave terapeutica di
sorafenib dopo sunitinib e di sunitinib dopo sorafenib sulla base di una verosimile non completa cross-
reattivitagrave tra le due molecole Altri studi hanno valutato lrsquoattivitagrave dei TKi dopo trattamento iniziale con
bevacizumab Nessuno di questi studi quasi rempre retrospettivi ha raggiunto conclusioni definitive Si
attendono perciograve i risultati di alcuni importanti studi prospettici randomizzati sorafenib seguito da sunitinib
alla progressione verso sequenza inversa (SWITCH) sorafenib versus temsirolimus in seconda linea
(INTORACT) sunitinib seguito da everolimus alla progressione verso sequenza inversa (RECORD-3) per
integrare in maniera piugrave completa questo importante paragrafo
Risultati e tossicitagrave principali degli studi registrativi sono riportati nelle tabelle 1 e 2 La tabella 3 riporta
invece i risultati dei due programmi di accesso allargato con TKi
Sintesi e grado di raccomandazione
1 Sorafenib grado A dopo trattamento con citochine e bevacizumab (Axis study)
2 Everolimus grado A dopo trattamento con inibitori tirosino-chinasi e bevacizumab
3 Axitinib grado A dopo trattamento con citokine e sunitinib (Axis study)
4 Sunitinibbevacizumabpazopanib grado B-C dopo precedente trattamento con inibitore tirosino-
chinasibevacizumab
5 Citochine grado C dopo tirosino-chinasibevacizumab
La scelta del miglior trattamento possibile
Al momento attuale in Italia sono registrati e rimborsati per il trattamento del carcinoma renale avanzato
sunitinib sorafenib pazopanib bevacizumab+IFN-α temsirolimus (solo in pazienti definibili poor-risk in
accordo alla definizione modificata dello studio registrativo) ed everolimus
La non completa confrontabilitagrave degli studi pubblicati esemplificata in Tabella 8 e la brevitagrave dei follow up
unitamente alla disponibilitagrave di dati derivanti in pratica solo da studi registrativi rende al momento
complessa (diversamente da molte altre patologie oncologiche) lrsquoindicazione al miglior trattamento possibile
per il singolo paziente Parametri da considerare a tal fine sono sicuramente la classificazione prognostica
(MSKCC e modifiche della stessa in linea di massima prognosi buona e intermedia versus poor-risk) etagrave
condizioni generali ed eventuali comorbiditagrave del paziente profili di attivitagrave e di tollerabilitagrave dei possibili
farmaci note registrative e di rimborsabilitagrave (prima linea prima linea poor-risk seconda linea) Lrsquo
esperienza del clinico nella gestione degli effetti collaterali causati da questi farmaci (anche ai fini del
mantenimento di un dosaggio potenzialmente efficace) e la valutazione ldquorealisticardquo del profilo di attivitagrave
nella realtagrave clinica quotidiana possono costituire un significativo valore ldquoaggiuntordquo A questo proposito sono
sicuramente importanti i dati derivanti dai programmi di accesso allargato di sorafenib sunitinib ed
everolimus comunicati in via preliminare ai principali Meetings Internazionali e poi pubblicati [5 26-28]
Tali dati riportati succintamente in Tabella 9 consentono di valutare lrsquoattivitagrave e la tollerabilitagrave di questi
farmaci su migliaia di pazienti non selezionati Non esistono al momento dati similari per le altre molecole
citate
Lrsquoeventuale consulto presso centri di riferimento per la patologia renale puograve infine essere suggerito sia per
casi particolarmente complessi sia per inserire quanti piugrave casi possibili in studi clinici aventi come obiettivo
ulteriori miglioramenti della qualitagrave delle cure
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
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Sunitinib Bevac+IFN
(AVOREN) Pazopanib Sorafenib Temsirolimus Everolimus
Setting dello
studio 1deg linea 1deg linea 1deg linea 2deg linea
1deg linea
(poor risk) 2deg3deg linea
End Point
primario PFS OS PFS OS OS PFS
Ndeg di pazienti 750 649 435 903 626 416
Risposta
Obiettiva 31 39 31 30 2 10 86 1
Controllo di
malattia
(CR+PR+SD)
79 77 69 80 321 64
Median PFS 111 mesi 102 mesi 111 92
mesi 55 mesi 55 mesi 49 mesi
Median OS
(mesi) 264 mesi 233 mesi NR 178 mesi 109 mesi 148 mesi
Valutazione dello sperimentatore nei casi trattati in prima linea (54 dei casi)
Tabella 8 Principali risultati clinici degli studi di fase III con farmaci biologici
Sunitinib
EAP
(n=4371)
Sorafenib
ARCCS US
(n=2502)
Sorafenib
ARCCS EU
(n=1155)
Everolimus
REACT
(n=1367 )
Risposta Obiettiva
(CR+PR) 17 (n=3464) 4 18 17
Stazionarietagrave (SD) 59 (n=3464) 80 71 516
Controllo di malattia
(CR+PR+SD) 76 (n=3464) 84 73 53
PFS mediana
(durata del trattamento
per Everolimus)
109 mesi (n=4349) 82 mesi (NB solo
casi in 1deg linea) 68 mesi 14 settimane
Tabella 9 Principali risultati clinici dei programmi di accesso allargato con TKi e mTORi
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Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN)
final analysis of overall survival J Clin Oncol 2010 May 128(13)2144-50
15 Bracarda S Bellmunt J Melichar B Neacutegrier S Bajetta E Ravaud A Sneller V Escudier B Overall survival in
patients with metastatic renal cell carcinoma initially treated with bevacizumab plus interferon-α2a and subsequent
therapy with tyrosine kinase inhibitors a retrospective analysis of the phase III AVOREN trial BJU Int 2011
Jan107(2)214-9
16 Rini BI Halabi S Rosenberg JE Stadler WM Vaena DA Archer L Atkins JN Picus J Czaykowski P Dutcher J
Small EJ Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa versus interferon alfa monotherapy in patients with
metastatic renal cell carcinoma final results of CALGB 90206 J Clin Oncol 2010 May 128(13)2137-43
17 Atkins MB Hidalgo M Stadler WM Logan TF Dutcher JP Hudes GR Park Y Liou SH Marshall B Boni JP
Dukart G Sherman ML Randomized phase II study of multiple dose levels of CCI-779 a novel mammalian target
of rapamycin kinase inhibitor in patients with advanced refractory renal cell carcinoma J Clin Oncol 2004 Mar
122(5)909-18
18 Motzer RJ Bacik J Murphy BA Russo P Mazumdar M Interferon-alfa as a comparative treatment for clinical
trials of new therapies against advanced renal cell carcinoma J Clin Oncol 2002 Jan 120(1)289-96
19 Hudes G Carducci M Tomczak P Dutcher J Figlin R Kapoor A Staroslawska E Sosman J McDermott D
Bodrogi I Kovacevic Z Lesovoy V Schmidt-Wolf IG Barbarash O Gokmen E OToole T Lustgarten S Moore
L Motzer RJ Global ARCC Trial Temsirolimus interferon alfa or both for advanced renal-cell carcinoma N
Engl J Med 2007 May 31356(22)2271-81
20 Ratain MJ Eisen T Stadler WM Flaherty KT Kaye SB Rosner GL Gore M Desai AA Patnaik A Xiong HQ
Rowinsky E Abbruzzese JL Xia C Simantov R Schwartz B ODwyer PJ Phase II placebo-controlled
randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma J Clin Oncol 2006
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21 Escudier B Eisen T Stadler WM Szczylik C Oudard S Siebels M Negrier S Chevreau C Solska E Desai AA
Rolland F Demkow T Hutson TE Gore M Freeman S Schwartz B Shan M Simantov R Bukowski RM
TARGET Study Group Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma N Engl J Med 2007 Jan
11356(2)125-34
22 Escudier B Eisen T Stadler WM Szczylik C Oudard S Staehler M Negrier S Chevreau C Desai AA Rolland F
Demkow T Hutson TE Gore M Anderson S Hofilena G Shan M Pena C Lathia C Bukowski RM Sorafenib for
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
36
treatment of renal cell carcinoma Final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal
cancer global evaluation trial J Clin Oncol 2009 Jul 1027(20)3312-8
23 Amato RJ Jac J Giessinger S Saxena S Willis JP A phase 2 study with a daily regimen of the oral mTOR
inhibitor RAD001 (everolimus) in patients with metastatic clear cell renal cell cancer Cancer 2009 Jun
1115(11)2438-46
24 Motzer RJ Escudier B Oudard S Hutson TE Porta C Bracarda S Gruumlnwald V Thompson JA Figlin RA
Hollaender N Kay A Ravaud A for the RECORD‐1 Study Group Phase 3 trial of everolimus for metastatic
renal cell carcinoma final results and analysis of prognostic factors Cancer 2010 Jun 14
25 Rini BI Escudier B Tomczak P et Al Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal
cell carcinoma (AXIS) a randomised phase 3 trial Lancet 2011 Dec 3378(9807)1931-9 Epub 2011 Nov 4
26 Stadler WM Figlin RA McDermott DF Dutcher JP Knox JJ Miller WH Jr Hainsworth JD Henderson CA
George JR Hajdenberg J Kindwall-Keller TL Ernstoff MS Drabkin HA Curti BD Chu L Ryan CW Hotte SJ
Xia C Cupit L Bukowski RM ARCCS Study Safety and efficacy results of the advanced renal cell carcinoma
sorafenib expanded access program in North America Cancer 2010 Mar 1116(5)1272-80
27 Beck J Procopio G Bajetta E Keilholz U Negrier S Szczylik C Bokemeyer C Bracarda S Richel DJ Staehler
M Strauss UP Mersmann S Burock K Escudier B Final results of the European Advanced Renal Cell Carcinoma
Sorafenib (EU-ARCCS) expanded-access study a large open-label study in diverse community settings Ann
Oncol 2011 Aug22(8)1812-23
28 Gruumlnwald V Karakiewicz PI Bavbek SE Miller K Machiels JP Lee SH Larkin J Bono P Rha SY Castellano D
Blank CU Knox JJ Hawkins R Anak O Rosamilia M Booth J Pirotta N Bodrogi I REACT Study Group An
international expanded-access programme of everolimus addressing safety and efficacy in patients with metastatic
renal cell carcinoma who progress after initial vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor
therapy Eur J Cancer 2012 Feb48(3)324-32
63 Algoritmo terapeutico riassuntivo
(vedi algoritmo 3)
La definizione dellrsquoalgoritmo terapeutico nel carcinoma renale egrave correlata ai seguenti fattori prognostici
1) Stadio di malattia
2) Istologia
3) Classe di rischio secondo i criteri MSKCC
4) Precedenti trattamenti
Per quanto attiene al punto 1) ersquo necessario distinguere la malattia localizzata e localmente avanzata dalla
malattia metastatica In presenza di malattia localizzata stadio T1-T2N0 ersquo sempre consigliabile la
nefrectomia con intento di radicalitagrave Nella malattia localmente avanzata stadio T3-T4 o N1-N2 la
nefrectomia quando fattibile rimane lo standard terapeutico sebbene la prognosi risulti meno favorevole (vedi
Algoritmo 1) Al momento un trattamento neoadiuvante citoriduttivo ersquo da riservare a trials clinici
In presenza di malattia metastatica lrsquoapproccio terapeutico ersquo da definire in base allrsquoespressione di altri fattori
prognostici lrsquoistologia (cellule chiare versus non cellule chiare) la classe di rischio di appartenenza secondo
i criteri MSKCC e le pregresse terapie eseguite (vedi Algoritmo 3)
Va ricordato come anche in presenza di malattia metastatica la nefrectomia deve costituire il primo approccio
terapeutico se la chirurgia egrave tecnicamente fattibile il volume tumorale metastatico non egrave massivo e le
condizioni generali del paziente sono buone
Nellrsquoistotipo cellule chiare in classe di rischio bassaintermedia sono oggi disponibili tre diverse opzioni
terapeutiche il sunitinib la combinazione bevacizumab piursquo interferon-a ed il pazopanib (livello di evidenza
1b per i tre farmaci)
Ulteriori opzioni terapeutiche sono costituite da interleuchina 2 ad alte dosi per pazienti selezionati giovani
con buon performance status e volume tumorale limitato e sorafenib per pazienti considerati per comorbiditagrave
non idonei a ricevere citochine o altri antiangiogenetici (livello di evidenza 2a)
In situazioni molto selezionate puograve essere considerata la strategia osservazionale
Nei pazienti a prognosi sfavorevole il temsirolimus costituisce lrsquoapproccio terapeutico di riferimento (livello
di evidenza 1b) Unrsquoulteriore opzione terapeutica in questo setting prognostico egrave rappresentata da sunitinib
(livello di evidenza 2a)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
37
Nel trattamento della malattia refrattaria sorafenib e pazopanib dopo fallimento a citochine ed everolimus
dopo fallimento ad anti-VEGF costituiscono i trattamenti di riferimento (livello di evidenza 1b) Non ancora
approvato in Italia axitinib (livello di evidenza 1b)
La letteratura scientifica segnala lrsquoutilizzo di sorafenib anche dopo sunitinib o bevacizumab+interferon-α
(livello di evidenza 2b) di sunitinib dopo citochine (livello di evidenza 2b) e dopo sorafenib o
bevacizumab+interferon-α (livello di evidenza 2b)
Nelle istologie non a cellule chiare nel sottogruppo a cattiva prognosi il temsirolimus costituisce lrsquoapproccio
terapeutico con il miglior livello di evidenza (livello di evidenza 2a) La letteratura segnala lrsquoutilizzo di
sunitinib e sorafenib limitatamente ai pazienti a rischio favorevoleintermedio (livello di evidenza 2b)
Nelle Tabelle 10 e 11 viene sintetizzato lrsquoalgoritmo terapeutico attuabile in Italia in funzione delle diverse
categorie prognostiche di appartenenza e dellrsquoistotipo
Pazienti Terapia di prima scelta Opzioni di seconda scelta
Non
pretrattati
Rischio prognostico
favorevole o intermedio
Sunitinib
Bevacizumab + IFN-alfa
Pazopanib
IL-2 alte dosi
Sorafenib
Osservazione
Rischio prognostico
sfavorevole Temsirolimus Sunitinib
Pretrattati
con citochine Sorafenib
Pazopanib Sunitinib
con farmaci anti
VEGFVEGFr Everolimus TKi
Tabella 10 Trattamento medico dellrsquo mRCC-istologia a cellule chiare
Pazienti Terapia di prima scelta Opzioni di seconda scelta
Rischio prognostico
favorevole o intermedio Trials clinici
Sunitinib
Sorafenib
Rischio prognostico
sfavorevole Temsirolimus Sunitinib
Tabella 11 Trattamento medico dellrsquo mRCC-istologia non a cellule chiare
7 Gestione del paziente fragile
71 Trattamento del paziente con insufficienza renale
Le alterazioni della funzionalitagrave renale sono un evento che si osserva frequentemente nei pazienti affetti da
carcinoma renale (CR) non fosse altro percheacute la maggior parte di questi egrave sottoposta a nefrectomia o
comunque ad una resezione parziale del rene (nephron sparing surgery) Ersquo noto come anche in pazienti non
neoplastici la nefrectomia favorisca un incremento della creatinina sierica pari a circa il 20 [1]
Nei pazienti con carcinoma renale e sottoposti a nefrectomia egrave riportato un incremento del glomerular
filtration rate (GFR) ad un anno dallrsquointervento del 40-50 [2] Ersquo quindi evidente la necessitagrave di
monitorare la funzionalitagrave renale almeno attraverso la creatinina sierica nei pazienti con CR sottoposti
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
38
anche alla sola nefrectomia (livello di evidenza 3)
Gli agenti ad attivitagrave antiangiogenica oggi piugrave diffusamente impiegati nel trattamento del carcinoma renale
avanzato sono gli inibitori tirosin-chinasici (TKi sunitinib sorafenib pazopanib axitinib) Questi farmaci
sono metabolizzati in gran parte a livello epatico (metabolismo ossidativo) attraverso il citocromo
CYP3A4 22 Solo il 16-19 viene escreto attraverso le urine Anche per gli inibitori di mTOR (temsirolimus
ed everolimus) il metabolismo avviene a livello epatico e rappresenta la principale via di eliminazione
Non esistono ad oggi dati pubblicati ricavati da trials clinici di tipo prospettico randomizzato che valutino la
fattibilitagrave e lrsquoefficacia di un trattamento con inibitori tirosin-chinasici o di mTOR in pazienti con mRCC e
compromissione della funzionalitagrave renale
I dati disponibili quindi si riferiscono tutti esclusivamente ad analisi retrospettive condotte su casistiche in
genere numericamente molto limitate con tutti i conseguenti bias di valutazione
Inibitori tirosin-chinasici ed insufficienza renale
La casistica piugrave ampia egrave stata di recente pubblicata dal gruppo di Cleveland (USA) e riguarda 39 pazienti con
mRCC ed insufficienza renale precedente al trattamento o insorta in corso di trattamento con TKi (sunitinib
o sorafenib) (creatinina sierica 19 mgdl o clearance della creatinina lt 60 mlmin173 m2
per almeno 3
mesi prima del trattamento) [3] Nei 21 (54) pazienti con insufficienza renale prima dei TKi egrave stato
osservato un ulteriore incremento della creatinina nel 57 dei casi ed egrave stata necessaria una riduzione di
dose nel 48 dei casi nei restanti 18 (46) pazienti in cui si egrave sviluppata una insufficienza renale in corso di
TKi egrave stato osservato un incremento medio della creatinina di 08 mgdl (range 03-28) ed una riduzione
media della clearance della creatinina di 25 mlmin (range 854-6476) Lrsquoefficacia del trattamento egrave rimasta
sostanzialmente sovrapponibile a quella osservata nei pazienti con mRCC ma con funzione renale conservata
sia per quanto riguarda le risposte (risposte obiettive nel 24 e stabilitagrave di malattia nel 62 dei pazienti) che
la sopravvivenza libera da progressione di malattia di 84 mesi Anche le tossicitagrave osservate non si
discostano significativamente da quelle giagrave note ed in particolare una tossicitagrave G3 egrave stata osservata solo nel
29 dei casi (hand foot syndrome)
In conclusione sembra che i TKi possano essere utilizzati nei pazienti con insufficienza renale se
adeguatamente monitorati I TKi possono essere continuati anche nei pazienti in cui si sviluppi una
insufficienza renale in corso di trattamento pur con un adeguamento di dose (livello di evidenza 3)
Lrsquoefficacia clinica dei TKi non sembra essere compromessa in questa categoria di pazienti
mTOR inibitori ed insufficienza renale
Non esistono dati riportati in letteratura sufficienti a poter trarre alcuna conclusione
Pazienti in trattamento dialitico con carcinoma renale avanzato
Farmacocinetica dei farmaci a bersaglio molecolare
I TKi utilizzati nel trattamento dei pazienti con mRCC sono delle ldquopiccole molecolerdquo ed in quanto tali non
dializzabili Per tale motivo la loro assunzione puograve avvenire indipendentemente dalla procedura dialitica
Sono pochissimi i dati pubblicati in letteratura riferiti alla farmacocinetica dei TKi in corso di dialisi
Il sunitinib impiegato nella schedula classica (50 mgdie per 4 settimane consecutive ogni sei settimane) in
corso di dialisi sembra essere ben tollerato e mostrare dati di farmacocinetica del tutto simili a quelli
osservati in pazienti con funzione renale conservata [4]
Il sorafenib assunto in corso di dialisi al dosaggio di 400 mgdie continuativamente sembra invece mostrare
variazioni nei principali parametri di farmacocinetica In particolare sono stati segnalati livelli di C-Max
inferiori a quelli dei pazienti con funzione renale conservata In 9 pazienti si egrave osservato un aumento
dellrsquoincidenza gli eventi avversi di grado elevato [grado 3 in 89 (89)] [5]
Il temsirolimus somministrato alla dose standard di 25 mgsettimana non sembra mostrare significative
variazioni della farmacocinetica durante il trattamento dialitico [6]
Attivitagrave clinica dei farmaci a bersaglio molecolare
In merito allrsquoattivitagrave clinica dei TKi in pazienti con mRCC in dialisi la letteratura egrave costituita esclusivamente
da case report o case series Nella Tabella 12 sono riportati i risultati clinici ottenuti in questo setting di
pazienti Non esistono invece dati sullrsquoefficacia e tollerabilitagrave degli mTORi nei pazienti in corso di dialisi
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
39
La limitata letteratura disponibile sembra supportare lrsquouso degli inibitori tirosin-chinasici nei pazienti con
carcinoma renale avanzato in corso di dialisi anche se sembra esserci un maggiore ricorso a riduzioni di dose
in seguito alla comparsa di eventi avversi I risultati clinici riportati in letteratura sono sovrapponibili a quelli
ottenuti nei pazienti con funzione renale nella norma (livello di evidenza 3)
Autore Num di pts TKi Riduzione di
dose
Risposta
(a 3 mesi) Tossicitagrave (G3-4) PFS
Rey PM 2008 1
1
Sorafenib
Sorafenib
no
SD
SD
0
0 Non disponibile
Ruppin S 2009 1 Sorafenib no PR 0 Non disponibile
Zastrow S 2009 1
1
Sunitinib
ldquo
sigrave
no
CR
SD
AmilasiLipasi
0
Non disponibile
Non disponibile
Ferraris E 2009 1
1
Sorafenib
ldquo
no
sigrave
PR
SD
No
Astenia dispnea
8 mesi
4 mesi
Hilger RA 2009 2 Sorafenib sigrave NR NR
Vickers MM 2009 1
1
Sunitinib
ldquo
sigrave
no
PR
SD Ipotiroidismo astenia
Non disponibile
8 mesi
Reckova M 2009 1 Sunitinib sigrave PR Trombocitopenia ipertesione
EF Non disponibile
Izzedine H 2009 1
1 Sunitinib
no
no
SD
NR
0
0
Non disponibile
Non disponibile
Castagneto B
2010 1 Sorafenib sigrave PR 0 Non disponibile
Shinsako K 2010 1 Sorafenib no SD 0 6 mesi
Park CY 2009 1 Sunitinib no CR 0 Non disponibile
Sang Hyun Yoon
2010
1
1
Sunitinib
ldquo sigrave PR 0
16 mesi
6 mesi
Park S 2010 6 Sunitinib sigrave SD Mucosite anoressia astenia Non disponibile
Josephs D 2011 10 Sunitinib sigrave PR Astenia stomatite HFSR
diarrea 107 mesi
Kennoki T 2011 10 Sorafenib sigrave CR PR SD Emorragia subaracnoidea
Emorragia cerebellare 63 mesi
Casper J 2011 21 Sunitinib sigrave CR PR SD
astenia nausea vomito diarrea
trombocitopenia ipertensione
ipotensione disfunzione
ventricolare sinistra
15 mesi
Masini 2012 24
Sunitinib
Sorafenib
sigrave
sigrave PR SD
Symptomatic cardiac ischemia
Thrombocytopenia 103 mesi
Tabella 12 Studi clinici con TKi nei pazienti in dialisi affetti da mRCC
Sintesi e grado di raccomandazione
Necessitagrave di monitorare la funzionalitagrave renale almeno attraverso la creatinina sierica nei pazienti con
CR sottoposti anche alla sola nefrectomia (grado C)
I TKi possono essere continuati anche nei pazienti in cui si sviluppi una insufficienza renale in corso di
trattamento pur con un adeguamento di dose (grado C)
I risultati clinici riportati in letteratura sono sovrapponibili a quelli ottenuti nei pazienti con funzione
renale nella norma (grado C)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
40
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cell carcinoma not receiving dialysis and those receiving hemodialysis a case series Clin Ther 2009
Aug31(8)1812-9
72 Trattamento del paziente anziano
Il carcinoma renale (RCC) colpisce principalmente gli individui piugrave anziani circa la metagrave delle nuove
diagnosi viene posta in persone di etagrave superiore a 65 anni in particolare in un 25 dei casi tra i 65 e i 74
anni ed in un altro 25 oltre i 75 anni [12]
Per quanto riguarda le modalitagrave di esordio della neoplasia renale in letteratura esistono dati contrastanti
Gillett e Denzinger hanno dimostrato come nei pazienti anziani la diagnosi di carcinoma renale avvenga in
stadi piugrave avanzati con grado istologico piugrave elevato e conseguente prognosi peggiore [3 4] Di contro
Sagravenchez-Ortiz et al hanno evidenziato che i pazienti giovani con RCC hanno una istologia piugrave sfavorevole
ed una maggiore incidenza di metastasi linfonodali rispetto alla coorte dei pazienti piugrave anziani [5]
Nonostante queste osservazioni in molti studi non sono state trovate differenze statisticamente significative
in termini di sopravvivenza globale (OS) tra i pazienti anziani e quelli piugrave giovani [6]
Vanno comunque sempre considerati diversi fattori fisici patologici farmacologici cognitivi e sociali legati
alletagrave del al fine di definire correttamente la strategia terapeutica a partire dalla chirurgia fino alla terapia
medica
Fino a pochi anni fa le opzioni di trattamento per i pazienti anziani con carcinoma renale erano limitate lrsquoetagrave
avanzata rappresentava infatti un importante criterio prognostico negativo Oggi invece si rende necessaria
una valutazione piugrave generale del paziente anziano che comprenda il Performance Status (PS) la presenza di
eventuali comorbiditagrave (ipertensione diabete BPCO malattie cardiovascolari etc) per poter definire un
adeguato trattamento individualizzato
Chirurgia
Sono numerose le analisi retrospettive di casistiche pubblicate in letteratura che valutano lrsquoetagrave come fattore
di rischio peri ed intraoperatorio Berdjis et al [7] affermano in realtagrave che la morbilitagrave e la mortalitagrave sono
correlate con laumento del punteggio ASA ma non con letagrave
Con lemergere di tecniche mini-invasive anche in ambito urologico come le radiofrequenze e la
crioablazione laparoscopica o percutanea anche i pazienti anziani possono essere trattati in modo idoneo e
sicuro Nei pazienti anziani soprattutto in caso di tumori di piccole dimensioni (lt 4 cm) la NSS (nephron
sparing surgery) ha il grande vantaggio di determinare una minor compromissione della funzione renale
globale con un minor rischio di sviluppo di proteinuria e di insufficienza renale [8 9]
Kader et al hanno rivisto la loro esperienza di nefrectomia citoriduttiva (nefrectomia in pazienti con
carcinoma renale metastatico) nei pazienti anziani al MD Anderson Cancer Center di Huston sebbene la
morbilitagrave e la mortalitagrave risultino aumentate in questi pazienti ad altissimo rischio vista lrsquoetagrave superiore ai 75
anni la nefrectomia citoriduttiva si associa ad un potenziale vantaggio in termini di sopravvivenza [10]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
41
Beisland et al per contro in uno studio su 63 pz hanno evidenziato come nei pazienti anziani con multiple
comorbiditagrave la sola osservazione possa dare risultati accettabili in termini di tassi di OS e CSS (cancer-
specific survival) dopo 5 anni (428 e 933) Nei tumori di 40 centimetri solo 127 tumori (37) egrave
cresciuto piugrave rapidamente di 1 cmanno [11]
In conclusione per quanto riguarda lrsquoapproccio chirurgico appare evidente lrsquoimportanza della corretta
selezione dei pazienti anche per quelli con etagrave piugrave avanzata In questo ambito la nefrectomia radicale va
sempre perseguita nei pazienti con buon PS assenza di copatologie di rilievo e neoplasia renale di diametro
superiore ai 40 cm (livello di evidenza 3) nello stesso gruppo di pazienti ma con neoplasia di piccole
dimensioni (lt 40 cm) la nephron sparing surgery sembra un approccio praticabile (livello di evidenza 3) In
pazienti anziani ad elevato rischio di complicanza (etagrave molto avanzata copatologie di rilievo) lrsquoosservazione
soprattutto nel caso di neoplasie renali di piccole dimensioni (lt4 cm) (livello di evidenza 3) puograve
rappresentare una valida alternativa La nefrectomia citoriduttiva nel paziente anziano pur essendo associata
ad una maggior morbiditagrave e mortalitagrave sembra essere comunque in grado di determinare un vantaggio in
termini di sopravvivenza globale simile a quello osservato nella popolazione generale (livello di evidenza 3)
Trattamento farmacologico
Per diversi decenni la terapia sistemica del carcinoma renale metastatico prevedeva lrsquoutilizzo di interferone
(IFN) eo interleuchina-2 (IL-2) Lrsquouso di entrambi gli agenti egrave associato ad un limitato numero di risposte
cliniche (lt 15) che in una piccola percentuale dei casi trattati con IL-2 sono risultate durevoli [12] Nella
maggioranza dei casi ed in particolare nei pazienti anziani le tossicitagrave hanno rappresentato un notevole
ostacolo alla somministrazione dellrsquoimmunoterapia Recentemente le opzioni terapeutiche sono aumentate
con lintroduzione dei farmaci a bersaglio molecolare sorafenib sunitinib pazopanib axitinib temsirolimus
everolimus e bevacizumab utilizzato in combinazione con IFN-α Tali farmaci sono stati in grado di
migliorare significativamente la sopravvivenza libera da progressione dei pazienti affetti da carcinoma renale
metastatico
Nessuno degli studi di fase III che hanno portato alla registrazione dei suddetti farmaci prevedeva limiti di
etagrave nella popolazione arruolata
Comunque la popolazione di pazienti anziani in tutti i trials registrativi egrave risultata poco rappresentata [13] I
motivi di ciograve possono essere i piugrave disparati un supposto maggior rischio di eventi avversi e quindi ridotta
tolleranza ai trattamenti la presenza di comorbiditagrave un ridotto performance status
Inibitori tirosino chinasici e paziente anziano
Sorafenib egrave stato il primo inibitore multichinasico approvato per il trattamento del carcinoma renale
metastatico negli Stati Uniti e in Europa Nello studio TARGET (Treatment Approaches in Renal Cell
Cancer Global Evaluation Trial) di fase III sorafenib egrave stato confrontato con il placebo nel trattamento di II
linea in pazienti resistenti alle citochine Un aumento della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti
con carcinoma renale in stadio avanzato trattati con sorafenib indipendentemente dalletagrave egrave stato osservato
senza che questo fosse associato ad un incremento significativo degli eventi avversi nel paziente anziano
Lrsquoimpatto del sorafenib sulla qualitagrave della vita egrave risultato simile nei 2 gruppi (lt65 e gt 65 anni) [14] Anche
nel EU-ARCCS (European Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib Exexpanded-access study) il 23 dei
pazienti aveva piugrave di 70 anni il trattamento egrave risultato ben tollerato e il DCR (disease control rate) a 8 e 12
settimane egrave risultato simile a quello dei pazienti piugrave giovani [15] Il farmaco pertanto rappresenta
unimportante opzione di trattamento per i pazienti anziani con carcinoma renale avanzato
Sunitinib egrave stato confrontato in uno studio di Fase III di I linea con lrsquointerferone-alfa in 750 pazienti con
carcinoma renale metastatico [16] In questo studio il 36 della popolazione aveva piugrave di 65 anni
equamente diviso nei due bracci di trattamento Nei diversi gruppi di etagrave considerati non egrave stata osservata
alcuna differenza per quanto riguarda gli eventi avversi Gli stessi benefici clinici e la stessa percentuale di
risposte obiettive nei pazienti trattati con sunitinib sono stati osservati nei due gruppi di etagrave Anche nel
expanded-access program di sunitinib [17] il 32 dei pazienti aveva piugrave di 65 anni in questo sottogruppo di
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
42
pazienti il tasso di incidenza di eventi avversi G34 non differiva dagli altri pazienti cosigrave come il tasso di
risposte obiettive la PFS e OS
Pazopanib egrave stato confrontato con placebo in uno studio randomizzato in doppio-cieco in pazienti naive o
pretrattati con citochine [18] In questo studio il 354 della popolazione aveva piugrave di 65 anni un
migliroamento della PFS e dei tassi di risposte obiettive egrave stato osservato nei pazienti trattati con pazopanib
indipendentemente dallrsquoetagrave
Axitinib egrave stato confrontato con sorafenib in uno studio di fase III in pazienti che sono progrediti dopo una
prima linea contenente bevacizumab+IFN sunitinib temsirolimus o citochine In questo studio la PFS
mediana dei pazienti con piugrave di 65 anni trattati con axitinib egrave risultata maggiore di quelli trattati con
sorafenib [10]
Lrsquoassociazione di bevacizumab ed interferone egrave stata confrontata con il solo interferone in due studi
randomizzati di fase III di I linea Uno europeo AVOREN trial in doppio cieco riguardante 649 pazienti
[20] e lrsquoaltro americano CALGB 90206 in aperto su 732 pazienti [21] Bevacizumab piugrave interferone alfa 2a
migliorano significativamente la PFS rispetto allrsquointerfone in entrambi gli studi (102 mesi vs 54 mesi e 85
mesi vs 52 mesi rispettivamente) In entrambi i trial la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti
con piugrave di 65 anni egrave risultata significativamente superiore con bevacizumab ed interferone
Inibitori di mTOR e paziente anziano
Temsirolimus egrave stato confrontato con lrsquointerferone e con la combinazione di temsirolimus ed interferone in
uno studio di fase III di I linea in 626 pazienti con carcinoma renale metastatico a cattiva prognosi secondo i
criteri di Motzer [22] Temsirolimus egrave stato in grado di determinare un aumento significativo della
sopravvivenza globale rispetto agli altri due trattamenti (109 mesi vs 84 mesi vs 73 mesi rispettivamente)
In questo studio il 30 dei pazienti aveva etagrave superiore ai 65 anni In questo sottogruppo di pazienti non egrave
stata rilevata alcuna differenza in termini di OS rispetto al solo IFN (86 mesi vs 83 mesi)
Everolimus egrave stato confrontato con il placebo nellrsquoambito di uno studio di fase III in pazienti resistenti ad
almeno un inibitore tirosino-chinasico Non egrave stata riscontrata alcuna differenza in termini di PFS tra i
pazienti di etagrave gt 65 anni e quelli di etagrave lt 65 anni) [23]
I dati relativi allrsquoimpiego dei farmaci a bersaglio molecolare nel paziente anziano derivano da analisi solo in
parte pianificate eseguite sulle casistiche degli studi clinici o degli expanded access program (sorafenib e
sunitinib) In particolare analizzando i pazienti arruolati negli studi clinici di fase III il sunitinib il
sorafenib il pazopanib e lrsquoeverolimus si dimostrano in grado di aumentare significativamente la
sopravvivenza libera da malattia indipendentemente dallrsquoetagrave del paziente (pazienti in I linea pazienti
citokine resistenti o non candidabili a citokine pazienti resistenti ad almeno un inibitore tirosino chinasico)
(livello di evidenza 3)
Sintesi e grado di raccomandazione
la nefrectomia radicale va sempre perseguita nei pazienti con buon PS assenza di copatologie di
rilievo e neoplasia renale di diametro superiore ai 40 cm (grado B)
nello stesso gruppo di pazienti ma con neoplasia di piccole dimensioni (lt 40 cm) la nephron
sparing surgery sembra un approccio praticabile (grado B)
In pazienti anziani ad elevato rischio di complicanza (etagrave molto avanzata copatologie di rilievo)
lrsquoosservazione soprattutto nel caso di neoplasie renali di piccole dimensioni (lt 4 cm) puograve
rappresentare una valida alternativa (grado D)
La nefrectomia citoriduttiva nel paziente anziano sembra essere comunque in grado di determinare
un vantaggio in termini di sopravvivenza globale simile a quello osservato nella popolazione
generale (grado B)
Sunitinib sorafenib pazopanib everolimus ed axitinib si dimostrano in grado di aumentare
significativamente la sopravvivenza libera da malattia indipendentemente dallrsquoetagrave del paziente
(pazienti in I linea pazienti citokine resistenti o non candidabili a citochine pazienti resistenti ad
almeno un inibitore tirosino-chinasico) (grado B)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
43
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
44
8 Gestione delle tossicitagrave associate ai farmaci biologici
(vedi algoritmi 4-6) In pochi altri settori dellrsquooncologia si sono osservati sviluppi cosigrave rapidi e profondi grazie a terapie target-
specifiche come egrave avvenuto negli ultimi anni per il trattamento del carcinoma renale metastatico (mRCC)
La loro introduzione nellrsquoarmamentario terapeutico antitumorale ha ampliato le opportunitagrave terapeutiche
disponibili in questo ambito generando nuovi quesiti e campi di ricerca ma ha anche documentato una serie
di effetti collaterali nuovi o inusuali [12]
Raramente tali effetti si manifestano con gravitagrave tale da minacciare la vita del paziente piugrave spesso hanno
ripercussioni fisiche sociali e psicologiche che causano un sostanziale depauperamento della qualitagrave di vita
del paziente Inoltre la loro persistenza se pure ad un basso livello di gravitagrave puograve richiedere lrsquointerruzione
del trattamento pertanto si rende necessario un controllo proattivo degli effetti collaterali che oltre ad
alleviarne il disagio del paziente potrebbe prevenire lrsquointerruzione o la riduzione della dose e quindi
massimizzare lrsquooutcome clinico
Per assicurare la migliore aderenza del paziente con mRCC alla terapia e contrastare la comparsa degli eventi
avversi si possono adottare alcune misure preventive In generale un intervento precoce puograve ridurre la gravitagrave
dei sintomi e massimizzare sia lrsquoefficacia del trattamento sia la qualitagrave di vita [3-5]
In considerazione dei loro specifici bersagli distinguiamo tossicitagrave dei farmaci tirosino-chinasi ed anti-VEGF
(effetti collaterali simili) e tossicitagrave dei farmaci inibitori del complesso m-TOR [6-14] (Tabella 13 e 14)
Dopo aver descritto le singole tossicitagrave come riportato dagli studi registrativi discuteremo della gestione di
esse Le raccomandazioni per il managment degli effetti collaterali sono basate su expert opinion dal
momento che i livelli di evidenza sono bassi
Tutti i gradi gt30 con VEGFR TKi Grado 3-4 ge5 con VEGFR TKi
Agente Effetto
collaterale Anormalitagrave di laboratorio Effetto collaterale
Anormalitagrave di
laboratorio
Sunitinib Diarrea 61
fatigue 54
nausea 52
disgeusia 46
anoressia 34
dispepsia 31
vomito 31
ipertensione
30 stomatite
30
Anemia 79 leucopenia 78
neutropenia 77 aumento della
creatinina 70
trombocitopenia 68 aumento
lipasi 56 aumento AST 56
aumento ALT 51 aumento
della creatina chinasi 49
aumento della fosfatasi alcalina
46 aumento amilasi 35
ipofosfatemia 31
Ipertensione 12a
fatigue 11
diarrea 9a
Syndrome mani-
piedi HFS 9a
astenia 7-8a
nausea 5a
Neutropenia 18a
linfopenia 18a
Aumento lipasi 18a
Aumento acido urico
14a trombocitopenia
9a leucopenia 8a
anemia 8
aumento amilasi 6
ipofosfatemia
6-7
Sorafenib Diarrea 48
rash o
desquamazione
41 Sindrome
mani-piedi HFS
33 alopecia
31
Non riportate Sindrome mani-
piedi HFS 6
Non riportate
Pazopanib Diarrea 52
Ipertensione
40 cambio del
colore dei capelli
38
Aumento ALT and AST 53
iperglicemia 41 leucopenia
37
aumento della bilirubina 36
ipofosfatemia 34
neutropenia 34 ipocalcemia
33 trombocitopenia 32
Iponatremia 31
linfocitopenia 31
Non riportate Aumento ALT 12
Aumento AST 8
iponatremia 5
apiugrave commune che con interferone in maniera significativa (p lt05)
Abbreviazioni ALT aminotransferasi AST aspartato aminotransferasi VEGFR TKi vascular endothelial growth factor receptor tyrosine
kinase inibitore HFS sindrome mani-piedi
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
45
Tabella 13 Principali effetti collaterali con inibitori tirosino-chinasi negli studi clinici registrativi nel carcinoma
renale metastatico
Tutti i gradi ge30 with inibitore di mTOR Grado 3 or 4 ge5 con inibitore di mTOR
Agente Evento avverso Anormalitagrave di laboratorio Evento avverso Anormalitagrave di
laboratorio
Temsirolimus Astenia 51
rash 47
nausea 37
anoressia 32
Anemia 45 Astenia 11
dispnea 9
infezione 5
dolore 5
Anemia 20
Iperglicemia 11
Everolimus Stomatite 44
infezione 37
astenia 33
fatigue 31
diarrea 30
tosse 30
Anemia 92
Aumento del colesterolo 77
aumento dei trigliceridi 57
riduzione linfociti 51
aumento della creatinina 50
riduzione dei fosfati 37
Infezione 10
dispnea 7
fatigue 5
Riduzione Linfociti 18
Riduzione
dellrsquoemoglobina 13
Aumento del glucosio
15-16
Riduzione dei fosfati 6
Abbreviation mTOR mammalian target of rapamycin
Tabella 14 Principali effetti collaterali con inibitori mTOR negli studi registrativi del carcinoma renale metastatico
Cardiotossicitagrave
I meccanismi patogenetici implicati nellrsquoipertensione arteriosa non sono chiarissimi ma sono riconducibili
allrsquoinibizione del segnale VEGF-mediato con riduzione del letto vascolare ed aumento delle resistenze
periferiche Egrave stato anche proposto che lrsquoinibizione del segnale VEGF-mediato possa essere responsabile
della inibizione della ossido nitrico sintetasi e conseguentemente della produzione di ossido nitrico Lrsquoossido
nitrico gioca un ruolo cruciale nellrsquoomeostasi vascolare sia per il controllo del tono vasomotorio che per il
bilancio tra proliferazione ed apoptosi in vasi sia normali che patologici Lrsquoipertensione egrave frequente con i
farmaci inibitori tirosino-chinasianti-VEGF anche se variabile e raramente severa come riportato nella
tabella 1 [25-7] Di solito lrsquoipertensione compare nelle prime 3 settimane ed egrave gestibile con i comuni farmaci
anti-ipertensivi [15] Per la gestione dellrsquoipertensione arteriosa egrave importante ottimizzare il valore al basale
coinvolgere il paziente con un monitoraggio a casa controllare i valori pressori regolarmente nelle prime
settimane mantenere uno stretto controllo con valori non superiori a 140 di massima e 90 di minima
aggiungere farmaci antipertensivi quando necessario
Non ci sono evidenze scientifiche su quale farmaco anti-ipertensivo privilegiare Il messaggio dalla
letteratura egrave di controllare la pressione arteriosa in maniera stretta
Molti pazienti necessitano di piugrave di un farmaco La scelta del farmaco deve essere mirata per ogni singolo
paziente considerare gli effetti collaterali terapie concomitanti e compliance del paziente (vedi Algoritmo
4)
Tutte le categorie di anti-ipertensivi possono essere utilizzate (calcio antagonisti beta-bloccanti ace-
inibitori) Importante evitare i farmaci anti-aritmici come il verapamil ed il diltiazem percheacute inibitori del
citocromo CYP3A4 e pertanto possono interagire con il farmaco biologico utilizzato
Recenti dati della letteratura ipotizzano che lrsquoipertensione arteriosa possa essere un marker di efficacia dal
momento che si egrave visto che i pazienti in trattamento con sunitinib e bevacizumab e che sviluppavano
ipertesione avevano una sopravvivenza superiore a quelli che non sviluppavano ipertensione [16]
Per quanto riguarda lrsquoinsufficienza cardiaca congestizia sono riportate in letteratura incidenze inferiori al
10 Si assiste a riduzione della frazione drsquoeiezione possibili disturbi della conduzione e raramente a
scompenso cardiaco congestizio
Di solito lrsquoinsufficienza cardiaca congestizia egrave conseguenza di una ipertensione arteriosa mal curata
Rari sono i casi riportati di incidenti cerebro-vascolari ed infarto del miocardio
Di norma la tossicitagrave cardiaca sia prima dellrsquoinizio del trattamento sia durante il trattamento puograve essere
gestita mediante la seguente strategia
Valutazione e monitoraggio pre-trattamento e durante il trattamento
Interruzione o riduzione della dose se la frazione di eiezione del ventricolo sinistro si riduce a lt50
o mostra riduzioni gt20 rispetto alla situazione basale
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
46
Sospensione della terapia in presenza di manifestazioni cliniche di insufficienza cardiaca congestizia
Prima di prescrivere farmaci biologici nei pazienti con storia di eventi cardiovascolari nei 12 mesi precedenti
la terapia il medico deve valutare attentamente i benefici e i potenziali rischi del trattamento
Appartengono a questa categoria ad alto rischio i pazienti con infarto miocardico angina instabile
scompenso cardiaco cronico attacco ischemico transitorio ed embolia polmonare noncheacute i pazienti che sono
stati sottoposti a impianto di bypass aortocoronarico (vedi Algoritmo 5)
Sintesi e livello di evidenza
Monitoraggio della pressione arteriosa in basale e nelle settimane di trattamento (livello di evidenza
4)
Valutazione della frazione drsquoeiezione in basale (livello di evidenza 3)
Aggiungere farmaci anti-ipertensivi se pressione arteriosa non controllata (livello di evidenza 4)
Sospendere il trattamento in presenza di manifestazioni cliniche di insufficienza cardiaca congestizia
(livello di evidenza 3)
Fatigue
La fatigue egrave una sensazione soggettiva penosa persistente di stanchezza o esaurimento relativa al cancro o
al trattamento che interferisce con le usuali attivitagrave quotidiane [4]
I farmaci a bersaglio molecolare contribuiscono fortemente alla comparsa della fatigue che appare pertanto
determinata dalla presenza di piugrave fattori dolore stress emotivo anemia alterazioni del sonno alterazioni
della nutrizione associate alla presenza di mucosite disgeusia diarrea e talvolta allrsquoipotiroidismo Nei trials
clinici la fatigue di tutti i gradi egrave stata rilevata con frequenza del 40-50 nei pazienti con carcinoma renale
metastatico rispettivamente naive o refrattari alle citochine e trattati poi con target-therapy
Compare in genere in seconda e terza settimana e nellrsquo11-12 dei pazienti raggiunge il 3deg e 4deg grado La
maggior parte dei pazienti puograve continuare a svolgere le normali attivitagrave giornaliere con modeste variazioni
In alcuni pazienti la fatigue migliora nel momento in cui la terapia della patologia di base si accompagna ad
un miglioramento del quadro sintomatologico
Gestione della fatigue
Informare i pazienti sulla possibilitagrave di comparsa della fatigue
Valutare e trattare secondo la pratica medica standard la possibile presenza di fattori causali
sottostanti depressione stress emotivo disturbi del sonno ipotiroidismo anemia
Fornire consigli di supporto se necessario
Nei cicli 1ndash3 monitorare regolarmente i pazienti in merito allrsquoimpatto della fatigue sulla QoL ed
incoraggiare i pazienti a monitorare il proprio stato di salute
Sintesi e livello di evidenza
Informare i pazienti sulla fatigue
Valutare la presenza dei fattori sottostanti e curare essi (livello di evidenza 4)
Disfunzioni tiroidee
Sunitinib cosigrave come Sorafenib sono stati variabilmente associati allrsquoinsorgenza di sintomi riconducibili a
differenti gradi di disfunzione tiroidea dallrsquoipotiroidismo subclinico allrsquoipotiroidismo conclamato [17]
La prevalenza di ipotiroidismo da sunitinib varia nelle diverse casistiche dal 53-85 degli studi retrospettivi
al 36-46 di quelli prospettici Nel 18 dei pazienti affetti da carcinoma renale trattati con sorafenib egrave stata
segnalata una condizione di ipotiroidismo
Il pazopanib sembrerebbe indurre unrsquo alterazione della tiroide in percentuale minore (10) rispetto al
sunitinib ed al sorafenib
Egrave importante controllare la funzionalitagrave tiroidea sia al basale sia durante la terapia
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
47
Un eventuale ipotiroidismo sub-clinico deve essere gestito con una terapia di sostituzione dellrsquoormone
tiroideo partendo dal dosaggio piugrave basso
Eventuale aggiustamento della dose in senso di aumento della levotiroxina se il valore del TSH continua ad
aumentare Lrsquoipotiroidismo puograve peggiorare la fatigue del paziente (vedi Algoritmo 6)
Sintesi e livello di evidenza
Lrsquo ipotiroidismo egrave un effetto collaterale riscontrato con gli inibitori tirosino-chinasi
Esso richiede il pronto intervento con terapia di sostituzione (livello di evidenza 4)
Alterazioni cutanee e degli annessi
Lrsquoelevata concentrazione di EGFR a livello della cute egrave responsabile della tossicitagrave cutanea di molti farmaci
a bersaglio molecolare dal momento che essi agiscono attraverso lrsquoinibizione di questo recettore [4]
Il trattamento con TKi ed in particolar modo con sunitinib e sorafenib egrave caratterizzato dalla comparsa di
tossicitagrave cutanea sottoforma di cute secca con prurito follicoliti depigmentazione con assottigliamento dei
capelli colorazione giallo-verdastra della cute rash cutaneo con desquamazione fino alla comparsa di hand-
foot syndrome (HFS sindrome mani-piedi)
Nei trials clinici la tossicitagrave cutanea indotta da sunitinib e sorafenib egrave comparsa nel 25 dei pazienti con
grado 1-2 e solo nel 5 dei pazienti egrave stata di grado 3 Tale condizione puograve essere stressante e
particolarmente dolorosa al punto da interferire con le attivitagrave quotidiane del paziente [3-4]
Negli studi clinici con inibitori tirosino-chinasi una sindrome mani-piedi di grado 1ndash4 e di grado 3ndash4 si egrave
verificata rispettivamente nel 256 e nel 81 dei pazienti
Una corretta istruzione del paziente prima dellrsquoinizio del trattamento un esame clinico accurato e lrsquoadozione
di misure profilattiche (per es manicure pedicure) possono aiutare a controllare la tossicitagrave cutanea
Numerose strategie per la gestione della sindrome mano-piede possono essere adottate durante il trattamento
tra cui lrsquoimpiego di bendaggi idrocolloidali lrsquouso di calzature con suole spesse e lrsquoapplicazione di creme
topiche emollienti la rimozione delle vesciche (Tabella 15)
Sintesi e livello di evidenza
La tossicitagrave cutanea egrave tipica con gli inibitori tirosino-chinasi
La sindrome mani-piedi necessita di uno corretto trattamento (livello di evidenza 4)
GRADO 1
Mantenere la dose in corso monitorare variazioni di gravitagrave
Evitare lrsquoacqua troppo calda utilizzare creme idratanti che diano sollievo indossare guanti
eo calze in cotone spesso usare creme contenenti urea al 20ndash40
Se i sintomi peggiorano dopo 2 settimane dalla valutazione passare allo step seguente
GRADO 2
Ridurre la dose del 50 per 7ndash28 giorni
Trattare come per la tossicitagrave di grado 1 con lrsquoaggiunta di clobetasone e lidocaina codeina o
pregabalin per il dolore
Se i sintomi peggiorano dopo 2 settimane dalla valutazione passare allo step seguente
GRADO 3
Interrompere il trattamento per 7 giorni e fino a un ritorno a un gradole1
Trattare come per i gradi 1 e 2
Iniziare modificazioni della dose Tabella 15 Algoritmo per la gestione della sindrome mano-piede associata
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
48
Tossicitagrave gastroenterica
La tossicitagrave gastroenterica comprende la diarrea la nausea ed il vomito [3-4]
Tali effetti collaterali sono raramente severi e frequenti con gli inibitori tirosino-chinasi
La stomatite invece si manifesta nel 20 e nel 40 dei pazienti trattati con temsirolimus ed everolimus
rispettivamente
La diarrea egrave raramente severa e richiede trattamento standard dieta idratazione e loperamide Solo nei casi
severi viene utilizzato lrsquooctreotide
Anche per la nausea ed il vomito sono utili i comuni presidi anti-emetici
Prima di iniziare il trattamento si devono implementare alcuni accorgimenti utili a gestire una eventuale
stomatite fondamentali sono lrsquoistruzione del paziente allrsquoindividuazione dei sintomi precoci di stomatite le
modificazioni alimentari e lrsquoigiene orale
Le modificazioni a carico del cavo orale associate sono di norma reversibili e possono generalmente essere
gestite con terapie topiche locali senza la necessitagrave di sospendere la terapia
Sintesi
La diarrea egrave raramente severa e richiede i comuni presidi terapeutici (livello di evidenza 4)
La stomatite egrave frequente con everolimus e di norma reversibile
Neutropenia
Allo scopo di preveniregestire la comparsa eventuale di neutropenia associata ai trattamenti andrebbero
adottate alcune misure profilattiche [3-4] Informare il paziente su come ridurre il rischio di infezione e sulle
norme igieniche da seguire rappresentano le strategie profilattiche piugrave importanti Inoltre sia prima di
incominciare il trattamento che periodicamente durante il trattamento deve essere eseguito un emocromo
completo e in caso di neutropenia essa andragrave gestita secondo la pratica medica standard Non sono
necessarie modificazioni della dose dei singoli farmaci tranne in caso di neutropenia di grado 3ndash4 o qualora
ad essa si associno sintomi di febbre o infezione
Trombocitopenia
Allo scopo di gestire la comparsa eventuale di trombocitopenia associata alle targeted therapy prima di
iniziare il trattamento andrebbero adottate alcune strategie appropriate per ridurre il rischio di sanguinamenti
Come nel caso della neutropenia il rischio di trombocitopenia andragrave monitorato nel tempo mediante un
emocromo Lrsquoeventuale trombocitopenia puograve essere gestita con lrsquoapplicazione di pratiche mediche standard
mentre modificazioni della dose non sono generalmente necessarie tranne che per trombocitopenie di grado
3 o qualora essa persista per piugrave di 5 giorni [3-4]
Tossicitagrave da inibitori di m-TOR Temsirolimus ed Everolimus
Il profilo di tossicitagrave di Temsirolimus e di Everolimus egrave risultato differente se confrontato con gli inibitori
tirosin-chinasici [814] Alcuni effetti collaterali tipici delle altre categorie utilizzate nel carcinoma renale
sono rarissimi (ipotiroidismo ipertensione arteriosa ed insufficienza cardiaca congestizia) mentre altri sono
tipici di tale classe rari ma meritevoli di attenzione (stomatite polmonite) I principali effetti collaterali
descritti con inibitori di m-TOR comprendono rash cutaneo (25-47) stomatite (20-40) diarrea (17-
27) infezioni (10-27) edemi periferici (temsirolimus 27) polmonite non infettiva ( everolimus 14)
alterazioni del metabolismo glucidico e lipidico In particolare sono stati riportati rari casi di polmonite
grado 3 che richiedono la pronta interruzione del farmaco ossigenoterapia e cortisonici [14] (Tabella 16)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
49
Evento avverso Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4
Polmonite non
infettiva
Management
Modificazione di dose
Non specifica
terapia continuare
everolimus
Non prevista
Basato sui sintomi
considerare la
riduzioneinterruzione di dose valutazione
pneumologica escludere
polmonite infettiva corticosteroidi
Rinviare lrsquoinizio del farmaco fino al grado 1
Iniziare a dose ridotta Se non crsquoersquo recupero a grado 1
o meno non riprendere il
trattamento
Interrompere
everolimusvalutazione
pneumologica escludere una
polmonite infettiva
cortisonici
rinviare lrsquoinizio del farmaco fino a tossicitagrave
grado 1 o meno poi iniziare a dosi ridotte (5
mgday)
Stesso come grado 3
Interrompere lrsquoeverolimus
Stomatite Management
Modificazione di dose
Colluttorio non
alcolico
bicarbonato (piugrave
volte nella giornata)
Non prevista
analgesici topici
cortisonici topici
Non iniziare la terapia fino al ritorno ad un grado 1 o
meno eventualmente
ridurre la dose
Evitare derivati alcolici
Non iniziare la terapia fino al ritorno ad un
grado 1 o meno ridurre
la dose
Evitare antifungini
ed antivirali a meno
che non sia
diagnosticata unrsquoinfezione in caso
di infezione micotica
usare antimicotici topici
Infezione Modificazione
di dose
Non prevista Non iniziare la terapia fino
al ritorno ad un grado 1 o
meno eventualmente ridurre la dose
Non iniziare la terapia
fino al ritorno ad un
grado 1 o meno ridurre la dose sospendere se il
ritardo egrave stato superiore
a 21 giorni
Discontinuare
everolimus
Abbreviazioni RECORD-1 Renal Cell Cancer Treatment con Oral RAD001
Tabella 16 Raccomadazioni degli eventi avversi e management nei pazienti trattati con everolimus per il carcinoma
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Symposium San Francisco US March 2010 Abstract n 312
17 Torino F Corsello SM Longo R et al Hypothyroidism related to tyrosine kinase inhibitors an emerging toxic effect
of targeted therapy Nat Rev Clin Oncol 2009 6 (4) 219-28
9 Livello di evidenza e grado di raccomandazione
Bibliografia US Department of Health and Human Services Public Health Service Agency for Health Care Policy and Research
1992pp115-127 httpwwwahcprgov
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
51
10 Algoritmi
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52
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
53
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56
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
57
11 Raccomandazioni prodotte con metodologia GRADE
QUESITO 11 Quale egrave il ruolo di sunitinib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti con
carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec
MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI MODERATA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata considerata MODERATA (downgrade
complessivo di un punto) in quanto la valutazione completa degli esiti egrave stata fatta dagli
sperimentatori (treating physicians) che non erano in cieco rispetto agli effetti trattamento-
specifici non viene inoltre descritta la modalitagrave di nascondimento della lista di allocazione al
trattamento (allocation concealment)
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
8 0 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Il trattamento con sunitinib ha mostrato un miglioramento
sulla PFS di 6 mesi (11 vs 5) e un miglioramento della sopravvivenza globale di poco inferiore
alla significativitagrave statistica (264 vs 218 mesi) rispetto ai pazienti trattati con IFN Gli eventi
avversi di grado 3-4 correlati al trattamento sono caratterizzati da diarrea vomito e hand-foot
sindrome mai eccedenti il 5 di incidenza
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
8 0 0 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC sunitinib rappresenta lrsquoopzione di
1a linea terapeutica di prima scelta in sostituzione della terapia convenzionale con interferone
alfa
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE FORTE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
moderata e rapporto beneficiodanno favorevole
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
58
QUESITO 12 Quale egrave il ruolo di pazopanib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti con
carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec
MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel BASSA in quanto
le informazioni derivano da un unico studio di fase 3 di piccola dimensione in cui pazopanib egrave
stato confrontato con placebo pur in presenza di alternative terapeutiche efficaci Si evidenzia
pertanto un problema di adeguatezza del comparator utilizzato e di trasferibilitagrave alla pratica
clinica poicheacute il confronto con placebo non consente di collocare il farmaco nellrsquoambito di una
strategia terapeutica
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
1 7 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Lo studio registrativo ha confrontato pazopanib con placebo
pur in presenza di alternative terapeutiche efficaci mostrando un aumento della PFS nel
braccio di trattamento di 5 mesi sullrsquointera popolazione e di circa 8 mesi nel sottogruppo dei
pazienti naiumlve I dati sulla OS esito secondario non erano disponibili al momento del cut off
dello studio Gli eventi avversi piugrave comuni sono stati diarrea ipertensione modifiche della
pigmentazione dei capelli nausea anoressia e vomito Lrsquoanalisi della qualitagrave della vita non ha
evidenziato differenze dei punteggi tra i pazienti trattati con pazopanib e quelli sottoposti a
placebo
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
1 6 1 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC pazopanib puograve essere considerato
come prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a
seconda dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
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QUESITO 13 Quale egrave il ruolo di bevacizumab+IFNα nella prima linea di trattamento medico
dei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio
favorevole-intermedio sec MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel BASSA in quanto
a) lrsquoendpoint primario egrave stato modificato nel corso dello studio da OS a PFS e i risultati sulla
sopravvivenza globale derivano da una interim analysis e pertanto a rischio di una possibile
sovrastima dellrsquoeffetto (Escudier 2007) b) il trial non egrave in cieco per la PFS e non vi egrave stata una
valutazione indipendente delle indagini radiologiche (Rini 2008)
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
3 5 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Nei due studi disponibili lrsquoaggiunta di bevacizumab ad IFN
ha determinato rispetto al solo IFN un miglioramento della PFS (48 e 33 mesi
rispettivamente) Tali valutazioni perograve sono state effettuate non in cieco e a tale incremento
non consegue un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS)
Lrsquoanti-VEGF comporta un aumento di tossicitagrave specifica in particolare di tipo cardiovascolare
che si va ad associare alle giagrave note tossicitagrave da citochine
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
1 5 2 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC bevacizumab+IFNα puograve essere
considerato come prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione
alternative che a seconda dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
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QUESITO 14 Quale egrave il ruolo di temsirolimus nella prima linea di trattamento medico dei
pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare a cattiva prognosi
sec MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI MODERATA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel MODERATA in
quanto a) si egrave avuta una perdita delle valutazioni indipendenti sulle immagini radiografiche per
la PFS (34 di immagini in meno rispetto alle valutazioni degli sperimentatori) b) riguardo al
comparator utilizzato nello studio il dosaggio dellrsquointerferone (fino a 18 MUI somministrato
tre volte a settimana) risulta essere gravato da tossicitagrave elevata e non rappresenta la scelta
ottimale nella normale pratica clinica
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
4 3 1
MOTIVAZIONICOMMENTI Il trattamento con temsirolimus rispetto al braccio standard
con IFN ha mostrato un miglioramento in sopravvivenza globale di 36 mesi (109 vs 73) con
una PFS rispettivamente di 38 mesi vs 19 mesi Il braccio sperimentale egrave stato gravato da un
aumento di tossicitagrave farmaco correlata
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
1 5 2 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare a cattiva prognosi sec MSKCC temsirolimus puograve essere considerato come
prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a seconda
dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
moderata e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
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QUESITO 15 Quale egrave il ruolo di sorafenib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti
con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-
intermedio sec MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO Il trial egrave stato interrotto prima del previsto ldquofor benefitrdquo e il dato di PFS egrave
derivato da una analisi ad interim Il dato di OS raggiunge la significativitagrave statistica quando
nellrsquoanalisi vengono esclusi i pazienti passati da placebo a sorafenib (possibile bias di
popolazione) Si evidenzia un problema di trasferibilitagrave del risultato alla pratica clinica rispetto
al quesito posto (terapia di prima linea) in quanto lo studio disponibile si riferisce a pazienti
che hanno fallito un precedente trattamento con citochine o radioterapia
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
0 6 2
MOTIVAZIONICOMMENTI Lrsquoendpoint primario (OS) non egrave raggiunto pur
confrontandosi con placebo (crossover confounding) Nello studio il farmaco sperimentale
anche se complessivamente ben tollerato determina un incremento di eventi avversi in
particolare cardiovascolari (ipertensione ed ischemia cardiaca) hand-foot sindrome diarrea e
dispnea
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
0 1 6 1
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC lrsquoutilizzo di sorafenib dovrebbe
essere riservato solo a casi selezionati comportamento clinico che dovrebbe essere
accompagnato da unrsquoinformazione approfondita data al paziente per coinvolgerlo
consapevolmente nel percorso terapeutico
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A SFAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
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QUESITO 21 Quale egrave il ruolo di sorafenib nei pazienti con carcinoma renale metastatico
variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima
linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO Il trial egrave stato interrotto prima del previsto ldquofor benefitrdquo e il dato di PFS egrave
derivato da una analisi ad interim Il dato di OS raggiunge la significativitagrave statistica quando
nellrsquoanalisi vengono esclusi i pazienti passati da placebo a sorafenib (possibile bias di
popolazione) La popolazione inclusa nello studio (la maggioranza dei pazienti ha effettuato
una prima linea di terapia con citochine) non rappresenta la popolazione di attuale riscontro
nella pratica clinica
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
3 5 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Lrsquoendpoint primario (OS) non egrave raggiunto pur
confrontandosi con placebo (crossover confounding) Nello studio il farmaco sperimentale
anche se complessivamente ben tollerato determina un incremento di eventi avversi in
particolare cardiovascolari (ipertensione ed ischemia cardiaca) hand-foot sindrome diarrea e
dispnea
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
0 6 2 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima linea di trattamento
sistemico con un inibitore VEGFVEGFR sorafenib puograve essere considerato come prima
opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a seconda dei casi
potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
63
QUESITO 22 Quale egrave il ruolo di everolimus nei pazienti con carcinoma renale metastatico
variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima
linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI MODERATA
COMMENTO Ai pazienti trattati con placebo era concesso il trattamento sperimentale dopo
progressione Gli outcome misurati dopo crossover non sono in cieco e sono in parte
compromessi dalla somministrazione del trattamento sperimentale anche nel braccio di
controllo
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
7 1 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Everolimus ha ottenuto in pazienti pretrattati un
miglioramento della PFS di 21 mesi valutazione pianificata ad interim dopo il 60 di eventi
osservati Il trattamento sperimentale non sembra incidere sulla qualitagrave di vita anche se gli
eventi avversi di grado 3-4 sono statisticamente maggiori tra i pazienti trattati con everolimus
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
5 3 0 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC everolimus rappresenta lrsquoopzione di
prima scelta dopo una prima linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE FORTE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
moderata e rapporto beneficiodanno favorevole
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
6
recente (non definibile con la TC) e nel definire la resecabilitagrave di una neoplasia del polo renale superiore nei
confronti del fegato o della milza [4]
Metodiche di indagine facoltative possono comprendere lrsquourografia lrsquoarteriografia renale piuttosto che la
cavografia da effettuarsi nel caso di una trombosi neoplastica della vena renale estesa alla cava La
scintigrafia ossea dovrebbe essere eseguita in caso di segni o sintomi suggestivi di metastatizzazione ossea
ma non dovrebbe essere considerata un esame di routine Similarmente una TC dellrsquoencefalo dovrebbe
essere riservata solo a pazienti con sintomatologia neurologica suggestiva 5
Per quanto riguarda la PET con fluoro-desossi-glucosio (18
FDG-PET) la scarsa aviditagrave del carcinoma renale
a cellule chiare per il glucosio la rende una metodica non standard associata ad un rischio elevato di falsi
negativi 6 Lrsquoesecuzione di una biopsia renale eco-guidata o TC-guidata egrave oggi considerata una procedura
diagnostica di routine nella caratterizzazione delle masse renali di dubbia natura il timore di un aumentato
rischio di complicazioni emorragiche o di colonizzazione neoplastica lungo il tratto bioptico appartengono
oramai al passato 7
Sintesi
Lrsquoesame strumentale attraverso il quale viene piugrave frequentemente diagnosticata una neoplasia renale egrave
lrsquoecografia
Lesioni ecograficamente sospette in senso oncologico possono essere meglio caratterizzate mediante il
ricorso a TC o RMN
La TC rappresenta la miglior indagine disponibile per il planning preoperatorio e la stadiazione del carcinoma renale
22 Stadiazione TNM
Nel 2010 egrave entrata in vigore la settima edizione della classificazione TNM (Tabella 1) [8]
Stadiazione TNM
T Tumore primario
Tx Tumore primario non valutabile
T0 Nessuna evidenza di tumore primario
T1
Tumore le 7 cm nella dimensione massima confinato al rene
T1a Tumore con diametro maggiore le 4 cm confinato al rene
T1b Tumore con diametro maggiore compreso tra 4 e 7 cm confinato al rene
T2
Tumore ˃ 7 cm nella dimensione massima confinato al rene
T2a Tumore con diametro maggiore compreso tra 7 e 10 cm
T2b Tumore con diametro maggiore gt 10 cm
T3
Tumore che si estende nelle vene maggiori o nei tessuti perirenali ma non attraversa la fascia del
Gerota e non invade la ghiandola surrenale ipsilaterale
T3a Tumore che si estende macroscopicamente nella vena renale o interessa le succursali o invade il
tessuto adiposo perirenale eo del seno renale ma non supera la fascia di Gerota
T3b Tumore che si estende macroscopicamente nella vena cava al di sotto del diaframma
T3c Tumore che si estende macroscopicamente nella vena cava al di sopra del diaframma o invade la
parete della vena cava
T4 Tumore che si estende oltre la fascia del Gerota (inclusa lrsquoestensione nella ghiandola surrenale
ipsilaterale)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
7
Stadiazione TNM
N Linfonodi regionali
Nx I linfonodi regionali non possono essere individuati
N0 Nessuna metastasi nei linfonodi regionali
N1 Metastasi in un singolo linfonodo regionale
N2 Metastasi in piugrave di un linfonodo regionale
M Metastasi a distanza
Mx Le metastasi a distanza non possono essere valutate
M0 Nessuna evidenza di metastasi a distanza
M1 Metastasi a distanza
Stadio I T1 N0 M0
Stadio II T2 N0 M0
Stadio III T3
T1 T2 T3
N0
N1
M0
M0
Stadio IV
T4
Ogni T
Ogni T
Ogni N
N2
Ogni N
M0
M0
M1
Tabella 1 ndash Sistema di classificazione TNM aggiornato nel 2009
Alcuni ricercatori della Mayo Clinic di Rochester ne hanno valutato labilitagrave predittiva rispetto alla
precedente versione del 2002 utilizzando il registro delle nefrectomie del loro istituto e riesaminando
retrospettivamente le cartelle cliniche di 3996 pazienti con carcinoma renale unilaterale o bilaterale sincrono
trattati con nefrectomia radicale o nephron-sparing La stima della percentuale di sopravvivenza cancro-
specifica a 10 anni egrave stata del 96 80 66 55 36 26 25 e 12 per i pazienti stadiati
rispettivamente come pT1a pT1b pT2a pT2b pT3a pT3b pT3c e pT4 secondo la recente classificazione
[9] Gli autori dello studio asseriscono che la nuova classificazione ha apportato un miglioramento seppur
modesto dellrsquoabilitagrave predittiva cancro-specifica rispetto alla precedente classificazione del 2002
suddividendo le lesioni pT2 in pT2a e pT2b riclassificando il coinvolgimento surrenale omolaterale come
pT4 e il coinvolgimento della vena renale come pT3a [9]
Bibliografia
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
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9 Epub 2011 Apr 15
3 Fattori prognostici e predittivi
Caratteristiche istologiche
Le caratteristiche istologiche a cui puograve essere attribuito un valore prognostico sono il grado nucleare di
Fuhrman i sottotipi istologici la presenza di una componente sarcomatoide lrsquoinvasione microvascolare la
presenza di necrosi tumorale e lrsquointeressamento del sistema collettore Tra questi il grado di Fuhrman rimane
il fattore prognostico accreditato di maggior rilevanza [1] [2]
Per quanto concerne il valore prognostico dellrsquoistotipo i principali sottotipi di RCC in grado di rappresentare
la quasi totalitagrave di neoplasie renali maligne sono quello a cellule chiare il papillare ed il cromofobo Molti
studi hanno confermato come lrsquoistologia mantenga una validitagrave prognostica in modelli univariati
descrivendo il carcinoma a cellule chiare come sottotipo maggiormente aggressivo seguito dal papillare e
dal cromofobo Drsquoaltra parte nei modelli multivariati la significativitagrave prognostica dellrsquoistologia viene
persa suggerendo che stadio e grading del tumore abbiano un maggiore impatto sulla prognosi rispetto alle
caratteristiche istotipiche [3]
Caratteristiche cliniche
Tra le caratteristiche cliniche rilevanti da un punto di vista prognostico il primo da citare egrave il Performance
Status (PS) che puograve essere classificato secondo due modelli quello ideato dallrsquoEastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) e quello di Karnofsky Entrambi sono sistemi di classificazione dello stato clinico
del paziente e quindi dellrsquoimpatto della malattia sulla sua salute generale Si basano entrambi sulla
stratificazione dei pazienti in relazione alla loro disabilitagrave funzionale
Altri fattori clinici che possono essere usati per la loro valenza prognostica sono rappresentati
dallrsquoasportazione o meno del tumore primario e dai precedenti eventuali trattamenti Anche alcuni parametri
di laboratorio (anemia ridotta conta dei neutrofili riscontro di trombocitosi) sono stati correlati ad un
peggioramento dellrsquooutcome clinico Infine egrave stato dimostrato che pazienti con sintomi di cachessia (calo
ponderale anoressia astenia ipoalbuminemia) presentano tassi di sopravvivenza peggiori [4]
Caratteristiche molecolari
Nellrsquoultimo decennio gli sforzi della ricerca si sono concentrati soprattutto nellrsquoapprofondimento della
conoscenza dei meccanismi molecolari implicati nella patogenesi dellrsquoRCC ed hanno consentito di delineare
con maggiore chiarezza il profilo biologico di questa neoplasia Molte di queste scoperte potrebbero tradursi
concretamente anche in un miglioramento della pratica clinica
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
9
Lrsquoanalisi dei markers molecolari interpretati in relazione al loro valore predittivo di risposta ad un dato
trattamento potragrave infine trovare utilitagrave nella selezione dei pazienti in grado di trarre i maggiori benefici
clinici dalle terapie mirate
Numerosi sono i markers attualmente in fase di validazione per la loro possibile correlazione con lrsquooutcome
clinico Tra questi si annoverano lrsquoanidrasi carbonica IX (CaIX) il vascolar endothelial growth factor
(VEGF) il fattore inducibile dallrsquoipossia (HIF) Ki67 p53 PTEN E-caderina CD44 [56]
Motzer e Coll hanno recentemente pubblicato i risultati di unrsquoanalisi dellrsquoespressione e dei livelli plasmatici
di VEGF e di VEGFR in pazienti in trattamento con sunitinib nei 63 pazienti valutati lrsquoandamento dei
livelli circolanti di VEGF VEGFR-2 e VEGFR-3 nel corso del trattamento era correlato significativamente
alla risposta obiettiva [7]
Infine la recente mappatura dellrsquoespressione genica ha identificato 259 geni che potrebbero essere utili per
predire la sopravvivenza nellrsquoRCC indipendentemente dai fattori prognostici clinici tradizionali
lrsquoapplicabilitagrave di un simile approccio alla pratica clinica egrave tuttavia ancora lontano dallrsquoessere confermato
Sistemi prognostici e nomogrammi
Nel passato i sistemi prognostici per lrsquoRCC si sono basati quasi esclusivamente sulla valutazione di
parametri clinici ed istopatologici come la classificazione TNM il performance status il grado di Fuhrman
etc
In unrsquoanalisi multivariata retrospettiva su oltre 600 pazienti affetti da carcinoma renale metastatico ed
arruolati in numerosi trials condotti negli anni rsquo80 Elson e Coll hanno identificato 5 indicatori di
sopravvivenza lrsquoECOG PS il periodo di tempo intercorso tra la diagnosi ed il primo trattamento sistemico
il numero delle sedi metastatiche le precedenti chemioterapie citotossiche ed il calo ponderale In relazione a
questi fattori gli autori hanno stratificato i pazienti in 5 gruppi caratterizzati da sopravvivenze molto diverse
[8] Successivamente sono stati delineati numerosi modelli integrati volti ad analizzare nella loro globalitagrave
fattori clinici patologici e dati di laboratorio al fine di predire la sopravvivenza in modo piugrave accurato ed
identificare i pazienti con un rischio maggiore di ricorrenza della malattia Tra questi i due piugrave diffusamente
utilizzati nella pratica clinica e nelle sperimentazioni sono il MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer
Center) e lrsquoUISS (University of California at Los Angeles Integrated Staging System)
I criteri del Memorial Sloan Kettering Center o criteri di Motzer
Motzer e Coll valutando 670 pazienti affetti da RCC in fase avanzata e trattati con immunoterapia o
chemioterapia hanno individuato 5 fattori pre-trattamento significativamente correlati con una
sopravvivenza piugrave breve un Karnofsky PS basso (lt80) alti livelli di LDH (gt15 x ULN) bassi livelli di
emoglobina elevata calcemia corretta (gt10 mgdl) e lrsquoassenza di nefrectomia [9] Utilizzando queste
variabili hanno stratificato i pazienti in tre gruppi (gruppi di rischio favorevole intermedio e sfavorevole)
con differente prognosi la sopravvivenza variava da 20 mesi per il gruppo a prognosi favorevole a 4 mesi
per quello a prognosi sfavorevole
Unrsquoanalisi simile egrave stata quindi applicata a 400 pazienti trattati in prima linea con Interferone alfa tale
restrizione dei criteri drsquoinclusione ha minimizzato lrsquoeterogeneitagrave determinata dai possibili precedenti
trattamenti La categorizzazione prognostica non egrave stato comunque modificato salvo per la sostituzione del
fattore ldquoassenza di nefrectomiardquo con il fattore ldquoperiodo di tempo dalla diagnosi al trattamento immunologico
inferiore ad un annordquo [9] (Tabelle 2a e 2b)
Karnofsky PS ˂ 80
Tasso di emoglobinemia ˂ limite inferiore della norma
Tasso di lattrato deidrogenasi 15 x limite superiore della norma
Calcio corretto ˃ 10 mgdl
Periodo dalla diagnosi al trattamento ˂ 1 anno
Tabella 2a ndash Sistema prognostico MSKCC fattori prognostici
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
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Prognosi Numero di fattori Sopravvivenza media Sopprevvivenza
a 3 anni
Favorevole 0 30 mesi 45
Intermedia 1 o 2 14 mesi 17
Sfavorevole 34 o 5 5 mesi 2
Tabella 2b ndash Sistema prognostico MSKCC Gruppi di rischio
Piugrave recentemente lo stesso gruppo del MSKCC ha rivisto i dati clinici e di laboratorio relativi a 137 pazienti
la cui sopravvivenza mediana era risultata pari a 129 mesi [10] parametri predittivi indipendenti di una
prognosi sfavorevole risultavano essere il Karnofsky PS basso (lt80) bassi livelli di emoglobina (le13 gdL
nel sesso maschile e 115 gdL in quello femminile) e lrsquoelevata calcemia corretta (gt10 mgdl) Utilizzando
questo modello i pazienti stratificati nei tre classici gruppi di rischio presentavano tassi di sopravvivenza ad 1
e a 3 anni pari a 76 e 25 49 e 11 e 11 e 0 rispettivamente
Un successiva validazione del sistema prognostico a cinque parametri di Motzer condotta da Mekhail e Coll
alla Cleveland Clinic ha individuato alcuni limiti la maggior parte dei pazienti rientra nel gruppo di rischio
intermedio e non si tiene conto di due fattori prognostici indipendenti i precedenti trattamenti radioterapici
ed il numero di siti metastatici Lrsquoaggiunta di questi parametri consente una ridistribuzione di parte dei
pazienti inizialmente considerati a prognosi intermedia e la classificazione dei medesimi nel gruppo a
prognosi sfavorevole (Tabella 3a e 3b) [11]
Karnofsky PS ˂ 80
Tasso di emoglobinemia ˂ limite inferiore della norma
Tasso di lattrato deidrogenasi 15 x limite superiore della norma
Calcio corretto ˃ 10 mgdl
Periodo dalla diagnosi al trattamento ˂ 1 anno
Ndeg di siti metastatici ˃ 1
Precedente radioterapia Si
Tabella 3andash Sistema prognostico di Mekhail e Coll
Prognosi Motzer e Coll Mekhail e Coll
Pazienti () Sopravvivenza (mesi) Pazienti () Sopravvivenza (mesi)
Favorevole 19 286 37 260
Intermedia 70 146 35 144
Sfavorevole 11 45 28 73
Tabella 3bndash Confronto tra il sistema prognostico di Mekhail e Coll e quello di Motzer e Coll (353 pazienti)
Dallrsquoanalisi dei pazienti arruolati nello studio registrativo del sunitinib [12] Motzer e Coll hanno infine
sviluppato un nomogramma presentato per la prima volta allrsquoASCO 2007 [13] che dovrebbe essere in
grado di predire la probabilitagrave di progressione della malattia a 12 mesi dallrsquoinizio del trattamento i
parametri utilizzati per costruire il nomogramma (che ha un valore predittivo non prognostico) sono
unrsquoevoluzione dei criteri prognostici di Motzer (Figura 2)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
11
Figura 2 ndash Nomogramma di Motzer per i pazienti trattati con Sunitinib
Il Sistema di Stadiazione Integrato dellrsquoUCLA (UISS)
Zisman e Coll hanno ideato lrsquoUISS Sistema di Stadiazione Integrato dellrsquoUniversitagrave della California a Los
Angeles (UCLA) validato sia per pazienti che presentano alla diagnosi un RCC in fase metastatica sia che
per pazienti con tumore localizzato LrsquoUISS egrave un modello che integra la stadiazione TNM (nella versione del
1999) lrsquoECOG PS ed il grado di Fuhrman [14]
In uno studio internazionale multicentrico questo sistema prognostico non si egrave tuttavia confermato affidabile
ed accurato nella malattia metastatica esso pertanto conserva il suo valore prognostico solo nella malattia
localizzata [15] (Tabelle 4a e 4b)
UISS TNM Grado di
Fuhrman ECOG PS
Gruppo di
rischio
Sopravvivenza
a 5 anni
I I 12 0 Basso 94
II
I 12 ge 1
Intermedio 67
I 34 Qualsiasi
II Qualsiasi Qualsiasi
III Qualsiasi 0
III 1 ge 1
III III 2-4 ge 1
Elevato
39 IV 12 0
IV IV 34 0
23 1-3 ge 1
V IV 4 ge 1 0
Tabella 4a ndash Tumori non metastatici alla diagnosi
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
12
UISS TNM Grado di
Fuhrman ECOG PS
Gruppo di
rischio
Sopravvivenza
a 5 anni
II III Qualsiasi 0
Basso 39 III 1 ge 1
III III 2-4 ge 1
IV 12 0
IV IV 34 0
Intermedio 23 1-3 ge 1
V IV 4 ge 1 Elevato 0
Tabella 4b - Tumori metastatici alla diagnosi
Sintesi
Il grado di Fuhrman rimane il fattore prognostico di maggior rilevanza fra le caratteristiche istologiche
Lrsquoistologia a cellule chiare rappresenta lrsquoistotipo piugrave aggressivo seguito dal papillare e dal cromofobo
Tra le caratteristiche cliniche il performance status egrave il principale fattore prognostico
I due modelli prognostici piugrave diffusamente utilizzati sono il MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer
Center) per la malattia metastatica e lrsquoUISS (University of California at Los Angeles Integrated Staging
System) per la malattia localizzata
Bibliografia
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11 Mekhail TM Abou-Jawde RM Boumerhi G et al Prognostic factors associated with long-term survival in
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12 Motzer RJ Hutson TE Tomczak P et al Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma N
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13 Motzer RJ Figlin RA Hutson TE et al Sunitinib versus interferon-alfa (IFN-a) as first-line treatment of metastatic
renal cell carcinoma (mRCC) Updated results and analysis of prognostic factors J Clin Oncol 2007 25(Suppl)
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14 Zisman A Pantuck AJ Wieder J et al Risk group assessment and clinical outcome algorithm to predict the natural
history of patients with surgically resected renal cell carcinoma J Clin Oncol 2002 20 4559-4566
15 Patard JJ Kim HL Lam JS et al Use of the University of California Los Angeles integrated staging system to
predict survival in renal cell carcinoma an international multicenter study J Clin Oncol 2004 22 3316-3322
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
13
4 Trattamento chirurgico
41 Trattamento chirurgico della malattia localizzata
(vedi algoritmi 1 e 2)
Questo capitolo egrave stato scritto utilizzando i dati di letteratura le linee guida giagrave disponibili nella pratica
clinica e le reviews piugrave importanti sullrsquoargomento In letteratura ci sono pochi studi randomizzati con elevati
livelli di evidenza e la maggior parte degli studi sono di tipo retrospettivo o non randomizzato quindi con
bassi livelli di evidenza
Lrsquoexeresi chirurgica della neoplasia egrave a tuttrsquooggi il trattamento curativo principale del tumore del rene
localizzato La nefrectomia radicale (radical nephrectomy-RN) trattamento standard comprendente la
rimozione dellrsquoorgano con la fascia del Gerota lrsquoasportazione del surrene omolaterale e dei linfonodi
regionali egrave stata fino ad oggi un trattamento chirurgico efficace [1] ed egrave il ldquogold standardrdquo con cui tutti gli
altri trattamenti devono confrontarsi I pazienti con carcinoma renale hanno una sopravvivenza cancro-
specifica (CSS) del 97 (T1a) lrsquo 87 (T1b) e solo il 20 per i tumori T4 [2]
La conservazione drsquoorgano egrave lrsquoobiettivo della chirurgia attuale tramite lrsquoutilizzo di diverse metodiche
ldquonephron-sparingrdquo (nephron-sparing surgeryndashNSS) non solo in situazioni particolari (pazienti con
funzionalitagrave renale compromessa monorene o con tumori bilaterali) I buoni risultati oncologici e la ridotta
morbilitagrave hanno contribuito alla diffusione dellrsquoutilizzo della nefrectomia parziale (partial nephrectomyndash PN)
in numerosi centri di riferimento e le recenti evidenze sulla preservazione della funzionalitagrave renale con
possibile aumento della sopravvivenza globale hanno determinato lrsquoaffermarsi di tale intervento nella pratica
clinica quotidiana [3] La surrenectomia raccomandata da Robson ed in precedenza sempre eseguita puograve
essere evitata se la ghiandola non egrave interessata dalla neoplasia alla stadiazione preoperatoria [4-7] (livello di
evidenza 3) Alcuni casi specifici perograve esulano da tale regola e precisamente nel caso in cui la neoplasia sia
localizzata al polo superiore del rene e vi sia il rischio di infiltrazione della ghiandola o nel caso di tumori
con diametro massimo gt 7cm in cui il rischio di metastatizzazione alla ghiandola egrave elevato [8-10] (livello di
evidenza 3)
Attualmente non vi sono dati definitivi che indichino un vantaggio in termini di sopravvivenza ottenuto
dallrsquoesecuzione della linfoadenectomia nella malattia localizzata (non linfonodi alla stadiazione o metastasi
a distanza) Essa invece riveste un ruolo stadiante nei pazienti con linfoadenomegalie giagrave presenti alla
stadiazione preoperatoria
Lo studio prospettico di fase III EORTC 30881 i cui risultati definitivi sono stati recentemente pubblicati
[11 12] ha randomizzato 772 pazienti con malattia localizzata (N0M0) a ricevere solo nefrectomia radicale
o nefrectomia+linfoadenectomia Solo nel 4 dei pazienti sottoposti a linfoadenectomia sono state
evidenziate metastasi linfonodali Non sono state evidenziate differenze significative fra i 2 gruppi in
termini di sopravvivenza globale tempo alla progressione o complicanze chirurgiche (livello di evidenza
1b)
La presenza allrsquointervento chirurgico di un trombo cavale indica una maggiore aggressivitagrave della neoplasia
(alto grado e stadio) con aumentato rischio di malattia giagrave metastatica Tuttavia la prognosi egrave maggiormente
influenzata dalla presenza di metastasi linfonodali piuttosto che dallrsquoestensione craniale del trombo cavale il
quale deve perograve essere asportato durante la nefrectomia [13-15] (livello di evidenza 3)
Nel caso di ematuria macroscopica o dolore importante puograve essere indicata lrsquoembolizzazione preoperatoria
Questa tecnica puograve essere utilizzata prima del trattamento chirurgico di metastasi ossee altamente
vascolarizzate invece non vi egrave alcuna indicazione ad eseguire la procedura di routine prima della
nefrectomia [16-18] (livello di evidenza 3)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
14
Sintesi e grado di raccomandazione (vedi Livello di evidenza e grado di raccomandazione)
La terapia chirurgica egrave a tuttrsquooggi lrsquounico approccio terapeutico curativo del RCC (grado A)
La linfoadenectomia in pazienti N0 alla stadiazione preoperatoria non migliora la sopravvivenza globale
ed ha significato stadiante (grado A)
La surrenectomia puograve essere evitata se la ghiandola non egrave interessata dalla neoplasia alla stadiazione
preoperatoria eccetto nel caso in cui la neoplasia sia localizzata al polo superiore del rene e vi sia il
rischio di infiltrazione della ghiandola e nel caso di tumori con diametro massimo gt 7cm in cui il rischio
di metastatizzazione alla ghiandola egrave elevato (grado B)
Lrsquoembolizzazione preoperatoria puograve essere indicata nel caso di ematuria macroscopica o dolore
importante (grado C)
Chirurgia ldquoNephron-sparingrdquo
La chirurgia nephron-sparing (NSS) ed in modo particolare la partial nephrectomy (PN) ha indicazioni
convenzionalmente divise in categorie e precisamente [19]
- assolute paziente giagrave monorene
- relative paziente con una situazione clinica che puograve far prevedere una futura insufficienza drsquoorgano (ad
esempio paziente con sindromi ereditarie e la possibilitagrave di sviluppare una neoplasia nel rene contro-
laterale)
- elettive preservazione del rene in paziente senza patologie renali concomitanti
Diversi studi non randomizzati hanno confrontato la radical nephrectomy (RN) con la chirurgia nephron
sparing essa produce risultati in termini di sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da malattia
sovrapponibili alla RN nei pazienti con tumori piccoli (lt4 cm) [20-27] (livello di evidenza 2a)
La PN quando effettuata con indicazioni assolute presenta un aumentato rischio di complicanze e recidive
locali probabilmente percheacute proposta in casi ai limiti dellrsquoindicazione stessa [28] Inoltre questo tipo di
intervento determina un minor rischio di insufficienza renale cronica successiva [29 30] rispetto alla RN
Nello studio retrospettivo di Huang condotto su 662 pazienti con entrambi i reni funzionanti e normali livelli
di creatinina allrsquoanalisi multivariata la RN egrave risultata essere un fattore indipendente di rischio di insorgenza
di insufficienza renale cronica con un hazard ratio di 382 (95 CI 275-532 plt00001) [31] (livello di
evidenza 3)
Nello studio retrospettivo della Mayo Clinic condotto su 648 pazienti con tumori di diametro inferiore a 4
cm trattati con RN o PN dal 1997 al 2003 egrave stato evidenziato che la RN rispetto alla PN impatta
negativamente sulla sopravvivenza solo nel sottogruppo di pazienti con etagrave inferiore ai 65 anni (rischio
relativo 234 95 CI 117-469 plt 0016) [32] (livello di evidenza 3) Tale dato egrave stato successivamente
confermato anche su un campione di 7769 pazienti la PN ha determinato una sopravvivenza a 5 e 10 anni
del 893 e del 713 vs lrsquo844 ed il 682 rispettivamente della RN la differenza assoluta in termini di
sopravvivenza egrave stata del 49 vs 31 [33] (livello di evidenza 3)
In conclusione anche se nella popolazione generale lrsquoinsufficienza renale cronica egrave correlata ad un
aumentato rischio di malattie cardiovascolari e di morte (34) non esistono evidenze sufficienti a supportare
lrsquoipotesi che la RN aumenti il rischio cardiovascolare e riduca la sopravvivenza globale rispetto alla PN [35]
e la CSS dei pazienti sottoposti a PN per tutti gli stadi a 5 e 10 anni risulta essere rispettivamente del 96 e
del 90 per tumori di diametro lt 4 cm [36]
In alcuni studi condotti in pazienti con tumori di diametro superiore a 7 cm sottoposti a chirurgia nephron
sparing sono stati evidenziati risultati simili alla chirurgia radicale e nel caso di tumori resecati
completamente si egrave visto che lo spessore del margine chirurgico (gt1 mm) non impatta sulla possibile
insorgenza di recidiva locale [37] (livello di evidenza 3)
Inoltre con lrsquoestensione dellrsquoindicazione alla PN a tumori centrali la semplice enucleazione potrebbe essere
unrsquoopzione proponibile come alternativa alla RN [38 39]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
15
Ovviamente la chirurgia nephron sparing in tumori con diametro superiore ai 4 cm dovrebbe essere eseguita
in centri di riferimento su pazienti selezionati e con successiva intensificazione del follow-up tale metodica
resta comunque il trattamento di scelta per i tumori con diametro fra i 4 e 7 cm [40 41]
Sintesi e grado di raccomandazione
La chirurgia nephron sparing produce risultati in termini di sopravvivenza globale e sopravvivenza
libera da malattia sovrapponibili alla radical nephrectomy nei pazienti con tumori piccoli (lt4 cm) (grado
B)
La chirurgia nephron sparing in tumori con diametro superiore ai 4 cm dovrebbe essere eseguita in centri
di riferimento su pazienti selezionati e con successiva intensificazione del follow-up e resta comunque il
trattamento di scelta per i tumori con diametro fra i 4 e 7 cm (grado B)
Nefrectomia radicale laparoscopica
Lrsquointervento laparoscopico di nefrectomia radicale sia esso con accesso retro o trans-peritoneale egrave diventato
lo standard nei pazienti con tumori renali T1-2 ed ha una morbilitagrave inferiore allrsquointervento a cielo aperto
(chirurgia ldquoopenrdquo) (42) I risultati oncologici a 10 anni sembrano essere sovrapponibili a quelli della tecnica
ldquoopenrdquo [43 44] (livello di evidenza 3)
Sebbene lrsquoapproccio laparoscopico sia ormai accettato nella pratica clinica gli studi disponibili di confronto
con la nefrectomia a cielo aperto non sono randomizzati sono spesso retrospettivi e con bassi livelli di
evidenza [45-48] (livello di evidenza 2b-3)
Lrsquointervento laparoscopico deve perograve essere eseguito in centri di riferimento e deve rispettare i principi
oncologici della nefrectomia a cielo aperto Il potenziale svantaggio della laparoscopia egrave rappresentato dai
tempi operatori piugrave lunghi (piugrave lungo periodo di ischemia e lrsquoaumento di complicazioni intra e post-
operatorie [46 49 50] (livello di evidenza 3) a fronte perograve di un minor dolore postoperatorio una piugrave rapida
ripresa clinica e un minor tempo di ospedalizzazione Tre studi randomizzati seppur con piccoli numeri
hanno valutato tre diversi approcci laparoscopici ldquohand assistedrdquo transperitoneale e retroperitoneale [51-53]
(livello di evidenza 1b)
Sintesi e grado di raccomandazione
La nefrectomia radicale laparoscopica egrave diventata lo standard nei pazienti con tumori renali T1-2 ed
ha una morbilitagrave inferiore allrsquointervento a cielo aperto (ldquoopenrdquo) (grado B)
I risultati oncologici a 10 anni della nefrectomia radicale laparoscopica sembrano essere
sovrapponibili a quelli della tecnica ldquoopenrdquo (grado B)
Lrsquointervento laparoscopico deve essere eseguito in centri di riferimento e deve rispettare i principi
oncologici della nefrectomia a cielo aperto (grado B)
Nefrectomia parziale laparoscopica
Diversi studi non randomizzati hanno confrontato la PN ldquoopenrdquo vs PN laparoscopica [54-57] (livello di
evidenza 2b)
Lrsquoindicazione ottimale a tale procedura eacute rappresentata dalle neoplasie piccole e periferiche (T1a e T1b)
Sembra che il risultato oncologico sia legato alla negativitagrave dei margini e sia sovrapponibile alla tecnica
ldquoopenrdquo [58-60] (livello di evidenza 2b) ma a tuttrsquooggi non vi sono studi che possano definirne lrsquoequivalenza
Le complicanze piugrave comuni di tale intervento che richiedono la conversione in ldquoopenrdquo sono essenzialmente
di tipo urologico lrsquoemorragia postoperatoria e la fuoriuscita di urina [61]
In mani esperte ed in pazienti selezionati la PN laparoscopica egrave unrsquoalternativa alla chirurgia ldquoopenrdquo
Recentemente sono in corso studi di confronto fra chirurgia laparoscopica e robotica [62]
La chirurgia robotica egrave un tecnica relativamente nuova ed in evoluzione e la PN ldquorobot-assistedrdquo sembra
essere sicura ed efficace nella malattia localizzata
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
16
Nonostante i benefici potenziali di tale approccio chirurgico (ridotti tempi di ischemia) le prime esperienze
disponibili in letteratura non sembrano dimostrare un significativo vantaggio di tale metodica nei confronti
della PN laparoscopica [63 64] (livello di evidenza 3)
Sintesi e grado di raccomandazione
La nefrectomia parziale ldquoopenrdquo egrave attualmente lo standard di cura (grado C)
La nefrectomia parziale laparoscopica egrave indicata nel trattamento chirurgico delle neoplasie piccole e
periferiche (T1a e T1b) e deve essere eseguita in centri di riferimento (grado C)
Alternative alla chirurgia
Recentemente sono state proposte alcune tecniche mini-invasive potenzialmente alternative alla chirurgia
lrsquoablazione con radiofrequenze (RFA-radiofrequency ablation) [65 66] (livello di evidenza 2b-3) la
crioablazione [67] e lrsquoHIFU (high intensity focused ultrasound ablation) [68]
I possibili vantaggi di tali procedure sono una ridotta morbilitagrave la possibilitagrave di trattare pazienti non
candidabili ad un intervento chirurgico per patologie collaterali ed il fatto che tali trattamenti non richiedono
degenza ospedaliera
Una metanalisi recentemente pubblicata comprendente 99 studi clinici 6741 lesioni renali trattate 5037
pazienti ha valutato tutti i trattamenti chirurgici per le piccole masse renali (lt4 cm) [69] ed ha messo in
evidenza i seguenti dati relativi alle tecniche mininvasive la percentuale delle recidive locali egrave stata del 26
dopo chirurgia nephron sparing del 46 dopo crioablazione e del 117 dopo RFA mentre le progressioni
sistemiche di malattia sono state rispettivamente del 56 12 e 23 Tale dato sottolinea come
lrsquoindicazione a trattamenti piugrave aggressivi sia correlata al tipo e allrsquoaggressivitagrave della neoplasia
Le indicazioni principali sono infatti il trattamento di piccole neoplasie renali corticali incidentali in pazienti
anziani in pazienti monorene o con neoplasie bilaterali o con predisposizione genetica a tumori multipli
Le controindicazioni includono unrsquoaspettativa di vita lt1 anno multipli siti metastatici o non fattibilitagrave
tecnica per posizione o dimensioni della neoplasia Generalmente la RFA non egrave raccomandata per tumori con
diametro superiore ai 5 cm o localizzati a livello dellrsquoilo renale o in prossimitagrave dei dotti collettori [70]
Controindicazioni assolute sono invece la presenza di coagulopatie e condizioni cliniche instabili e severe
(sepsi) Le complicanze sono basse ed il risultato oncologico di queste procedure egrave ancora da definirsi
nonostante i primi incoraggianti risultati [71] per poterle considerare alternative alla chirurgia
convenzionale Lo svantaggio principale egrave la non completa valutazione istopatologica
Attualmente questi trattamenti mini-invasivi sono considerati ancora in fase di studio e pertanto non possono
essere proposti come alternativa al trattamento standard
Non vi sono studi di confronto fra le procedure standardizzate di nefrectomia radicale parziale siano esse
con tecnica ldquoopenrdquo o laparoscopica e le tecniche mini invasive
Solo uno studio non randomizzato ha confrontato la PN laparoscopica con la crioablazione laparoscopica
[72] (livello di evidenza 3) ed alcuni studi retrospettivi hanno valutato gli outcome perioperatori nei pazienti
sottoposti a PN laparoscopica vs la crioablazione percutanea in pazienti con piccole masse renali [73 74]
Una recente metanalisi pubblicata nellrsquoottobre 2011 sul trattamento chirurgico del RCC localizzato (UCAN
Systematic Review Reference Group EAU Guideline Group for renal cell carcinoma) [75] ha valutato circa
40 studi clinici (7 randomizzati e 33 non randomizzati) condotti su circa venticinquemila pazienti ed ha
confermato che per il momento a causa della mancanza di studi randomizzati di confronto non vi sono le
basi per cambiare lrsquoattuale pratica clinica nel trattamento del carcinoma del rene localizzato [76]
Sintesi e grado di raccomandazione
I trattamenti alternativi alla chirurgia devono essere riservati a pazienti non suscettibili di altro
trattamento chirurgico per performance status scaduto o presenza di comorbiditagrave (grado B)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
17
42 Ruolo della chirurgia nella malattia metastatica
Nefrectomia Citoriduttiva
Il trattamento del carcinoma renale metastatico alla diagnosi (circa il 25 dei pazienti) egrave di tipo
multimodale
La nefrectomia citoriduttiva ha un ruolo nella malattia metastatica Infatti due studi randomizzati [77 78]
(livello di evidenza 1b) condotti su pazienti con buon performance status hanno confrontato il trattamento
con interferon-alfa e nefrectomia citoriduttiva vs la sola immunoterapia (interferon-alfa) hanno dimostrato un
aumento di sopravvivenza globale mediano di 81 mesi nei pazienti sottoposti a nefrectomia citoriduttiva
Lrsquoanalisi combinata dei due studi [79] ha confermato tale dato e ribadito lrsquo indicazione alla nefrectomia
citoriduttiva in pazienti con carcinoma renale metastatico con buon PS senza multiple comorbiditagrave ed idonei
alla chirurgia (livello di Evidenza 1a) In questi egrave stata registrata una morbiditagrave e mortalitagrave perioperatoria
compresa tra 14 e 52 Tali valori percentuali sono inferiori rispetto ai controlli storici riportati da diversi
studi retrospettivi (livello di evidenza 3) (dal 2 fino al 50) a conferma dellrsquoimportanza della selezione
adeguata dei pazienti [80-82]
Attualmente con lrsquointroduzione delle terapie a bersaglio molecolare nel trattamento del carcinoma renale
metastatico tale posizione egrave in corso di rivalutazione in considerazione dei buoni risultati in termini di
Progression-Free Survival (PFS) ed Overall Survival (OS) ottenuti con tali farmaci La maggior parte dei
pazienti affetti da mRCC ed arruolati negli studi clinici registrativi dei farmaci biologici era stata sottoposta
ad intervento chirurgico Nei pazienti con scarso performance status lrsquointervento chirurgico non migliora la
sopravvivenza come anche dimostrato nello studio registrativo di temsirolimus (farmaco approvato per i
pazienti a cattiva prognosi) In questa sottopopolazione egrave preferibile iniziare un trattamento sistemico e
rinviare il timing dellrsquointervento chirurgico
A tale proposito si attendono i risultati dei due studi di fase III condotti con sunitinib e finalizzati alla
valutazione della sopravvivenza globale (CARMENA trial ndash H van Poppel personal communication ASCO
GU 2010) e del timing ottimale (EORTC ndash registrato in ClinicalTrialsgov NCT01099423) dei diversi
trattamenti chirurgico e medico
Sintesi e grado di raccomandazione
La nefrectomia citoriduttiva egrave a tuttrsquooggi raccomandata nei pazienti sottoposti a terapia con IFN-
alfa e buon performance status (grado A)
La nefrectomia citoriduttiva egrave raccomandata per i pazienti a buona prognosi sottoposti a terapia
biologica mentre egrave controindicata per i pazienti con scarso performance status (grado A)
Resezione delle metastasi
La completa rimozione delle lesioni secondarie puograve contribuire a migliorare la prognosi dei pazienti con
carcinoma renale metastatico e la sopravvivenza migliore si egrave riscontrata nei pazienti con metastasi
polmonari sottoposte a resezione [83] (livello di evidenza 2b)
Nei pazienti con metastasi polmonare singola resecata egrave stata riportata una sopravvivenza globale a 5 anni
del 50 [84 85]
In uno studio retrospettivo condotto su 129 pazienti in ripresa di malattia dopo nefrectomia egrave stato
evidenziato il ruolo prognostico della metastasectomia allrsquoanalisi multivariata la procedura egrave risultata
associata ad una migliore sopravvivenza soprattutto nei pazienti a basso rischio [86]
Diversi studi retrospettivi (livello di evidenza 3) condotti su pazienti con metastasi polmonari asincrone
hanno confermato tale dato [87 88]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
18
La metastasectomia egrave fattore prognostico di sopravvivenza anche nel caso di metastasi sincrone in uno
studio condotto su 99 pazienti trattati con citochine il gruppo di pazienti sottoposto a metastasectomia anche
se incompleta aveva una sopravvivenza mediana migliore del gruppo non trattato chirurgicamente (272 vs
206 mesi ndash p=0026) [89] (livello di evidenza 3)
A risultati simili egrave giunto uno studio condotto su 64 pazienti con carcinoma renale metastatico selezionati per
sede metastatica solo polmonare e possibilitagrave di ottenere un intervento curativo (R0) la sopravvivenza
mediana era di 466 mesi vs 133 mesi per pazienti R0 vs non-R0 i pazienti con metastasi sincrone avevano
dopo metastasectomia una prognosi significativamente peggiore di quelli con metastasi metacrone [85]
In relazione ai dati disponibili la metastasectomia dovrebbe essere eseguita anche nei pazienti con metastasi
sincrone purchegrave selezionati (malattia resecabile completamente e buon PS)
Probabilmente la metastasectomia nel paziente con carcinoma renale metastatico con lrsquoutilizzo delle nuove
terapie a bersaglio molecolare acquisiragrave un ruolo sempre piugrave importante nellrsquo integrazione dei trattamenti
medico-chirugici Il timing del trattamento chirurgico giagrave codificato in altre patologie neoplastiche per il
carcinoma renale egrave comunque ancora da definirsi
Sintesi e grado di raccomandazione
I pazienti con metastasi completamente resecabili (sincrone o metacrone) dovrebbero eseguire la
metastasectomia (grado B)
La metastasectomia puograve essere eseguita dopo una buona risposta alla terapia medica con lrsquoobiettivo
di raggiungere la radicalitagrave chirurgica (R0) in pazienti con lesioni secondarie residue e resecabili
(grado B)
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patients with recurrent renal cell carcinoma J Urol 180873-878 2008
87 Chen F Fujinaga T Shoji T et al Pulmonary resection for metastasis from renal cell carcinoma Interact
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88 Ferretti S Fornia S Ampollini L et al Lung metastasectomy in patients with renal cell cancer (RCC) A 17-year
experience in Parma Hospital Acta Biomed 7841-45 2007
89 Vogl UM Zehetgruber H Dominkus M et al Prognostic factors in metastatic renal cell carcinoma
metastasectomy as independent prognostic variable Br J Cancer 95691-698 2006
43 Follow-up dopo chirurgia radicale
Il follow-up del carcinoma del rene sottoposto a chirurgia radicale egrave volto ad identificare la ripresa di
malattia a monitorare le complicanze postoperatorie e la funzionalitagrave renale Lrsquoimportanza del follow-up
dopo chirurgia radicale egrave determinata dal fatto che circa il 50 dei pazienti avragrave una ricaduta di malattia e
circa due terzi di questi entro il primo anno [1 2]
La ripresa di malattia deve essere identificata precocemente per la possibilitagrave progressivamente ridotta con il
tempo di poter procedere a resezione chirurgica della recidiva o della metastasi soprattutto nel caso di riprese
di malattia in singole sedi (cfr chirurgia delle metastasi) [3]
Per quanto riguarda il monitoraggio della funzionalitagrave renale a lungo termine questo egrave indicato nei pazienti
con insufficienza renale giagrave presente al momento dellrsquointervento chirurgico ed in coloro che nel post-
intervento hanno evidenziato un aumento dei valori serici di creatinina In questi ultimi egrave utile una
determinazione dei valori di creatinina giagrave a 4-6 settimane dallrsquointervento chirurgico [4]
Non ci sono trials prospettici randomizzati in letteratura che indichino con precisione il timing dei controlli
da eseguire ed in quali pazienti questi siano indicati Ci sono per contro dati di follow-up a lungo termine di
casistiche numerose che indicano quali pazienti siano a maggior rischio di ricaduta e quindi da sottoporre a
protocolli di piugrave stretto monitoraggio in relazione ai fattori prognostici clinici e molecolari identificati al
momento della diagnosi [5-12] (livello di evidenza 3)
Viene quindi utilizzato un approccio risk-adapted secondo diversi protocolli attualmente comunque non
validati da studi clinici con elevati livelli di evidenza e decisi a discrezione dello specialista di riferimento
(livello di evidenza 4)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
22
La maggior parte dei protocolli di follow-up prende in considerazione il rischio di ricaduta determinato in
relazione allo stadio iniziale di malattia [3 13]
Per i pazienti a basso rischio di ricaduta possono essere sufficienti periodici controlli dellrsquorx torace e
dellrsquoecografia dellrsquoaddome mentre nei pazienti a rischio intermedio - alto di ricaduta lrsquoesame di scelta egrave la
TC torace + addome
In uno studio retrospettivo condotto su 559 pazienti stratificati in relazione al T ed al performance status in
tre classi di rischio (basso T1 G1-2 ECOG0 alto T3-4 G1-4 ECOG0-3 intermedio casi rimanenti) sono
state prodotte le seguenti raccomandazioni [10] (livello di evidenza 3)
- pazienti a basso rischio visita annuale con esami ematochimici e TC torace ogni due anni TC addome fino
al quinto anno
- pazienti a rischio intermedio follow-up protratto a 10 anni con visita semestrale TC torace ogni sei mesi
fino al terzo anno poi annuale TC addome ad un anno e successivamente ogni due anni
- pazienti ad alto rischio controlli piugrave serrati con visite a controlli TC semestrali fino al terzo anno
Nella pratica clinica egrave consuetudine ma non vi sono studi clinici che lo confermino che venga effettuata nel
forte sospetto clinico di ripresa di malattia anche una TC encefalo poicheacute la presenza di metastasi encefaliche
seppur asintomatiche puograve cambiare il timing del trattamento medico della malattia metastatica (livello di
evidenza 4)
Anche la durata ottimale del follow-up non egrave definita da studi clinici randomizzati ma sembra che questo
non sia cost-effective dopo i 5 anni [3 14] (livello di evidenza 3)
Per i pazienti sottoposti a chirurgia nephron-sparing il follow-up previsto egrave lo stesso adottato nel caso di
nefrectomia radicale poicheacute gli outcomes delle due metodiche chirurgiche sono sovrapponibili
Per quanto concerne le metodiche mini-invasive i dati sono pochi ed i pareri controversi A tuttrsquooggi non vi
sono indicazioni precise circa il follow-up
RCC ereditario Non vi sono studi in letteratura riguardanti il follow-up dei pazienti con RCC ereditario I tumori ereditari
sembrano avere un basso potenziale metastatico rispetto alle neoplasie sporadiche e sembra che il rischio di
metastatizzazione aumenti con le dimensioni della neoplasia (T gt3 cm)
Su queste basi il follow-up egrave principalmente basato sulle dimensioni del tumore piuttosto che sullrsquoistologia
localizzazione e multifocalitagrave [15 16] (livello di evidenza 3)
Tuttavia i pazienti che presentano un fenotipo aggressivo dovrebbero essere sottoposti a stretto controllo con
esami strumentali ogni 3-6 mesi Per contro i pazienti con basso rischio di progressione o ripresa di malattia
potrebbero essere ristudiati con tecniche di imaging ogni 2-3 anni [15 16] (livello di evidenza 3)
Sintesi e grado di raccomandazione
Dai dati sopra riportati nonostante derivino da studi con bassi livelli di evidenza (livello di evidenza 3) e con
grado di raccomandazione B possono essere riportate le seguenti affermazioni sul follow-up
Per pazienti a basso rischio di ricaduta possono essere sufficienti periodici controlli con radiografia
del torace ed ecografia dellrsquoaddome
Per i pazienti a rischio intermedio-alto di ricaduta lrsquoesame di scelta egrave la TC torace + addome
Timing dei controlli da eseguire visita semestrale fino al quinto anno poi visita annuale
A seconda del rischio di ricaduta esami strumentali ogni 6 mesi almeno per i primi 3 anni
Ad ogni visita di controllo esami aggiuntivi in relazione alla comparsa di sintomi specifici
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12 Leibovich BC Blute ML Cheville JC et al Prediction of progression after radical nephrectomy for patients with
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13 Skolarikos A Alivizatos G Laguna P et al A review on follow-up strategies for renal cell carcinoma after
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14 Montie JE Follow-up after partial or total nephrectomy for renal cell carcinoma Urol Clin North Am 21589-592
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15 Duffey BG Choyke PL Glenn G et al The relationship between renal tumor size and metastases in patients with
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16 Walther MM Choyke PL Glenn G et al Renal cancer in families with hereditary renal cancer prospective
analysis of a tumor size threshold for renal parenchymal sparing surgery J Urol 1611475-1479 1999
5 Terapia adiuvante e neoadiuvante alla chirurgia
51 Terapia adiuvante
Molti sforzi sono stati fatti negli ultimi 30 anni per sviluppare unrsquoefficace e pragmatica strategia per il
trattamento adiuvante del RCC Le Tabella 5 e 6 mostra lrsquoelenco completo sia degli studi di terapia
adiuvante completati e di cui sono noti i risultati sia di quelli in corso i cui risultati non sono ancora
disponibili
Radioterapia
Lrsquouso della radioterapia nel trattamento adiuvante del carcinoma renale non si egrave rivelato essere efficace per 2
motivi in primo luogo il carcinoma renale egrave scarsamente radiosensibile e in secondo luogo le recidive loco-
regionali isolate sono rare Pertanto egrave improbabile che la radioterapia migliori gli esiti del trattamento nei
pazienti con RCC
Terapia ormonale
Nel 1987 Pizzocaro et al pubblicarono i risultati di un trial italiano multicentrico randomizzato con
medrossiprogesterone acetato somministrato dopo la nefrectomia per RCC vs osservazione Nel trial 136
pazienti sono stati randomizzati a ricevere 500 mg di medrossiprogesterone acetato per via orale tre volte la
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
24
settimana contro nessun trattamento Al follow-up mediano di 3 anni il 258 dei pazienti nel braccio di
trattamento ha presentato una recidiva di malattia rispetto al 238 dei pazienti nel gruppo di controllo
Ulteriori tentativi per sviluppare una terapia che si basa sul trattamento ormonale come strategia adiuvante
sono stati abbandonati [1]
Chemioterapia
LrsquoRCC egrave uno dei tumori solidi piugrave resistenti alla chemioterapia Attualmente non vi sono regimi
chemioterapici in fase di valutazione nella terapia adiuvante per i pazienti con RCC ad alto rischio di
recidiva
Immunoterapia
I trattamenti piugrave ampiamente studiati e utilizzati in terapia adiuvante comprendono lrsquointerferone alfa (IFN-
α) lrsquointerleuchina 2 (IL-2) usati singolarmente o in combinazione e i vaccini Le citochine aumentano sia
lrsquoazione dei linfociti citotossici che quella delle cellule natural killer (NK) LrsquoIFN-α inoltre modula la
crescita e la funzione cellulare inibendo la proliferazione cellulare e regolando lrsquoespressione e la
differenziazione antigenica sulla superficie cellulare
LrsquoIFN puograve essere considerato una scelta logica come agente adiuvante per lrsquoRCC percheacute egrave uno dei farmaci
attivi nella malattia metastatica Due sono gli studi randomizzati di terapia adiuvante che portano alle stesse
conclusioni
Nel 2001 Pizzocaro et al pubblicarono i risultati di un trial multicentro che coinvolgeva pazienti con RCC in
stadio II o III randomizzati fra nefrectomia o nefrectomia piugrave IFN-α Le recidive furono maggiori nel
bracccio dei pazienti trattati con IFN-α 51 dei 123 pazienti nel braccio di trattamento confrontati ai 38 dei
124 pazienti nel braccio di controllo presentavano recidiva di malattia ad un follow-up mediano di 62 mesi
[2]
In un altro trial di fase III dellrsquoECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) si giunse a risultati pressocheacute
analoghi con un numero maggiore di recidive nel braccio di trattamento (285 pazienti furono randomizzati
allrsquoIFN adiuvante contro osservazione) La sopravvivenza mediana era di 74 anni nel braccio di
osservazione e solo 51 anni nel braccio di trattamento Nessuna differenza era statisticamente significativa
[3]
Sorprende e rimane da capire il motivo per il quale i pazienti trattati abbiano una prognosi peggiore anche se
statisticamente la differenza non egrave significativa
Interleukina-2
LrsquoIL-2 egrave un fattore di crescita ed attivatore sia di linfociti T che di cellule NK Essa viene prodotta e
rilasciata dalle cellule T attivate Basandosi su uno studio di 255 pazienti con RCC metastatico trattati con
alto dosaggio a bolo di IL-2 (720000 IUkg ogni 8 ore) la Food and Drug Administration (FDA) approvograve il
suo uso per la terapia nel RCC metastatico nel 1992
IL-2 ad alte dosi a bolo egrave stata testata in un unico studio randomizzato di terapia adiuvante finora pubblicato
In questo trial 69 pazienti in stadio localmente avanzato dopo nefrectomia (T3b-4 o N1-N3) oppure con unrsquo
unica metastasi resecata chirurgicamente venivano randomizzati fra osservazione oppure a fare un unico
ciclo di IL-2 (600000 Ukg ogni 8 ore giorni 1-5 e 15-19 per un massimo di 28 dosi) Lo studio fu chiuso
prematuramente percheacute a 2 anni 15 dei 21 pazienti (71) nel braccio di trattamento con tumore localmente
avanzato e 16 dei 23 (69) nel braccio di osservazione ebbero ricadute senza alcuna differenza
significativa Anche nei pazienti con malattia metastatica resecata non fu osservata alcuna differenza fra i
due bracci [4]
Interleuchina-2 + Interferone alfa
Uno studio randomizzato multicentrico italiano del gruppo GOIRC (Gruppo Oncologico Italiano di Ricerca
Clinica) presentato allrsquoASCO meeting del 2007 ha confrontato la combinazione di basse dosi sottocute di
IL-2 + IFN-α vs osservazione [5] Sono stati inclusi 310 pazienti e lrsquoanalisi ldquointention to treatrdquo ad un follow-
up mediano di 52 mesi non ha evidenziato differenze significative fra i trattati e i controlli La DFS attuariale
a 5 e 10 anni era 73 e 73 nei trattati e 73 e 60 nei controlli (HR 084 (95 CI 054-133 p= 047)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
25
In unrsquoanalisi per sottogruppi egrave stato tuttavia evidenziato un beneficio statisticamente significativo per i
pazienti che possedevano almeno 2 delle seguenti caratteristiche pN0 G1-G2 lt60 anni e pT3a
Interleuchina-2 + Interferone + 5Fluorouracile
Due studi randomizzati entrambi europei sono stati condotti con lrsquouso di questa combinazione Il primo egrave
uno studio prospettico randomizzato di fase III condotto dal German Cooperative Renal Carcinoma
Chemoimmunotherapy Group ed ha investigato la combinazione di chemio-immunoterapia con IL-2 IFN-α
e 5-FU versus osservazione nel trattamento adiuvante di pazienti ad alto rischio di recidiva dopo nefrectomia
[67]
Sono stati inclusi 203 pazienti e ad un follow-up mediano di 43 anni la sopravvivenza totale era
significativamente minore nel gruppo dei trattati rispetto al gruppo di controllo (P = 0028) Inoltre la
sopravvivenza mediana senza recidive era 275 anni nei trattati e 425 nel gruppo di controllo Pertanto
questo trattamento ha evidenziato un peggioramento significativo della prognosi nei trattati [6]
Lrsquoaltro studio egrave stato condotto dallrsquoEORTC presentato al meeting ASCO del 2008 e non ancora pubblicato
in estenso Nellrsquoanalisi preliminare 147 patienti hanno recidivato e a 3 anni lrsquointervallo libero di malattia egrave
stato pari al 50 nel braccio di controllo versus 60 nei trattati (HR 087 95 CI 063-120) la
sopravvivenza totale a 5 anni egrave risultata pari al 60 nei controlli versus 68 nei trattati (HR 091 95 ci
060 -138) senza alcuna diffferenza statisticamente significativa [7]
Studi in corso e prospettive future
Senza dubbio le attese maggiori nel campo della terapia adiuvante del RCC si concentrano ora sui nuovi
farmaci a bersaglio molecolare e in particolare su quelli che hanno dimostrato la maggiore efficacia nel
setting metastatico sunitinib e sorafenib Entrambi i farmaci sono attualmente in studio nel trattamento
adiuvante con differenti studi randomizzati di fase III i cui risultati saranno disponibili fra alcuni anni
Un primo studio che ha per acronimo S-TRAC ha valutato luso di sunitinib con un disegno multicentrico
doppio cieco randomizzato Lo studio ha messo a confronto un anno di terapia con sunitinib orale rispetto al
placebo in 500 pazienti ad alto rischio di recidiva (in base a criteri UISS) dopo nefrectomia Lend-point
primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia gli endpoint secondari la sopravvivenza totale e
la sicurezza Lrsquoarruolamento dello studio egrave stato completato ma i risultati non saranno disponibili prima del
2013 (wwwclinicaltrialsgov numero di identificazioneNCT00375674)
Attualmente risulta in corso lo studio randomizzato di fase III PROTECT disegnato per valutare lrsquoefficacia
e la tollerabilitagrave del trattamento adiuvante con pazopanib (12 mesi di trattamento) vs placebo nella malattia
localmente avanzata sottoposta a nefrectomia Lend-point primario dello studio egrave la sopravvivenza libera da
malattia gli endpoint secondari la sopravvivenza totale la tollerabilitagrave e la qualitagrave della vita
(wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT01235962)
Un altro studio multicentrico in doppio cieco randomizzato acronimo ASSURE prevede lrsquoarruolamento di
1332 pazienti sottoposti a nefrectomia per RCC ed include tutti gli istotipi con lrsquoeccezione del carcinoma dei
dotti collettori in stadio pT1b G3-4 pT2-pT4 o con qualsiasi T e con linfonodi positivi I pazienti saranno
stratificati in base al rischio di recidiva e quindi randomizzati fra 1 anno di sorafenib sunitinib o placebo
Oltre alla sopravvivenza libera da malattia e globale lo studio esamineragrave come predittori di sopravvivenza e
di beneficio terapeutico biomarcatori mutazioni genetiche metilazione del DNA Questo trial egrave iniziato nel
maggio 2006 e la data prevista per la fine dello studio egrave aprile 2016 (wwwclinicaltrialsgov numero di
identificazioneNCT00326898)
Un quarto studio in corso per la fase adiuvante di malattia ha per acronimo SORCE ed egrave anchrsquoesso uno
studio multicentrico doppio cieco randomizzato con una stima di reclutamento di 1656 pazienti affetti da
RCC operati radicalmente e ad alto o intermedio rischio di ricaduta I pazienti saranno randomizzati a
ricevere sorafenib per 1 anno sorafenib per 3 anni o placebo Lend-point primario egrave la sopravvivenza libera
da malattia obiettivi secondari sono la sopravvivenza globale rapporto costo-efficacia e tossicitagrave Il
reclutamento egrave stato avviato nel giugno del 2007 e si stima che saragrave completato entro agosto 2012
(wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT00492258)
Infine lrsquouso di anticorpi monoclonali egrave in corso di valutazione in uno studio randomizzato di fase III di
confronto con placebo Lo studio valuta lrsquoefficacia di cG250 (WX-G250) un anticorpo monoclinale che si
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
26
lega a CAIX sulla superficie dei tumori a cellule chiare ed egrave in grado di reclutare cellule immuni effettrici e
di attivare il complemento risultando nella distruzione cellulare Questo studio egrave attualmente in corso e i
risultati sono attesi dopo il 2013 (wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT00087022)
52 Terapia neoadiuvante
Fino a pochi anni fa la terapia del RCC era basata sullrsquoimpiego delle citochine ma la sua tossicitagrave e
soprattutto le scarse risposte del tumore primario hanno limitato lo sviluppo di eventuali studi nellrsquoambito dl
trattamento neoadiuvante Tuttavia con lavvento e il successo dei nuovi farmaci antiangiogenetici e inibitori
di tirosino-kinasi nei RCC in stadio avanzato la prospettiva della loro applicazione nellrsquoambito di una
strategia neoadiuvante egrave diventata attuale e interessante Questo approccio riguarda sia i pazienti in stadio
localmente avanzato sia quelli con metastasi alla diagnosi (vedi capitolo successivo) nei quali la nefrectomia
continua ancora ad essere la terapia standard
Nei tumori in stadio iniziale o in quelli in stadio localmente avanzato senza metastasi a distanza i possibili
vantaggi teorici della terapia neoadiuvante includono la sotto-stadiazione del tumore la riduzione di fattori
pro-angiogenetici circolanti la risposta nel tumore primario con maggiore facilitagrave allrsquoexeresi
In letteratura non ci sono studi prospettici randomizzati nel campo della terapia neoadiuvante per il RCC
localizzato e ad alto rischio di recidiva Diversi centri hanno pubblicato case-report o piccole serie di casi
dimostrando che il trattamento neoadiuvante con lrsquouso di sorafenib sunitinib bevacizumab o inibitori di
mTOR(mammalian Target Of Rapamycin) egrave fattibile e ha comportato una stabilitagrave o la riduzione delle
dimensioni del tumore primario eo delle linfoadenopatie metastatiche nel 10-20 dei casi senza
complicanze chirurgiche successive (Tabella 7) [8]
Uno studio prospettico di fase II recentemente pubblicato ha valutato la sicurezza e la fattibilitagrave di sorafenib
nel setting neoadiuvante su 30 pazienti con RCC in fase di diagnosi di cui 17 con malattia localizzata al rene
e 13 con metastasi a distanza [9] Dopo un ciclo di terapia (durata media 33 giorni) su 28 pazienti
valutabili 2 pazienti hanno avuto una risposta parziale 26 hanno presentato una malattia stabile e nessun
paziente egrave andato in progressione Tutti i pazienti erano in grado di procedere con la nefrectomia senza
complicazioni chirurgiche
Sono necessari ulteriori studi per determinare il reale impatto della terapia sistemica preoperatoria definire i
tempi e i modi di questo approccio in rapporto allrsquointervento e a possibili complicanze legate allrsquoeffetto
antiangiogentico della terapia stessa e infine capire se essa migliora i risultati in pazienti sottoposti a
nefrectomia per carcinoma renale
Terapia neoadiuvante e adiuvante alla metastasectomia
Lo scopo dellrsquointervento chirurgico nei pazienti con carcinoma renale metastatico puograve essere
1 resecare il tumore renale primitivo in presenza di una malattia metastatica non resecabile (prima di
iniziare la terapia sistemica cosiddetta nefrectomia citoriduttiva)
2 resecare sia il tumore primario (se ancora presente) che tutte le metastasi per rendere un paziente
clinicamente libero da malattia
3 resecare solo lale metastasi in pazienti in cui il tumore primitivo egrave giagrave stato asportato
La mancanza di studi prospettici randomizzati non consente di definire il ruolo attuale della terapia medica
neoadiuvante o adiuvante nei pazienti che sono candidati a intervento di metastasectomia con intento di
eradicare tutti i focolai neoplastici noti (Tabella 7)
Non ci sono studi che avvalorano questo concetto ma solo opinioni di esperti e piccole casistiche in genere
mono-istituzionali
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
27
La terapia neoadiuvante (pre-chirurgica) egrave una nuova strategia di trattamento per il carcinoma renale
localmente avanzato e per quello metastatico meritevole di ulteriore sviluppo Le esperienze iniziali
suggeriscono che essa egrave sicura senza alcun aumento del rischio di morbilitagrave o complicazioni della ferita
chirurgica In futuro gli studi in ambito localmente avanzato dovrebbero concentrarsi sul down-staging del
tumore e sugli effetti a lungo termine sulle recidive e sulla sopravvivenza libera da malattia dopo lintervento
Nel quadro dei tumori metastatici la terapia neoadiuvante pre-chirurgica puograve fungere da cartina di tornasole
per riservare lrsquointervento ai soli pazienti responsivi al trattamento che non presentano ulteriori distretti
metastatici e possono trarre massimo beneficio dalla chirurgia
Tabella 5 Studi completati di terapia adiuvante nel RCC
Trattamento N Autore e
anno Risultato
Radioterapia loco-regionale vs
Osservazione 72 Kjaer 1987
Nessuna differenza significativa maggior tossicitagrave nei
pazienti trattati con radioterapia
Medrossiprogesterone acetato
(MPA) vs Osservazione 136
Pizzocaro
1987
Nessuna differenza Recidive a 5 anni 327 nei trattati vs
339 nei controlli
Cellule tumorali autologhe +
BCG vs Osservazione 120
Galligioni
1996
Nessuna differenza DFS a 5 anni 63 nei trattati vs 72
nei controlli (P=NS)
IFN-α vs Osservazione 247 Pizzocaro
2001
Nessuna differenza OS a 5 anni 567 per i trattati vs
671 nei controlli (p 086)
IFN-a vs Osservazione 283 Messing 2003 Nessuna differenza Sopravvivenza mediana 51 anni nei
trattati vs 74 nei controlli (p=090)
Alte dosi di IL-2 vs
Osservazione 69 Clark 2003
Nessuna differenza Recidive 76 nei trattati vs 65 nei
controlli (P=073)
Cellule tumorali autologhe
criopreservate vs
Osservazione
558 Jocham 2004 Incremento significativo PFS a 5 anni 774 nei trattati vs
678 nei controlli (P=002)
IL-2 + IFN-a + 5FU vs
Osservazione 203
Atzpodien
2005
Nessuna differenza DFS a 8 anni 39 nei trattati vs 49
nei controlli (P=023)
IL-2 + IFN-a vs Osservazione 310 Passalacqua
2007
Nessuna differenza DFS a 10 anni 73 nei trattati vs 60
nei controlli (P=047)
Heat Shock Protein Peptide
Complex (HSPPC-96) vs
Osservazione
818 Wood 2008 Nessuna differenza Recidive a 19 anni 136 (37bull7) nel
gruppo trattato vs 146 (39bull8) nei controlli (P=0bull506)
IL-2+IFN-a + 5FU vs
Osservazione 309
Aitchison
2008
DFS a 3 anni 60 nei trattati vs 50 nei controlli (HR
087 95 CI 063-120)
Legenda BCG Bacillo di Calmette-Gueacuterin DFS Sopravvivenza libera da malattia OS Sopravvivenza totale IFN-a Interferone
alfa IL-2 Interleuchina 2 PFS Sopravvivenza libera da progressione 5FU 5Fluorouracile
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
28
Tabella 6 Carcinoma a cellule renali livello di evidenza e
raccomandazione per tipo di trattamento adiuvante
Trattamento adiuvante dopo
nefrectomia
Livello di
evidenza
Raccomandazione
Radioterapia loco-regionale 2 E - La procedura egrave sconsigliata
Medrossiprogesterone acetato (MPA) 2 D - La procedura non egrave raccomandata
Interferone alfa (IFN-a) 1 D - La procedura non egrave raccomandata
Alte dosi di interleuchina 2 (IL-2) 2 D - La procedura non egrave raccomandata
Cellule tumorali autologhe 2 C - Incertezza a favore o contro
IL-2 + IFN-a + 5FU 1 D - La procedura non egrave raccomandata
Basse dosi di IL-2 + IFN-a 2 D - La procedura non egrave raccomandata
Heat Shock Protein Peptide Complex
(HSPPC-96) 2 D - La procedura non egrave raccomandata
In questi studi egrave stato descritto un vantaggio in favore dei trattati con immunoterapia in alcuni sottogruppi di pazienti con stadio piugrave iniziale eo grading basso (vedi testo per i dettagli)
Tabella 7 Carcinoma a cellule renali livello di evidenza e
raccomandazione per tipo di trattamento adiuvante
Trattamento adiuvante dopo
nefrectomia
Livello di
evidenza
Raccomandazione
Trattamento neoadiuvante prima della
nefrectomia con farmaci a bersaglio
molecolare 4 C - Incertezza a favore o contro
Trattamento neoadiuvante prima della
metastasectomia con farmaci a bersaglio
molecolare 4 C - Incertezza a favore o contro
Trattamento adiuvante dopo la
metastasectomia 4 C - Incertezza a favore o contro
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6 Trattamento medico della malatia avanzata
Il 25 dei pazienti con neoplasia renale si presenta alla diagnosi con malattia avanzata mentre un terzo
circa dei soggetti operati svilupperagrave una recidiva a distanza la scelta della miglior terapia medica possibile egrave
quindi della massima importanza
Questa scelta egrave resa complessa da due ordini di fattori Il primo (positivo) egrave il tumultuoso passaggio della
neoplasia renale da un condizione di ldquomalattia orfanardquo di opzioni terapeutiche a quella di modello di
sviluppo ldquoin vivordquo per i farmaci antiangiogenici con la conseguente attuale molteplicitagrave di possibili scelte
terapeutiche che sta completamente ridisegnando la strategia di trattamento del carcinoma renale avanzato
Il secondo (negativo) egrave il relativamente breve follow-up di questi studi che associato alla scarsa
comparabilitagrave delle metodologie e delle popolazioni di pazienti dei vari studi unitamente allrsquoattuale assenza
di risultati di studi comparativi induce ad una certa cautela nellrsquoespressione di indicazioni terapeutiche
ldquocategoricherdquo
Nel corso di questa trattazione parleremo dei sei farmaci attualmente disponibili in commercio
(bevacizumab+interferon-α2a sunitinib pazopanib temsirolimus sorafenib ed everolimus) Accenneremo
inoltre brevemente anche ad altre due molecole axitinib il cui studio registrativo in seconda linea egrave stato
recentemente pubblicato e tivozanib i cui dati dello studio registartivo di prima linea sono stati
recentemente comunicati al Congresso ASCO 2012
61 Opzioni terapeutiche di prima linea
Al momento attuale sono disponibili e rimborsabili 4 possibili opzioni terapeutiche di prima linea sunitinib
pazopanib bevacizumab+inteferon-α2a e temsirolimus (questrsquoultimo con indicazione ristretta allrsquouso nei
casi definibili poor-risk) Sorafenib sempre in accordo alla registrazione puograve essere impiegato nei pazienti
definibili ldquounsuitablerdquo (cioegrave non appropriati) per un trattamento con citokine
1) Sunitinib (Livello di evidenza 1b) egrave una piccola molecola orale in grado di inibire lrsquoattivitagrave tirosin-
chinasica (Tyrosine-Kinase inhibitor TKi) del VEGF Receptor 2 (VEGFR-2) e del Platelet Derived Growth
Factor Receptor (PDGFR) Ersquo in grado inoltre di inibire altri targets tra cui c-Kit I primi studi di fase II
effettuati da Motzer nel 2006 su pazienti in progressione dopo citokine evidenziarono unrsquoelevata attivitagrave del
farmaco con risposte parziali nel 36-40 dei casi PFS mediana di 81 e 87 mesi ed una discreta tollerabilitagrave
[1 2]
Il successivo studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico open label end point primario PFS) su
750 casi non pretrattati (nefrectomia 88 dei casi KPS da 80 a 100) ha confrontato sunitinib alla dose
giornaliera di 50 mg per quattro settimane ogni sei ad interferon-α (IFN-α 9 MIU tre volte la settimana) [3]
I risultati dello studio hanno dimostrato incrementi significativi della risposta obiettiva (risposte parziali
nellrsquo3147 dei pazienti trattati in base rispettivamente alla valutazione della commissione indipendente
o dello sperimentatore verso il solo 812 ottenuto dallrsquointerferon) del controllo globale di malattia
(risposta obiettiva piugrave stazionarietagrave 87 dei casi valutazione dello sperimentatore) della PFS mediana (11
vs 5 mesi) ed un vantaggio ai limiti della significativitagrave statistica per la sopravvivenza (OS =264 vs 218
mesi p =0051 che diventano 264 vs 20 mesi p =0036 una volta rimossi i 25 casi di crossover verso
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
30
sunitinib) [4] Dati di attivitagrave parzialmente diversi sono emersi dallrsquoampio studio internazionale di accesso
allargato (EAP Extended Access Program) che prevedeva tuttavia la possibilitagrave di trattare pazienti in
qualsiasi linea di terapia e condizione clinica (metastasi cerebrali comprese) [5]
La tollerabilitagrave del farmaco egrave stata accettabile con tossicitagrave principali di tipo ematologico endocrino
gastroenterico (stomatite diarrea) e cutaneo (hand-foot skin reaction) associate a marcata asteniafatigue e
ad ipertensione Da notare che i dati relativi alla tossicitagrave cardiaca e tiroidea sono stati oggetto di numerose
segnalazioni in letteratura nel corso degli ultimi anni con conseguente rilevante aumento del rischio relativo
per questo tipo di tossicitagrave (eventi cardiaci o vascolari riduzione spesso transitoria della frazione di
eiezione ventricolare sinistra ipotiroidismo) [6] Al momento attuale appare quindi consigliabile effettuare
una valutazione cardiologica basale e periodica comprensiva di ecocardiogramma nei pazienti da sottoporre
a trattamento con sunitinib soprattutto in presenza di unrsquoanamnesi cardiologica positiva Utile associare
anche un dosaggio basale e periodico del TSH e degli ormoni tiroidei al fine di monitorare la funzione
tiroidea
2) Pazopanib (Livello di evidenza 1b) egrave un antiangiogenico per uso orale attivo su VEGFR PDGFR e c-
Kit I primi studi di fase III presentati nel 2005 e 2008 ne hanno evidenziato attivitagrave e tollerabilitagrave in
pazienti con mRCC [7 8]
Lo studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico open label su pazienti con citokine end point
primario PFS) su 435 casi in parte naive (54 233 casi) e in parte pretrattati (46 202 casi) ha
confrontato pazopanib alla dose giornaliera di 800 mg a placebo (randomizzazione 21) [9] I risultati dello
studio hanno evidenziato significativi vantaggi in termini di risposta obiettiva (risposte parziali nellrsquo30 vs
3 dei casi stazionarietagrave di malattia nel 38 vs 41) e PFS mediana (92 vs 42 mesi nella popolazione
complessiva e 111 vs 28 mesi nella popolazione di prima linea) La maggior parte degli effetti collaterali
derivanti dal trattamento egrave stata di grado III tra gli eventi di grado ge3 i piugrave frequenti sono stati diarrea
ipertensione fatigue iponatremia e sopratutto tossicitagrave epatica (vedi tabella II) La probabilitagrave di sviluppare
questo tipo di tossicitagrave sembra essere maggiore in pazienti con altre patologie epatiche
NOTA Al Congresso annuale ASCO del 2012 sono stati comunicati i risultati preliminari dello studio
ldquoPISCESrdquo che aveva lrsquoobiettivo di valutare la ldquopatient preferencerdquo tra pazopanib e sunitinib nellrsquoambito di
un originale disegno di studio sequenziale legato non alla progressione di malattia ma ad un intervallo di
tempo prefissato (10 settimane per farmaco separate da due settimane di wash out) Al Congresso ESMO del
2012 sono stati presentati i risultati dello studio COMPARZ uno studio prospettico randomizzato di fase
III disegnato per valutare lrsquoefficacia e la sicurezza di pazopanib vs sunitinib in pazienti affetti da mRCC e
non precedentemente sottoposti a terapia sistemica I risultati preliminari dello studio COMPARZ
supportano la non inferiorita di pazopanib rispetto a sunitinib in termini di PFS [PFS 84 mesi (LC
9583-109) vs 95 mesi (LC 9583-111) HR (LC 95)=1047 (0898-1220) per un margine
predeterminato di non inferioritagrave di 125] ed un diverso quadro di tossicita attese incrementando le
possibilita di una scelta terapeutica di prima linea calibrata anche in base alle comorbidita del paziente
3) Bevacizumab+inteferon-α2a (Livello di evidenza 1b) egrave un anticorpo monoclonale umanizzato in grado
di legare direttamente tutte le principali isoforme circolanti di VEGF (VEGF-A B e C) neutralizzandone la
funzione di stimolo sullrsquoangiogenesi
Il primo studio di fase II in pazienti con carcinoma renale egrave stata effettuata da Yang su 116 pazienti in
progressione dopo citokine randomizzati tra due livelli di dose di bevacizumab (3 o 10 mgKg) o placebo I
risultati dello studio hanno evidenziato attivitagrave di bevacizumab alla dose di 10mgkg con risposte parziali nel
10 dei casi ed una mediana della PFS di 48 mesi (3 con la bassa dose 25 con placebo) [10] I risultati
positivi di uno studio di fase II che aveva valutato la possibile sinergia di un combinazione con erlotinib
(risposte obiettive nel 25 dei casi) non sono stati confermati da un successivo studio randomizzato [11 12]
Due successivi studi prospettici randomizzati di fase III hanno confrontato in prima linea con metodologie
diverse la possibile efficacia di una combinazione di bevacizumab ed IFN-α con il solo IFN-α Lo studio
europeo (ldquoAVORENrdquo randomizzato multicentrico doppio cieco end point primario overall survival OS)
ha dimostrato su 649 pazienti (tutti nefrectomizzati e con un Karnofsky Performance Status tra 70 e 100)
vantaggi significativi della combinazione in termini di risposta obiettiva (31 vs 12 valutato dagli
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
31
investigatori) e mediana della PFS (102 vs 54 mesi) [13] I dati di OS recentemente pubblicati non sono
tuttavia risultati significativi (233 vs 213 mesi HR 091 p = 033) [14] Unrsquoanalisi dei possibili fattori
causali ha analizzato la possibile influenza dei trattamenti successivi il 35 circa dei pazienti dello studio
infatti dopo la progressione e in entrambe le braccia dello studio ha effettuato un trattamento con TKi La
OS osservata in questi casi egrave stata di 386 vs 336 mesi (p = ns) [15] La tollerabilitagrave al trattamento egrave stata
discreta ma il 40 dei pazienti ha dovuto ridurre i dosaggi di interferon per effetti collaterali ad esso
correlati
I risultati finali dello studio americano CALGB 90206 (randomizzato multicentrico open label end point
primario OS) in linea di massima confermano su 732 pazienti i dati dello studio europeo ma con risultatai
decisamente inferiori (median PFS 85 vs 52 mesi p lt00001 risposte obiettive nel 255 vs 131
median OS 183 vs 174 mesi p =0097) Possibili spiegazioni a queste differenze potrebbero essere cercate
nella minor familiaritagrave dei clinici americani nella gestione delle tossicitagrave da IFN e nellrsquoassenza della
nefrectomia come criterio obbligatorio di inclusione [16]
3) Temsirolimus (Livello di evidenza 1b) egrave un inibitore per uso intravenoso di m-TOR (mammalian Target
of Rapamycin una serin-treonin-kinasi implicata nei processi di regolazione della trasduzione e degradazione
delle proteine e nellrsquoangiogenesi) Un primo studio randomizzato di fase II condotto da Atkins su 111
pazienti in progressione dopo citokine o chemioterapia ha evidenziato risposte parziali o complete e un
controllo di malattia rispettivamente nel 72 e 50 dei casi ed una mediana della PFS di 58 mesi Non
essendosi osservate significative differenze di attivitagrave fra i tre livelli di dose testati (25 75 250 mg) la dose
minore (25mg settimanali) egrave stata quella prescelta per il successivo sviluppo del farmaco anche alla luce
della sua attivitagrave immunosoppressiva [17] Lrsquoattivitagrave evidenziata anche in pazienti poor risk secondo la
classificazione del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) [18] ha infine portato a testare il
farmaco in prima linea proprio in questa categoria di pazienti
Nello studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico multicentrico open label end point primario
OS) temsirolimus (25mg iv settimanali) egrave stato confrontato ad IFN-α (alla criticabile dose di 18 MIU tre
volte la settimana) e ad una combinazione di basse dosi di entrambi i farmaci (temsirolimus 15mg ed IFN-α
6 MIU tre volte la settimana) A seguito di uno scarso accrual iniziale lo studio egrave stato emendato
aggiungendo un 6deg fattore di rischio (sedi multiple di metastasi) ai cinque del MSKCC modificando quindi
la definizione di poor risk ed aggiungendo allo studio un 26 di casi a prognosi intermedia A seguito di ciograve
temsirolimus egrave stato registrato da EMA ed FDA ed egrave rimborsato dallrsquoAIFA per lrsquouso in prima linea in
pazienti definibili poor risk in base alla presenza di almeno tre dei sei fattori di rischio riportati tra i quali un
KPS che sia lt 80 ma ge 60)
Temsirolimus ha dimostrato di aumentare in maniera significativa OS (109 vs 73 mesi di IFN-α p =0008)
e PFS (55 vs 31 mesi di IFN-α) Nessun vantaggio sembra invece derivare dalla combinazione dei due
farmaci mentre sono da segnalare la minor efficacia in pazienti con piugrave di 65 anni e la maggior attivitagrave in
casi (n=73) con istologia non-a cellule chiare I principali effetti collaterali segnalati oltre a quelli metabolici
attesi (iperglicemia ed iperlipemia) sono stati anemia astenia dispnea infezioni tossicitagrave cutanea ed edemi
periferici [19]
Sintesi e grado di raccomandazione 1 Sunitinib grado A per i pazienti a prognosi buona ed intermedia
2 Pazopanib grado A per i pazienti a prognosi buona ed intermedia
3 Bevacizumab grado A per i pazienti a buona prognosi ed intermedia
4 Temsirolimus grado A per i pazienti a cattiva prognosi
Nota Al Congresso ASCO del 2012 sono stati presentati i dati preliminari di tivozanib un nuovo TKi che
nello studio registrativo di fase III vs sorafenib in pazienti non pretrattati (70 circa dei casi) o trattati con
sole citokine ha riportato significativi vantaggi in termini di mediana della PFS (119 vs 91 mesi nella
popolazione complessiva 127 vs 91 mesi nei casi di prima linea pura) Particolarmente interessante
sembra essere la safety di questo farmaco
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
32
62 Opzioni terapeutiche di seconda linea
A) Seconda linea dopo citokine
Sorafenib (Livello di evidenza 1b) egrave un inibitore orale multitarget (PDGFR c-KIT RAF kinasi altro) con
verosimile prevalente attivitagrave su VEGFR-2 Un primo studio di fase II condotto da Ratain con la
metodologia della ldquodiscontinuazione randomizzatardquo (RDT) verso placebo al dosaggio di 800mgdie (400mg
bis in die) su 202 pazienti in progressione dopo terapia con citokine ha evidenziato un significativo
miglioramento della mediana della PFS (24 verso 6 settimane) ed un controllo di malattia nel 78 dei casi
con remissioni parziali nel solo 4 dei casi [20]
Il successivo studio registrativo di fase III (randomizzato multicentrico doppio cieco verso placebo end-
point primario OS) ha confermato in 903 pazienti in progressione dopo trattamento con citokine lrsquoattivitagrave
del farmaco sia in termini di PFS mediana (55 vs 28 mesi) che di risposta obiettiva (risposte parziali nel
210 dei casi in base rispettivamente alla valutazione della commissione indipendente e dello
sperimentatore) con un controllo di malattia nellrsquo80 dei casi La richiesta di crossover per motivi etici
effettuata dallrsquoFDA nel maggio 2005 subito dopo la comunicazione dei risultati dello studio al Meeting
ASCO ha reso impossibile un calcolo preciso della OS I dati definitivi dello studio riportano una prima
analisi di OS (178 vs 152 mesi p = ns) basata sullrsquooriginale analisi intention to-treat (ITT) ed una seconda
analisi che rimuove i casi inizialmente assegnati a placebo e poi passati a sorafenib al momento del
crossover (48 dei casi analisi ldquocensoredrdquo 178 vs 143 mesi p = 029) Ovviamente ci sono pro e contro in
entrambe le analisi La tollerabilitagrave del farmaco egrave discreta con tossicitagrave prevalentemente cutanea e
gastroenterica oltre alla consueta ipertensione Ancora una volta i dati principali dello studio sono riportati
nelle tabelle 1 e 2 [21 22]
B) Seconda linea dopo inibitori di VEGFVEGFr
Everolimus (Livello di evidenza 1b) egrave un altro derivato della rapamicina ad attivitagrave inibitoria su mTOR
(mTOR inhibitor mTORi) sviluppato a differenza del temsirolimus come farmaco orale
I primi studi effettuati con everolimus (10 mgdie continuativi) hanno evidenziato una discreta attivitagrave del
farmaco (risposte obiettive nel 14 dei casi stazionarietagrave nel 73) ed una mediana della PFS di 112 mesi
[23] Lo studio registrativo di fase III (randomizzato multicentrico doppio cieco vs placebo end-point
primario PFS) effettuato su 416 pazienti pretrattati e in progressione dopo trattamento con uno o due TKi
(sorafenib eo sunitinib ma erano ammessi anche altri trattamenti precedenti come bevacizumab) ha
dimostrato significativi vantaggi in termini di mediana della PFS (49 vs 20 mesi HR 030 p lt 00001)
indipendentemente dai trattamenti precedentemente effettuati (sunitinib 46 sorafenib 28 entrambi 26
dei casi) e dalla classe di rischio secondo MSKCC Risposte parziali e stazionarietagrave si sono osservate
rispettivamente nel 1 e 63 dei casi La sopravvivenza dei pazienti nelle due braccia dello studio egrave stata
simile (148 versus 144 mesi p = ns) dato tuttavia atteso anche in considerazione del programmato
crossover che ha interessato ben 112 dei 139 pazienti del braccio di controllo La tossicitagrave egrave stata di grado
prevalentemente medio-basso anemia stomatite rash cutaneo fatigue infezioni (con polmoniti di grado 3
nel 3 dei casi) e dispnea sono stati gli effetti collaterali di maggior rilievo Bassa incidenza di tossicitagrave di
classe quali ipercolesterolemia ed iperglicemia [24]
Nota Axitinib (Livello di evidenza 1b) Sono stati recenteme pubblicati i risultati dello studio registrativo di
fase III ldquoAXISrdquo(prospettico randomizzato open label) che confrontava axitinib (5mg bid) a sorafenib in
pazienti in seconda linea dopo citokine (35) sunitinib (54) bevacizumab (8) o temsirolimus (3) La
mediana della PFS dello studio (end point primario) egrave stata di 67 vs 47 mesi per axitinib con massimo
vantaggio per i casi pretrattati con citokine (121 vs 65m) (sunitinib 48 vs 34m bevacizumab 42 vs
47m temsirolimus 101 vs 53m) Farmaco non ancora disponibile in Italia al momento della stesura di
queste linee guida (giugno 2012) [25]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
33
Altri TKi (livelli di evidenza IIbIII) Alcuni studi hanno valutato la possibile attivitagrave terapeutica di
sorafenib dopo sunitinib e di sunitinib dopo sorafenib sulla base di una verosimile non completa cross-
reattivitagrave tra le due molecole Altri studi hanno valutato lrsquoattivitagrave dei TKi dopo trattamento iniziale con
bevacizumab Nessuno di questi studi quasi rempre retrospettivi ha raggiunto conclusioni definitive Si
attendono perciograve i risultati di alcuni importanti studi prospettici randomizzati sorafenib seguito da sunitinib
alla progressione verso sequenza inversa (SWITCH) sorafenib versus temsirolimus in seconda linea
(INTORACT) sunitinib seguito da everolimus alla progressione verso sequenza inversa (RECORD-3) per
integrare in maniera piugrave completa questo importante paragrafo
Risultati e tossicitagrave principali degli studi registrativi sono riportati nelle tabelle 1 e 2 La tabella 3 riporta
invece i risultati dei due programmi di accesso allargato con TKi
Sintesi e grado di raccomandazione
1 Sorafenib grado A dopo trattamento con citochine e bevacizumab (Axis study)
2 Everolimus grado A dopo trattamento con inibitori tirosino-chinasi e bevacizumab
3 Axitinib grado A dopo trattamento con citokine e sunitinib (Axis study)
4 Sunitinibbevacizumabpazopanib grado B-C dopo precedente trattamento con inibitore tirosino-
chinasibevacizumab
5 Citochine grado C dopo tirosino-chinasibevacizumab
La scelta del miglior trattamento possibile
Al momento attuale in Italia sono registrati e rimborsati per il trattamento del carcinoma renale avanzato
sunitinib sorafenib pazopanib bevacizumab+IFN-α temsirolimus (solo in pazienti definibili poor-risk in
accordo alla definizione modificata dello studio registrativo) ed everolimus
La non completa confrontabilitagrave degli studi pubblicati esemplificata in Tabella 8 e la brevitagrave dei follow up
unitamente alla disponibilitagrave di dati derivanti in pratica solo da studi registrativi rende al momento
complessa (diversamente da molte altre patologie oncologiche) lrsquoindicazione al miglior trattamento possibile
per il singolo paziente Parametri da considerare a tal fine sono sicuramente la classificazione prognostica
(MSKCC e modifiche della stessa in linea di massima prognosi buona e intermedia versus poor-risk) etagrave
condizioni generali ed eventuali comorbiditagrave del paziente profili di attivitagrave e di tollerabilitagrave dei possibili
farmaci note registrative e di rimborsabilitagrave (prima linea prima linea poor-risk seconda linea) Lrsquo
esperienza del clinico nella gestione degli effetti collaterali causati da questi farmaci (anche ai fini del
mantenimento di un dosaggio potenzialmente efficace) e la valutazione ldquorealisticardquo del profilo di attivitagrave
nella realtagrave clinica quotidiana possono costituire un significativo valore ldquoaggiuntordquo A questo proposito sono
sicuramente importanti i dati derivanti dai programmi di accesso allargato di sorafenib sunitinib ed
everolimus comunicati in via preliminare ai principali Meetings Internazionali e poi pubblicati [5 26-28]
Tali dati riportati succintamente in Tabella 9 consentono di valutare lrsquoattivitagrave e la tollerabilitagrave di questi
farmaci su migliaia di pazienti non selezionati Non esistono al momento dati similari per le altre molecole
citate
Lrsquoeventuale consulto presso centri di riferimento per la patologia renale puograve infine essere suggerito sia per
casi particolarmente complessi sia per inserire quanti piugrave casi possibili in studi clinici aventi come obiettivo
ulteriori miglioramenti della qualitagrave delle cure
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
34
Sunitinib Bevac+IFN
(AVOREN) Pazopanib Sorafenib Temsirolimus Everolimus
Setting dello
studio 1deg linea 1deg linea 1deg linea 2deg linea
1deg linea
(poor risk) 2deg3deg linea
End Point
primario PFS OS PFS OS OS PFS
Ndeg di pazienti 750 649 435 903 626 416
Risposta
Obiettiva 31 39 31 30 2 10 86 1
Controllo di
malattia
(CR+PR+SD)
79 77 69 80 321 64
Median PFS 111 mesi 102 mesi 111 92
mesi 55 mesi 55 mesi 49 mesi
Median OS
(mesi) 264 mesi 233 mesi NR 178 mesi 109 mesi 148 mesi
Valutazione dello sperimentatore nei casi trattati in prima linea (54 dei casi)
Tabella 8 Principali risultati clinici degli studi di fase III con farmaci biologici
Sunitinib
EAP
(n=4371)
Sorafenib
ARCCS US
(n=2502)
Sorafenib
ARCCS EU
(n=1155)
Everolimus
REACT
(n=1367 )
Risposta Obiettiva
(CR+PR) 17 (n=3464) 4 18 17
Stazionarietagrave (SD) 59 (n=3464) 80 71 516
Controllo di malattia
(CR+PR+SD) 76 (n=3464) 84 73 53
PFS mediana
(durata del trattamento
per Everolimus)
109 mesi (n=4349) 82 mesi (NB solo
casi in 1deg linea) 68 mesi 14 settimane
Tabella 9 Principali risultati clinici dei programmi di accesso allargato con TKi e mTORi
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Bodrogi I Kovacevic Z Lesovoy V Schmidt-Wolf IG Barbarash O Gokmen E OToole T Lustgarten S Moore
L Motzer RJ Global ARCC Trial Temsirolimus interferon alfa or both for advanced renal-cell carcinoma N
Engl J Med 2007 May 31356(22)2271-81
20 Ratain MJ Eisen T Stadler WM Flaherty KT Kaye SB Rosner GL Gore M Desai AA Patnaik A Xiong HQ
Rowinsky E Abbruzzese JL Xia C Simantov R Schwartz B ODwyer PJ Phase II placebo-controlled
randomized discontinuation trial of sorafenib in patients with metastatic renal cell carcinoma J Clin Oncol 2006
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21 Escudier B Eisen T Stadler WM Szczylik C Oudard S Siebels M Negrier S Chevreau C Solska E Desai AA
Rolland F Demkow T Hutson TE Gore M Freeman S Schwartz B Shan M Simantov R Bukowski RM
TARGET Study Group Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma N Engl J Med 2007 Jan
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22 Escudier B Eisen T Stadler WM Szczylik C Oudard S Staehler M Negrier S Chevreau C Desai AA Rolland F
Demkow T Hutson TE Gore M Anderson S Hofilena G Shan M Pena C Lathia C Bukowski RM Sorafenib for
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
36
treatment of renal cell carcinoma Final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal
cancer global evaluation trial J Clin Oncol 2009 Jul 1027(20)3312-8
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inhibitor RAD001 (everolimus) in patients with metastatic clear cell renal cell cancer Cancer 2009 Jun
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24 Motzer RJ Escudier B Oudard S Hutson TE Porta C Bracarda S Gruumlnwald V Thompson JA Figlin RA
Hollaender N Kay A Ravaud A for the RECORD‐1 Study Group Phase 3 trial of everolimus for metastatic
renal cell carcinoma final results and analysis of prognostic factors Cancer 2010 Jun 14
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cell carcinoma (AXIS) a randomised phase 3 trial Lancet 2011 Dec 3378(9807)1931-9 Epub 2011 Nov 4
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George JR Hajdenberg J Kindwall-Keller TL Ernstoff MS Drabkin HA Curti BD Chu L Ryan CW Hotte SJ
Xia C Cupit L Bukowski RM ARCCS Study Safety and efficacy results of the advanced renal cell carcinoma
sorafenib expanded access program in North America Cancer 2010 Mar 1116(5)1272-80
27 Beck J Procopio G Bajetta E Keilholz U Negrier S Szczylik C Bokemeyer C Bracarda S Richel DJ Staehler
M Strauss UP Mersmann S Burock K Escudier B Final results of the European Advanced Renal Cell Carcinoma
Sorafenib (EU-ARCCS) expanded-access study a large open-label study in diverse community settings Ann
Oncol 2011 Aug22(8)1812-23
28 Gruumlnwald V Karakiewicz PI Bavbek SE Miller K Machiels JP Lee SH Larkin J Bono P Rha SY Castellano D
Blank CU Knox JJ Hawkins R Anak O Rosamilia M Booth J Pirotta N Bodrogi I REACT Study Group An
international expanded-access programme of everolimus addressing safety and efficacy in patients with metastatic
renal cell carcinoma who progress after initial vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor
therapy Eur J Cancer 2012 Feb48(3)324-32
63 Algoritmo terapeutico riassuntivo
(vedi algoritmo 3)
La definizione dellrsquoalgoritmo terapeutico nel carcinoma renale egrave correlata ai seguenti fattori prognostici
1) Stadio di malattia
2) Istologia
3) Classe di rischio secondo i criteri MSKCC
4) Precedenti trattamenti
Per quanto attiene al punto 1) ersquo necessario distinguere la malattia localizzata e localmente avanzata dalla
malattia metastatica In presenza di malattia localizzata stadio T1-T2N0 ersquo sempre consigliabile la
nefrectomia con intento di radicalitagrave Nella malattia localmente avanzata stadio T3-T4 o N1-N2 la
nefrectomia quando fattibile rimane lo standard terapeutico sebbene la prognosi risulti meno favorevole (vedi
Algoritmo 1) Al momento un trattamento neoadiuvante citoriduttivo ersquo da riservare a trials clinici
In presenza di malattia metastatica lrsquoapproccio terapeutico ersquo da definire in base allrsquoespressione di altri fattori
prognostici lrsquoistologia (cellule chiare versus non cellule chiare) la classe di rischio di appartenenza secondo
i criteri MSKCC e le pregresse terapie eseguite (vedi Algoritmo 3)
Va ricordato come anche in presenza di malattia metastatica la nefrectomia deve costituire il primo approccio
terapeutico se la chirurgia egrave tecnicamente fattibile il volume tumorale metastatico non egrave massivo e le
condizioni generali del paziente sono buone
Nellrsquoistotipo cellule chiare in classe di rischio bassaintermedia sono oggi disponibili tre diverse opzioni
terapeutiche il sunitinib la combinazione bevacizumab piursquo interferon-a ed il pazopanib (livello di evidenza
1b per i tre farmaci)
Ulteriori opzioni terapeutiche sono costituite da interleuchina 2 ad alte dosi per pazienti selezionati giovani
con buon performance status e volume tumorale limitato e sorafenib per pazienti considerati per comorbiditagrave
non idonei a ricevere citochine o altri antiangiogenetici (livello di evidenza 2a)
In situazioni molto selezionate puograve essere considerata la strategia osservazionale
Nei pazienti a prognosi sfavorevole il temsirolimus costituisce lrsquoapproccio terapeutico di riferimento (livello
di evidenza 1b) Unrsquoulteriore opzione terapeutica in questo setting prognostico egrave rappresentata da sunitinib
(livello di evidenza 2a)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
37
Nel trattamento della malattia refrattaria sorafenib e pazopanib dopo fallimento a citochine ed everolimus
dopo fallimento ad anti-VEGF costituiscono i trattamenti di riferimento (livello di evidenza 1b) Non ancora
approvato in Italia axitinib (livello di evidenza 1b)
La letteratura scientifica segnala lrsquoutilizzo di sorafenib anche dopo sunitinib o bevacizumab+interferon-α
(livello di evidenza 2b) di sunitinib dopo citochine (livello di evidenza 2b) e dopo sorafenib o
bevacizumab+interferon-α (livello di evidenza 2b)
Nelle istologie non a cellule chiare nel sottogruppo a cattiva prognosi il temsirolimus costituisce lrsquoapproccio
terapeutico con il miglior livello di evidenza (livello di evidenza 2a) La letteratura segnala lrsquoutilizzo di
sunitinib e sorafenib limitatamente ai pazienti a rischio favorevoleintermedio (livello di evidenza 2b)
Nelle Tabelle 10 e 11 viene sintetizzato lrsquoalgoritmo terapeutico attuabile in Italia in funzione delle diverse
categorie prognostiche di appartenenza e dellrsquoistotipo
Pazienti Terapia di prima scelta Opzioni di seconda scelta
Non
pretrattati
Rischio prognostico
favorevole o intermedio
Sunitinib
Bevacizumab + IFN-alfa
Pazopanib
IL-2 alte dosi
Sorafenib
Osservazione
Rischio prognostico
sfavorevole Temsirolimus Sunitinib
Pretrattati
con citochine Sorafenib
Pazopanib Sunitinib
con farmaci anti
VEGFVEGFr Everolimus TKi
Tabella 10 Trattamento medico dellrsquo mRCC-istologia a cellule chiare
Pazienti Terapia di prima scelta Opzioni di seconda scelta
Rischio prognostico
favorevole o intermedio Trials clinici
Sunitinib
Sorafenib
Rischio prognostico
sfavorevole Temsirolimus Sunitinib
Tabella 11 Trattamento medico dellrsquo mRCC-istologia non a cellule chiare
7 Gestione del paziente fragile
71 Trattamento del paziente con insufficienza renale
Le alterazioni della funzionalitagrave renale sono un evento che si osserva frequentemente nei pazienti affetti da
carcinoma renale (CR) non fosse altro percheacute la maggior parte di questi egrave sottoposta a nefrectomia o
comunque ad una resezione parziale del rene (nephron sparing surgery) Ersquo noto come anche in pazienti non
neoplastici la nefrectomia favorisca un incremento della creatinina sierica pari a circa il 20 [1]
Nei pazienti con carcinoma renale e sottoposti a nefrectomia egrave riportato un incremento del glomerular
filtration rate (GFR) ad un anno dallrsquointervento del 40-50 [2] Ersquo quindi evidente la necessitagrave di
monitorare la funzionalitagrave renale almeno attraverso la creatinina sierica nei pazienti con CR sottoposti
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
38
anche alla sola nefrectomia (livello di evidenza 3)
Gli agenti ad attivitagrave antiangiogenica oggi piugrave diffusamente impiegati nel trattamento del carcinoma renale
avanzato sono gli inibitori tirosin-chinasici (TKi sunitinib sorafenib pazopanib axitinib) Questi farmaci
sono metabolizzati in gran parte a livello epatico (metabolismo ossidativo) attraverso il citocromo
CYP3A4 22 Solo il 16-19 viene escreto attraverso le urine Anche per gli inibitori di mTOR (temsirolimus
ed everolimus) il metabolismo avviene a livello epatico e rappresenta la principale via di eliminazione
Non esistono ad oggi dati pubblicati ricavati da trials clinici di tipo prospettico randomizzato che valutino la
fattibilitagrave e lrsquoefficacia di un trattamento con inibitori tirosin-chinasici o di mTOR in pazienti con mRCC e
compromissione della funzionalitagrave renale
I dati disponibili quindi si riferiscono tutti esclusivamente ad analisi retrospettive condotte su casistiche in
genere numericamente molto limitate con tutti i conseguenti bias di valutazione
Inibitori tirosin-chinasici ed insufficienza renale
La casistica piugrave ampia egrave stata di recente pubblicata dal gruppo di Cleveland (USA) e riguarda 39 pazienti con
mRCC ed insufficienza renale precedente al trattamento o insorta in corso di trattamento con TKi (sunitinib
o sorafenib) (creatinina sierica 19 mgdl o clearance della creatinina lt 60 mlmin173 m2
per almeno 3
mesi prima del trattamento) [3] Nei 21 (54) pazienti con insufficienza renale prima dei TKi egrave stato
osservato un ulteriore incremento della creatinina nel 57 dei casi ed egrave stata necessaria una riduzione di
dose nel 48 dei casi nei restanti 18 (46) pazienti in cui si egrave sviluppata una insufficienza renale in corso di
TKi egrave stato osservato un incremento medio della creatinina di 08 mgdl (range 03-28) ed una riduzione
media della clearance della creatinina di 25 mlmin (range 854-6476) Lrsquoefficacia del trattamento egrave rimasta
sostanzialmente sovrapponibile a quella osservata nei pazienti con mRCC ma con funzione renale conservata
sia per quanto riguarda le risposte (risposte obiettive nel 24 e stabilitagrave di malattia nel 62 dei pazienti) che
la sopravvivenza libera da progressione di malattia di 84 mesi Anche le tossicitagrave osservate non si
discostano significativamente da quelle giagrave note ed in particolare una tossicitagrave G3 egrave stata osservata solo nel
29 dei casi (hand foot syndrome)
In conclusione sembra che i TKi possano essere utilizzati nei pazienti con insufficienza renale se
adeguatamente monitorati I TKi possono essere continuati anche nei pazienti in cui si sviluppi una
insufficienza renale in corso di trattamento pur con un adeguamento di dose (livello di evidenza 3)
Lrsquoefficacia clinica dei TKi non sembra essere compromessa in questa categoria di pazienti
mTOR inibitori ed insufficienza renale
Non esistono dati riportati in letteratura sufficienti a poter trarre alcuna conclusione
Pazienti in trattamento dialitico con carcinoma renale avanzato
Farmacocinetica dei farmaci a bersaglio molecolare
I TKi utilizzati nel trattamento dei pazienti con mRCC sono delle ldquopiccole molecolerdquo ed in quanto tali non
dializzabili Per tale motivo la loro assunzione puograve avvenire indipendentemente dalla procedura dialitica
Sono pochissimi i dati pubblicati in letteratura riferiti alla farmacocinetica dei TKi in corso di dialisi
Il sunitinib impiegato nella schedula classica (50 mgdie per 4 settimane consecutive ogni sei settimane) in
corso di dialisi sembra essere ben tollerato e mostrare dati di farmacocinetica del tutto simili a quelli
osservati in pazienti con funzione renale conservata [4]
Il sorafenib assunto in corso di dialisi al dosaggio di 400 mgdie continuativamente sembra invece mostrare
variazioni nei principali parametri di farmacocinetica In particolare sono stati segnalati livelli di C-Max
inferiori a quelli dei pazienti con funzione renale conservata In 9 pazienti si egrave osservato un aumento
dellrsquoincidenza gli eventi avversi di grado elevato [grado 3 in 89 (89)] [5]
Il temsirolimus somministrato alla dose standard di 25 mgsettimana non sembra mostrare significative
variazioni della farmacocinetica durante il trattamento dialitico [6]
Attivitagrave clinica dei farmaci a bersaglio molecolare
In merito allrsquoattivitagrave clinica dei TKi in pazienti con mRCC in dialisi la letteratura egrave costituita esclusivamente
da case report o case series Nella Tabella 12 sono riportati i risultati clinici ottenuti in questo setting di
pazienti Non esistono invece dati sullrsquoefficacia e tollerabilitagrave degli mTORi nei pazienti in corso di dialisi
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
39
La limitata letteratura disponibile sembra supportare lrsquouso degli inibitori tirosin-chinasici nei pazienti con
carcinoma renale avanzato in corso di dialisi anche se sembra esserci un maggiore ricorso a riduzioni di dose
in seguito alla comparsa di eventi avversi I risultati clinici riportati in letteratura sono sovrapponibili a quelli
ottenuti nei pazienti con funzione renale nella norma (livello di evidenza 3)
Autore Num di pts TKi Riduzione di
dose
Risposta
(a 3 mesi) Tossicitagrave (G3-4) PFS
Rey PM 2008 1
1
Sorafenib
Sorafenib
no
SD
SD
0
0 Non disponibile
Ruppin S 2009 1 Sorafenib no PR 0 Non disponibile
Zastrow S 2009 1
1
Sunitinib
ldquo
sigrave
no
CR
SD
AmilasiLipasi
0
Non disponibile
Non disponibile
Ferraris E 2009 1
1
Sorafenib
ldquo
no
sigrave
PR
SD
No
Astenia dispnea
8 mesi
4 mesi
Hilger RA 2009 2 Sorafenib sigrave NR NR
Vickers MM 2009 1
1
Sunitinib
ldquo
sigrave
no
PR
SD Ipotiroidismo astenia
Non disponibile
8 mesi
Reckova M 2009 1 Sunitinib sigrave PR Trombocitopenia ipertesione
EF Non disponibile
Izzedine H 2009 1
1 Sunitinib
no
no
SD
NR
0
0
Non disponibile
Non disponibile
Castagneto B
2010 1 Sorafenib sigrave PR 0 Non disponibile
Shinsako K 2010 1 Sorafenib no SD 0 6 mesi
Park CY 2009 1 Sunitinib no CR 0 Non disponibile
Sang Hyun Yoon
2010
1
1
Sunitinib
ldquo sigrave PR 0
16 mesi
6 mesi
Park S 2010 6 Sunitinib sigrave SD Mucosite anoressia astenia Non disponibile
Josephs D 2011 10 Sunitinib sigrave PR Astenia stomatite HFSR
diarrea 107 mesi
Kennoki T 2011 10 Sorafenib sigrave CR PR SD Emorragia subaracnoidea
Emorragia cerebellare 63 mesi
Casper J 2011 21 Sunitinib sigrave CR PR SD
astenia nausea vomito diarrea
trombocitopenia ipertensione
ipotensione disfunzione
ventricolare sinistra
15 mesi
Masini 2012 24
Sunitinib
Sorafenib
sigrave
sigrave PR SD
Symptomatic cardiac ischemia
Thrombocytopenia 103 mesi
Tabella 12 Studi clinici con TKi nei pazienti in dialisi affetti da mRCC
Sintesi e grado di raccomandazione
Necessitagrave di monitorare la funzionalitagrave renale almeno attraverso la creatinina sierica nei pazienti con
CR sottoposti anche alla sola nefrectomia (grado C)
I TKi possono essere continuati anche nei pazienti in cui si sviluppi una insufficienza renale in corso di
trattamento pur con un adeguamento di dose (grado C)
I risultati clinici riportati in letteratura sono sovrapponibili a quelli ottenuti nei pazienti con funzione
renale nella norma (grado C)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
40
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cell carcinoma not receiving dialysis and those receiving hemodialysis a case series Clin Ther 2009
Aug31(8)1812-9
72 Trattamento del paziente anziano
Il carcinoma renale (RCC) colpisce principalmente gli individui piugrave anziani circa la metagrave delle nuove
diagnosi viene posta in persone di etagrave superiore a 65 anni in particolare in un 25 dei casi tra i 65 e i 74
anni ed in un altro 25 oltre i 75 anni [12]
Per quanto riguarda le modalitagrave di esordio della neoplasia renale in letteratura esistono dati contrastanti
Gillett e Denzinger hanno dimostrato come nei pazienti anziani la diagnosi di carcinoma renale avvenga in
stadi piugrave avanzati con grado istologico piugrave elevato e conseguente prognosi peggiore [3 4] Di contro
Sagravenchez-Ortiz et al hanno evidenziato che i pazienti giovani con RCC hanno una istologia piugrave sfavorevole
ed una maggiore incidenza di metastasi linfonodali rispetto alla coorte dei pazienti piugrave anziani [5]
Nonostante queste osservazioni in molti studi non sono state trovate differenze statisticamente significative
in termini di sopravvivenza globale (OS) tra i pazienti anziani e quelli piugrave giovani [6]
Vanno comunque sempre considerati diversi fattori fisici patologici farmacologici cognitivi e sociali legati
alletagrave del al fine di definire correttamente la strategia terapeutica a partire dalla chirurgia fino alla terapia
medica
Fino a pochi anni fa le opzioni di trattamento per i pazienti anziani con carcinoma renale erano limitate lrsquoetagrave
avanzata rappresentava infatti un importante criterio prognostico negativo Oggi invece si rende necessaria
una valutazione piugrave generale del paziente anziano che comprenda il Performance Status (PS) la presenza di
eventuali comorbiditagrave (ipertensione diabete BPCO malattie cardiovascolari etc) per poter definire un
adeguato trattamento individualizzato
Chirurgia
Sono numerose le analisi retrospettive di casistiche pubblicate in letteratura che valutano lrsquoetagrave come fattore
di rischio peri ed intraoperatorio Berdjis et al [7] affermano in realtagrave che la morbilitagrave e la mortalitagrave sono
correlate con laumento del punteggio ASA ma non con letagrave
Con lemergere di tecniche mini-invasive anche in ambito urologico come le radiofrequenze e la
crioablazione laparoscopica o percutanea anche i pazienti anziani possono essere trattati in modo idoneo e
sicuro Nei pazienti anziani soprattutto in caso di tumori di piccole dimensioni (lt 4 cm) la NSS (nephron
sparing surgery) ha il grande vantaggio di determinare una minor compromissione della funzione renale
globale con un minor rischio di sviluppo di proteinuria e di insufficienza renale [8 9]
Kader et al hanno rivisto la loro esperienza di nefrectomia citoriduttiva (nefrectomia in pazienti con
carcinoma renale metastatico) nei pazienti anziani al MD Anderson Cancer Center di Huston sebbene la
morbilitagrave e la mortalitagrave risultino aumentate in questi pazienti ad altissimo rischio vista lrsquoetagrave superiore ai 75
anni la nefrectomia citoriduttiva si associa ad un potenziale vantaggio in termini di sopravvivenza [10]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
41
Beisland et al per contro in uno studio su 63 pz hanno evidenziato come nei pazienti anziani con multiple
comorbiditagrave la sola osservazione possa dare risultati accettabili in termini di tassi di OS e CSS (cancer-
specific survival) dopo 5 anni (428 e 933) Nei tumori di 40 centimetri solo 127 tumori (37) egrave
cresciuto piugrave rapidamente di 1 cmanno [11]
In conclusione per quanto riguarda lrsquoapproccio chirurgico appare evidente lrsquoimportanza della corretta
selezione dei pazienti anche per quelli con etagrave piugrave avanzata In questo ambito la nefrectomia radicale va
sempre perseguita nei pazienti con buon PS assenza di copatologie di rilievo e neoplasia renale di diametro
superiore ai 40 cm (livello di evidenza 3) nello stesso gruppo di pazienti ma con neoplasia di piccole
dimensioni (lt 40 cm) la nephron sparing surgery sembra un approccio praticabile (livello di evidenza 3) In
pazienti anziani ad elevato rischio di complicanza (etagrave molto avanzata copatologie di rilievo) lrsquoosservazione
soprattutto nel caso di neoplasie renali di piccole dimensioni (lt4 cm) (livello di evidenza 3) puograve
rappresentare una valida alternativa La nefrectomia citoriduttiva nel paziente anziano pur essendo associata
ad una maggior morbiditagrave e mortalitagrave sembra essere comunque in grado di determinare un vantaggio in
termini di sopravvivenza globale simile a quello osservato nella popolazione generale (livello di evidenza 3)
Trattamento farmacologico
Per diversi decenni la terapia sistemica del carcinoma renale metastatico prevedeva lrsquoutilizzo di interferone
(IFN) eo interleuchina-2 (IL-2) Lrsquouso di entrambi gli agenti egrave associato ad un limitato numero di risposte
cliniche (lt 15) che in una piccola percentuale dei casi trattati con IL-2 sono risultate durevoli [12] Nella
maggioranza dei casi ed in particolare nei pazienti anziani le tossicitagrave hanno rappresentato un notevole
ostacolo alla somministrazione dellrsquoimmunoterapia Recentemente le opzioni terapeutiche sono aumentate
con lintroduzione dei farmaci a bersaglio molecolare sorafenib sunitinib pazopanib axitinib temsirolimus
everolimus e bevacizumab utilizzato in combinazione con IFN-α Tali farmaci sono stati in grado di
migliorare significativamente la sopravvivenza libera da progressione dei pazienti affetti da carcinoma renale
metastatico
Nessuno degli studi di fase III che hanno portato alla registrazione dei suddetti farmaci prevedeva limiti di
etagrave nella popolazione arruolata
Comunque la popolazione di pazienti anziani in tutti i trials registrativi egrave risultata poco rappresentata [13] I
motivi di ciograve possono essere i piugrave disparati un supposto maggior rischio di eventi avversi e quindi ridotta
tolleranza ai trattamenti la presenza di comorbiditagrave un ridotto performance status
Inibitori tirosino chinasici e paziente anziano
Sorafenib egrave stato il primo inibitore multichinasico approvato per il trattamento del carcinoma renale
metastatico negli Stati Uniti e in Europa Nello studio TARGET (Treatment Approaches in Renal Cell
Cancer Global Evaluation Trial) di fase III sorafenib egrave stato confrontato con il placebo nel trattamento di II
linea in pazienti resistenti alle citochine Un aumento della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti
con carcinoma renale in stadio avanzato trattati con sorafenib indipendentemente dalletagrave egrave stato osservato
senza che questo fosse associato ad un incremento significativo degli eventi avversi nel paziente anziano
Lrsquoimpatto del sorafenib sulla qualitagrave della vita egrave risultato simile nei 2 gruppi (lt65 e gt 65 anni) [14] Anche
nel EU-ARCCS (European Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib Exexpanded-access study) il 23 dei
pazienti aveva piugrave di 70 anni il trattamento egrave risultato ben tollerato e il DCR (disease control rate) a 8 e 12
settimane egrave risultato simile a quello dei pazienti piugrave giovani [15] Il farmaco pertanto rappresenta
unimportante opzione di trattamento per i pazienti anziani con carcinoma renale avanzato
Sunitinib egrave stato confrontato in uno studio di Fase III di I linea con lrsquointerferone-alfa in 750 pazienti con
carcinoma renale metastatico [16] In questo studio il 36 della popolazione aveva piugrave di 65 anni
equamente diviso nei due bracci di trattamento Nei diversi gruppi di etagrave considerati non egrave stata osservata
alcuna differenza per quanto riguarda gli eventi avversi Gli stessi benefici clinici e la stessa percentuale di
risposte obiettive nei pazienti trattati con sunitinib sono stati osservati nei due gruppi di etagrave Anche nel
expanded-access program di sunitinib [17] il 32 dei pazienti aveva piugrave di 65 anni in questo sottogruppo di
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
42
pazienti il tasso di incidenza di eventi avversi G34 non differiva dagli altri pazienti cosigrave come il tasso di
risposte obiettive la PFS e OS
Pazopanib egrave stato confrontato con placebo in uno studio randomizzato in doppio-cieco in pazienti naive o
pretrattati con citochine [18] In questo studio il 354 della popolazione aveva piugrave di 65 anni un
migliroamento della PFS e dei tassi di risposte obiettive egrave stato osservato nei pazienti trattati con pazopanib
indipendentemente dallrsquoetagrave
Axitinib egrave stato confrontato con sorafenib in uno studio di fase III in pazienti che sono progrediti dopo una
prima linea contenente bevacizumab+IFN sunitinib temsirolimus o citochine In questo studio la PFS
mediana dei pazienti con piugrave di 65 anni trattati con axitinib egrave risultata maggiore di quelli trattati con
sorafenib [10]
Lrsquoassociazione di bevacizumab ed interferone egrave stata confrontata con il solo interferone in due studi
randomizzati di fase III di I linea Uno europeo AVOREN trial in doppio cieco riguardante 649 pazienti
[20] e lrsquoaltro americano CALGB 90206 in aperto su 732 pazienti [21] Bevacizumab piugrave interferone alfa 2a
migliorano significativamente la PFS rispetto allrsquointerfone in entrambi gli studi (102 mesi vs 54 mesi e 85
mesi vs 52 mesi rispettivamente) In entrambi i trial la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti
con piugrave di 65 anni egrave risultata significativamente superiore con bevacizumab ed interferone
Inibitori di mTOR e paziente anziano
Temsirolimus egrave stato confrontato con lrsquointerferone e con la combinazione di temsirolimus ed interferone in
uno studio di fase III di I linea in 626 pazienti con carcinoma renale metastatico a cattiva prognosi secondo i
criteri di Motzer [22] Temsirolimus egrave stato in grado di determinare un aumento significativo della
sopravvivenza globale rispetto agli altri due trattamenti (109 mesi vs 84 mesi vs 73 mesi rispettivamente)
In questo studio il 30 dei pazienti aveva etagrave superiore ai 65 anni In questo sottogruppo di pazienti non egrave
stata rilevata alcuna differenza in termini di OS rispetto al solo IFN (86 mesi vs 83 mesi)
Everolimus egrave stato confrontato con il placebo nellrsquoambito di uno studio di fase III in pazienti resistenti ad
almeno un inibitore tirosino-chinasico Non egrave stata riscontrata alcuna differenza in termini di PFS tra i
pazienti di etagrave gt 65 anni e quelli di etagrave lt 65 anni) [23]
I dati relativi allrsquoimpiego dei farmaci a bersaglio molecolare nel paziente anziano derivano da analisi solo in
parte pianificate eseguite sulle casistiche degli studi clinici o degli expanded access program (sorafenib e
sunitinib) In particolare analizzando i pazienti arruolati negli studi clinici di fase III il sunitinib il
sorafenib il pazopanib e lrsquoeverolimus si dimostrano in grado di aumentare significativamente la
sopravvivenza libera da malattia indipendentemente dallrsquoetagrave del paziente (pazienti in I linea pazienti
citokine resistenti o non candidabili a citokine pazienti resistenti ad almeno un inibitore tirosino chinasico)
(livello di evidenza 3)
Sintesi e grado di raccomandazione
la nefrectomia radicale va sempre perseguita nei pazienti con buon PS assenza di copatologie di
rilievo e neoplasia renale di diametro superiore ai 40 cm (grado B)
nello stesso gruppo di pazienti ma con neoplasia di piccole dimensioni (lt 40 cm) la nephron
sparing surgery sembra un approccio praticabile (grado B)
In pazienti anziani ad elevato rischio di complicanza (etagrave molto avanzata copatologie di rilievo)
lrsquoosservazione soprattutto nel caso di neoplasie renali di piccole dimensioni (lt 4 cm) puograve
rappresentare una valida alternativa (grado D)
La nefrectomia citoriduttiva nel paziente anziano sembra essere comunque in grado di determinare
un vantaggio in termini di sopravvivenza globale simile a quello osservato nella popolazione
generale (grado B)
Sunitinib sorafenib pazopanib everolimus ed axitinib si dimostrano in grado di aumentare
significativamente la sopravvivenza libera da malattia indipendentemente dallrsquoetagrave del paziente
(pazienti in I linea pazienti citokine resistenti o non candidabili a citochine pazienti resistenti ad
almeno un inibitore tirosino-chinasico) (grado B)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
43
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
44
8 Gestione delle tossicitagrave associate ai farmaci biologici
(vedi algoritmi 4-6) In pochi altri settori dellrsquooncologia si sono osservati sviluppi cosigrave rapidi e profondi grazie a terapie target-
specifiche come egrave avvenuto negli ultimi anni per il trattamento del carcinoma renale metastatico (mRCC)
La loro introduzione nellrsquoarmamentario terapeutico antitumorale ha ampliato le opportunitagrave terapeutiche
disponibili in questo ambito generando nuovi quesiti e campi di ricerca ma ha anche documentato una serie
di effetti collaterali nuovi o inusuali [12]
Raramente tali effetti si manifestano con gravitagrave tale da minacciare la vita del paziente piugrave spesso hanno
ripercussioni fisiche sociali e psicologiche che causano un sostanziale depauperamento della qualitagrave di vita
del paziente Inoltre la loro persistenza se pure ad un basso livello di gravitagrave puograve richiedere lrsquointerruzione
del trattamento pertanto si rende necessario un controllo proattivo degli effetti collaterali che oltre ad
alleviarne il disagio del paziente potrebbe prevenire lrsquointerruzione o la riduzione della dose e quindi
massimizzare lrsquooutcome clinico
Per assicurare la migliore aderenza del paziente con mRCC alla terapia e contrastare la comparsa degli eventi
avversi si possono adottare alcune misure preventive In generale un intervento precoce puograve ridurre la gravitagrave
dei sintomi e massimizzare sia lrsquoefficacia del trattamento sia la qualitagrave di vita [3-5]
In considerazione dei loro specifici bersagli distinguiamo tossicitagrave dei farmaci tirosino-chinasi ed anti-VEGF
(effetti collaterali simili) e tossicitagrave dei farmaci inibitori del complesso m-TOR [6-14] (Tabella 13 e 14)
Dopo aver descritto le singole tossicitagrave come riportato dagli studi registrativi discuteremo della gestione di
esse Le raccomandazioni per il managment degli effetti collaterali sono basate su expert opinion dal
momento che i livelli di evidenza sono bassi
Tutti i gradi gt30 con VEGFR TKi Grado 3-4 ge5 con VEGFR TKi
Agente Effetto
collaterale Anormalitagrave di laboratorio Effetto collaterale
Anormalitagrave di
laboratorio
Sunitinib Diarrea 61
fatigue 54
nausea 52
disgeusia 46
anoressia 34
dispepsia 31
vomito 31
ipertensione
30 stomatite
30
Anemia 79 leucopenia 78
neutropenia 77 aumento della
creatinina 70
trombocitopenia 68 aumento
lipasi 56 aumento AST 56
aumento ALT 51 aumento
della creatina chinasi 49
aumento della fosfatasi alcalina
46 aumento amilasi 35
ipofosfatemia 31
Ipertensione 12a
fatigue 11
diarrea 9a
Syndrome mani-
piedi HFS 9a
astenia 7-8a
nausea 5a
Neutropenia 18a
linfopenia 18a
Aumento lipasi 18a
Aumento acido urico
14a trombocitopenia
9a leucopenia 8a
anemia 8
aumento amilasi 6
ipofosfatemia
6-7
Sorafenib Diarrea 48
rash o
desquamazione
41 Sindrome
mani-piedi HFS
33 alopecia
31
Non riportate Sindrome mani-
piedi HFS 6
Non riportate
Pazopanib Diarrea 52
Ipertensione
40 cambio del
colore dei capelli
38
Aumento ALT and AST 53
iperglicemia 41 leucopenia
37
aumento della bilirubina 36
ipofosfatemia 34
neutropenia 34 ipocalcemia
33 trombocitopenia 32
Iponatremia 31
linfocitopenia 31
Non riportate Aumento ALT 12
Aumento AST 8
iponatremia 5
apiugrave commune che con interferone in maniera significativa (p lt05)
Abbreviazioni ALT aminotransferasi AST aspartato aminotransferasi VEGFR TKi vascular endothelial growth factor receptor tyrosine
kinase inibitore HFS sindrome mani-piedi
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
45
Tabella 13 Principali effetti collaterali con inibitori tirosino-chinasi negli studi clinici registrativi nel carcinoma
renale metastatico
Tutti i gradi ge30 with inibitore di mTOR Grado 3 or 4 ge5 con inibitore di mTOR
Agente Evento avverso Anormalitagrave di laboratorio Evento avverso Anormalitagrave di
laboratorio
Temsirolimus Astenia 51
rash 47
nausea 37
anoressia 32
Anemia 45 Astenia 11
dispnea 9
infezione 5
dolore 5
Anemia 20
Iperglicemia 11
Everolimus Stomatite 44
infezione 37
astenia 33
fatigue 31
diarrea 30
tosse 30
Anemia 92
Aumento del colesterolo 77
aumento dei trigliceridi 57
riduzione linfociti 51
aumento della creatinina 50
riduzione dei fosfati 37
Infezione 10
dispnea 7
fatigue 5
Riduzione Linfociti 18
Riduzione
dellrsquoemoglobina 13
Aumento del glucosio
15-16
Riduzione dei fosfati 6
Abbreviation mTOR mammalian target of rapamycin
Tabella 14 Principali effetti collaterali con inibitori mTOR negli studi registrativi del carcinoma renale metastatico
Cardiotossicitagrave
I meccanismi patogenetici implicati nellrsquoipertensione arteriosa non sono chiarissimi ma sono riconducibili
allrsquoinibizione del segnale VEGF-mediato con riduzione del letto vascolare ed aumento delle resistenze
periferiche Egrave stato anche proposto che lrsquoinibizione del segnale VEGF-mediato possa essere responsabile
della inibizione della ossido nitrico sintetasi e conseguentemente della produzione di ossido nitrico Lrsquoossido
nitrico gioca un ruolo cruciale nellrsquoomeostasi vascolare sia per il controllo del tono vasomotorio che per il
bilancio tra proliferazione ed apoptosi in vasi sia normali che patologici Lrsquoipertensione egrave frequente con i
farmaci inibitori tirosino-chinasianti-VEGF anche se variabile e raramente severa come riportato nella
tabella 1 [25-7] Di solito lrsquoipertensione compare nelle prime 3 settimane ed egrave gestibile con i comuni farmaci
anti-ipertensivi [15] Per la gestione dellrsquoipertensione arteriosa egrave importante ottimizzare il valore al basale
coinvolgere il paziente con un monitoraggio a casa controllare i valori pressori regolarmente nelle prime
settimane mantenere uno stretto controllo con valori non superiori a 140 di massima e 90 di minima
aggiungere farmaci antipertensivi quando necessario
Non ci sono evidenze scientifiche su quale farmaco anti-ipertensivo privilegiare Il messaggio dalla
letteratura egrave di controllare la pressione arteriosa in maniera stretta
Molti pazienti necessitano di piugrave di un farmaco La scelta del farmaco deve essere mirata per ogni singolo
paziente considerare gli effetti collaterali terapie concomitanti e compliance del paziente (vedi Algoritmo
4)
Tutte le categorie di anti-ipertensivi possono essere utilizzate (calcio antagonisti beta-bloccanti ace-
inibitori) Importante evitare i farmaci anti-aritmici come il verapamil ed il diltiazem percheacute inibitori del
citocromo CYP3A4 e pertanto possono interagire con il farmaco biologico utilizzato
Recenti dati della letteratura ipotizzano che lrsquoipertensione arteriosa possa essere un marker di efficacia dal
momento che si egrave visto che i pazienti in trattamento con sunitinib e bevacizumab e che sviluppavano
ipertesione avevano una sopravvivenza superiore a quelli che non sviluppavano ipertensione [16]
Per quanto riguarda lrsquoinsufficienza cardiaca congestizia sono riportate in letteratura incidenze inferiori al
10 Si assiste a riduzione della frazione drsquoeiezione possibili disturbi della conduzione e raramente a
scompenso cardiaco congestizio
Di solito lrsquoinsufficienza cardiaca congestizia egrave conseguenza di una ipertensione arteriosa mal curata
Rari sono i casi riportati di incidenti cerebro-vascolari ed infarto del miocardio
Di norma la tossicitagrave cardiaca sia prima dellrsquoinizio del trattamento sia durante il trattamento puograve essere
gestita mediante la seguente strategia
Valutazione e monitoraggio pre-trattamento e durante il trattamento
Interruzione o riduzione della dose se la frazione di eiezione del ventricolo sinistro si riduce a lt50
o mostra riduzioni gt20 rispetto alla situazione basale
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
46
Sospensione della terapia in presenza di manifestazioni cliniche di insufficienza cardiaca congestizia
Prima di prescrivere farmaci biologici nei pazienti con storia di eventi cardiovascolari nei 12 mesi precedenti
la terapia il medico deve valutare attentamente i benefici e i potenziali rischi del trattamento
Appartengono a questa categoria ad alto rischio i pazienti con infarto miocardico angina instabile
scompenso cardiaco cronico attacco ischemico transitorio ed embolia polmonare noncheacute i pazienti che sono
stati sottoposti a impianto di bypass aortocoronarico (vedi Algoritmo 5)
Sintesi e livello di evidenza
Monitoraggio della pressione arteriosa in basale e nelle settimane di trattamento (livello di evidenza
4)
Valutazione della frazione drsquoeiezione in basale (livello di evidenza 3)
Aggiungere farmaci anti-ipertensivi se pressione arteriosa non controllata (livello di evidenza 4)
Sospendere il trattamento in presenza di manifestazioni cliniche di insufficienza cardiaca congestizia
(livello di evidenza 3)
Fatigue
La fatigue egrave una sensazione soggettiva penosa persistente di stanchezza o esaurimento relativa al cancro o
al trattamento che interferisce con le usuali attivitagrave quotidiane [4]
I farmaci a bersaglio molecolare contribuiscono fortemente alla comparsa della fatigue che appare pertanto
determinata dalla presenza di piugrave fattori dolore stress emotivo anemia alterazioni del sonno alterazioni
della nutrizione associate alla presenza di mucosite disgeusia diarrea e talvolta allrsquoipotiroidismo Nei trials
clinici la fatigue di tutti i gradi egrave stata rilevata con frequenza del 40-50 nei pazienti con carcinoma renale
metastatico rispettivamente naive o refrattari alle citochine e trattati poi con target-therapy
Compare in genere in seconda e terza settimana e nellrsquo11-12 dei pazienti raggiunge il 3deg e 4deg grado La
maggior parte dei pazienti puograve continuare a svolgere le normali attivitagrave giornaliere con modeste variazioni
In alcuni pazienti la fatigue migliora nel momento in cui la terapia della patologia di base si accompagna ad
un miglioramento del quadro sintomatologico
Gestione della fatigue
Informare i pazienti sulla possibilitagrave di comparsa della fatigue
Valutare e trattare secondo la pratica medica standard la possibile presenza di fattori causali
sottostanti depressione stress emotivo disturbi del sonno ipotiroidismo anemia
Fornire consigli di supporto se necessario
Nei cicli 1ndash3 monitorare regolarmente i pazienti in merito allrsquoimpatto della fatigue sulla QoL ed
incoraggiare i pazienti a monitorare il proprio stato di salute
Sintesi e livello di evidenza
Informare i pazienti sulla fatigue
Valutare la presenza dei fattori sottostanti e curare essi (livello di evidenza 4)
Disfunzioni tiroidee
Sunitinib cosigrave come Sorafenib sono stati variabilmente associati allrsquoinsorgenza di sintomi riconducibili a
differenti gradi di disfunzione tiroidea dallrsquoipotiroidismo subclinico allrsquoipotiroidismo conclamato [17]
La prevalenza di ipotiroidismo da sunitinib varia nelle diverse casistiche dal 53-85 degli studi retrospettivi
al 36-46 di quelli prospettici Nel 18 dei pazienti affetti da carcinoma renale trattati con sorafenib egrave stata
segnalata una condizione di ipotiroidismo
Il pazopanib sembrerebbe indurre unrsquo alterazione della tiroide in percentuale minore (10) rispetto al
sunitinib ed al sorafenib
Egrave importante controllare la funzionalitagrave tiroidea sia al basale sia durante la terapia
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
47
Un eventuale ipotiroidismo sub-clinico deve essere gestito con una terapia di sostituzione dellrsquoormone
tiroideo partendo dal dosaggio piugrave basso
Eventuale aggiustamento della dose in senso di aumento della levotiroxina se il valore del TSH continua ad
aumentare Lrsquoipotiroidismo puograve peggiorare la fatigue del paziente (vedi Algoritmo 6)
Sintesi e livello di evidenza
Lrsquo ipotiroidismo egrave un effetto collaterale riscontrato con gli inibitori tirosino-chinasi
Esso richiede il pronto intervento con terapia di sostituzione (livello di evidenza 4)
Alterazioni cutanee e degli annessi
Lrsquoelevata concentrazione di EGFR a livello della cute egrave responsabile della tossicitagrave cutanea di molti farmaci
a bersaglio molecolare dal momento che essi agiscono attraverso lrsquoinibizione di questo recettore [4]
Il trattamento con TKi ed in particolar modo con sunitinib e sorafenib egrave caratterizzato dalla comparsa di
tossicitagrave cutanea sottoforma di cute secca con prurito follicoliti depigmentazione con assottigliamento dei
capelli colorazione giallo-verdastra della cute rash cutaneo con desquamazione fino alla comparsa di hand-
foot syndrome (HFS sindrome mani-piedi)
Nei trials clinici la tossicitagrave cutanea indotta da sunitinib e sorafenib egrave comparsa nel 25 dei pazienti con
grado 1-2 e solo nel 5 dei pazienti egrave stata di grado 3 Tale condizione puograve essere stressante e
particolarmente dolorosa al punto da interferire con le attivitagrave quotidiane del paziente [3-4]
Negli studi clinici con inibitori tirosino-chinasi una sindrome mani-piedi di grado 1ndash4 e di grado 3ndash4 si egrave
verificata rispettivamente nel 256 e nel 81 dei pazienti
Una corretta istruzione del paziente prima dellrsquoinizio del trattamento un esame clinico accurato e lrsquoadozione
di misure profilattiche (per es manicure pedicure) possono aiutare a controllare la tossicitagrave cutanea
Numerose strategie per la gestione della sindrome mano-piede possono essere adottate durante il trattamento
tra cui lrsquoimpiego di bendaggi idrocolloidali lrsquouso di calzature con suole spesse e lrsquoapplicazione di creme
topiche emollienti la rimozione delle vesciche (Tabella 15)
Sintesi e livello di evidenza
La tossicitagrave cutanea egrave tipica con gli inibitori tirosino-chinasi
La sindrome mani-piedi necessita di uno corretto trattamento (livello di evidenza 4)
GRADO 1
Mantenere la dose in corso monitorare variazioni di gravitagrave
Evitare lrsquoacqua troppo calda utilizzare creme idratanti che diano sollievo indossare guanti
eo calze in cotone spesso usare creme contenenti urea al 20ndash40
Se i sintomi peggiorano dopo 2 settimane dalla valutazione passare allo step seguente
GRADO 2
Ridurre la dose del 50 per 7ndash28 giorni
Trattare come per la tossicitagrave di grado 1 con lrsquoaggiunta di clobetasone e lidocaina codeina o
pregabalin per il dolore
Se i sintomi peggiorano dopo 2 settimane dalla valutazione passare allo step seguente
GRADO 3
Interrompere il trattamento per 7 giorni e fino a un ritorno a un gradole1
Trattare come per i gradi 1 e 2
Iniziare modificazioni della dose Tabella 15 Algoritmo per la gestione della sindrome mano-piede associata
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
48
Tossicitagrave gastroenterica
La tossicitagrave gastroenterica comprende la diarrea la nausea ed il vomito [3-4]
Tali effetti collaterali sono raramente severi e frequenti con gli inibitori tirosino-chinasi
La stomatite invece si manifesta nel 20 e nel 40 dei pazienti trattati con temsirolimus ed everolimus
rispettivamente
La diarrea egrave raramente severa e richiede trattamento standard dieta idratazione e loperamide Solo nei casi
severi viene utilizzato lrsquooctreotide
Anche per la nausea ed il vomito sono utili i comuni presidi anti-emetici
Prima di iniziare il trattamento si devono implementare alcuni accorgimenti utili a gestire una eventuale
stomatite fondamentali sono lrsquoistruzione del paziente allrsquoindividuazione dei sintomi precoci di stomatite le
modificazioni alimentari e lrsquoigiene orale
Le modificazioni a carico del cavo orale associate sono di norma reversibili e possono generalmente essere
gestite con terapie topiche locali senza la necessitagrave di sospendere la terapia
Sintesi
La diarrea egrave raramente severa e richiede i comuni presidi terapeutici (livello di evidenza 4)
La stomatite egrave frequente con everolimus e di norma reversibile
Neutropenia
Allo scopo di preveniregestire la comparsa eventuale di neutropenia associata ai trattamenti andrebbero
adottate alcune misure profilattiche [3-4] Informare il paziente su come ridurre il rischio di infezione e sulle
norme igieniche da seguire rappresentano le strategie profilattiche piugrave importanti Inoltre sia prima di
incominciare il trattamento che periodicamente durante il trattamento deve essere eseguito un emocromo
completo e in caso di neutropenia essa andragrave gestita secondo la pratica medica standard Non sono
necessarie modificazioni della dose dei singoli farmaci tranne in caso di neutropenia di grado 3ndash4 o qualora
ad essa si associno sintomi di febbre o infezione
Trombocitopenia
Allo scopo di gestire la comparsa eventuale di trombocitopenia associata alle targeted therapy prima di
iniziare il trattamento andrebbero adottate alcune strategie appropriate per ridurre il rischio di sanguinamenti
Come nel caso della neutropenia il rischio di trombocitopenia andragrave monitorato nel tempo mediante un
emocromo Lrsquoeventuale trombocitopenia puograve essere gestita con lrsquoapplicazione di pratiche mediche standard
mentre modificazioni della dose non sono generalmente necessarie tranne che per trombocitopenie di grado
3 o qualora essa persista per piugrave di 5 giorni [3-4]
Tossicitagrave da inibitori di m-TOR Temsirolimus ed Everolimus
Il profilo di tossicitagrave di Temsirolimus e di Everolimus egrave risultato differente se confrontato con gli inibitori
tirosin-chinasici [814] Alcuni effetti collaterali tipici delle altre categorie utilizzate nel carcinoma renale
sono rarissimi (ipotiroidismo ipertensione arteriosa ed insufficienza cardiaca congestizia) mentre altri sono
tipici di tale classe rari ma meritevoli di attenzione (stomatite polmonite) I principali effetti collaterali
descritti con inibitori di m-TOR comprendono rash cutaneo (25-47) stomatite (20-40) diarrea (17-
27) infezioni (10-27) edemi periferici (temsirolimus 27) polmonite non infettiva ( everolimus 14)
alterazioni del metabolismo glucidico e lipidico In particolare sono stati riportati rari casi di polmonite
grado 3 che richiedono la pronta interruzione del farmaco ossigenoterapia e cortisonici [14] (Tabella 16)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
49
Evento avverso Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4
Polmonite non
infettiva
Management
Modificazione di dose
Non specifica
terapia continuare
everolimus
Non prevista
Basato sui sintomi
considerare la
riduzioneinterruzione di dose valutazione
pneumologica escludere
polmonite infettiva corticosteroidi
Rinviare lrsquoinizio del farmaco fino al grado 1
Iniziare a dose ridotta Se non crsquoersquo recupero a grado 1
o meno non riprendere il
trattamento
Interrompere
everolimusvalutazione
pneumologica escludere una
polmonite infettiva
cortisonici
rinviare lrsquoinizio del farmaco fino a tossicitagrave
grado 1 o meno poi iniziare a dosi ridotte (5
mgday)
Stesso come grado 3
Interrompere lrsquoeverolimus
Stomatite Management
Modificazione di dose
Colluttorio non
alcolico
bicarbonato (piugrave
volte nella giornata)
Non prevista
analgesici topici
cortisonici topici
Non iniziare la terapia fino al ritorno ad un grado 1 o
meno eventualmente
ridurre la dose
Evitare derivati alcolici
Non iniziare la terapia fino al ritorno ad un
grado 1 o meno ridurre
la dose
Evitare antifungini
ed antivirali a meno
che non sia
diagnosticata unrsquoinfezione in caso
di infezione micotica
usare antimicotici topici
Infezione Modificazione
di dose
Non prevista Non iniziare la terapia fino
al ritorno ad un grado 1 o
meno eventualmente ridurre la dose
Non iniziare la terapia
fino al ritorno ad un
grado 1 o meno ridurre la dose sospendere se il
ritardo egrave stato superiore
a 21 giorni
Discontinuare
everolimus
Abbreviazioni RECORD-1 Renal Cell Cancer Treatment con Oral RAD001
Tabella 16 Raccomadazioni degli eventi avversi e management nei pazienti trattati con everolimus per il carcinoma
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53
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55
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56
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
57
11 Raccomandazioni prodotte con metodologia GRADE
QUESITO 11 Quale egrave il ruolo di sunitinib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti con
carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec
MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI MODERATA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata considerata MODERATA (downgrade
complessivo di un punto) in quanto la valutazione completa degli esiti egrave stata fatta dagli
sperimentatori (treating physicians) che non erano in cieco rispetto agli effetti trattamento-
specifici non viene inoltre descritta la modalitagrave di nascondimento della lista di allocazione al
trattamento (allocation concealment)
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
8 0 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Il trattamento con sunitinib ha mostrato un miglioramento
sulla PFS di 6 mesi (11 vs 5) e un miglioramento della sopravvivenza globale di poco inferiore
alla significativitagrave statistica (264 vs 218 mesi) rispetto ai pazienti trattati con IFN Gli eventi
avversi di grado 3-4 correlati al trattamento sono caratterizzati da diarrea vomito e hand-foot
sindrome mai eccedenti il 5 di incidenza
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
8 0 0 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC sunitinib rappresenta lrsquoopzione di
1a linea terapeutica di prima scelta in sostituzione della terapia convenzionale con interferone
alfa
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE FORTE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
moderata e rapporto beneficiodanno favorevole
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
58
QUESITO 12 Quale egrave il ruolo di pazopanib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti con
carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec
MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel BASSA in quanto
le informazioni derivano da un unico studio di fase 3 di piccola dimensione in cui pazopanib egrave
stato confrontato con placebo pur in presenza di alternative terapeutiche efficaci Si evidenzia
pertanto un problema di adeguatezza del comparator utilizzato e di trasferibilitagrave alla pratica
clinica poicheacute il confronto con placebo non consente di collocare il farmaco nellrsquoambito di una
strategia terapeutica
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
1 7 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Lo studio registrativo ha confrontato pazopanib con placebo
pur in presenza di alternative terapeutiche efficaci mostrando un aumento della PFS nel
braccio di trattamento di 5 mesi sullrsquointera popolazione e di circa 8 mesi nel sottogruppo dei
pazienti naiumlve I dati sulla OS esito secondario non erano disponibili al momento del cut off
dello studio Gli eventi avversi piugrave comuni sono stati diarrea ipertensione modifiche della
pigmentazione dei capelli nausea anoressia e vomito Lrsquoanalisi della qualitagrave della vita non ha
evidenziato differenze dei punteggi tra i pazienti trattati con pazopanib e quelli sottoposti a
placebo
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
1 6 1 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC pazopanib puograve essere considerato
come prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a
seconda dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
59
QUESITO 13 Quale egrave il ruolo di bevacizumab+IFNα nella prima linea di trattamento medico
dei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio
favorevole-intermedio sec MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel BASSA in quanto
a) lrsquoendpoint primario egrave stato modificato nel corso dello studio da OS a PFS e i risultati sulla
sopravvivenza globale derivano da una interim analysis e pertanto a rischio di una possibile
sovrastima dellrsquoeffetto (Escudier 2007) b) il trial non egrave in cieco per la PFS e non vi egrave stata una
valutazione indipendente delle indagini radiologiche (Rini 2008)
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
3 5 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Nei due studi disponibili lrsquoaggiunta di bevacizumab ad IFN
ha determinato rispetto al solo IFN un miglioramento della PFS (48 e 33 mesi
rispettivamente) Tali valutazioni perograve sono state effettuate non in cieco e a tale incremento
non consegue un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS)
Lrsquoanti-VEGF comporta un aumento di tossicitagrave specifica in particolare di tipo cardiovascolare
che si va ad associare alle giagrave note tossicitagrave da citochine
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
1 5 2 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC bevacizumab+IFNα puograve essere
considerato come prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione
alternative che a seconda dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
60
QUESITO 14 Quale egrave il ruolo di temsirolimus nella prima linea di trattamento medico dei
pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare a cattiva prognosi
sec MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI MODERATA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel MODERATA in
quanto a) si egrave avuta una perdita delle valutazioni indipendenti sulle immagini radiografiche per
la PFS (34 di immagini in meno rispetto alle valutazioni degli sperimentatori) b) riguardo al
comparator utilizzato nello studio il dosaggio dellrsquointerferone (fino a 18 MUI somministrato
tre volte a settimana) risulta essere gravato da tossicitagrave elevata e non rappresenta la scelta
ottimale nella normale pratica clinica
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
4 3 1
MOTIVAZIONICOMMENTI Il trattamento con temsirolimus rispetto al braccio standard
con IFN ha mostrato un miglioramento in sopravvivenza globale di 36 mesi (109 vs 73) con
una PFS rispettivamente di 38 mesi vs 19 mesi Il braccio sperimentale egrave stato gravato da un
aumento di tossicitagrave farmaco correlata
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
1 5 2 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare a cattiva prognosi sec MSKCC temsirolimus puograve essere considerato come
prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a seconda
dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
moderata e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
61
QUESITO 15 Quale egrave il ruolo di sorafenib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti
con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-
intermedio sec MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO Il trial egrave stato interrotto prima del previsto ldquofor benefitrdquo e il dato di PFS egrave
derivato da una analisi ad interim Il dato di OS raggiunge la significativitagrave statistica quando
nellrsquoanalisi vengono esclusi i pazienti passati da placebo a sorafenib (possibile bias di
popolazione) Si evidenzia un problema di trasferibilitagrave del risultato alla pratica clinica rispetto
al quesito posto (terapia di prima linea) in quanto lo studio disponibile si riferisce a pazienti
che hanno fallito un precedente trattamento con citochine o radioterapia
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
0 6 2
MOTIVAZIONICOMMENTI Lrsquoendpoint primario (OS) non egrave raggiunto pur
confrontandosi con placebo (crossover confounding) Nello studio il farmaco sperimentale
anche se complessivamente ben tollerato determina un incremento di eventi avversi in
particolare cardiovascolari (ipertensione ed ischemia cardiaca) hand-foot sindrome diarrea e
dispnea
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
0 1 6 1
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC lrsquoutilizzo di sorafenib dovrebbe
essere riservato solo a casi selezionati comportamento clinico che dovrebbe essere
accompagnato da unrsquoinformazione approfondita data al paziente per coinvolgerlo
consapevolmente nel percorso terapeutico
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A SFAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
62
QUESITO 21 Quale egrave il ruolo di sorafenib nei pazienti con carcinoma renale metastatico
variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima
linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO Il trial egrave stato interrotto prima del previsto ldquofor benefitrdquo e il dato di PFS egrave
derivato da una analisi ad interim Il dato di OS raggiunge la significativitagrave statistica quando
nellrsquoanalisi vengono esclusi i pazienti passati da placebo a sorafenib (possibile bias di
popolazione) La popolazione inclusa nello studio (la maggioranza dei pazienti ha effettuato
una prima linea di terapia con citochine) non rappresenta la popolazione di attuale riscontro
nella pratica clinica
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
3 5 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Lrsquoendpoint primario (OS) non egrave raggiunto pur
confrontandosi con placebo (crossover confounding) Nello studio il farmaco sperimentale
anche se complessivamente ben tollerato determina un incremento di eventi avversi in
particolare cardiovascolari (ipertensione ed ischemia cardiaca) hand-foot sindrome diarrea e
dispnea
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
0 6 2 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima linea di trattamento
sistemico con un inibitore VEGFVEGFR sorafenib puograve essere considerato come prima
opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a seconda dei casi
potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
63
QUESITO 22 Quale egrave il ruolo di everolimus nei pazienti con carcinoma renale metastatico
variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima
linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI MODERATA
COMMENTO Ai pazienti trattati con placebo era concesso il trattamento sperimentale dopo
progressione Gli outcome misurati dopo crossover non sono in cieco e sono in parte
compromessi dalla somministrazione del trattamento sperimentale anche nel braccio di
controllo
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
7 1 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Everolimus ha ottenuto in pazienti pretrattati un
miglioramento della PFS di 21 mesi valutazione pianificata ad interim dopo il 60 di eventi
osservati Il trattamento sperimentale non sembra incidere sulla qualitagrave di vita anche se gli
eventi avversi di grado 3-4 sono statisticamente maggiori tra i pazienti trattati con everolimus
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
5 3 0 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC everolimus rappresenta lrsquoopzione di
prima scelta dopo una prima linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE FORTE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
moderata e rapporto beneficiodanno favorevole
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
7
Stadiazione TNM
N Linfonodi regionali
Nx I linfonodi regionali non possono essere individuati
N0 Nessuna metastasi nei linfonodi regionali
N1 Metastasi in un singolo linfonodo regionale
N2 Metastasi in piugrave di un linfonodo regionale
M Metastasi a distanza
Mx Le metastasi a distanza non possono essere valutate
M0 Nessuna evidenza di metastasi a distanza
M1 Metastasi a distanza
Stadio I T1 N0 M0
Stadio II T2 N0 M0
Stadio III T3
T1 T2 T3
N0
N1
M0
M0
Stadio IV
T4
Ogni T
Ogni T
Ogni N
N2
Ogni N
M0
M0
M1
Tabella 1 ndash Sistema di classificazione TNM aggiornato nel 2009
Alcuni ricercatori della Mayo Clinic di Rochester ne hanno valutato labilitagrave predittiva rispetto alla
precedente versione del 2002 utilizzando il registro delle nefrectomie del loro istituto e riesaminando
retrospettivamente le cartelle cliniche di 3996 pazienti con carcinoma renale unilaterale o bilaterale sincrono
trattati con nefrectomia radicale o nephron-sparing La stima della percentuale di sopravvivenza cancro-
specifica a 10 anni egrave stata del 96 80 66 55 36 26 25 e 12 per i pazienti stadiati
rispettivamente come pT1a pT1b pT2a pT2b pT3a pT3b pT3c e pT4 secondo la recente classificazione
[9] Gli autori dello studio asseriscono che la nuova classificazione ha apportato un miglioramento seppur
modesto dellrsquoabilitagrave predittiva cancro-specifica rispetto alla precedente classificazione del 2002
suddividendo le lesioni pT2 in pT2a e pT2b riclassificando il coinvolgimento surrenale omolaterale come
pT4 e il coinvolgimento della vena renale come pT3a [9]
Bibliografia
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9 Epub 2011 Apr 15
3 Fattori prognostici e predittivi
Caratteristiche istologiche
Le caratteristiche istologiche a cui puograve essere attribuito un valore prognostico sono il grado nucleare di
Fuhrman i sottotipi istologici la presenza di una componente sarcomatoide lrsquoinvasione microvascolare la
presenza di necrosi tumorale e lrsquointeressamento del sistema collettore Tra questi il grado di Fuhrman rimane
il fattore prognostico accreditato di maggior rilevanza [1] [2]
Per quanto concerne il valore prognostico dellrsquoistotipo i principali sottotipi di RCC in grado di rappresentare
la quasi totalitagrave di neoplasie renali maligne sono quello a cellule chiare il papillare ed il cromofobo Molti
studi hanno confermato come lrsquoistologia mantenga una validitagrave prognostica in modelli univariati
descrivendo il carcinoma a cellule chiare come sottotipo maggiormente aggressivo seguito dal papillare e
dal cromofobo Drsquoaltra parte nei modelli multivariati la significativitagrave prognostica dellrsquoistologia viene
persa suggerendo che stadio e grading del tumore abbiano un maggiore impatto sulla prognosi rispetto alle
caratteristiche istotipiche [3]
Caratteristiche cliniche
Tra le caratteristiche cliniche rilevanti da un punto di vista prognostico il primo da citare egrave il Performance
Status (PS) che puograve essere classificato secondo due modelli quello ideato dallrsquoEastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) e quello di Karnofsky Entrambi sono sistemi di classificazione dello stato clinico
del paziente e quindi dellrsquoimpatto della malattia sulla sua salute generale Si basano entrambi sulla
stratificazione dei pazienti in relazione alla loro disabilitagrave funzionale
Altri fattori clinici che possono essere usati per la loro valenza prognostica sono rappresentati
dallrsquoasportazione o meno del tumore primario e dai precedenti eventuali trattamenti Anche alcuni parametri
di laboratorio (anemia ridotta conta dei neutrofili riscontro di trombocitosi) sono stati correlati ad un
peggioramento dellrsquooutcome clinico Infine egrave stato dimostrato che pazienti con sintomi di cachessia (calo
ponderale anoressia astenia ipoalbuminemia) presentano tassi di sopravvivenza peggiori [4]
Caratteristiche molecolari
Nellrsquoultimo decennio gli sforzi della ricerca si sono concentrati soprattutto nellrsquoapprofondimento della
conoscenza dei meccanismi molecolari implicati nella patogenesi dellrsquoRCC ed hanno consentito di delineare
con maggiore chiarezza il profilo biologico di questa neoplasia Molte di queste scoperte potrebbero tradursi
concretamente anche in un miglioramento della pratica clinica
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
9
Lrsquoanalisi dei markers molecolari interpretati in relazione al loro valore predittivo di risposta ad un dato
trattamento potragrave infine trovare utilitagrave nella selezione dei pazienti in grado di trarre i maggiori benefici
clinici dalle terapie mirate
Numerosi sono i markers attualmente in fase di validazione per la loro possibile correlazione con lrsquooutcome
clinico Tra questi si annoverano lrsquoanidrasi carbonica IX (CaIX) il vascolar endothelial growth factor
(VEGF) il fattore inducibile dallrsquoipossia (HIF) Ki67 p53 PTEN E-caderina CD44 [56]
Motzer e Coll hanno recentemente pubblicato i risultati di unrsquoanalisi dellrsquoespressione e dei livelli plasmatici
di VEGF e di VEGFR in pazienti in trattamento con sunitinib nei 63 pazienti valutati lrsquoandamento dei
livelli circolanti di VEGF VEGFR-2 e VEGFR-3 nel corso del trattamento era correlato significativamente
alla risposta obiettiva [7]
Infine la recente mappatura dellrsquoespressione genica ha identificato 259 geni che potrebbero essere utili per
predire la sopravvivenza nellrsquoRCC indipendentemente dai fattori prognostici clinici tradizionali
lrsquoapplicabilitagrave di un simile approccio alla pratica clinica egrave tuttavia ancora lontano dallrsquoessere confermato
Sistemi prognostici e nomogrammi
Nel passato i sistemi prognostici per lrsquoRCC si sono basati quasi esclusivamente sulla valutazione di
parametri clinici ed istopatologici come la classificazione TNM il performance status il grado di Fuhrman
etc
In unrsquoanalisi multivariata retrospettiva su oltre 600 pazienti affetti da carcinoma renale metastatico ed
arruolati in numerosi trials condotti negli anni rsquo80 Elson e Coll hanno identificato 5 indicatori di
sopravvivenza lrsquoECOG PS il periodo di tempo intercorso tra la diagnosi ed il primo trattamento sistemico
il numero delle sedi metastatiche le precedenti chemioterapie citotossiche ed il calo ponderale In relazione a
questi fattori gli autori hanno stratificato i pazienti in 5 gruppi caratterizzati da sopravvivenze molto diverse
[8] Successivamente sono stati delineati numerosi modelli integrati volti ad analizzare nella loro globalitagrave
fattori clinici patologici e dati di laboratorio al fine di predire la sopravvivenza in modo piugrave accurato ed
identificare i pazienti con un rischio maggiore di ricorrenza della malattia Tra questi i due piugrave diffusamente
utilizzati nella pratica clinica e nelle sperimentazioni sono il MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer
Center) e lrsquoUISS (University of California at Los Angeles Integrated Staging System)
I criteri del Memorial Sloan Kettering Center o criteri di Motzer
Motzer e Coll valutando 670 pazienti affetti da RCC in fase avanzata e trattati con immunoterapia o
chemioterapia hanno individuato 5 fattori pre-trattamento significativamente correlati con una
sopravvivenza piugrave breve un Karnofsky PS basso (lt80) alti livelli di LDH (gt15 x ULN) bassi livelli di
emoglobina elevata calcemia corretta (gt10 mgdl) e lrsquoassenza di nefrectomia [9] Utilizzando queste
variabili hanno stratificato i pazienti in tre gruppi (gruppi di rischio favorevole intermedio e sfavorevole)
con differente prognosi la sopravvivenza variava da 20 mesi per il gruppo a prognosi favorevole a 4 mesi
per quello a prognosi sfavorevole
Unrsquoanalisi simile egrave stata quindi applicata a 400 pazienti trattati in prima linea con Interferone alfa tale
restrizione dei criteri drsquoinclusione ha minimizzato lrsquoeterogeneitagrave determinata dai possibili precedenti
trattamenti La categorizzazione prognostica non egrave stato comunque modificato salvo per la sostituzione del
fattore ldquoassenza di nefrectomiardquo con il fattore ldquoperiodo di tempo dalla diagnosi al trattamento immunologico
inferiore ad un annordquo [9] (Tabelle 2a e 2b)
Karnofsky PS ˂ 80
Tasso di emoglobinemia ˂ limite inferiore della norma
Tasso di lattrato deidrogenasi 15 x limite superiore della norma
Calcio corretto ˃ 10 mgdl
Periodo dalla diagnosi al trattamento ˂ 1 anno
Tabella 2a ndash Sistema prognostico MSKCC fattori prognostici
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
10
Prognosi Numero di fattori Sopravvivenza media Sopprevvivenza
a 3 anni
Favorevole 0 30 mesi 45
Intermedia 1 o 2 14 mesi 17
Sfavorevole 34 o 5 5 mesi 2
Tabella 2b ndash Sistema prognostico MSKCC Gruppi di rischio
Piugrave recentemente lo stesso gruppo del MSKCC ha rivisto i dati clinici e di laboratorio relativi a 137 pazienti
la cui sopravvivenza mediana era risultata pari a 129 mesi [10] parametri predittivi indipendenti di una
prognosi sfavorevole risultavano essere il Karnofsky PS basso (lt80) bassi livelli di emoglobina (le13 gdL
nel sesso maschile e 115 gdL in quello femminile) e lrsquoelevata calcemia corretta (gt10 mgdl) Utilizzando
questo modello i pazienti stratificati nei tre classici gruppi di rischio presentavano tassi di sopravvivenza ad 1
e a 3 anni pari a 76 e 25 49 e 11 e 11 e 0 rispettivamente
Un successiva validazione del sistema prognostico a cinque parametri di Motzer condotta da Mekhail e Coll
alla Cleveland Clinic ha individuato alcuni limiti la maggior parte dei pazienti rientra nel gruppo di rischio
intermedio e non si tiene conto di due fattori prognostici indipendenti i precedenti trattamenti radioterapici
ed il numero di siti metastatici Lrsquoaggiunta di questi parametri consente una ridistribuzione di parte dei
pazienti inizialmente considerati a prognosi intermedia e la classificazione dei medesimi nel gruppo a
prognosi sfavorevole (Tabella 3a e 3b) [11]
Karnofsky PS ˂ 80
Tasso di emoglobinemia ˂ limite inferiore della norma
Tasso di lattrato deidrogenasi 15 x limite superiore della norma
Calcio corretto ˃ 10 mgdl
Periodo dalla diagnosi al trattamento ˂ 1 anno
Ndeg di siti metastatici ˃ 1
Precedente radioterapia Si
Tabella 3andash Sistema prognostico di Mekhail e Coll
Prognosi Motzer e Coll Mekhail e Coll
Pazienti () Sopravvivenza (mesi) Pazienti () Sopravvivenza (mesi)
Favorevole 19 286 37 260
Intermedia 70 146 35 144
Sfavorevole 11 45 28 73
Tabella 3bndash Confronto tra il sistema prognostico di Mekhail e Coll e quello di Motzer e Coll (353 pazienti)
Dallrsquoanalisi dei pazienti arruolati nello studio registrativo del sunitinib [12] Motzer e Coll hanno infine
sviluppato un nomogramma presentato per la prima volta allrsquoASCO 2007 [13] che dovrebbe essere in
grado di predire la probabilitagrave di progressione della malattia a 12 mesi dallrsquoinizio del trattamento i
parametri utilizzati per costruire il nomogramma (che ha un valore predittivo non prognostico) sono
unrsquoevoluzione dei criteri prognostici di Motzer (Figura 2)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
11
Figura 2 ndash Nomogramma di Motzer per i pazienti trattati con Sunitinib
Il Sistema di Stadiazione Integrato dellrsquoUCLA (UISS)
Zisman e Coll hanno ideato lrsquoUISS Sistema di Stadiazione Integrato dellrsquoUniversitagrave della California a Los
Angeles (UCLA) validato sia per pazienti che presentano alla diagnosi un RCC in fase metastatica sia che
per pazienti con tumore localizzato LrsquoUISS egrave un modello che integra la stadiazione TNM (nella versione del
1999) lrsquoECOG PS ed il grado di Fuhrman [14]
In uno studio internazionale multicentrico questo sistema prognostico non si egrave tuttavia confermato affidabile
ed accurato nella malattia metastatica esso pertanto conserva il suo valore prognostico solo nella malattia
localizzata [15] (Tabelle 4a e 4b)
UISS TNM Grado di
Fuhrman ECOG PS
Gruppo di
rischio
Sopravvivenza
a 5 anni
I I 12 0 Basso 94
II
I 12 ge 1
Intermedio 67
I 34 Qualsiasi
II Qualsiasi Qualsiasi
III Qualsiasi 0
III 1 ge 1
III III 2-4 ge 1
Elevato
39 IV 12 0
IV IV 34 0
23 1-3 ge 1
V IV 4 ge 1 0
Tabella 4a ndash Tumori non metastatici alla diagnosi
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
12
UISS TNM Grado di
Fuhrman ECOG PS
Gruppo di
rischio
Sopravvivenza
a 5 anni
II III Qualsiasi 0
Basso 39 III 1 ge 1
III III 2-4 ge 1
IV 12 0
IV IV 34 0
Intermedio 23 1-3 ge 1
V IV 4 ge 1 Elevato 0
Tabella 4b - Tumori metastatici alla diagnosi
Sintesi
Il grado di Fuhrman rimane il fattore prognostico di maggior rilevanza fra le caratteristiche istologiche
Lrsquoistologia a cellule chiare rappresenta lrsquoistotipo piugrave aggressivo seguito dal papillare e dal cromofobo
Tra le caratteristiche cliniche il performance status egrave il principale fattore prognostico
I due modelli prognostici piugrave diffusamente utilizzati sono il MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer
Center) per la malattia metastatica e lrsquoUISS (University of California at Los Angeles Integrated Staging
System) per la malattia localizzata
Bibliografia
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11 Mekhail TM Abou-Jawde RM Boumerhi G et al Prognostic factors associated with long-term survival in
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12 Motzer RJ Hutson TE Tomczak P et al Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma N
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13 Motzer RJ Figlin RA Hutson TE et al Sunitinib versus interferon-alfa (IFN-a) as first-line treatment of metastatic
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14 Zisman A Pantuck AJ Wieder J et al Risk group assessment and clinical outcome algorithm to predict the natural
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15 Patard JJ Kim HL Lam JS et al Use of the University of California Los Angeles integrated staging system to
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
13
4 Trattamento chirurgico
41 Trattamento chirurgico della malattia localizzata
(vedi algoritmi 1 e 2)
Questo capitolo egrave stato scritto utilizzando i dati di letteratura le linee guida giagrave disponibili nella pratica
clinica e le reviews piugrave importanti sullrsquoargomento In letteratura ci sono pochi studi randomizzati con elevati
livelli di evidenza e la maggior parte degli studi sono di tipo retrospettivo o non randomizzato quindi con
bassi livelli di evidenza
Lrsquoexeresi chirurgica della neoplasia egrave a tuttrsquooggi il trattamento curativo principale del tumore del rene
localizzato La nefrectomia radicale (radical nephrectomy-RN) trattamento standard comprendente la
rimozione dellrsquoorgano con la fascia del Gerota lrsquoasportazione del surrene omolaterale e dei linfonodi
regionali egrave stata fino ad oggi un trattamento chirurgico efficace [1] ed egrave il ldquogold standardrdquo con cui tutti gli
altri trattamenti devono confrontarsi I pazienti con carcinoma renale hanno una sopravvivenza cancro-
specifica (CSS) del 97 (T1a) lrsquo 87 (T1b) e solo il 20 per i tumori T4 [2]
La conservazione drsquoorgano egrave lrsquoobiettivo della chirurgia attuale tramite lrsquoutilizzo di diverse metodiche
ldquonephron-sparingrdquo (nephron-sparing surgeryndashNSS) non solo in situazioni particolari (pazienti con
funzionalitagrave renale compromessa monorene o con tumori bilaterali) I buoni risultati oncologici e la ridotta
morbilitagrave hanno contribuito alla diffusione dellrsquoutilizzo della nefrectomia parziale (partial nephrectomyndash PN)
in numerosi centri di riferimento e le recenti evidenze sulla preservazione della funzionalitagrave renale con
possibile aumento della sopravvivenza globale hanno determinato lrsquoaffermarsi di tale intervento nella pratica
clinica quotidiana [3] La surrenectomia raccomandata da Robson ed in precedenza sempre eseguita puograve
essere evitata se la ghiandola non egrave interessata dalla neoplasia alla stadiazione preoperatoria [4-7] (livello di
evidenza 3) Alcuni casi specifici perograve esulano da tale regola e precisamente nel caso in cui la neoplasia sia
localizzata al polo superiore del rene e vi sia il rischio di infiltrazione della ghiandola o nel caso di tumori
con diametro massimo gt 7cm in cui il rischio di metastatizzazione alla ghiandola egrave elevato [8-10] (livello di
evidenza 3)
Attualmente non vi sono dati definitivi che indichino un vantaggio in termini di sopravvivenza ottenuto
dallrsquoesecuzione della linfoadenectomia nella malattia localizzata (non linfonodi alla stadiazione o metastasi
a distanza) Essa invece riveste un ruolo stadiante nei pazienti con linfoadenomegalie giagrave presenti alla
stadiazione preoperatoria
Lo studio prospettico di fase III EORTC 30881 i cui risultati definitivi sono stati recentemente pubblicati
[11 12] ha randomizzato 772 pazienti con malattia localizzata (N0M0) a ricevere solo nefrectomia radicale
o nefrectomia+linfoadenectomia Solo nel 4 dei pazienti sottoposti a linfoadenectomia sono state
evidenziate metastasi linfonodali Non sono state evidenziate differenze significative fra i 2 gruppi in
termini di sopravvivenza globale tempo alla progressione o complicanze chirurgiche (livello di evidenza
1b)
La presenza allrsquointervento chirurgico di un trombo cavale indica una maggiore aggressivitagrave della neoplasia
(alto grado e stadio) con aumentato rischio di malattia giagrave metastatica Tuttavia la prognosi egrave maggiormente
influenzata dalla presenza di metastasi linfonodali piuttosto che dallrsquoestensione craniale del trombo cavale il
quale deve perograve essere asportato durante la nefrectomia [13-15] (livello di evidenza 3)
Nel caso di ematuria macroscopica o dolore importante puograve essere indicata lrsquoembolizzazione preoperatoria
Questa tecnica puograve essere utilizzata prima del trattamento chirurgico di metastasi ossee altamente
vascolarizzate invece non vi egrave alcuna indicazione ad eseguire la procedura di routine prima della
nefrectomia [16-18] (livello di evidenza 3)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
14
Sintesi e grado di raccomandazione (vedi Livello di evidenza e grado di raccomandazione)
La terapia chirurgica egrave a tuttrsquooggi lrsquounico approccio terapeutico curativo del RCC (grado A)
La linfoadenectomia in pazienti N0 alla stadiazione preoperatoria non migliora la sopravvivenza globale
ed ha significato stadiante (grado A)
La surrenectomia puograve essere evitata se la ghiandola non egrave interessata dalla neoplasia alla stadiazione
preoperatoria eccetto nel caso in cui la neoplasia sia localizzata al polo superiore del rene e vi sia il
rischio di infiltrazione della ghiandola e nel caso di tumori con diametro massimo gt 7cm in cui il rischio
di metastatizzazione alla ghiandola egrave elevato (grado B)
Lrsquoembolizzazione preoperatoria puograve essere indicata nel caso di ematuria macroscopica o dolore
importante (grado C)
Chirurgia ldquoNephron-sparingrdquo
La chirurgia nephron-sparing (NSS) ed in modo particolare la partial nephrectomy (PN) ha indicazioni
convenzionalmente divise in categorie e precisamente [19]
- assolute paziente giagrave monorene
- relative paziente con una situazione clinica che puograve far prevedere una futura insufficienza drsquoorgano (ad
esempio paziente con sindromi ereditarie e la possibilitagrave di sviluppare una neoplasia nel rene contro-
laterale)
- elettive preservazione del rene in paziente senza patologie renali concomitanti
Diversi studi non randomizzati hanno confrontato la radical nephrectomy (RN) con la chirurgia nephron
sparing essa produce risultati in termini di sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da malattia
sovrapponibili alla RN nei pazienti con tumori piccoli (lt4 cm) [20-27] (livello di evidenza 2a)
La PN quando effettuata con indicazioni assolute presenta un aumentato rischio di complicanze e recidive
locali probabilmente percheacute proposta in casi ai limiti dellrsquoindicazione stessa [28] Inoltre questo tipo di
intervento determina un minor rischio di insufficienza renale cronica successiva [29 30] rispetto alla RN
Nello studio retrospettivo di Huang condotto su 662 pazienti con entrambi i reni funzionanti e normali livelli
di creatinina allrsquoanalisi multivariata la RN egrave risultata essere un fattore indipendente di rischio di insorgenza
di insufficienza renale cronica con un hazard ratio di 382 (95 CI 275-532 plt00001) [31] (livello di
evidenza 3)
Nello studio retrospettivo della Mayo Clinic condotto su 648 pazienti con tumori di diametro inferiore a 4
cm trattati con RN o PN dal 1997 al 2003 egrave stato evidenziato che la RN rispetto alla PN impatta
negativamente sulla sopravvivenza solo nel sottogruppo di pazienti con etagrave inferiore ai 65 anni (rischio
relativo 234 95 CI 117-469 plt 0016) [32] (livello di evidenza 3) Tale dato egrave stato successivamente
confermato anche su un campione di 7769 pazienti la PN ha determinato una sopravvivenza a 5 e 10 anni
del 893 e del 713 vs lrsquo844 ed il 682 rispettivamente della RN la differenza assoluta in termini di
sopravvivenza egrave stata del 49 vs 31 [33] (livello di evidenza 3)
In conclusione anche se nella popolazione generale lrsquoinsufficienza renale cronica egrave correlata ad un
aumentato rischio di malattie cardiovascolari e di morte (34) non esistono evidenze sufficienti a supportare
lrsquoipotesi che la RN aumenti il rischio cardiovascolare e riduca la sopravvivenza globale rispetto alla PN [35]
e la CSS dei pazienti sottoposti a PN per tutti gli stadi a 5 e 10 anni risulta essere rispettivamente del 96 e
del 90 per tumori di diametro lt 4 cm [36]
In alcuni studi condotti in pazienti con tumori di diametro superiore a 7 cm sottoposti a chirurgia nephron
sparing sono stati evidenziati risultati simili alla chirurgia radicale e nel caso di tumori resecati
completamente si egrave visto che lo spessore del margine chirurgico (gt1 mm) non impatta sulla possibile
insorgenza di recidiva locale [37] (livello di evidenza 3)
Inoltre con lrsquoestensione dellrsquoindicazione alla PN a tumori centrali la semplice enucleazione potrebbe essere
unrsquoopzione proponibile come alternativa alla RN [38 39]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
15
Ovviamente la chirurgia nephron sparing in tumori con diametro superiore ai 4 cm dovrebbe essere eseguita
in centri di riferimento su pazienti selezionati e con successiva intensificazione del follow-up tale metodica
resta comunque il trattamento di scelta per i tumori con diametro fra i 4 e 7 cm [40 41]
Sintesi e grado di raccomandazione
La chirurgia nephron sparing produce risultati in termini di sopravvivenza globale e sopravvivenza
libera da malattia sovrapponibili alla radical nephrectomy nei pazienti con tumori piccoli (lt4 cm) (grado
B)
La chirurgia nephron sparing in tumori con diametro superiore ai 4 cm dovrebbe essere eseguita in centri
di riferimento su pazienti selezionati e con successiva intensificazione del follow-up e resta comunque il
trattamento di scelta per i tumori con diametro fra i 4 e 7 cm (grado B)
Nefrectomia radicale laparoscopica
Lrsquointervento laparoscopico di nefrectomia radicale sia esso con accesso retro o trans-peritoneale egrave diventato
lo standard nei pazienti con tumori renali T1-2 ed ha una morbilitagrave inferiore allrsquointervento a cielo aperto
(chirurgia ldquoopenrdquo) (42) I risultati oncologici a 10 anni sembrano essere sovrapponibili a quelli della tecnica
ldquoopenrdquo [43 44] (livello di evidenza 3)
Sebbene lrsquoapproccio laparoscopico sia ormai accettato nella pratica clinica gli studi disponibili di confronto
con la nefrectomia a cielo aperto non sono randomizzati sono spesso retrospettivi e con bassi livelli di
evidenza [45-48] (livello di evidenza 2b-3)
Lrsquointervento laparoscopico deve perograve essere eseguito in centri di riferimento e deve rispettare i principi
oncologici della nefrectomia a cielo aperto Il potenziale svantaggio della laparoscopia egrave rappresentato dai
tempi operatori piugrave lunghi (piugrave lungo periodo di ischemia e lrsquoaumento di complicazioni intra e post-
operatorie [46 49 50] (livello di evidenza 3) a fronte perograve di un minor dolore postoperatorio una piugrave rapida
ripresa clinica e un minor tempo di ospedalizzazione Tre studi randomizzati seppur con piccoli numeri
hanno valutato tre diversi approcci laparoscopici ldquohand assistedrdquo transperitoneale e retroperitoneale [51-53]
(livello di evidenza 1b)
Sintesi e grado di raccomandazione
La nefrectomia radicale laparoscopica egrave diventata lo standard nei pazienti con tumori renali T1-2 ed
ha una morbilitagrave inferiore allrsquointervento a cielo aperto (ldquoopenrdquo) (grado B)
I risultati oncologici a 10 anni della nefrectomia radicale laparoscopica sembrano essere
sovrapponibili a quelli della tecnica ldquoopenrdquo (grado B)
Lrsquointervento laparoscopico deve essere eseguito in centri di riferimento e deve rispettare i principi
oncologici della nefrectomia a cielo aperto (grado B)
Nefrectomia parziale laparoscopica
Diversi studi non randomizzati hanno confrontato la PN ldquoopenrdquo vs PN laparoscopica [54-57] (livello di
evidenza 2b)
Lrsquoindicazione ottimale a tale procedura eacute rappresentata dalle neoplasie piccole e periferiche (T1a e T1b)
Sembra che il risultato oncologico sia legato alla negativitagrave dei margini e sia sovrapponibile alla tecnica
ldquoopenrdquo [58-60] (livello di evidenza 2b) ma a tuttrsquooggi non vi sono studi che possano definirne lrsquoequivalenza
Le complicanze piugrave comuni di tale intervento che richiedono la conversione in ldquoopenrdquo sono essenzialmente
di tipo urologico lrsquoemorragia postoperatoria e la fuoriuscita di urina [61]
In mani esperte ed in pazienti selezionati la PN laparoscopica egrave unrsquoalternativa alla chirurgia ldquoopenrdquo
Recentemente sono in corso studi di confronto fra chirurgia laparoscopica e robotica [62]
La chirurgia robotica egrave un tecnica relativamente nuova ed in evoluzione e la PN ldquorobot-assistedrdquo sembra
essere sicura ed efficace nella malattia localizzata
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
16
Nonostante i benefici potenziali di tale approccio chirurgico (ridotti tempi di ischemia) le prime esperienze
disponibili in letteratura non sembrano dimostrare un significativo vantaggio di tale metodica nei confronti
della PN laparoscopica [63 64] (livello di evidenza 3)
Sintesi e grado di raccomandazione
La nefrectomia parziale ldquoopenrdquo egrave attualmente lo standard di cura (grado C)
La nefrectomia parziale laparoscopica egrave indicata nel trattamento chirurgico delle neoplasie piccole e
periferiche (T1a e T1b) e deve essere eseguita in centri di riferimento (grado C)
Alternative alla chirurgia
Recentemente sono state proposte alcune tecniche mini-invasive potenzialmente alternative alla chirurgia
lrsquoablazione con radiofrequenze (RFA-radiofrequency ablation) [65 66] (livello di evidenza 2b-3) la
crioablazione [67] e lrsquoHIFU (high intensity focused ultrasound ablation) [68]
I possibili vantaggi di tali procedure sono una ridotta morbilitagrave la possibilitagrave di trattare pazienti non
candidabili ad un intervento chirurgico per patologie collaterali ed il fatto che tali trattamenti non richiedono
degenza ospedaliera
Una metanalisi recentemente pubblicata comprendente 99 studi clinici 6741 lesioni renali trattate 5037
pazienti ha valutato tutti i trattamenti chirurgici per le piccole masse renali (lt4 cm) [69] ed ha messo in
evidenza i seguenti dati relativi alle tecniche mininvasive la percentuale delle recidive locali egrave stata del 26
dopo chirurgia nephron sparing del 46 dopo crioablazione e del 117 dopo RFA mentre le progressioni
sistemiche di malattia sono state rispettivamente del 56 12 e 23 Tale dato sottolinea come
lrsquoindicazione a trattamenti piugrave aggressivi sia correlata al tipo e allrsquoaggressivitagrave della neoplasia
Le indicazioni principali sono infatti il trattamento di piccole neoplasie renali corticali incidentali in pazienti
anziani in pazienti monorene o con neoplasie bilaterali o con predisposizione genetica a tumori multipli
Le controindicazioni includono unrsquoaspettativa di vita lt1 anno multipli siti metastatici o non fattibilitagrave
tecnica per posizione o dimensioni della neoplasia Generalmente la RFA non egrave raccomandata per tumori con
diametro superiore ai 5 cm o localizzati a livello dellrsquoilo renale o in prossimitagrave dei dotti collettori [70]
Controindicazioni assolute sono invece la presenza di coagulopatie e condizioni cliniche instabili e severe
(sepsi) Le complicanze sono basse ed il risultato oncologico di queste procedure egrave ancora da definirsi
nonostante i primi incoraggianti risultati [71] per poterle considerare alternative alla chirurgia
convenzionale Lo svantaggio principale egrave la non completa valutazione istopatologica
Attualmente questi trattamenti mini-invasivi sono considerati ancora in fase di studio e pertanto non possono
essere proposti come alternativa al trattamento standard
Non vi sono studi di confronto fra le procedure standardizzate di nefrectomia radicale parziale siano esse
con tecnica ldquoopenrdquo o laparoscopica e le tecniche mini invasive
Solo uno studio non randomizzato ha confrontato la PN laparoscopica con la crioablazione laparoscopica
[72] (livello di evidenza 3) ed alcuni studi retrospettivi hanno valutato gli outcome perioperatori nei pazienti
sottoposti a PN laparoscopica vs la crioablazione percutanea in pazienti con piccole masse renali [73 74]
Una recente metanalisi pubblicata nellrsquoottobre 2011 sul trattamento chirurgico del RCC localizzato (UCAN
Systematic Review Reference Group EAU Guideline Group for renal cell carcinoma) [75] ha valutato circa
40 studi clinici (7 randomizzati e 33 non randomizzati) condotti su circa venticinquemila pazienti ed ha
confermato che per il momento a causa della mancanza di studi randomizzati di confronto non vi sono le
basi per cambiare lrsquoattuale pratica clinica nel trattamento del carcinoma del rene localizzato [76]
Sintesi e grado di raccomandazione
I trattamenti alternativi alla chirurgia devono essere riservati a pazienti non suscettibili di altro
trattamento chirurgico per performance status scaduto o presenza di comorbiditagrave (grado B)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
17
42 Ruolo della chirurgia nella malattia metastatica
Nefrectomia Citoriduttiva
Il trattamento del carcinoma renale metastatico alla diagnosi (circa il 25 dei pazienti) egrave di tipo
multimodale
La nefrectomia citoriduttiva ha un ruolo nella malattia metastatica Infatti due studi randomizzati [77 78]
(livello di evidenza 1b) condotti su pazienti con buon performance status hanno confrontato il trattamento
con interferon-alfa e nefrectomia citoriduttiva vs la sola immunoterapia (interferon-alfa) hanno dimostrato un
aumento di sopravvivenza globale mediano di 81 mesi nei pazienti sottoposti a nefrectomia citoriduttiva
Lrsquoanalisi combinata dei due studi [79] ha confermato tale dato e ribadito lrsquo indicazione alla nefrectomia
citoriduttiva in pazienti con carcinoma renale metastatico con buon PS senza multiple comorbiditagrave ed idonei
alla chirurgia (livello di Evidenza 1a) In questi egrave stata registrata una morbiditagrave e mortalitagrave perioperatoria
compresa tra 14 e 52 Tali valori percentuali sono inferiori rispetto ai controlli storici riportati da diversi
studi retrospettivi (livello di evidenza 3) (dal 2 fino al 50) a conferma dellrsquoimportanza della selezione
adeguata dei pazienti [80-82]
Attualmente con lrsquointroduzione delle terapie a bersaglio molecolare nel trattamento del carcinoma renale
metastatico tale posizione egrave in corso di rivalutazione in considerazione dei buoni risultati in termini di
Progression-Free Survival (PFS) ed Overall Survival (OS) ottenuti con tali farmaci La maggior parte dei
pazienti affetti da mRCC ed arruolati negli studi clinici registrativi dei farmaci biologici era stata sottoposta
ad intervento chirurgico Nei pazienti con scarso performance status lrsquointervento chirurgico non migliora la
sopravvivenza come anche dimostrato nello studio registrativo di temsirolimus (farmaco approvato per i
pazienti a cattiva prognosi) In questa sottopopolazione egrave preferibile iniziare un trattamento sistemico e
rinviare il timing dellrsquointervento chirurgico
A tale proposito si attendono i risultati dei due studi di fase III condotti con sunitinib e finalizzati alla
valutazione della sopravvivenza globale (CARMENA trial ndash H van Poppel personal communication ASCO
GU 2010) e del timing ottimale (EORTC ndash registrato in ClinicalTrialsgov NCT01099423) dei diversi
trattamenti chirurgico e medico
Sintesi e grado di raccomandazione
La nefrectomia citoriduttiva egrave a tuttrsquooggi raccomandata nei pazienti sottoposti a terapia con IFN-
alfa e buon performance status (grado A)
La nefrectomia citoriduttiva egrave raccomandata per i pazienti a buona prognosi sottoposti a terapia
biologica mentre egrave controindicata per i pazienti con scarso performance status (grado A)
Resezione delle metastasi
La completa rimozione delle lesioni secondarie puograve contribuire a migliorare la prognosi dei pazienti con
carcinoma renale metastatico e la sopravvivenza migliore si egrave riscontrata nei pazienti con metastasi
polmonari sottoposte a resezione [83] (livello di evidenza 2b)
Nei pazienti con metastasi polmonare singola resecata egrave stata riportata una sopravvivenza globale a 5 anni
del 50 [84 85]
In uno studio retrospettivo condotto su 129 pazienti in ripresa di malattia dopo nefrectomia egrave stato
evidenziato il ruolo prognostico della metastasectomia allrsquoanalisi multivariata la procedura egrave risultata
associata ad una migliore sopravvivenza soprattutto nei pazienti a basso rischio [86]
Diversi studi retrospettivi (livello di evidenza 3) condotti su pazienti con metastasi polmonari asincrone
hanno confermato tale dato [87 88]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
18
La metastasectomia egrave fattore prognostico di sopravvivenza anche nel caso di metastasi sincrone in uno
studio condotto su 99 pazienti trattati con citochine il gruppo di pazienti sottoposto a metastasectomia anche
se incompleta aveva una sopravvivenza mediana migliore del gruppo non trattato chirurgicamente (272 vs
206 mesi ndash p=0026) [89] (livello di evidenza 3)
A risultati simili egrave giunto uno studio condotto su 64 pazienti con carcinoma renale metastatico selezionati per
sede metastatica solo polmonare e possibilitagrave di ottenere un intervento curativo (R0) la sopravvivenza
mediana era di 466 mesi vs 133 mesi per pazienti R0 vs non-R0 i pazienti con metastasi sincrone avevano
dopo metastasectomia una prognosi significativamente peggiore di quelli con metastasi metacrone [85]
In relazione ai dati disponibili la metastasectomia dovrebbe essere eseguita anche nei pazienti con metastasi
sincrone purchegrave selezionati (malattia resecabile completamente e buon PS)
Probabilmente la metastasectomia nel paziente con carcinoma renale metastatico con lrsquoutilizzo delle nuove
terapie a bersaglio molecolare acquisiragrave un ruolo sempre piugrave importante nellrsquo integrazione dei trattamenti
medico-chirugici Il timing del trattamento chirurgico giagrave codificato in altre patologie neoplastiche per il
carcinoma renale egrave comunque ancora da definirsi
Sintesi e grado di raccomandazione
I pazienti con metastasi completamente resecabili (sincrone o metacrone) dovrebbero eseguire la
metastasectomia (grado B)
La metastasectomia puograve essere eseguita dopo una buona risposta alla terapia medica con lrsquoobiettivo
di raggiungere la radicalitagrave chirurgica (R0) in pazienti con lesioni secondarie residue e resecabili
(grado B)
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43 Follow-up dopo chirurgia radicale
Il follow-up del carcinoma del rene sottoposto a chirurgia radicale egrave volto ad identificare la ripresa di
malattia a monitorare le complicanze postoperatorie e la funzionalitagrave renale Lrsquoimportanza del follow-up
dopo chirurgia radicale egrave determinata dal fatto che circa il 50 dei pazienti avragrave una ricaduta di malattia e
circa due terzi di questi entro il primo anno [1 2]
La ripresa di malattia deve essere identificata precocemente per la possibilitagrave progressivamente ridotta con il
tempo di poter procedere a resezione chirurgica della recidiva o della metastasi soprattutto nel caso di riprese
di malattia in singole sedi (cfr chirurgia delle metastasi) [3]
Per quanto riguarda il monitoraggio della funzionalitagrave renale a lungo termine questo egrave indicato nei pazienti
con insufficienza renale giagrave presente al momento dellrsquointervento chirurgico ed in coloro che nel post-
intervento hanno evidenziato un aumento dei valori serici di creatinina In questi ultimi egrave utile una
determinazione dei valori di creatinina giagrave a 4-6 settimane dallrsquointervento chirurgico [4]
Non ci sono trials prospettici randomizzati in letteratura che indichino con precisione il timing dei controlli
da eseguire ed in quali pazienti questi siano indicati Ci sono per contro dati di follow-up a lungo termine di
casistiche numerose che indicano quali pazienti siano a maggior rischio di ricaduta e quindi da sottoporre a
protocolli di piugrave stretto monitoraggio in relazione ai fattori prognostici clinici e molecolari identificati al
momento della diagnosi [5-12] (livello di evidenza 3)
Viene quindi utilizzato un approccio risk-adapted secondo diversi protocolli attualmente comunque non
validati da studi clinici con elevati livelli di evidenza e decisi a discrezione dello specialista di riferimento
(livello di evidenza 4)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
22
La maggior parte dei protocolli di follow-up prende in considerazione il rischio di ricaduta determinato in
relazione allo stadio iniziale di malattia [3 13]
Per i pazienti a basso rischio di ricaduta possono essere sufficienti periodici controlli dellrsquorx torace e
dellrsquoecografia dellrsquoaddome mentre nei pazienti a rischio intermedio - alto di ricaduta lrsquoesame di scelta egrave la
TC torace + addome
In uno studio retrospettivo condotto su 559 pazienti stratificati in relazione al T ed al performance status in
tre classi di rischio (basso T1 G1-2 ECOG0 alto T3-4 G1-4 ECOG0-3 intermedio casi rimanenti) sono
state prodotte le seguenti raccomandazioni [10] (livello di evidenza 3)
- pazienti a basso rischio visita annuale con esami ematochimici e TC torace ogni due anni TC addome fino
al quinto anno
- pazienti a rischio intermedio follow-up protratto a 10 anni con visita semestrale TC torace ogni sei mesi
fino al terzo anno poi annuale TC addome ad un anno e successivamente ogni due anni
- pazienti ad alto rischio controlli piugrave serrati con visite a controlli TC semestrali fino al terzo anno
Nella pratica clinica egrave consuetudine ma non vi sono studi clinici che lo confermino che venga effettuata nel
forte sospetto clinico di ripresa di malattia anche una TC encefalo poicheacute la presenza di metastasi encefaliche
seppur asintomatiche puograve cambiare il timing del trattamento medico della malattia metastatica (livello di
evidenza 4)
Anche la durata ottimale del follow-up non egrave definita da studi clinici randomizzati ma sembra che questo
non sia cost-effective dopo i 5 anni [3 14] (livello di evidenza 3)
Per i pazienti sottoposti a chirurgia nephron-sparing il follow-up previsto egrave lo stesso adottato nel caso di
nefrectomia radicale poicheacute gli outcomes delle due metodiche chirurgiche sono sovrapponibili
Per quanto concerne le metodiche mini-invasive i dati sono pochi ed i pareri controversi A tuttrsquooggi non vi
sono indicazioni precise circa il follow-up
RCC ereditario Non vi sono studi in letteratura riguardanti il follow-up dei pazienti con RCC ereditario I tumori ereditari
sembrano avere un basso potenziale metastatico rispetto alle neoplasie sporadiche e sembra che il rischio di
metastatizzazione aumenti con le dimensioni della neoplasia (T gt3 cm)
Su queste basi il follow-up egrave principalmente basato sulle dimensioni del tumore piuttosto che sullrsquoistologia
localizzazione e multifocalitagrave [15 16] (livello di evidenza 3)
Tuttavia i pazienti che presentano un fenotipo aggressivo dovrebbero essere sottoposti a stretto controllo con
esami strumentali ogni 3-6 mesi Per contro i pazienti con basso rischio di progressione o ripresa di malattia
potrebbero essere ristudiati con tecniche di imaging ogni 2-3 anni [15 16] (livello di evidenza 3)
Sintesi e grado di raccomandazione
Dai dati sopra riportati nonostante derivino da studi con bassi livelli di evidenza (livello di evidenza 3) e con
grado di raccomandazione B possono essere riportate le seguenti affermazioni sul follow-up
Per pazienti a basso rischio di ricaduta possono essere sufficienti periodici controlli con radiografia
del torace ed ecografia dellrsquoaddome
Per i pazienti a rischio intermedio-alto di ricaduta lrsquoesame di scelta egrave la TC torace + addome
Timing dei controlli da eseguire visita semestrale fino al quinto anno poi visita annuale
A seconda del rischio di ricaduta esami strumentali ogni 6 mesi almeno per i primi 3 anni
Ad ogni visita di controllo esami aggiuntivi in relazione alla comparsa di sintomi specifici
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15 Duffey BG Choyke PL Glenn G et al The relationship between renal tumor size and metastases in patients with
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16 Walther MM Choyke PL Glenn G et al Renal cancer in families with hereditary renal cancer prospective
analysis of a tumor size threshold for renal parenchymal sparing surgery J Urol 1611475-1479 1999
5 Terapia adiuvante e neoadiuvante alla chirurgia
51 Terapia adiuvante
Molti sforzi sono stati fatti negli ultimi 30 anni per sviluppare unrsquoefficace e pragmatica strategia per il
trattamento adiuvante del RCC Le Tabella 5 e 6 mostra lrsquoelenco completo sia degli studi di terapia
adiuvante completati e di cui sono noti i risultati sia di quelli in corso i cui risultati non sono ancora
disponibili
Radioterapia
Lrsquouso della radioterapia nel trattamento adiuvante del carcinoma renale non si egrave rivelato essere efficace per 2
motivi in primo luogo il carcinoma renale egrave scarsamente radiosensibile e in secondo luogo le recidive loco-
regionali isolate sono rare Pertanto egrave improbabile che la radioterapia migliori gli esiti del trattamento nei
pazienti con RCC
Terapia ormonale
Nel 1987 Pizzocaro et al pubblicarono i risultati di un trial italiano multicentrico randomizzato con
medrossiprogesterone acetato somministrato dopo la nefrectomia per RCC vs osservazione Nel trial 136
pazienti sono stati randomizzati a ricevere 500 mg di medrossiprogesterone acetato per via orale tre volte la
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
24
settimana contro nessun trattamento Al follow-up mediano di 3 anni il 258 dei pazienti nel braccio di
trattamento ha presentato una recidiva di malattia rispetto al 238 dei pazienti nel gruppo di controllo
Ulteriori tentativi per sviluppare una terapia che si basa sul trattamento ormonale come strategia adiuvante
sono stati abbandonati [1]
Chemioterapia
LrsquoRCC egrave uno dei tumori solidi piugrave resistenti alla chemioterapia Attualmente non vi sono regimi
chemioterapici in fase di valutazione nella terapia adiuvante per i pazienti con RCC ad alto rischio di
recidiva
Immunoterapia
I trattamenti piugrave ampiamente studiati e utilizzati in terapia adiuvante comprendono lrsquointerferone alfa (IFN-
α) lrsquointerleuchina 2 (IL-2) usati singolarmente o in combinazione e i vaccini Le citochine aumentano sia
lrsquoazione dei linfociti citotossici che quella delle cellule natural killer (NK) LrsquoIFN-α inoltre modula la
crescita e la funzione cellulare inibendo la proliferazione cellulare e regolando lrsquoespressione e la
differenziazione antigenica sulla superficie cellulare
LrsquoIFN puograve essere considerato una scelta logica come agente adiuvante per lrsquoRCC percheacute egrave uno dei farmaci
attivi nella malattia metastatica Due sono gli studi randomizzati di terapia adiuvante che portano alle stesse
conclusioni
Nel 2001 Pizzocaro et al pubblicarono i risultati di un trial multicentro che coinvolgeva pazienti con RCC in
stadio II o III randomizzati fra nefrectomia o nefrectomia piugrave IFN-α Le recidive furono maggiori nel
bracccio dei pazienti trattati con IFN-α 51 dei 123 pazienti nel braccio di trattamento confrontati ai 38 dei
124 pazienti nel braccio di controllo presentavano recidiva di malattia ad un follow-up mediano di 62 mesi
[2]
In un altro trial di fase III dellrsquoECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) si giunse a risultati pressocheacute
analoghi con un numero maggiore di recidive nel braccio di trattamento (285 pazienti furono randomizzati
allrsquoIFN adiuvante contro osservazione) La sopravvivenza mediana era di 74 anni nel braccio di
osservazione e solo 51 anni nel braccio di trattamento Nessuna differenza era statisticamente significativa
[3]
Sorprende e rimane da capire il motivo per il quale i pazienti trattati abbiano una prognosi peggiore anche se
statisticamente la differenza non egrave significativa
Interleukina-2
LrsquoIL-2 egrave un fattore di crescita ed attivatore sia di linfociti T che di cellule NK Essa viene prodotta e
rilasciata dalle cellule T attivate Basandosi su uno studio di 255 pazienti con RCC metastatico trattati con
alto dosaggio a bolo di IL-2 (720000 IUkg ogni 8 ore) la Food and Drug Administration (FDA) approvograve il
suo uso per la terapia nel RCC metastatico nel 1992
IL-2 ad alte dosi a bolo egrave stata testata in un unico studio randomizzato di terapia adiuvante finora pubblicato
In questo trial 69 pazienti in stadio localmente avanzato dopo nefrectomia (T3b-4 o N1-N3) oppure con unrsquo
unica metastasi resecata chirurgicamente venivano randomizzati fra osservazione oppure a fare un unico
ciclo di IL-2 (600000 Ukg ogni 8 ore giorni 1-5 e 15-19 per un massimo di 28 dosi) Lo studio fu chiuso
prematuramente percheacute a 2 anni 15 dei 21 pazienti (71) nel braccio di trattamento con tumore localmente
avanzato e 16 dei 23 (69) nel braccio di osservazione ebbero ricadute senza alcuna differenza
significativa Anche nei pazienti con malattia metastatica resecata non fu osservata alcuna differenza fra i
due bracci [4]
Interleuchina-2 + Interferone alfa
Uno studio randomizzato multicentrico italiano del gruppo GOIRC (Gruppo Oncologico Italiano di Ricerca
Clinica) presentato allrsquoASCO meeting del 2007 ha confrontato la combinazione di basse dosi sottocute di
IL-2 + IFN-α vs osservazione [5] Sono stati inclusi 310 pazienti e lrsquoanalisi ldquointention to treatrdquo ad un follow-
up mediano di 52 mesi non ha evidenziato differenze significative fra i trattati e i controlli La DFS attuariale
a 5 e 10 anni era 73 e 73 nei trattati e 73 e 60 nei controlli (HR 084 (95 CI 054-133 p= 047)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
25
In unrsquoanalisi per sottogruppi egrave stato tuttavia evidenziato un beneficio statisticamente significativo per i
pazienti che possedevano almeno 2 delle seguenti caratteristiche pN0 G1-G2 lt60 anni e pT3a
Interleuchina-2 + Interferone + 5Fluorouracile
Due studi randomizzati entrambi europei sono stati condotti con lrsquouso di questa combinazione Il primo egrave
uno studio prospettico randomizzato di fase III condotto dal German Cooperative Renal Carcinoma
Chemoimmunotherapy Group ed ha investigato la combinazione di chemio-immunoterapia con IL-2 IFN-α
e 5-FU versus osservazione nel trattamento adiuvante di pazienti ad alto rischio di recidiva dopo nefrectomia
[67]
Sono stati inclusi 203 pazienti e ad un follow-up mediano di 43 anni la sopravvivenza totale era
significativamente minore nel gruppo dei trattati rispetto al gruppo di controllo (P = 0028) Inoltre la
sopravvivenza mediana senza recidive era 275 anni nei trattati e 425 nel gruppo di controllo Pertanto
questo trattamento ha evidenziato un peggioramento significativo della prognosi nei trattati [6]
Lrsquoaltro studio egrave stato condotto dallrsquoEORTC presentato al meeting ASCO del 2008 e non ancora pubblicato
in estenso Nellrsquoanalisi preliminare 147 patienti hanno recidivato e a 3 anni lrsquointervallo libero di malattia egrave
stato pari al 50 nel braccio di controllo versus 60 nei trattati (HR 087 95 CI 063-120) la
sopravvivenza totale a 5 anni egrave risultata pari al 60 nei controlli versus 68 nei trattati (HR 091 95 ci
060 -138) senza alcuna diffferenza statisticamente significativa [7]
Studi in corso e prospettive future
Senza dubbio le attese maggiori nel campo della terapia adiuvante del RCC si concentrano ora sui nuovi
farmaci a bersaglio molecolare e in particolare su quelli che hanno dimostrato la maggiore efficacia nel
setting metastatico sunitinib e sorafenib Entrambi i farmaci sono attualmente in studio nel trattamento
adiuvante con differenti studi randomizzati di fase III i cui risultati saranno disponibili fra alcuni anni
Un primo studio che ha per acronimo S-TRAC ha valutato luso di sunitinib con un disegno multicentrico
doppio cieco randomizzato Lo studio ha messo a confronto un anno di terapia con sunitinib orale rispetto al
placebo in 500 pazienti ad alto rischio di recidiva (in base a criteri UISS) dopo nefrectomia Lend-point
primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia gli endpoint secondari la sopravvivenza totale e
la sicurezza Lrsquoarruolamento dello studio egrave stato completato ma i risultati non saranno disponibili prima del
2013 (wwwclinicaltrialsgov numero di identificazioneNCT00375674)
Attualmente risulta in corso lo studio randomizzato di fase III PROTECT disegnato per valutare lrsquoefficacia
e la tollerabilitagrave del trattamento adiuvante con pazopanib (12 mesi di trattamento) vs placebo nella malattia
localmente avanzata sottoposta a nefrectomia Lend-point primario dello studio egrave la sopravvivenza libera da
malattia gli endpoint secondari la sopravvivenza totale la tollerabilitagrave e la qualitagrave della vita
(wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT01235962)
Un altro studio multicentrico in doppio cieco randomizzato acronimo ASSURE prevede lrsquoarruolamento di
1332 pazienti sottoposti a nefrectomia per RCC ed include tutti gli istotipi con lrsquoeccezione del carcinoma dei
dotti collettori in stadio pT1b G3-4 pT2-pT4 o con qualsiasi T e con linfonodi positivi I pazienti saranno
stratificati in base al rischio di recidiva e quindi randomizzati fra 1 anno di sorafenib sunitinib o placebo
Oltre alla sopravvivenza libera da malattia e globale lo studio esamineragrave come predittori di sopravvivenza e
di beneficio terapeutico biomarcatori mutazioni genetiche metilazione del DNA Questo trial egrave iniziato nel
maggio 2006 e la data prevista per la fine dello studio egrave aprile 2016 (wwwclinicaltrialsgov numero di
identificazioneNCT00326898)
Un quarto studio in corso per la fase adiuvante di malattia ha per acronimo SORCE ed egrave anchrsquoesso uno
studio multicentrico doppio cieco randomizzato con una stima di reclutamento di 1656 pazienti affetti da
RCC operati radicalmente e ad alto o intermedio rischio di ricaduta I pazienti saranno randomizzati a
ricevere sorafenib per 1 anno sorafenib per 3 anni o placebo Lend-point primario egrave la sopravvivenza libera
da malattia obiettivi secondari sono la sopravvivenza globale rapporto costo-efficacia e tossicitagrave Il
reclutamento egrave stato avviato nel giugno del 2007 e si stima che saragrave completato entro agosto 2012
(wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT00492258)
Infine lrsquouso di anticorpi monoclonali egrave in corso di valutazione in uno studio randomizzato di fase III di
confronto con placebo Lo studio valuta lrsquoefficacia di cG250 (WX-G250) un anticorpo monoclinale che si
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
26
lega a CAIX sulla superficie dei tumori a cellule chiare ed egrave in grado di reclutare cellule immuni effettrici e
di attivare il complemento risultando nella distruzione cellulare Questo studio egrave attualmente in corso e i
risultati sono attesi dopo il 2013 (wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT00087022)
52 Terapia neoadiuvante
Fino a pochi anni fa la terapia del RCC era basata sullrsquoimpiego delle citochine ma la sua tossicitagrave e
soprattutto le scarse risposte del tumore primario hanno limitato lo sviluppo di eventuali studi nellrsquoambito dl
trattamento neoadiuvante Tuttavia con lavvento e il successo dei nuovi farmaci antiangiogenetici e inibitori
di tirosino-kinasi nei RCC in stadio avanzato la prospettiva della loro applicazione nellrsquoambito di una
strategia neoadiuvante egrave diventata attuale e interessante Questo approccio riguarda sia i pazienti in stadio
localmente avanzato sia quelli con metastasi alla diagnosi (vedi capitolo successivo) nei quali la nefrectomia
continua ancora ad essere la terapia standard
Nei tumori in stadio iniziale o in quelli in stadio localmente avanzato senza metastasi a distanza i possibili
vantaggi teorici della terapia neoadiuvante includono la sotto-stadiazione del tumore la riduzione di fattori
pro-angiogenetici circolanti la risposta nel tumore primario con maggiore facilitagrave allrsquoexeresi
In letteratura non ci sono studi prospettici randomizzati nel campo della terapia neoadiuvante per il RCC
localizzato e ad alto rischio di recidiva Diversi centri hanno pubblicato case-report o piccole serie di casi
dimostrando che il trattamento neoadiuvante con lrsquouso di sorafenib sunitinib bevacizumab o inibitori di
mTOR(mammalian Target Of Rapamycin) egrave fattibile e ha comportato una stabilitagrave o la riduzione delle
dimensioni del tumore primario eo delle linfoadenopatie metastatiche nel 10-20 dei casi senza
complicanze chirurgiche successive (Tabella 7) [8]
Uno studio prospettico di fase II recentemente pubblicato ha valutato la sicurezza e la fattibilitagrave di sorafenib
nel setting neoadiuvante su 30 pazienti con RCC in fase di diagnosi di cui 17 con malattia localizzata al rene
e 13 con metastasi a distanza [9] Dopo un ciclo di terapia (durata media 33 giorni) su 28 pazienti
valutabili 2 pazienti hanno avuto una risposta parziale 26 hanno presentato una malattia stabile e nessun
paziente egrave andato in progressione Tutti i pazienti erano in grado di procedere con la nefrectomia senza
complicazioni chirurgiche
Sono necessari ulteriori studi per determinare il reale impatto della terapia sistemica preoperatoria definire i
tempi e i modi di questo approccio in rapporto allrsquointervento e a possibili complicanze legate allrsquoeffetto
antiangiogentico della terapia stessa e infine capire se essa migliora i risultati in pazienti sottoposti a
nefrectomia per carcinoma renale
Terapia neoadiuvante e adiuvante alla metastasectomia
Lo scopo dellrsquointervento chirurgico nei pazienti con carcinoma renale metastatico puograve essere
1 resecare il tumore renale primitivo in presenza di una malattia metastatica non resecabile (prima di
iniziare la terapia sistemica cosiddetta nefrectomia citoriduttiva)
2 resecare sia il tumore primario (se ancora presente) che tutte le metastasi per rendere un paziente
clinicamente libero da malattia
3 resecare solo lale metastasi in pazienti in cui il tumore primitivo egrave giagrave stato asportato
La mancanza di studi prospettici randomizzati non consente di definire il ruolo attuale della terapia medica
neoadiuvante o adiuvante nei pazienti che sono candidati a intervento di metastasectomia con intento di
eradicare tutti i focolai neoplastici noti (Tabella 7)
Non ci sono studi che avvalorano questo concetto ma solo opinioni di esperti e piccole casistiche in genere
mono-istituzionali
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
27
La terapia neoadiuvante (pre-chirurgica) egrave una nuova strategia di trattamento per il carcinoma renale
localmente avanzato e per quello metastatico meritevole di ulteriore sviluppo Le esperienze iniziali
suggeriscono che essa egrave sicura senza alcun aumento del rischio di morbilitagrave o complicazioni della ferita
chirurgica In futuro gli studi in ambito localmente avanzato dovrebbero concentrarsi sul down-staging del
tumore e sugli effetti a lungo termine sulle recidive e sulla sopravvivenza libera da malattia dopo lintervento
Nel quadro dei tumori metastatici la terapia neoadiuvante pre-chirurgica puograve fungere da cartina di tornasole
per riservare lrsquointervento ai soli pazienti responsivi al trattamento che non presentano ulteriori distretti
metastatici e possono trarre massimo beneficio dalla chirurgia
Tabella 5 Studi completati di terapia adiuvante nel RCC
Trattamento N Autore e
anno Risultato
Radioterapia loco-regionale vs
Osservazione 72 Kjaer 1987
Nessuna differenza significativa maggior tossicitagrave nei
pazienti trattati con radioterapia
Medrossiprogesterone acetato
(MPA) vs Osservazione 136
Pizzocaro
1987
Nessuna differenza Recidive a 5 anni 327 nei trattati vs
339 nei controlli
Cellule tumorali autologhe +
BCG vs Osservazione 120
Galligioni
1996
Nessuna differenza DFS a 5 anni 63 nei trattati vs 72
nei controlli (P=NS)
IFN-α vs Osservazione 247 Pizzocaro
2001
Nessuna differenza OS a 5 anni 567 per i trattati vs
671 nei controlli (p 086)
IFN-a vs Osservazione 283 Messing 2003 Nessuna differenza Sopravvivenza mediana 51 anni nei
trattati vs 74 nei controlli (p=090)
Alte dosi di IL-2 vs
Osservazione 69 Clark 2003
Nessuna differenza Recidive 76 nei trattati vs 65 nei
controlli (P=073)
Cellule tumorali autologhe
criopreservate vs
Osservazione
558 Jocham 2004 Incremento significativo PFS a 5 anni 774 nei trattati vs
678 nei controlli (P=002)
IL-2 + IFN-a + 5FU vs
Osservazione 203
Atzpodien
2005
Nessuna differenza DFS a 8 anni 39 nei trattati vs 49
nei controlli (P=023)
IL-2 + IFN-a vs Osservazione 310 Passalacqua
2007
Nessuna differenza DFS a 10 anni 73 nei trattati vs 60
nei controlli (P=047)
Heat Shock Protein Peptide
Complex (HSPPC-96) vs
Osservazione
818 Wood 2008 Nessuna differenza Recidive a 19 anni 136 (37bull7) nel
gruppo trattato vs 146 (39bull8) nei controlli (P=0bull506)
IL-2+IFN-a + 5FU vs
Osservazione 309
Aitchison
2008
DFS a 3 anni 60 nei trattati vs 50 nei controlli (HR
087 95 CI 063-120)
Legenda BCG Bacillo di Calmette-Gueacuterin DFS Sopravvivenza libera da malattia OS Sopravvivenza totale IFN-a Interferone
alfa IL-2 Interleuchina 2 PFS Sopravvivenza libera da progressione 5FU 5Fluorouracile
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
28
Tabella 6 Carcinoma a cellule renali livello di evidenza e
raccomandazione per tipo di trattamento adiuvante
Trattamento adiuvante dopo
nefrectomia
Livello di
evidenza
Raccomandazione
Radioterapia loco-regionale 2 E - La procedura egrave sconsigliata
Medrossiprogesterone acetato (MPA) 2 D - La procedura non egrave raccomandata
Interferone alfa (IFN-a) 1 D - La procedura non egrave raccomandata
Alte dosi di interleuchina 2 (IL-2) 2 D - La procedura non egrave raccomandata
Cellule tumorali autologhe 2 C - Incertezza a favore o contro
IL-2 + IFN-a + 5FU 1 D - La procedura non egrave raccomandata
Basse dosi di IL-2 + IFN-a 2 D - La procedura non egrave raccomandata
Heat Shock Protein Peptide Complex
(HSPPC-96) 2 D - La procedura non egrave raccomandata
In questi studi egrave stato descritto un vantaggio in favore dei trattati con immunoterapia in alcuni sottogruppi di pazienti con stadio piugrave iniziale eo grading basso (vedi testo per i dettagli)
Tabella 7 Carcinoma a cellule renali livello di evidenza e
raccomandazione per tipo di trattamento adiuvante
Trattamento adiuvante dopo
nefrectomia
Livello di
evidenza
Raccomandazione
Trattamento neoadiuvante prima della
nefrectomia con farmaci a bersaglio
molecolare 4 C - Incertezza a favore o contro
Trattamento neoadiuvante prima della
metastasectomia con farmaci a bersaglio
molecolare 4 C - Incertezza a favore o contro
Trattamento adiuvante dopo la
metastasectomia 4 C - Incertezza a favore o contro
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6 Trattamento medico della malatia avanzata
Il 25 dei pazienti con neoplasia renale si presenta alla diagnosi con malattia avanzata mentre un terzo
circa dei soggetti operati svilupperagrave una recidiva a distanza la scelta della miglior terapia medica possibile egrave
quindi della massima importanza
Questa scelta egrave resa complessa da due ordini di fattori Il primo (positivo) egrave il tumultuoso passaggio della
neoplasia renale da un condizione di ldquomalattia orfanardquo di opzioni terapeutiche a quella di modello di
sviluppo ldquoin vivordquo per i farmaci antiangiogenici con la conseguente attuale molteplicitagrave di possibili scelte
terapeutiche che sta completamente ridisegnando la strategia di trattamento del carcinoma renale avanzato
Il secondo (negativo) egrave il relativamente breve follow-up di questi studi che associato alla scarsa
comparabilitagrave delle metodologie e delle popolazioni di pazienti dei vari studi unitamente allrsquoattuale assenza
di risultati di studi comparativi induce ad una certa cautela nellrsquoespressione di indicazioni terapeutiche
ldquocategoricherdquo
Nel corso di questa trattazione parleremo dei sei farmaci attualmente disponibili in commercio
(bevacizumab+interferon-α2a sunitinib pazopanib temsirolimus sorafenib ed everolimus) Accenneremo
inoltre brevemente anche ad altre due molecole axitinib il cui studio registrativo in seconda linea egrave stato
recentemente pubblicato e tivozanib i cui dati dello studio registartivo di prima linea sono stati
recentemente comunicati al Congresso ASCO 2012
61 Opzioni terapeutiche di prima linea
Al momento attuale sono disponibili e rimborsabili 4 possibili opzioni terapeutiche di prima linea sunitinib
pazopanib bevacizumab+inteferon-α2a e temsirolimus (questrsquoultimo con indicazione ristretta allrsquouso nei
casi definibili poor-risk) Sorafenib sempre in accordo alla registrazione puograve essere impiegato nei pazienti
definibili ldquounsuitablerdquo (cioegrave non appropriati) per un trattamento con citokine
1) Sunitinib (Livello di evidenza 1b) egrave una piccola molecola orale in grado di inibire lrsquoattivitagrave tirosin-
chinasica (Tyrosine-Kinase inhibitor TKi) del VEGF Receptor 2 (VEGFR-2) e del Platelet Derived Growth
Factor Receptor (PDGFR) Ersquo in grado inoltre di inibire altri targets tra cui c-Kit I primi studi di fase II
effettuati da Motzer nel 2006 su pazienti in progressione dopo citokine evidenziarono unrsquoelevata attivitagrave del
farmaco con risposte parziali nel 36-40 dei casi PFS mediana di 81 e 87 mesi ed una discreta tollerabilitagrave
[1 2]
Il successivo studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico open label end point primario PFS) su
750 casi non pretrattati (nefrectomia 88 dei casi KPS da 80 a 100) ha confrontato sunitinib alla dose
giornaliera di 50 mg per quattro settimane ogni sei ad interferon-α (IFN-α 9 MIU tre volte la settimana) [3]
I risultati dello studio hanno dimostrato incrementi significativi della risposta obiettiva (risposte parziali
nellrsquo3147 dei pazienti trattati in base rispettivamente alla valutazione della commissione indipendente
o dello sperimentatore verso il solo 812 ottenuto dallrsquointerferon) del controllo globale di malattia
(risposta obiettiva piugrave stazionarietagrave 87 dei casi valutazione dello sperimentatore) della PFS mediana (11
vs 5 mesi) ed un vantaggio ai limiti della significativitagrave statistica per la sopravvivenza (OS =264 vs 218
mesi p =0051 che diventano 264 vs 20 mesi p =0036 una volta rimossi i 25 casi di crossover verso
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
30
sunitinib) [4] Dati di attivitagrave parzialmente diversi sono emersi dallrsquoampio studio internazionale di accesso
allargato (EAP Extended Access Program) che prevedeva tuttavia la possibilitagrave di trattare pazienti in
qualsiasi linea di terapia e condizione clinica (metastasi cerebrali comprese) [5]
La tollerabilitagrave del farmaco egrave stata accettabile con tossicitagrave principali di tipo ematologico endocrino
gastroenterico (stomatite diarrea) e cutaneo (hand-foot skin reaction) associate a marcata asteniafatigue e
ad ipertensione Da notare che i dati relativi alla tossicitagrave cardiaca e tiroidea sono stati oggetto di numerose
segnalazioni in letteratura nel corso degli ultimi anni con conseguente rilevante aumento del rischio relativo
per questo tipo di tossicitagrave (eventi cardiaci o vascolari riduzione spesso transitoria della frazione di
eiezione ventricolare sinistra ipotiroidismo) [6] Al momento attuale appare quindi consigliabile effettuare
una valutazione cardiologica basale e periodica comprensiva di ecocardiogramma nei pazienti da sottoporre
a trattamento con sunitinib soprattutto in presenza di unrsquoanamnesi cardiologica positiva Utile associare
anche un dosaggio basale e periodico del TSH e degli ormoni tiroidei al fine di monitorare la funzione
tiroidea
2) Pazopanib (Livello di evidenza 1b) egrave un antiangiogenico per uso orale attivo su VEGFR PDGFR e c-
Kit I primi studi di fase III presentati nel 2005 e 2008 ne hanno evidenziato attivitagrave e tollerabilitagrave in
pazienti con mRCC [7 8]
Lo studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico open label su pazienti con citokine end point
primario PFS) su 435 casi in parte naive (54 233 casi) e in parte pretrattati (46 202 casi) ha
confrontato pazopanib alla dose giornaliera di 800 mg a placebo (randomizzazione 21) [9] I risultati dello
studio hanno evidenziato significativi vantaggi in termini di risposta obiettiva (risposte parziali nellrsquo30 vs
3 dei casi stazionarietagrave di malattia nel 38 vs 41) e PFS mediana (92 vs 42 mesi nella popolazione
complessiva e 111 vs 28 mesi nella popolazione di prima linea) La maggior parte degli effetti collaterali
derivanti dal trattamento egrave stata di grado III tra gli eventi di grado ge3 i piugrave frequenti sono stati diarrea
ipertensione fatigue iponatremia e sopratutto tossicitagrave epatica (vedi tabella II) La probabilitagrave di sviluppare
questo tipo di tossicitagrave sembra essere maggiore in pazienti con altre patologie epatiche
NOTA Al Congresso annuale ASCO del 2012 sono stati comunicati i risultati preliminari dello studio
ldquoPISCESrdquo che aveva lrsquoobiettivo di valutare la ldquopatient preferencerdquo tra pazopanib e sunitinib nellrsquoambito di
un originale disegno di studio sequenziale legato non alla progressione di malattia ma ad un intervallo di
tempo prefissato (10 settimane per farmaco separate da due settimane di wash out) Al Congresso ESMO del
2012 sono stati presentati i risultati dello studio COMPARZ uno studio prospettico randomizzato di fase
III disegnato per valutare lrsquoefficacia e la sicurezza di pazopanib vs sunitinib in pazienti affetti da mRCC e
non precedentemente sottoposti a terapia sistemica I risultati preliminari dello studio COMPARZ
supportano la non inferiorita di pazopanib rispetto a sunitinib in termini di PFS [PFS 84 mesi (LC
9583-109) vs 95 mesi (LC 9583-111) HR (LC 95)=1047 (0898-1220) per un margine
predeterminato di non inferioritagrave di 125] ed un diverso quadro di tossicita attese incrementando le
possibilita di una scelta terapeutica di prima linea calibrata anche in base alle comorbidita del paziente
3) Bevacizumab+inteferon-α2a (Livello di evidenza 1b) egrave un anticorpo monoclonale umanizzato in grado
di legare direttamente tutte le principali isoforme circolanti di VEGF (VEGF-A B e C) neutralizzandone la
funzione di stimolo sullrsquoangiogenesi
Il primo studio di fase II in pazienti con carcinoma renale egrave stata effettuata da Yang su 116 pazienti in
progressione dopo citokine randomizzati tra due livelli di dose di bevacizumab (3 o 10 mgKg) o placebo I
risultati dello studio hanno evidenziato attivitagrave di bevacizumab alla dose di 10mgkg con risposte parziali nel
10 dei casi ed una mediana della PFS di 48 mesi (3 con la bassa dose 25 con placebo) [10] I risultati
positivi di uno studio di fase II che aveva valutato la possibile sinergia di un combinazione con erlotinib
(risposte obiettive nel 25 dei casi) non sono stati confermati da un successivo studio randomizzato [11 12]
Due successivi studi prospettici randomizzati di fase III hanno confrontato in prima linea con metodologie
diverse la possibile efficacia di una combinazione di bevacizumab ed IFN-α con il solo IFN-α Lo studio
europeo (ldquoAVORENrdquo randomizzato multicentrico doppio cieco end point primario overall survival OS)
ha dimostrato su 649 pazienti (tutti nefrectomizzati e con un Karnofsky Performance Status tra 70 e 100)
vantaggi significativi della combinazione in termini di risposta obiettiva (31 vs 12 valutato dagli
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
31
investigatori) e mediana della PFS (102 vs 54 mesi) [13] I dati di OS recentemente pubblicati non sono
tuttavia risultati significativi (233 vs 213 mesi HR 091 p = 033) [14] Unrsquoanalisi dei possibili fattori
causali ha analizzato la possibile influenza dei trattamenti successivi il 35 circa dei pazienti dello studio
infatti dopo la progressione e in entrambe le braccia dello studio ha effettuato un trattamento con TKi La
OS osservata in questi casi egrave stata di 386 vs 336 mesi (p = ns) [15] La tollerabilitagrave al trattamento egrave stata
discreta ma il 40 dei pazienti ha dovuto ridurre i dosaggi di interferon per effetti collaterali ad esso
correlati
I risultati finali dello studio americano CALGB 90206 (randomizzato multicentrico open label end point
primario OS) in linea di massima confermano su 732 pazienti i dati dello studio europeo ma con risultatai
decisamente inferiori (median PFS 85 vs 52 mesi p lt00001 risposte obiettive nel 255 vs 131
median OS 183 vs 174 mesi p =0097) Possibili spiegazioni a queste differenze potrebbero essere cercate
nella minor familiaritagrave dei clinici americani nella gestione delle tossicitagrave da IFN e nellrsquoassenza della
nefrectomia come criterio obbligatorio di inclusione [16]
3) Temsirolimus (Livello di evidenza 1b) egrave un inibitore per uso intravenoso di m-TOR (mammalian Target
of Rapamycin una serin-treonin-kinasi implicata nei processi di regolazione della trasduzione e degradazione
delle proteine e nellrsquoangiogenesi) Un primo studio randomizzato di fase II condotto da Atkins su 111
pazienti in progressione dopo citokine o chemioterapia ha evidenziato risposte parziali o complete e un
controllo di malattia rispettivamente nel 72 e 50 dei casi ed una mediana della PFS di 58 mesi Non
essendosi osservate significative differenze di attivitagrave fra i tre livelli di dose testati (25 75 250 mg) la dose
minore (25mg settimanali) egrave stata quella prescelta per il successivo sviluppo del farmaco anche alla luce
della sua attivitagrave immunosoppressiva [17] Lrsquoattivitagrave evidenziata anche in pazienti poor risk secondo la
classificazione del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) [18] ha infine portato a testare il
farmaco in prima linea proprio in questa categoria di pazienti
Nello studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico multicentrico open label end point primario
OS) temsirolimus (25mg iv settimanali) egrave stato confrontato ad IFN-α (alla criticabile dose di 18 MIU tre
volte la settimana) e ad una combinazione di basse dosi di entrambi i farmaci (temsirolimus 15mg ed IFN-α
6 MIU tre volte la settimana) A seguito di uno scarso accrual iniziale lo studio egrave stato emendato
aggiungendo un 6deg fattore di rischio (sedi multiple di metastasi) ai cinque del MSKCC modificando quindi
la definizione di poor risk ed aggiungendo allo studio un 26 di casi a prognosi intermedia A seguito di ciograve
temsirolimus egrave stato registrato da EMA ed FDA ed egrave rimborsato dallrsquoAIFA per lrsquouso in prima linea in
pazienti definibili poor risk in base alla presenza di almeno tre dei sei fattori di rischio riportati tra i quali un
KPS che sia lt 80 ma ge 60)
Temsirolimus ha dimostrato di aumentare in maniera significativa OS (109 vs 73 mesi di IFN-α p =0008)
e PFS (55 vs 31 mesi di IFN-α) Nessun vantaggio sembra invece derivare dalla combinazione dei due
farmaci mentre sono da segnalare la minor efficacia in pazienti con piugrave di 65 anni e la maggior attivitagrave in
casi (n=73) con istologia non-a cellule chiare I principali effetti collaterali segnalati oltre a quelli metabolici
attesi (iperglicemia ed iperlipemia) sono stati anemia astenia dispnea infezioni tossicitagrave cutanea ed edemi
periferici [19]
Sintesi e grado di raccomandazione 1 Sunitinib grado A per i pazienti a prognosi buona ed intermedia
2 Pazopanib grado A per i pazienti a prognosi buona ed intermedia
3 Bevacizumab grado A per i pazienti a buona prognosi ed intermedia
4 Temsirolimus grado A per i pazienti a cattiva prognosi
Nota Al Congresso ASCO del 2012 sono stati presentati i dati preliminari di tivozanib un nuovo TKi che
nello studio registrativo di fase III vs sorafenib in pazienti non pretrattati (70 circa dei casi) o trattati con
sole citokine ha riportato significativi vantaggi in termini di mediana della PFS (119 vs 91 mesi nella
popolazione complessiva 127 vs 91 mesi nei casi di prima linea pura) Particolarmente interessante
sembra essere la safety di questo farmaco
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
32
62 Opzioni terapeutiche di seconda linea
A) Seconda linea dopo citokine
Sorafenib (Livello di evidenza 1b) egrave un inibitore orale multitarget (PDGFR c-KIT RAF kinasi altro) con
verosimile prevalente attivitagrave su VEGFR-2 Un primo studio di fase II condotto da Ratain con la
metodologia della ldquodiscontinuazione randomizzatardquo (RDT) verso placebo al dosaggio di 800mgdie (400mg
bis in die) su 202 pazienti in progressione dopo terapia con citokine ha evidenziato un significativo
miglioramento della mediana della PFS (24 verso 6 settimane) ed un controllo di malattia nel 78 dei casi
con remissioni parziali nel solo 4 dei casi [20]
Il successivo studio registrativo di fase III (randomizzato multicentrico doppio cieco verso placebo end-
point primario OS) ha confermato in 903 pazienti in progressione dopo trattamento con citokine lrsquoattivitagrave
del farmaco sia in termini di PFS mediana (55 vs 28 mesi) che di risposta obiettiva (risposte parziali nel
210 dei casi in base rispettivamente alla valutazione della commissione indipendente e dello
sperimentatore) con un controllo di malattia nellrsquo80 dei casi La richiesta di crossover per motivi etici
effettuata dallrsquoFDA nel maggio 2005 subito dopo la comunicazione dei risultati dello studio al Meeting
ASCO ha reso impossibile un calcolo preciso della OS I dati definitivi dello studio riportano una prima
analisi di OS (178 vs 152 mesi p = ns) basata sullrsquooriginale analisi intention to-treat (ITT) ed una seconda
analisi che rimuove i casi inizialmente assegnati a placebo e poi passati a sorafenib al momento del
crossover (48 dei casi analisi ldquocensoredrdquo 178 vs 143 mesi p = 029) Ovviamente ci sono pro e contro in
entrambe le analisi La tollerabilitagrave del farmaco egrave discreta con tossicitagrave prevalentemente cutanea e
gastroenterica oltre alla consueta ipertensione Ancora una volta i dati principali dello studio sono riportati
nelle tabelle 1 e 2 [21 22]
B) Seconda linea dopo inibitori di VEGFVEGFr
Everolimus (Livello di evidenza 1b) egrave un altro derivato della rapamicina ad attivitagrave inibitoria su mTOR
(mTOR inhibitor mTORi) sviluppato a differenza del temsirolimus come farmaco orale
I primi studi effettuati con everolimus (10 mgdie continuativi) hanno evidenziato una discreta attivitagrave del
farmaco (risposte obiettive nel 14 dei casi stazionarietagrave nel 73) ed una mediana della PFS di 112 mesi
[23] Lo studio registrativo di fase III (randomizzato multicentrico doppio cieco vs placebo end-point
primario PFS) effettuato su 416 pazienti pretrattati e in progressione dopo trattamento con uno o due TKi
(sorafenib eo sunitinib ma erano ammessi anche altri trattamenti precedenti come bevacizumab) ha
dimostrato significativi vantaggi in termini di mediana della PFS (49 vs 20 mesi HR 030 p lt 00001)
indipendentemente dai trattamenti precedentemente effettuati (sunitinib 46 sorafenib 28 entrambi 26
dei casi) e dalla classe di rischio secondo MSKCC Risposte parziali e stazionarietagrave si sono osservate
rispettivamente nel 1 e 63 dei casi La sopravvivenza dei pazienti nelle due braccia dello studio egrave stata
simile (148 versus 144 mesi p = ns) dato tuttavia atteso anche in considerazione del programmato
crossover che ha interessato ben 112 dei 139 pazienti del braccio di controllo La tossicitagrave egrave stata di grado
prevalentemente medio-basso anemia stomatite rash cutaneo fatigue infezioni (con polmoniti di grado 3
nel 3 dei casi) e dispnea sono stati gli effetti collaterali di maggior rilievo Bassa incidenza di tossicitagrave di
classe quali ipercolesterolemia ed iperglicemia [24]
Nota Axitinib (Livello di evidenza 1b) Sono stati recenteme pubblicati i risultati dello studio registrativo di
fase III ldquoAXISrdquo(prospettico randomizzato open label) che confrontava axitinib (5mg bid) a sorafenib in
pazienti in seconda linea dopo citokine (35) sunitinib (54) bevacizumab (8) o temsirolimus (3) La
mediana della PFS dello studio (end point primario) egrave stata di 67 vs 47 mesi per axitinib con massimo
vantaggio per i casi pretrattati con citokine (121 vs 65m) (sunitinib 48 vs 34m bevacizumab 42 vs
47m temsirolimus 101 vs 53m) Farmaco non ancora disponibile in Italia al momento della stesura di
queste linee guida (giugno 2012) [25]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
33
Altri TKi (livelli di evidenza IIbIII) Alcuni studi hanno valutato la possibile attivitagrave terapeutica di
sorafenib dopo sunitinib e di sunitinib dopo sorafenib sulla base di una verosimile non completa cross-
reattivitagrave tra le due molecole Altri studi hanno valutato lrsquoattivitagrave dei TKi dopo trattamento iniziale con
bevacizumab Nessuno di questi studi quasi rempre retrospettivi ha raggiunto conclusioni definitive Si
attendono perciograve i risultati di alcuni importanti studi prospettici randomizzati sorafenib seguito da sunitinib
alla progressione verso sequenza inversa (SWITCH) sorafenib versus temsirolimus in seconda linea
(INTORACT) sunitinib seguito da everolimus alla progressione verso sequenza inversa (RECORD-3) per
integrare in maniera piugrave completa questo importante paragrafo
Risultati e tossicitagrave principali degli studi registrativi sono riportati nelle tabelle 1 e 2 La tabella 3 riporta
invece i risultati dei due programmi di accesso allargato con TKi
Sintesi e grado di raccomandazione
1 Sorafenib grado A dopo trattamento con citochine e bevacizumab (Axis study)
2 Everolimus grado A dopo trattamento con inibitori tirosino-chinasi e bevacizumab
3 Axitinib grado A dopo trattamento con citokine e sunitinib (Axis study)
4 Sunitinibbevacizumabpazopanib grado B-C dopo precedente trattamento con inibitore tirosino-
chinasibevacizumab
5 Citochine grado C dopo tirosino-chinasibevacizumab
La scelta del miglior trattamento possibile
Al momento attuale in Italia sono registrati e rimborsati per il trattamento del carcinoma renale avanzato
sunitinib sorafenib pazopanib bevacizumab+IFN-α temsirolimus (solo in pazienti definibili poor-risk in
accordo alla definizione modificata dello studio registrativo) ed everolimus
La non completa confrontabilitagrave degli studi pubblicati esemplificata in Tabella 8 e la brevitagrave dei follow up
unitamente alla disponibilitagrave di dati derivanti in pratica solo da studi registrativi rende al momento
complessa (diversamente da molte altre patologie oncologiche) lrsquoindicazione al miglior trattamento possibile
per il singolo paziente Parametri da considerare a tal fine sono sicuramente la classificazione prognostica
(MSKCC e modifiche della stessa in linea di massima prognosi buona e intermedia versus poor-risk) etagrave
condizioni generali ed eventuali comorbiditagrave del paziente profili di attivitagrave e di tollerabilitagrave dei possibili
farmaci note registrative e di rimborsabilitagrave (prima linea prima linea poor-risk seconda linea) Lrsquo
esperienza del clinico nella gestione degli effetti collaterali causati da questi farmaci (anche ai fini del
mantenimento di un dosaggio potenzialmente efficace) e la valutazione ldquorealisticardquo del profilo di attivitagrave
nella realtagrave clinica quotidiana possono costituire un significativo valore ldquoaggiuntordquo A questo proposito sono
sicuramente importanti i dati derivanti dai programmi di accesso allargato di sorafenib sunitinib ed
everolimus comunicati in via preliminare ai principali Meetings Internazionali e poi pubblicati [5 26-28]
Tali dati riportati succintamente in Tabella 9 consentono di valutare lrsquoattivitagrave e la tollerabilitagrave di questi
farmaci su migliaia di pazienti non selezionati Non esistono al momento dati similari per le altre molecole
citate
Lrsquoeventuale consulto presso centri di riferimento per la patologia renale puograve infine essere suggerito sia per
casi particolarmente complessi sia per inserire quanti piugrave casi possibili in studi clinici aventi come obiettivo
ulteriori miglioramenti della qualitagrave delle cure
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
34
Sunitinib Bevac+IFN
(AVOREN) Pazopanib Sorafenib Temsirolimus Everolimus
Setting dello
studio 1deg linea 1deg linea 1deg linea 2deg linea
1deg linea
(poor risk) 2deg3deg linea
End Point
primario PFS OS PFS OS OS PFS
Ndeg di pazienti 750 649 435 903 626 416
Risposta
Obiettiva 31 39 31 30 2 10 86 1
Controllo di
malattia
(CR+PR+SD)
79 77 69 80 321 64
Median PFS 111 mesi 102 mesi 111 92
mesi 55 mesi 55 mesi 49 mesi
Median OS
(mesi) 264 mesi 233 mesi NR 178 mesi 109 mesi 148 mesi
Valutazione dello sperimentatore nei casi trattati in prima linea (54 dei casi)
Tabella 8 Principali risultati clinici degli studi di fase III con farmaci biologici
Sunitinib
EAP
(n=4371)
Sorafenib
ARCCS US
(n=2502)
Sorafenib
ARCCS EU
(n=1155)
Everolimus
REACT
(n=1367 )
Risposta Obiettiva
(CR+PR) 17 (n=3464) 4 18 17
Stazionarietagrave (SD) 59 (n=3464) 80 71 516
Controllo di malattia
(CR+PR+SD) 76 (n=3464) 84 73 53
PFS mediana
(durata del trattamento
per Everolimus)
109 mesi (n=4349) 82 mesi (NB solo
casi in 1deg linea) 68 mesi 14 settimane
Tabella 9 Principali risultati clinici dei programmi di accesso allargato con TKi e mTORi
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63 Algoritmo terapeutico riassuntivo
(vedi algoritmo 3)
La definizione dellrsquoalgoritmo terapeutico nel carcinoma renale egrave correlata ai seguenti fattori prognostici
1) Stadio di malattia
2) Istologia
3) Classe di rischio secondo i criteri MSKCC
4) Precedenti trattamenti
Per quanto attiene al punto 1) ersquo necessario distinguere la malattia localizzata e localmente avanzata dalla
malattia metastatica In presenza di malattia localizzata stadio T1-T2N0 ersquo sempre consigliabile la
nefrectomia con intento di radicalitagrave Nella malattia localmente avanzata stadio T3-T4 o N1-N2 la
nefrectomia quando fattibile rimane lo standard terapeutico sebbene la prognosi risulti meno favorevole (vedi
Algoritmo 1) Al momento un trattamento neoadiuvante citoriduttivo ersquo da riservare a trials clinici
In presenza di malattia metastatica lrsquoapproccio terapeutico ersquo da definire in base allrsquoespressione di altri fattori
prognostici lrsquoistologia (cellule chiare versus non cellule chiare) la classe di rischio di appartenenza secondo
i criteri MSKCC e le pregresse terapie eseguite (vedi Algoritmo 3)
Va ricordato come anche in presenza di malattia metastatica la nefrectomia deve costituire il primo approccio
terapeutico se la chirurgia egrave tecnicamente fattibile il volume tumorale metastatico non egrave massivo e le
condizioni generali del paziente sono buone
Nellrsquoistotipo cellule chiare in classe di rischio bassaintermedia sono oggi disponibili tre diverse opzioni
terapeutiche il sunitinib la combinazione bevacizumab piursquo interferon-a ed il pazopanib (livello di evidenza
1b per i tre farmaci)
Ulteriori opzioni terapeutiche sono costituite da interleuchina 2 ad alte dosi per pazienti selezionati giovani
con buon performance status e volume tumorale limitato e sorafenib per pazienti considerati per comorbiditagrave
non idonei a ricevere citochine o altri antiangiogenetici (livello di evidenza 2a)
In situazioni molto selezionate puograve essere considerata la strategia osservazionale
Nei pazienti a prognosi sfavorevole il temsirolimus costituisce lrsquoapproccio terapeutico di riferimento (livello
di evidenza 1b) Unrsquoulteriore opzione terapeutica in questo setting prognostico egrave rappresentata da sunitinib
(livello di evidenza 2a)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
37
Nel trattamento della malattia refrattaria sorafenib e pazopanib dopo fallimento a citochine ed everolimus
dopo fallimento ad anti-VEGF costituiscono i trattamenti di riferimento (livello di evidenza 1b) Non ancora
approvato in Italia axitinib (livello di evidenza 1b)
La letteratura scientifica segnala lrsquoutilizzo di sorafenib anche dopo sunitinib o bevacizumab+interferon-α
(livello di evidenza 2b) di sunitinib dopo citochine (livello di evidenza 2b) e dopo sorafenib o
bevacizumab+interferon-α (livello di evidenza 2b)
Nelle istologie non a cellule chiare nel sottogruppo a cattiva prognosi il temsirolimus costituisce lrsquoapproccio
terapeutico con il miglior livello di evidenza (livello di evidenza 2a) La letteratura segnala lrsquoutilizzo di
sunitinib e sorafenib limitatamente ai pazienti a rischio favorevoleintermedio (livello di evidenza 2b)
Nelle Tabelle 10 e 11 viene sintetizzato lrsquoalgoritmo terapeutico attuabile in Italia in funzione delle diverse
categorie prognostiche di appartenenza e dellrsquoistotipo
Pazienti Terapia di prima scelta Opzioni di seconda scelta
Non
pretrattati
Rischio prognostico
favorevole o intermedio
Sunitinib
Bevacizumab + IFN-alfa
Pazopanib
IL-2 alte dosi
Sorafenib
Osservazione
Rischio prognostico
sfavorevole Temsirolimus Sunitinib
Pretrattati
con citochine Sorafenib
Pazopanib Sunitinib
con farmaci anti
VEGFVEGFr Everolimus TKi
Tabella 10 Trattamento medico dellrsquo mRCC-istologia a cellule chiare
Pazienti Terapia di prima scelta Opzioni di seconda scelta
Rischio prognostico
favorevole o intermedio Trials clinici
Sunitinib
Sorafenib
Rischio prognostico
sfavorevole Temsirolimus Sunitinib
Tabella 11 Trattamento medico dellrsquo mRCC-istologia non a cellule chiare
7 Gestione del paziente fragile
71 Trattamento del paziente con insufficienza renale
Le alterazioni della funzionalitagrave renale sono un evento che si osserva frequentemente nei pazienti affetti da
carcinoma renale (CR) non fosse altro percheacute la maggior parte di questi egrave sottoposta a nefrectomia o
comunque ad una resezione parziale del rene (nephron sparing surgery) Ersquo noto come anche in pazienti non
neoplastici la nefrectomia favorisca un incremento della creatinina sierica pari a circa il 20 [1]
Nei pazienti con carcinoma renale e sottoposti a nefrectomia egrave riportato un incremento del glomerular
filtration rate (GFR) ad un anno dallrsquointervento del 40-50 [2] Ersquo quindi evidente la necessitagrave di
monitorare la funzionalitagrave renale almeno attraverso la creatinina sierica nei pazienti con CR sottoposti
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
38
anche alla sola nefrectomia (livello di evidenza 3)
Gli agenti ad attivitagrave antiangiogenica oggi piugrave diffusamente impiegati nel trattamento del carcinoma renale
avanzato sono gli inibitori tirosin-chinasici (TKi sunitinib sorafenib pazopanib axitinib) Questi farmaci
sono metabolizzati in gran parte a livello epatico (metabolismo ossidativo) attraverso il citocromo
CYP3A4 22 Solo il 16-19 viene escreto attraverso le urine Anche per gli inibitori di mTOR (temsirolimus
ed everolimus) il metabolismo avviene a livello epatico e rappresenta la principale via di eliminazione
Non esistono ad oggi dati pubblicati ricavati da trials clinici di tipo prospettico randomizzato che valutino la
fattibilitagrave e lrsquoefficacia di un trattamento con inibitori tirosin-chinasici o di mTOR in pazienti con mRCC e
compromissione della funzionalitagrave renale
I dati disponibili quindi si riferiscono tutti esclusivamente ad analisi retrospettive condotte su casistiche in
genere numericamente molto limitate con tutti i conseguenti bias di valutazione
Inibitori tirosin-chinasici ed insufficienza renale
La casistica piugrave ampia egrave stata di recente pubblicata dal gruppo di Cleveland (USA) e riguarda 39 pazienti con
mRCC ed insufficienza renale precedente al trattamento o insorta in corso di trattamento con TKi (sunitinib
o sorafenib) (creatinina sierica 19 mgdl o clearance della creatinina lt 60 mlmin173 m2
per almeno 3
mesi prima del trattamento) [3] Nei 21 (54) pazienti con insufficienza renale prima dei TKi egrave stato
osservato un ulteriore incremento della creatinina nel 57 dei casi ed egrave stata necessaria una riduzione di
dose nel 48 dei casi nei restanti 18 (46) pazienti in cui si egrave sviluppata una insufficienza renale in corso di
TKi egrave stato osservato un incremento medio della creatinina di 08 mgdl (range 03-28) ed una riduzione
media della clearance della creatinina di 25 mlmin (range 854-6476) Lrsquoefficacia del trattamento egrave rimasta
sostanzialmente sovrapponibile a quella osservata nei pazienti con mRCC ma con funzione renale conservata
sia per quanto riguarda le risposte (risposte obiettive nel 24 e stabilitagrave di malattia nel 62 dei pazienti) che
la sopravvivenza libera da progressione di malattia di 84 mesi Anche le tossicitagrave osservate non si
discostano significativamente da quelle giagrave note ed in particolare una tossicitagrave G3 egrave stata osservata solo nel
29 dei casi (hand foot syndrome)
In conclusione sembra che i TKi possano essere utilizzati nei pazienti con insufficienza renale se
adeguatamente monitorati I TKi possono essere continuati anche nei pazienti in cui si sviluppi una
insufficienza renale in corso di trattamento pur con un adeguamento di dose (livello di evidenza 3)
Lrsquoefficacia clinica dei TKi non sembra essere compromessa in questa categoria di pazienti
mTOR inibitori ed insufficienza renale
Non esistono dati riportati in letteratura sufficienti a poter trarre alcuna conclusione
Pazienti in trattamento dialitico con carcinoma renale avanzato
Farmacocinetica dei farmaci a bersaglio molecolare
I TKi utilizzati nel trattamento dei pazienti con mRCC sono delle ldquopiccole molecolerdquo ed in quanto tali non
dializzabili Per tale motivo la loro assunzione puograve avvenire indipendentemente dalla procedura dialitica
Sono pochissimi i dati pubblicati in letteratura riferiti alla farmacocinetica dei TKi in corso di dialisi
Il sunitinib impiegato nella schedula classica (50 mgdie per 4 settimane consecutive ogni sei settimane) in
corso di dialisi sembra essere ben tollerato e mostrare dati di farmacocinetica del tutto simili a quelli
osservati in pazienti con funzione renale conservata [4]
Il sorafenib assunto in corso di dialisi al dosaggio di 400 mgdie continuativamente sembra invece mostrare
variazioni nei principali parametri di farmacocinetica In particolare sono stati segnalati livelli di C-Max
inferiori a quelli dei pazienti con funzione renale conservata In 9 pazienti si egrave osservato un aumento
dellrsquoincidenza gli eventi avversi di grado elevato [grado 3 in 89 (89)] [5]
Il temsirolimus somministrato alla dose standard di 25 mgsettimana non sembra mostrare significative
variazioni della farmacocinetica durante il trattamento dialitico [6]
Attivitagrave clinica dei farmaci a bersaglio molecolare
In merito allrsquoattivitagrave clinica dei TKi in pazienti con mRCC in dialisi la letteratura egrave costituita esclusivamente
da case report o case series Nella Tabella 12 sono riportati i risultati clinici ottenuti in questo setting di
pazienti Non esistono invece dati sullrsquoefficacia e tollerabilitagrave degli mTORi nei pazienti in corso di dialisi
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
39
La limitata letteratura disponibile sembra supportare lrsquouso degli inibitori tirosin-chinasici nei pazienti con
carcinoma renale avanzato in corso di dialisi anche se sembra esserci un maggiore ricorso a riduzioni di dose
in seguito alla comparsa di eventi avversi I risultati clinici riportati in letteratura sono sovrapponibili a quelli
ottenuti nei pazienti con funzione renale nella norma (livello di evidenza 3)
Autore Num di pts TKi Riduzione di
dose
Risposta
(a 3 mesi) Tossicitagrave (G3-4) PFS
Rey PM 2008 1
1
Sorafenib
Sorafenib
no
SD
SD
0
0 Non disponibile
Ruppin S 2009 1 Sorafenib no PR 0 Non disponibile
Zastrow S 2009 1
1
Sunitinib
ldquo
sigrave
no
CR
SD
AmilasiLipasi
0
Non disponibile
Non disponibile
Ferraris E 2009 1
1
Sorafenib
ldquo
no
sigrave
PR
SD
No
Astenia dispnea
8 mesi
4 mesi
Hilger RA 2009 2 Sorafenib sigrave NR NR
Vickers MM 2009 1
1
Sunitinib
ldquo
sigrave
no
PR
SD Ipotiroidismo astenia
Non disponibile
8 mesi
Reckova M 2009 1 Sunitinib sigrave PR Trombocitopenia ipertesione
EF Non disponibile
Izzedine H 2009 1
1 Sunitinib
no
no
SD
NR
0
0
Non disponibile
Non disponibile
Castagneto B
2010 1 Sorafenib sigrave PR 0 Non disponibile
Shinsako K 2010 1 Sorafenib no SD 0 6 mesi
Park CY 2009 1 Sunitinib no CR 0 Non disponibile
Sang Hyun Yoon
2010
1
1
Sunitinib
ldquo sigrave PR 0
16 mesi
6 mesi
Park S 2010 6 Sunitinib sigrave SD Mucosite anoressia astenia Non disponibile
Josephs D 2011 10 Sunitinib sigrave PR Astenia stomatite HFSR
diarrea 107 mesi
Kennoki T 2011 10 Sorafenib sigrave CR PR SD Emorragia subaracnoidea
Emorragia cerebellare 63 mesi
Casper J 2011 21 Sunitinib sigrave CR PR SD
astenia nausea vomito diarrea
trombocitopenia ipertensione
ipotensione disfunzione
ventricolare sinistra
15 mesi
Masini 2012 24
Sunitinib
Sorafenib
sigrave
sigrave PR SD
Symptomatic cardiac ischemia
Thrombocytopenia 103 mesi
Tabella 12 Studi clinici con TKi nei pazienti in dialisi affetti da mRCC
Sintesi e grado di raccomandazione
Necessitagrave di monitorare la funzionalitagrave renale almeno attraverso la creatinina sierica nei pazienti con
CR sottoposti anche alla sola nefrectomia (grado C)
I TKi possono essere continuati anche nei pazienti in cui si sviluppi una insufficienza renale in corso di
trattamento pur con un adeguamento di dose (grado C)
I risultati clinici riportati in letteratura sono sovrapponibili a quelli ottenuti nei pazienti con funzione
renale nella norma (grado C)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
40
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72 Trattamento del paziente anziano
Il carcinoma renale (RCC) colpisce principalmente gli individui piugrave anziani circa la metagrave delle nuove
diagnosi viene posta in persone di etagrave superiore a 65 anni in particolare in un 25 dei casi tra i 65 e i 74
anni ed in un altro 25 oltre i 75 anni [12]
Per quanto riguarda le modalitagrave di esordio della neoplasia renale in letteratura esistono dati contrastanti
Gillett e Denzinger hanno dimostrato come nei pazienti anziani la diagnosi di carcinoma renale avvenga in
stadi piugrave avanzati con grado istologico piugrave elevato e conseguente prognosi peggiore [3 4] Di contro
Sagravenchez-Ortiz et al hanno evidenziato che i pazienti giovani con RCC hanno una istologia piugrave sfavorevole
ed una maggiore incidenza di metastasi linfonodali rispetto alla coorte dei pazienti piugrave anziani [5]
Nonostante queste osservazioni in molti studi non sono state trovate differenze statisticamente significative
in termini di sopravvivenza globale (OS) tra i pazienti anziani e quelli piugrave giovani [6]
Vanno comunque sempre considerati diversi fattori fisici patologici farmacologici cognitivi e sociali legati
alletagrave del al fine di definire correttamente la strategia terapeutica a partire dalla chirurgia fino alla terapia
medica
Fino a pochi anni fa le opzioni di trattamento per i pazienti anziani con carcinoma renale erano limitate lrsquoetagrave
avanzata rappresentava infatti un importante criterio prognostico negativo Oggi invece si rende necessaria
una valutazione piugrave generale del paziente anziano che comprenda il Performance Status (PS) la presenza di
eventuali comorbiditagrave (ipertensione diabete BPCO malattie cardiovascolari etc) per poter definire un
adeguato trattamento individualizzato
Chirurgia
Sono numerose le analisi retrospettive di casistiche pubblicate in letteratura che valutano lrsquoetagrave come fattore
di rischio peri ed intraoperatorio Berdjis et al [7] affermano in realtagrave che la morbilitagrave e la mortalitagrave sono
correlate con laumento del punteggio ASA ma non con letagrave
Con lemergere di tecniche mini-invasive anche in ambito urologico come le radiofrequenze e la
crioablazione laparoscopica o percutanea anche i pazienti anziani possono essere trattati in modo idoneo e
sicuro Nei pazienti anziani soprattutto in caso di tumori di piccole dimensioni (lt 4 cm) la NSS (nephron
sparing surgery) ha il grande vantaggio di determinare una minor compromissione della funzione renale
globale con un minor rischio di sviluppo di proteinuria e di insufficienza renale [8 9]
Kader et al hanno rivisto la loro esperienza di nefrectomia citoriduttiva (nefrectomia in pazienti con
carcinoma renale metastatico) nei pazienti anziani al MD Anderson Cancer Center di Huston sebbene la
morbilitagrave e la mortalitagrave risultino aumentate in questi pazienti ad altissimo rischio vista lrsquoetagrave superiore ai 75
anni la nefrectomia citoriduttiva si associa ad un potenziale vantaggio in termini di sopravvivenza [10]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
41
Beisland et al per contro in uno studio su 63 pz hanno evidenziato come nei pazienti anziani con multiple
comorbiditagrave la sola osservazione possa dare risultati accettabili in termini di tassi di OS e CSS (cancer-
specific survival) dopo 5 anni (428 e 933) Nei tumori di 40 centimetri solo 127 tumori (37) egrave
cresciuto piugrave rapidamente di 1 cmanno [11]
In conclusione per quanto riguarda lrsquoapproccio chirurgico appare evidente lrsquoimportanza della corretta
selezione dei pazienti anche per quelli con etagrave piugrave avanzata In questo ambito la nefrectomia radicale va
sempre perseguita nei pazienti con buon PS assenza di copatologie di rilievo e neoplasia renale di diametro
superiore ai 40 cm (livello di evidenza 3) nello stesso gruppo di pazienti ma con neoplasia di piccole
dimensioni (lt 40 cm) la nephron sparing surgery sembra un approccio praticabile (livello di evidenza 3) In
pazienti anziani ad elevato rischio di complicanza (etagrave molto avanzata copatologie di rilievo) lrsquoosservazione
soprattutto nel caso di neoplasie renali di piccole dimensioni (lt4 cm) (livello di evidenza 3) puograve
rappresentare una valida alternativa La nefrectomia citoriduttiva nel paziente anziano pur essendo associata
ad una maggior morbiditagrave e mortalitagrave sembra essere comunque in grado di determinare un vantaggio in
termini di sopravvivenza globale simile a quello osservato nella popolazione generale (livello di evidenza 3)
Trattamento farmacologico
Per diversi decenni la terapia sistemica del carcinoma renale metastatico prevedeva lrsquoutilizzo di interferone
(IFN) eo interleuchina-2 (IL-2) Lrsquouso di entrambi gli agenti egrave associato ad un limitato numero di risposte
cliniche (lt 15) che in una piccola percentuale dei casi trattati con IL-2 sono risultate durevoli [12] Nella
maggioranza dei casi ed in particolare nei pazienti anziani le tossicitagrave hanno rappresentato un notevole
ostacolo alla somministrazione dellrsquoimmunoterapia Recentemente le opzioni terapeutiche sono aumentate
con lintroduzione dei farmaci a bersaglio molecolare sorafenib sunitinib pazopanib axitinib temsirolimus
everolimus e bevacizumab utilizzato in combinazione con IFN-α Tali farmaci sono stati in grado di
migliorare significativamente la sopravvivenza libera da progressione dei pazienti affetti da carcinoma renale
metastatico
Nessuno degli studi di fase III che hanno portato alla registrazione dei suddetti farmaci prevedeva limiti di
etagrave nella popolazione arruolata
Comunque la popolazione di pazienti anziani in tutti i trials registrativi egrave risultata poco rappresentata [13] I
motivi di ciograve possono essere i piugrave disparati un supposto maggior rischio di eventi avversi e quindi ridotta
tolleranza ai trattamenti la presenza di comorbiditagrave un ridotto performance status
Inibitori tirosino chinasici e paziente anziano
Sorafenib egrave stato il primo inibitore multichinasico approvato per il trattamento del carcinoma renale
metastatico negli Stati Uniti e in Europa Nello studio TARGET (Treatment Approaches in Renal Cell
Cancer Global Evaluation Trial) di fase III sorafenib egrave stato confrontato con il placebo nel trattamento di II
linea in pazienti resistenti alle citochine Un aumento della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti
con carcinoma renale in stadio avanzato trattati con sorafenib indipendentemente dalletagrave egrave stato osservato
senza che questo fosse associato ad un incremento significativo degli eventi avversi nel paziente anziano
Lrsquoimpatto del sorafenib sulla qualitagrave della vita egrave risultato simile nei 2 gruppi (lt65 e gt 65 anni) [14] Anche
nel EU-ARCCS (European Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib Exexpanded-access study) il 23 dei
pazienti aveva piugrave di 70 anni il trattamento egrave risultato ben tollerato e il DCR (disease control rate) a 8 e 12
settimane egrave risultato simile a quello dei pazienti piugrave giovani [15] Il farmaco pertanto rappresenta
unimportante opzione di trattamento per i pazienti anziani con carcinoma renale avanzato
Sunitinib egrave stato confrontato in uno studio di Fase III di I linea con lrsquointerferone-alfa in 750 pazienti con
carcinoma renale metastatico [16] In questo studio il 36 della popolazione aveva piugrave di 65 anni
equamente diviso nei due bracci di trattamento Nei diversi gruppi di etagrave considerati non egrave stata osservata
alcuna differenza per quanto riguarda gli eventi avversi Gli stessi benefici clinici e la stessa percentuale di
risposte obiettive nei pazienti trattati con sunitinib sono stati osservati nei due gruppi di etagrave Anche nel
expanded-access program di sunitinib [17] il 32 dei pazienti aveva piugrave di 65 anni in questo sottogruppo di
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
42
pazienti il tasso di incidenza di eventi avversi G34 non differiva dagli altri pazienti cosigrave come il tasso di
risposte obiettive la PFS e OS
Pazopanib egrave stato confrontato con placebo in uno studio randomizzato in doppio-cieco in pazienti naive o
pretrattati con citochine [18] In questo studio il 354 della popolazione aveva piugrave di 65 anni un
migliroamento della PFS e dei tassi di risposte obiettive egrave stato osservato nei pazienti trattati con pazopanib
indipendentemente dallrsquoetagrave
Axitinib egrave stato confrontato con sorafenib in uno studio di fase III in pazienti che sono progrediti dopo una
prima linea contenente bevacizumab+IFN sunitinib temsirolimus o citochine In questo studio la PFS
mediana dei pazienti con piugrave di 65 anni trattati con axitinib egrave risultata maggiore di quelli trattati con
sorafenib [10]
Lrsquoassociazione di bevacizumab ed interferone egrave stata confrontata con il solo interferone in due studi
randomizzati di fase III di I linea Uno europeo AVOREN trial in doppio cieco riguardante 649 pazienti
[20] e lrsquoaltro americano CALGB 90206 in aperto su 732 pazienti [21] Bevacizumab piugrave interferone alfa 2a
migliorano significativamente la PFS rispetto allrsquointerfone in entrambi gli studi (102 mesi vs 54 mesi e 85
mesi vs 52 mesi rispettivamente) In entrambi i trial la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti
con piugrave di 65 anni egrave risultata significativamente superiore con bevacizumab ed interferone
Inibitori di mTOR e paziente anziano
Temsirolimus egrave stato confrontato con lrsquointerferone e con la combinazione di temsirolimus ed interferone in
uno studio di fase III di I linea in 626 pazienti con carcinoma renale metastatico a cattiva prognosi secondo i
criteri di Motzer [22] Temsirolimus egrave stato in grado di determinare un aumento significativo della
sopravvivenza globale rispetto agli altri due trattamenti (109 mesi vs 84 mesi vs 73 mesi rispettivamente)
In questo studio il 30 dei pazienti aveva etagrave superiore ai 65 anni In questo sottogruppo di pazienti non egrave
stata rilevata alcuna differenza in termini di OS rispetto al solo IFN (86 mesi vs 83 mesi)
Everolimus egrave stato confrontato con il placebo nellrsquoambito di uno studio di fase III in pazienti resistenti ad
almeno un inibitore tirosino-chinasico Non egrave stata riscontrata alcuna differenza in termini di PFS tra i
pazienti di etagrave gt 65 anni e quelli di etagrave lt 65 anni) [23]
I dati relativi allrsquoimpiego dei farmaci a bersaglio molecolare nel paziente anziano derivano da analisi solo in
parte pianificate eseguite sulle casistiche degli studi clinici o degli expanded access program (sorafenib e
sunitinib) In particolare analizzando i pazienti arruolati negli studi clinici di fase III il sunitinib il
sorafenib il pazopanib e lrsquoeverolimus si dimostrano in grado di aumentare significativamente la
sopravvivenza libera da malattia indipendentemente dallrsquoetagrave del paziente (pazienti in I linea pazienti
citokine resistenti o non candidabili a citokine pazienti resistenti ad almeno un inibitore tirosino chinasico)
(livello di evidenza 3)
Sintesi e grado di raccomandazione
la nefrectomia radicale va sempre perseguita nei pazienti con buon PS assenza di copatologie di
rilievo e neoplasia renale di diametro superiore ai 40 cm (grado B)
nello stesso gruppo di pazienti ma con neoplasia di piccole dimensioni (lt 40 cm) la nephron
sparing surgery sembra un approccio praticabile (grado B)
In pazienti anziani ad elevato rischio di complicanza (etagrave molto avanzata copatologie di rilievo)
lrsquoosservazione soprattutto nel caso di neoplasie renali di piccole dimensioni (lt 4 cm) puograve
rappresentare una valida alternativa (grado D)
La nefrectomia citoriduttiva nel paziente anziano sembra essere comunque in grado di determinare
un vantaggio in termini di sopravvivenza globale simile a quello osservato nella popolazione
generale (grado B)
Sunitinib sorafenib pazopanib everolimus ed axitinib si dimostrano in grado di aumentare
significativamente la sopravvivenza libera da malattia indipendentemente dallrsquoetagrave del paziente
(pazienti in I linea pazienti citokine resistenti o non candidabili a citochine pazienti resistenti ad
almeno un inibitore tirosino-chinasico) (grado B)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
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randomised placebo-controlled phase III trial Lancet 2008372449-5
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
44
8 Gestione delle tossicitagrave associate ai farmaci biologici
(vedi algoritmi 4-6) In pochi altri settori dellrsquooncologia si sono osservati sviluppi cosigrave rapidi e profondi grazie a terapie target-
specifiche come egrave avvenuto negli ultimi anni per il trattamento del carcinoma renale metastatico (mRCC)
La loro introduzione nellrsquoarmamentario terapeutico antitumorale ha ampliato le opportunitagrave terapeutiche
disponibili in questo ambito generando nuovi quesiti e campi di ricerca ma ha anche documentato una serie
di effetti collaterali nuovi o inusuali [12]
Raramente tali effetti si manifestano con gravitagrave tale da minacciare la vita del paziente piugrave spesso hanno
ripercussioni fisiche sociali e psicologiche che causano un sostanziale depauperamento della qualitagrave di vita
del paziente Inoltre la loro persistenza se pure ad un basso livello di gravitagrave puograve richiedere lrsquointerruzione
del trattamento pertanto si rende necessario un controllo proattivo degli effetti collaterali che oltre ad
alleviarne il disagio del paziente potrebbe prevenire lrsquointerruzione o la riduzione della dose e quindi
massimizzare lrsquooutcome clinico
Per assicurare la migliore aderenza del paziente con mRCC alla terapia e contrastare la comparsa degli eventi
avversi si possono adottare alcune misure preventive In generale un intervento precoce puograve ridurre la gravitagrave
dei sintomi e massimizzare sia lrsquoefficacia del trattamento sia la qualitagrave di vita [3-5]
In considerazione dei loro specifici bersagli distinguiamo tossicitagrave dei farmaci tirosino-chinasi ed anti-VEGF
(effetti collaterali simili) e tossicitagrave dei farmaci inibitori del complesso m-TOR [6-14] (Tabella 13 e 14)
Dopo aver descritto le singole tossicitagrave come riportato dagli studi registrativi discuteremo della gestione di
esse Le raccomandazioni per il managment degli effetti collaterali sono basate su expert opinion dal
momento che i livelli di evidenza sono bassi
Tutti i gradi gt30 con VEGFR TKi Grado 3-4 ge5 con VEGFR TKi
Agente Effetto
collaterale Anormalitagrave di laboratorio Effetto collaterale
Anormalitagrave di
laboratorio
Sunitinib Diarrea 61
fatigue 54
nausea 52
disgeusia 46
anoressia 34
dispepsia 31
vomito 31
ipertensione
30 stomatite
30
Anemia 79 leucopenia 78
neutropenia 77 aumento della
creatinina 70
trombocitopenia 68 aumento
lipasi 56 aumento AST 56
aumento ALT 51 aumento
della creatina chinasi 49
aumento della fosfatasi alcalina
46 aumento amilasi 35
ipofosfatemia 31
Ipertensione 12a
fatigue 11
diarrea 9a
Syndrome mani-
piedi HFS 9a
astenia 7-8a
nausea 5a
Neutropenia 18a
linfopenia 18a
Aumento lipasi 18a
Aumento acido urico
14a trombocitopenia
9a leucopenia 8a
anemia 8
aumento amilasi 6
ipofosfatemia
6-7
Sorafenib Diarrea 48
rash o
desquamazione
41 Sindrome
mani-piedi HFS
33 alopecia
31
Non riportate Sindrome mani-
piedi HFS 6
Non riportate
Pazopanib Diarrea 52
Ipertensione
40 cambio del
colore dei capelli
38
Aumento ALT and AST 53
iperglicemia 41 leucopenia
37
aumento della bilirubina 36
ipofosfatemia 34
neutropenia 34 ipocalcemia
33 trombocitopenia 32
Iponatremia 31
linfocitopenia 31
Non riportate Aumento ALT 12
Aumento AST 8
iponatremia 5
apiugrave commune che con interferone in maniera significativa (p lt05)
Abbreviazioni ALT aminotransferasi AST aspartato aminotransferasi VEGFR TKi vascular endothelial growth factor receptor tyrosine
kinase inibitore HFS sindrome mani-piedi
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
45
Tabella 13 Principali effetti collaterali con inibitori tirosino-chinasi negli studi clinici registrativi nel carcinoma
renale metastatico
Tutti i gradi ge30 with inibitore di mTOR Grado 3 or 4 ge5 con inibitore di mTOR
Agente Evento avverso Anormalitagrave di laboratorio Evento avverso Anormalitagrave di
laboratorio
Temsirolimus Astenia 51
rash 47
nausea 37
anoressia 32
Anemia 45 Astenia 11
dispnea 9
infezione 5
dolore 5
Anemia 20
Iperglicemia 11
Everolimus Stomatite 44
infezione 37
astenia 33
fatigue 31
diarrea 30
tosse 30
Anemia 92
Aumento del colesterolo 77
aumento dei trigliceridi 57
riduzione linfociti 51
aumento della creatinina 50
riduzione dei fosfati 37
Infezione 10
dispnea 7
fatigue 5
Riduzione Linfociti 18
Riduzione
dellrsquoemoglobina 13
Aumento del glucosio
15-16
Riduzione dei fosfati 6
Abbreviation mTOR mammalian target of rapamycin
Tabella 14 Principali effetti collaterali con inibitori mTOR negli studi registrativi del carcinoma renale metastatico
Cardiotossicitagrave
I meccanismi patogenetici implicati nellrsquoipertensione arteriosa non sono chiarissimi ma sono riconducibili
allrsquoinibizione del segnale VEGF-mediato con riduzione del letto vascolare ed aumento delle resistenze
periferiche Egrave stato anche proposto che lrsquoinibizione del segnale VEGF-mediato possa essere responsabile
della inibizione della ossido nitrico sintetasi e conseguentemente della produzione di ossido nitrico Lrsquoossido
nitrico gioca un ruolo cruciale nellrsquoomeostasi vascolare sia per il controllo del tono vasomotorio che per il
bilancio tra proliferazione ed apoptosi in vasi sia normali che patologici Lrsquoipertensione egrave frequente con i
farmaci inibitori tirosino-chinasianti-VEGF anche se variabile e raramente severa come riportato nella
tabella 1 [25-7] Di solito lrsquoipertensione compare nelle prime 3 settimane ed egrave gestibile con i comuni farmaci
anti-ipertensivi [15] Per la gestione dellrsquoipertensione arteriosa egrave importante ottimizzare il valore al basale
coinvolgere il paziente con un monitoraggio a casa controllare i valori pressori regolarmente nelle prime
settimane mantenere uno stretto controllo con valori non superiori a 140 di massima e 90 di minima
aggiungere farmaci antipertensivi quando necessario
Non ci sono evidenze scientifiche su quale farmaco anti-ipertensivo privilegiare Il messaggio dalla
letteratura egrave di controllare la pressione arteriosa in maniera stretta
Molti pazienti necessitano di piugrave di un farmaco La scelta del farmaco deve essere mirata per ogni singolo
paziente considerare gli effetti collaterali terapie concomitanti e compliance del paziente (vedi Algoritmo
4)
Tutte le categorie di anti-ipertensivi possono essere utilizzate (calcio antagonisti beta-bloccanti ace-
inibitori) Importante evitare i farmaci anti-aritmici come il verapamil ed il diltiazem percheacute inibitori del
citocromo CYP3A4 e pertanto possono interagire con il farmaco biologico utilizzato
Recenti dati della letteratura ipotizzano che lrsquoipertensione arteriosa possa essere un marker di efficacia dal
momento che si egrave visto che i pazienti in trattamento con sunitinib e bevacizumab e che sviluppavano
ipertesione avevano una sopravvivenza superiore a quelli che non sviluppavano ipertensione [16]
Per quanto riguarda lrsquoinsufficienza cardiaca congestizia sono riportate in letteratura incidenze inferiori al
10 Si assiste a riduzione della frazione drsquoeiezione possibili disturbi della conduzione e raramente a
scompenso cardiaco congestizio
Di solito lrsquoinsufficienza cardiaca congestizia egrave conseguenza di una ipertensione arteriosa mal curata
Rari sono i casi riportati di incidenti cerebro-vascolari ed infarto del miocardio
Di norma la tossicitagrave cardiaca sia prima dellrsquoinizio del trattamento sia durante il trattamento puograve essere
gestita mediante la seguente strategia
Valutazione e monitoraggio pre-trattamento e durante il trattamento
Interruzione o riduzione della dose se la frazione di eiezione del ventricolo sinistro si riduce a lt50
o mostra riduzioni gt20 rispetto alla situazione basale
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
46
Sospensione della terapia in presenza di manifestazioni cliniche di insufficienza cardiaca congestizia
Prima di prescrivere farmaci biologici nei pazienti con storia di eventi cardiovascolari nei 12 mesi precedenti
la terapia il medico deve valutare attentamente i benefici e i potenziali rischi del trattamento
Appartengono a questa categoria ad alto rischio i pazienti con infarto miocardico angina instabile
scompenso cardiaco cronico attacco ischemico transitorio ed embolia polmonare noncheacute i pazienti che sono
stati sottoposti a impianto di bypass aortocoronarico (vedi Algoritmo 5)
Sintesi e livello di evidenza
Monitoraggio della pressione arteriosa in basale e nelle settimane di trattamento (livello di evidenza
4)
Valutazione della frazione drsquoeiezione in basale (livello di evidenza 3)
Aggiungere farmaci anti-ipertensivi se pressione arteriosa non controllata (livello di evidenza 4)
Sospendere il trattamento in presenza di manifestazioni cliniche di insufficienza cardiaca congestizia
(livello di evidenza 3)
Fatigue
La fatigue egrave una sensazione soggettiva penosa persistente di stanchezza o esaurimento relativa al cancro o
al trattamento che interferisce con le usuali attivitagrave quotidiane [4]
I farmaci a bersaglio molecolare contribuiscono fortemente alla comparsa della fatigue che appare pertanto
determinata dalla presenza di piugrave fattori dolore stress emotivo anemia alterazioni del sonno alterazioni
della nutrizione associate alla presenza di mucosite disgeusia diarrea e talvolta allrsquoipotiroidismo Nei trials
clinici la fatigue di tutti i gradi egrave stata rilevata con frequenza del 40-50 nei pazienti con carcinoma renale
metastatico rispettivamente naive o refrattari alle citochine e trattati poi con target-therapy
Compare in genere in seconda e terza settimana e nellrsquo11-12 dei pazienti raggiunge il 3deg e 4deg grado La
maggior parte dei pazienti puograve continuare a svolgere le normali attivitagrave giornaliere con modeste variazioni
In alcuni pazienti la fatigue migliora nel momento in cui la terapia della patologia di base si accompagna ad
un miglioramento del quadro sintomatologico
Gestione della fatigue
Informare i pazienti sulla possibilitagrave di comparsa della fatigue
Valutare e trattare secondo la pratica medica standard la possibile presenza di fattori causali
sottostanti depressione stress emotivo disturbi del sonno ipotiroidismo anemia
Fornire consigli di supporto se necessario
Nei cicli 1ndash3 monitorare regolarmente i pazienti in merito allrsquoimpatto della fatigue sulla QoL ed
incoraggiare i pazienti a monitorare il proprio stato di salute
Sintesi e livello di evidenza
Informare i pazienti sulla fatigue
Valutare la presenza dei fattori sottostanti e curare essi (livello di evidenza 4)
Disfunzioni tiroidee
Sunitinib cosigrave come Sorafenib sono stati variabilmente associati allrsquoinsorgenza di sintomi riconducibili a
differenti gradi di disfunzione tiroidea dallrsquoipotiroidismo subclinico allrsquoipotiroidismo conclamato [17]
La prevalenza di ipotiroidismo da sunitinib varia nelle diverse casistiche dal 53-85 degli studi retrospettivi
al 36-46 di quelli prospettici Nel 18 dei pazienti affetti da carcinoma renale trattati con sorafenib egrave stata
segnalata una condizione di ipotiroidismo
Il pazopanib sembrerebbe indurre unrsquo alterazione della tiroide in percentuale minore (10) rispetto al
sunitinib ed al sorafenib
Egrave importante controllare la funzionalitagrave tiroidea sia al basale sia durante la terapia
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
47
Un eventuale ipotiroidismo sub-clinico deve essere gestito con una terapia di sostituzione dellrsquoormone
tiroideo partendo dal dosaggio piugrave basso
Eventuale aggiustamento della dose in senso di aumento della levotiroxina se il valore del TSH continua ad
aumentare Lrsquoipotiroidismo puograve peggiorare la fatigue del paziente (vedi Algoritmo 6)
Sintesi e livello di evidenza
Lrsquo ipotiroidismo egrave un effetto collaterale riscontrato con gli inibitori tirosino-chinasi
Esso richiede il pronto intervento con terapia di sostituzione (livello di evidenza 4)
Alterazioni cutanee e degli annessi
Lrsquoelevata concentrazione di EGFR a livello della cute egrave responsabile della tossicitagrave cutanea di molti farmaci
a bersaglio molecolare dal momento che essi agiscono attraverso lrsquoinibizione di questo recettore [4]
Il trattamento con TKi ed in particolar modo con sunitinib e sorafenib egrave caratterizzato dalla comparsa di
tossicitagrave cutanea sottoforma di cute secca con prurito follicoliti depigmentazione con assottigliamento dei
capelli colorazione giallo-verdastra della cute rash cutaneo con desquamazione fino alla comparsa di hand-
foot syndrome (HFS sindrome mani-piedi)
Nei trials clinici la tossicitagrave cutanea indotta da sunitinib e sorafenib egrave comparsa nel 25 dei pazienti con
grado 1-2 e solo nel 5 dei pazienti egrave stata di grado 3 Tale condizione puograve essere stressante e
particolarmente dolorosa al punto da interferire con le attivitagrave quotidiane del paziente [3-4]
Negli studi clinici con inibitori tirosino-chinasi una sindrome mani-piedi di grado 1ndash4 e di grado 3ndash4 si egrave
verificata rispettivamente nel 256 e nel 81 dei pazienti
Una corretta istruzione del paziente prima dellrsquoinizio del trattamento un esame clinico accurato e lrsquoadozione
di misure profilattiche (per es manicure pedicure) possono aiutare a controllare la tossicitagrave cutanea
Numerose strategie per la gestione della sindrome mano-piede possono essere adottate durante il trattamento
tra cui lrsquoimpiego di bendaggi idrocolloidali lrsquouso di calzature con suole spesse e lrsquoapplicazione di creme
topiche emollienti la rimozione delle vesciche (Tabella 15)
Sintesi e livello di evidenza
La tossicitagrave cutanea egrave tipica con gli inibitori tirosino-chinasi
La sindrome mani-piedi necessita di uno corretto trattamento (livello di evidenza 4)
GRADO 1
Mantenere la dose in corso monitorare variazioni di gravitagrave
Evitare lrsquoacqua troppo calda utilizzare creme idratanti che diano sollievo indossare guanti
eo calze in cotone spesso usare creme contenenti urea al 20ndash40
Se i sintomi peggiorano dopo 2 settimane dalla valutazione passare allo step seguente
GRADO 2
Ridurre la dose del 50 per 7ndash28 giorni
Trattare come per la tossicitagrave di grado 1 con lrsquoaggiunta di clobetasone e lidocaina codeina o
pregabalin per il dolore
Se i sintomi peggiorano dopo 2 settimane dalla valutazione passare allo step seguente
GRADO 3
Interrompere il trattamento per 7 giorni e fino a un ritorno a un gradole1
Trattare come per i gradi 1 e 2
Iniziare modificazioni della dose Tabella 15 Algoritmo per la gestione della sindrome mano-piede associata
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
48
Tossicitagrave gastroenterica
La tossicitagrave gastroenterica comprende la diarrea la nausea ed il vomito [3-4]
Tali effetti collaterali sono raramente severi e frequenti con gli inibitori tirosino-chinasi
La stomatite invece si manifesta nel 20 e nel 40 dei pazienti trattati con temsirolimus ed everolimus
rispettivamente
La diarrea egrave raramente severa e richiede trattamento standard dieta idratazione e loperamide Solo nei casi
severi viene utilizzato lrsquooctreotide
Anche per la nausea ed il vomito sono utili i comuni presidi anti-emetici
Prima di iniziare il trattamento si devono implementare alcuni accorgimenti utili a gestire una eventuale
stomatite fondamentali sono lrsquoistruzione del paziente allrsquoindividuazione dei sintomi precoci di stomatite le
modificazioni alimentari e lrsquoigiene orale
Le modificazioni a carico del cavo orale associate sono di norma reversibili e possono generalmente essere
gestite con terapie topiche locali senza la necessitagrave di sospendere la terapia
Sintesi
La diarrea egrave raramente severa e richiede i comuni presidi terapeutici (livello di evidenza 4)
La stomatite egrave frequente con everolimus e di norma reversibile
Neutropenia
Allo scopo di preveniregestire la comparsa eventuale di neutropenia associata ai trattamenti andrebbero
adottate alcune misure profilattiche [3-4] Informare il paziente su come ridurre il rischio di infezione e sulle
norme igieniche da seguire rappresentano le strategie profilattiche piugrave importanti Inoltre sia prima di
incominciare il trattamento che periodicamente durante il trattamento deve essere eseguito un emocromo
completo e in caso di neutropenia essa andragrave gestita secondo la pratica medica standard Non sono
necessarie modificazioni della dose dei singoli farmaci tranne in caso di neutropenia di grado 3ndash4 o qualora
ad essa si associno sintomi di febbre o infezione
Trombocitopenia
Allo scopo di gestire la comparsa eventuale di trombocitopenia associata alle targeted therapy prima di
iniziare il trattamento andrebbero adottate alcune strategie appropriate per ridurre il rischio di sanguinamenti
Come nel caso della neutropenia il rischio di trombocitopenia andragrave monitorato nel tempo mediante un
emocromo Lrsquoeventuale trombocitopenia puograve essere gestita con lrsquoapplicazione di pratiche mediche standard
mentre modificazioni della dose non sono generalmente necessarie tranne che per trombocitopenie di grado
3 o qualora essa persista per piugrave di 5 giorni [3-4]
Tossicitagrave da inibitori di m-TOR Temsirolimus ed Everolimus
Il profilo di tossicitagrave di Temsirolimus e di Everolimus egrave risultato differente se confrontato con gli inibitori
tirosin-chinasici [814] Alcuni effetti collaterali tipici delle altre categorie utilizzate nel carcinoma renale
sono rarissimi (ipotiroidismo ipertensione arteriosa ed insufficienza cardiaca congestizia) mentre altri sono
tipici di tale classe rari ma meritevoli di attenzione (stomatite polmonite) I principali effetti collaterali
descritti con inibitori di m-TOR comprendono rash cutaneo (25-47) stomatite (20-40) diarrea (17-
27) infezioni (10-27) edemi periferici (temsirolimus 27) polmonite non infettiva ( everolimus 14)
alterazioni del metabolismo glucidico e lipidico In particolare sono stati riportati rari casi di polmonite
grado 3 che richiedono la pronta interruzione del farmaco ossigenoterapia e cortisonici [14] (Tabella 16)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
49
Evento avverso Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4
Polmonite non
infettiva
Management
Modificazione di dose
Non specifica
terapia continuare
everolimus
Non prevista
Basato sui sintomi
considerare la
riduzioneinterruzione di dose valutazione
pneumologica escludere
polmonite infettiva corticosteroidi
Rinviare lrsquoinizio del farmaco fino al grado 1
Iniziare a dose ridotta Se non crsquoersquo recupero a grado 1
o meno non riprendere il
trattamento
Interrompere
everolimusvalutazione
pneumologica escludere una
polmonite infettiva
cortisonici
rinviare lrsquoinizio del farmaco fino a tossicitagrave
grado 1 o meno poi iniziare a dosi ridotte (5
mgday)
Stesso come grado 3
Interrompere lrsquoeverolimus
Stomatite Management
Modificazione di dose
Colluttorio non
alcolico
bicarbonato (piugrave
volte nella giornata)
Non prevista
analgesici topici
cortisonici topici
Non iniziare la terapia fino al ritorno ad un grado 1 o
meno eventualmente
ridurre la dose
Evitare derivati alcolici
Non iniziare la terapia fino al ritorno ad un
grado 1 o meno ridurre
la dose
Evitare antifungini
ed antivirali a meno
che non sia
diagnosticata unrsquoinfezione in caso
di infezione micotica
usare antimicotici topici
Infezione Modificazione
di dose
Non prevista Non iniziare la terapia fino
al ritorno ad un grado 1 o
meno eventualmente ridurre la dose
Non iniziare la terapia
fino al ritorno ad un
grado 1 o meno ridurre la dose sospendere se il
ritardo egrave stato superiore
a 21 giorni
Discontinuare
everolimus
Abbreviazioni RECORD-1 Renal Cell Cancer Treatment con Oral RAD001
Tabella 16 Raccomadazioni degli eventi avversi e management nei pazienti trattati con everolimus per il carcinoma
renale basato sullo studio RECORD-1
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
51
10 Algoritmi
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55
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
56
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
57
11 Raccomandazioni prodotte con metodologia GRADE
QUESITO 11 Quale egrave il ruolo di sunitinib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti con
carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec
MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI MODERATA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata considerata MODERATA (downgrade
complessivo di un punto) in quanto la valutazione completa degli esiti egrave stata fatta dagli
sperimentatori (treating physicians) che non erano in cieco rispetto agli effetti trattamento-
specifici non viene inoltre descritta la modalitagrave di nascondimento della lista di allocazione al
trattamento (allocation concealment)
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
8 0 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Il trattamento con sunitinib ha mostrato un miglioramento
sulla PFS di 6 mesi (11 vs 5) e un miglioramento della sopravvivenza globale di poco inferiore
alla significativitagrave statistica (264 vs 218 mesi) rispetto ai pazienti trattati con IFN Gli eventi
avversi di grado 3-4 correlati al trattamento sono caratterizzati da diarrea vomito e hand-foot
sindrome mai eccedenti il 5 di incidenza
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
8 0 0 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC sunitinib rappresenta lrsquoopzione di
1a linea terapeutica di prima scelta in sostituzione della terapia convenzionale con interferone
alfa
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE FORTE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
moderata e rapporto beneficiodanno favorevole
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
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QUESITO 12 Quale egrave il ruolo di pazopanib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti con
carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec
MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel BASSA in quanto
le informazioni derivano da un unico studio di fase 3 di piccola dimensione in cui pazopanib egrave
stato confrontato con placebo pur in presenza di alternative terapeutiche efficaci Si evidenzia
pertanto un problema di adeguatezza del comparator utilizzato e di trasferibilitagrave alla pratica
clinica poicheacute il confronto con placebo non consente di collocare il farmaco nellrsquoambito di una
strategia terapeutica
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
1 7 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Lo studio registrativo ha confrontato pazopanib con placebo
pur in presenza di alternative terapeutiche efficaci mostrando un aumento della PFS nel
braccio di trattamento di 5 mesi sullrsquointera popolazione e di circa 8 mesi nel sottogruppo dei
pazienti naiumlve I dati sulla OS esito secondario non erano disponibili al momento del cut off
dello studio Gli eventi avversi piugrave comuni sono stati diarrea ipertensione modifiche della
pigmentazione dei capelli nausea anoressia e vomito Lrsquoanalisi della qualitagrave della vita non ha
evidenziato differenze dei punteggi tra i pazienti trattati con pazopanib e quelli sottoposti a
placebo
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
1 6 1 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC pazopanib puograve essere considerato
come prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a
seconda dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
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QUESITO 13 Quale egrave il ruolo di bevacizumab+IFNα nella prima linea di trattamento medico
dei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio
favorevole-intermedio sec MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel BASSA in quanto
a) lrsquoendpoint primario egrave stato modificato nel corso dello studio da OS a PFS e i risultati sulla
sopravvivenza globale derivano da una interim analysis e pertanto a rischio di una possibile
sovrastima dellrsquoeffetto (Escudier 2007) b) il trial non egrave in cieco per la PFS e non vi egrave stata una
valutazione indipendente delle indagini radiologiche (Rini 2008)
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
3 5 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Nei due studi disponibili lrsquoaggiunta di bevacizumab ad IFN
ha determinato rispetto al solo IFN un miglioramento della PFS (48 e 33 mesi
rispettivamente) Tali valutazioni perograve sono state effettuate non in cieco e a tale incremento
non consegue un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS)
Lrsquoanti-VEGF comporta un aumento di tossicitagrave specifica in particolare di tipo cardiovascolare
che si va ad associare alle giagrave note tossicitagrave da citochine
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
1 5 2 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC bevacizumab+IFNα puograve essere
considerato come prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione
alternative che a seconda dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
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QUESITO 14 Quale egrave il ruolo di temsirolimus nella prima linea di trattamento medico dei
pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare a cattiva prognosi
sec MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI MODERATA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel MODERATA in
quanto a) si egrave avuta una perdita delle valutazioni indipendenti sulle immagini radiografiche per
la PFS (34 di immagini in meno rispetto alle valutazioni degli sperimentatori) b) riguardo al
comparator utilizzato nello studio il dosaggio dellrsquointerferone (fino a 18 MUI somministrato
tre volte a settimana) risulta essere gravato da tossicitagrave elevata e non rappresenta la scelta
ottimale nella normale pratica clinica
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
4 3 1
MOTIVAZIONICOMMENTI Il trattamento con temsirolimus rispetto al braccio standard
con IFN ha mostrato un miglioramento in sopravvivenza globale di 36 mesi (109 vs 73) con
una PFS rispettivamente di 38 mesi vs 19 mesi Il braccio sperimentale egrave stato gravato da un
aumento di tossicitagrave farmaco correlata
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
1 5 2 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare a cattiva prognosi sec MSKCC temsirolimus puograve essere considerato come
prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a seconda
dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
moderata e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
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QUESITO 15 Quale egrave il ruolo di sorafenib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti
con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-
intermedio sec MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO Il trial egrave stato interrotto prima del previsto ldquofor benefitrdquo e il dato di PFS egrave
derivato da una analisi ad interim Il dato di OS raggiunge la significativitagrave statistica quando
nellrsquoanalisi vengono esclusi i pazienti passati da placebo a sorafenib (possibile bias di
popolazione) Si evidenzia un problema di trasferibilitagrave del risultato alla pratica clinica rispetto
al quesito posto (terapia di prima linea) in quanto lo studio disponibile si riferisce a pazienti
che hanno fallito un precedente trattamento con citochine o radioterapia
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
0 6 2
MOTIVAZIONICOMMENTI Lrsquoendpoint primario (OS) non egrave raggiunto pur
confrontandosi con placebo (crossover confounding) Nello studio il farmaco sperimentale
anche se complessivamente ben tollerato determina un incremento di eventi avversi in
particolare cardiovascolari (ipertensione ed ischemia cardiaca) hand-foot sindrome diarrea e
dispnea
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
0 1 6 1
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC lrsquoutilizzo di sorafenib dovrebbe
essere riservato solo a casi selezionati comportamento clinico che dovrebbe essere
accompagnato da unrsquoinformazione approfondita data al paziente per coinvolgerlo
consapevolmente nel percorso terapeutico
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A SFAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
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QUESITO 21 Quale egrave il ruolo di sorafenib nei pazienti con carcinoma renale metastatico
variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima
linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO Il trial egrave stato interrotto prima del previsto ldquofor benefitrdquo e il dato di PFS egrave
derivato da una analisi ad interim Il dato di OS raggiunge la significativitagrave statistica quando
nellrsquoanalisi vengono esclusi i pazienti passati da placebo a sorafenib (possibile bias di
popolazione) La popolazione inclusa nello studio (la maggioranza dei pazienti ha effettuato
una prima linea di terapia con citochine) non rappresenta la popolazione di attuale riscontro
nella pratica clinica
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
3 5 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Lrsquoendpoint primario (OS) non egrave raggiunto pur
confrontandosi con placebo (crossover confounding) Nello studio il farmaco sperimentale
anche se complessivamente ben tollerato determina un incremento di eventi avversi in
particolare cardiovascolari (ipertensione ed ischemia cardiaca) hand-foot sindrome diarrea e
dispnea
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
0 6 2 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima linea di trattamento
sistemico con un inibitore VEGFVEGFR sorafenib puograve essere considerato come prima
opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a seconda dei casi
potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
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QUESITO 22 Quale egrave il ruolo di everolimus nei pazienti con carcinoma renale metastatico
variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima
linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI MODERATA
COMMENTO Ai pazienti trattati con placebo era concesso il trattamento sperimentale dopo
progressione Gli outcome misurati dopo crossover non sono in cieco e sono in parte
compromessi dalla somministrazione del trattamento sperimentale anche nel braccio di
controllo
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
7 1 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Everolimus ha ottenuto in pazienti pretrattati un
miglioramento della PFS di 21 mesi valutazione pianificata ad interim dopo il 60 di eventi
osservati Il trattamento sperimentale non sembra incidere sulla qualitagrave di vita anche se gli
eventi avversi di grado 3-4 sono statisticamente maggiori tra i pazienti trattati con everolimus
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
5 3 0 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC everolimus rappresenta lrsquoopzione di
prima scelta dopo una prima linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE FORTE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
moderata e rapporto beneficiodanno favorevole
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
8
2 de Oliveira Filgueira PH Vasconcelos LF da Silva GB Daher Ede F Paraneoplastic syndromes and the kidney
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9 Kim SP Alt AL Weight CJ et al Independent validation of the 2010 American Joint Committee on Cancer TNM
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9 Epub 2011 Apr 15
3 Fattori prognostici e predittivi
Caratteristiche istologiche
Le caratteristiche istologiche a cui puograve essere attribuito un valore prognostico sono il grado nucleare di
Fuhrman i sottotipi istologici la presenza di una componente sarcomatoide lrsquoinvasione microvascolare la
presenza di necrosi tumorale e lrsquointeressamento del sistema collettore Tra questi il grado di Fuhrman rimane
il fattore prognostico accreditato di maggior rilevanza [1] [2]
Per quanto concerne il valore prognostico dellrsquoistotipo i principali sottotipi di RCC in grado di rappresentare
la quasi totalitagrave di neoplasie renali maligne sono quello a cellule chiare il papillare ed il cromofobo Molti
studi hanno confermato come lrsquoistologia mantenga una validitagrave prognostica in modelli univariati
descrivendo il carcinoma a cellule chiare come sottotipo maggiormente aggressivo seguito dal papillare e
dal cromofobo Drsquoaltra parte nei modelli multivariati la significativitagrave prognostica dellrsquoistologia viene
persa suggerendo che stadio e grading del tumore abbiano un maggiore impatto sulla prognosi rispetto alle
caratteristiche istotipiche [3]
Caratteristiche cliniche
Tra le caratteristiche cliniche rilevanti da un punto di vista prognostico il primo da citare egrave il Performance
Status (PS) che puograve essere classificato secondo due modelli quello ideato dallrsquoEastern Cooperative
Oncology Group (ECOG) e quello di Karnofsky Entrambi sono sistemi di classificazione dello stato clinico
del paziente e quindi dellrsquoimpatto della malattia sulla sua salute generale Si basano entrambi sulla
stratificazione dei pazienti in relazione alla loro disabilitagrave funzionale
Altri fattori clinici che possono essere usati per la loro valenza prognostica sono rappresentati
dallrsquoasportazione o meno del tumore primario e dai precedenti eventuali trattamenti Anche alcuni parametri
di laboratorio (anemia ridotta conta dei neutrofili riscontro di trombocitosi) sono stati correlati ad un
peggioramento dellrsquooutcome clinico Infine egrave stato dimostrato che pazienti con sintomi di cachessia (calo
ponderale anoressia astenia ipoalbuminemia) presentano tassi di sopravvivenza peggiori [4]
Caratteristiche molecolari
Nellrsquoultimo decennio gli sforzi della ricerca si sono concentrati soprattutto nellrsquoapprofondimento della
conoscenza dei meccanismi molecolari implicati nella patogenesi dellrsquoRCC ed hanno consentito di delineare
con maggiore chiarezza il profilo biologico di questa neoplasia Molte di queste scoperte potrebbero tradursi
concretamente anche in un miglioramento della pratica clinica
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
9
Lrsquoanalisi dei markers molecolari interpretati in relazione al loro valore predittivo di risposta ad un dato
trattamento potragrave infine trovare utilitagrave nella selezione dei pazienti in grado di trarre i maggiori benefici
clinici dalle terapie mirate
Numerosi sono i markers attualmente in fase di validazione per la loro possibile correlazione con lrsquooutcome
clinico Tra questi si annoverano lrsquoanidrasi carbonica IX (CaIX) il vascolar endothelial growth factor
(VEGF) il fattore inducibile dallrsquoipossia (HIF) Ki67 p53 PTEN E-caderina CD44 [56]
Motzer e Coll hanno recentemente pubblicato i risultati di unrsquoanalisi dellrsquoespressione e dei livelli plasmatici
di VEGF e di VEGFR in pazienti in trattamento con sunitinib nei 63 pazienti valutati lrsquoandamento dei
livelli circolanti di VEGF VEGFR-2 e VEGFR-3 nel corso del trattamento era correlato significativamente
alla risposta obiettiva [7]
Infine la recente mappatura dellrsquoespressione genica ha identificato 259 geni che potrebbero essere utili per
predire la sopravvivenza nellrsquoRCC indipendentemente dai fattori prognostici clinici tradizionali
lrsquoapplicabilitagrave di un simile approccio alla pratica clinica egrave tuttavia ancora lontano dallrsquoessere confermato
Sistemi prognostici e nomogrammi
Nel passato i sistemi prognostici per lrsquoRCC si sono basati quasi esclusivamente sulla valutazione di
parametri clinici ed istopatologici come la classificazione TNM il performance status il grado di Fuhrman
etc
In unrsquoanalisi multivariata retrospettiva su oltre 600 pazienti affetti da carcinoma renale metastatico ed
arruolati in numerosi trials condotti negli anni rsquo80 Elson e Coll hanno identificato 5 indicatori di
sopravvivenza lrsquoECOG PS il periodo di tempo intercorso tra la diagnosi ed il primo trattamento sistemico
il numero delle sedi metastatiche le precedenti chemioterapie citotossiche ed il calo ponderale In relazione a
questi fattori gli autori hanno stratificato i pazienti in 5 gruppi caratterizzati da sopravvivenze molto diverse
[8] Successivamente sono stati delineati numerosi modelli integrati volti ad analizzare nella loro globalitagrave
fattori clinici patologici e dati di laboratorio al fine di predire la sopravvivenza in modo piugrave accurato ed
identificare i pazienti con un rischio maggiore di ricorrenza della malattia Tra questi i due piugrave diffusamente
utilizzati nella pratica clinica e nelle sperimentazioni sono il MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer
Center) e lrsquoUISS (University of California at Los Angeles Integrated Staging System)
I criteri del Memorial Sloan Kettering Center o criteri di Motzer
Motzer e Coll valutando 670 pazienti affetti da RCC in fase avanzata e trattati con immunoterapia o
chemioterapia hanno individuato 5 fattori pre-trattamento significativamente correlati con una
sopravvivenza piugrave breve un Karnofsky PS basso (lt80) alti livelli di LDH (gt15 x ULN) bassi livelli di
emoglobina elevata calcemia corretta (gt10 mgdl) e lrsquoassenza di nefrectomia [9] Utilizzando queste
variabili hanno stratificato i pazienti in tre gruppi (gruppi di rischio favorevole intermedio e sfavorevole)
con differente prognosi la sopravvivenza variava da 20 mesi per il gruppo a prognosi favorevole a 4 mesi
per quello a prognosi sfavorevole
Unrsquoanalisi simile egrave stata quindi applicata a 400 pazienti trattati in prima linea con Interferone alfa tale
restrizione dei criteri drsquoinclusione ha minimizzato lrsquoeterogeneitagrave determinata dai possibili precedenti
trattamenti La categorizzazione prognostica non egrave stato comunque modificato salvo per la sostituzione del
fattore ldquoassenza di nefrectomiardquo con il fattore ldquoperiodo di tempo dalla diagnosi al trattamento immunologico
inferiore ad un annordquo [9] (Tabelle 2a e 2b)
Karnofsky PS ˂ 80
Tasso di emoglobinemia ˂ limite inferiore della norma
Tasso di lattrato deidrogenasi 15 x limite superiore della norma
Calcio corretto ˃ 10 mgdl
Periodo dalla diagnosi al trattamento ˂ 1 anno
Tabella 2a ndash Sistema prognostico MSKCC fattori prognostici
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
10
Prognosi Numero di fattori Sopravvivenza media Sopprevvivenza
a 3 anni
Favorevole 0 30 mesi 45
Intermedia 1 o 2 14 mesi 17
Sfavorevole 34 o 5 5 mesi 2
Tabella 2b ndash Sistema prognostico MSKCC Gruppi di rischio
Piugrave recentemente lo stesso gruppo del MSKCC ha rivisto i dati clinici e di laboratorio relativi a 137 pazienti
la cui sopravvivenza mediana era risultata pari a 129 mesi [10] parametri predittivi indipendenti di una
prognosi sfavorevole risultavano essere il Karnofsky PS basso (lt80) bassi livelli di emoglobina (le13 gdL
nel sesso maschile e 115 gdL in quello femminile) e lrsquoelevata calcemia corretta (gt10 mgdl) Utilizzando
questo modello i pazienti stratificati nei tre classici gruppi di rischio presentavano tassi di sopravvivenza ad 1
e a 3 anni pari a 76 e 25 49 e 11 e 11 e 0 rispettivamente
Un successiva validazione del sistema prognostico a cinque parametri di Motzer condotta da Mekhail e Coll
alla Cleveland Clinic ha individuato alcuni limiti la maggior parte dei pazienti rientra nel gruppo di rischio
intermedio e non si tiene conto di due fattori prognostici indipendenti i precedenti trattamenti radioterapici
ed il numero di siti metastatici Lrsquoaggiunta di questi parametri consente una ridistribuzione di parte dei
pazienti inizialmente considerati a prognosi intermedia e la classificazione dei medesimi nel gruppo a
prognosi sfavorevole (Tabella 3a e 3b) [11]
Karnofsky PS ˂ 80
Tasso di emoglobinemia ˂ limite inferiore della norma
Tasso di lattrato deidrogenasi 15 x limite superiore della norma
Calcio corretto ˃ 10 mgdl
Periodo dalla diagnosi al trattamento ˂ 1 anno
Ndeg di siti metastatici ˃ 1
Precedente radioterapia Si
Tabella 3andash Sistema prognostico di Mekhail e Coll
Prognosi Motzer e Coll Mekhail e Coll
Pazienti () Sopravvivenza (mesi) Pazienti () Sopravvivenza (mesi)
Favorevole 19 286 37 260
Intermedia 70 146 35 144
Sfavorevole 11 45 28 73
Tabella 3bndash Confronto tra il sistema prognostico di Mekhail e Coll e quello di Motzer e Coll (353 pazienti)
Dallrsquoanalisi dei pazienti arruolati nello studio registrativo del sunitinib [12] Motzer e Coll hanno infine
sviluppato un nomogramma presentato per la prima volta allrsquoASCO 2007 [13] che dovrebbe essere in
grado di predire la probabilitagrave di progressione della malattia a 12 mesi dallrsquoinizio del trattamento i
parametri utilizzati per costruire il nomogramma (che ha un valore predittivo non prognostico) sono
unrsquoevoluzione dei criteri prognostici di Motzer (Figura 2)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
11
Figura 2 ndash Nomogramma di Motzer per i pazienti trattati con Sunitinib
Il Sistema di Stadiazione Integrato dellrsquoUCLA (UISS)
Zisman e Coll hanno ideato lrsquoUISS Sistema di Stadiazione Integrato dellrsquoUniversitagrave della California a Los
Angeles (UCLA) validato sia per pazienti che presentano alla diagnosi un RCC in fase metastatica sia che
per pazienti con tumore localizzato LrsquoUISS egrave un modello che integra la stadiazione TNM (nella versione del
1999) lrsquoECOG PS ed il grado di Fuhrman [14]
In uno studio internazionale multicentrico questo sistema prognostico non si egrave tuttavia confermato affidabile
ed accurato nella malattia metastatica esso pertanto conserva il suo valore prognostico solo nella malattia
localizzata [15] (Tabelle 4a e 4b)
UISS TNM Grado di
Fuhrman ECOG PS
Gruppo di
rischio
Sopravvivenza
a 5 anni
I I 12 0 Basso 94
II
I 12 ge 1
Intermedio 67
I 34 Qualsiasi
II Qualsiasi Qualsiasi
III Qualsiasi 0
III 1 ge 1
III III 2-4 ge 1
Elevato
39 IV 12 0
IV IV 34 0
23 1-3 ge 1
V IV 4 ge 1 0
Tabella 4a ndash Tumori non metastatici alla diagnosi
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
12
UISS TNM Grado di
Fuhrman ECOG PS
Gruppo di
rischio
Sopravvivenza
a 5 anni
II III Qualsiasi 0
Basso 39 III 1 ge 1
III III 2-4 ge 1
IV 12 0
IV IV 34 0
Intermedio 23 1-3 ge 1
V IV 4 ge 1 Elevato 0
Tabella 4b - Tumori metastatici alla diagnosi
Sintesi
Il grado di Fuhrman rimane il fattore prognostico di maggior rilevanza fra le caratteristiche istologiche
Lrsquoistologia a cellule chiare rappresenta lrsquoistotipo piugrave aggressivo seguito dal papillare e dal cromofobo
Tra le caratteristiche cliniche il performance status egrave il principale fattore prognostico
I due modelli prognostici piugrave diffusamente utilizzati sono il MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer
Center) per la malattia metastatica e lrsquoUISS (University of California at Los Angeles Integrated Staging
System) per la malattia localizzata
Bibliografia
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9 Motzer RJ Mazumdar M Bacik J et al Effect of cytokine therapy on survival for patients with advanced renal cell
carcinoma J Clin Oncol 2000181928-1935
10 Motzer RJ Bacik J Schwartz LH et al Prognostic factors for survival in previously treated patients with
metastatic renal cell carcinoma J Clin Oncol 2004 22 454-463
11 Mekhail TM Abou-Jawde RM Boumerhi G et al Prognostic factors associated with long-term survival in
previously untreated metastatic renal cell carcinoma J Clin Oncol 2005 23 832-841
12 Motzer RJ Hutson TE Tomczak P et al Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma N
Engl J Med 2007 356 115-124
13 Motzer RJ Figlin RA Hutson TE et al Sunitinib versus interferon-alfa (IFN-a) as first-line treatment of metastatic
renal cell carcinoma (mRCC) Updated results and analysis of prognostic factors J Clin Oncol 2007 25(Suppl)
5024 (abs)
14 Zisman A Pantuck AJ Wieder J et al Risk group assessment and clinical outcome algorithm to predict the natural
history of patients with surgically resected renal cell carcinoma J Clin Oncol 2002 20 4559-4566
15 Patard JJ Kim HL Lam JS et al Use of the University of California Los Angeles integrated staging system to
predict survival in renal cell carcinoma an international multicenter study J Clin Oncol 2004 22 3316-3322
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
13
4 Trattamento chirurgico
41 Trattamento chirurgico della malattia localizzata
(vedi algoritmi 1 e 2)
Questo capitolo egrave stato scritto utilizzando i dati di letteratura le linee guida giagrave disponibili nella pratica
clinica e le reviews piugrave importanti sullrsquoargomento In letteratura ci sono pochi studi randomizzati con elevati
livelli di evidenza e la maggior parte degli studi sono di tipo retrospettivo o non randomizzato quindi con
bassi livelli di evidenza
Lrsquoexeresi chirurgica della neoplasia egrave a tuttrsquooggi il trattamento curativo principale del tumore del rene
localizzato La nefrectomia radicale (radical nephrectomy-RN) trattamento standard comprendente la
rimozione dellrsquoorgano con la fascia del Gerota lrsquoasportazione del surrene omolaterale e dei linfonodi
regionali egrave stata fino ad oggi un trattamento chirurgico efficace [1] ed egrave il ldquogold standardrdquo con cui tutti gli
altri trattamenti devono confrontarsi I pazienti con carcinoma renale hanno una sopravvivenza cancro-
specifica (CSS) del 97 (T1a) lrsquo 87 (T1b) e solo il 20 per i tumori T4 [2]
La conservazione drsquoorgano egrave lrsquoobiettivo della chirurgia attuale tramite lrsquoutilizzo di diverse metodiche
ldquonephron-sparingrdquo (nephron-sparing surgeryndashNSS) non solo in situazioni particolari (pazienti con
funzionalitagrave renale compromessa monorene o con tumori bilaterali) I buoni risultati oncologici e la ridotta
morbilitagrave hanno contribuito alla diffusione dellrsquoutilizzo della nefrectomia parziale (partial nephrectomyndash PN)
in numerosi centri di riferimento e le recenti evidenze sulla preservazione della funzionalitagrave renale con
possibile aumento della sopravvivenza globale hanno determinato lrsquoaffermarsi di tale intervento nella pratica
clinica quotidiana [3] La surrenectomia raccomandata da Robson ed in precedenza sempre eseguita puograve
essere evitata se la ghiandola non egrave interessata dalla neoplasia alla stadiazione preoperatoria [4-7] (livello di
evidenza 3) Alcuni casi specifici perograve esulano da tale regola e precisamente nel caso in cui la neoplasia sia
localizzata al polo superiore del rene e vi sia il rischio di infiltrazione della ghiandola o nel caso di tumori
con diametro massimo gt 7cm in cui il rischio di metastatizzazione alla ghiandola egrave elevato [8-10] (livello di
evidenza 3)
Attualmente non vi sono dati definitivi che indichino un vantaggio in termini di sopravvivenza ottenuto
dallrsquoesecuzione della linfoadenectomia nella malattia localizzata (non linfonodi alla stadiazione o metastasi
a distanza) Essa invece riveste un ruolo stadiante nei pazienti con linfoadenomegalie giagrave presenti alla
stadiazione preoperatoria
Lo studio prospettico di fase III EORTC 30881 i cui risultati definitivi sono stati recentemente pubblicati
[11 12] ha randomizzato 772 pazienti con malattia localizzata (N0M0) a ricevere solo nefrectomia radicale
o nefrectomia+linfoadenectomia Solo nel 4 dei pazienti sottoposti a linfoadenectomia sono state
evidenziate metastasi linfonodali Non sono state evidenziate differenze significative fra i 2 gruppi in
termini di sopravvivenza globale tempo alla progressione o complicanze chirurgiche (livello di evidenza
1b)
La presenza allrsquointervento chirurgico di un trombo cavale indica una maggiore aggressivitagrave della neoplasia
(alto grado e stadio) con aumentato rischio di malattia giagrave metastatica Tuttavia la prognosi egrave maggiormente
influenzata dalla presenza di metastasi linfonodali piuttosto che dallrsquoestensione craniale del trombo cavale il
quale deve perograve essere asportato durante la nefrectomia [13-15] (livello di evidenza 3)
Nel caso di ematuria macroscopica o dolore importante puograve essere indicata lrsquoembolizzazione preoperatoria
Questa tecnica puograve essere utilizzata prima del trattamento chirurgico di metastasi ossee altamente
vascolarizzate invece non vi egrave alcuna indicazione ad eseguire la procedura di routine prima della
nefrectomia [16-18] (livello di evidenza 3)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
14
Sintesi e grado di raccomandazione (vedi Livello di evidenza e grado di raccomandazione)
La terapia chirurgica egrave a tuttrsquooggi lrsquounico approccio terapeutico curativo del RCC (grado A)
La linfoadenectomia in pazienti N0 alla stadiazione preoperatoria non migliora la sopravvivenza globale
ed ha significato stadiante (grado A)
La surrenectomia puograve essere evitata se la ghiandola non egrave interessata dalla neoplasia alla stadiazione
preoperatoria eccetto nel caso in cui la neoplasia sia localizzata al polo superiore del rene e vi sia il
rischio di infiltrazione della ghiandola e nel caso di tumori con diametro massimo gt 7cm in cui il rischio
di metastatizzazione alla ghiandola egrave elevato (grado B)
Lrsquoembolizzazione preoperatoria puograve essere indicata nel caso di ematuria macroscopica o dolore
importante (grado C)
Chirurgia ldquoNephron-sparingrdquo
La chirurgia nephron-sparing (NSS) ed in modo particolare la partial nephrectomy (PN) ha indicazioni
convenzionalmente divise in categorie e precisamente [19]
- assolute paziente giagrave monorene
- relative paziente con una situazione clinica che puograve far prevedere una futura insufficienza drsquoorgano (ad
esempio paziente con sindromi ereditarie e la possibilitagrave di sviluppare una neoplasia nel rene contro-
laterale)
- elettive preservazione del rene in paziente senza patologie renali concomitanti
Diversi studi non randomizzati hanno confrontato la radical nephrectomy (RN) con la chirurgia nephron
sparing essa produce risultati in termini di sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da malattia
sovrapponibili alla RN nei pazienti con tumori piccoli (lt4 cm) [20-27] (livello di evidenza 2a)
La PN quando effettuata con indicazioni assolute presenta un aumentato rischio di complicanze e recidive
locali probabilmente percheacute proposta in casi ai limiti dellrsquoindicazione stessa [28] Inoltre questo tipo di
intervento determina un minor rischio di insufficienza renale cronica successiva [29 30] rispetto alla RN
Nello studio retrospettivo di Huang condotto su 662 pazienti con entrambi i reni funzionanti e normali livelli
di creatinina allrsquoanalisi multivariata la RN egrave risultata essere un fattore indipendente di rischio di insorgenza
di insufficienza renale cronica con un hazard ratio di 382 (95 CI 275-532 plt00001) [31] (livello di
evidenza 3)
Nello studio retrospettivo della Mayo Clinic condotto su 648 pazienti con tumori di diametro inferiore a 4
cm trattati con RN o PN dal 1997 al 2003 egrave stato evidenziato che la RN rispetto alla PN impatta
negativamente sulla sopravvivenza solo nel sottogruppo di pazienti con etagrave inferiore ai 65 anni (rischio
relativo 234 95 CI 117-469 plt 0016) [32] (livello di evidenza 3) Tale dato egrave stato successivamente
confermato anche su un campione di 7769 pazienti la PN ha determinato una sopravvivenza a 5 e 10 anni
del 893 e del 713 vs lrsquo844 ed il 682 rispettivamente della RN la differenza assoluta in termini di
sopravvivenza egrave stata del 49 vs 31 [33] (livello di evidenza 3)
In conclusione anche se nella popolazione generale lrsquoinsufficienza renale cronica egrave correlata ad un
aumentato rischio di malattie cardiovascolari e di morte (34) non esistono evidenze sufficienti a supportare
lrsquoipotesi che la RN aumenti il rischio cardiovascolare e riduca la sopravvivenza globale rispetto alla PN [35]
e la CSS dei pazienti sottoposti a PN per tutti gli stadi a 5 e 10 anni risulta essere rispettivamente del 96 e
del 90 per tumori di diametro lt 4 cm [36]
In alcuni studi condotti in pazienti con tumori di diametro superiore a 7 cm sottoposti a chirurgia nephron
sparing sono stati evidenziati risultati simili alla chirurgia radicale e nel caso di tumori resecati
completamente si egrave visto che lo spessore del margine chirurgico (gt1 mm) non impatta sulla possibile
insorgenza di recidiva locale [37] (livello di evidenza 3)
Inoltre con lrsquoestensione dellrsquoindicazione alla PN a tumori centrali la semplice enucleazione potrebbe essere
unrsquoopzione proponibile come alternativa alla RN [38 39]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
15
Ovviamente la chirurgia nephron sparing in tumori con diametro superiore ai 4 cm dovrebbe essere eseguita
in centri di riferimento su pazienti selezionati e con successiva intensificazione del follow-up tale metodica
resta comunque il trattamento di scelta per i tumori con diametro fra i 4 e 7 cm [40 41]
Sintesi e grado di raccomandazione
La chirurgia nephron sparing produce risultati in termini di sopravvivenza globale e sopravvivenza
libera da malattia sovrapponibili alla radical nephrectomy nei pazienti con tumori piccoli (lt4 cm) (grado
B)
La chirurgia nephron sparing in tumori con diametro superiore ai 4 cm dovrebbe essere eseguita in centri
di riferimento su pazienti selezionati e con successiva intensificazione del follow-up e resta comunque il
trattamento di scelta per i tumori con diametro fra i 4 e 7 cm (grado B)
Nefrectomia radicale laparoscopica
Lrsquointervento laparoscopico di nefrectomia radicale sia esso con accesso retro o trans-peritoneale egrave diventato
lo standard nei pazienti con tumori renali T1-2 ed ha una morbilitagrave inferiore allrsquointervento a cielo aperto
(chirurgia ldquoopenrdquo) (42) I risultati oncologici a 10 anni sembrano essere sovrapponibili a quelli della tecnica
ldquoopenrdquo [43 44] (livello di evidenza 3)
Sebbene lrsquoapproccio laparoscopico sia ormai accettato nella pratica clinica gli studi disponibili di confronto
con la nefrectomia a cielo aperto non sono randomizzati sono spesso retrospettivi e con bassi livelli di
evidenza [45-48] (livello di evidenza 2b-3)
Lrsquointervento laparoscopico deve perograve essere eseguito in centri di riferimento e deve rispettare i principi
oncologici della nefrectomia a cielo aperto Il potenziale svantaggio della laparoscopia egrave rappresentato dai
tempi operatori piugrave lunghi (piugrave lungo periodo di ischemia e lrsquoaumento di complicazioni intra e post-
operatorie [46 49 50] (livello di evidenza 3) a fronte perograve di un minor dolore postoperatorio una piugrave rapida
ripresa clinica e un minor tempo di ospedalizzazione Tre studi randomizzati seppur con piccoli numeri
hanno valutato tre diversi approcci laparoscopici ldquohand assistedrdquo transperitoneale e retroperitoneale [51-53]
(livello di evidenza 1b)
Sintesi e grado di raccomandazione
La nefrectomia radicale laparoscopica egrave diventata lo standard nei pazienti con tumori renali T1-2 ed
ha una morbilitagrave inferiore allrsquointervento a cielo aperto (ldquoopenrdquo) (grado B)
I risultati oncologici a 10 anni della nefrectomia radicale laparoscopica sembrano essere
sovrapponibili a quelli della tecnica ldquoopenrdquo (grado B)
Lrsquointervento laparoscopico deve essere eseguito in centri di riferimento e deve rispettare i principi
oncologici della nefrectomia a cielo aperto (grado B)
Nefrectomia parziale laparoscopica
Diversi studi non randomizzati hanno confrontato la PN ldquoopenrdquo vs PN laparoscopica [54-57] (livello di
evidenza 2b)
Lrsquoindicazione ottimale a tale procedura eacute rappresentata dalle neoplasie piccole e periferiche (T1a e T1b)
Sembra che il risultato oncologico sia legato alla negativitagrave dei margini e sia sovrapponibile alla tecnica
ldquoopenrdquo [58-60] (livello di evidenza 2b) ma a tuttrsquooggi non vi sono studi che possano definirne lrsquoequivalenza
Le complicanze piugrave comuni di tale intervento che richiedono la conversione in ldquoopenrdquo sono essenzialmente
di tipo urologico lrsquoemorragia postoperatoria e la fuoriuscita di urina [61]
In mani esperte ed in pazienti selezionati la PN laparoscopica egrave unrsquoalternativa alla chirurgia ldquoopenrdquo
Recentemente sono in corso studi di confronto fra chirurgia laparoscopica e robotica [62]
La chirurgia robotica egrave un tecnica relativamente nuova ed in evoluzione e la PN ldquorobot-assistedrdquo sembra
essere sicura ed efficace nella malattia localizzata
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
16
Nonostante i benefici potenziali di tale approccio chirurgico (ridotti tempi di ischemia) le prime esperienze
disponibili in letteratura non sembrano dimostrare un significativo vantaggio di tale metodica nei confronti
della PN laparoscopica [63 64] (livello di evidenza 3)
Sintesi e grado di raccomandazione
La nefrectomia parziale ldquoopenrdquo egrave attualmente lo standard di cura (grado C)
La nefrectomia parziale laparoscopica egrave indicata nel trattamento chirurgico delle neoplasie piccole e
periferiche (T1a e T1b) e deve essere eseguita in centri di riferimento (grado C)
Alternative alla chirurgia
Recentemente sono state proposte alcune tecniche mini-invasive potenzialmente alternative alla chirurgia
lrsquoablazione con radiofrequenze (RFA-radiofrequency ablation) [65 66] (livello di evidenza 2b-3) la
crioablazione [67] e lrsquoHIFU (high intensity focused ultrasound ablation) [68]
I possibili vantaggi di tali procedure sono una ridotta morbilitagrave la possibilitagrave di trattare pazienti non
candidabili ad un intervento chirurgico per patologie collaterali ed il fatto che tali trattamenti non richiedono
degenza ospedaliera
Una metanalisi recentemente pubblicata comprendente 99 studi clinici 6741 lesioni renali trattate 5037
pazienti ha valutato tutti i trattamenti chirurgici per le piccole masse renali (lt4 cm) [69] ed ha messo in
evidenza i seguenti dati relativi alle tecniche mininvasive la percentuale delle recidive locali egrave stata del 26
dopo chirurgia nephron sparing del 46 dopo crioablazione e del 117 dopo RFA mentre le progressioni
sistemiche di malattia sono state rispettivamente del 56 12 e 23 Tale dato sottolinea come
lrsquoindicazione a trattamenti piugrave aggressivi sia correlata al tipo e allrsquoaggressivitagrave della neoplasia
Le indicazioni principali sono infatti il trattamento di piccole neoplasie renali corticali incidentali in pazienti
anziani in pazienti monorene o con neoplasie bilaterali o con predisposizione genetica a tumori multipli
Le controindicazioni includono unrsquoaspettativa di vita lt1 anno multipli siti metastatici o non fattibilitagrave
tecnica per posizione o dimensioni della neoplasia Generalmente la RFA non egrave raccomandata per tumori con
diametro superiore ai 5 cm o localizzati a livello dellrsquoilo renale o in prossimitagrave dei dotti collettori [70]
Controindicazioni assolute sono invece la presenza di coagulopatie e condizioni cliniche instabili e severe
(sepsi) Le complicanze sono basse ed il risultato oncologico di queste procedure egrave ancora da definirsi
nonostante i primi incoraggianti risultati [71] per poterle considerare alternative alla chirurgia
convenzionale Lo svantaggio principale egrave la non completa valutazione istopatologica
Attualmente questi trattamenti mini-invasivi sono considerati ancora in fase di studio e pertanto non possono
essere proposti come alternativa al trattamento standard
Non vi sono studi di confronto fra le procedure standardizzate di nefrectomia radicale parziale siano esse
con tecnica ldquoopenrdquo o laparoscopica e le tecniche mini invasive
Solo uno studio non randomizzato ha confrontato la PN laparoscopica con la crioablazione laparoscopica
[72] (livello di evidenza 3) ed alcuni studi retrospettivi hanno valutato gli outcome perioperatori nei pazienti
sottoposti a PN laparoscopica vs la crioablazione percutanea in pazienti con piccole masse renali [73 74]
Una recente metanalisi pubblicata nellrsquoottobre 2011 sul trattamento chirurgico del RCC localizzato (UCAN
Systematic Review Reference Group EAU Guideline Group for renal cell carcinoma) [75] ha valutato circa
40 studi clinici (7 randomizzati e 33 non randomizzati) condotti su circa venticinquemila pazienti ed ha
confermato che per il momento a causa della mancanza di studi randomizzati di confronto non vi sono le
basi per cambiare lrsquoattuale pratica clinica nel trattamento del carcinoma del rene localizzato [76]
Sintesi e grado di raccomandazione
I trattamenti alternativi alla chirurgia devono essere riservati a pazienti non suscettibili di altro
trattamento chirurgico per performance status scaduto o presenza di comorbiditagrave (grado B)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
17
42 Ruolo della chirurgia nella malattia metastatica
Nefrectomia Citoriduttiva
Il trattamento del carcinoma renale metastatico alla diagnosi (circa il 25 dei pazienti) egrave di tipo
multimodale
La nefrectomia citoriduttiva ha un ruolo nella malattia metastatica Infatti due studi randomizzati [77 78]
(livello di evidenza 1b) condotti su pazienti con buon performance status hanno confrontato il trattamento
con interferon-alfa e nefrectomia citoriduttiva vs la sola immunoterapia (interferon-alfa) hanno dimostrato un
aumento di sopravvivenza globale mediano di 81 mesi nei pazienti sottoposti a nefrectomia citoriduttiva
Lrsquoanalisi combinata dei due studi [79] ha confermato tale dato e ribadito lrsquo indicazione alla nefrectomia
citoriduttiva in pazienti con carcinoma renale metastatico con buon PS senza multiple comorbiditagrave ed idonei
alla chirurgia (livello di Evidenza 1a) In questi egrave stata registrata una morbiditagrave e mortalitagrave perioperatoria
compresa tra 14 e 52 Tali valori percentuali sono inferiori rispetto ai controlli storici riportati da diversi
studi retrospettivi (livello di evidenza 3) (dal 2 fino al 50) a conferma dellrsquoimportanza della selezione
adeguata dei pazienti [80-82]
Attualmente con lrsquointroduzione delle terapie a bersaglio molecolare nel trattamento del carcinoma renale
metastatico tale posizione egrave in corso di rivalutazione in considerazione dei buoni risultati in termini di
Progression-Free Survival (PFS) ed Overall Survival (OS) ottenuti con tali farmaci La maggior parte dei
pazienti affetti da mRCC ed arruolati negli studi clinici registrativi dei farmaci biologici era stata sottoposta
ad intervento chirurgico Nei pazienti con scarso performance status lrsquointervento chirurgico non migliora la
sopravvivenza come anche dimostrato nello studio registrativo di temsirolimus (farmaco approvato per i
pazienti a cattiva prognosi) In questa sottopopolazione egrave preferibile iniziare un trattamento sistemico e
rinviare il timing dellrsquointervento chirurgico
A tale proposito si attendono i risultati dei due studi di fase III condotti con sunitinib e finalizzati alla
valutazione della sopravvivenza globale (CARMENA trial ndash H van Poppel personal communication ASCO
GU 2010) e del timing ottimale (EORTC ndash registrato in ClinicalTrialsgov NCT01099423) dei diversi
trattamenti chirurgico e medico
Sintesi e grado di raccomandazione
La nefrectomia citoriduttiva egrave a tuttrsquooggi raccomandata nei pazienti sottoposti a terapia con IFN-
alfa e buon performance status (grado A)
La nefrectomia citoriduttiva egrave raccomandata per i pazienti a buona prognosi sottoposti a terapia
biologica mentre egrave controindicata per i pazienti con scarso performance status (grado A)
Resezione delle metastasi
La completa rimozione delle lesioni secondarie puograve contribuire a migliorare la prognosi dei pazienti con
carcinoma renale metastatico e la sopravvivenza migliore si egrave riscontrata nei pazienti con metastasi
polmonari sottoposte a resezione [83] (livello di evidenza 2b)
Nei pazienti con metastasi polmonare singola resecata egrave stata riportata una sopravvivenza globale a 5 anni
del 50 [84 85]
In uno studio retrospettivo condotto su 129 pazienti in ripresa di malattia dopo nefrectomia egrave stato
evidenziato il ruolo prognostico della metastasectomia allrsquoanalisi multivariata la procedura egrave risultata
associata ad una migliore sopravvivenza soprattutto nei pazienti a basso rischio [86]
Diversi studi retrospettivi (livello di evidenza 3) condotti su pazienti con metastasi polmonari asincrone
hanno confermato tale dato [87 88]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
18
La metastasectomia egrave fattore prognostico di sopravvivenza anche nel caso di metastasi sincrone in uno
studio condotto su 99 pazienti trattati con citochine il gruppo di pazienti sottoposto a metastasectomia anche
se incompleta aveva una sopravvivenza mediana migliore del gruppo non trattato chirurgicamente (272 vs
206 mesi ndash p=0026) [89] (livello di evidenza 3)
A risultati simili egrave giunto uno studio condotto su 64 pazienti con carcinoma renale metastatico selezionati per
sede metastatica solo polmonare e possibilitagrave di ottenere un intervento curativo (R0) la sopravvivenza
mediana era di 466 mesi vs 133 mesi per pazienti R0 vs non-R0 i pazienti con metastasi sincrone avevano
dopo metastasectomia una prognosi significativamente peggiore di quelli con metastasi metacrone [85]
In relazione ai dati disponibili la metastasectomia dovrebbe essere eseguita anche nei pazienti con metastasi
sincrone purchegrave selezionati (malattia resecabile completamente e buon PS)
Probabilmente la metastasectomia nel paziente con carcinoma renale metastatico con lrsquoutilizzo delle nuove
terapie a bersaglio molecolare acquisiragrave un ruolo sempre piugrave importante nellrsquo integrazione dei trattamenti
medico-chirugici Il timing del trattamento chirurgico giagrave codificato in altre patologie neoplastiche per il
carcinoma renale egrave comunque ancora da definirsi
Sintesi e grado di raccomandazione
I pazienti con metastasi completamente resecabili (sincrone o metacrone) dovrebbero eseguire la
metastasectomia (grado B)
La metastasectomia puograve essere eseguita dopo una buona risposta alla terapia medica con lrsquoobiettivo
di raggiungere la radicalitagrave chirurgica (R0) in pazienti con lesioni secondarie residue e resecabili
(grado B)
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43 Follow-up dopo chirurgia radicale
Il follow-up del carcinoma del rene sottoposto a chirurgia radicale egrave volto ad identificare la ripresa di
malattia a monitorare le complicanze postoperatorie e la funzionalitagrave renale Lrsquoimportanza del follow-up
dopo chirurgia radicale egrave determinata dal fatto che circa il 50 dei pazienti avragrave una ricaduta di malattia e
circa due terzi di questi entro il primo anno [1 2]
La ripresa di malattia deve essere identificata precocemente per la possibilitagrave progressivamente ridotta con il
tempo di poter procedere a resezione chirurgica della recidiva o della metastasi soprattutto nel caso di riprese
di malattia in singole sedi (cfr chirurgia delle metastasi) [3]
Per quanto riguarda il monitoraggio della funzionalitagrave renale a lungo termine questo egrave indicato nei pazienti
con insufficienza renale giagrave presente al momento dellrsquointervento chirurgico ed in coloro che nel post-
intervento hanno evidenziato un aumento dei valori serici di creatinina In questi ultimi egrave utile una
determinazione dei valori di creatinina giagrave a 4-6 settimane dallrsquointervento chirurgico [4]
Non ci sono trials prospettici randomizzati in letteratura che indichino con precisione il timing dei controlli
da eseguire ed in quali pazienti questi siano indicati Ci sono per contro dati di follow-up a lungo termine di
casistiche numerose che indicano quali pazienti siano a maggior rischio di ricaduta e quindi da sottoporre a
protocolli di piugrave stretto monitoraggio in relazione ai fattori prognostici clinici e molecolari identificati al
momento della diagnosi [5-12] (livello di evidenza 3)
Viene quindi utilizzato un approccio risk-adapted secondo diversi protocolli attualmente comunque non
validati da studi clinici con elevati livelli di evidenza e decisi a discrezione dello specialista di riferimento
(livello di evidenza 4)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
22
La maggior parte dei protocolli di follow-up prende in considerazione il rischio di ricaduta determinato in
relazione allo stadio iniziale di malattia [3 13]
Per i pazienti a basso rischio di ricaduta possono essere sufficienti periodici controlli dellrsquorx torace e
dellrsquoecografia dellrsquoaddome mentre nei pazienti a rischio intermedio - alto di ricaduta lrsquoesame di scelta egrave la
TC torace + addome
In uno studio retrospettivo condotto su 559 pazienti stratificati in relazione al T ed al performance status in
tre classi di rischio (basso T1 G1-2 ECOG0 alto T3-4 G1-4 ECOG0-3 intermedio casi rimanenti) sono
state prodotte le seguenti raccomandazioni [10] (livello di evidenza 3)
- pazienti a basso rischio visita annuale con esami ematochimici e TC torace ogni due anni TC addome fino
al quinto anno
- pazienti a rischio intermedio follow-up protratto a 10 anni con visita semestrale TC torace ogni sei mesi
fino al terzo anno poi annuale TC addome ad un anno e successivamente ogni due anni
- pazienti ad alto rischio controlli piugrave serrati con visite a controlli TC semestrali fino al terzo anno
Nella pratica clinica egrave consuetudine ma non vi sono studi clinici che lo confermino che venga effettuata nel
forte sospetto clinico di ripresa di malattia anche una TC encefalo poicheacute la presenza di metastasi encefaliche
seppur asintomatiche puograve cambiare il timing del trattamento medico della malattia metastatica (livello di
evidenza 4)
Anche la durata ottimale del follow-up non egrave definita da studi clinici randomizzati ma sembra che questo
non sia cost-effective dopo i 5 anni [3 14] (livello di evidenza 3)
Per i pazienti sottoposti a chirurgia nephron-sparing il follow-up previsto egrave lo stesso adottato nel caso di
nefrectomia radicale poicheacute gli outcomes delle due metodiche chirurgiche sono sovrapponibili
Per quanto concerne le metodiche mini-invasive i dati sono pochi ed i pareri controversi A tuttrsquooggi non vi
sono indicazioni precise circa il follow-up
RCC ereditario Non vi sono studi in letteratura riguardanti il follow-up dei pazienti con RCC ereditario I tumori ereditari
sembrano avere un basso potenziale metastatico rispetto alle neoplasie sporadiche e sembra che il rischio di
metastatizzazione aumenti con le dimensioni della neoplasia (T gt3 cm)
Su queste basi il follow-up egrave principalmente basato sulle dimensioni del tumore piuttosto che sullrsquoistologia
localizzazione e multifocalitagrave [15 16] (livello di evidenza 3)
Tuttavia i pazienti che presentano un fenotipo aggressivo dovrebbero essere sottoposti a stretto controllo con
esami strumentali ogni 3-6 mesi Per contro i pazienti con basso rischio di progressione o ripresa di malattia
potrebbero essere ristudiati con tecniche di imaging ogni 2-3 anni [15 16] (livello di evidenza 3)
Sintesi e grado di raccomandazione
Dai dati sopra riportati nonostante derivino da studi con bassi livelli di evidenza (livello di evidenza 3) e con
grado di raccomandazione B possono essere riportate le seguenti affermazioni sul follow-up
Per pazienti a basso rischio di ricaduta possono essere sufficienti periodici controlli con radiografia
del torace ed ecografia dellrsquoaddome
Per i pazienti a rischio intermedio-alto di ricaduta lrsquoesame di scelta egrave la TC torace + addome
Timing dei controlli da eseguire visita semestrale fino al quinto anno poi visita annuale
A seconda del rischio di ricaduta esami strumentali ogni 6 mesi almeno per i primi 3 anni
Ad ogni visita di controllo esami aggiuntivi in relazione alla comparsa di sintomi specifici
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51 Terapia adiuvante
Molti sforzi sono stati fatti negli ultimi 30 anni per sviluppare unrsquoefficace e pragmatica strategia per il
trattamento adiuvante del RCC Le Tabella 5 e 6 mostra lrsquoelenco completo sia degli studi di terapia
adiuvante completati e di cui sono noti i risultati sia di quelli in corso i cui risultati non sono ancora
disponibili
Radioterapia
Lrsquouso della radioterapia nel trattamento adiuvante del carcinoma renale non si egrave rivelato essere efficace per 2
motivi in primo luogo il carcinoma renale egrave scarsamente radiosensibile e in secondo luogo le recidive loco-
regionali isolate sono rare Pertanto egrave improbabile che la radioterapia migliori gli esiti del trattamento nei
pazienti con RCC
Terapia ormonale
Nel 1987 Pizzocaro et al pubblicarono i risultati di un trial italiano multicentrico randomizzato con
medrossiprogesterone acetato somministrato dopo la nefrectomia per RCC vs osservazione Nel trial 136
pazienti sono stati randomizzati a ricevere 500 mg di medrossiprogesterone acetato per via orale tre volte la
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
24
settimana contro nessun trattamento Al follow-up mediano di 3 anni il 258 dei pazienti nel braccio di
trattamento ha presentato una recidiva di malattia rispetto al 238 dei pazienti nel gruppo di controllo
Ulteriori tentativi per sviluppare una terapia che si basa sul trattamento ormonale come strategia adiuvante
sono stati abbandonati [1]
Chemioterapia
LrsquoRCC egrave uno dei tumori solidi piugrave resistenti alla chemioterapia Attualmente non vi sono regimi
chemioterapici in fase di valutazione nella terapia adiuvante per i pazienti con RCC ad alto rischio di
recidiva
Immunoterapia
I trattamenti piugrave ampiamente studiati e utilizzati in terapia adiuvante comprendono lrsquointerferone alfa (IFN-
α) lrsquointerleuchina 2 (IL-2) usati singolarmente o in combinazione e i vaccini Le citochine aumentano sia
lrsquoazione dei linfociti citotossici che quella delle cellule natural killer (NK) LrsquoIFN-α inoltre modula la
crescita e la funzione cellulare inibendo la proliferazione cellulare e regolando lrsquoespressione e la
differenziazione antigenica sulla superficie cellulare
LrsquoIFN puograve essere considerato una scelta logica come agente adiuvante per lrsquoRCC percheacute egrave uno dei farmaci
attivi nella malattia metastatica Due sono gli studi randomizzati di terapia adiuvante che portano alle stesse
conclusioni
Nel 2001 Pizzocaro et al pubblicarono i risultati di un trial multicentro che coinvolgeva pazienti con RCC in
stadio II o III randomizzati fra nefrectomia o nefrectomia piugrave IFN-α Le recidive furono maggiori nel
bracccio dei pazienti trattati con IFN-α 51 dei 123 pazienti nel braccio di trattamento confrontati ai 38 dei
124 pazienti nel braccio di controllo presentavano recidiva di malattia ad un follow-up mediano di 62 mesi
[2]
In un altro trial di fase III dellrsquoECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) si giunse a risultati pressocheacute
analoghi con un numero maggiore di recidive nel braccio di trattamento (285 pazienti furono randomizzati
allrsquoIFN adiuvante contro osservazione) La sopravvivenza mediana era di 74 anni nel braccio di
osservazione e solo 51 anni nel braccio di trattamento Nessuna differenza era statisticamente significativa
[3]
Sorprende e rimane da capire il motivo per il quale i pazienti trattati abbiano una prognosi peggiore anche se
statisticamente la differenza non egrave significativa
Interleukina-2
LrsquoIL-2 egrave un fattore di crescita ed attivatore sia di linfociti T che di cellule NK Essa viene prodotta e
rilasciata dalle cellule T attivate Basandosi su uno studio di 255 pazienti con RCC metastatico trattati con
alto dosaggio a bolo di IL-2 (720000 IUkg ogni 8 ore) la Food and Drug Administration (FDA) approvograve il
suo uso per la terapia nel RCC metastatico nel 1992
IL-2 ad alte dosi a bolo egrave stata testata in un unico studio randomizzato di terapia adiuvante finora pubblicato
In questo trial 69 pazienti in stadio localmente avanzato dopo nefrectomia (T3b-4 o N1-N3) oppure con unrsquo
unica metastasi resecata chirurgicamente venivano randomizzati fra osservazione oppure a fare un unico
ciclo di IL-2 (600000 Ukg ogni 8 ore giorni 1-5 e 15-19 per un massimo di 28 dosi) Lo studio fu chiuso
prematuramente percheacute a 2 anni 15 dei 21 pazienti (71) nel braccio di trattamento con tumore localmente
avanzato e 16 dei 23 (69) nel braccio di osservazione ebbero ricadute senza alcuna differenza
significativa Anche nei pazienti con malattia metastatica resecata non fu osservata alcuna differenza fra i
due bracci [4]
Interleuchina-2 + Interferone alfa
Uno studio randomizzato multicentrico italiano del gruppo GOIRC (Gruppo Oncologico Italiano di Ricerca
Clinica) presentato allrsquoASCO meeting del 2007 ha confrontato la combinazione di basse dosi sottocute di
IL-2 + IFN-α vs osservazione [5] Sono stati inclusi 310 pazienti e lrsquoanalisi ldquointention to treatrdquo ad un follow-
up mediano di 52 mesi non ha evidenziato differenze significative fra i trattati e i controlli La DFS attuariale
a 5 e 10 anni era 73 e 73 nei trattati e 73 e 60 nei controlli (HR 084 (95 CI 054-133 p= 047)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
25
In unrsquoanalisi per sottogruppi egrave stato tuttavia evidenziato un beneficio statisticamente significativo per i
pazienti che possedevano almeno 2 delle seguenti caratteristiche pN0 G1-G2 lt60 anni e pT3a
Interleuchina-2 + Interferone + 5Fluorouracile
Due studi randomizzati entrambi europei sono stati condotti con lrsquouso di questa combinazione Il primo egrave
uno studio prospettico randomizzato di fase III condotto dal German Cooperative Renal Carcinoma
Chemoimmunotherapy Group ed ha investigato la combinazione di chemio-immunoterapia con IL-2 IFN-α
e 5-FU versus osservazione nel trattamento adiuvante di pazienti ad alto rischio di recidiva dopo nefrectomia
[67]
Sono stati inclusi 203 pazienti e ad un follow-up mediano di 43 anni la sopravvivenza totale era
significativamente minore nel gruppo dei trattati rispetto al gruppo di controllo (P = 0028) Inoltre la
sopravvivenza mediana senza recidive era 275 anni nei trattati e 425 nel gruppo di controllo Pertanto
questo trattamento ha evidenziato un peggioramento significativo della prognosi nei trattati [6]
Lrsquoaltro studio egrave stato condotto dallrsquoEORTC presentato al meeting ASCO del 2008 e non ancora pubblicato
in estenso Nellrsquoanalisi preliminare 147 patienti hanno recidivato e a 3 anni lrsquointervallo libero di malattia egrave
stato pari al 50 nel braccio di controllo versus 60 nei trattati (HR 087 95 CI 063-120) la
sopravvivenza totale a 5 anni egrave risultata pari al 60 nei controlli versus 68 nei trattati (HR 091 95 ci
060 -138) senza alcuna diffferenza statisticamente significativa [7]
Studi in corso e prospettive future
Senza dubbio le attese maggiori nel campo della terapia adiuvante del RCC si concentrano ora sui nuovi
farmaci a bersaglio molecolare e in particolare su quelli che hanno dimostrato la maggiore efficacia nel
setting metastatico sunitinib e sorafenib Entrambi i farmaci sono attualmente in studio nel trattamento
adiuvante con differenti studi randomizzati di fase III i cui risultati saranno disponibili fra alcuni anni
Un primo studio che ha per acronimo S-TRAC ha valutato luso di sunitinib con un disegno multicentrico
doppio cieco randomizzato Lo studio ha messo a confronto un anno di terapia con sunitinib orale rispetto al
placebo in 500 pazienti ad alto rischio di recidiva (in base a criteri UISS) dopo nefrectomia Lend-point
primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia gli endpoint secondari la sopravvivenza totale e
la sicurezza Lrsquoarruolamento dello studio egrave stato completato ma i risultati non saranno disponibili prima del
2013 (wwwclinicaltrialsgov numero di identificazioneNCT00375674)
Attualmente risulta in corso lo studio randomizzato di fase III PROTECT disegnato per valutare lrsquoefficacia
e la tollerabilitagrave del trattamento adiuvante con pazopanib (12 mesi di trattamento) vs placebo nella malattia
localmente avanzata sottoposta a nefrectomia Lend-point primario dello studio egrave la sopravvivenza libera da
malattia gli endpoint secondari la sopravvivenza totale la tollerabilitagrave e la qualitagrave della vita
(wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT01235962)
Un altro studio multicentrico in doppio cieco randomizzato acronimo ASSURE prevede lrsquoarruolamento di
1332 pazienti sottoposti a nefrectomia per RCC ed include tutti gli istotipi con lrsquoeccezione del carcinoma dei
dotti collettori in stadio pT1b G3-4 pT2-pT4 o con qualsiasi T e con linfonodi positivi I pazienti saranno
stratificati in base al rischio di recidiva e quindi randomizzati fra 1 anno di sorafenib sunitinib o placebo
Oltre alla sopravvivenza libera da malattia e globale lo studio esamineragrave come predittori di sopravvivenza e
di beneficio terapeutico biomarcatori mutazioni genetiche metilazione del DNA Questo trial egrave iniziato nel
maggio 2006 e la data prevista per la fine dello studio egrave aprile 2016 (wwwclinicaltrialsgov numero di
identificazioneNCT00326898)
Un quarto studio in corso per la fase adiuvante di malattia ha per acronimo SORCE ed egrave anchrsquoesso uno
studio multicentrico doppio cieco randomizzato con una stima di reclutamento di 1656 pazienti affetti da
RCC operati radicalmente e ad alto o intermedio rischio di ricaduta I pazienti saranno randomizzati a
ricevere sorafenib per 1 anno sorafenib per 3 anni o placebo Lend-point primario egrave la sopravvivenza libera
da malattia obiettivi secondari sono la sopravvivenza globale rapporto costo-efficacia e tossicitagrave Il
reclutamento egrave stato avviato nel giugno del 2007 e si stima che saragrave completato entro agosto 2012
(wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT00492258)
Infine lrsquouso di anticorpi monoclonali egrave in corso di valutazione in uno studio randomizzato di fase III di
confronto con placebo Lo studio valuta lrsquoefficacia di cG250 (WX-G250) un anticorpo monoclinale che si
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
26
lega a CAIX sulla superficie dei tumori a cellule chiare ed egrave in grado di reclutare cellule immuni effettrici e
di attivare il complemento risultando nella distruzione cellulare Questo studio egrave attualmente in corso e i
risultati sono attesi dopo il 2013 (wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT00087022)
52 Terapia neoadiuvante
Fino a pochi anni fa la terapia del RCC era basata sullrsquoimpiego delle citochine ma la sua tossicitagrave e
soprattutto le scarse risposte del tumore primario hanno limitato lo sviluppo di eventuali studi nellrsquoambito dl
trattamento neoadiuvante Tuttavia con lavvento e il successo dei nuovi farmaci antiangiogenetici e inibitori
di tirosino-kinasi nei RCC in stadio avanzato la prospettiva della loro applicazione nellrsquoambito di una
strategia neoadiuvante egrave diventata attuale e interessante Questo approccio riguarda sia i pazienti in stadio
localmente avanzato sia quelli con metastasi alla diagnosi (vedi capitolo successivo) nei quali la nefrectomia
continua ancora ad essere la terapia standard
Nei tumori in stadio iniziale o in quelli in stadio localmente avanzato senza metastasi a distanza i possibili
vantaggi teorici della terapia neoadiuvante includono la sotto-stadiazione del tumore la riduzione di fattori
pro-angiogenetici circolanti la risposta nel tumore primario con maggiore facilitagrave allrsquoexeresi
In letteratura non ci sono studi prospettici randomizzati nel campo della terapia neoadiuvante per il RCC
localizzato e ad alto rischio di recidiva Diversi centri hanno pubblicato case-report o piccole serie di casi
dimostrando che il trattamento neoadiuvante con lrsquouso di sorafenib sunitinib bevacizumab o inibitori di
mTOR(mammalian Target Of Rapamycin) egrave fattibile e ha comportato una stabilitagrave o la riduzione delle
dimensioni del tumore primario eo delle linfoadenopatie metastatiche nel 10-20 dei casi senza
complicanze chirurgiche successive (Tabella 7) [8]
Uno studio prospettico di fase II recentemente pubblicato ha valutato la sicurezza e la fattibilitagrave di sorafenib
nel setting neoadiuvante su 30 pazienti con RCC in fase di diagnosi di cui 17 con malattia localizzata al rene
e 13 con metastasi a distanza [9] Dopo un ciclo di terapia (durata media 33 giorni) su 28 pazienti
valutabili 2 pazienti hanno avuto una risposta parziale 26 hanno presentato una malattia stabile e nessun
paziente egrave andato in progressione Tutti i pazienti erano in grado di procedere con la nefrectomia senza
complicazioni chirurgiche
Sono necessari ulteriori studi per determinare il reale impatto della terapia sistemica preoperatoria definire i
tempi e i modi di questo approccio in rapporto allrsquointervento e a possibili complicanze legate allrsquoeffetto
antiangiogentico della terapia stessa e infine capire se essa migliora i risultati in pazienti sottoposti a
nefrectomia per carcinoma renale
Terapia neoadiuvante e adiuvante alla metastasectomia
Lo scopo dellrsquointervento chirurgico nei pazienti con carcinoma renale metastatico puograve essere
1 resecare il tumore renale primitivo in presenza di una malattia metastatica non resecabile (prima di
iniziare la terapia sistemica cosiddetta nefrectomia citoriduttiva)
2 resecare sia il tumore primario (se ancora presente) che tutte le metastasi per rendere un paziente
clinicamente libero da malattia
3 resecare solo lale metastasi in pazienti in cui il tumore primitivo egrave giagrave stato asportato
La mancanza di studi prospettici randomizzati non consente di definire il ruolo attuale della terapia medica
neoadiuvante o adiuvante nei pazienti che sono candidati a intervento di metastasectomia con intento di
eradicare tutti i focolai neoplastici noti (Tabella 7)
Non ci sono studi che avvalorano questo concetto ma solo opinioni di esperti e piccole casistiche in genere
mono-istituzionali
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
27
La terapia neoadiuvante (pre-chirurgica) egrave una nuova strategia di trattamento per il carcinoma renale
localmente avanzato e per quello metastatico meritevole di ulteriore sviluppo Le esperienze iniziali
suggeriscono che essa egrave sicura senza alcun aumento del rischio di morbilitagrave o complicazioni della ferita
chirurgica In futuro gli studi in ambito localmente avanzato dovrebbero concentrarsi sul down-staging del
tumore e sugli effetti a lungo termine sulle recidive e sulla sopravvivenza libera da malattia dopo lintervento
Nel quadro dei tumori metastatici la terapia neoadiuvante pre-chirurgica puograve fungere da cartina di tornasole
per riservare lrsquointervento ai soli pazienti responsivi al trattamento che non presentano ulteriori distretti
metastatici e possono trarre massimo beneficio dalla chirurgia
Tabella 5 Studi completati di terapia adiuvante nel RCC
Trattamento N Autore e
anno Risultato
Radioterapia loco-regionale vs
Osservazione 72 Kjaer 1987
Nessuna differenza significativa maggior tossicitagrave nei
pazienti trattati con radioterapia
Medrossiprogesterone acetato
(MPA) vs Osservazione 136
Pizzocaro
1987
Nessuna differenza Recidive a 5 anni 327 nei trattati vs
339 nei controlli
Cellule tumorali autologhe +
BCG vs Osservazione 120
Galligioni
1996
Nessuna differenza DFS a 5 anni 63 nei trattati vs 72
nei controlli (P=NS)
IFN-α vs Osservazione 247 Pizzocaro
2001
Nessuna differenza OS a 5 anni 567 per i trattati vs
671 nei controlli (p 086)
IFN-a vs Osservazione 283 Messing 2003 Nessuna differenza Sopravvivenza mediana 51 anni nei
trattati vs 74 nei controlli (p=090)
Alte dosi di IL-2 vs
Osservazione 69 Clark 2003
Nessuna differenza Recidive 76 nei trattati vs 65 nei
controlli (P=073)
Cellule tumorali autologhe
criopreservate vs
Osservazione
558 Jocham 2004 Incremento significativo PFS a 5 anni 774 nei trattati vs
678 nei controlli (P=002)
IL-2 + IFN-a + 5FU vs
Osservazione 203
Atzpodien
2005
Nessuna differenza DFS a 8 anni 39 nei trattati vs 49
nei controlli (P=023)
IL-2 + IFN-a vs Osservazione 310 Passalacqua
2007
Nessuna differenza DFS a 10 anni 73 nei trattati vs 60
nei controlli (P=047)
Heat Shock Protein Peptide
Complex (HSPPC-96) vs
Osservazione
818 Wood 2008 Nessuna differenza Recidive a 19 anni 136 (37bull7) nel
gruppo trattato vs 146 (39bull8) nei controlli (P=0bull506)
IL-2+IFN-a + 5FU vs
Osservazione 309
Aitchison
2008
DFS a 3 anni 60 nei trattati vs 50 nei controlli (HR
087 95 CI 063-120)
Legenda BCG Bacillo di Calmette-Gueacuterin DFS Sopravvivenza libera da malattia OS Sopravvivenza totale IFN-a Interferone
alfa IL-2 Interleuchina 2 PFS Sopravvivenza libera da progressione 5FU 5Fluorouracile
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
28
Tabella 6 Carcinoma a cellule renali livello di evidenza e
raccomandazione per tipo di trattamento adiuvante
Trattamento adiuvante dopo
nefrectomia
Livello di
evidenza
Raccomandazione
Radioterapia loco-regionale 2 E - La procedura egrave sconsigliata
Medrossiprogesterone acetato (MPA) 2 D - La procedura non egrave raccomandata
Interferone alfa (IFN-a) 1 D - La procedura non egrave raccomandata
Alte dosi di interleuchina 2 (IL-2) 2 D - La procedura non egrave raccomandata
Cellule tumorali autologhe 2 C - Incertezza a favore o contro
IL-2 + IFN-a + 5FU 1 D - La procedura non egrave raccomandata
Basse dosi di IL-2 + IFN-a 2 D - La procedura non egrave raccomandata
Heat Shock Protein Peptide Complex
(HSPPC-96) 2 D - La procedura non egrave raccomandata
In questi studi egrave stato descritto un vantaggio in favore dei trattati con immunoterapia in alcuni sottogruppi di pazienti con stadio piugrave iniziale eo grading basso (vedi testo per i dettagli)
Tabella 7 Carcinoma a cellule renali livello di evidenza e
raccomandazione per tipo di trattamento adiuvante
Trattamento adiuvante dopo
nefrectomia
Livello di
evidenza
Raccomandazione
Trattamento neoadiuvante prima della
nefrectomia con farmaci a bersaglio
molecolare 4 C - Incertezza a favore o contro
Trattamento neoadiuvante prima della
metastasectomia con farmaci a bersaglio
molecolare 4 C - Incertezza a favore o contro
Trattamento adiuvante dopo la
metastasectomia 4 C - Incertezza a favore o contro
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
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9 Cowey CL Amin C Pruthi RS Wallen EM et al Neoadjuvant clinical trial with sorafenib for patients with stage II
or higher renal cell carcinoma J Clin Oncol 2010 Mar 2028(9)1502-7 Epub 2010 Feb 16
6 Trattamento medico della malatia avanzata
Il 25 dei pazienti con neoplasia renale si presenta alla diagnosi con malattia avanzata mentre un terzo
circa dei soggetti operati svilupperagrave una recidiva a distanza la scelta della miglior terapia medica possibile egrave
quindi della massima importanza
Questa scelta egrave resa complessa da due ordini di fattori Il primo (positivo) egrave il tumultuoso passaggio della
neoplasia renale da un condizione di ldquomalattia orfanardquo di opzioni terapeutiche a quella di modello di
sviluppo ldquoin vivordquo per i farmaci antiangiogenici con la conseguente attuale molteplicitagrave di possibili scelte
terapeutiche che sta completamente ridisegnando la strategia di trattamento del carcinoma renale avanzato
Il secondo (negativo) egrave il relativamente breve follow-up di questi studi che associato alla scarsa
comparabilitagrave delle metodologie e delle popolazioni di pazienti dei vari studi unitamente allrsquoattuale assenza
di risultati di studi comparativi induce ad una certa cautela nellrsquoespressione di indicazioni terapeutiche
ldquocategoricherdquo
Nel corso di questa trattazione parleremo dei sei farmaci attualmente disponibili in commercio
(bevacizumab+interferon-α2a sunitinib pazopanib temsirolimus sorafenib ed everolimus) Accenneremo
inoltre brevemente anche ad altre due molecole axitinib il cui studio registrativo in seconda linea egrave stato
recentemente pubblicato e tivozanib i cui dati dello studio registartivo di prima linea sono stati
recentemente comunicati al Congresso ASCO 2012
61 Opzioni terapeutiche di prima linea
Al momento attuale sono disponibili e rimborsabili 4 possibili opzioni terapeutiche di prima linea sunitinib
pazopanib bevacizumab+inteferon-α2a e temsirolimus (questrsquoultimo con indicazione ristretta allrsquouso nei
casi definibili poor-risk) Sorafenib sempre in accordo alla registrazione puograve essere impiegato nei pazienti
definibili ldquounsuitablerdquo (cioegrave non appropriati) per un trattamento con citokine
1) Sunitinib (Livello di evidenza 1b) egrave una piccola molecola orale in grado di inibire lrsquoattivitagrave tirosin-
chinasica (Tyrosine-Kinase inhibitor TKi) del VEGF Receptor 2 (VEGFR-2) e del Platelet Derived Growth
Factor Receptor (PDGFR) Ersquo in grado inoltre di inibire altri targets tra cui c-Kit I primi studi di fase II
effettuati da Motzer nel 2006 su pazienti in progressione dopo citokine evidenziarono unrsquoelevata attivitagrave del
farmaco con risposte parziali nel 36-40 dei casi PFS mediana di 81 e 87 mesi ed una discreta tollerabilitagrave
[1 2]
Il successivo studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico open label end point primario PFS) su
750 casi non pretrattati (nefrectomia 88 dei casi KPS da 80 a 100) ha confrontato sunitinib alla dose
giornaliera di 50 mg per quattro settimane ogni sei ad interferon-α (IFN-α 9 MIU tre volte la settimana) [3]
I risultati dello studio hanno dimostrato incrementi significativi della risposta obiettiva (risposte parziali
nellrsquo3147 dei pazienti trattati in base rispettivamente alla valutazione della commissione indipendente
o dello sperimentatore verso il solo 812 ottenuto dallrsquointerferon) del controllo globale di malattia
(risposta obiettiva piugrave stazionarietagrave 87 dei casi valutazione dello sperimentatore) della PFS mediana (11
vs 5 mesi) ed un vantaggio ai limiti della significativitagrave statistica per la sopravvivenza (OS =264 vs 218
mesi p =0051 che diventano 264 vs 20 mesi p =0036 una volta rimossi i 25 casi di crossover verso
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
30
sunitinib) [4] Dati di attivitagrave parzialmente diversi sono emersi dallrsquoampio studio internazionale di accesso
allargato (EAP Extended Access Program) che prevedeva tuttavia la possibilitagrave di trattare pazienti in
qualsiasi linea di terapia e condizione clinica (metastasi cerebrali comprese) [5]
La tollerabilitagrave del farmaco egrave stata accettabile con tossicitagrave principali di tipo ematologico endocrino
gastroenterico (stomatite diarrea) e cutaneo (hand-foot skin reaction) associate a marcata asteniafatigue e
ad ipertensione Da notare che i dati relativi alla tossicitagrave cardiaca e tiroidea sono stati oggetto di numerose
segnalazioni in letteratura nel corso degli ultimi anni con conseguente rilevante aumento del rischio relativo
per questo tipo di tossicitagrave (eventi cardiaci o vascolari riduzione spesso transitoria della frazione di
eiezione ventricolare sinistra ipotiroidismo) [6] Al momento attuale appare quindi consigliabile effettuare
una valutazione cardiologica basale e periodica comprensiva di ecocardiogramma nei pazienti da sottoporre
a trattamento con sunitinib soprattutto in presenza di unrsquoanamnesi cardiologica positiva Utile associare
anche un dosaggio basale e periodico del TSH e degli ormoni tiroidei al fine di monitorare la funzione
tiroidea
2) Pazopanib (Livello di evidenza 1b) egrave un antiangiogenico per uso orale attivo su VEGFR PDGFR e c-
Kit I primi studi di fase III presentati nel 2005 e 2008 ne hanno evidenziato attivitagrave e tollerabilitagrave in
pazienti con mRCC [7 8]
Lo studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico open label su pazienti con citokine end point
primario PFS) su 435 casi in parte naive (54 233 casi) e in parte pretrattati (46 202 casi) ha
confrontato pazopanib alla dose giornaliera di 800 mg a placebo (randomizzazione 21) [9] I risultati dello
studio hanno evidenziato significativi vantaggi in termini di risposta obiettiva (risposte parziali nellrsquo30 vs
3 dei casi stazionarietagrave di malattia nel 38 vs 41) e PFS mediana (92 vs 42 mesi nella popolazione
complessiva e 111 vs 28 mesi nella popolazione di prima linea) La maggior parte degli effetti collaterali
derivanti dal trattamento egrave stata di grado III tra gli eventi di grado ge3 i piugrave frequenti sono stati diarrea
ipertensione fatigue iponatremia e sopratutto tossicitagrave epatica (vedi tabella II) La probabilitagrave di sviluppare
questo tipo di tossicitagrave sembra essere maggiore in pazienti con altre patologie epatiche
NOTA Al Congresso annuale ASCO del 2012 sono stati comunicati i risultati preliminari dello studio
ldquoPISCESrdquo che aveva lrsquoobiettivo di valutare la ldquopatient preferencerdquo tra pazopanib e sunitinib nellrsquoambito di
un originale disegno di studio sequenziale legato non alla progressione di malattia ma ad un intervallo di
tempo prefissato (10 settimane per farmaco separate da due settimane di wash out) Al Congresso ESMO del
2012 sono stati presentati i risultati dello studio COMPARZ uno studio prospettico randomizzato di fase
III disegnato per valutare lrsquoefficacia e la sicurezza di pazopanib vs sunitinib in pazienti affetti da mRCC e
non precedentemente sottoposti a terapia sistemica I risultati preliminari dello studio COMPARZ
supportano la non inferiorita di pazopanib rispetto a sunitinib in termini di PFS [PFS 84 mesi (LC
9583-109) vs 95 mesi (LC 9583-111) HR (LC 95)=1047 (0898-1220) per un margine
predeterminato di non inferioritagrave di 125] ed un diverso quadro di tossicita attese incrementando le
possibilita di una scelta terapeutica di prima linea calibrata anche in base alle comorbidita del paziente
3) Bevacizumab+inteferon-α2a (Livello di evidenza 1b) egrave un anticorpo monoclonale umanizzato in grado
di legare direttamente tutte le principali isoforme circolanti di VEGF (VEGF-A B e C) neutralizzandone la
funzione di stimolo sullrsquoangiogenesi
Il primo studio di fase II in pazienti con carcinoma renale egrave stata effettuata da Yang su 116 pazienti in
progressione dopo citokine randomizzati tra due livelli di dose di bevacizumab (3 o 10 mgKg) o placebo I
risultati dello studio hanno evidenziato attivitagrave di bevacizumab alla dose di 10mgkg con risposte parziali nel
10 dei casi ed una mediana della PFS di 48 mesi (3 con la bassa dose 25 con placebo) [10] I risultati
positivi di uno studio di fase II che aveva valutato la possibile sinergia di un combinazione con erlotinib
(risposte obiettive nel 25 dei casi) non sono stati confermati da un successivo studio randomizzato [11 12]
Due successivi studi prospettici randomizzati di fase III hanno confrontato in prima linea con metodologie
diverse la possibile efficacia di una combinazione di bevacizumab ed IFN-α con il solo IFN-α Lo studio
europeo (ldquoAVORENrdquo randomizzato multicentrico doppio cieco end point primario overall survival OS)
ha dimostrato su 649 pazienti (tutti nefrectomizzati e con un Karnofsky Performance Status tra 70 e 100)
vantaggi significativi della combinazione in termini di risposta obiettiva (31 vs 12 valutato dagli
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
31
investigatori) e mediana della PFS (102 vs 54 mesi) [13] I dati di OS recentemente pubblicati non sono
tuttavia risultati significativi (233 vs 213 mesi HR 091 p = 033) [14] Unrsquoanalisi dei possibili fattori
causali ha analizzato la possibile influenza dei trattamenti successivi il 35 circa dei pazienti dello studio
infatti dopo la progressione e in entrambe le braccia dello studio ha effettuato un trattamento con TKi La
OS osservata in questi casi egrave stata di 386 vs 336 mesi (p = ns) [15] La tollerabilitagrave al trattamento egrave stata
discreta ma il 40 dei pazienti ha dovuto ridurre i dosaggi di interferon per effetti collaterali ad esso
correlati
I risultati finali dello studio americano CALGB 90206 (randomizzato multicentrico open label end point
primario OS) in linea di massima confermano su 732 pazienti i dati dello studio europeo ma con risultatai
decisamente inferiori (median PFS 85 vs 52 mesi p lt00001 risposte obiettive nel 255 vs 131
median OS 183 vs 174 mesi p =0097) Possibili spiegazioni a queste differenze potrebbero essere cercate
nella minor familiaritagrave dei clinici americani nella gestione delle tossicitagrave da IFN e nellrsquoassenza della
nefrectomia come criterio obbligatorio di inclusione [16]
3) Temsirolimus (Livello di evidenza 1b) egrave un inibitore per uso intravenoso di m-TOR (mammalian Target
of Rapamycin una serin-treonin-kinasi implicata nei processi di regolazione della trasduzione e degradazione
delle proteine e nellrsquoangiogenesi) Un primo studio randomizzato di fase II condotto da Atkins su 111
pazienti in progressione dopo citokine o chemioterapia ha evidenziato risposte parziali o complete e un
controllo di malattia rispettivamente nel 72 e 50 dei casi ed una mediana della PFS di 58 mesi Non
essendosi osservate significative differenze di attivitagrave fra i tre livelli di dose testati (25 75 250 mg) la dose
minore (25mg settimanali) egrave stata quella prescelta per il successivo sviluppo del farmaco anche alla luce
della sua attivitagrave immunosoppressiva [17] Lrsquoattivitagrave evidenziata anche in pazienti poor risk secondo la
classificazione del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) [18] ha infine portato a testare il
farmaco in prima linea proprio in questa categoria di pazienti
Nello studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico multicentrico open label end point primario
OS) temsirolimus (25mg iv settimanali) egrave stato confrontato ad IFN-α (alla criticabile dose di 18 MIU tre
volte la settimana) e ad una combinazione di basse dosi di entrambi i farmaci (temsirolimus 15mg ed IFN-α
6 MIU tre volte la settimana) A seguito di uno scarso accrual iniziale lo studio egrave stato emendato
aggiungendo un 6deg fattore di rischio (sedi multiple di metastasi) ai cinque del MSKCC modificando quindi
la definizione di poor risk ed aggiungendo allo studio un 26 di casi a prognosi intermedia A seguito di ciograve
temsirolimus egrave stato registrato da EMA ed FDA ed egrave rimborsato dallrsquoAIFA per lrsquouso in prima linea in
pazienti definibili poor risk in base alla presenza di almeno tre dei sei fattori di rischio riportati tra i quali un
KPS che sia lt 80 ma ge 60)
Temsirolimus ha dimostrato di aumentare in maniera significativa OS (109 vs 73 mesi di IFN-α p =0008)
e PFS (55 vs 31 mesi di IFN-α) Nessun vantaggio sembra invece derivare dalla combinazione dei due
farmaci mentre sono da segnalare la minor efficacia in pazienti con piugrave di 65 anni e la maggior attivitagrave in
casi (n=73) con istologia non-a cellule chiare I principali effetti collaterali segnalati oltre a quelli metabolici
attesi (iperglicemia ed iperlipemia) sono stati anemia astenia dispnea infezioni tossicitagrave cutanea ed edemi
periferici [19]
Sintesi e grado di raccomandazione 1 Sunitinib grado A per i pazienti a prognosi buona ed intermedia
2 Pazopanib grado A per i pazienti a prognosi buona ed intermedia
3 Bevacizumab grado A per i pazienti a buona prognosi ed intermedia
4 Temsirolimus grado A per i pazienti a cattiva prognosi
Nota Al Congresso ASCO del 2012 sono stati presentati i dati preliminari di tivozanib un nuovo TKi che
nello studio registrativo di fase III vs sorafenib in pazienti non pretrattati (70 circa dei casi) o trattati con
sole citokine ha riportato significativi vantaggi in termini di mediana della PFS (119 vs 91 mesi nella
popolazione complessiva 127 vs 91 mesi nei casi di prima linea pura) Particolarmente interessante
sembra essere la safety di questo farmaco
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
32
62 Opzioni terapeutiche di seconda linea
A) Seconda linea dopo citokine
Sorafenib (Livello di evidenza 1b) egrave un inibitore orale multitarget (PDGFR c-KIT RAF kinasi altro) con
verosimile prevalente attivitagrave su VEGFR-2 Un primo studio di fase II condotto da Ratain con la
metodologia della ldquodiscontinuazione randomizzatardquo (RDT) verso placebo al dosaggio di 800mgdie (400mg
bis in die) su 202 pazienti in progressione dopo terapia con citokine ha evidenziato un significativo
miglioramento della mediana della PFS (24 verso 6 settimane) ed un controllo di malattia nel 78 dei casi
con remissioni parziali nel solo 4 dei casi [20]
Il successivo studio registrativo di fase III (randomizzato multicentrico doppio cieco verso placebo end-
point primario OS) ha confermato in 903 pazienti in progressione dopo trattamento con citokine lrsquoattivitagrave
del farmaco sia in termini di PFS mediana (55 vs 28 mesi) che di risposta obiettiva (risposte parziali nel
210 dei casi in base rispettivamente alla valutazione della commissione indipendente e dello
sperimentatore) con un controllo di malattia nellrsquo80 dei casi La richiesta di crossover per motivi etici
effettuata dallrsquoFDA nel maggio 2005 subito dopo la comunicazione dei risultati dello studio al Meeting
ASCO ha reso impossibile un calcolo preciso della OS I dati definitivi dello studio riportano una prima
analisi di OS (178 vs 152 mesi p = ns) basata sullrsquooriginale analisi intention to-treat (ITT) ed una seconda
analisi che rimuove i casi inizialmente assegnati a placebo e poi passati a sorafenib al momento del
crossover (48 dei casi analisi ldquocensoredrdquo 178 vs 143 mesi p = 029) Ovviamente ci sono pro e contro in
entrambe le analisi La tollerabilitagrave del farmaco egrave discreta con tossicitagrave prevalentemente cutanea e
gastroenterica oltre alla consueta ipertensione Ancora una volta i dati principali dello studio sono riportati
nelle tabelle 1 e 2 [21 22]
B) Seconda linea dopo inibitori di VEGFVEGFr
Everolimus (Livello di evidenza 1b) egrave un altro derivato della rapamicina ad attivitagrave inibitoria su mTOR
(mTOR inhibitor mTORi) sviluppato a differenza del temsirolimus come farmaco orale
I primi studi effettuati con everolimus (10 mgdie continuativi) hanno evidenziato una discreta attivitagrave del
farmaco (risposte obiettive nel 14 dei casi stazionarietagrave nel 73) ed una mediana della PFS di 112 mesi
[23] Lo studio registrativo di fase III (randomizzato multicentrico doppio cieco vs placebo end-point
primario PFS) effettuato su 416 pazienti pretrattati e in progressione dopo trattamento con uno o due TKi
(sorafenib eo sunitinib ma erano ammessi anche altri trattamenti precedenti come bevacizumab) ha
dimostrato significativi vantaggi in termini di mediana della PFS (49 vs 20 mesi HR 030 p lt 00001)
indipendentemente dai trattamenti precedentemente effettuati (sunitinib 46 sorafenib 28 entrambi 26
dei casi) e dalla classe di rischio secondo MSKCC Risposte parziali e stazionarietagrave si sono osservate
rispettivamente nel 1 e 63 dei casi La sopravvivenza dei pazienti nelle due braccia dello studio egrave stata
simile (148 versus 144 mesi p = ns) dato tuttavia atteso anche in considerazione del programmato
crossover che ha interessato ben 112 dei 139 pazienti del braccio di controllo La tossicitagrave egrave stata di grado
prevalentemente medio-basso anemia stomatite rash cutaneo fatigue infezioni (con polmoniti di grado 3
nel 3 dei casi) e dispnea sono stati gli effetti collaterali di maggior rilievo Bassa incidenza di tossicitagrave di
classe quali ipercolesterolemia ed iperglicemia [24]
Nota Axitinib (Livello di evidenza 1b) Sono stati recenteme pubblicati i risultati dello studio registrativo di
fase III ldquoAXISrdquo(prospettico randomizzato open label) che confrontava axitinib (5mg bid) a sorafenib in
pazienti in seconda linea dopo citokine (35) sunitinib (54) bevacizumab (8) o temsirolimus (3) La
mediana della PFS dello studio (end point primario) egrave stata di 67 vs 47 mesi per axitinib con massimo
vantaggio per i casi pretrattati con citokine (121 vs 65m) (sunitinib 48 vs 34m bevacizumab 42 vs
47m temsirolimus 101 vs 53m) Farmaco non ancora disponibile in Italia al momento della stesura di
queste linee guida (giugno 2012) [25]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
33
Altri TKi (livelli di evidenza IIbIII) Alcuni studi hanno valutato la possibile attivitagrave terapeutica di
sorafenib dopo sunitinib e di sunitinib dopo sorafenib sulla base di una verosimile non completa cross-
reattivitagrave tra le due molecole Altri studi hanno valutato lrsquoattivitagrave dei TKi dopo trattamento iniziale con
bevacizumab Nessuno di questi studi quasi rempre retrospettivi ha raggiunto conclusioni definitive Si
attendono perciograve i risultati di alcuni importanti studi prospettici randomizzati sorafenib seguito da sunitinib
alla progressione verso sequenza inversa (SWITCH) sorafenib versus temsirolimus in seconda linea
(INTORACT) sunitinib seguito da everolimus alla progressione verso sequenza inversa (RECORD-3) per
integrare in maniera piugrave completa questo importante paragrafo
Risultati e tossicitagrave principali degli studi registrativi sono riportati nelle tabelle 1 e 2 La tabella 3 riporta
invece i risultati dei due programmi di accesso allargato con TKi
Sintesi e grado di raccomandazione
1 Sorafenib grado A dopo trattamento con citochine e bevacizumab (Axis study)
2 Everolimus grado A dopo trattamento con inibitori tirosino-chinasi e bevacizumab
3 Axitinib grado A dopo trattamento con citokine e sunitinib (Axis study)
4 Sunitinibbevacizumabpazopanib grado B-C dopo precedente trattamento con inibitore tirosino-
chinasibevacizumab
5 Citochine grado C dopo tirosino-chinasibevacizumab
La scelta del miglior trattamento possibile
Al momento attuale in Italia sono registrati e rimborsati per il trattamento del carcinoma renale avanzato
sunitinib sorafenib pazopanib bevacizumab+IFN-α temsirolimus (solo in pazienti definibili poor-risk in
accordo alla definizione modificata dello studio registrativo) ed everolimus
La non completa confrontabilitagrave degli studi pubblicati esemplificata in Tabella 8 e la brevitagrave dei follow up
unitamente alla disponibilitagrave di dati derivanti in pratica solo da studi registrativi rende al momento
complessa (diversamente da molte altre patologie oncologiche) lrsquoindicazione al miglior trattamento possibile
per il singolo paziente Parametri da considerare a tal fine sono sicuramente la classificazione prognostica
(MSKCC e modifiche della stessa in linea di massima prognosi buona e intermedia versus poor-risk) etagrave
condizioni generali ed eventuali comorbiditagrave del paziente profili di attivitagrave e di tollerabilitagrave dei possibili
farmaci note registrative e di rimborsabilitagrave (prima linea prima linea poor-risk seconda linea) Lrsquo
esperienza del clinico nella gestione degli effetti collaterali causati da questi farmaci (anche ai fini del
mantenimento di un dosaggio potenzialmente efficace) e la valutazione ldquorealisticardquo del profilo di attivitagrave
nella realtagrave clinica quotidiana possono costituire un significativo valore ldquoaggiuntordquo A questo proposito sono
sicuramente importanti i dati derivanti dai programmi di accesso allargato di sorafenib sunitinib ed
everolimus comunicati in via preliminare ai principali Meetings Internazionali e poi pubblicati [5 26-28]
Tali dati riportati succintamente in Tabella 9 consentono di valutare lrsquoattivitagrave e la tollerabilitagrave di questi
farmaci su migliaia di pazienti non selezionati Non esistono al momento dati similari per le altre molecole
citate
Lrsquoeventuale consulto presso centri di riferimento per la patologia renale puograve infine essere suggerito sia per
casi particolarmente complessi sia per inserire quanti piugrave casi possibili in studi clinici aventi come obiettivo
ulteriori miglioramenti della qualitagrave delle cure
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
34
Sunitinib Bevac+IFN
(AVOREN) Pazopanib Sorafenib Temsirolimus Everolimus
Setting dello
studio 1deg linea 1deg linea 1deg linea 2deg linea
1deg linea
(poor risk) 2deg3deg linea
End Point
primario PFS OS PFS OS OS PFS
Ndeg di pazienti 750 649 435 903 626 416
Risposta
Obiettiva 31 39 31 30 2 10 86 1
Controllo di
malattia
(CR+PR+SD)
79 77 69 80 321 64
Median PFS 111 mesi 102 mesi 111 92
mesi 55 mesi 55 mesi 49 mesi
Median OS
(mesi) 264 mesi 233 mesi NR 178 mesi 109 mesi 148 mesi
Valutazione dello sperimentatore nei casi trattati in prima linea (54 dei casi)
Tabella 8 Principali risultati clinici degli studi di fase III con farmaci biologici
Sunitinib
EAP
(n=4371)
Sorafenib
ARCCS US
(n=2502)
Sorafenib
ARCCS EU
(n=1155)
Everolimus
REACT
(n=1367 )
Risposta Obiettiva
(CR+PR) 17 (n=3464) 4 18 17
Stazionarietagrave (SD) 59 (n=3464) 80 71 516
Controllo di malattia
(CR+PR+SD) 76 (n=3464) 84 73 53
PFS mediana
(durata del trattamento
per Everolimus)
109 mesi (n=4349) 82 mesi (NB solo
casi in 1deg linea) 68 mesi 14 settimane
Tabella 9 Principali risultati clinici dei programmi di accesso allargato con TKi e mTORi
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63 Algoritmo terapeutico riassuntivo
(vedi algoritmo 3)
La definizione dellrsquoalgoritmo terapeutico nel carcinoma renale egrave correlata ai seguenti fattori prognostici
1) Stadio di malattia
2) Istologia
3) Classe di rischio secondo i criteri MSKCC
4) Precedenti trattamenti
Per quanto attiene al punto 1) ersquo necessario distinguere la malattia localizzata e localmente avanzata dalla
malattia metastatica In presenza di malattia localizzata stadio T1-T2N0 ersquo sempre consigliabile la
nefrectomia con intento di radicalitagrave Nella malattia localmente avanzata stadio T3-T4 o N1-N2 la
nefrectomia quando fattibile rimane lo standard terapeutico sebbene la prognosi risulti meno favorevole (vedi
Algoritmo 1) Al momento un trattamento neoadiuvante citoriduttivo ersquo da riservare a trials clinici
In presenza di malattia metastatica lrsquoapproccio terapeutico ersquo da definire in base allrsquoespressione di altri fattori
prognostici lrsquoistologia (cellule chiare versus non cellule chiare) la classe di rischio di appartenenza secondo
i criteri MSKCC e le pregresse terapie eseguite (vedi Algoritmo 3)
Va ricordato come anche in presenza di malattia metastatica la nefrectomia deve costituire il primo approccio
terapeutico se la chirurgia egrave tecnicamente fattibile il volume tumorale metastatico non egrave massivo e le
condizioni generali del paziente sono buone
Nellrsquoistotipo cellule chiare in classe di rischio bassaintermedia sono oggi disponibili tre diverse opzioni
terapeutiche il sunitinib la combinazione bevacizumab piursquo interferon-a ed il pazopanib (livello di evidenza
1b per i tre farmaci)
Ulteriori opzioni terapeutiche sono costituite da interleuchina 2 ad alte dosi per pazienti selezionati giovani
con buon performance status e volume tumorale limitato e sorafenib per pazienti considerati per comorbiditagrave
non idonei a ricevere citochine o altri antiangiogenetici (livello di evidenza 2a)
In situazioni molto selezionate puograve essere considerata la strategia osservazionale
Nei pazienti a prognosi sfavorevole il temsirolimus costituisce lrsquoapproccio terapeutico di riferimento (livello
di evidenza 1b) Unrsquoulteriore opzione terapeutica in questo setting prognostico egrave rappresentata da sunitinib
(livello di evidenza 2a)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
37
Nel trattamento della malattia refrattaria sorafenib e pazopanib dopo fallimento a citochine ed everolimus
dopo fallimento ad anti-VEGF costituiscono i trattamenti di riferimento (livello di evidenza 1b) Non ancora
approvato in Italia axitinib (livello di evidenza 1b)
La letteratura scientifica segnala lrsquoutilizzo di sorafenib anche dopo sunitinib o bevacizumab+interferon-α
(livello di evidenza 2b) di sunitinib dopo citochine (livello di evidenza 2b) e dopo sorafenib o
bevacizumab+interferon-α (livello di evidenza 2b)
Nelle istologie non a cellule chiare nel sottogruppo a cattiva prognosi il temsirolimus costituisce lrsquoapproccio
terapeutico con il miglior livello di evidenza (livello di evidenza 2a) La letteratura segnala lrsquoutilizzo di
sunitinib e sorafenib limitatamente ai pazienti a rischio favorevoleintermedio (livello di evidenza 2b)
Nelle Tabelle 10 e 11 viene sintetizzato lrsquoalgoritmo terapeutico attuabile in Italia in funzione delle diverse
categorie prognostiche di appartenenza e dellrsquoistotipo
Pazienti Terapia di prima scelta Opzioni di seconda scelta
Non
pretrattati
Rischio prognostico
favorevole o intermedio
Sunitinib
Bevacizumab + IFN-alfa
Pazopanib
IL-2 alte dosi
Sorafenib
Osservazione
Rischio prognostico
sfavorevole Temsirolimus Sunitinib
Pretrattati
con citochine Sorafenib
Pazopanib Sunitinib
con farmaci anti
VEGFVEGFr Everolimus TKi
Tabella 10 Trattamento medico dellrsquo mRCC-istologia a cellule chiare
Pazienti Terapia di prima scelta Opzioni di seconda scelta
Rischio prognostico
favorevole o intermedio Trials clinici
Sunitinib
Sorafenib
Rischio prognostico
sfavorevole Temsirolimus Sunitinib
Tabella 11 Trattamento medico dellrsquo mRCC-istologia non a cellule chiare
7 Gestione del paziente fragile
71 Trattamento del paziente con insufficienza renale
Le alterazioni della funzionalitagrave renale sono un evento che si osserva frequentemente nei pazienti affetti da
carcinoma renale (CR) non fosse altro percheacute la maggior parte di questi egrave sottoposta a nefrectomia o
comunque ad una resezione parziale del rene (nephron sparing surgery) Ersquo noto come anche in pazienti non
neoplastici la nefrectomia favorisca un incremento della creatinina sierica pari a circa il 20 [1]
Nei pazienti con carcinoma renale e sottoposti a nefrectomia egrave riportato un incremento del glomerular
filtration rate (GFR) ad un anno dallrsquointervento del 40-50 [2] Ersquo quindi evidente la necessitagrave di
monitorare la funzionalitagrave renale almeno attraverso la creatinina sierica nei pazienti con CR sottoposti
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
38
anche alla sola nefrectomia (livello di evidenza 3)
Gli agenti ad attivitagrave antiangiogenica oggi piugrave diffusamente impiegati nel trattamento del carcinoma renale
avanzato sono gli inibitori tirosin-chinasici (TKi sunitinib sorafenib pazopanib axitinib) Questi farmaci
sono metabolizzati in gran parte a livello epatico (metabolismo ossidativo) attraverso il citocromo
CYP3A4 22 Solo il 16-19 viene escreto attraverso le urine Anche per gli inibitori di mTOR (temsirolimus
ed everolimus) il metabolismo avviene a livello epatico e rappresenta la principale via di eliminazione
Non esistono ad oggi dati pubblicati ricavati da trials clinici di tipo prospettico randomizzato che valutino la
fattibilitagrave e lrsquoefficacia di un trattamento con inibitori tirosin-chinasici o di mTOR in pazienti con mRCC e
compromissione della funzionalitagrave renale
I dati disponibili quindi si riferiscono tutti esclusivamente ad analisi retrospettive condotte su casistiche in
genere numericamente molto limitate con tutti i conseguenti bias di valutazione
Inibitori tirosin-chinasici ed insufficienza renale
La casistica piugrave ampia egrave stata di recente pubblicata dal gruppo di Cleveland (USA) e riguarda 39 pazienti con
mRCC ed insufficienza renale precedente al trattamento o insorta in corso di trattamento con TKi (sunitinib
o sorafenib) (creatinina sierica 19 mgdl o clearance della creatinina lt 60 mlmin173 m2
per almeno 3
mesi prima del trattamento) [3] Nei 21 (54) pazienti con insufficienza renale prima dei TKi egrave stato
osservato un ulteriore incremento della creatinina nel 57 dei casi ed egrave stata necessaria una riduzione di
dose nel 48 dei casi nei restanti 18 (46) pazienti in cui si egrave sviluppata una insufficienza renale in corso di
TKi egrave stato osservato un incremento medio della creatinina di 08 mgdl (range 03-28) ed una riduzione
media della clearance della creatinina di 25 mlmin (range 854-6476) Lrsquoefficacia del trattamento egrave rimasta
sostanzialmente sovrapponibile a quella osservata nei pazienti con mRCC ma con funzione renale conservata
sia per quanto riguarda le risposte (risposte obiettive nel 24 e stabilitagrave di malattia nel 62 dei pazienti) che
la sopravvivenza libera da progressione di malattia di 84 mesi Anche le tossicitagrave osservate non si
discostano significativamente da quelle giagrave note ed in particolare una tossicitagrave G3 egrave stata osservata solo nel
29 dei casi (hand foot syndrome)
In conclusione sembra che i TKi possano essere utilizzati nei pazienti con insufficienza renale se
adeguatamente monitorati I TKi possono essere continuati anche nei pazienti in cui si sviluppi una
insufficienza renale in corso di trattamento pur con un adeguamento di dose (livello di evidenza 3)
Lrsquoefficacia clinica dei TKi non sembra essere compromessa in questa categoria di pazienti
mTOR inibitori ed insufficienza renale
Non esistono dati riportati in letteratura sufficienti a poter trarre alcuna conclusione
Pazienti in trattamento dialitico con carcinoma renale avanzato
Farmacocinetica dei farmaci a bersaglio molecolare
I TKi utilizzati nel trattamento dei pazienti con mRCC sono delle ldquopiccole molecolerdquo ed in quanto tali non
dializzabili Per tale motivo la loro assunzione puograve avvenire indipendentemente dalla procedura dialitica
Sono pochissimi i dati pubblicati in letteratura riferiti alla farmacocinetica dei TKi in corso di dialisi
Il sunitinib impiegato nella schedula classica (50 mgdie per 4 settimane consecutive ogni sei settimane) in
corso di dialisi sembra essere ben tollerato e mostrare dati di farmacocinetica del tutto simili a quelli
osservati in pazienti con funzione renale conservata [4]
Il sorafenib assunto in corso di dialisi al dosaggio di 400 mgdie continuativamente sembra invece mostrare
variazioni nei principali parametri di farmacocinetica In particolare sono stati segnalati livelli di C-Max
inferiori a quelli dei pazienti con funzione renale conservata In 9 pazienti si egrave osservato un aumento
dellrsquoincidenza gli eventi avversi di grado elevato [grado 3 in 89 (89)] [5]
Il temsirolimus somministrato alla dose standard di 25 mgsettimana non sembra mostrare significative
variazioni della farmacocinetica durante il trattamento dialitico [6]
Attivitagrave clinica dei farmaci a bersaglio molecolare
In merito allrsquoattivitagrave clinica dei TKi in pazienti con mRCC in dialisi la letteratura egrave costituita esclusivamente
da case report o case series Nella Tabella 12 sono riportati i risultati clinici ottenuti in questo setting di
pazienti Non esistono invece dati sullrsquoefficacia e tollerabilitagrave degli mTORi nei pazienti in corso di dialisi
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
39
La limitata letteratura disponibile sembra supportare lrsquouso degli inibitori tirosin-chinasici nei pazienti con
carcinoma renale avanzato in corso di dialisi anche se sembra esserci un maggiore ricorso a riduzioni di dose
in seguito alla comparsa di eventi avversi I risultati clinici riportati in letteratura sono sovrapponibili a quelli
ottenuti nei pazienti con funzione renale nella norma (livello di evidenza 3)
Autore Num di pts TKi Riduzione di
dose
Risposta
(a 3 mesi) Tossicitagrave (G3-4) PFS
Rey PM 2008 1
1
Sorafenib
Sorafenib
no
SD
SD
0
0 Non disponibile
Ruppin S 2009 1 Sorafenib no PR 0 Non disponibile
Zastrow S 2009 1
1
Sunitinib
ldquo
sigrave
no
CR
SD
AmilasiLipasi
0
Non disponibile
Non disponibile
Ferraris E 2009 1
1
Sorafenib
ldquo
no
sigrave
PR
SD
No
Astenia dispnea
8 mesi
4 mesi
Hilger RA 2009 2 Sorafenib sigrave NR NR
Vickers MM 2009 1
1
Sunitinib
ldquo
sigrave
no
PR
SD Ipotiroidismo astenia
Non disponibile
8 mesi
Reckova M 2009 1 Sunitinib sigrave PR Trombocitopenia ipertesione
EF Non disponibile
Izzedine H 2009 1
1 Sunitinib
no
no
SD
NR
0
0
Non disponibile
Non disponibile
Castagneto B
2010 1 Sorafenib sigrave PR 0 Non disponibile
Shinsako K 2010 1 Sorafenib no SD 0 6 mesi
Park CY 2009 1 Sunitinib no CR 0 Non disponibile
Sang Hyun Yoon
2010
1
1
Sunitinib
ldquo sigrave PR 0
16 mesi
6 mesi
Park S 2010 6 Sunitinib sigrave SD Mucosite anoressia astenia Non disponibile
Josephs D 2011 10 Sunitinib sigrave PR Astenia stomatite HFSR
diarrea 107 mesi
Kennoki T 2011 10 Sorafenib sigrave CR PR SD Emorragia subaracnoidea
Emorragia cerebellare 63 mesi
Casper J 2011 21 Sunitinib sigrave CR PR SD
astenia nausea vomito diarrea
trombocitopenia ipertensione
ipotensione disfunzione
ventricolare sinistra
15 mesi
Masini 2012 24
Sunitinib
Sorafenib
sigrave
sigrave PR SD
Symptomatic cardiac ischemia
Thrombocytopenia 103 mesi
Tabella 12 Studi clinici con TKi nei pazienti in dialisi affetti da mRCC
Sintesi e grado di raccomandazione
Necessitagrave di monitorare la funzionalitagrave renale almeno attraverso la creatinina sierica nei pazienti con
CR sottoposti anche alla sola nefrectomia (grado C)
I TKi possono essere continuati anche nei pazienti in cui si sviluppi una insufficienza renale in corso di
trattamento pur con un adeguamento di dose (grado C)
I risultati clinici riportati in letteratura sono sovrapponibili a quelli ottenuti nei pazienti con funzione
renale nella norma (grado C)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
40
Bibliografia 1 Najarian JS Chavers BM McHugh LE et al 20 years or more of follow-up of living kidney donors Lancet 1992
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72 Trattamento del paziente anziano
Il carcinoma renale (RCC) colpisce principalmente gli individui piugrave anziani circa la metagrave delle nuove
diagnosi viene posta in persone di etagrave superiore a 65 anni in particolare in un 25 dei casi tra i 65 e i 74
anni ed in un altro 25 oltre i 75 anni [12]
Per quanto riguarda le modalitagrave di esordio della neoplasia renale in letteratura esistono dati contrastanti
Gillett e Denzinger hanno dimostrato come nei pazienti anziani la diagnosi di carcinoma renale avvenga in
stadi piugrave avanzati con grado istologico piugrave elevato e conseguente prognosi peggiore [3 4] Di contro
Sagravenchez-Ortiz et al hanno evidenziato che i pazienti giovani con RCC hanno una istologia piugrave sfavorevole
ed una maggiore incidenza di metastasi linfonodali rispetto alla coorte dei pazienti piugrave anziani [5]
Nonostante queste osservazioni in molti studi non sono state trovate differenze statisticamente significative
in termini di sopravvivenza globale (OS) tra i pazienti anziani e quelli piugrave giovani [6]
Vanno comunque sempre considerati diversi fattori fisici patologici farmacologici cognitivi e sociali legati
alletagrave del al fine di definire correttamente la strategia terapeutica a partire dalla chirurgia fino alla terapia
medica
Fino a pochi anni fa le opzioni di trattamento per i pazienti anziani con carcinoma renale erano limitate lrsquoetagrave
avanzata rappresentava infatti un importante criterio prognostico negativo Oggi invece si rende necessaria
una valutazione piugrave generale del paziente anziano che comprenda il Performance Status (PS) la presenza di
eventuali comorbiditagrave (ipertensione diabete BPCO malattie cardiovascolari etc) per poter definire un
adeguato trattamento individualizzato
Chirurgia
Sono numerose le analisi retrospettive di casistiche pubblicate in letteratura che valutano lrsquoetagrave come fattore
di rischio peri ed intraoperatorio Berdjis et al [7] affermano in realtagrave che la morbilitagrave e la mortalitagrave sono
correlate con laumento del punteggio ASA ma non con letagrave
Con lemergere di tecniche mini-invasive anche in ambito urologico come le radiofrequenze e la
crioablazione laparoscopica o percutanea anche i pazienti anziani possono essere trattati in modo idoneo e
sicuro Nei pazienti anziani soprattutto in caso di tumori di piccole dimensioni (lt 4 cm) la NSS (nephron
sparing surgery) ha il grande vantaggio di determinare una minor compromissione della funzione renale
globale con un minor rischio di sviluppo di proteinuria e di insufficienza renale [8 9]
Kader et al hanno rivisto la loro esperienza di nefrectomia citoriduttiva (nefrectomia in pazienti con
carcinoma renale metastatico) nei pazienti anziani al MD Anderson Cancer Center di Huston sebbene la
morbilitagrave e la mortalitagrave risultino aumentate in questi pazienti ad altissimo rischio vista lrsquoetagrave superiore ai 75
anni la nefrectomia citoriduttiva si associa ad un potenziale vantaggio in termini di sopravvivenza [10]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
41
Beisland et al per contro in uno studio su 63 pz hanno evidenziato come nei pazienti anziani con multiple
comorbiditagrave la sola osservazione possa dare risultati accettabili in termini di tassi di OS e CSS (cancer-
specific survival) dopo 5 anni (428 e 933) Nei tumori di 40 centimetri solo 127 tumori (37) egrave
cresciuto piugrave rapidamente di 1 cmanno [11]
In conclusione per quanto riguarda lrsquoapproccio chirurgico appare evidente lrsquoimportanza della corretta
selezione dei pazienti anche per quelli con etagrave piugrave avanzata In questo ambito la nefrectomia radicale va
sempre perseguita nei pazienti con buon PS assenza di copatologie di rilievo e neoplasia renale di diametro
superiore ai 40 cm (livello di evidenza 3) nello stesso gruppo di pazienti ma con neoplasia di piccole
dimensioni (lt 40 cm) la nephron sparing surgery sembra un approccio praticabile (livello di evidenza 3) In
pazienti anziani ad elevato rischio di complicanza (etagrave molto avanzata copatologie di rilievo) lrsquoosservazione
soprattutto nel caso di neoplasie renali di piccole dimensioni (lt4 cm) (livello di evidenza 3) puograve
rappresentare una valida alternativa La nefrectomia citoriduttiva nel paziente anziano pur essendo associata
ad una maggior morbiditagrave e mortalitagrave sembra essere comunque in grado di determinare un vantaggio in
termini di sopravvivenza globale simile a quello osservato nella popolazione generale (livello di evidenza 3)
Trattamento farmacologico
Per diversi decenni la terapia sistemica del carcinoma renale metastatico prevedeva lrsquoutilizzo di interferone
(IFN) eo interleuchina-2 (IL-2) Lrsquouso di entrambi gli agenti egrave associato ad un limitato numero di risposte
cliniche (lt 15) che in una piccola percentuale dei casi trattati con IL-2 sono risultate durevoli [12] Nella
maggioranza dei casi ed in particolare nei pazienti anziani le tossicitagrave hanno rappresentato un notevole
ostacolo alla somministrazione dellrsquoimmunoterapia Recentemente le opzioni terapeutiche sono aumentate
con lintroduzione dei farmaci a bersaglio molecolare sorafenib sunitinib pazopanib axitinib temsirolimus
everolimus e bevacizumab utilizzato in combinazione con IFN-α Tali farmaci sono stati in grado di
migliorare significativamente la sopravvivenza libera da progressione dei pazienti affetti da carcinoma renale
metastatico
Nessuno degli studi di fase III che hanno portato alla registrazione dei suddetti farmaci prevedeva limiti di
etagrave nella popolazione arruolata
Comunque la popolazione di pazienti anziani in tutti i trials registrativi egrave risultata poco rappresentata [13] I
motivi di ciograve possono essere i piugrave disparati un supposto maggior rischio di eventi avversi e quindi ridotta
tolleranza ai trattamenti la presenza di comorbiditagrave un ridotto performance status
Inibitori tirosino chinasici e paziente anziano
Sorafenib egrave stato il primo inibitore multichinasico approvato per il trattamento del carcinoma renale
metastatico negli Stati Uniti e in Europa Nello studio TARGET (Treatment Approaches in Renal Cell
Cancer Global Evaluation Trial) di fase III sorafenib egrave stato confrontato con il placebo nel trattamento di II
linea in pazienti resistenti alle citochine Un aumento della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti
con carcinoma renale in stadio avanzato trattati con sorafenib indipendentemente dalletagrave egrave stato osservato
senza che questo fosse associato ad un incremento significativo degli eventi avversi nel paziente anziano
Lrsquoimpatto del sorafenib sulla qualitagrave della vita egrave risultato simile nei 2 gruppi (lt65 e gt 65 anni) [14] Anche
nel EU-ARCCS (European Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib Exexpanded-access study) il 23 dei
pazienti aveva piugrave di 70 anni il trattamento egrave risultato ben tollerato e il DCR (disease control rate) a 8 e 12
settimane egrave risultato simile a quello dei pazienti piugrave giovani [15] Il farmaco pertanto rappresenta
unimportante opzione di trattamento per i pazienti anziani con carcinoma renale avanzato
Sunitinib egrave stato confrontato in uno studio di Fase III di I linea con lrsquointerferone-alfa in 750 pazienti con
carcinoma renale metastatico [16] In questo studio il 36 della popolazione aveva piugrave di 65 anni
equamente diviso nei due bracci di trattamento Nei diversi gruppi di etagrave considerati non egrave stata osservata
alcuna differenza per quanto riguarda gli eventi avversi Gli stessi benefici clinici e la stessa percentuale di
risposte obiettive nei pazienti trattati con sunitinib sono stati osservati nei due gruppi di etagrave Anche nel
expanded-access program di sunitinib [17] il 32 dei pazienti aveva piugrave di 65 anni in questo sottogruppo di
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
42
pazienti il tasso di incidenza di eventi avversi G34 non differiva dagli altri pazienti cosigrave come il tasso di
risposte obiettive la PFS e OS
Pazopanib egrave stato confrontato con placebo in uno studio randomizzato in doppio-cieco in pazienti naive o
pretrattati con citochine [18] In questo studio il 354 della popolazione aveva piugrave di 65 anni un
migliroamento della PFS e dei tassi di risposte obiettive egrave stato osservato nei pazienti trattati con pazopanib
indipendentemente dallrsquoetagrave
Axitinib egrave stato confrontato con sorafenib in uno studio di fase III in pazienti che sono progrediti dopo una
prima linea contenente bevacizumab+IFN sunitinib temsirolimus o citochine In questo studio la PFS
mediana dei pazienti con piugrave di 65 anni trattati con axitinib egrave risultata maggiore di quelli trattati con
sorafenib [10]
Lrsquoassociazione di bevacizumab ed interferone egrave stata confrontata con il solo interferone in due studi
randomizzati di fase III di I linea Uno europeo AVOREN trial in doppio cieco riguardante 649 pazienti
[20] e lrsquoaltro americano CALGB 90206 in aperto su 732 pazienti [21] Bevacizumab piugrave interferone alfa 2a
migliorano significativamente la PFS rispetto allrsquointerfone in entrambi gli studi (102 mesi vs 54 mesi e 85
mesi vs 52 mesi rispettivamente) In entrambi i trial la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti
con piugrave di 65 anni egrave risultata significativamente superiore con bevacizumab ed interferone
Inibitori di mTOR e paziente anziano
Temsirolimus egrave stato confrontato con lrsquointerferone e con la combinazione di temsirolimus ed interferone in
uno studio di fase III di I linea in 626 pazienti con carcinoma renale metastatico a cattiva prognosi secondo i
criteri di Motzer [22] Temsirolimus egrave stato in grado di determinare un aumento significativo della
sopravvivenza globale rispetto agli altri due trattamenti (109 mesi vs 84 mesi vs 73 mesi rispettivamente)
In questo studio il 30 dei pazienti aveva etagrave superiore ai 65 anni In questo sottogruppo di pazienti non egrave
stata rilevata alcuna differenza in termini di OS rispetto al solo IFN (86 mesi vs 83 mesi)
Everolimus egrave stato confrontato con il placebo nellrsquoambito di uno studio di fase III in pazienti resistenti ad
almeno un inibitore tirosino-chinasico Non egrave stata riscontrata alcuna differenza in termini di PFS tra i
pazienti di etagrave gt 65 anni e quelli di etagrave lt 65 anni) [23]
I dati relativi allrsquoimpiego dei farmaci a bersaglio molecolare nel paziente anziano derivano da analisi solo in
parte pianificate eseguite sulle casistiche degli studi clinici o degli expanded access program (sorafenib e
sunitinib) In particolare analizzando i pazienti arruolati negli studi clinici di fase III il sunitinib il
sorafenib il pazopanib e lrsquoeverolimus si dimostrano in grado di aumentare significativamente la
sopravvivenza libera da malattia indipendentemente dallrsquoetagrave del paziente (pazienti in I linea pazienti
citokine resistenti o non candidabili a citokine pazienti resistenti ad almeno un inibitore tirosino chinasico)
(livello di evidenza 3)
Sintesi e grado di raccomandazione
la nefrectomia radicale va sempre perseguita nei pazienti con buon PS assenza di copatologie di
rilievo e neoplasia renale di diametro superiore ai 40 cm (grado B)
nello stesso gruppo di pazienti ma con neoplasia di piccole dimensioni (lt 40 cm) la nephron
sparing surgery sembra un approccio praticabile (grado B)
In pazienti anziani ad elevato rischio di complicanza (etagrave molto avanzata copatologie di rilievo)
lrsquoosservazione soprattutto nel caso di neoplasie renali di piccole dimensioni (lt 4 cm) puograve
rappresentare una valida alternativa (grado D)
La nefrectomia citoriduttiva nel paziente anziano sembra essere comunque in grado di determinare
un vantaggio in termini di sopravvivenza globale simile a quello osservato nella popolazione
generale (grado B)
Sunitinib sorafenib pazopanib everolimus ed axitinib si dimostrano in grado di aumentare
significativamente la sopravvivenza libera da malattia indipendentemente dallrsquoetagrave del paziente
(pazienti in I linea pazienti citokine resistenti o non candidabili a citochine pazienti resistenti ad
almeno un inibitore tirosino-chinasico) (grado B)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
43
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
44
8 Gestione delle tossicitagrave associate ai farmaci biologici
(vedi algoritmi 4-6) In pochi altri settori dellrsquooncologia si sono osservati sviluppi cosigrave rapidi e profondi grazie a terapie target-
specifiche come egrave avvenuto negli ultimi anni per il trattamento del carcinoma renale metastatico (mRCC)
La loro introduzione nellrsquoarmamentario terapeutico antitumorale ha ampliato le opportunitagrave terapeutiche
disponibili in questo ambito generando nuovi quesiti e campi di ricerca ma ha anche documentato una serie
di effetti collaterali nuovi o inusuali [12]
Raramente tali effetti si manifestano con gravitagrave tale da minacciare la vita del paziente piugrave spesso hanno
ripercussioni fisiche sociali e psicologiche che causano un sostanziale depauperamento della qualitagrave di vita
del paziente Inoltre la loro persistenza se pure ad un basso livello di gravitagrave puograve richiedere lrsquointerruzione
del trattamento pertanto si rende necessario un controllo proattivo degli effetti collaterali che oltre ad
alleviarne il disagio del paziente potrebbe prevenire lrsquointerruzione o la riduzione della dose e quindi
massimizzare lrsquooutcome clinico
Per assicurare la migliore aderenza del paziente con mRCC alla terapia e contrastare la comparsa degli eventi
avversi si possono adottare alcune misure preventive In generale un intervento precoce puograve ridurre la gravitagrave
dei sintomi e massimizzare sia lrsquoefficacia del trattamento sia la qualitagrave di vita [3-5]
In considerazione dei loro specifici bersagli distinguiamo tossicitagrave dei farmaci tirosino-chinasi ed anti-VEGF
(effetti collaterali simili) e tossicitagrave dei farmaci inibitori del complesso m-TOR [6-14] (Tabella 13 e 14)
Dopo aver descritto le singole tossicitagrave come riportato dagli studi registrativi discuteremo della gestione di
esse Le raccomandazioni per il managment degli effetti collaterali sono basate su expert opinion dal
momento che i livelli di evidenza sono bassi
Tutti i gradi gt30 con VEGFR TKi Grado 3-4 ge5 con VEGFR TKi
Agente Effetto
collaterale Anormalitagrave di laboratorio Effetto collaterale
Anormalitagrave di
laboratorio
Sunitinib Diarrea 61
fatigue 54
nausea 52
disgeusia 46
anoressia 34
dispepsia 31
vomito 31
ipertensione
30 stomatite
30
Anemia 79 leucopenia 78
neutropenia 77 aumento della
creatinina 70
trombocitopenia 68 aumento
lipasi 56 aumento AST 56
aumento ALT 51 aumento
della creatina chinasi 49
aumento della fosfatasi alcalina
46 aumento amilasi 35
ipofosfatemia 31
Ipertensione 12a
fatigue 11
diarrea 9a
Syndrome mani-
piedi HFS 9a
astenia 7-8a
nausea 5a
Neutropenia 18a
linfopenia 18a
Aumento lipasi 18a
Aumento acido urico
14a trombocitopenia
9a leucopenia 8a
anemia 8
aumento amilasi 6
ipofosfatemia
6-7
Sorafenib Diarrea 48
rash o
desquamazione
41 Sindrome
mani-piedi HFS
33 alopecia
31
Non riportate Sindrome mani-
piedi HFS 6
Non riportate
Pazopanib Diarrea 52
Ipertensione
40 cambio del
colore dei capelli
38
Aumento ALT and AST 53
iperglicemia 41 leucopenia
37
aumento della bilirubina 36
ipofosfatemia 34
neutropenia 34 ipocalcemia
33 trombocitopenia 32
Iponatremia 31
linfocitopenia 31
Non riportate Aumento ALT 12
Aumento AST 8
iponatremia 5
apiugrave commune che con interferone in maniera significativa (p lt05)
Abbreviazioni ALT aminotransferasi AST aspartato aminotransferasi VEGFR TKi vascular endothelial growth factor receptor tyrosine
kinase inibitore HFS sindrome mani-piedi
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
45
Tabella 13 Principali effetti collaterali con inibitori tirosino-chinasi negli studi clinici registrativi nel carcinoma
renale metastatico
Tutti i gradi ge30 with inibitore di mTOR Grado 3 or 4 ge5 con inibitore di mTOR
Agente Evento avverso Anormalitagrave di laboratorio Evento avverso Anormalitagrave di
laboratorio
Temsirolimus Astenia 51
rash 47
nausea 37
anoressia 32
Anemia 45 Astenia 11
dispnea 9
infezione 5
dolore 5
Anemia 20
Iperglicemia 11
Everolimus Stomatite 44
infezione 37
astenia 33
fatigue 31
diarrea 30
tosse 30
Anemia 92
Aumento del colesterolo 77
aumento dei trigliceridi 57
riduzione linfociti 51
aumento della creatinina 50
riduzione dei fosfati 37
Infezione 10
dispnea 7
fatigue 5
Riduzione Linfociti 18
Riduzione
dellrsquoemoglobina 13
Aumento del glucosio
15-16
Riduzione dei fosfati 6
Abbreviation mTOR mammalian target of rapamycin
Tabella 14 Principali effetti collaterali con inibitori mTOR negli studi registrativi del carcinoma renale metastatico
Cardiotossicitagrave
I meccanismi patogenetici implicati nellrsquoipertensione arteriosa non sono chiarissimi ma sono riconducibili
allrsquoinibizione del segnale VEGF-mediato con riduzione del letto vascolare ed aumento delle resistenze
periferiche Egrave stato anche proposto che lrsquoinibizione del segnale VEGF-mediato possa essere responsabile
della inibizione della ossido nitrico sintetasi e conseguentemente della produzione di ossido nitrico Lrsquoossido
nitrico gioca un ruolo cruciale nellrsquoomeostasi vascolare sia per il controllo del tono vasomotorio che per il
bilancio tra proliferazione ed apoptosi in vasi sia normali che patologici Lrsquoipertensione egrave frequente con i
farmaci inibitori tirosino-chinasianti-VEGF anche se variabile e raramente severa come riportato nella
tabella 1 [25-7] Di solito lrsquoipertensione compare nelle prime 3 settimane ed egrave gestibile con i comuni farmaci
anti-ipertensivi [15] Per la gestione dellrsquoipertensione arteriosa egrave importante ottimizzare il valore al basale
coinvolgere il paziente con un monitoraggio a casa controllare i valori pressori regolarmente nelle prime
settimane mantenere uno stretto controllo con valori non superiori a 140 di massima e 90 di minima
aggiungere farmaci antipertensivi quando necessario
Non ci sono evidenze scientifiche su quale farmaco anti-ipertensivo privilegiare Il messaggio dalla
letteratura egrave di controllare la pressione arteriosa in maniera stretta
Molti pazienti necessitano di piugrave di un farmaco La scelta del farmaco deve essere mirata per ogni singolo
paziente considerare gli effetti collaterali terapie concomitanti e compliance del paziente (vedi Algoritmo
4)
Tutte le categorie di anti-ipertensivi possono essere utilizzate (calcio antagonisti beta-bloccanti ace-
inibitori) Importante evitare i farmaci anti-aritmici come il verapamil ed il diltiazem percheacute inibitori del
citocromo CYP3A4 e pertanto possono interagire con il farmaco biologico utilizzato
Recenti dati della letteratura ipotizzano che lrsquoipertensione arteriosa possa essere un marker di efficacia dal
momento che si egrave visto che i pazienti in trattamento con sunitinib e bevacizumab e che sviluppavano
ipertesione avevano una sopravvivenza superiore a quelli che non sviluppavano ipertensione [16]
Per quanto riguarda lrsquoinsufficienza cardiaca congestizia sono riportate in letteratura incidenze inferiori al
10 Si assiste a riduzione della frazione drsquoeiezione possibili disturbi della conduzione e raramente a
scompenso cardiaco congestizio
Di solito lrsquoinsufficienza cardiaca congestizia egrave conseguenza di una ipertensione arteriosa mal curata
Rari sono i casi riportati di incidenti cerebro-vascolari ed infarto del miocardio
Di norma la tossicitagrave cardiaca sia prima dellrsquoinizio del trattamento sia durante il trattamento puograve essere
gestita mediante la seguente strategia
Valutazione e monitoraggio pre-trattamento e durante il trattamento
Interruzione o riduzione della dose se la frazione di eiezione del ventricolo sinistro si riduce a lt50
o mostra riduzioni gt20 rispetto alla situazione basale
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
46
Sospensione della terapia in presenza di manifestazioni cliniche di insufficienza cardiaca congestizia
Prima di prescrivere farmaci biologici nei pazienti con storia di eventi cardiovascolari nei 12 mesi precedenti
la terapia il medico deve valutare attentamente i benefici e i potenziali rischi del trattamento
Appartengono a questa categoria ad alto rischio i pazienti con infarto miocardico angina instabile
scompenso cardiaco cronico attacco ischemico transitorio ed embolia polmonare noncheacute i pazienti che sono
stati sottoposti a impianto di bypass aortocoronarico (vedi Algoritmo 5)
Sintesi e livello di evidenza
Monitoraggio della pressione arteriosa in basale e nelle settimane di trattamento (livello di evidenza
4)
Valutazione della frazione drsquoeiezione in basale (livello di evidenza 3)
Aggiungere farmaci anti-ipertensivi se pressione arteriosa non controllata (livello di evidenza 4)
Sospendere il trattamento in presenza di manifestazioni cliniche di insufficienza cardiaca congestizia
(livello di evidenza 3)
Fatigue
La fatigue egrave una sensazione soggettiva penosa persistente di stanchezza o esaurimento relativa al cancro o
al trattamento che interferisce con le usuali attivitagrave quotidiane [4]
I farmaci a bersaglio molecolare contribuiscono fortemente alla comparsa della fatigue che appare pertanto
determinata dalla presenza di piugrave fattori dolore stress emotivo anemia alterazioni del sonno alterazioni
della nutrizione associate alla presenza di mucosite disgeusia diarrea e talvolta allrsquoipotiroidismo Nei trials
clinici la fatigue di tutti i gradi egrave stata rilevata con frequenza del 40-50 nei pazienti con carcinoma renale
metastatico rispettivamente naive o refrattari alle citochine e trattati poi con target-therapy
Compare in genere in seconda e terza settimana e nellrsquo11-12 dei pazienti raggiunge il 3deg e 4deg grado La
maggior parte dei pazienti puograve continuare a svolgere le normali attivitagrave giornaliere con modeste variazioni
In alcuni pazienti la fatigue migliora nel momento in cui la terapia della patologia di base si accompagna ad
un miglioramento del quadro sintomatologico
Gestione della fatigue
Informare i pazienti sulla possibilitagrave di comparsa della fatigue
Valutare e trattare secondo la pratica medica standard la possibile presenza di fattori causali
sottostanti depressione stress emotivo disturbi del sonno ipotiroidismo anemia
Fornire consigli di supporto se necessario
Nei cicli 1ndash3 monitorare regolarmente i pazienti in merito allrsquoimpatto della fatigue sulla QoL ed
incoraggiare i pazienti a monitorare il proprio stato di salute
Sintesi e livello di evidenza
Informare i pazienti sulla fatigue
Valutare la presenza dei fattori sottostanti e curare essi (livello di evidenza 4)
Disfunzioni tiroidee
Sunitinib cosigrave come Sorafenib sono stati variabilmente associati allrsquoinsorgenza di sintomi riconducibili a
differenti gradi di disfunzione tiroidea dallrsquoipotiroidismo subclinico allrsquoipotiroidismo conclamato [17]
La prevalenza di ipotiroidismo da sunitinib varia nelle diverse casistiche dal 53-85 degli studi retrospettivi
al 36-46 di quelli prospettici Nel 18 dei pazienti affetti da carcinoma renale trattati con sorafenib egrave stata
segnalata una condizione di ipotiroidismo
Il pazopanib sembrerebbe indurre unrsquo alterazione della tiroide in percentuale minore (10) rispetto al
sunitinib ed al sorafenib
Egrave importante controllare la funzionalitagrave tiroidea sia al basale sia durante la terapia
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
47
Un eventuale ipotiroidismo sub-clinico deve essere gestito con una terapia di sostituzione dellrsquoormone
tiroideo partendo dal dosaggio piugrave basso
Eventuale aggiustamento della dose in senso di aumento della levotiroxina se il valore del TSH continua ad
aumentare Lrsquoipotiroidismo puograve peggiorare la fatigue del paziente (vedi Algoritmo 6)
Sintesi e livello di evidenza
Lrsquo ipotiroidismo egrave un effetto collaterale riscontrato con gli inibitori tirosino-chinasi
Esso richiede il pronto intervento con terapia di sostituzione (livello di evidenza 4)
Alterazioni cutanee e degli annessi
Lrsquoelevata concentrazione di EGFR a livello della cute egrave responsabile della tossicitagrave cutanea di molti farmaci
a bersaglio molecolare dal momento che essi agiscono attraverso lrsquoinibizione di questo recettore [4]
Il trattamento con TKi ed in particolar modo con sunitinib e sorafenib egrave caratterizzato dalla comparsa di
tossicitagrave cutanea sottoforma di cute secca con prurito follicoliti depigmentazione con assottigliamento dei
capelli colorazione giallo-verdastra della cute rash cutaneo con desquamazione fino alla comparsa di hand-
foot syndrome (HFS sindrome mani-piedi)
Nei trials clinici la tossicitagrave cutanea indotta da sunitinib e sorafenib egrave comparsa nel 25 dei pazienti con
grado 1-2 e solo nel 5 dei pazienti egrave stata di grado 3 Tale condizione puograve essere stressante e
particolarmente dolorosa al punto da interferire con le attivitagrave quotidiane del paziente [3-4]
Negli studi clinici con inibitori tirosino-chinasi una sindrome mani-piedi di grado 1ndash4 e di grado 3ndash4 si egrave
verificata rispettivamente nel 256 e nel 81 dei pazienti
Una corretta istruzione del paziente prima dellrsquoinizio del trattamento un esame clinico accurato e lrsquoadozione
di misure profilattiche (per es manicure pedicure) possono aiutare a controllare la tossicitagrave cutanea
Numerose strategie per la gestione della sindrome mano-piede possono essere adottate durante il trattamento
tra cui lrsquoimpiego di bendaggi idrocolloidali lrsquouso di calzature con suole spesse e lrsquoapplicazione di creme
topiche emollienti la rimozione delle vesciche (Tabella 15)
Sintesi e livello di evidenza
La tossicitagrave cutanea egrave tipica con gli inibitori tirosino-chinasi
La sindrome mani-piedi necessita di uno corretto trattamento (livello di evidenza 4)
GRADO 1
Mantenere la dose in corso monitorare variazioni di gravitagrave
Evitare lrsquoacqua troppo calda utilizzare creme idratanti che diano sollievo indossare guanti
eo calze in cotone spesso usare creme contenenti urea al 20ndash40
Se i sintomi peggiorano dopo 2 settimane dalla valutazione passare allo step seguente
GRADO 2
Ridurre la dose del 50 per 7ndash28 giorni
Trattare come per la tossicitagrave di grado 1 con lrsquoaggiunta di clobetasone e lidocaina codeina o
pregabalin per il dolore
Se i sintomi peggiorano dopo 2 settimane dalla valutazione passare allo step seguente
GRADO 3
Interrompere il trattamento per 7 giorni e fino a un ritorno a un gradole1
Trattare come per i gradi 1 e 2
Iniziare modificazioni della dose Tabella 15 Algoritmo per la gestione della sindrome mano-piede associata
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
48
Tossicitagrave gastroenterica
La tossicitagrave gastroenterica comprende la diarrea la nausea ed il vomito [3-4]
Tali effetti collaterali sono raramente severi e frequenti con gli inibitori tirosino-chinasi
La stomatite invece si manifesta nel 20 e nel 40 dei pazienti trattati con temsirolimus ed everolimus
rispettivamente
La diarrea egrave raramente severa e richiede trattamento standard dieta idratazione e loperamide Solo nei casi
severi viene utilizzato lrsquooctreotide
Anche per la nausea ed il vomito sono utili i comuni presidi anti-emetici
Prima di iniziare il trattamento si devono implementare alcuni accorgimenti utili a gestire una eventuale
stomatite fondamentali sono lrsquoistruzione del paziente allrsquoindividuazione dei sintomi precoci di stomatite le
modificazioni alimentari e lrsquoigiene orale
Le modificazioni a carico del cavo orale associate sono di norma reversibili e possono generalmente essere
gestite con terapie topiche locali senza la necessitagrave di sospendere la terapia
Sintesi
La diarrea egrave raramente severa e richiede i comuni presidi terapeutici (livello di evidenza 4)
La stomatite egrave frequente con everolimus e di norma reversibile
Neutropenia
Allo scopo di preveniregestire la comparsa eventuale di neutropenia associata ai trattamenti andrebbero
adottate alcune misure profilattiche [3-4] Informare il paziente su come ridurre il rischio di infezione e sulle
norme igieniche da seguire rappresentano le strategie profilattiche piugrave importanti Inoltre sia prima di
incominciare il trattamento che periodicamente durante il trattamento deve essere eseguito un emocromo
completo e in caso di neutropenia essa andragrave gestita secondo la pratica medica standard Non sono
necessarie modificazioni della dose dei singoli farmaci tranne in caso di neutropenia di grado 3ndash4 o qualora
ad essa si associno sintomi di febbre o infezione
Trombocitopenia
Allo scopo di gestire la comparsa eventuale di trombocitopenia associata alle targeted therapy prima di
iniziare il trattamento andrebbero adottate alcune strategie appropriate per ridurre il rischio di sanguinamenti
Come nel caso della neutropenia il rischio di trombocitopenia andragrave monitorato nel tempo mediante un
emocromo Lrsquoeventuale trombocitopenia puograve essere gestita con lrsquoapplicazione di pratiche mediche standard
mentre modificazioni della dose non sono generalmente necessarie tranne che per trombocitopenie di grado
3 o qualora essa persista per piugrave di 5 giorni [3-4]
Tossicitagrave da inibitori di m-TOR Temsirolimus ed Everolimus
Il profilo di tossicitagrave di Temsirolimus e di Everolimus egrave risultato differente se confrontato con gli inibitori
tirosin-chinasici [814] Alcuni effetti collaterali tipici delle altre categorie utilizzate nel carcinoma renale
sono rarissimi (ipotiroidismo ipertensione arteriosa ed insufficienza cardiaca congestizia) mentre altri sono
tipici di tale classe rari ma meritevoli di attenzione (stomatite polmonite) I principali effetti collaterali
descritti con inibitori di m-TOR comprendono rash cutaneo (25-47) stomatite (20-40) diarrea (17-
27) infezioni (10-27) edemi periferici (temsirolimus 27) polmonite non infettiva ( everolimus 14)
alterazioni del metabolismo glucidico e lipidico In particolare sono stati riportati rari casi di polmonite
grado 3 che richiedono la pronta interruzione del farmaco ossigenoterapia e cortisonici [14] (Tabella 16)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
49
Evento avverso Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4
Polmonite non
infettiva
Management
Modificazione di dose
Non specifica
terapia continuare
everolimus
Non prevista
Basato sui sintomi
considerare la
riduzioneinterruzione di dose valutazione
pneumologica escludere
polmonite infettiva corticosteroidi
Rinviare lrsquoinizio del farmaco fino al grado 1
Iniziare a dose ridotta Se non crsquoersquo recupero a grado 1
o meno non riprendere il
trattamento
Interrompere
everolimusvalutazione
pneumologica escludere una
polmonite infettiva
cortisonici
rinviare lrsquoinizio del farmaco fino a tossicitagrave
grado 1 o meno poi iniziare a dosi ridotte (5
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Stesso come grado 3
Interrompere lrsquoeverolimus
Stomatite Management
Modificazione di dose
Colluttorio non
alcolico
bicarbonato (piugrave
volte nella giornata)
Non prevista
analgesici topici
cortisonici topici
Non iniziare la terapia fino al ritorno ad un grado 1 o
meno eventualmente
ridurre la dose
Evitare derivati alcolici
Non iniziare la terapia fino al ritorno ad un
grado 1 o meno ridurre
la dose
Evitare antifungini
ed antivirali a meno
che non sia
diagnosticata unrsquoinfezione in caso
di infezione micotica
usare antimicotici topici
Infezione Modificazione
di dose
Non prevista Non iniziare la terapia fino
al ritorno ad un grado 1 o
meno eventualmente ridurre la dose
Non iniziare la terapia
fino al ritorno ad un
grado 1 o meno ridurre la dose sospendere se il
ritardo egrave stato superiore
a 21 giorni
Discontinuare
everolimus
Abbreviazioni RECORD-1 Renal Cell Cancer Treatment con Oral RAD001
Tabella 16 Raccomadazioni degli eventi avversi e management nei pazienti trattati con everolimus per il carcinoma
renale basato sullo studio RECORD-1
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
51
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un
itin
ib
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
57
11 Raccomandazioni prodotte con metodologia GRADE
QUESITO 11 Quale egrave il ruolo di sunitinib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti con
carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec
MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI MODERATA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata considerata MODERATA (downgrade
complessivo di un punto) in quanto la valutazione completa degli esiti egrave stata fatta dagli
sperimentatori (treating physicians) che non erano in cieco rispetto agli effetti trattamento-
specifici non viene inoltre descritta la modalitagrave di nascondimento della lista di allocazione al
trattamento (allocation concealment)
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
8 0 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Il trattamento con sunitinib ha mostrato un miglioramento
sulla PFS di 6 mesi (11 vs 5) e un miglioramento della sopravvivenza globale di poco inferiore
alla significativitagrave statistica (264 vs 218 mesi) rispetto ai pazienti trattati con IFN Gli eventi
avversi di grado 3-4 correlati al trattamento sono caratterizzati da diarrea vomito e hand-foot
sindrome mai eccedenti il 5 di incidenza
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
8 0 0 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC sunitinib rappresenta lrsquoopzione di
1a linea terapeutica di prima scelta in sostituzione della terapia convenzionale con interferone
alfa
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE FORTE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
moderata e rapporto beneficiodanno favorevole
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
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QUESITO 12 Quale egrave il ruolo di pazopanib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti con
carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec
MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel BASSA in quanto
le informazioni derivano da un unico studio di fase 3 di piccola dimensione in cui pazopanib egrave
stato confrontato con placebo pur in presenza di alternative terapeutiche efficaci Si evidenzia
pertanto un problema di adeguatezza del comparator utilizzato e di trasferibilitagrave alla pratica
clinica poicheacute il confronto con placebo non consente di collocare il farmaco nellrsquoambito di una
strategia terapeutica
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
1 7 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Lo studio registrativo ha confrontato pazopanib con placebo
pur in presenza di alternative terapeutiche efficaci mostrando un aumento della PFS nel
braccio di trattamento di 5 mesi sullrsquointera popolazione e di circa 8 mesi nel sottogruppo dei
pazienti naiumlve I dati sulla OS esito secondario non erano disponibili al momento del cut off
dello studio Gli eventi avversi piugrave comuni sono stati diarrea ipertensione modifiche della
pigmentazione dei capelli nausea anoressia e vomito Lrsquoanalisi della qualitagrave della vita non ha
evidenziato differenze dei punteggi tra i pazienti trattati con pazopanib e quelli sottoposti a
placebo
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
1 6 1 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC pazopanib puograve essere considerato
come prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a
seconda dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
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QUESITO 13 Quale egrave il ruolo di bevacizumab+IFNα nella prima linea di trattamento medico
dei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio
favorevole-intermedio sec MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel BASSA in quanto
a) lrsquoendpoint primario egrave stato modificato nel corso dello studio da OS a PFS e i risultati sulla
sopravvivenza globale derivano da una interim analysis e pertanto a rischio di una possibile
sovrastima dellrsquoeffetto (Escudier 2007) b) il trial non egrave in cieco per la PFS e non vi egrave stata una
valutazione indipendente delle indagini radiologiche (Rini 2008)
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
3 5 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Nei due studi disponibili lrsquoaggiunta di bevacizumab ad IFN
ha determinato rispetto al solo IFN un miglioramento della PFS (48 e 33 mesi
rispettivamente) Tali valutazioni perograve sono state effettuate non in cieco e a tale incremento
non consegue un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS)
Lrsquoanti-VEGF comporta un aumento di tossicitagrave specifica in particolare di tipo cardiovascolare
che si va ad associare alle giagrave note tossicitagrave da citochine
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
1 5 2 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC bevacizumab+IFNα puograve essere
considerato come prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione
alternative che a seconda dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
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QUESITO 14 Quale egrave il ruolo di temsirolimus nella prima linea di trattamento medico dei
pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare a cattiva prognosi
sec MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI MODERATA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel MODERATA in
quanto a) si egrave avuta una perdita delle valutazioni indipendenti sulle immagini radiografiche per
la PFS (34 di immagini in meno rispetto alle valutazioni degli sperimentatori) b) riguardo al
comparator utilizzato nello studio il dosaggio dellrsquointerferone (fino a 18 MUI somministrato
tre volte a settimana) risulta essere gravato da tossicitagrave elevata e non rappresenta la scelta
ottimale nella normale pratica clinica
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
4 3 1
MOTIVAZIONICOMMENTI Il trattamento con temsirolimus rispetto al braccio standard
con IFN ha mostrato un miglioramento in sopravvivenza globale di 36 mesi (109 vs 73) con
una PFS rispettivamente di 38 mesi vs 19 mesi Il braccio sperimentale egrave stato gravato da un
aumento di tossicitagrave farmaco correlata
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
1 5 2 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare a cattiva prognosi sec MSKCC temsirolimus puograve essere considerato come
prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a seconda
dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
moderata e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
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QUESITO 15 Quale egrave il ruolo di sorafenib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti
con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-
intermedio sec MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO Il trial egrave stato interrotto prima del previsto ldquofor benefitrdquo e il dato di PFS egrave
derivato da una analisi ad interim Il dato di OS raggiunge la significativitagrave statistica quando
nellrsquoanalisi vengono esclusi i pazienti passati da placebo a sorafenib (possibile bias di
popolazione) Si evidenzia un problema di trasferibilitagrave del risultato alla pratica clinica rispetto
al quesito posto (terapia di prima linea) in quanto lo studio disponibile si riferisce a pazienti
che hanno fallito un precedente trattamento con citochine o radioterapia
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
0 6 2
MOTIVAZIONICOMMENTI Lrsquoendpoint primario (OS) non egrave raggiunto pur
confrontandosi con placebo (crossover confounding) Nello studio il farmaco sperimentale
anche se complessivamente ben tollerato determina un incremento di eventi avversi in
particolare cardiovascolari (ipertensione ed ischemia cardiaca) hand-foot sindrome diarrea e
dispnea
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
0 1 6 1
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC lrsquoutilizzo di sorafenib dovrebbe
essere riservato solo a casi selezionati comportamento clinico che dovrebbe essere
accompagnato da unrsquoinformazione approfondita data al paziente per coinvolgerlo
consapevolmente nel percorso terapeutico
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A SFAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
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QUESITO 21 Quale egrave il ruolo di sorafenib nei pazienti con carcinoma renale metastatico
variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima
linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO Il trial egrave stato interrotto prima del previsto ldquofor benefitrdquo e il dato di PFS egrave
derivato da una analisi ad interim Il dato di OS raggiunge la significativitagrave statistica quando
nellrsquoanalisi vengono esclusi i pazienti passati da placebo a sorafenib (possibile bias di
popolazione) La popolazione inclusa nello studio (la maggioranza dei pazienti ha effettuato
una prima linea di terapia con citochine) non rappresenta la popolazione di attuale riscontro
nella pratica clinica
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
3 5 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Lrsquoendpoint primario (OS) non egrave raggiunto pur
confrontandosi con placebo (crossover confounding) Nello studio il farmaco sperimentale
anche se complessivamente ben tollerato determina un incremento di eventi avversi in
particolare cardiovascolari (ipertensione ed ischemia cardiaca) hand-foot sindrome diarrea e
dispnea
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
0 6 2 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima linea di trattamento
sistemico con un inibitore VEGFVEGFR sorafenib puograve essere considerato come prima
opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a seconda dei casi
potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
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QUESITO 22 Quale egrave il ruolo di everolimus nei pazienti con carcinoma renale metastatico
variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima
linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI MODERATA
COMMENTO Ai pazienti trattati con placebo era concesso il trattamento sperimentale dopo
progressione Gli outcome misurati dopo crossover non sono in cieco e sono in parte
compromessi dalla somministrazione del trattamento sperimentale anche nel braccio di
controllo
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
7 1 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Everolimus ha ottenuto in pazienti pretrattati un
miglioramento della PFS di 21 mesi valutazione pianificata ad interim dopo il 60 di eventi
osservati Il trattamento sperimentale non sembra incidere sulla qualitagrave di vita anche se gli
eventi avversi di grado 3-4 sono statisticamente maggiori tra i pazienti trattati con everolimus
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
5 3 0 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC everolimus rappresenta lrsquoopzione di
prima scelta dopo una prima linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE FORTE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
moderata e rapporto beneficiodanno favorevole
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
9
Lrsquoanalisi dei markers molecolari interpretati in relazione al loro valore predittivo di risposta ad un dato
trattamento potragrave infine trovare utilitagrave nella selezione dei pazienti in grado di trarre i maggiori benefici
clinici dalle terapie mirate
Numerosi sono i markers attualmente in fase di validazione per la loro possibile correlazione con lrsquooutcome
clinico Tra questi si annoverano lrsquoanidrasi carbonica IX (CaIX) il vascolar endothelial growth factor
(VEGF) il fattore inducibile dallrsquoipossia (HIF) Ki67 p53 PTEN E-caderina CD44 [56]
Motzer e Coll hanno recentemente pubblicato i risultati di unrsquoanalisi dellrsquoespressione e dei livelli plasmatici
di VEGF e di VEGFR in pazienti in trattamento con sunitinib nei 63 pazienti valutati lrsquoandamento dei
livelli circolanti di VEGF VEGFR-2 e VEGFR-3 nel corso del trattamento era correlato significativamente
alla risposta obiettiva [7]
Infine la recente mappatura dellrsquoespressione genica ha identificato 259 geni che potrebbero essere utili per
predire la sopravvivenza nellrsquoRCC indipendentemente dai fattori prognostici clinici tradizionali
lrsquoapplicabilitagrave di un simile approccio alla pratica clinica egrave tuttavia ancora lontano dallrsquoessere confermato
Sistemi prognostici e nomogrammi
Nel passato i sistemi prognostici per lrsquoRCC si sono basati quasi esclusivamente sulla valutazione di
parametri clinici ed istopatologici come la classificazione TNM il performance status il grado di Fuhrman
etc
In unrsquoanalisi multivariata retrospettiva su oltre 600 pazienti affetti da carcinoma renale metastatico ed
arruolati in numerosi trials condotti negli anni rsquo80 Elson e Coll hanno identificato 5 indicatori di
sopravvivenza lrsquoECOG PS il periodo di tempo intercorso tra la diagnosi ed il primo trattamento sistemico
il numero delle sedi metastatiche le precedenti chemioterapie citotossiche ed il calo ponderale In relazione a
questi fattori gli autori hanno stratificato i pazienti in 5 gruppi caratterizzati da sopravvivenze molto diverse
[8] Successivamente sono stati delineati numerosi modelli integrati volti ad analizzare nella loro globalitagrave
fattori clinici patologici e dati di laboratorio al fine di predire la sopravvivenza in modo piugrave accurato ed
identificare i pazienti con un rischio maggiore di ricorrenza della malattia Tra questi i due piugrave diffusamente
utilizzati nella pratica clinica e nelle sperimentazioni sono il MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer
Center) e lrsquoUISS (University of California at Los Angeles Integrated Staging System)
I criteri del Memorial Sloan Kettering Center o criteri di Motzer
Motzer e Coll valutando 670 pazienti affetti da RCC in fase avanzata e trattati con immunoterapia o
chemioterapia hanno individuato 5 fattori pre-trattamento significativamente correlati con una
sopravvivenza piugrave breve un Karnofsky PS basso (lt80) alti livelli di LDH (gt15 x ULN) bassi livelli di
emoglobina elevata calcemia corretta (gt10 mgdl) e lrsquoassenza di nefrectomia [9] Utilizzando queste
variabili hanno stratificato i pazienti in tre gruppi (gruppi di rischio favorevole intermedio e sfavorevole)
con differente prognosi la sopravvivenza variava da 20 mesi per il gruppo a prognosi favorevole a 4 mesi
per quello a prognosi sfavorevole
Unrsquoanalisi simile egrave stata quindi applicata a 400 pazienti trattati in prima linea con Interferone alfa tale
restrizione dei criteri drsquoinclusione ha minimizzato lrsquoeterogeneitagrave determinata dai possibili precedenti
trattamenti La categorizzazione prognostica non egrave stato comunque modificato salvo per la sostituzione del
fattore ldquoassenza di nefrectomiardquo con il fattore ldquoperiodo di tempo dalla diagnosi al trattamento immunologico
inferiore ad un annordquo [9] (Tabelle 2a e 2b)
Karnofsky PS ˂ 80
Tasso di emoglobinemia ˂ limite inferiore della norma
Tasso di lattrato deidrogenasi 15 x limite superiore della norma
Calcio corretto ˃ 10 mgdl
Periodo dalla diagnosi al trattamento ˂ 1 anno
Tabella 2a ndash Sistema prognostico MSKCC fattori prognostici
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
10
Prognosi Numero di fattori Sopravvivenza media Sopprevvivenza
a 3 anni
Favorevole 0 30 mesi 45
Intermedia 1 o 2 14 mesi 17
Sfavorevole 34 o 5 5 mesi 2
Tabella 2b ndash Sistema prognostico MSKCC Gruppi di rischio
Piugrave recentemente lo stesso gruppo del MSKCC ha rivisto i dati clinici e di laboratorio relativi a 137 pazienti
la cui sopravvivenza mediana era risultata pari a 129 mesi [10] parametri predittivi indipendenti di una
prognosi sfavorevole risultavano essere il Karnofsky PS basso (lt80) bassi livelli di emoglobina (le13 gdL
nel sesso maschile e 115 gdL in quello femminile) e lrsquoelevata calcemia corretta (gt10 mgdl) Utilizzando
questo modello i pazienti stratificati nei tre classici gruppi di rischio presentavano tassi di sopravvivenza ad 1
e a 3 anni pari a 76 e 25 49 e 11 e 11 e 0 rispettivamente
Un successiva validazione del sistema prognostico a cinque parametri di Motzer condotta da Mekhail e Coll
alla Cleveland Clinic ha individuato alcuni limiti la maggior parte dei pazienti rientra nel gruppo di rischio
intermedio e non si tiene conto di due fattori prognostici indipendenti i precedenti trattamenti radioterapici
ed il numero di siti metastatici Lrsquoaggiunta di questi parametri consente una ridistribuzione di parte dei
pazienti inizialmente considerati a prognosi intermedia e la classificazione dei medesimi nel gruppo a
prognosi sfavorevole (Tabella 3a e 3b) [11]
Karnofsky PS ˂ 80
Tasso di emoglobinemia ˂ limite inferiore della norma
Tasso di lattrato deidrogenasi 15 x limite superiore della norma
Calcio corretto ˃ 10 mgdl
Periodo dalla diagnosi al trattamento ˂ 1 anno
Ndeg di siti metastatici ˃ 1
Precedente radioterapia Si
Tabella 3andash Sistema prognostico di Mekhail e Coll
Prognosi Motzer e Coll Mekhail e Coll
Pazienti () Sopravvivenza (mesi) Pazienti () Sopravvivenza (mesi)
Favorevole 19 286 37 260
Intermedia 70 146 35 144
Sfavorevole 11 45 28 73
Tabella 3bndash Confronto tra il sistema prognostico di Mekhail e Coll e quello di Motzer e Coll (353 pazienti)
Dallrsquoanalisi dei pazienti arruolati nello studio registrativo del sunitinib [12] Motzer e Coll hanno infine
sviluppato un nomogramma presentato per la prima volta allrsquoASCO 2007 [13] che dovrebbe essere in
grado di predire la probabilitagrave di progressione della malattia a 12 mesi dallrsquoinizio del trattamento i
parametri utilizzati per costruire il nomogramma (che ha un valore predittivo non prognostico) sono
unrsquoevoluzione dei criteri prognostici di Motzer (Figura 2)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
11
Figura 2 ndash Nomogramma di Motzer per i pazienti trattati con Sunitinib
Il Sistema di Stadiazione Integrato dellrsquoUCLA (UISS)
Zisman e Coll hanno ideato lrsquoUISS Sistema di Stadiazione Integrato dellrsquoUniversitagrave della California a Los
Angeles (UCLA) validato sia per pazienti che presentano alla diagnosi un RCC in fase metastatica sia che
per pazienti con tumore localizzato LrsquoUISS egrave un modello che integra la stadiazione TNM (nella versione del
1999) lrsquoECOG PS ed il grado di Fuhrman [14]
In uno studio internazionale multicentrico questo sistema prognostico non si egrave tuttavia confermato affidabile
ed accurato nella malattia metastatica esso pertanto conserva il suo valore prognostico solo nella malattia
localizzata [15] (Tabelle 4a e 4b)
UISS TNM Grado di
Fuhrman ECOG PS
Gruppo di
rischio
Sopravvivenza
a 5 anni
I I 12 0 Basso 94
II
I 12 ge 1
Intermedio 67
I 34 Qualsiasi
II Qualsiasi Qualsiasi
III Qualsiasi 0
III 1 ge 1
III III 2-4 ge 1
Elevato
39 IV 12 0
IV IV 34 0
23 1-3 ge 1
V IV 4 ge 1 0
Tabella 4a ndash Tumori non metastatici alla diagnosi
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
12
UISS TNM Grado di
Fuhrman ECOG PS
Gruppo di
rischio
Sopravvivenza
a 5 anni
II III Qualsiasi 0
Basso 39 III 1 ge 1
III III 2-4 ge 1
IV 12 0
IV IV 34 0
Intermedio 23 1-3 ge 1
V IV 4 ge 1 Elevato 0
Tabella 4b - Tumori metastatici alla diagnosi
Sintesi
Il grado di Fuhrman rimane il fattore prognostico di maggior rilevanza fra le caratteristiche istologiche
Lrsquoistologia a cellule chiare rappresenta lrsquoistotipo piugrave aggressivo seguito dal papillare e dal cromofobo
Tra le caratteristiche cliniche il performance status egrave il principale fattore prognostico
I due modelli prognostici piugrave diffusamente utilizzati sono il MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer
Center) per la malattia metastatica e lrsquoUISS (University of California at Los Angeles Integrated Staging
System) per la malattia localizzata
Bibliografia
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
13
4 Trattamento chirurgico
41 Trattamento chirurgico della malattia localizzata
(vedi algoritmi 1 e 2)
Questo capitolo egrave stato scritto utilizzando i dati di letteratura le linee guida giagrave disponibili nella pratica
clinica e le reviews piugrave importanti sullrsquoargomento In letteratura ci sono pochi studi randomizzati con elevati
livelli di evidenza e la maggior parte degli studi sono di tipo retrospettivo o non randomizzato quindi con
bassi livelli di evidenza
Lrsquoexeresi chirurgica della neoplasia egrave a tuttrsquooggi il trattamento curativo principale del tumore del rene
localizzato La nefrectomia radicale (radical nephrectomy-RN) trattamento standard comprendente la
rimozione dellrsquoorgano con la fascia del Gerota lrsquoasportazione del surrene omolaterale e dei linfonodi
regionali egrave stata fino ad oggi un trattamento chirurgico efficace [1] ed egrave il ldquogold standardrdquo con cui tutti gli
altri trattamenti devono confrontarsi I pazienti con carcinoma renale hanno una sopravvivenza cancro-
specifica (CSS) del 97 (T1a) lrsquo 87 (T1b) e solo il 20 per i tumori T4 [2]
La conservazione drsquoorgano egrave lrsquoobiettivo della chirurgia attuale tramite lrsquoutilizzo di diverse metodiche
ldquonephron-sparingrdquo (nephron-sparing surgeryndashNSS) non solo in situazioni particolari (pazienti con
funzionalitagrave renale compromessa monorene o con tumori bilaterali) I buoni risultati oncologici e la ridotta
morbilitagrave hanno contribuito alla diffusione dellrsquoutilizzo della nefrectomia parziale (partial nephrectomyndash PN)
in numerosi centri di riferimento e le recenti evidenze sulla preservazione della funzionalitagrave renale con
possibile aumento della sopravvivenza globale hanno determinato lrsquoaffermarsi di tale intervento nella pratica
clinica quotidiana [3] La surrenectomia raccomandata da Robson ed in precedenza sempre eseguita puograve
essere evitata se la ghiandola non egrave interessata dalla neoplasia alla stadiazione preoperatoria [4-7] (livello di
evidenza 3) Alcuni casi specifici perograve esulano da tale regola e precisamente nel caso in cui la neoplasia sia
localizzata al polo superiore del rene e vi sia il rischio di infiltrazione della ghiandola o nel caso di tumori
con diametro massimo gt 7cm in cui il rischio di metastatizzazione alla ghiandola egrave elevato [8-10] (livello di
evidenza 3)
Attualmente non vi sono dati definitivi che indichino un vantaggio in termini di sopravvivenza ottenuto
dallrsquoesecuzione della linfoadenectomia nella malattia localizzata (non linfonodi alla stadiazione o metastasi
a distanza) Essa invece riveste un ruolo stadiante nei pazienti con linfoadenomegalie giagrave presenti alla
stadiazione preoperatoria
Lo studio prospettico di fase III EORTC 30881 i cui risultati definitivi sono stati recentemente pubblicati
[11 12] ha randomizzato 772 pazienti con malattia localizzata (N0M0) a ricevere solo nefrectomia radicale
o nefrectomia+linfoadenectomia Solo nel 4 dei pazienti sottoposti a linfoadenectomia sono state
evidenziate metastasi linfonodali Non sono state evidenziate differenze significative fra i 2 gruppi in
termini di sopravvivenza globale tempo alla progressione o complicanze chirurgiche (livello di evidenza
1b)
La presenza allrsquointervento chirurgico di un trombo cavale indica una maggiore aggressivitagrave della neoplasia
(alto grado e stadio) con aumentato rischio di malattia giagrave metastatica Tuttavia la prognosi egrave maggiormente
influenzata dalla presenza di metastasi linfonodali piuttosto che dallrsquoestensione craniale del trombo cavale il
quale deve perograve essere asportato durante la nefrectomia [13-15] (livello di evidenza 3)
Nel caso di ematuria macroscopica o dolore importante puograve essere indicata lrsquoembolizzazione preoperatoria
Questa tecnica puograve essere utilizzata prima del trattamento chirurgico di metastasi ossee altamente
vascolarizzate invece non vi egrave alcuna indicazione ad eseguire la procedura di routine prima della
nefrectomia [16-18] (livello di evidenza 3)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
14
Sintesi e grado di raccomandazione (vedi Livello di evidenza e grado di raccomandazione)
La terapia chirurgica egrave a tuttrsquooggi lrsquounico approccio terapeutico curativo del RCC (grado A)
La linfoadenectomia in pazienti N0 alla stadiazione preoperatoria non migliora la sopravvivenza globale
ed ha significato stadiante (grado A)
La surrenectomia puograve essere evitata se la ghiandola non egrave interessata dalla neoplasia alla stadiazione
preoperatoria eccetto nel caso in cui la neoplasia sia localizzata al polo superiore del rene e vi sia il
rischio di infiltrazione della ghiandola e nel caso di tumori con diametro massimo gt 7cm in cui il rischio
di metastatizzazione alla ghiandola egrave elevato (grado B)
Lrsquoembolizzazione preoperatoria puograve essere indicata nel caso di ematuria macroscopica o dolore
importante (grado C)
Chirurgia ldquoNephron-sparingrdquo
La chirurgia nephron-sparing (NSS) ed in modo particolare la partial nephrectomy (PN) ha indicazioni
convenzionalmente divise in categorie e precisamente [19]
- assolute paziente giagrave monorene
- relative paziente con una situazione clinica che puograve far prevedere una futura insufficienza drsquoorgano (ad
esempio paziente con sindromi ereditarie e la possibilitagrave di sviluppare una neoplasia nel rene contro-
laterale)
- elettive preservazione del rene in paziente senza patologie renali concomitanti
Diversi studi non randomizzati hanno confrontato la radical nephrectomy (RN) con la chirurgia nephron
sparing essa produce risultati in termini di sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da malattia
sovrapponibili alla RN nei pazienti con tumori piccoli (lt4 cm) [20-27] (livello di evidenza 2a)
La PN quando effettuata con indicazioni assolute presenta un aumentato rischio di complicanze e recidive
locali probabilmente percheacute proposta in casi ai limiti dellrsquoindicazione stessa [28] Inoltre questo tipo di
intervento determina un minor rischio di insufficienza renale cronica successiva [29 30] rispetto alla RN
Nello studio retrospettivo di Huang condotto su 662 pazienti con entrambi i reni funzionanti e normali livelli
di creatinina allrsquoanalisi multivariata la RN egrave risultata essere un fattore indipendente di rischio di insorgenza
di insufficienza renale cronica con un hazard ratio di 382 (95 CI 275-532 plt00001) [31] (livello di
evidenza 3)
Nello studio retrospettivo della Mayo Clinic condotto su 648 pazienti con tumori di diametro inferiore a 4
cm trattati con RN o PN dal 1997 al 2003 egrave stato evidenziato che la RN rispetto alla PN impatta
negativamente sulla sopravvivenza solo nel sottogruppo di pazienti con etagrave inferiore ai 65 anni (rischio
relativo 234 95 CI 117-469 plt 0016) [32] (livello di evidenza 3) Tale dato egrave stato successivamente
confermato anche su un campione di 7769 pazienti la PN ha determinato una sopravvivenza a 5 e 10 anni
del 893 e del 713 vs lrsquo844 ed il 682 rispettivamente della RN la differenza assoluta in termini di
sopravvivenza egrave stata del 49 vs 31 [33] (livello di evidenza 3)
In conclusione anche se nella popolazione generale lrsquoinsufficienza renale cronica egrave correlata ad un
aumentato rischio di malattie cardiovascolari e di morte (34) non esistono evidenze sufficienti a supportare
lrsquoipotesi che la RN aumenti il rischio cardiovascolare e riduca la sopravvivenza globale rispetto alla PN [35]
e la CSS dei pazienti sottoposti a PN per tutti gli stadi a 5 e 10 anni risulta essere rispettivamente del 96 e
del 90 per tumori di diametro lt 4 cm [36]
In alcuni studi condotti in pazienti con tumori di diametro superiore a 7 cm sottoposti a chirurgia nephron
sparing sono stati evidenziati risultati simili alla chirurgia radicale e nel caso di tumori resecati
completamente si egrave visto che lo spessore del margine chirurgico (gt1 mm) non impatta sulla possibile
insorgenza di recidiva locale [37] (livello di evidenza 3)
Inoltre con lrsquoestensione dellrsquoindicazione alla PN a tumori centrali la semplice enucleazione potrebbe essere
unrsquoopzione proponibile come alternativa alla RN [38 39]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
15
Ovviamente la chirurgia nephron sparing in tumori con diametro superiore ai 4 cm dovrebbe essere eseguita
in centri di riferimento su pazienti selezionati e con successiva intensificazione del follow-up tale metodica
resta comunque il trattamento di scelta per i tumori con diametro fra i 4 e 7 cm [40 41]
Sintesi e grado di raccomandazione
La chirurgia nephron sparing produce risultati in termini di sopravvivenza globale e sopravvivenza
libera da malattia sovrapponibili alla radical nephrectomy nei pazienti con tumori piccoli (lt4 cm) (grado
B)
La chirurgia nephron sparing in tumori con diametro superiore ai 4 cm dovrebbe essere eseguita in centri
di riferimento su pazienti selezionati e con successiva intensificazione del follow-up e resta comunque il
trattamento di scelta per i tumori con diametro fra i 4 e 7 cm (grado B)
Nefrectomia radicale laparoscopica
Lrsquointervento laparoscopico di nefrectomia radicale sia esso con accesso retro o trans-peritoneale egrave diventato
lo standard nei pazienti con tumori renali T1-2 ed ha una morbilitagrave inferiore allrsquointervento a cielo aperto
(chirurgia ldquoopenrdquo) (42) I risultati oncologici a 10 anni sembrano essere sovrapponibili a quelli della tecnica
ldquoopenrdquo [43 44] (livello di evidenza 3)
Sebbene lrsquoapproccio laparoscopico sia ormai accettato nella pratica clinica gli studi disponibili di confronto
con la nefrectomia a cielo aperto non sono randomizzati sono spesso retrospettivi e con bassi livelli di
evidenza [45-48] (livello di evidenza 2b-3)
Lrsquointervento laparoscopico deve perograve essere eseguito in centri di riferimento e deve rispettare i principi
oncologici della nefrectomia a cielo aperto Il potenziale svantaggio della laparoscopia egrave rappresentato dai
tempi operatori piugrave lunghi (piugrave lungo periodo di ischemia e lrsquoaumento di complicazioni intra e post-
operatorie [46 49 50] (livello di evidenza 3) a fronte perograve di un minor dolore postoperatorio una piugrave rapida
ripresa clinica e un minor tempo di ospedalizzazione Tre studi randomizzati seppur con piccoli numeri
hanno valutato tre diversi approcci laparoscopici ldquohand assistedrdquo transperitoneale e retroperitoneale [51-53]
(livello di evidenza 1b)
Sintesi e grado di raccomandazione
La nefrectomia radicale laparoscopica egrave diventata lo standard nei pazienti con tumori renali T1-2 ed
ha una morbilitagrave inferiore allrsquointervento a cielo aperto (ldquoopenrdquo) (grado B)
I risultati oncologici a 10 anni della nefrectomia radicale laparoscopica sembrano essere
sovrapponibili a quelli della tecnica ldquoopenrdquo (grado B)
Lrsquointervento laparoscopico deve essere eseguito in centri di riferimento e deve rispettare i principi
oncologici della nefrectomia a cielo aperto (grado B)
Nefrectomia parziale laparoscopica
Diversi studi non randomizzati hanno confrontato la PN ldquoopenrdquo vs PN laparoscopica [54-57] (livello di
evidenza 2b)
Lrsquoindicazione ottimale a tale procedura eacute rappresentata dalle neoplasie piccole e periferiche (T1a e T1b)
Sembra che il risultato oncologico sia legato alla negativitagrave dei margini e sia sovrapponibile alla tecnica
ldquoopenrdquo [58-60] (livello di evidenza 2b) ma a tuttrsquooggi non vi sono studi che possano definirne lrsquoequivalenza
Le complicanze piugrave comuni di tale intervento che richiedono la conversione in ldquoopenrdquo sono essenzialmente
di tipo urologico lrsquoemorragia postoperatoria e la fuoriuscita di urina [61]
In mani esperte ed in pazienti selezionati la PN laparoscopica egrave unrsquoalternativa alla chirurgia ldquoopenrdquo
Recentemente sono in corso studi di confronto fra chirurgia laparoscopica e robotica [62]
La chirurgia robotica egrave un tecnica relativamente nuova ed in evoluzione e la PN ldquorobot-assistedrdquo sembra
essere sicura ed efficace nella malattia localizzata
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
16
Nonostante i benefici potenziali di tale approccio chirurgico (ridotti tempi di ischemia) le prime esperienze
disponibili in letteratura non sembrano dimostrare un significativo vantaggio di tale metodica nei confronti
della PN laparoscopica [63 64] (livello di evidenza 3)
Sintesi e grado di raccomandazione
La nefrectomia parziale ldquoopenrdquo egrave attualmente lo standard di cura (grado C)
La nefrectomia parziale laparoscopica egrave indicata nel trattamento chirurgico delle neoplasie piccole e
periferiche (T1a e T1b) e deve essere eseguita in centri di riferimento (grado C)
Alternative alla chirurgia
Recentemente sono state proposte alcune tecniche mini-invasive potenzialmente alternative alla chirurgia
lrsquoablazione con radiofrequenze (RFA-radiofrequency ablation) [65 66] (livello di evidenza 2b-3) la
crioablazione [67] e lrsquoHIFU (high intensity focused ultrasound ablation) [68]
I possibili vantaggi di tali procedure sono una ridotta morbilitagrave la possibilitagrave di trattare pazienti non
candidabili ad un intervento chirurgico per patologie collaterali ed il fatto che tali trattamenti non richiedono
degenza ospedaliera
Una metanalisi recentemente pubblicata comprendente 99 studi clinici 6741 lesioni renali trattate 5037
pazienti ha valutato tutti i trattamenti chirurgici per le piccole masse renali (lt4 cm) [69] ed ha messo in
evidenza i seguenti dati relativi alle tecniche mininvasive la percentuale delle recidive locali egrave stata del 26
dopo chirurgia nephron sparing del 46 dopo crioablazione e del 117 dopo RFA mentre le progressioni
sistemiche di malattia sono state rispettivamente del 56 12 e 23 Tale dato sottolinea come
lrsquoindicazione a trattamenti piugrave aggressivi sia correlata al tipo e allrsquoaggressivitagrave della neoplasia
Le indicazioni principali sono infatti il trattamento di piccole neoplasie renali corticali incidentali in pazienti
anziani in pazienti monorene o con neoplasie bilaterali o con predisposizione genetica a tumori multipli
Le controindicazioni includono unrsquoaspettativa di vita lt1 anno multipli siti metastatici o non fattibilitagrave
tecnica per posizione o dimensioni della neoplasia Generalmente la RFA non egrave raccomandata per tumori con
diametro superiore ai 5 cm o localizzati a livello dellrsquoilo renale o in prossimitagrave dei dotti collettori [70]
Controindicazioni assolute sono invece la presenza di coagulopatie e condizioni cliniche instabili e severe
(sepsi) Le complicanze sono basse ed il risultato oncologico di queste procedure egrave ancora da definirsi
nonostante i primi incoraggianti risultati [71] per poterle considerare alternative alla chirurgia
convenzionale Lo svantaggio principale egrave la non completa valutazione istopatologica
Attualmente questi trattamenti mini-invasivi sono considerati ancora in fase di studio e pertanto non possono
essere proposti come alternativa al trattamento standard
Non vi sono studi di confronto fra le procedure standardizzate di nefrectomia radicale parziale siano esse
con tecnica ldquoopenrdquo o laparoscopica e le tecniche mini invasive
Solo uno studio non randomizzato ha confrontato la PN laparoscopica con la crioablazione laparoscopica
[72] (livello di evidenza 3) ed alcuni studi retrospettivi hanno valutato gli outcome perioperatori nei pazienti
sottoposti a PN laparoscopica vs la crioablazione percutanea in pazienti con piccole masse renali [73 74]
Una recente metanalisi pubblicata nellrsquoottobre 2011 sul trattamento chirurgico del RCC localizzato (UCAN
Systematic Review Reference Group EAU Guideline Group for renal cell carcinoma) [75] ha valutato circa
40 studi clinici (7 randomizzati e 33 non randomizzati) condotti su circa venticinquemila pazienti ed ha
confermato che per il momento a causa della mancanza di studi randomizzati di confronto non vi sono le
basi per cambiare lrsquoattuale pratica clinica nel trattamento del carcinoma del rene localizzato [76]
Sintesi e grado di raccomandazione
I trattamenti alternativi alla chirurgia devono essere riservati a pazienti non suscettibili di altro
trattamento chirurgico per performance status scaduto o presenza di comorbiditagrave (grado B)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
17
42 Ruolo della chirurgia nella malattia metastatica
Nefrectomia Citoriduttiva
Il trattamento del carcinoma renale metastatico alla diagnosi (circa il 25 dei pazienti) egrave di tipo
multimodale
La nefrectomia citoriduttiva ha un ruolo nella malattia metastatica Infatti due studi randomizzati [77 78]
(livello di evidenza 1b) condotti su pazienti con buon performance status hanno confrontato il trattamento
con interferon-alfa e nefrectomia citoriduttiva vs la sola immunoterapia (interferon-alfa) hanno dimostrato un
aumento di sopravvivenza globale mediano di 81 mesi nei pazienti sottoposti a nefrectomia citoriduttiva
Lrsquoanalisi combinata dei due studi [79] ha confermato tale dato e ribadito lrsquo indicazione alla nefrectomia
citoriduttiva in pazienti con carcinoma renale metastatico con buon PS senza multiple comorbiditagrave ed idonei
alla chirurgia (livello di Evidenza 1a) In questi egrave stata registrata una morbiditagrave e mortalitagrave perioperatoria
compresa tra 14 e 52 Tali valori percentuali sono inferiori rispetto ai controlli storici riportati da diversi
studi retrospettivi (livello di evidenza 3) (dal 2 fino al 50) a conferma dellrsquoimportanza della selezione
adeguata dei pazienti [80-82]
Attualmente con lrsquointroduzione delle terapie a bersaglio molecolare nel trattamento del carcinoma renale
metastatico tale posizione egrave in corso di rivalutazione in considerazione dei buoni risultati in termini di
Progression-Free Survival (PFS) ed Overall Survival (OS) ottenuti con tali farmaci La maggior parte dei
pazienti affetti da mRCC ed arruolati negli studi clinici registrativi dei farmaci biologici era stata sottoposta
ad intervento chirurgico Nei pazienti con scarso performance status lrsquointervento chirurgico non migliora la
sopravvivenza come anche dimostrato nello studio registrativo di temsirolimus (farmaco approvato per i
pazienti a cattiva prognosi) In questa sottopopolazione egrave preferibile iniziare un trattamento sistemico e
rinviare il timing dellrsquointervento chirurgico
A tale proposito si attendono i risultati dei due studi di fase III condotti con sunitinib e finalizzati alla
valutazione della sopravvivenza globale (CARMENA trial ndash H van Poppel personal communication ASCO
GU 2010) e del timing ottimale (EORTC ndash registrato in ClinicalTrialsgov NCT01099423) dei diversi
trattamenti chirurgico e medico
Sintesi e grado di raccomandazione
La nefrectomia citoriduttiva egrave a tuttrsquooggi raccomandata nei pazienti sottoposti a terapia con IFN-
alfa e buon performance status (grado A)
La nefrectomia citoriduttiva egrave raccomandata per i pazienti a buona prognosi sottoposti a terapia
biologica mentre egrave controindicata per i pazienti con scarso performance status (grado A)
Resezione delle metastasi
La completa rimozione delle lesioni secondarie puograve contribuire a migliorare la prognosi dei pazienti con
carcinoma renale metastatico e la sopravvivenza migliore si egrave riscontrata nei pazienti con metastasi
polmonari sottoposte a resezione [83] (livello di evidenza 2b)
Nei pazienti con metastasi polmonare singola resecata egrave stata riportata una sopravvivenza globale a 5 anni
del 50 [84 85]
In uno studio retrospettivo condotto su 129 pazienti in ripresa di malattia dopo nefrectomia egrave stato
evidenziato il ruolo prognostico della metastasectomia allrsquoanalisi multivariata la procedura egrave risultata
associata ad una migliore sopravvivenza soprattutto nei pazienti a basso rischio [86]
Diversi studi retrospettivi (livello di evidenza 3) condotti su pazienti con metastasi polmonari asincrone
hanno confermato tale dato [87 88]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
18
La metastasectomia egrave fattore prognostico di sopravvivenza anche nel caso di metastasi sincrone in uno
studio condotto su 99 pazienti trattati con citochine il gruppo di pazienti sottoposto a metastasectomia anche
se incompleta aveva una sopravvivenza mediana migliore del gruppo non trattato chirurgicamente (272 vs
206 mesi ndash p=0026) [89] (livello di evidenza 3)
A risultati simili egrave giunto uno studio condotto su 64 pazienti con carcinoma renale metastatico selezionati per
sede metastatica solo polmonare e possibilitagrave di ottenere un intervento curativo (R0) la sopravvivenza
mediana era di 466 mesi vs 133 mesi per pazienti R0 vs non-R0 i pazienti con metastasi sincrone avevano
dopo metastasectomia una prognosi significativamente peggiore di quelli con metastasi metacrone [85]
In relazione ai dati disponibili la metastasectomia dovrebbe essere eseguita anche nei pazienti con metastasi
sincrone purchegrave selezionati (malattia resecabile completamente e buon PS)
Probabilmente la metastasectomia nel paziente con carcinoma renale metastatico con lrsquoutilizzo delle nuove
terapie a bersaglio molecolare acquisiragrave un ruolo sempre piugrave importante nellrsquo integrazione dei trattamenti
medico-chirugici Il timing del trattamento chirurgico giagrave codificato in altre patologie neoplastiche per il
carcinoma renale egrave comunque ancora da definirsi
Sintesi e grado di raccomandazione
I pazienti con metastasi completamente resecabili (sincrone o metacrone) dovrebbero eseguire la
metastasectomia (grado B)
La metastasectomia puograve essere eseguita dopo una buona risposta alla terapia medica con lrsquoobiettivo
di raggiungere la radicalitagrave chirurgica (R0) in pazienti con lesioni secondarie residue e resecabili
(grado B)
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43 Follow-up dopo chirurgia radicale
Il follow-up del carcinoma del rene sottoposto a chirurgia radicale egrave volto ad identificare la ripresa di
malattia a monitorare le complicanze postoperatorie e la funzionalitagrave renale Lrsquoimportanza del follow-up
dopo chirurgia radicale egrave determinata dal fatto che circa il 50 dei pazienti avragrave una ricaduta di malattia e
circa due terzi di questi entro il primo anno [1 2]
La ripresa di malattia deve essere identificata precocemente per la possibilitagrave progressivamente ridotta con il
tempo di poter procedere a resezione chirurgica della recidiva o della metastasi soprattutto nel caso di riprese
di malattia in singole sedi (cfr chirurgia delle metastasi) [3]
Per quanto riguarda il monitoraggio della funzionalitagrave renale a lungo termine questo egrave indicato nei pazienti
con insufficienza renale giagrave presente al momento dellrsquointervento chirurgico ed in coloro che nel post-
intervento hanno evidenziato un aumento dei valori serici di creatinina In questi ultimi egrave utile una
determinazione dei valori di creatinina giagrave a 4-6 settimane dallrsquointervento chirurgico [4]
Non ci sono trials prospettici randomizzati in letteratura che indichino con precisione il timing dei controlli
da eseguire ed in quali pazienti questi siano indicati Ci sono per contro dati di follow-up a lungo termine di
casistiche numerose che indicano quali pazienti siano a maggior rischio di ricaduta e quindi da sottoporre a
protocolli di piugrave stretto monitoraggio in relazione ai fattori prognostici clinici e molecolari identificati al
momento della diagnosi [5-12] (livello di evidenza 3)
Viene quindi utilizzato un approccio risk-adapted secondo diversi protocolli attualmente comunque non
validati da studi clinici con elevati livelli di evidenza e decisi a discrezione dello specialista di riferimento
(livello di evidenza 4)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
22
La maggior parte dei protocolli di follow-up prende in considerazione il rischio di ricaduta determinato in
relazione allo stadio iniziale di malattia [3 13]
Per i pazienti a basso rischio di ricaduta possono essere sufficienti periodici controlli dellrsquorx torace e
dellrsquoecografia dellrsquoaddome mentre nei pazienti a rischio intermedio - alto di ricaduta lrsquoesame di scelta egrave la
TC torace + addome
In uno studio retrospettivo condotto su 559 pazienti stratificati in relazione al T ed al performance status in
tre classi di rischio (basso T1 G1-2 ECOG0 alto T3-4 G1-4 ECOG0-3 intermedio casi rimanenti) sono
state prodotte le seguenti raccomandazioni [10] (livello di evidenza 3)
- pazienti a basso rischio visita annuale con esami ematochimici e TC torace ogni due anni TC addome fino
al quinto anno
- pazienti a rischio intermedio follow-up protratto a 10 anni con visita semestrale TC torace ogni sei mesi
fino al terzo anno poi annuale TC addome ad un anno e successivamente ogni due anni
- pazienti ad alto rischio controlli piugrave serrati con visite a controlli TC semestrali fino al terzo anno
Nella pratica clinica egrave consuetudine ma non vi sono studi clinici che lo confermino che venga effettuata nel
forte sospetto clinico di ripresa di malattia anche una TC encefalo poicheacute la presenza di metastasi encefaliche
seppur asintomatiche puograve cambiare il timing del trattamento medico della malattia metastatica (livello di
evidenza 4)
Anche la durata ottimale del follow-up non egrave definita da studi clinici randomizzati ma sembra che questo
non sia cost-effective dopo i 5 anni [3 14] (livello di evidenza 3)
Per i pazienti sottoposti a chirurgia nephron-sparing il follow-up previsto egrave lo stesso adottato nel caso di
nefrectomia radicale poicheacute gli outcomes delle due metodiche chirurgiche sono sovrapponibili
Per quanto concerne le metodiche mini-invasive i dati sono pochi ed i pareri controversi A tuttrsquooggi non vi
sono indicazioni precise circa il follow-up
RCC ereditario Non vi sono studi in letteratura riguardanti il follow-up dei pazienti con RCC ereditario I tumori ereditari
sembrano avere un basso potenziale metastatico rispetto alle neoplasie sporadiche e sembra che il rischio di
metastatizzazione aumenti con le dimensioni della neoplasia (T gt3 cm)
Su queste basi il follow-up egrave principalmente basato sulle dimensioni del tumore piuttosto che sullrsquoistologia
localizzazione e multifocalitagrave [15 16] (livello di evidenza 3)
Tuttavia i pazienti che presentano un fenotipo aggressivo dovrebbero essere sottoposti a stretto controllo con
esami strumentali ogni 3-6 mesi Per contro i pazienti con basso rischio di progressione o ripresa di malattia
potrebbero essere ristudiati con tecniche di imaging ogni 2-3 anni [15 16] (livello di evidenza 3)
Sintesi e grado di raccomandazione
Dai dati sopra riportati nonostante derivino da studi con bassi livelli di evidenza (livello di evidenza 3) e con
grado di raccomandazione B possono essere riportate le seguenti affermazioni sul follow-up
Per pazienti a basso rischio di ricaduta possono essere sufficienti periodici controlli con radiografia
del torace ed ecografia dellrsquoaddome
Per i pazienti a rischio intermedio-alto di ricaduta lrsquoesame di scelta egrave la TC torace + addome
Timing dei controlli da eseguire visita semestrale fino al quinto anno poi visita annuale
A seconda del rischio di ricaduta esami strumentali ogni 6 mesi almeno per i primi 3 anni
Ad ogni visita di controllo esami aggiuntivi in relazione alla comparsa di sintomi specifici
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5 Terapia adiuvante e neoadiuvante alla chirurgia
51 Terapia adiuvante
Molti sforzi sono stati fatti negli ultimi 30 anni per sviluppare unrsquoefficace e pragmatica strategia per il
trattamento adiuvante del RCC Le Tabella 5 e 6 mostra lrsquoelenco completo sia degli studi di terapia
adiuvante completati e di cui sono noti i risultati sia di quelli in corso i cui risultati non sono ancora
disponibili
Radioterapia
Lrsquouso della radioterapia nel trattamento adiuvante del carcinoma renale non si egrave rivelato essere efficace per 2
motivi in primo luogo il carcinoma renale egrave scarsamente radiosensibile e in secondo luogo le recidive loco-
regionali isolate sono rare Pertanto egrave improbabile che la radioterapia migliori gli esiti del trattamento nei
pazienti con RCC
Terapia ormonale
Nel 1987 Pizzocaro et al pubblicarono i risultati di un trial italiano multicentrico randomizzato con
medrossiprogesterone acetato somministrato dopo la nefrectomia per RCC vs osservazione Nel trial 136
pazienti sono stati randomizzati a ricevere 500 mg di medrossiprogesterone acetato per via orale tre volte la
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
24
settimana contro nessun trattamento Al follow-up mediano di 3 anni il 258 dei pazienti nel braccio di
trattamento ha presentato una recidiva di malattia rispetto al 238 dei pazienti nel gruppo di controllo
Ulteriori tentativi per sviluppare una terapia che si basa sul trattamento ormonale come strategia adiuvante
sono stati abbandonati [1]
Chemioterapia
LrsquoRCC egrave uno dei tumori solidi piugrave resistenti alla chemioterapia Attualmente non vi sono regimi
chemioterapici in fase di valutazione nella terapia adiuvante per i pazienti con RCC ad alto rischio di
recidiva
Immunoterapia
I trattamenti piugrave ampiamente studiati e utilizzati in terapia adiuvante comprendono lrsquointerferone alfa (IFN-
α) lrsquointerleuchina 2 (IL-2) usati singolarmente o in combinazione e i vaccini Le citochine aumentano sia
lrsquoazione dei linfociti citotossici che quella delle cellule natural killer (NK) LrsquoIFN-α inoltre modula la
crescita e la funzione cellulare inibendo la proliferazione cellulare e regolando lrsquoespressione e la
differenziazione antigenica sulla superficie cellulare
LrsquoIFN puograve essere considerato una scelta logica come agente adiuvante per lrsquoRCC percheacute egrave uno dei farmaci
attivi nella malattia metastatica Due sono gli studi randomizzati di terapia adiuvante che portano alle stesse
conclusioni
Nel 2001 Pizzocaro et al pubblicarono i risultati di un trial multicentro che coinvolgeva pazienti con RCC in
stadio II o III randomizzati fra nefrectomia o nefrectomia piugrave IFN-α Le recidive furono maggiori nel
bracccio dei pazienti trattati con IFN-α 51 dei 123 pazienti nel braccio di trattamento confrontati ai 38 dei
124 pazienti nel braccio di controllo presentavano recidiva di malattia ad un follow-up mediano di 62 mesi
[2]
In un altro trial di fase III dellrsquoECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) si giunse a risultati pressocheacute
analoghi con un numero maggiore di recidive nel braccio di trattamento (285 pazienti furono randomizzati
allrsquoIFN adiuvante contro osservazione) La sopravvivenza mediana era di 74 anni nel braccio di
osservazione e solo 51 anni nel braccio di trattamento Nessuna differenza era statisticamente significativa
[3]
Sorprende e rimane da capire il motivo per il quale i pazienti trattati abbiano una prognosi peggiore anche se
statisticamente la differenza non egrave significativa
Interleukina-2
LrsquoIL-2 egrave un fattore di crescita ed attivatore sia di linfociti T che di cellule NK Essa viene prodotta e
rilasciata dalle cellule T attivate Basandosi su uno studio di 255 pazienti con RCC metastatico trattati con
alto dosaggio a bolo di IL-2 (720000 IUkg ogni 8 ore) la Food and Drug Administration (FDA) approvograve il
suo uso per la terapia nel RCC metastatico nel 1992
IL-2 ad alte dosi a bolo egrave stata testata in un unico studio randomizzato di terapia adiuvante finora pubblicato
In questo trial 69 pazienti in stadio localmente avanzato dopo nefrectomia (T3b-4 o N1-N3) oppure con unrsquo
unica metastasi resecata chirurgicamente venivano randomizzati fra osservazione oppure a fare un unico
ciclo di IL-2 (600000 Ukg ogni 8 ore giorni 1-5 e 15-19 per un massimo di 28 dosi) Lo studio fu chiuso
prematuramente percheacute a 2 anni 15 dei 21 pazienti (71) nel braccio di trattamento con tumore localmente
avanzato e 16 dei 23 (69) nel braccio di osservazione ebbero ricadute senza alcuna differenza
significativa Anche nei pazienti con malattia metastatica resecata non fu osservata alcuna differenza fra i
due bracci [4]
Interleuchina-2 + Interferone alfa
Uno studio randomizzato multicentrico italiano del gruppo GOIRC (Gruppo Oncologico Italiano di Ricerca
Clinica) presentato allrsquoASCO meeting del 2007 ha confrontato la combinazione di basse dosi sottocute di
IL-2 + IFN-α vs osservazione [5] Sono stati inclusi 310 pazienti e lrsquoanalisi ldquointention to treatrdquo ad un follow-
up mediano di 52 mesi non ha evidenziato differenze significative fra i trattati e i controlli La DFS attuariale
a 5 e 10 anni era 73 e 73 nei trattati e 73 e 60 nei controlli (HR 084 (95 CI 054-133 p= 047)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
25
In unrsquoanalisi per sottogruppi egrave stato tuttavia evidenziato un beneficio statisticamente significativo per i
pazienti che possedevano almeno 2 delle seguenti caratteristiche pN0 G1-G2 lt60 anni e pT3a
Interleuchina-2 + Interferone + 5Fluorouracile
Due studi randomizzati entrambi europei sono stati condotti con lrsquouso di questa combinazione Il primo egrave
uno studio prospettico randomizzato di fase III condotto dal German Cooperative Renal Carcinoma
Chemoimmunotherapy Group ed ha investigato la combinazione di chemio-immunoterapia con IL-2 IFN-α
e 5-FU versus osservazione nel trattamento adiuvante di pazienti ad alto rischio di recidiva dopo nefrectomia
[67]
Sono stati inclusi 203 pazienti e ad un follow-up mediano di 43 anni la sopravvivenza totale era
significativamente minore nel gruppo dei trattati rispetto al gruppo di controllo (P = 0028) Inoltre la
sopravvivenza mediana senza recidive era 275 anni nei trattati e 425 nel gruppo di controllo Pertanto
questo trattamento ha evidenziato un peggioramento significativo della prognosi nei trattati [6]
Lrsquoaltro studio egrave stato condotto dallrsquoEORTC presentato al meeting ASCO del 2008 e non ancora pubblicato
in estenso Nellrsquoanalisi preliminare 147 patienti hanno recidivato e a 3 anni lrsquointervallo libero di malattia egrave
stato pari al 50 nel braccio di controllo versus 60 nei trattati (HR 087 95 CI 063-120) la
sopravvivenza totale a 5 anni egrave risultata pari al 60 nei controlli versus 68 nei trattati (HR 091 95 ci
060 -138) senza alcuna diffferenza statisticamente significativa [7]
Studi in corso e prospettive future
Senza dubbio le attese maggiori nel campo della terapia adiuvante del RCC si concentrano ora sui nuovi
farmaci a bersaglio molecolare e in particolare su quelli che hanno dimostrato la maggiore efficacia nel
setting metastatico sunitinib e sorafenib Entrambi i farmaci sono attualmente in studio nel trattamento
adiuvante con differenti studi randomizzati di fase III i cui risultati saranno disponibili fra alcuni anni
Un primo studio che ha per acronimo S-TRAC ha valutato luso di sunitinib con un disegno multicentrico
doppio cieco randomizzato Lo studio ha messo a confronto un anno di terapia con sunitinib orale rispetto al
placebo in 500 pazienti ad alto rischio di recidiva (in base a criteri UISS) dopo nefrectomia Lend-point
primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia gli endpoint secondari la sopravvivenza totale e
la sicurezza Lrsquoarruolamento dello studio egrave stato completato ma i risultati non saranno disponibili prima del
2013 (wwwclinicaltrialsgov numero di identificazioneNCT00375674)
Attualmente risulta in corso lo studio randomizzato di fase III PROTECT disegnato per valutare lrsquoefficacia
e la tollerabilitagrave del trattamento adiuvante con pazopanib (12 mesi di trattamento) vs placebo nella malattia
localmente avanzata sottoposta a nefrectomia Lend-point primario dello studio egrave la sopravvivenza libera da
malattia gli endpoint secondari la sopravvivenza totale la tollerabilitagrave e la qualitagrave della vita
(wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT01235962)
Un altro studio multicentrico in doppio cieco randomizzato acronimo ASSURE prevede lrsquoarruolamento di
1332 pazienti sottoposti a nefrectomia per RCC ed include tutti gli istotipi con lrsquoeccezione del carcinoma dei
dotti collettori in stadio pT1b G3-4 pT2-pT4 o con qualsiasi T e con linfonodi positivi I pazienti saranno
stratificati in base al rischio di recidiva e quindi randomizzati fra 1 anno di sorafenib sunitinib o placebo
Oltre alla sopravvivenza libera da malattia e globale lo studio esamineragrave come predittori di sopravvivenza e
di beneficio terapeutico biomarcatori mutazioni genetiche metilazione del DNA Questo trial egrave iniziato nel
maggio 2006 e la data prevista per la fine dello studio egrave aprile 2016 (wwwclinicaltrialsgov numero di
identificazioneNCT00326898)
Un quarto studio in corso per la fase adiuvante di malattia ha per acronimo SORCE ed egrave anchrsquoesso uno
studio multicentrico doppio cieco randomizzato con una stima di reclutamento di 1656 pazienti affetti da
RCC operati radicalmente e ad alto o intermedio rischio di ricaduta I pazienti saranno randomizzati a
ricevere sorafenib per 1 anno sorafenib per 3 anni o placebo Lend-point primario egrave la sopravvivenza libera
da malattia obiettivi secondari sono la sopravvivenza globale rapporto costo-efficacia e tossicitagrave Il
reclutamento egrave stato avviato nel giugno del 2007 e si stima che saragrave completato entro agosto 2012
(wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT00492258)
Infine lrsquouso di anticorpi monoclonali egrave in corso di valutazione in uno studio randomizzato di fase III di
confronto con placebo Lo studio valuta lrsquoefficacia di cG250 (WX-G250) un anticorpo monoclinale che si
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
26
lega a CAIX sulla superficie dei tumori a cellule chiare ed egrave in grado di reclutare cellule immuni effettrici e
di attivare il complemento risultando nella distruzione cellulare Questo studio egrave attualmente in corso e i
risultati sono attesi dopo il 2013 (wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT00087022)
52 Terapia neoadiuvante
Fino a pochi anni fa la terapia del RCC era basata sullrsquoimpiego delle citochine ma la sua tossicitagrave e
soprattutto le scarse risposte del tumore primario hanno limitato lo sviluppo di eventuali studi nellrsquoambito dl
trattamento neoadiuvante Tuttavia con lavvento e il successo dei nuovi farmaci antiangiogenetici e inibitori
di tirosino-kinasi nei RCC in stadio avanzato la prospettiva della loro applicazione nellrsquoambito di una
strategia neoadiuvante egrave diventata attuale e interessante Questo approccio riguarda sia i pazienti in stadio
localmente avanzato sia quelli con metastasi alla diagnosi (vedi capitolo successivo) nei quali la nefrectomia
continua ancora ad essere la terapia standard
Nei tumori in stadio iniziale o in quelli in stadio localmente avanzato senza metastasi a distanza i possibili
vantaggi teorici della terapia neoadiuvante includono la sotto-stadiazione del tumore la riduzione di fattori
pro-angiogenetici circolanti la risposta nel tumore primario con maggiore facilitagrave allrsquoexeresi
In letteratura non ci sono studi prospettici randomizzati nel campo della terapia neoadiuvante per il RCC
localizzato e ad alto rischio di recidiva Diversi centri hanno pubblicato case-report o piccole serie di casi
dimostrando che il trattamento neoadiuvante con lrsquouso di sorafenib sunitinib bevacizumab o inibitori di
mTOR(mammalian Target Of Rapamycin) egrave fattibile e ha comportato una stabilitagrave o la riduzione delle
dimensioni del tumore primario eo delle linfoadenopatie metastatiche nel 10-20 dei casi senza
complicanze chirurgiche successive (Tabella 7) [8]
Uno studio prospettico di fase II recentemente pubblicato ha valutato la sicurezza e la fattibilitagrave di sorafenib
nel setting neoadiuvante su 30 pazienti con RCC in fase di diagnosi di cui 17 con malattia localizzata al rene
e 13 con metastasi a distanza [9] Dopo un ciclo di terapia (durata media 33 giorni) su 28 pazienti
valutabili 2 pazienti hanno avuto una risposta parziale 26 hanno presentato una malattia stabile e nessun
paziente egrave andato in progressione Tutti i pazienti erano in grado di procedere con la nefrectomia senza
complicazioni chirurgiche
Sono necessari ulteriori studi per determinare il reale impatto della terapia sistemica preoperatoria definire i
tempi e i modi di questo approccio in rapporto allrsquointervento e a possibili complicanze legate allrsquoeffetto
antiangiogentico della terapia stessa e infine capire se essa migliora i risultati in pazienti sottoposti a
nefrectomia per carcinoma renale
Terapia neoadiuvante e adiuvante alla metastasectomia
Lo scopo dellrsquointervento chirurgico nei pazienti con carcinoma renale metastatico puograve essere
1 resecare il tumore renale primitivo in presenza di una malattia metastatica non resecabile (prima di
iniziare la terapia sistemica cosiddetta nefrectomia citoriduttiva)
2 resecare sia il tumore primario (se ancora presente) che tutte le metastasi per rendere un paziente
clinicamente libero da malattia
3 resecare solo lale metastasi in pazienti in cui il tumore primitivo egrave giagrave stato asportato
La mancanza di studi prospettici randomizzati non consente di definire il ruolo attuale della terapia medica
neoadiuvante o adiuvante nei pazienti che sono candidati a intervento di metastasectomia con intento di
eradicare tutti i focolai neoplastici noti (Tabella 7)
Non ci sono studi che avvalorano questo concetto ma solo opinioni di esperti e piccole casistiche in genere
mono-istituzionali
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
27
La terapia neoadiuvante (pre-chirurgica) egrave una nuova strategia di trattamento per il carcinoma renale
localmente avanzato e per quello metastatico meritevole di ulteriore sviluppo Le esperienze iniziali
suggeriscono che essa egrave sicura senza alcun aumento del rischio di morbilitagrave o complicazioni della ferita
chirurgica In futuro gli studi in ambito localmente avanzato dovrebbero concentrarsi sul down-staging del
tumore e sugli effetti a lungo termine sulle recidive e sulla sopravvivenza libera da malattia dopo lintervento
Nel quadro dei tumori metastatici la terapia neoadiuvante pre-chirurgica puograve fungere da cartina di tornasole
per riservare lrsquointervento ai soli pazienti responsivi al trattamento che non presentano ulteriori distretti
metastatici e possono trarre massimo beneficio dalla chirurgia
Tabella 5 Studi completati di terapia adiuvante nel RCC
Trattamento N Autore e
anno Risultato
Radioterapia loco-regionale vs
Osservazione 72 Kjaer 1987
Nessuna differenza significativa maggior tossicitagrave nei
pazienti trattati con radioterapia
Medrossiprogesterone acetato
(MPA) vs Osservazione 136
Pizzocaro
1987
Nessuna differenza Recidive a 5 anni 327 nei trattati vs
339 nei controlli
Cellule tumorali autologhe +
BCG vs Osservazione 120
Galligioni
1996
Nessuna differenza DFS a 5 anni 63 nei trattati vs 72
nei controlli (P=NS)
IFN-α vs Osservazione 247 Pizzocaro
2001
Nessuna differenza OS a 5 anni 567 per i trattati vs
671 nei controlli (p 086)
IFN-a vs Osservazione 283 Messing 2003 Nessuna differenza Sopravvivenza mediana 51 anni nei
trattati vs 74 nei controlli (p=090)
Alte dosi di IL-2 vs
Osservazione 69 Clark 2003
Nessuna differenza Recidive 76 nei trattati vs 65 nei
controlli (P=073)
Cellule tumorali autologhe
criopreservate vs
Osservazione
558 Jocham 2004 Incremento significativo PFS a 5 anni 774 nei trattati vs
678 nei controlli (P=002)
IL-2 + IFN-a + 5FU vs
Osservazione 203
Atzpodien
2005
Nessuna differenza DFS a 8 anni 39 nei trattati vs 49
nei controlli (P=023)
IL-2 + IFN-a vs Osservazione 310 Passalacqua
2007
Nessuna differenza DFS a 10 anni 73 nei trattati vs 60
nei controlli (P=047)
Heat Shock Protein Peptide
Complex (HSPPC-96) vs
Osservazione
818 Wood 2008 Nessuna differenza Recidive a 19 anni 136 (37bull7) nel
gruppo trattato vs 146 (39bull8) nei controlli (P=0bull506)
IL-2+IFN-a + 5FU vs
Osservazione 309
Aitchison
2008
DFS a 3 anni 60 nei trattati vs 50 nei controlli (HR
087 95 CI 063-120)
Legenda BCG Bacillo di Calmette-Gueacuterin DFS Sopravvivenza libera da malattia OS Sopravvivenza totale IFN-a Interferone
alfa IL-2 Interleuchina 2 PFS Sopravvivenza libera da progressione 5FU 5Fluorouracile
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
28
Tabella 6 Carcinoma a cellule renali livello di evidenza e
raccomandazione per tipo di trattamento adiuvante
Trattamento adiuvante dopo
nefrectomia
Livello di
evidenza
Raccomandazione
Radioterapia loco-regionale 2 E - La procedura egrave sconsigliata
Medrossiprogesterone acetato (MPA) 2 D - La procedura non egrave raccomandata
Interferone alfa (IFN-a) 1 D - La procedura non egrave raccomandata
Alte dosi di interleuchina 2 (IL-2) 2 D - La procedura non egrave raccomandata
Cellule tumorali autologhe 2 C - Incertezza a favore o contro
IL-2 + IFN-a + 5FU 1 D - La procedura non egrave raccomandata
Basse dosi di IL-2 + IFN-a 2 D - La procedura non egrave raccomandata
Heat Shock Protein Peptide Complex
(HSPPC-96) 2 D - La procedura non egrave raccomandata
In questi studi egrave stato descritto un vantaggio in favore dei trattati con immunoterapia in alcuni sottogruppi di pazienti con stadio piugrave iniziale eo grading basso (vedi testo per i dettagli)
Tabella 7 Carcinoma a cellule renali livello di evidenza e
raccomandazione per tipo di trattamento adiuvante
Trattamento adiuvante dopo
nefrectomia
Livello di
evidenza
Raccomandazione
Trattamento neoadiuvante prima della
nefrectomia con farmaci a bersaglio
molecolare 4 C - Incertezza a favore o contro
Trattamento neoadiuvante prima della
metastasectomia con farmaci a bersaglio
molecolare 4 C - Incertezza a favore o contro
Trattamento adiuvante dopo la
metastasectomia 4 C - Incertezza a favore o contro
Bibliografia
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
29
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or higher renal cell carcinoma J Clin Oncol 2010 Mar 2028(9)1502-7 Epub 2010 Feb 16
6 Trattamento medico della malatia avanzata
Il 25 dei pazienti con neoplasia renale si presenta alla diagnosi con malattia avanzata mentre un terzo
circa dei soggetti operati svilupperagrave una recidiva a distanza la scelta della miglior terapia medica possibile egrave
quindi della massima importanza
Questa scelta egrave resa complessa da due ordini di fattori Il primo (positivo) egrave il tumultuoso passaggio della
neoplasia renale da un condizione di ldquomalattia orfanardquo di opzioni terapeutiche a quella di modello di
sviluppo ldquoin vivordquo per i farmaci antiangiogenici con la conseguente attuale molteplicitagrave di possibili scelte
terapeutiche che sta completamente ridisegnando la strategia di trattamento del carcinoma renale avanzato
Il secondo (negativo) egrave il relativamente breve follow-up di questi studi che associato alla scarsa
comparabilitagrave delle metodologie e delle popolazioni di pazienti dei vari studi unitamente allrsquoattuale assenza
di risultati di studi comparativi induce ad una certa cautela nellrsquoespressione di indicazioni terapeutiche
ldquocategoricherdquo
Nel corso di questa trattazione parleremo dei sei farmaci attualmente disponibili in commercio
(bevacizumab+interferon-α2a sunitinib pazopanib temsirolimus sorafenib ed everolimus) Accenneremo
inoltre brevemente anche ad altre due molecole axitinib il cui studio registrativo in seconda linea egrave stato
recentemente pubblicato e tivozanib i cui dati dello studio registartivo di prima linea sono stati
recentemente comunicati al Congresso ASCO 2012
61 Opzioni terapeutiche di prima linea
Al momento attuale sono disponibili e rimborsabili 4 possibili opzioni terapeutiche di prima linea sunitinib
pazopanib bevacizumab+inteferon-α2a e temsirolimus (questrsquoultimo con indicazione ristretta allrsquouso nei
casi definibili poor-risk) Sorafenib sempre in accordo alla registrazione puograve essere impiegato nei pazienti
definibili ldquounsuitablerdquo (cioegrave non appropriati) per un trattamento con citokine
1) Sunitinib (Livello di evidenza 1b) egrave una piccola molecola orale in grado di inibire lrsquoattivitagrave tirosin-
chinasica (Tyrosine-Kinase inhibitor TKi) del VEGF Receptor 2 (VEGFR-2) e del Platelet Derived Growth
Factor Receptor (PDGFR) Ersquo in grado inoltre di inibire altri targets tra cui c-Kit I primi studi di fase II
effettuati da Motzer nel 2006 su pazienti in progressione dopo citokine evidenziarono unrsquoelevata attivitagrave del
farmaco con risposte parziali nel 36-40 dei casi PFS mediana di 81 e 87 mesi ed una discreta tollerabilitagrave
[1 2]
Il successivo studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico open label end point primario PFS) su
750 casi non pretrattati (nefrectomia 88 dei casi KPS da 80 a 100) ha confrontato sunitinib alla dose
giornaliera di 50 mg per quattro settimane ogni sei ad interferon-α (IFN-α 9 MIU tre volte la settimana) [3]
I risultati dello studio hanno dimostrato incrementi significativi della risposta obiettiva (risposte parziali
nellrsquo3147 dei pazienti trattati in base rispettivamente alla valutazione della commissione indipendente
o dello sperimentatore verso il solo 812 ottenuto dallrsquointerferon) del controllo globale di malattia
(risposta obiettiva piugrave stazionarietagrave 87 dei casi valutazione dello sperimentatore) della PFS mediana (11
vs 5 mesi) ed un vantaggio ai limiti della significativitagrave statistica per la sopravvivenza (OS =264 vs 218
mesi p =0051 che diventano 264 vs 20 mesi p =0036 una volta rimossi i 25 casi di crossover verso
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
30
sunitinib) [4] Dati di attivitagrave parzialmente diversi sono emersi dallrsquoampio studio internazionale di accesso
allargato (EAP Extended Access Program) che prevedeva tuttavia la possibilitagrave di trattare pazienti in
qualsiasi linea di terapia e condizione clinica (metastasi cerebrali comprese) [5]
La tollerabilitagrave del farmaco egrave stata accettabile con tossicitagrave principali di tipo ematologico endocrino
gastroenterico (stomatite diarrea) e cutaneo (hand-foot skin reaction) associate a marcata asteniafatigue e
ad ipertensione Da notare che i dati relativi alla tossicitagrave cardiaca e tiroidea sono stati oggetto di numerose
segnalazioni in letteratura nel corso degli ultimi anni con conseguente rilevante aumento del rischio relativo
per questo tipo di tossicitagrave (eventi cardiaci o vascolari riduzione spesso transitoria della frazione di
eiezione ventricolare sinistra ipotiroidismo) [6] Al momento attuale appare quindi consigliabile effettuare
una valutazione cardiologica basale e periodica comprensiva di ecocardiogramma nei pazienti da sottoporre
a trattamento con sunitinib soprattutto in presenza di unrsquoanamnesi cardiologica positiva Utile associare
anche un dosaggio basale e periodico del TSH e degli ormoni tiroidei al fine di monitorare la funzione
tiroidea
2) Pazopanib (Livello di evidenza 1b) egrave un antiangiogenico per uso orale attivo su VEGFR PDGFR e c-
Kit I primi studi di fase III presentati nel 2005 e 2008 ne hanno evidenziato attivitagrave e tollerabilitagrave in
pazienti con mRCC [7 8]
Lo studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico open label su pazienti con citokine end point
primario PFS) su 435 casi in parte naive (54 233 casi) e in parte pretrattati (46 202 casi) ha
confrontato pazopanib alla dose giornaliera di 800 mg a placebo (randomizzazione 21) [9] I risultati dello
studio hanno evidenziato significativi vantaggi in termini di risposta obiettiva (risposte parziali nellrsquo30 vs
3 dei casi stazionarietagrave di malattia nel 38 vs 41) e PFS mediana (92 vs 42 mesi nella popolazione
complessiva e 111 vs 28 mesi nella popolazione di prima linea) La maggior parte degli effetti collaterali
derivanti dal trattamento egrave stata di grado III tra gli eventi di grado ge3 i piugrave frequenti sono stati diarrea
ipertensione fatigue iponatremia e sopratutto tossicitagrave epatica (vedi tabella II) La probabilitagrave di sviluppare
questo tipo di tossicitagrave sembra essere maggiore in pazienti con altre patologie epatiche
NOTA Al Congresso annuale ASCO del 2012 sono stati comunicati i risultati preliminari dello studio
ldquoPISCESrdquo che aveva lrsquoobiettivo di valutare la ldquopatient preferencerdquo tra pazopanib e sunitinib nellrsquoambito di
un originale disegno di studio sequenziale legato non alla progressione di malattia ma ad un intervallo di
tempo prefissato (10 settimane per farmaco separate da due settimane di wash out) Al Congresso ESMO del
2012 sono stati presentati i risultati dello studio COMPARZ uno studio prospettico randomizzato di fase
III disegnato per valutare lrsquoefficacia e la sicurezza di pazopanib vs sunitinib in pazienti affetti da mRCC e
non precedentemente sottoposti a terapia sistemica I risultati preliminari dello studio COMPARZ
supportano la non inferiorita di pazopanib rispetto a sunitinib in termini di PFS [PFS 84 mesi (LC
9583-109) vs 95 mesi (LC 9583-111) HR (LC 95)=1047 (0898-1220) per un margine
predeterminato di non inferioritagrave di 125] ed un diverso quadro di tossicita attese incrementando le
possibilita di una scelta terapeutica di prima linea calibrata anche in base alle comorbidita del paziente
3) Bevacizumab+inteferon-α2a (Livello di evidenza 1b) egrave un anticorpo monoclonale umanizzato in grado
di legare direttamente tutte le principali isoforme circolanti di VEGF (VEGF-A B e C) neutralizzandone la
funzione di stimolo sullrsquoangiogenesi
Il primo studio di fase II in pazienti con carcinoma renale egrave stata effettuata da Yang su 116 pazienti in
progressione dopo citokine randomizzati tra due livelli di dose di bevacizumab (3 o 10 mgKg) o placebo I
risultati dello studio hanno evidenziato attivitagrave di bevacizumab alla dose di 10mgkg con risposte parziali nel
10 dei casi ed una mediana della PFS di 48 mesi (3 con la bassa dose 25 con placebo) [10] I risultati
positivi di uno studio di fase II che aveva valutato la possibile sinergia di un combinazione con erlotinib
(risposte obiettive nel 25 dei casi) non sono stati confermati da un successivo studio randomizzato [11 12]
Due successivi studi prospettici randomizzati di fase III hanno confrontato in prima linea con metodologie
diverse la possibile efficacia di una combinazione di bevacizumab ed IFN-α con il solo IFN-α Lo studio
europeo (ldquoAVORENrdquo randomizzato multicentrico doppio cieco end point primario overall survival OS)
ha dimostrato su 649 pazienti (tutti nefrectomizzati e con un Karnofsky Performance Status tra 70 e 100)
vantaggi significativi della combinazione in termini di risposta obiettiva (31 vs 12 valutato dagli
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
31
investigatori) e mediana della PFS (102 vs 54 mesi) [13] I dati di OS recentemente pubblicati non sono
tuttavia risultati significativi (233 vs 213 mesi HR 091 p = 033) [14] Unrsquoanalisi dei possibili fattori
causali ha analizzato la possibile influenza dei trattamenti successivi il 35 circa dei pazienti dello studio
infatti dopo la progressione e in entrambe le braccia dello studio ha effettuato un trattamento con TKi La
OS osservata in questi casi egrave stata di 386 vs 336 mesi (p = ns) [15] La tollerabilitagrave al trattamento egrave stata
discreta ma il 40 dei pazienti ha dovuto ridurre i dosaggi di interferon per effetti collaterali ad esso
correlati
I risultati finali dello studio americano CALGB 90206 (randomizzato multicentrico open label end point
primario OS) in linea di massima confermano su 732 pazienti i dati dello studio europeo ma con risultatai
decisamente inferiori (median PFS 85 vs 52 mesi p lt00001 risposte obiettive nel 255 vs 131
median OS 183 vs 174 mesi p =0097) Possibili spiegazioni a queste differenze potrebbero essere cercate
nella minor familiaritagrave dei clinici americani nella gestione delle tossicitagrave da IFN e nellrsquoassenza della
nefrectomia come criterio obbligatorio di inclusione [16]
3) Temsirolimus (Livello di evidenza 1b) egrave un inibitore per uso intravenoso di m-TOR (mammalian Target
of Rapamycin una serin-treonin-kinasi implicata nei processi di regolazione della trasduzione e degradazione
delle proteine e nellrsquoangiogenesi) Un primo studio randomizzato di fase II condotto da Atkins su 111
pazienti in progressione dopo citokine o chemioterapia ha evidenziato risposte parziali o complete e un
controllo di malattia rispettivamente nel 72 e 50 dei casi ed una mediana della PFS di 58 mesi Non
essendosi osservate significative differenze di attivitagrave fra i tre livelli di dose testati (25 75 250 mg) la dose
minore (25mg settimanali) egrave stata quella prescelta per il successivo sviluppo del farmaco anche alla luce
della sua attivitagrave immunosoppressiva [17] Lrsquoattivitagrave evidenziata anche in pazienti poor risk secondo la
classificazione del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) [18] ha infine portato a testare il
farmaco in prima linea proprio in questa categoria di pazienti
Nello studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico multicentrico open label end point primario
OS) temsirolimus (25mg iv settimanali) egrave stato confrontato ad IFN-α (alla criticabile dose di 18 MIU tre
volte la settimana) e ad una combinazione di basse dosi di entrambi i farmaci (temsirolimus 15mg ed IFN-α
6 MIU tre volte la settimana) A seguito di uno scarso accrual iniziale lo studio egrave stato emendato
aggiungendo un 6deg fattore di rischio (sedi multiple di metastasi) ai cinque del MSKCC modificando quindi
la definizione di poor risk ed aggiungendo allo studio un 26 di casi a prognosi intermedia A seguito di ciograve
temsirolimus egrave stato registrato da EMA ed FDA ed egrave rimborsato dallrsquoAIFA per lrsquouso in prima linea in
pazienti definibili poor risk in base alla presenza di almeno tre dei sei fattori di rischio riportati tra i quali un
KPS che sia lt 80 ma ge 60)
Temsirolimus ha dimostrato di aumentare in maniera significativa OS (109 vs 73 mesi di IFN-α p =0008)
e PFS (55 vs 31 mesi di IFN-α) Nessun vantaggio sembra invece derivare dalla combinazione dei due
farmaci mentre sono da segnalare la minor efficacia in pazienti con piugrave di 65 anni e la maggior attivitagrave in
casi (n=73) con istologia non-a cellule chiare I principali effetti collaterali segnalati oltre a quelli metabolici
attesi (iperglicemia ed iperlipemia) sono stati anemia astenia dispnea infezioni tossicitagrave cutanea ed edemi
periferici [19]
Sintesi e grado di raccomandazione 1 Sunitinib grado A per i pazienti a prognosi buona ed intermedia
2 Pazopanib grado A per i pazienti a prognosi buona ed intermedia
3 Bevacizumab grado A per i pazienti a buona prognosi ed intermedia
4 Temsirolimus grado A per i pazienti a cattiva prognosi
Nota Al Congresso ASCO del 2012 sono stati presentati i dati preliminari di tivozanib un nuovo TKi che
nello studio registrativo di fase III vs sorafenib in pazienti non pretrattati (70 circa dei casi) o trattati con
sole citokine ha riportato significativi vantaggi in termini di mediana della PFS (119 vs 91 mesi nella
popolazione complessiva 127 vs 91 mesi nei casi di prima linea pura) Particolarmente interessante
sembra essere la safety di questo farmaco
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
32
62 Opzioni terapeutiche di seconda linea
A) Seconda linea dopo citokine
Sorafenib (Livello di evidenza 1b) egrave un inibitore orale multitarget (PDGFR c-KIT RAF kinasi altro) con
verosimile prevalente attivitagrave su VEGFR-2 Un primo studio di fase II condotto da Ratain con la
metodologia della ldquodiscontinuazione randomizzatardquo (RDT) verso placebo al dosaggio di 800mgdie (400mg
bis in die) su 202 pazienti in progressione dopo terapia con citokine ha evidenziato un significativo
miglioramento della mediana della PFS (24 verso 6 settimane) ed un controllo di malattia nel 78 dei casi
con remissioni parziali nel solo 4 dei casi [20]
Il successivo studio registrativo di fase III (randomizzato multicentrico doppio cieco verso placebo end-
point primario OS) ha confermato in 903 pazienti in progressione dopo trattamento con citokine lrsquoattivitagrave
del farmaco sia in termini di PFS mediana (55 vs 28 mesi) che di risposta obiettiva (risposte parziali nel
210 dei casi in base rispettivamente alla valutazione della commissione indipendente e dello
sperimentatore) con un controllo di malattia nellrsquo80 dei casi La richiesta di crossover per motivi etici
effettuata dallrsquoFDA nel maggio 2005 subito dopo la comunicazione dei risultati dello studio al Meeting
ASCO ha reso impossibile un calcolo preciso della OS I dati definitivi dello studio riportano una prima
analisi di OS (178 vs 152 mesi p = ns) basata sullrsquooriginale analisi intention to-treat (ITT) ed una seconda
analisi che rimuove i casi inizialmente assegnati a placebo e poi passati a sorafenib al momento del
crossover (48 dei casi analisi ldquocensoredrdquo 178 vs 143 mesi p = 029) Ovviamente ci sono pro e contro in
entrambe le analisi La tollerabilitagrave del farmaco egrave discreta con tossicitagrave prevalentemente cutanea e
gastroenterica oltre alla consueta ipertensione Ancora una volta i dati principali dello studio sono riportati
nelle tabelle 1 e 2 [21 22]
B) Seconda linea dopo inibitori di VEGFVEGFr
Everolimus (Livello di evidenza 1b) egrave un altro derivato della rapamicina ad attivitagrave inibitoria su mTOR
(mTOR inhibitor mTORi) sviluppato a differenza del temsirolimus come farmaco orale
I primi studi effettuati con everolimus (10 mgdie continuativi) hanno evidenziato una discreta attivitagrave del
farmaco (risposte obiettive nel 14 dei casi stazionarietagrave nel 73) ed una mediana della PFS di 112 mesi
[23] Lo studio registrativo di fase III (randomizzato multicentrico doppio cieco vs placebo end-point
primario PFS) effettuato su 416 pazienti pretrattati e in progressione dopo trattamento con uno o due TKi
(sorafenib eo sunitinib ma erano ammessi anche altri trattamenti precedenti come bevacizumab) ha
dimostrato significativi vantaggi in termini di mediana della PFS (49 vs 20 mesi HR 030 p lt 00001)
indipendentemente dai trattamenti precedentemente effettuati (sunitinib 46 sorafenib 28 entrambi 26
dei casi) e dalla classe di rischio secondo MSKCC Risposte parziali e stazionarietagrave si sono osservate
rispettivamente nel 1 e 63 dei casi La sopravvivenza dei pazienti nelle due braccia dello studio egrave stata
simile (148 versus 144 mesi p = ns) dato tuttavia atteso anche in considerazione del programmato
crossover che ha interessato ben 112 dei 139 pazienti del braccio di controllo La tossicitagrave egrave stata di grado
prevalentemente medio-basso anemia stomatite rash cutaneo fatigue infezioni (con polmoniti di grado 3
nel 3 dei casi) e dispnea sono stati gli effetti collaterali di maggior rilievo Bassa incidenza di tossicitagrave di
classe quali ipercolesterolemia ed iperglicemia [24]
Nota Axitinib (Livello di evidenza 1b) Sono stati recenteme pubblicati i risultati dello studio registrativo di
fase III ldquoAXISrdquo(prospettico randomizzato open label) che confrontava axitinib (5mg bid) a sorafenib in
pazienti in seconda linea dopo citokine (35) sunitinib (54) bevacizumab (8) o temsirolimus (3) La
mediana della PFS dello studio (end point primario) egrave stata di 67 vs 47 mesi per axitinib con massimo
vantaggio per i casi pretrattati con citokine (121 vs 65m) (sunitinib 48 vs 34m bevacizumab 42 vs
47m temsirolimus 101 vs 53m) Farmaco non ancora disponibile in Italia al momento della stesura di
queste linee guida (giugno 2012) [25]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
33
Altri TKi (livelli di evidenza IIbIII) Alcuni studi hanno valutato la possibile attivitagrave terapeutica di
sorafenib dopo sunitinib e di sunitinib dopo sorafenib sulla base di una verosimile non completa cross-
reattivitagrave tra le due molecole Altri studi hanno valutato lrsquoattivitagrave dei TKi dopo trattamento iniziale con
bevacizumab Nessuno di questi studi quasi rempre retrospettivi ha raggiunto conclusioni definitive Si
attendono perciograve i risultati di alcuni importanti studi prospettici randomizzati sorafenib seguito da sunitinib
alla progressione verso sequenza inversa (SWITCH) sorafenib versus temsirolimus in seconda linea
(INTORACT) sunitinib seguito da everolimus alla progressione verso sequenza inversa (RECORD-3) per
integrare in maniera piugrave completa questo importante paragrafo
Risultati e tossicitagrave principali degli studi registrativi sono riportati nelle tabelle 1 e 2 La tabella 3 riporta
invece i risultati dei due programmi di accesso allargato con TKi
Sintesi e grado di raccomandazione
1 Sorafenib grado A dopo trattamento con citochine e bevacizumab (Axis study)
2 Everolimus grado A dopo trattamento con inibitori tirosino-chinasi e bevacizumab
3 Axitinib grado A dopo trattamento con citokine e sunitinib (Axis study)
4 Sunitinibbevacizumabpazopanib grado B-C dopo precedente trattamento con inibitore tirosino-
chinasibevacizumab
5 Citochine grado C dopo tirosino-chinasibevacizumab
La scelta del miglior trattamento possibile
Al momento attuale in Italia sono registrati e rimborsati per il trattamento del carcinoma renale avanzato
sunitinib sorafenib pazopanib bevacizumab+IFN-α temsirolimus (solo in pazienti definibili poor-risk in
accordo alla definizione modificata dello studio registrativo) ed everolimus
La non completa confrontabilitagrave degli studi pubblicati esemplificata in Tabella 8 e la brevitagrave dei follow up
unitamente alla disponibilitagrave di dati derivanti in pratica solo da studi registrativi rende al momento
complessa (diversamente da molte altre patologie oncologiche) lrsquoindicazione al miglior trattamento possibile
per il singolo paziente Parametri da considerare a tal fine sono sicuramente la classificazione prognostica
(MSKCC e modifiche della stessa in linea di massima prognosi buona e intermedia versus poor-risk) etagrave
condizioni generali ed eventuali comorbiditagrave del paziente profili di attivitagrave e di tollerabilitagrave dei possibili
farmaci note registrative e di rimborsabilitagrave (prima linea prima linea poor-risk seconda linea) Lrsquo
esperienza del clinico nella gestione degli effetti collaterali causati da questi farmaci (anche ai fini del
mantenimento di un dosaggio potenzialmente efficace) e la valutazione ldquorealisticardquo del profilo di attivitagrave
nella realtagrave clinica quotidiana possono costituire un significativo valore ldquoaggiuntordquo A questo proposito sono
sicuramente importanti i dati derivanti dai programmi di accesso allargato di sorafenib sunitinib ed
everolimus comunicati in via preliminare ai principali Meetings Internazionali e poi pubblicati [5 26-28]
Tali dati riportati succintamente in Tabella 9 consentono di valutare lrsquoattivitagrave e la tollerabilitagrave di questi
farmaci su migliaia di pazienti non selezionati Non esistono al momento dati similari per le altre molecole
citate
Lrsquoeventuale consulto presso centri di riferimento per la patologia renale puograve infine essere suggerito sia per
casi particolarmente complessi sia per inserire quanti piugrave casi possibili in studi clinici aventi come obiettivo
ulteriori miglioramenti della qualitagrave delle cure
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
34
Sunitinib Bevac+IFN
(AVOREN) Pazopanib Sorafenib Temsirolimus Everolimus
Setting dello
studio 1deg linea 1deg linea 1deg linea 2deg linea
1deg linea
(poor risk) 2deg3deg linea
End Point
primario PFS OS PFS OS OS PFS
Ndeg di pazienti 750 649 435 903 626 416
Risposta
Obiettiva 31 39 31 30 2 10 86 1
Controllo di
malattia
(CR+PR+SD)
79 77 69 80 321 64
Median PFS 111 mesi 102 mesi 111 92
mesi 55 mesi 55 mesi 49 mesi
Median OS
(mesi) 264 mesi 233 mesi NR 178 mesi 109 mesi 148 mesi
Valutazione dello sperimentatore nei casi trattati in prima linea (54 dei casi)
Tabella 8 Principali risultati clinici degli studi di fase III con farmaci biologici
Sunitinib
EAP
(n=4371)
Sorafenib
ARCCS US
(n=2502)
Sorafenib
ARCCS EU
(n=1155)
Everolimus
REACT
(n=1367 )
Risposta Obiettiva
(CR+PR) 17 (n=3464) 4 18 17
Stazionarietagrave (SD) 59 (n=3464) 80 71 516
Controllo di malattia
(CR+PR+SD) 76 (n=3464) 84 73 53
PFS mediana
(durata del trattamento
per Everolimus)
109 mesi (n=4349) 82 mesi (NB solo
casi in 1deg linea) 68 mesi 14 settimane
Tabella 9 Principali risultati clinici dei programmi di accesso allargato con TKi e mTORi
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Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma a randomised double-blind
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14 Escudier B Bellmunt J Neacutegrier S Bajetta E Melichar B Bracarda S Ravaud A Golding S Jethwa S Sneller V
Phase III trial of bevacizumab plus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma (AVOREN)
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15 Bracarda S Bellmunt J Melichar B Neacutegrier S Bajetta E Ravaud A Sneller V Escudier B Overall survival in
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22 Escudier B Eisen T Stadler WM Szczylik C Oudard S Staehler M Negrier S Chevreau C Desai AA Rolland F
Demkow T Hutson TE Gore M Anderson S Hofilena G Shan M Pena C Lathia C Bukowski RM Sorafenib for
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
36
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George JR Hajdenberg J Kindwall-Keller TL Ernstoff MS Drabkin HA Curti BD Chu L Ryan CW Hotte SJ
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Blank CU Knox JJ Hawkins R Anak O Rosamilia M Booth J Pirotta N Bodrogi I REACT Study Group An
international expanded-access programme of everolimus addressing safety and efficacy in patients with metastatic
renal cell carcinoma who progress after initial vascular endothelial growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor
therapy Eur J Cancer 2012 Feb48(3)324-32
63 Algoritmo terapeutico riassuntivo
(vedi algoritmo 3)
La definizione dellrsquoalgoritmo terapeutico nel carcinoma renale egrave correlata ai seguenti fattori prognostici
1) Stadio di malattia
2) Istologia
3) Classe di rischio secondo i criteri MSKCC
4) Precedenti trattamenti
Per quanto attiene al punto 1) ersquo necessario distinguere la malattia localizzata e localmente avanzata dalla
malattia metastatica In presenza di malattia localizzata stadio T1-T2N0 ersquo sempre consigliabile la
nefrectomia con intento di radicalitagrave Nella malattia localmente avanzata stadio T3-T4 o N1-N2 la
nefrectomia quando fattibile rimane lo standard terapeutico sebbene la prognosi risulti meno favorevole (vedi
Algoritmo 1) Al momento un trattamento neoadiuvante citoriduttivo ersquo da riservare a trials clinici
In presenza di malattia metastatica lrsquoapproccio terapeutico ersquo da definire in base allrsquoespressione di altri fattori
prognostici lrsquoistologia (cellule chiare versus non cellule chiare) la classe di rischio di appartenenza secondo
i criteri MSKCC e le pregresse terapie eseguite (vedi Algoritmo 3)
Va ricordato come anche in presenza di malattia metastatica la nefrectomia deve costituire il primo approccio
terapeutico se la chirurgia egrave tecnicamente fattibile il volume tumorale metastatico non egrave massivo e le
condizioni generali del paziente sono buone
Nellrsquoistotipo cellule chiare in classe di rischio bassaintermedia sono oggi disponibili tre diverse opzioni
terapeutiche il sunitinib la combinazione bevacizumab piursquo interferon-a ed il pazopanib (livello di evidenza
1b per i tre farmaci)
Ulteriori opzioni terapeutiche sono costituite da interleuchina 2 ad alte dosi per pazienti selezionati giovani
con buon performance status e volume tumorale limitato e sorafenib per pazienti considerati per comorbiditagrave
non idonei a ricevere citochine o altri antiangiogenetici (livello di evidenza 2a)
In situazioni molto selezionate puograve essere considerata la strategia osservazionale
Nei pazienti a prognosi sfavorevole il temsirolimus costituisce lrsquoapproccio terapeutico di riferimento (livello
di evidenza 1b) Unrsquoulteriore opzione terapeutica in questo setting prognostico egrave rappresentata da sunitinib
(livello di evidenza 2a)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
37
Nel trattamento della malattia refrattaria sorafenib e pazopanib dopo fallimento a citochine ed everolimus
dopo fallimento ad anti-VEGF costituiscono i trattamenti di riferimento (livello di evidenza 1b) Non ancora
approvato in Italia axitinib (livello di evidenza 1b)
La letteratura scientifica segnala lrsquoutilizzo di sorafenib anche dopo sunitinib o bevacizumab+interferon-α
(livello di evidenza 2b) di sunitinib dopo citochine (livello di evidenza 2b) e dopo sorafenib o
bevacizumab+interferon-α (livello di evidenza 2b)
Nelle istologie non a cellule chiare nel sottogruppo a cattiva prognosi il temsirolimus costituisce lrsquoapproccio
terapeutico con il miglior livello di evidenza (livello di evidenza 2a) La letteratura segnala lrsquoutilizzo di
sunitinib e sorafenib limitatamente ai pazienti a rischio favorevoleintermedio (livello di evidenza 2b)
Nelle Tabelle 10 e 11 viene sintetizzato lrsquoalgoritmo terapeutico attuabile in Italia in funzione delle diverse
categorie prognostiche di appartenenza e dellrsquoistotipo
Pazienti Terapia di prima scelta Opzioni di seconda scelta
Non
pretrattati
Rischio prognostico
favorevole o intermedio
Sunitinib
Bevacizumab + IFN-alfa
Pazopanib
IL-2 alte dosi
Sorafenib
Osservazione
Rischio prognostico
sfavorevole Temsirolimus Sunitinib
Pretrattati
con citochine Sorafenib
Pazopanib Sunitinib
con farmaci anti
VEGFVEGFr Everolimus TKi
Tabella 10 Trattamento medico dellrsquo mRCC-istologia a cellule chiare
Pazienti Terapia di prima scelta Opzioni di seconda scelta
Rischio prognostico
favorevole o intermedio Trials clinici
Sunitinib
Sorafenib
Rischio prognostico
sfavorevole Temsirolimus Sunitinib
Tabella 11 Trattamento medico dellrsquo mRCC-istologia non a cellule chiare
7 Gestione del paziente fragile
71 Trattamento del paziente con insufficienza renale
Le alterazioni della funzionalitagrave renale sono un evento che si osserva frequentemente nei pazienti affetti da
carcinoma renale (CR) non fosse altro percheacute la maggior parte di questi egrave sottoposta a nefrectomia o
comunque ad una resezione parziale del rene (nephron sparing surgery) Ersquo noto come anche in pazienti non
neoplastici la nefrectomia favorisca un incremento della creatinina sierica pari a circa il 20 [1]
Nei pazienti con carcinoma renale e sottoposti a nefrectomia egrave riportato un incremento del glomerular
filtration rate (GFR) ad un anno dallrsquointervento del 40-50 [2] Ersquo quindi evidente la necessitagrave di
monitorare la funzionalitagrave renale almeno attraverso la creatinina sierica nei pazienti con CR sottoposti
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
38
anche alla sola nefrectomia (livello di evidenza 3)
Gli agenti ad attivitagrave antiangiogenica oggi piugrave diffusamente impiegati nel trattamento del carcinoma renale
avanzato sono gli inibitori tirosin-chinasici (TKi sunitinib sorafenib pazopanib axitinib) Questi farmaci
sono metabolizzati in gran parte a livello epatico (metabolismo ossidativo) attraverso il citocromo
CYP3A4 22 Solo il 16-19 viene escreto attraverso le urine Anche per gli inibitori di mTOR (temsirolimus
ed everolimus) il metabolismo avviene a livello epatico e rappresenta la principale via di eliminazione
Non esistono ad oggi dati pubblicati ricavati da trials clinici di tipo prospettico randomizzato che valutino la
fattibilitagrave e lrsquoefficacia di un trattamento con inibitori tirosin-chinasici o di mTOR in pazienti con mRCC e
compromissione della funzionalitagrave renale
I dati disponibili quindi si riferiscono tutti esclusivamente ad analisi retrospettive condotte su casistiche in
genere numericamente molto limitate con tutti i conseguenti bias di valutazione
Inibitori tirosin-chinasici ed insufficienza renale
La casistica piugrave ampia egrave stata di recente pubblicata dal gruppo di Cleveland (USA) e riguarda 39 pazienti con
mRCC ed insufficienza renale precedente al trattamento o insorta in corso di trattamento con TKi (sunitinib
o sorafenib) (creatinina sierica 19 mgdl o clearance della creatinina lt 60 mlmin173 m2
per almeno 3
mesi prima del trattamento) [3] Nei 21 (54) pazienti con insufficienza renale prima dei TKi egrave stato
osservato un ulteriore incremento della creatinina nel 57 dei casi ed egrave stata necessaria una riduzione di
dose nel 48 dei casi nei restanti 18 (46) pazienti in cui si egrave sviluppata una insufficienza renale in corso di
TKi egrave stato osservato un incremento medio della creatinina di 08 mgdl (range 03-28) ed una riduzione
media della clearance della creatinina di 25 mlmin (range 854-6476) Lrsquoefficacia del trattamento egrave rimasta
sostanzialmente sovrapponibile a quella osservata nei pazienti con mRCC ma con funzione renale conservata
sia per quanto riguarda le risposte (risposte obiettive nel 24 e stabilitagrave di malattia nel 62 dei pazienti) che
la sopravvivenza libera da progressione di malattia di 84 mesi Anche le tossicitagrave osservate non si
discostano significativamente da quelle giagrave note ed in particolare una tossicitagrave G3 egrave stata osservata solo nel
29 dei casi (hand foot syndrome)
In conclusione sembra che i TKi possano essere utilizzati nei pazienti con insufficienza renale se
adeguatamente monitorati I TKi possono essere continuati anche nei pazienti in cui si sviluppi una
insufficienza renale in corso di trattamento pur con un adeguamento di dose (livello di evidenza 3)
Lrsquoefficacia clinica dei TKi non sembra essere compromessa in questa categoria di pazienti
mTOR inibitori ed insufficienza renale
Non esistono dati riportati in letteratura sufficienti a poter trarre alcuna conclusione
Pazienti in trattamento dialitico con carcinoma renale avanzato
Farmacocinetica dei farmaci a bersaglio molecolare
I TKi utilizzati nel trattamento dei pazienti con mRCC sono delle ldquopiccole molecolerdquo ed in quanto tali non
dializzabili Per tale motivo la loro assunzione puograve avvenire indipendentemente dalla procedura dialitica
Sono pochissimi i dati pubblicati in letteratura riferiti alla farmacocinetica dei TKi in corso di dialisi
Il sunitinib impiegato nella schedula classica (50 mgdie per 4 settimane consecutive ogni sei settimane) in
corso di dialisi sembra essere ben tollerato e mostrare dati di farmacocinetica del tutto simili a quelli
osservati in pazienti con funzione renale conservata [4]
Il sorafenib assunto in corso di dialisi al dosaggio di 400 mgdie continuativamente sembra invece mostrare
variazioni nei principali parametri di farmacocinetica In particolare sono stati segnalati livelli di C-Max
inferiori a quelli dei pazienti con funzione renale conservata In 9 pazienti si egrave osservato un aumento
dellrsquoincidenza gli eventi avversi di grado elevato [grado 3 in 89 (89)] [5]
Il temsirolimus somministrato alla dose standard di 25 mgsettimana non sembra mostrare significative
variazioni della farmacocinetica durante il trattamento dialitico [6]
Attivitagrave clinica dei farmaci a bersaglio molecolare
In merito allrsquoattivitagrave clinica dei TKi in pazienti con mRCC in dialisi la letteratura egrave costituita esclusivamente
da case report o case series Nella Tabella 12 sono riportati i risultati clinici ottenuti in questo setting di
pazienti Non esistono invece dati sullrsquoefficacia e tollerabilitagrave degli mTORi nei pazienti in corso di dialisi
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
39
La limitata letteratura disponibile sembra supportare lrsquouso degli inibitori tirosin-chinasici nei pazienti con
carcinoma renale avanzato in corso di dialisi anche se sembra esserci un maggiore ricorso a riduzioni di dose
in seguito alla comparsa di eventi avversi I risultati clinici riportati in letteratura sono sovrapponibili a quelli
ottenuti nei pazienti con funzione renale nella norma (livello di evidenza 3)
Autore Num di pts TKi Riduzione di
dose
Risposta
(a 3 mesi) Tossicitagrave (G3-4) PFS
Rey PM 2008 1
1
Sorafenib
Sorafenib
no
SD
SD
0
0 Non disponibile
Ruppin S 2009 1 Sorafenib no PR 0 Non disponibile
Zastrow S 2009 1
1
Sunitinib
ldquo
sigrave
no
CR
SD
AmilasiLipasi
0
Non disponibile
Non disponibile
Ferraris E 2009 1
1
Sorafenib
ldquo
no
sigrave
PR
SD
No
Astenia dispnea
8 mesi
4 mesi
Hilger RA 2009 2 Sorafenib sigrave NR NR
Vickers MM 2009 1
1
Sunitinib
ldquo
sigrave
no
PR
SD Ipotiroidismo astenia
Non disponibile
8 mesi
Reckova M 2009 1 Sunitinib sigrave PR Trombocitopenia ipertesione
EF Non disponibile
Izzedine H 2009 1
1 Sunitinib
no
no
SD
NR
0
0
Non disponibile
Non disponibile
Castagneto B
2010 1 Sorafenib sigrave PR 0 Non disponibile
Shinsako K 2010 1 Sorafenib no SD 0 6 mesi
Park CY 2009 1 Sunitinib no CR 0 Non disponibile
Sang Hyun Yoon
2010
1
1
Sunitinib
ldquo sigrave PR 0
16 mesi
6 mesi
Park S 2010 6 Sunitinib sigrave SD Mucosite anoressia astenia Non disponibile
Josephs D 2011 10 Sunitinib sigrave PR Astenia stomatite HFSR
diarrea 107 mesi
Kennoki T 2011 10 Sorafenib sigrave CR PR SD Emorragia subaracnoidea
Emorragia cerebellare 63 mesi
Casper J 2011 21 Sunitinib sigrave CR PR SD
astenia nausea vomito diarrea
trombocitopenia ipertensione
ipotensione disfunzione
ventricolare sinistra
15 mesi
Masini 2012 24
Sunitinib
Sorafenib
sigrave
sigrave PR SD
Symptomatic cardiac ischemia
Thrombocytopenia 103 mesi
Tabella 12 Studi clinici con TKi nei pazienti in dialisi affetti da mRCC
Sintesi e grado di raccomandazione
Necessitagrave di monitorare la funzionalitagrave renale almeno attraverso la creatinina sierica nei pazienti con
CR sottoposti anche alla sola nefrectomia (grado C)
I TKi possono essere continuati anche nei pazienti in cui si sviluppi una insufficienza renale in corso di
trattamento pur con un adeguamento di dose (grado C)
I risultati clinici riportati in letteratura sono sovrapponibili a quelli ottenuti nei pazienti con funzione
renale nella norma (grado C)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
40
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72 Trattamento del paziente anziano
Il carcinoma renale (RCC) colpisce principalmente gli individui piugrave anziani circa la metagrave delle nuove
diagnosi viene posta in persone di etagrave superiore a 65 anni in particolare in un 25 dei casi tra i 65 e i 74
anni ed in un altro 25 oltre i 75 anni [12]
Per quanto riguarda le modalitagrave di esordio della neoplasia renale in letteratura esistono dati contrastanti
Gillett e Denzinger hanno dimostrato come nei pazienti anziani la diagnosi di carcinoma renale avvenga in
stadi piugrave avanzati con grado istologico piugrave elevato e conseguente prognosi peggiore [3 4] Di contro
Sagravenchez-Ortiz et al hanno evidenziato che i pazienti giovani con RCC hanno una istologia piugrave sfavorevole
ed una maggiore incidenza di metastasi linfonodali rispetto alla coorte dei pazienti piugrave anziani [5]
Nonostante queste osservazioni in molti studi non sono state trovate differenze statisticamente significative
in termini di sopravvivenza globale (OS) tra i pazienti anziani e quelli piugrave giovani [6]
Vanno comunque sempre considerati diversi fattori fisici patologici farmacologici cognitivi e sociali legati
alletagrave del al fine di definire correttamente la strategia terapeutica a partire dalla chirurgia fino alla terapia
medica
Fino a pochi anni fa le opzioni di trattamento per i pazienti anziani con carcinoma renale erano limitate lrsquoetagrave
avanzata rappresentava infatti un importante criterio prognostico negativo Oggi invece si rende necessaria
una valutazione piugrave generale del paziente anziano che comprenda il Performance Status (PS) la presenza di
eventuali comorbiditagrave (ipertensione diabete BPCO malattie cardiovascolari etc) per poter definire un
adeguato trattamento individualizzato
Chirurgia
Sono numerose le analisi retrospettive di casistiche pubblicate in letteratura che valutano lrsquoetagrave come fattore
di rischio peri ed intraoperatorio Berdjis et al [7] affermano in realtagrave che la morbilitagrave e la mortalitagrave sono
correlate con laumento del punteggio ASA ma non con letagrave
Con lemergere di tecniche mini-invasive anche in ambito urologico come le radiofrequenze e la
crioablazione laparoscopica o percutanea anche i pazienti anziani possono essere trattati in modo idoneo e
sicuro Nei pazienti anziani soprattutto in caso di tumori di piccole dimensioni (lt 4 cm) la NSS (nephron
sparing surgery) ha il grande vantaggio di determinare una minor compromissione della funzione renale
globale con un minor rischio di sviluppo di proteinuria e di insufficienza renale [8 9]
Kader et al hanno rivisto la loro esperienza di nefrectomia citoriduttiva (nefrectomia in pazienti con
carcinoma renale metastatico) nei pazienti anziani al MD Anderson Cancer Center di Huston sebbene la
morbilitagrave e la mortalitagrave risultino aumentate in questi pazienti ad altissimo rischio vista lrsquoetagrave superiore ai 75
anni la nefrectomia citoriduttiva si associa ad un potenziale vantaggio in termini di sopravvivenza [10]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
41
Beisland et al per contro in uno studio su 63 pz hanno evidenziato come nei pazienti anziani con multiple
comorbiditagrave la sola osservazione possa dare risultati accettabili in termini di tassi di OS e CSS (cancer-
specific survival) dopo 5 anni (428 e 933) Nei tumori di 40 centimetri solo 127 tumori (37) egrave
cresciuto piugrave rapidamente di 1 cmanno [11]
In conclusione per quanto riguarda lrsquoapproccio chirurgico appare evidente lrsquoimportanza della corretta
selezione dei pazienti anche per quelli con etagrave piugrave avanzata In questo ambito la nefrectomia radicale va
sempre perseguita nei pazienti con buon PS assenza di copatologie di rilievo e neoplasia renale di diametro
superiore ai 40 cm (livello di evidenza 3) nello stesso gruppo di pazienti ma con neoplasia di piccole
dimensioni (lt 40 cm) la nephron sparing surgery sembra un approccio praticabile (livello di evidenza 3) In
pazienti anziani ad elevato rischio di complicanza (etagrave molto avanzata copatologie di rilievo) lrsquoosservazione
soprattutto nel caso di neoplasie renali di piccole dimensioni (lt4 cm) (livello di evidenza 3) puograve
rappresentare una valida alternativa La nefrectomia citoriduttiva nel paziente anziano pur essendo associata
ad una maggior morbiditagrave e mortalitagrave sembra essere comunque in grado di determinare un vantaggio in
termini di sopravvivenza globale simile a quello osservato nella popolazione generale (livello di evidenza 3)
Trattamento farmacologico
Per diversi decenni la terapia sistemica del carcinoma renale metastatico prevedeva lrsquoutilizzo di interferone
(IFN) eo interleuchina-2 (IL-2) Lrsquouso di entrambi gli agenti egrave associato ad un limitato numero di risposte
cliniche (lt 15) che in una piccola percentuale dei casi trattati con IL-2 sono risultate durevoli [12] Nella
maggioranza dei casi ed in particolare nei pazienti anziani le tossicitagrave hanno rappresentato un notevole
ostacolo alla somministrazione dellrsquoimmunoterapia Recentemente le opzioni terapeutiche sono aumentate
con lintroduzione dei farmaci a bersaglio molecolare sorafenib sunitinib pazopanib axitinib temsirolimus
everolimus e bevacizumab utilizzato in combinazione con IFN-α Tali farmaci sono stati in grado di
migliorare significativamente la sopravvivenza libera da progressione dei pazienti affetti da carcinoma renale
metastatico
Nessuno degli studi di fase III che hanno portato alla registrazione dei suddetti farmaci prevedeva limiti di
etagrave nella popolazione arruolata
Comunque la popolazione di pazienti anziani in tutti i trials registrativi egrave risultata poco rappresentata [13] I
motivi di ciograve possono essere i piugrave disparati un supposto maggior rischio di eventi avversi e quindi ridotta
tolleranza ai trattamenti la presenza di comorbiditagrave un ridotto performance status
Inibitori tirosino chinasici e paziente anziano
Sorafenib egrave stato il primo inibitore multichinasico approvato per il trattamento del carcinoma renale
metastatico negli Stati Uniti e in Europa Nello studio TARGET (Treatment Approaches in Renal Cell
Cancer Global Evaluation Trial) di fase III sorafenib egrave stato confrontato con il placebo nel trattamento di II
linea in pazienti resistenti alle citochine Un aumento della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti
con carcinoma renale in stadio avanzato trattati con sorafenib indipendentemente dalletagrave egrave stato osservato
senza che questo fosse associato ad un incremento significativo degli eventi avversi nel paziente anziano
Lrsquoimpatto del sorafenib sulla qualitagrave della vita egrave risultato simile nei 2 gruppi (lt65 e gt 65 anni) [14] Anche
nel EU-ARCCS (European Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib Exexpanded-access study) il 23 dei
pazienti aveva piugrave di 70 anni il trattamento egrave risultato ben tollerato e il DCR (disease control rate) a 8 e 12
settimane egrave risultato simile a quello dei pazienti piugrave giovani [15] Il farmaco pertanto rappresenta
unimportante opzione di trattamento per i pazienti anziani con carcinoma renale avanzato
Sunitinib egrave stato confrontato in uno studio di Fase III di I linea con lrsquointerferone-alfa in 750 pazienti con
carcinoma renale metastatico [16] In questo studio il 36 della popolazione aveva piugrave di 65 anni
equamente diviso nei due bracci di trattamento Nei diversi gruppi di etagrave considerati non egrave stata osservata
alcuna differenza per quanto riguarda gli eventi avversi Gli stessi benefici clinici e la stessa percentuale di
risposte obiettive nei pazienti trattati con sunitinib sono stati osservati nei due gruppi di etagrave Anche nel
expanded-access program di sunitinib [17] il 32 dei pazienti aveva piugrave di 65 anni in questo sottogruppo di
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
42
pazienti il tasso di incidenza di eventi avversi G34 non differiva dagli altri pazienti cosigrave come il tasso di
risposte obiettive la PFS e OS
Pazopanib egrave stato confrontato con placebo in uno studio randomizzato in doppio-cieco in pazienti naive o
pretrattati con citochine [18] In questo studio il 354 della popolazione aveva piugrave di 65 anni un
migliroamento della PFS e dei tassi di risposte obiettive egrave stato osservato nei pazienti trattati con pazopanib
indipendentemente dallrsquoetagrave
Axitinib egrave stato confrontato con sorafenib in uno studio di fase III in pazienti che sono progrediti dopo una
prima linea contenente bevacizumab+IFN sunitinib temsirolimus o citochine In questo studio la PFS
mediana dei pazienti con piugrave di 65 anni trattati con axitinib egrave risultata maggiore di quelli trattati con
sorafenib [10]
Lrsquoassociazione di bevacizumab ed interferone egrave stata confrontata con il solo interferone in due studi
randomizzati di fase III di I linea Uno europeo AVOREN trial in doppio cieco riguardante 649 pazienti
[20] e lrsquoaltro americano CALGB 90206 in aperto su 732 pazienti [21] Bevacizumab piugrave interferone alfa 2a
migliorano significativamente la PFS rispetto allrsquointerfone in entrambi gli studi (102 mesi vs 54 mesi e 85
mesi vs 52 mesi rispettivamente) In entrambi i trial la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti
con piugrave di 65 anni egrave risultata significativamente superiore con bevacizumab ed interferone
Inibitori di mTOR e paziente anziano
Temsirolimus egrave stato confrontato con lrsquointerferone e con la combinazione di temsirolimus ed interferone in
uno studio di fase III di I linea in 626 pazienti con carcinoma renale metastatico a cattiva prognosi secondo i
criteri di Motzer [22] Temsirolimus egrave stato in grado di determinare un aumento significativo della
sopravvivenza globale rispetto agli altri due trattamenti (109 mesi vs 84 mesi vs 73 mesi rispettivamente)
In questo studio il 30 dei pazienti aveva etagrave superiore ai 65 anni In questo sottogruppo di pazienti non egrave
stata rilevata alcuna differenza in termini di OS rispetto al solo IFN (86 mesi vs 83 mesi)
Everolimus egrave stato confrontato con il placebo nellrsquoambito di uno studio di fase III in pazienti resistenti ad
almeno un inibitore tirosino-chinasico Non egrave stata riscontrata alcuna differenza in termini di PFS tra i
pazienti di etagrave gt 65 anni e quelli di etagrave lt 65 anni) [23]
I dati relativi allrsquoimpiego dei farmaci a bersaglio molecolare nel paziente anziano derivano da analisi solo in
parte pianificate eseguite sulle casistiche degli studi clinici o degli expanded access program (sorafenib e
sunitinib) In particolare analizzando i pazienti arruolati negli studi clinici di fase III il sunitinib il
sorafenib il pazopanib e lrsquoeverolimus si dimostrano in grado di aumentare significativamente la
sopravvivenza libera da malattia indipendentemente dallrsquoetagrave del paziente (pazienti in I linea pazienti
citokine resistenti o non candidabili a citokine pazienti resistenti ad almeno un inibitore tirosino chinasico)
(livello di evidenza 3)
Sintesi e grado di raccomandazione
la nefrectomia radicale va sempre perseguita nei pazienti con buon PS assenza di copatologie di
rilievo e neoplasia renale di diametro superiore ai 40 cm (grado B)
nello stesso gruppo di pazienti ma con neoplasia di piccole dimensioni (lt 40 cm) la nephron
sparing surgery sembra un approccio praticabile (grado B)
In pazienti anziani ad elevato rischio di complicanza (etagrave molto avanzata copatologie di rilievo)
lrsquoosservazione soprattutto nel caso di neoplasie renali di piccole dimensioni (lt 4 cm) puograve
rappresentare una valida alternativa (grado D)
La nefrectomia citoriduttiva nel paziente anziano sembra essere comunque in grado di determinare
un vantaggio in termini di sopravvivenza globale simile a quello osservato nella popolazione
generale (grado B)
Sunitinib sorafenib pazopanib everolimus ed axitinib si dimostrano in grado di aumentare
significativamente la sopravvivenza libera da malattia indipendentemente dallrsquoetagrave del paziente
(pazienti in I linea pazienti citokine resistenti o non candidabili a citochine pazienti resistenti ad
almeno un inibitore tirosino-chinasico) (grado B)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
43
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
44
8 Gestione delle tossicitagrave associate ai farmaci biologici
(vedi algoritmi 4-6) In pochi altri settori dellrsquooncologia si sono osservati sviluppi cosigrave rapidi e profondi grazie a terapie target-
specifiche come egrave avvenuto negli ultimi anni per il trattamento del carcinoma renale metastatico (mRCC)
La loro introduzione nellrsquoarmamentario terapeutico antitumorale ha ampliato le opportunitagrave terapeutiche
disponibili in questo ambito generando nuovi quesiti e campi di ricerca ma ha anche documentato una serie
di effetti collaterali nuovi o inusuali [12]
Raramente tali effetti si manifestano con gravitagrave tale da minacciare la vita del paziente piugrave spesso hanno
ripercussioni fisiche sociali e psicologiche che causano un sostanziale depauperamento della qualitagrave di vita
del paziente Inoltre la loro persistenza se pure ad un basso livello di gravitagrave puograve richiedere lrsquointerruzione
del trattamento pertanto si rende necessario un controllo proattivo degli effetti collaterali che oltre ad
alleviarne il disagio del paziente potrebbe prevenire lrsquointerruzione o la riduzione della dose e quindi
massimizzare lrsquooutcome clinico
Per assicurare la migliore aderenza del paziente con mRCC alla terapia e contrastare la comparsa degli eventi
avversi si possono adottare alcune misure preventive In generale un intervento precoce puograve ridurre la gravitagrave
dei sintomi e massimizzare sia lrsquoefficacia del trattamento sia la qualitagrave di vita [3-5]
In considerazione dei loro specifici bersagli distinguiamo tossicitagrave dei farmaci tirosino-chinasi ed anti-VEGF
(effetti collaterali simili) e tossicitagrave dei farmaci inibitori del complesso m-TOR [6-14] (Tabella 13 e 14)
Dopo aver descritto le singole tossicitagrave come riportato dagli studi registrativi discuteremo della gestione di
esse Le raccomandazioni per il managment degli effetti collaterali sono basate su expert opinion dal
momento che i livelli di evidenza sono bassi
Tutti i gradi gt30 con VEGFR TKi Grado 3-4 ge5 con VEGFR TKi
Agente Effetto
collaterale Anormalitagrave di laboratorio Effetto collaterale
Anormalitagrave di
laboratorio
Sunitinib Diarrea 61
fatigue 54
nausea 52
disgeusia 46
anoressia 34
dispepsia 31
vomito 31
ipertensione
30 stomatite
30
Anemia 79 leucopenia 78
neutropenia 77 aumento della
creatinina 70
trombocitopenia 68 aumento
lipasi 56 aumento AST 56
aumento ALT 51 aumento
della creatina chinasi 49
aumento della fosfatasi alcalina
46 aumento amilasi 35
ipofosfatemia 31
Ipertensione 12a
fatigue 11
diarrea 9a
Syndrome mani-
piedi HFS 9a
astenia 7-8a
nausea 5a
Neutropenia 18a
linfopenia 18a
Aumento lipasi 18a
Aumento acido urico
14a trombocitopenia
9a leucopenia 8a
anemia 8
aumento amilasi 6
ipofosfatemia
6-7
Sorafenib Diarrea 48
rash o
desquamazione
41 Sindrome
mani-piedi HFS
33 alopecia
31
Non riportate Sindrome mani-
piedi HFS 6
Non riportate
Pazopanib Diarrea 52
Ipertensione
40 cambio del
colore dei capelli
38
Aumento ALT and AST 53
iperglicemia 41 leucopenia
37
aumento della bilirubina 36
ipofosfatemia 34
neutropenia 34 ipocalcemia
33 trombocitopenia 32
Iponatremia 31
linfocitopenia 31
Non riportate Aumento ALT 12
Aumento AST 8
iponatremia 5
apiugrave commune che con interferone in maniera significativa (p lt05)
Abbreviazioni ALT aminotransferasi AST aspartato aminotransferasi VEGFR TKi vascular endothelial growth factor receptor tyrosine
kinase inibitore HFS sindrome mani-piedi
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
45
Tabella 13 Principali effetti collaterali con inibitori tirosino-chinasi negli studi clinici registrativi nel carcinoma
renale metastatico
Tutti i gradi ge30 with inibitore di mTOR Grado 3 or 4 ge5 con inibitore di mTOR
Agente Evento avverso Anormalitagrave di laboratorio Evento avverso Anormalitagrave di
laboratorio
Temsirolimus Astenia 51
rash 47
nausea 37
anoressia 32
Anemia 45 Astenia 11
dispnea 9
infezione 5
dolore 5
Anemia 20
Iperglicemia 11
Everolimus Stomatite 44
infezione 37
astenia 33
fatigue 31
diarrea 30
tosse 30
Anemia 92
Aumento del colesterolo 77
aumento dei trigliceridi 57
riduzione linfociti 51
aumento della creatinina 50
riduzione dei fosfati 37
Infezione 10
dispnea 7
fatigue 5
Riduzione Linfociti 18
Riduzione
dellrsquoemoglobina 13
Aumento del glucosio
15-16
Riduzione dei fosfati 6
Abbreviation mTOR mammalian target of rapamycin
Tabella 14 Principali effetti collaterali con inibitori mTOR negli studi registrativi del carcinoma renale metastatico
Cardiotossicitagrave
I meccanismi patogenetici implicati nellrsquoipertensione arteriosa non sono chiarissimi ma sono riconducibili
allrsquoinibizione del segnale VEGF-mediato con riduzione del letto vascolare ed aumento delle resistenze
periferiche Egrave stato anche proposto che lrsquoinibizione del segnale VEGF-mediato possa essere responsabile
della inibizione della ossido nitrico sintetasi e conseguentemente della produzione di ossido nitrico Lrsquoossido
nitrico gioca un ruolo cruciale nellrsquoomeostasi vascolare sia per il controllo del tono vasomotorio che per il
bilancio tra proliferazione ed apoptosi in vasi sia normali che patologici Lrsquoipertensione egrave frequente con i
farmaci inibitori tirosino-chinasianti-VEGF anche se variabile e raramente severa come riportato nella
tabella 1 [25-7] Di solito lrsquoipertensione compare nelle prime 3 settimane ed egrave gestibile con i comuni farmaci
anti-ipertensivi [15] Per la gestione dellrsquoipertensione arteriosa egrave importante ottimizzare il valore al basale
coinvolgere il paziente con un monitoraggio a casa controllare i valori pressori regolarmente nelle prime
settimane mantenere uno stretto controllo con valori non superiori a 140 di massima e 90 di minima
aggiungere farmaci antipertensivi quando necessario
Non ci sono evidenze scientifiche su quale farmaco anti-ipertensivo privilegiare Il messaggio dalla
letteratura egrave di controllare la pressione arteriosa in maniera stretta
Molti pazienti necessitano di piugrave di un farmaco La scelta del farmaco deve essere mirata per ogni singolo
paziente considerare gli effetti collaterali terapie concomitanti e compliance del paziente (vedi Algoritmo
4)
Tutte le categorie di anti-ipertensivi possono essere utilizzate (calcio antagonisti beta-bloccanti ace-
inibitori) Importante evitare i farmaci anti-aritmici come il verapamil ed il diltiazem percheacute inibitori del
citocromo CYP3A4 e pertanto possono interagire con il farmaco biologico utilizzato
Recenti dati della letteratura ipotizzano che lrsquoipertensione arteriosa possa essere un marker di efficacia dal
momento che si egrave visto che i pazienti in trattamento con sunitinib e bevacizumab e che sviluppavano
ipertesione avevano una sopravvivenza superiore a quelli che non sviluppavano ipertensione [16]
Per quanto riguarda lrsquoinsufficienza cardiaca congestizia sono riportate in letteratura incidenze inferiori al
10 Si assiste a riduzione della frazione drsquoeiezione possibili disturbi della conduzione e raramente a
scompenso cardiaco congestizio
Di solito lrsquoinsufficienza cardiaca congestizia egrave conseguenza di una ipertensione arteriosa mal curata
Rari sono i casi riportati di incidenti cerebro-vascolari ed infarto del miocardio
Di norma la tossicitagrave cardiaca sia prima dellrsquoinizio del trattamento sia durante il trattamento puograve essere
gestita mediante la seguente strategia
Valutazione e monitoraggio pre-trattamento e durante il trattamento
Interruzione o riduzione della dose se la frazione di eiezione del ventricolo sinistro si riduce a lt50
o mostra riduzioni gt20 rispetto alla situazione basale
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
46
Sospensione della terapia in presenza di manifestazioni cliniche di insufficienza cardiaca congestizia
Prima di prescrivere farmaci biologici nei pazienti con storia di eventi cardiovascolari nei 12 mesi precedenti
la terapia il medico deve valutare attentamente i benefici e i potenziali rischi del trattamento
Appartengono a questa categoria ad alto rischio i pazienti con infarto miocardico angina instabile
scompenso cardiaco cronico attacco ischemico transitorio ed embolia polmonare noncheacute i pazienti che sono
stati sottoposti a impianto di bypass aortocoronarico (vedi Algoritmo 5)
Sintesi e livello di evidenza
Monitoraggio della pressione arteriosa in basale e nelle settimane di trattamento (livello di evidenza
4)
Valutazione della frazione drsquoeiezione in basale (livello di evidenza 3)
Aggiungere farmaci anti-ipertensivi se pressione arteriosa non controllata (livello di evidenza 4)
Sospendere il trattamento in presenza di manifestazioni cliniche di insufficienza cardiaca congestizia
(livello di evidenza 3)
Fatigue
La fatigue egrave una sensazione soggettiva penosa persistente di stanchezza o esaurimento relativa al cancro o
al trattamento che interferisce con le usuali attivitagrave quotidiane [4]
I farmaci a bersaglio molecolare contribuiscono fortemente alla comparsa della fatigue che appare pertanto
determinata dalla presenza di piugrave fattori dolore stress emotivo anemia alterazioni del sonno alterazioni
della nutrizione associate alla presenza di mucosite disgeusia diarrea e talvolta allrsquoipotiroidismo Nei trials
clinici la fatigue di tutti i gradi egrave stata rilevata con frequenza del 40-50 nei pazienti con carcinoma renale
metastatico rispettivamente naive o refrattari alle citochine e trattati poi con target-therapy
Compare in genere in seconda e terza settimana e nellrsquo11-12 dei pazienti raggiunge il 3deg e 4deg grado La
maggior parte dei pazienti puograve continuare a svolgere le normali attivitagrave giornaliere con modeste variazioni
In alcuni pazienti la fatigue migliora nel momento in cui la terapia della patologia di base si accompagna ad
un miglioramento del quadro sintomatologico
Gestione della fatigue
Informare i pazienti sulla possibilitagrave di comparsa della fatigue
Valutare e trattare secondo la pratica medica standard la possibile presenza di fattori causali
sottostanti depressione stress emotivo disturbi del sonno ipotiroidismo anemia
Fornire consigli di supporto se necessario
Nei cicli 1ndash3 monitorare regolarmente i pazienti in merito allrsquoimpatto della fatigue sulla QoL ed
incoraggiare i pazienti a monitorare il proprio stato di salute
Sintesi e livello di evidenza
Informare i pazienti sulla fatigue
Valutare la presenza dei fattori sottostanti e curare essi (livello di evidenza 4)
Disfunzioni tiroidee
Sunitinib cosigrave come Sorafenib sono stati variabilmente associati allrsquoinsorgenza di sintomi riconducibili a
differenti gradi di disfunzione tiroidea dallrsquoipotiroidismo subclinico allrsquoipotiroidismo conclamato [17]
La prevalenza di ipotiroidismo da sunitinib varia nelle diverse casistiche dal 53-85 degli studi retrospettivi
al 36-46 di quelli prospettici Nel 18 dei pazienti affetti da carcinoma renale trattati con sorafenib egrave stata
segnalata una condizione di ipotiroidismo
Il pazopanib sembrerebbe indurre unrsquo alterazione della tiroide in percentuale minore (10) rispetto al
sunitinib ed al sorafenib
Egrave importante controllare la funzionalitagrave tiroidea sia al basale sia durante la terapia
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
47
Un eventuale ipotiroidismo sub-clinico deve essere gestito con una terapia di sostituzione dellrsquoormone
tiroideo partendo dal dosaggio piugrave basso
Eventuale aggiustamento della dose in senso di aumento della levotiroxina se il valore del TSH continua ad
aumentare Lrsquoipotiroidismo puograve peggiorare la fatigue del paziente (vedi Algoritmo 6)
Sintesi e livello di evidenza
Lrsquo ipotiroidismo egrave un effetto collaterale riscontrato con gli inibitori tirosino-chinasi
Esso richiede il pronto intervento con terapia di sostituzione (livello di evidenza 4)
Alterazioni cutanee e degli annessi
Lrsquoelevata concentrazione di EGFR a livello della cute egrave responsabile della tossicitagrave cutanea di molti farmaci
a bersaglio molecolare dal momento che essi agiscono attraverso lrsquoinibizione di questo recettore [4]
Il trattamento con TKi ed in particolar modo con sunitinib e sorafenib egrave caratterizzato dalla comparsa di
tossicitagrave cutanea sottoforma di cute secca con prurito follicoliti depigmentazione con assottigliamento dei
capelli colorazione giallo-verdastra della cute rash cutaneo con desquamazione fino alla comparsa di hand-
foot syndrome (HFS sindrome mani-piedi)
Nei trials clinici la tossicitagrave cutanea indotta da sunitinib e sorafenib egrave comparsa nel 25 dei pazienti con
grado 1-2 e solo nel 5 dei pazienti egrave stata di grado 3 Tale condizione puograve essere stressante e
particolarmente dolorosa al punto da interferire con le attivitagrave quotidiane del paziente [3-4]
Negli studi clinici con inibitori tirosino-chinasi una sindrome mani-piedi di grado 1ndash4 e di grado 3ndash4 si egrave
verificata rispettivamente nel 256 e nel 81 dei pazienti
Una corretta istruzione del paziente prima dellrsquoinizio del trattamento un esame clinico accurato e lrsquoadozione
di misure profilattiche (per es manicure pedicure) possono aiutare a controllare la tossicitagrave cutanea
Numerose strategie per la gestione della sindrome mano-piede possono essere adottate durante il trattamento
tra cui lrsquoimpiego di bendaggi idrocolloidali lrsquouso di calzature con suole spesse e lrsquoapplicazione di creme
topiche emollienti la rimozione delle vesciche (Tabella 15)
Sintesi e livello di evidenza
La tossicitagrave cutanea egrave tipica con gli inibitori tirosino-chinasi
La sindrome mani-piedi necessita di uno corretto trattamento (livello di evidenza 4)
GRADO 1
Mantenere la dose in corso monitorare variazioni di gravitagrave
Evitare lrsquoacqua troppo calda utilizzare creme idratanti che diano sollievo indossare guanti
eo calze in cotone spesso usare creme contenenti urea al 20ndash40
Se i sintomi peggiorano dopo 2 settimane dalla valutazione passare allo step seguente
GRADO 2
Ridurre la dose del 50 per 7ndash28 giorni
Trattare come per la tossicitagrave di grado 1 con lrsquoaggiunta di clobetasone e lidocaina codeina o
pregabalin per il dolore
Se i sintomi peggiorano dopo 2 settimane dalla valutazione passare allo step seguente
GRADO 3
Interrompere il trattamento per 7 giorni e fino a un ritorno a un gradole1
Trattare come per i gradi 1 e 2
Iniziare modificazioni della dose Tabella 15 Algoritmo per la gestione della sindrome mano-piede associata
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
48
Tossicitagrave gastroenterica
La tossicitagrave gastroenterica comprende la diarrea la nausea ed il vomito [3-4]
Tali effetti collaterali sono raramente severi e frequenti con gli inibitori tirosino-chinasi
La stomatite invece si manifesta nel 20 e nel 40 dei pazienti trattati con temsirolimus ed everolimus
rispettivamente
La diarrea egrave raramente severa e richiede trattamento standard dieta idratazione e loperamide Solo nei casi
severi viene utilizzato lrsquooctreotide
Anche per la nausea ed il vomito sono utili i comuni presidi anti-emetici
Prima di iniziare il trattamento si devono implementare alcuni accorgimenti utili a gestire una eventuale
stomatite fondamentali sono lrsquoistruzione del paziente allrsquoindividuazione dei sintomi precoci di stomatite le
modificazioni alimentari e lrsquoigiene orale
Le modificazioni a carico del cavo orale associate sono di norma reversibili e possono generalmente essere
gestite con terapie topiche locali senza la necessitagrave di sospendere la terapia
Sintesi
La diarrea egrave raramente severa e richiede i comuni presidi terapeutici (livello di evidenza 4)
La stomatite egrave frequente con everolimus e di norma reversibile
Neutropenia
Allo scopo di preveniregestire la comparsa eventuale di neutropenia associata ai trattamenti andrebbero
adottate alcune misure profilattiche [3-4] Informare il paziente su come ridurre il rischio di infezione e sulle
norme igieniche da seguire rappresentano le strategie profilattiche piugrave importanti Inoltre sia prima di
incominciare il trattamento che periodicamente durante il trattamento deve essere eseguito un emocromo
completo e in caso di neutropenia essa andragrave gestita secondo la pratica medica standard Non sono
necessarie modificazioni della dose dei singoli farmaci tranne in caso di neutropenia di grado 3ndash4 o qualora
ad essa si associno sintomi di febbre o infezione
Trombocitopenia
Allo scopo di gestire la comparsa eventuale di trombocitopenia associata alle targeted therapy prima di
iniziare il trattamento andrebbero adottate alcune strategie appropriate per ridurre il rischio di sanguinamenti
Come nel caso della neutropenia il rischio di trombocitopenia andragrave monitorato nel tempo mediante un
emocromo Lrsquoeventuale trombocitopenia puograve essere gestita con lrsquoapplicazione di pratiche mediche standard
mentre modificazioni della dose non sono generalmente necessarie tranne che per trombocitopenie di grado
3 o qualora essa persista per piugrave di 5 giorni [3-4]
Tossicitagrave da inibitori di m-TOR Temsirolimus ed Everolimus
Il profilo di tossicitagrave di Temsirolimus e di Everolimus egrave risultato differente se confrontato con gli inibitori
tirosin-chinasici [814] Alcuni effetti collaterali tipici delle altre categorie utilizzate nel carcinoma renale
sono rarissimi (ipotiroidismo ipertensione arteriosa ed insufficienza cardiaca congestizia) mentre altri sono
tipici di tale classe rari ma meritevoli di attenzione (stomatite polmonite) I principali effetti collaterali
descritti con inibitori di m-TOR comprendono rash cutaneo (25-47) stomatite (20-40) diarrea (17-
27) infezioni (10-27) edemi periferici (temsirolimus 27) polmonite non infettiva ( everolimus 14)
alterazioni del metabolismo glucidico e lipidico In particolare sono stati riportati rari casi di polmonite
grado 3 che richiedono la pronta interruzione del farmaco ossigenoterapia e cortisonici [14] (Tabella 16)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
49
Evento avverso Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4
Polmonite non
infettiva
Management
Modificazione di dose
Non specifica
terapia continuare
everolimus
Non prevista
Basato sui sintomi
considerare la
riduzioneinterruzione di dose valutazione
pneumologica escludere
polmonite infettiva corticosteroidi
Rinviare lrsquoinizio del farmaco fino al grado 1
Iniziare a dose ridotta Se non crsquoersquo recupero a grado 1
o meno non riprendere il
trattamento
Interrompere
everolimusvalutazione
pneumologica escludere una
polmonite infettiva
cortisonici
rinviare lrsquoinizio del farmaco fino a tossicitagrave
grado 1 o meno poi iniziare a dosi ridotte (5
mgday)
Stesso come grado 3
Interrompere lrsquoeverolimus
Stomatite Management
Modificazione di dose
Colluttorio non
alcolico
bicarbonato (piugrave
volte nella giornata)
Non prevista
analgesici topici
cortisonici topici
Non iniziare la terapia fino al ritorno ad un grado 1 o
meno eventualmente
ridurre la dose
Evitare derivati alcolici
Non iniziare la terapia fino al ritorno ad un
grado 1 o meno ridurre
la dose
Evitare antifungini
ed antivirali a meno
che non sia
diagnosticata unrsquoinfezione in caso
di infezione micotica
usare antimicotici topici
Infezione Modificazione
di dose
Non prevista Non iniziare la terapia fino
al ritorno ad un grado 1 o
meno eventualmente ridurre la dose
Non iniziare la terapia
fino al ritorno ad un
grado 1 o meno ridurre la dose sospendere se il
ritardo egrave stato superiore
a 21 giorni
Discontinuare
everolimus
Abbreviazioni RECORD-1 Renal Cell Cancer Treatment con Oral RAD001
Tabella 16 Raccomadazioni degli eventi avversi e management nei pazienti trattati con everolimus per il carcinoma
renale basato sullo studio RECORD-1
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
50
12 Escudier B Eisen T Stadler WM et al Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma New Engl J Med
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13 Escudier B Eisen T Stadler WM et al Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma Final efficacy and safety
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
51
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
52
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
53
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55
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56
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
57
11 Raccomandazioni prodotte con metodologia GRADE
QUESITO 11 Quale egrave il ruolo di sunitinib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti con
carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec
MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI MODERATA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata considerata MODERATA (downgrade
complessivo di un punto) in quanto la valutazione completa degli esiti egrave stata fatta dagli
sperimentatori (treating physicians) che non erano in cieco rispetto agli effetti trattamento-
specifici non viene inoltre descritta la modalitagrave di nascondimento della lista di allocazione al
trattamento (allocation concealment)
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
8 0 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Il trattamento con sunitinib ha mostrato un miglioramento
sulla PFS di 6 mesi (11 vs 5) e un miglioramento della sopravvivenza globale di poco inferiore
alla significativitagrave statistica (264 vs 218 mesi) rispetto ai pazienti trattati con IFN Gli eventi
avversi di grado 3-4 correlati al trattamento sono caratterizzati da diarrea vomito e hand-foot
sindrome mai eccedenti il 5 di incidenza
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
8 0 0 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC sunitinib rappresenta lrsquoopzione di
1a linea terapeutica di prima scelta in sostituzione della terapia convenzionale con interferone
alfa
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE FORTE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
moderata e rapporto beneficiodanno favorevole
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
58
QUESITO 12 Quale egrave il ruolo di pazopanib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti con
carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec
MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel BASSA in quanto
le informazioni derivano da un unico studio di fase 3 di piccola dimensione in cui pazopanib egrave
stato confrontato con placebo pur in presenza di alternative terapeutiche efficaci Si evidenzia
pertanto un problema di adeguatezza del comparator utilizzato e di trasferibilitagrave alla pratica
clinica poicheacute il confronto con placebo non consente di collocare il farmaco nellrsquoambito di una
strategia terapeutica
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
1 7 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Lo studio registrativo ha confrontato pazopanib con placebo
pur in presenza di alternative terapeutiche efficaci mostrando un aumento della PFS nel
braccio di trattamento di 5 mesi sullrsquointera popolazione e di circa 8 mesi nel sottogruppo dei
pazienti naiumlve I dati sulla OS esito secondario non erano disponibili al momento del cut off
dello studio Gli eventi avversi piugrave comuni sono stati diarrea ipertensione modifiche della
pigmentazione dei capelli nausea anoressia e vomito Lrsquoanalisi della qualitagrave della vita non ha
evidenziato differenze dei punteggi tra i pazienti trattati con pazopanib e quelli sottoposti a
placebo
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
1 6 1 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC pazopanib puograve essere considerato
come prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a
seconda dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
59
QUESITO 13 Quale egrave il ruolo di bevacizumab+IFNα nella prima linea di trattamento medico
dei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio
favorevole-intermedio sec MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel BASSA in quanto
a) lrsquoendpoint primario egrave stato modificato nel corso dello studio da OS a PFS e i risultati sulla
sopravvivenza globale derivano da una interim analysis e pertanto a rischio di una possibile
sovrastima dellrsquoeffetto (Escudier 2007) b) il trial non egrave in cieco per la PFS e non vi egrave stata una
valutazione indipendente delle indagini radiologiche (Rini 2008)
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
3 5 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Nei due studi disponibili lrsquoaggiunta di bevacizumab ad IFN
ha determinato rispetto al solo IFN un miglioramento della PFS (48 e 33 mesi
rispettivamente) Tali valutazioni perograve sono state effettuate non in cieco e a tale incremento
non consegue un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS)
Lrsquoanti-VEGF comporta un aumento di tossicitagrave specifica in particolare di tipo cardiovascolare
che si va ad associare alle giagrave note tossicitagrave da citochine
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
1 5 2 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC bevacizumab+IFNα puograve essere
considerato come prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione
alternative che a seconda dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
60
QUESITO 14 Quale egrave il ruolo di temsirolimus nella prima linea di trattamento medico dei
pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare a cattiva prognosi
sec MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI MODERATA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel MODERATA in
quanto a) si egrave avuta una perdita delle valutazioni indipendenti sulle immagini radiografiche per
la PFS (34 di immagini in meno rispetto alle valutazioni degli sperimentatori) b) riguardo al
comparator utilizzato nello studio il dosaggio dellrsquointerferone (fino a 18 MUI somministrato
tre volte a settimana) risulta essere gravato da tossicitagrave elevata e non rappresenta la scelta
ottimale nella normale pratica clinica
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
4 3 1
MOTIVAZIONICOMMENTI Il trattamento con temsirolimus rispetto al braccio standard
con IFN ha mostrato un miglioramento in sopravvivenza globale di 36 mesi (109 vs 73) con
una PFS rispettivamente di 38 mesi vs 19 mesi Il braccio sperimentale egrave stato gravato da un
aumento di tossicitagrave farmaco correlata
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
1 5 2 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare a cattiva prognosi sec MSKCC temsirolimus puograve essere considerato come
prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a seconda
dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
moderata e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
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QUESITO 15 Quale egrave il ruolo di sorafenib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti
con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-
intermedio sec MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO Il trial egrave stato interrotto prima del previsto ldquofor benefitrdquo e il dato di PFS egrave
derivato da una analisi ad interim Il dato di OS raggiunge la significativitagrave statistica quando
nellrsquoanalisi vengono esclusi i pazienti passati da placebo a sorafenib (possibile bias di
popolazione) Si evidenzia un problema di trasferibilitagrave del risultato alla pratica clinica rispetto
al quesito posto (terapia di prima linea) in quanto lo studio disponibile si riferisce a pazienti
che hanno fallito un precedente trattamento con citochine o radioterapia
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
0 6 2
MOTIVAZIONICOMMENTI Lrsquoendpoint primario (OS) non egrave raggiunto pur
confrontandosi con placebo (crossover confounding) Nello studio il farmaco sperimentale
anche se complessivamente ben tollerato determina un incremento di eventi avversi in
particolare cardiovascolari (ipertensione ed ischemia cardiaca) hand-foot sindrome diarrea e
dispnea
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
0 1 6 1
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC lrsquoutilizzo di sorafenib dovrebbe
essere riservato solo a casi selezionati comportamento clinico che dovrebbe essere
accompagnato da unrsquoinformazione approfondita data al paziente per coinvolgerlo
consapevolmente nel percorso terapeutico
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A SFAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
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QUESITO 21 Quale egrave il ruolo di sorafenib nei pazienti con carcinoma renale metastatico
variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima
linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO Il trial egrave stato interrotto prima del previsto ldquofor benefitrdquo e il dato di PFS egrave
derivato da una analisi ad interim Il dato di OS raggiunge la significativitagrave statistica quando
nellrsquoanalisi vengono esclusi i pazienti passati da placebo a sorafenib (possibile bias di
popolazione) La popolazione inclusa nello studio (la maggioranza dei pazienti ha effettuato
una prima linea di terapia con citochine) non rappresenta la popolazione di attuale riscontro
nella pratica clinica
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
3 5 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Lrsquoendpoint primario (OS) non egrave raggiunto pur
confrontandosi con placebo (crossover confounding) Nello studio il farmaco sperimentale
anche se complessivamente ben tollerato determina un incremento di eventi avversi in
particolare cardiovascolari (ipertensione ed ischemia cardiaca) hand-foot sindrome diarrea e
dispnea
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
0 6 2 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima linea di trattamento
sistemico con un inibitore VEGFVEGFR sorafenib puograve essere considerato come prima
opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a seconda dei casi
potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
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QUESITO 22 Quale egrave il ruolo di everolimus nei pazienti con carcinoma renale metastatico
variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima
linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI MODERATA
COMMENTO Ai pazienti trattati con placebo era concesso il trattamento sperimentale dopo
progressione Gli outcome misurati dopo crossover non sono in cieco e sono in parte
compromessi dalla somministrazione del trattamento sperimentale anche nel braccio di
controllo
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
7 1 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Everolimus ha ottenuto in pazienti pretrattati un
miglioramento della PFS di 21 mesi valutazione pianificata ad interim dopo il 60 di eventi
osservati Il trattamento sperimentale non sembra incidere sulla qualitagrave di vita anche se gli
eventi avversi di grado 3-4 sono statisticamente maggiori tra i pazienti trattati con everolimus
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
5 3 0 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC everolimus rappresenta lrsquoopzione di
prima scelta dopo una prima linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE FORTE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
moderata e rapporto beneficiodanno favorevole
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
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Prognosi Numero di fattori Sopravvivenza media Sopprevvivenza
a 3 anni
Favorevole 0 30 mesi 45
Intermedia 1 o 2 14 mesi 17
Sfavorevole 34 o 5 5 mesi 2
Tabella 2b ndash Sistema prognostico MSKCC Gruppi di rischio
Piugrave recentemente lo stesso gruppo del MSKCC ha rivisto i dati clinici e di laboratorio relativi a 137 pazienti
la cui sopravvivenza mediana era risultata pari a 129 mesi [10] parametri predittivi indipendenti di una
prognosi sfavorevole risultavano essere il Karnofsky PS basso (lt80) bassi livelli di emoglobina (le13 gdL
nel sesso maschile e 115 gdL in quello femminile) e lrsquoelevata calcemia corretta (gt10 mgdl) Utilizzando
questo modello i pazienti stratificati nei tre classici gruppi di rischio presentavano tassi di sopravvivenza ad 1
e a 3 anni pari a 76 e 25 49 e 11 e 11 e 0 rispettivamente
Un successiva validazione del sistema prognostico a cinque parametri di Motzer condotta da Mekhail e Coll
alla Cleveland Clinic ha individuato alcuni limiti la maggior parte dei pazienti rientra nel gruppo di rischio
intermedio e non si tiene conto di due fattori prognostici indipendenti i precedenti trattamenti radioterapici
ed il numero di siti metastatici Lrsquoaggiunta di questi parametri consente una ridistribuzione di parte dei
pazienti inizialmente considerati a prognosi intermedia e la classificazione dei medesimi nel gruppo a
prognosi sfavorevole (Tabella 3a e 3b) [11]
Karnofsky PS ˂ 80
Tasso di emoglobinemia ˂ limite inferiore della norma
Tasso di lattrato deidrogenasi 15 x limite superiore della norma
Calcio corretto ˃ 10 mgdl
Periodo dalla diagnosi al trattamento ˂ 1 anno
Ndeg di siti metastatici ˃ 1
Precedente radioterapia Si
Tabella 3andash Sistema prognostico di Mekhail e Coll
Prognosi Motzer e Coll Mekhail e Coll
Pazienti () Sopravvivenza (mesi) Pazienti () Sopravvivenza (mesi)
Favorevole 19 286 37 260
Intermedia 70 146 35 144
Sfavorevole 11 45 28 73
Tabella 3bndash Confronto tra il sistema prognostico di Mekhail e Coll e quello di Motzer e Coll (353 pazienti)
Dallrsquoanalisi dei pazienti arruolati nello studio registrativo del sunitinib [12] Motzer e Coll hanno infine
sviluppato un nomogramma presentato per la prima volta allrsquoASCO 2007 [13] che dovrebbe essere in
grado di predire la probabilitagrave di progressione della malattia a 12 mesi dallrsquoinizio del trattamento i
parametri utilizzati per costruire il nomogramma (che ha un valore predittivo non prognostico) sono
unrsquoevoluzione dei criteri prognostici di Motzer (Figura 2)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
11
Figura 2 ndash Nomogramma di Motzer per i pazienti trattati con Sunitinib
Il Sistema di Stadiazione Integrato dellrsquoUCLA (UISS)
Zisman e Coll hanno ideato lrsquoUISS Sistema di Stadiazione Integrato dellrsquoUniversitagrave della California a Los
Angeles (UCLA) validato sia per pazienti che presentano alla diagnosi un RCC in fase metastatica sia che
per pazienti con tumore localizzato LrsquoUISS egrave un modello che integra la stadiazione TNM (nella versione del
1999) lrsquoECOG PS ed il grado di Fuhrman [14]
In uno studio internazionale multicentrico questo sistema prognostico non si egrave tuttavia confermato affidabile
ed accurato nella malattia metastatica esso pertanto conserva il suo valore prognostico solo nella malattia
localizzata [15] (Tabelle 4a e 4b)
UISS TNM Grado di
Fuhrman ECOG PS
Gruppo di
rischio
Sopravvivenza
a 5 anni
I I 12 0 Basso 94
II
I 12 ge 1
Intermedio 67
I 34 Qualsiasi
II Qualsiasi Qualsiasi
III Qualsiasi 0
III 1 ge 1
III III 2-4 ge 1
Elevato
39 IV 12 0
IV IV 34 0
23 1-3 ge 1
V IV 4 ge 1 0
Tabella 4a ndash Tumori non metastatici alla diagnosi
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
12
UISS TNM Grado di
Fuhrman ECOG PS
Gruppo di
rischio
Sopravvivenza
a 5 anni
II III Qualsiasi 0
Basso 39 III 1 ge 1
III III 2-4 ge 1
IV 12 0
IV IV 34 0
Intermedio 23 1-3 ge 1
V IV 4 ge 1 Elevato 0
Tabella 4b - Tumori metastatici alla diagnosi
Sintesi
Il grado di Fuhrman rimane il fattore prognostico di maggior rilevanza fra le caratteristiche istologiche
Lrsquoistologia a cellule chiare rappresenta lrsquoistotipo piugrave aggressivo seguito dal papillare e dal cromofobo
Tra le caratteristiche cliniche il performance status egrave il principale fattore prognostico
I due modelli prognostici piugrave diffusamente utilizzati sono il MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer
Center) per la malattia metastatica e lrsquoUISS (University of California at Los Angeles Integrated Staging
System) per la malattia localizzata
Bibliografia
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J Surg Pathol 19826655-63
2 Rioux-Leclercq N Karakiewicz PI Trinh QD Ficarra V Cindolo L de la Taille A Tostain J Zigeuner R Mejean
A Patard JJ Prognostic ability of simplified nuclear grading of renal cell carcinoma Cancer 2007109868-74
3 Patard JJ Leray E Rioux-Leclercq N et al Prognostic value of histologic subtypes in renal cell carcinoma a
multicenter experience Clin Oncol 2005232763-71
4 Park WH Eisen T Prognostic factors in renal cell cancer BJU International 2007 991277-1281
5 Lam JS Shvarts O Leppert JT Figlin RA Belldegrun AS Renal cell carcinoma 2005 new frontiers in staging
prognostication and targeted molecular therapy J Urol 20051731853-62
6 Patard JJ Rioux-Leclercq N Fergelot PUnderstanding the importance of smart drugs in renal cell carcinoma Eur
Urol 200649633-43
7 Motzer RJ Bacik J Schwartz LH et al Prognostic factors for survival in previously treated patients with
metastatic renal cell carcinoma J Clin Oncol 2004 22 454-463
8 Elson PJ Witte RS Trump DL Prognostic features for survival in patients with recurrent or metastatic renal cell
carcinoma Cancer Res 1988 48 7310-7313
9 Motzer RJ Mazumdar M Bacik J et al Effect of cytokine therapy on survival for patients with advanced renal cell
carcinoma J Clin Oncol 2000181928-1935
10 Motzer RJ Bacik J Schwartz LH et al Prognostic factors for survival in previously treated patients with
metastatic renal cell carcinoma J Clin Oncol 2004 22 454-463
11 Mekhail TM Abou-Jawde RM Boumerhi G et al Prognostic factors associated with long-term survival in
previously untreated metastatic renal cell carcinoma J Clin Oncol 2005 23 832-841
12 Motzer RJ Hutson TE Tomczak P et al Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma N
Engl J Med 2007 356 115-124
13 Motzer RJ Figlin RA Hutson TE et al Sunitinib versus interferon-alfa (IFN-a) as first-line treatment of metastatic
renal cell carcinoma (mRCC) Updated results and analysis of prognostic factors J Clin Oncol 2007 25(Suppl)
5024 (abs)
14 Zisman A Pantuck AJ Wieder J et al Risk group assessment and clinical outcome algorithm to predict the natural
history of patients with surgically resected renal cell carcinoma J Clin Oncol 2002 20 4559-4566
15 Patard JJ Kim HL Lam JS et al Use of the University of California Los Angeles integrated staging system to
predict survival in renal cell carcinoma an international multicenter study J Clin Oncol 2004 22 3316-3322
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
13
4 Trattamento chirurgico
41 Trattamento chirurgico della malattia localizzata
(vedi algoritmi 1 e 2)
Questo capitolo egrave stato scritto utilizzando i dati di letteratura le linee guida giagrave disponibili nella pratica
clinica e le reviews piugrave importanti sullrsquoargomento In letteratura ci sono pochi studi randomizzati con elevati
livelli di evidenza e la maggior parte degli studi sono di tipo retrospettivo o non randomizzato quindi con
bassi livelli di evidenza
Lrsquoexeresi chirurgica della neoplasia egrave a tuttrsquooggi il trattamento curativo principale del tumore del rene
localizzato La nefrectomia radicale (radical nephrectomy-RN) trattamento standard comprendente la
rimozione dellrsquoorgano con la fascia del Gerota lrsquoasportazione del surrene omolaterale e dei linfonodi
regionali egrave stata fino ad oggi un trattamento chirurgico efficace [1] ed egrave il ldquogold standardrdquo con cui tutti gli
altri trattamenti devono confrontarsi I pazienti con carcinoma renale hanno una sopravvivenza cancro-
specifica (CSS) del 97 (T1a) lrsquo 87 (T1b) e solo il 20 per i tumori T4 [2]
La conservazione drsquoorgano egrave lrsquoobiettivo della chirurgia attuale tramite lrsquoutilizzo di diverse metodiche
ldquonephron-sparingrdquo (nephron-sparing surgeryndashNSS) non solo in situazioni particolari (pazienti con
funzionalitagrave renale compromessa monorene o con tumori bilaterali) I buoni risultati oncologici e la ridotta
morbilitagrave hanno contribuito alla diffusione dellrsquoutilizzo della nefrectomia parziale (partial nephrectomyndash PN)
in numerosi centri di riferimento e le recenti evidenze sulla preservazione della funzionalitagrave renale con
possibile aumento della sopravvivenza globale hanno determinato lrsquoaffermarsi di tale intervento nella pratica
clinica quotidiana [3] La surrenectomia raccomandata da Robson ed in precedenza sempre eseguita puograve
essere evitata se la ghiandola non egrave interessata dalla neoplasia alla stadiazione preoperatoria [4-7] (livello di
evidenza 3) Alcuni casi specifici perograve esulano da tale regola e precisamente nel caso in cui la neoplasia sia
localizzata al polo superiore del rene e vi sia il rischio di infiltrazione della ghiandola o nel caso di tumori
con diametro massimo gt 7cm in cui il rischio di metastatizzazione alla ghiandola egrave elevato [8-10] (livello di
evidenza 3)
Attualmente non vi sono dati definitivi che indichino un vantaggio in termini di sopravvivenza ottenuto
dallrsquoesecuzione della linfoadenectomia nella malattia localizzata (non linfonodi alla stadiazione o metastasi
a distanza) Essa invece riveste un ruolo stadiante nei pazienti con linfoadenomegalie giagrave presenti alla
stadiazione preoperatoria
Lo studio prospettico di fase III EORTC 30881 i cui risultati definitivi sono stati recentemente pubblicati
[11 12] ha randomizzato 772 pazienti con malattia localizzata (N0M0) a ricevere solo nefrectomia radicale
o nefrectomia+linfoadenectomia Solo nel 4 dei pazienti sottoposti a linfoadenectomia sono state
evidenziate metastasi linfonodali Non sono state evidenziate differenze significative fra i 2 gruppi in
termini di sopravvivenza globale tempo alla progressione o complicanze chirurgiche (livello di evidenza
1b)
La presenza allrsquointervento chirurgico di un trombo cavale indica una maggiore aggressivitagrave della neoplasia
(alto grado e stadio) con aumentato rischio di malattia giagrave metastatica Tuttavia la prognosi egrave maggiormente
influenzata dalla presenza di metastasi linfonodali piuttosto che dallrsquoestensione craniale del trombo cavale il
quale deve perograve essere asportato durante la nefrectomia [13-15] (livello di evidenza 3)
Nel caso di ematuria macroscopica o dolore importante puograve essere indicata lrsquoembolizzazione preoperatoria
Questa tecnica puograve essere utilizzata prima del trattamento chirurgico di metastasi ossee altamente
vascolarizzate invece non vi egrave alcuna indicazione ad eseguire la procedura di routine prima della
nefrectomia [16-18] (livello di evidenza 3)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
14
Sintesi e grado di raccomandazione (vedi Livello di evidenza e grado di raccomandazione)
La terapia chirurgica egrave a tuttrsquooggi lrsquounico approccio terapeutico curativo del RCC (grado A)
La linfoadenectomia in pazienti N0 alla stadiazione preoperatoria non migliora la sopravvivenza globale
ed ha significato stadiante (grado A)
La surrenectomia puograve essere evitata se la ghiandola non egrave interessata dalla neoplasia alla stadiazione
preoperatoria eccetto nel caso in cui la neoplasia sia localizzata al polo superiore del rene e vi sia il
rischio di infiltrazione della ghiandola e nel caso di tumori con diametro massimo gt 7cm in cui il rischio
di metastatizzazione alla ghiandola egrave elevato (grado B)
Lrsquoembolizzazione preoperatoria puograve essere indicata nel caso di ematuria macroscopica o dolore
importante (grado C)
Chirurgia ldquoNephron-sparingrdquo
La chirurgia nephron-sparing (NSS) ed in modo particolare la partial nephrectomy (PN) ha indicazioni
convenzionalmente divise in categorie e precisamente [19]
- assolute paziente giagrave monorene
- relative paziente con una situazione clinica che puograve far prevedere una futura insufficienza drsquoorgano (ad
esempio paziente con sindromi ereditarie e la possibilitagrave di sviluppare una neoplasia nel rene contro-
laterale)
- elettive preservazione del rene in paziente senza patologie renali concomitanti
Diversi studi non randomizzati hanno confrontato la radical nephrectomy (RN) con la chirurgia nephron
sparing essa produce risultati in termini di sopravvivenza globale e sopravvivenza libera da malattia
sovrapponibili alla RN nei pazienti con tumori piccoli (lt4 cm) [20-27] (livello di evidenza 2a)
La PN quando effettuata con indicazioni assolute presenta un aumentato rischio di complicanze e recidive
locali probabilmente percheacute proposta in casi ai limiti dellrsquoindicazione stessa [28] Inoltre questo tipo di
intervento determina un minor rischio di insufficienza renale cronica successiva [29 30] rispetto alla RN
Nello studio retrospettivo di Huang condotto su 662 pazienti con entrambi i reni funzionanti e normali livelli
di creatinina allrsquoanalisi multivariata la RN egrave risultata essere un fattore indipendente di rischio di insorgenza
di insufficienza renale cronica con un hazard ratio di 382 (95 CI 275-532 plt00001) [31] (livello di
evidenza 3)
Nello studio retrospettivo della Mayo Clinic condotto su 648 pazienti con tumori di diametro inferiore a 4
cm trattati con RN o PN dal 1997 al 2003 egrave stato evidenziato che la RN rispetto alla PN impatta
negativamente sulla sopravvivenza solo nel sottogruppo di pazienti con etagrave inferiore ai 65 anni (rischio
relativo 234 95 CI 117-469 plt 0016) [32] (livello di evidenza 3) Tale dato egrave stato successivamente
confermato anche su un campione di 7769 pazienti la PN ha determinato una sopravvivenza a 5 e 10 anni
del 893 e del 713 vs lrsquo844 ed il 682 rispettivamente della RN la differenza assoluta in termini di
sopravvivenza egrave stata del 49 vs 31 [33] (livello di evidenza 3)
In conclusione anche se nella popolazione generale lrsquoinsufficienza renale cronica egrave correlata ad un
aumentato rischio di malattie cardiovascolari e di morte (34) non esistono evidenze sufficienti a supportare
lrsquoipotesi che la RN aumenti il rischio cardiovascolare e riduca la sopravvivenza globale rispetto alla PN [35]
e la CSS dei pazienti sottoposti a PN per tutti gli stadi a 5 e 10 anni risulta essere rispettivamente del 96 e
del 90 per tumori di diametro lt 4 cm [36]
In alcuni studi condotti in pazienti con tumori di diametro superiore a 7 cm sottoposti a chirurgia nephron
sparing sono stati evidenziati risultati simili alla chirurgia radicale e nel caso di tumori resecati
completamente si egrave visto che lo spessore del margine chirurgico (gt1 mm) non impatta sulla possibile
insorgenza di recidiva locale [37] (livello di evidenza 3)
Inoltre con lrsquoestensione dellrsquoindicazione alla PN a tumori centrali la semplice enucleazione potrebbe essere
unrsquoopzione proponibile come alternativa alla RN [38 39]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
15
Ovviamente la chirurgia nephron sparing in tumori con diametro superiore ai 4 cm dovrebbe essere eseguita
in centri di riferimento su pazienti selezionati e con successiva intensificazione del follow-up tale metodica
resta comunque il trattamento di scelta per i tumori con diametro fra i 4 e 7 cm [40 41]
Sintesi e grado di raccomandazione
La chirurgia nephron sparing produce risultati in termini di sopravvivenza globale e sopravvivenza
libera da malattia sovrapponibili alla radical nephrectomy nei pazienti con tumori piccoli (lt4 cm) (grado
B)
La chirurgia nephron sparing in tumori con diametro superiore ai 4 cm dovrebbe essere eseguita in centri
di riferimento su pazienti selezionati e con successiva intensificazione del follow-up e resta comunque il
trattamento di scelta per i tumori con diametro fra i 4 e 7 cm (grado B)
Nefrectomia radicale laparoscopica
Lrsquointervento laparoscopico di nefrectomia radicale sia esso con accesso retro o trans-peritoneale egrave diventato
lo standard nei pazienti con tumori renali T1-2 ed ha una morbilitagrave inferiore allrsquointervento a cielo aperto
(chirurgia ldquoopenrdquo) (42) I risultati oncologici a 10 anni sembrano essere sovrapponibili a quelli della tecnica
ldquoopenrdquo [43 44] (livello di evidenza 3)
Sebbene lrsquoapproccio laparoscopico sia ormai accettato nella pratica clinica gli studi disponibili di confronto
con la nefrectomia a cielo aperto non sono randomizzati sono spesso retrospettivi e con bassi livelli di
evidenza [45-48] (livello di evidenza 2b-3)
Lrsquointervento laparoscopico deve perograve essere eseguito in centri di riferimento e deve rispettare i principi
oncologici della nefrectomia a cielo aperto Il potenziale svantaggio della laparoscopia egrave rappresentato dai
tempi operatori piugrave lunghi (piugrave lungo periodo di ischemia e lrsquoaumento di complicazioni intra e post-
operatorie [46 49 50] (livello di evidenza 3) a fronte perograve di un minor dolore postoperatorio una piugrave rapida
ripresa clinica e un minor tempo di ospedalizzazione Tre studi randomizzati seppur con piccoli numeri
hanno valutato tre diversi approcci laparoscopici ldquohand assistedrdquo transperitoneale e retroperitoneale [51-53]
(livello di evidenza 1b)
Sintesi e grado di raccomandazione
La nefrectomia radicale laparoscopica egrave diventata lo standard nei pazienti con tumori renali T1-2 ed
ha una morbilitagrave inferiore allrsquointervento a cielo aperto (ldquoopenrdquo) (grado B)
I risultati oncologici a 10 anni della nefrectomia radicale laparoscopica sembrano essere
sovrapponibili a quelli della tecnica ldquoopenrdquo (grado B)
Lrsquointervento laparoscopico deve essere eseguito in centri di riferimento e deve rispettare i principi
oncologici della nefrectomia a cielo aperto (grado B)
Nefrectomia parziale laparoscopica
Diversi studi non randomizzati hanno confrontato la PN ldquoopenrdquo vs PN laparoscopica [54-57] (livello di
evidenza 2b)
Lrsquoindicazione ottimale a tale procedura eacute rappresentata dalle neoplasie piccole e periferiche (T1a e T1b)
Sembra che il risultato oncologico sia legato alla negativitagrave dei margini e sia sovrapponibile alla tecnica
ldquoopenrdquo [58-60] (livello di evidenza 2b) ma a tuttrsquooggi non vi sono studi che possano definirne lrsquoequivalenza
Le complicanze piugrave comuni di tale intervento che richiedono la conversione in ldquoopenrdquo sono essenzialmente
di tipo urologico lrsquoemorragia postoperatoria e la fuoriuscita di urina [61]
In mani esperte ed in pazienti selezionati la PN laparoscopica egrave unrsquoalternativa alla chirurgia ldquoopenrdquo
Recentemente sono in corso studi di confronto fra chirurgia laparoscopica e robotica [62]
La chirurgia robotica egrave un tecnica relativamente nuova ed in evoluzione e la PN ldquorobot-assistedrdquo sembra
essere sicura ed efficace nella malattia localizzata
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
16
Nonostante i benefici potenziali di tale approccio chirurgico (ridotti tempi di ischemia) le prime esperienze
disponibili in letteratura non sembrano dimostrare un significativo vantaggio di tale metodica nei confronti
della PN laparoscopica [63 64] (livello di evidenza 3)
Sintesi e grado di raccomandazione
La nefrectomia parziale ldquoopenrdquo egrave attualmente lo standard di cura (grado C)
La nefrectomia parziale laparoscopica egrave indicata nel trattamento chirurgico delle neoplasie piccole e
periferiche (T1a e T1b) e deve essere eseguita in centri di riferimento (grado C)
Alternative alla chirurgia
Recentemente sono state proposte alcune tecniche mini-invasive potenzialmente alternative alla chirurgia
lrsquoablazione con radiofrequenze (RFA-radiofrequency ablation) [65 66] (livello di evidenza 2b-3) la
crioablazione [67] e lrsquoHIFU (high intensity focused ultrasound ablation) [68]
I possibili vantaggi di tali procedure sono una ridotta morbilitagrave la possibilitagrave di trattare pazienti non
candidabili ad un intervento chirurgico per patologie collaterali ed il fatto che tali trattamenti non richiedono
degenza ospedaliera
Una metanalisi recentemente pubblicata comprendente 99 studi clinici 6741 lesioni renali trattate 5037
pazienti ha valutato tutti i trattamenti chirurgici per le piccole masse renali (lt4 cm) [69] ed ha messo in
evidenza i seguenti dati relativi alle tecniche mininvasive la percentuale delle recidive locali egrave stata del 26
dopo chirurgia nephron sparing del 46 dopo crioablazione e del 117 dopo RFA mentre le progressioni
sistemiche di malattia sono state rispettivamente del 56 12 e 23 Tale dato sottolinea come
lrsquoindicazione a trattamenti piugrave aggressivi sia correlata al tipo e allrsquoaggressivitagrave della neoplasia
Le indicazioni principali sono infatti il trattamento di piccole neoplasie renali corticali incidentali in pazienti
anziani in pazienti monorene o con neoplasie bilaterali o con predisposizione genetica a tumori multipli
Le controindicazioni includono unrsquoaspettativa di vita lt1 anno multipli siti metastatici o non fattibilitagrave
tecnica per posizione o dimensioni della neoplasia Generalmente la RFA non egrave raccomandata per tumori con
diametro superiore ai 5 cm o localizzati a livello dellrsquoilo renale o in prossimitagrave dei dotti collettori [70]
Controindicazioni assolute sono invece la presenza di coagulopatie e condizioni cliniche instabili e severe
(sepsi) Le complicanze sono basse ed il risultato oncologico di queste procedure egrave ancora da definirsi
nonostante i primi incoraggianti risultati [71] per poterle considerare alternative alla chirurgia
convenzionale Lo svantaggio principale egrave la non completa valutazione istopatologica
Attualmente questi trattamenti mini-invasivi sono considerati ancora in fase di studio e pertanto non possono
essere proposti come alternativa al trattamento standard
Non vi sono studi di confronto fra le procedure standardizzate di nefrectomia radicale parziale siano esse
con tecnica ldquoopenrdquo o laparoscopica e le tecniche mini invasive
Solo uno studio non randomizzato ha confrontato la PN laparoscopica con la crioablazione laparoscopica
[72] (livello di evidenza 3) ed alcuni studi retrospettivi hanno valutato gli outcome perioperatori nei pazienti
sottoposti a PN laparoscopica vs la crioablazione percutanea in pazienti con piccole masse renali [73 74]
Una recente metanalisi pubblicata nellrsquoottobre 2011 sul trattamento chirurgico del RCC localizzato (UCAN
Systematic Review Reference Group EAU Guideline Group for renal cell carcinoma) [75] ha valutato circa
40 studi clinici (7 randomizzati e 33 non randomizzati) condotti su circa venticinquemila pazienti ed ha
confermato che per il momento a causa della mancanza di studi randomizzati di confronto non vi sono le
basi per cambiare lrsquoattuale pratica clinica nel trattamento del carcinoma del rene localizzato [76]
Sintesi e grado di raccomandazione
I trattamenti alternativi alla chirurgia devono essere riservati a pazienti non suscettibili di altro
trattamento chirurgico per performance status scaduto o presenza di comorbiditagrave (grado B)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
17
42 Ruolo della chirurgia nella malattia metastatica
Nefrectomia Citoriduttiva
Il trattamento del carcinoma renale metastatico alla diagnosi (circa il 25 dei pazienti) egrave di tipo
multimodale
La nefrectomia citoriduttiva ha un ruolo nella malattia metastatica Infatti due studi randomizzati [77 78]
(livello di evidenza 1b) condotti su pazienti con buon performance status hanno confrontato il trattamento
con interferon-alfa e nefrectomia citoriduttiva vs la sola immunoterapia (interferon-alfa) hanno dimostrato un
aumento di sopravvivenza globale mediano di 81 mesi nei pazienti sottoposti a nefrectomia citoriduttiva
Lrsquoanalisi combinata dei due studi [79] ha confermato tale dato e ribadito lrsquo indicazione alla nefrectomia
citoriduttiva in pazienti con carcinoma renale metastatico con buon PS senza multiple comorbiditagrave ed idonei
alla chirurgia (livello di Evidenza 1a) In questi egrave stata registrata una morbiditagrave e mortalitagrave perioperatoria
compresa tra 14 e 52 Tali valori percentuali sono inferiori rispetto ai controlli storici riportati da diversi
studi retrospettivi (livello di evidenza 3) (dal 2 fino al 50) a conferma dellrsquoimportanza della selezione
adeguata dei pazienti [80-82]
Attualmente con lrsquointroduzione delle terapie a bersaglio molecolare nel trattamento del carcinoma renale
metastatico tale posizione egrave in corso di rivalutazione in considerazione dei buoni risultati in termini di
Progression-Free Survival (PFS) ed Overall Survival (OS) ottenuti con tali farmaci La maggior parte dei
pazienti affetti da mRCC ed arruolati negli studi clinici registrativi dei farmaci biologici era stata sottoposta
ad intervento chirurgico Nei pazienti con scarso performance status lrsquointervento chirurgico non migliora la
sopravvivenza come anche dimostrato nello studio registrativo di temsirolimus (farmaco approvato per i
pazienti a cattiva prognosi) In questa sottopopolazione egrave preferibile iniziare un trattamento sistemico e
rinviare il timing dellrsquointervento chirurgico
A tale proposito si attendono i risultati dei due studi di fase III condotti con sunitinib e finalizzati alla
valutazione della sopravvivenza globale (CARMENA trial ndash H van Poppel personal communication ASCO
GU 2010) e del timing ottimale (EORTC ndash registrato in ClinicalTrialsgov NCT01099423) dei diversi
trattamenti chirurgico e medico
Sintesi e grado di raccomandazione
La nefrectomia citoriduttiva egrave a tuttrsquooggi raccomandata nei pazienti sottoposti a terapia con IFN-
alfa e buon performance status (grado A)
La nefrectomia citoriduttiva egrave raccomandata per i pazienti a buona prognosi sottoposti a terapia
biologica mentre egrave controindicata per i pazienti con scarso performance status (grado A)
Resezione delle metastasi
La completa rimozione delle lesioni secondarie puograve contribuire a migliorare la prognosi dei pazienti con
carcinoma renale metastatico e la sopravvivenza migliore si egrave riscontrata nei pazienti con metastasi
polmonari sottoposte a resezione [83] (livello di evidenza 2b)
Nei pazienti con metastasi polmonare singola resecata egrave stata riportata una sopravvivenza globale a 5 anni
del 50 [84 85]
In uno studio retrospettivo condotto su 129 pazienti in ripresa di malattia dopo nefrectomia egrave stato
evidenziato il ruolo prognostico della metastasectomia allrsquoanalisi multivariata la procedura egrave risultata
associata ad una migliore sopravvivenza soprattutto nei pazienti a basso rischio [86]
Diversi studi retrospettivi (livello di evidenza 3) condotti su pazienti con metastasi polmonari asincrone
hanno confermato tale dato [87 88]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
18
La metastasectomia egrave fattore prognostico di sopravvivenza anche nel caso di metastasi sincrone in uno
studio condotto su 99 pazienti trattati con citochine il gruppo di pazienti sottoposto a metastasectomia anche
se incompleta aveva una sopravvivenza mediana migliore del gruppo non trattato chirurgicamente (272 vs
206 mesi ndash p=0026) [89] (livello di evidenza 3)
A risultati simili egrave giunto uno studio condotto su 64 pazienti con carcinoma renale metastatico selezionati per
sede metastatica solo polmonare e possibilitagrave di ottenere un intervento curativo (R0) la sopravvivenza
mediana era di 466 mesi vs 133 mesi per pazienti R0 vs non-R0 i pazienti con metastasi sincrone avevano
dopo metastasectomia una prognosi significativamente peggiore di quelli con metastasi metacrone [85]
In relazione ai dati disponibili la metastasectomia dovrebbe essere eseguita anche nei pazienti con metastasi
sincrone purchegrave selezionati (malattia resecabile completamente e buon PS)
Probabilmente la metastasectomia nel paziente con carcinoma renale metastatico con lrsquoutilizzo delle nuove
terapie a bersaglio molecolare acquisiragrave un ruolo sempre piugrave importante nellrsquo integrazione dei trattamenti
medico-chirugici Il timing del trattamento chirurgico giagrave codificato in altre patologie neoplastiche per il
carcinoma renale egrave comunque ancora da definirsi
Sintesi e grado di raccomandazione
I pazienti con metastasi completamente resecabili (sincrone o metacrone) dovrebbero eseguire la
metastasectomia (grado B)
La metastasectomia puograve essere eseguita dopo una buona risposta alla terapia medica con lrsquoobiettivo
di raggiungere la radicalitagrave chirurgica (R0) in pazienti con lesioni secondarie residue e resecabili
(grado B)
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Il follow-up del carcinoma del rene sottoposto a chirurgia radicale egrave volto ad identificare la ripresa di
malattia a monitorare le complicanze postoperatorie e la funzionalitagrave renale Lrsquoimportanza del follow-up
dopo chirurgia radicale egrave determinata dal fatto che circa il 50 dei pazienti avragrave una ricaduta di malattia e
circa due terzi di questi entro il primo anno [1 2]
La ripresa di malattia deve essere identificata precocemente per la possibilitagrave progressivamente ridotta con il
tempo di poter procedere a resezione chirurgica della recidiva o della metastasi soprattutto nel caso di riprese
di malattia in singole sedi (cfr chirurgia delle metastasi) [3]
Per quanto riguarda il monitoraggio della funzionalitagrave renale a lungo termine questo egrave indicato nei pazienti
con insufficienza renale giagrave presente al momento dellrsquointervento chirurgico ed in coloro che nel post-
intervento hanno evidenziato un aumento dei valori serici di creatinina In questi ultimi egrave utile una
determinazione dei valori di creatinina giagrave a 4-6 settimane dallrsquointervento chirurgico [4]
Non ci sono trials prospettici randomizzati in letteratura che indichino con precisione il timing dei controlli
da eseguire ed in quali pazienti questi siano indicati Ci sono per contro dati di follow-up a lungo termine di
casistiche numerose che indicano quali pazienti siano a maggior rischio di ricaduta e quindi da sottoporre a
protocolli di piugrave stretto monitoraggio in relazione ai fattori prognostici clinici e molecolari identificati al
momento della diagnosi [5-12] (livello di evidenza 3)
Viene quindi utilizzato un approccio risk-adapted secondo diversi protocolli attualmente comunque non
validati da studi clinici con elevati livelli di evidenza e decisi a discrezione dello specialista di riferimento
(livello di evidenza 4)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
22
La maggior parte dei protocolli di follow-up prende in considerazione il rischio di ricaduta determinato in
relazione allo stadio iniziale di malattia [3 13]
Per i pazienti a basso rischio di ricaduta possono essere sufficienti periodici controlli dellrsquorx torace e
dellrsquoecografia dellrsquoaddome mentre nei pazienti a rischio intermedio - alto di ricaduta lrsquoesame di scelta egrave la
TC torace + addome
In uno studio retrospettivo condotto su 559 pazienti stratificati in relazione al T ed al performance status in
tre classi di rischio (basso T1 G1-2 ECOG0 alto T3-4 G1-4 ECOG0-3 intermedio casi rimanenti) sono
state prodotte le seguenti raccomandazioni [10] (livello di evidenza 3)
- pazienti a basso rischio visita annuale con esami ematochimici e TC torace ogni due anni TC addome fino
al quinto anno
- pazienti a rischio intermedio follow-up protratto a 10 anni con visita semestrale TC torace ogni sei mesi
fino al terzo anno poi annuale TC addome ad un anno e successivamente ogni due anni
- pazienti ad alto rischio controlli piugrave serrati con visite a controlli TC semestrali fino al terzo anno
Nella pratica clinica egrave consuetudine ma non vi sono studi clinici che lo confermino che venga effettuata nel
forte sospetto clinico di ripresa di malattia anche una TC encefalo poicheacute la presenza di metastasi encefaliche
seppur asintomatiche puograve cambiare il timing del trattamento medico della malattia metastatica (livello di
evidenza 4)
Anche la durata ottimale del follow-up non egrave definita da studi clinici randomizzati ma sembra che questo
non sia cost-effective dopo i 5 anni [3 14] (livello di evidenza 3)
Per i pazienti sottoposti a chirurgia nephron-sparing il follow-up previsto egrave lo stesso adottato nel caso di
nefrectomia radicale poicheacute gli outcomes delle due metodiche chirurgiche sono sovrapponibili
Per quanto concerne le metodiche mini-invasive i dati sono pochi ed i pareri controversi A tuttrsquooggi non vi
sono indicazioni precise circa il follow-up
RCC ereditario Non vi sono studi in letteratura riguardanti il follow-up dei pazienti con RCC ereditario I tumori ereditari
sembrano avere un basso potenziale metastatico rispetto alle neoplasie sporadiche e sembra che il rischio di
metastatizzazione aumenti con le dimensioni della neoplasia (T gt3 cm)
Su queste basi il follow-up egrave principalmente basato sulle dimensioni del tumore piuttosto che sullrsquoistologia
localizzazione e multifocalitagrave [15 16] (livello di evidenza 3)
Tuttavia i pazienti che presentano un fenotipo aggressivo dovrebbero essere sottoposti a stretto controllo con
esami strumentali ogni 3-6 mesi Per contro i pazienti con basso rischio di progressione o ripresa di malattia
potrebbero essere ristudiati con tecniche di imaging ogni 2-3 anni [15 16] (livello di evidenza 3)
Sintesi e grado di raccomandazione
Dai dati sopra riportati nonostante derivino da studi con bassi livelli di evidenza (livello di evidenza 3) e con
grado di raccomandazione B possono essere riportate le seguenti affermazioni sul follow-up
Per pazienti a basso rischio di ricaduta possono essere sufficienti periodici controlli con radiografia
del torace ed ecografia dellrsquoaddome
Per i pazienti a rischio intermedio-alto di ricaduta lrsquoesame di scelta egrave la TC torace + addome
Timing dei controlli da eseguire visita semestrale fino al quinto anno poi visita annuale
A seconda del rischio di ricaduta esami strumentali ogni 6 mesi almeno per i primi 3 anni
Ad ogni visita di controllo esami aggiuntivi in relazione alla comparsa di sintomi specifici
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natural history of patients with surgically resected renal cell carcinoma J Clin Oncol 204559-4566 2002
7 Kattan MW Reuter V Motzer RJ et al A postoperative prognostic nomogram for renal cell carcinoma J Urol
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8 Frank I Blute ML Cheville JC et al An outcome prediction model for patients with clear cell renal cell
carcinoma treated with radical nephrectomy based on tumor stage size grade and necrosis the SSIGN score J
Urol 1682395-2400 2002
9 Cindolo L Patard JJ Chiodini P et al Comparison of predictive accuracy of four prognostic models for
nonmetastatic renal cell carcinoma after nephrectomy a multicenter European study Cancer 1041362-1371 2005
10 Lam JS Shvarts O Leppert JT et al Postoperative surveillance protocol for patients with localized and locally
advanced renal cell carcinoma based on a validated prognostic nomogram and risk group stratification system J
Urol 174466-472 2005
11 Patard JJ Leray E Rioux-Leclercq N et al Prognostic value of histologic subtypes in renal cell carcinoma a
multicenter experience J Clin Oncol 232763-2771 2005
12 Leibovich BC Blute ML Cheville JC et al Prediction of progression after radical nephrectomy for patients with
clear cell renal cell carcinoma a stratification tool for prospective clinical trials Cancer 971663-1671 2003
13 Skolarikos A Alivizatos G Laguna P et al A review on follow-up strategies for renal cell carcinoma after
nephrectomy Eur Urol 511490-1500 2007
14 Montie JE Follow-up after partial or total nephrectomy for renal cell carcinoma Urol Clin North Am 21589-592
1994
15 Duffey BG Choyke PL Glenn G et al The relationship between renal tumor size and metastases in patients with
von Hippel-Lindau disease J Urol 17263-65 2004
16 Walther MM Choyke PL Glenn G et al Renal cancer in families with hereditary renal cancer prospective
analysis of a tumor size threshold for renal parenchymal sparing surgery J Urol 1611475-1479 1999
5 Terapia adiuvante e neoadiuvante alla chirurgia
51 Terapia adiuvante
Molti sforzi sono stati fatti negli ultimi 30 anni per sviluppare unrsquoefficace e pragmatica strategia per il
trattamento adiuvante del RCC Le Tabella 5 e 6 mostra lrsquoelenco completo sia degli studi di terapia
adiuvante completati e di cui sono noti i risultati sia di quelli in corso i cui risultati non sono ancora
disponibili
Radioterapia
Lrsquouso della radioterapia nel trattamento adiuvante del carcinoma renale non si egrave rivelato essere efficace per 2
motivi in primo luogo il carcinoma renale egrave scarsamente radiosensibile e in secondo luogo le recidive loco-
regionali isolate sono rare Pertanto egrave improbabile che la radioterapia migliori gli esiti del trattamento nei
pazienti con RCC
Terapia ormonale
Nel 1987 Pizzocaro et al pubblicarono i risultati di un trial italiano multicentrico randomizzato con
medrossiprogesterone acetato somministrato dopo la nefrectomia per RCC vs osservazione Nel trial 136
pazienti sono stati randomizzati a ricevere 500 mg di medrossiprogesterone acetato per via orale tre volte la
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
24
settimana contro nessun trattamento Al follow-up mediano di 3 anni il 258 dei pazienti nel braccio di
trattamento ha presentato una recidiva di malattia rispetto al 238 dei pazienti nel gruppo di controllo
Ulteriori tentativi per sviluppare una terapia che si basa sul trattamento ormonale come strategia adiuvante
sono stati abbandonati [1]
Chemioterapia
LrsquoRCC egrave uno dei tumori solidi piugrave resistenti alla chemioterapia Attualmente non vi sono regimi
chemioterapici in fase di valutazione nella terapia adiuvante per i pazienti con RCC ad alto rischio di
recidiva
Immunoterapia
I trattamenti piugrave ampiamente studiati e utilizzati in terapia adiuvante comprendono lrsquointerferone alfa (IFN-
α) lrsquointerleuchina 2 (IL-2) usati singolarmente o in combinazione e i vaccini Le citochine aumentano sia
lrsquoazione dei linfociti citotossici che quella delle cellule natural killer (NK) LrsquoIFN-α inoltre modula la
crescita e la funzione cellulare inibendo la proliferazione cellulare e regolando lrsquoespressione e la
differenziazione antigenica sulla superficie cellulare
LrsquoIFN puograve essere considerato una scelta logica come agente adiuvante per lrsquoRCC percheacute egrave uno dei farmaci
attivi nella malattia metastatica Due sono gli studi randomizzati di terapia adiuvante che portano alle stesse
conclusioni
Nel 2001 Pizzocaro et al pubblicarono i risultati di un trial multicentro che coinvolgeva pazienti con RCC in
stadio II o III randomizzati fra nefrectomia o nefrectomia piugrave IFN-α Le recidive furono maggiori nel
bracccio dei pazienti trattati con IFN-α 51 dei 123 pazienti nel braccio di trattamento confrontati ai 38 dei
124 pazienti nel braccio di controllo presentavano recidiva di malattia ad un follow-up mediano di 62 mesi
[2]
In un altro trial di fase III dellrsquoECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) si giunse a risultati pressocheacute
analoghi con un numero maggiore di recidive nel braccio di trattamento (285 pazienti furono randomizzati
allrsquoIFN adiuvante contro osservazione) La sopravvivenza mediana era di 74 anni nel braccio di
osservazione e solo 51 anni nel braccio di trattamento Nessuna differenza era statisticamente significativa
[3]
Sorprende e rimane da capire il motivo per il quale i pazienti trattati abbiano una prognosi peggiore anche se
statisticamente la differenza non egrave significativa
Interleukina-2
LrsquoIL-2 egrave un fattore di crescita ed attivatore sia di linfociti T che di cellule NK Essa viene prodotta e
rilasciata dalle cellule T attivate Basandosi su uno studio di 255 pazienti con RCC metastatico trattati con
alto dosaggio a bolo di IL-2 (720000 IUkg ogni 8 ore) la Food and Drug Administration (FDA) approvograve il
suo uso per la terapia nel RCC metastatico nel 1992
IL-2 ad alte dosi a bolo egrave stata testata in un unico studio randomizzato di terapia adiuvante finora pubblicato
In questo trial 69 pazienti in stadio localmente avanzato dopo nefrectomia (T3b-4 o N1-N3) oppure con unrsquo
unica metastasi resecata chirurgicamente venivano randomizzati fra osservazione oppure a fare un unico
ciclo di IL-2 (600000 Ukg ogni 8 ore giorni 1-5 e 15-19 per un massimo di 28 dosi) Lo studio fu chiuso
prematuramente percheacute a 2 anni 15 dei 21 pazienti (71) nel braccio di trattamento con tumore localmente
avanzato e 16 dei 23 (69) nel braccio di osservazione ebbero ricadute senza alcuna differenza
significativa Anche nei pazienti con malattia metastatica resecata non fu osservata alcuna differenza fra i
due bracci [4]
Interleuchina-2 + Interferone alfa
Uno studio randomizzato multicentrico italiano del gruppo GOIRC (Gruppo Oncologico Italiano di Ricerca
Clinica) presentato allrsquoASCO meeting del 2007 ha confrontato la combinazione di basse dosi sottocute di
IL-2 + IFN-α vs osservazione [5] Sono stati inclusi 310 pazienti e lrsquoanalisi ldquointention to treatrdquo ad un follow-
up mediano di 52 mesi non ha evidenziato differenze significative fra i trattati e i controlli La DFS attuariale
a 5 e 10 anni era 73 e 73 nei trattati e 73 e 60 nei controlli (HR 084 (95 CI 054-133 p= 047)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
25
In unrsquoanalisi per sottogruppi egrave stato tuttavia evidenziato un beneficio statisticamente significativo per i
pazienti che possedevano almeno 2 delle seguenti caratteristiche pN0 G1-G2 lt60 anni e pT3a
Interleuchina-2 + Interferone + 5Fluorouracile
Due studi randomizzati entrambi europei sono stati condotti con lrsquouso di questa combinazione Il primo egrave
uno studio prospettico randomizzato di fase III condotto dal German Cooperative Renal Carcinoma
Chemoimmunotherapy Group ed ha investigato la combinazione di chemio-immunoterapia con IL-2 IFN-α
e 5-FU versus osservazione nel trattamento adiuvante di pazienti ad alto rischio di recidiva dopo nefrectomia
[67]
Sono stati inclusi 203 pazienti e ad un follow-up mediano di 43 anni la sopravvivenza totale era
significativamente minore nel gruppo dei trattati rispetto al gruppo di controllo (P = 0028) Inoltre la
sopravvivenza mediana senza recidive era 275 anni nei trattati e 425 nel gruppo di controllo Pertanto
questo trattamento ha evidenziato un peggioramento significativo della prognosi nei trattati [6]
Lrsquoaltro studio egrave stato condotto dallrsquoEORTC presentato al meeting ASCO del 2008 e non ancora pubblicato
in estenso Nellrsquoanalisi preliminare 147 patienti hanno recidivato e a 3 anni lrsquointervallo libero di malattia egrave
stato pari al 50 nel braccio di controllo versus 60 nei trattati (HR 087 95 CI 063-120) la
sopravvivenza totale a 5 anni egrave risultata pari al 60 nei controlli versus 68 nei trattati (HR 091 95 ci
060 -138) senza alcuna diffferenza statisticamente significativa [7]
Studi in corso e prospettive future
Senza dubbio le attese maggiori nel campo della terapia adiuvante del RCC si concentrano ora sui nuovi
farmaci a bersaglio molecolare e in particolare su quelli che hanno dimostrato la maggiore efficacia nel
setting metastatico sunitinib e sorafenib Entrambi i farmaci sono attualmente in studio nel trattamento
adiuvante con differenti studi randomizzati di fase III i cui risultati saranno disponibili fra alcuni anni
Un primo studio che ha per acronimo S-TRAC ha valutato luso di sunitinib con un disegno multicentrico
doppio cieco randomizzato Lo studio ha messo a confronto un anno di terapia con sunitinib orale rispetto al
placebo in 500 pazienti ad alto rischio di recidiva (in base a criteri UISS) dopo nefrectomia Lend-point
primario dello studio era la sopravvivenza libera da malattia gli endpoint secondari la sopravvivenza totale e
la sicurezza Lrsquoarruolamento dello studio egrave stato completato ma i risultati non saranno disponibili prima del
2013 (wwwclinicaltrialsgov numero di identificazioneNCT00375674)
Attualmente risulta in corso lo studio randomizzato di fase III PROTECT disegnato per valutare lrsquoefficacia
e la tollerabilitagrave del trattamento adiuvante con pazopanib (12 mesi di trattamento) vs placebo nella malattia
localmente avanzata sottoposta a nefrectomia Lend-point primario dello studio egrave la sopravvivenza libera da
malattia gli endpoint secondari la sopravvivenza totale la tollerabilitagrave e la qualitagrave della vita
(wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT01235962)
Un altro studio multicentrico in doppio cieco randomizzato acronimo ASSURE prevede lrsquoarruolamento di
1332 pazienti sottoposti a nefrectomia per RCC ed include tutti gli istotipi con lrsquoeccezione del carcinoma dei
dotti collettori in stadio pT1b G3-4 pT2-pT4 o con qualsiasi T e con linfonodi positivi I pazienti saranno
stratificati in base al rischio di recidiva e quindi randomizzati fra 1 anno di sorafenib sunitinib o placebo
Oltre alla sopravvivenza libera da malattia e globale lo studio esamineragrave come predittori di sopravvivenza e
di beneficio terapeutico biomarcatori mutazioni genetiche metilazione del DNA Questo trial egrave iniziato nel
maggio 2006 e la data prevista per la fine dello studio egrave aprile 2016 (wwwclinicaltrialsgov numero di
identificazioneNCT00326898)
Un quarto studio in corso per la fase adiuvante di malattia ha per acronimo SORCE ed egrave anchrsquoesso uno
studio multicentrico doppio cieco randomizzato con una stima di reclutamento di 1656 pazienti affetti da
RCC operati radicalmente e ad alto o intermedio rischio di ricaduta I pazienti saranno randomizzati a
ricevere sorafenib per 1 anno sorafenib per 3 anni o placebo Lend-point primario egrave la sopravvivenza libera
da malattia obiettivi secondari sono la sopravvivenza globale rapporto costo-efficacia e tossicitagrave Il
reclutamento egrave stato avviato nel giugno del 2007 e si stima che saragrave completato entro agosto 2012
(wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT00492258)
Infine lrsquouso di anticorpi monoclonali egrave in corso di valutazione in uno studio randomizzato di fase III di
confronto con placebo Lo studio valuta lrsquoefficacia di cG250 (WX-G250) un anticorpo monoclinale che si
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
26
lega a CAIX sulla superficie dei tumori a cellule chiare ed egrave in grado di reclutare cellule immuni effettrici e
di attivare il complemento risultando nella distruzione cellulare Questo studio egrave attualmente in corso e i
risultati sono attesi dopo il 2013 (wwwclinicaltrialsgov numero di identificazione NCT00087022)
52 Terapia neoadiuvante
Fino a pochi anni fa la terapia del RCC era basata sullrsquoimpiego delle citochine ma la sua tossicitagrave e
soprattutto le scarse risposte del tumore primario hanno limitato lo sviluppo di eventuali studi nellrsquoambito dl
trattamento neoadiuvante Tuttavia con lavvento e il successo dei nuovi farmaci antiangiogenetici e inibitori
di tirosino-kinasi nei RCC in stadio avanzato la prospettiva della loro applicazione nellrsquoambito di una
strategia neoadiuvante egrave diventata attuale e interessante Questo approccio riguarda sia i pazienti in stadio
localmente avanzato sia quelli con metastasi alla diagnosi (vedi capitolo successivo) nei quali la nefrectomia
continua ancora ad essere la terapia standard
Nei tumori in stadio iniziale o in quelli in stadio localmente avanzato senza metastasi a distanza i possibili
vantaggi teorici della terapia neoadiuvante includono la sotto-stadiazione del tumore la riduzione di fattori
pro-angiogenetici circolanti la risposta nel tumore primario con maggiore facilitagrave allrsquoexeresi
In letteratura non ci sono studi prospettici randomizzati nel campo della terapia neoadiuvante per il RCC
localizzato e ad alto rischio di recidiva Diversi centri hanno pubblicato case-report o piccole serie di casi
dimostrando che il trattamento neoadiuvante con lrsquouso di sorafenib sunitinib bevacizumab o inibitori di
mTOR(mammalian Target Of Rapamycin) egrave fattibile e ha comportato una stabilitagrave o la riduzione delle
dimensioni del tumore primario eo delle linfoadenopatie metastatiche nel 10-20 dei casi senza
complicanze chirurgiche successive (Tabella 7) [8]
Uno studio prospettico di fase II recentemente pubblicato ha valutato la sicurezza e la fattibilitagrave di sorafenib
nel setting neoadiuvante su 30 pazienti con RCC in fase di diagnosi di cui 17 con malattia localizzata al rene
e 13 con metastasi a distanza [9] Dopo un ciclo di terapia (durata media 33 giorni) su 28 pazienti
valutabili 2 pazienti hanno avuto una risposta parziale 26 hanno presentato una malattia stabile e nessun
paziente egrave andato in progressione Tutti i pazienti erano in grado di procedere con la nefrectomia senza
complicazioni chirurgiche
Sono necessari ulteriori studi per determinare il reale impatto della terapia sistemica preoperatoria definire i
tempi e i modi di questo approccio in rapporto allrsquointervento e a possibili complicanze legate allrsquoeffetto
antiangiogentico della terapia stessa e infine capire se essa migliora i risultati in pazienti sottoposti a
nefrectomia per carcinoma renale
Terapia neoadiuvante e adiuvante alla metastasectomia
Lo scopo dellrsquointervento chirurgico nei pazienti con carcinoma renale metastatico puograve essere
1 resecare il tumore renale primitivo in presenza di una malattia metastatica non resecabile (prima di
iniziare la terapia sistemica cosiddetta nefrectomia citoriduttiva)
2 resecare sia il tumore primario (se ancora presente) che tutte le metastasi per rendere un paziente
clinicamente libero da malattia
3 resecare solo lale metastasi in pazienti in cui il tumore primitivo egrave giagrave stato asportato
La mancanza di studi prospettici randomizzati non consente di definire il ruolo attuale della terapia medica
neoadiuvante o adiuvante nei pazienti che sono candidati a intervento di metastasectomia con intento di
eradicare tutti i focolai neoplastici noti (Tabella 7)
Non ci sono studi che avvalorano questo concetto ma solo opinioni di esperti e piccole casistiche in genere
mono-istituzionali
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
27
La terapia neoadiuvante (pre-chirurgica) egrave una nuova strategia di trattamento per il carcinoma renale
localmente avanzato e per quello metastatico meritevole di ulteriore sviluppo Le esperienze iniziali
suggeriscono che essa egrave sicura senza alcun aumento del rischio di morbilitagrave o complicazioni della ferita
chirurgica In futuro gli studi in ambito localmente avanzato dovrebbero concentrarsi sul down-staging del
tumore e sugli effetti a lungo termine sulle recidive e sulla sopravvivenza libera da malattia dopo lintervento
Nel quadro dei tumori metastatici la terapia neoadiuvante pre-chirurgica puograve fungere da cartina di tornasole
per riservare lrsquointervento ai soli pazienti responsivi al trattamento che non presentano ulteriori distretti
metastatici e possono trarre massimo beneficio dalla chirurgia
Tabella 5 Studi completati di terapia adiuvante nel RCC
Trattamento N Autore e
anno Risultato
Radioterapia loco-regionale vs
Osservazione 72 Kjaer 1987
Nessuna differenza significativa maggior tossicitagrave nei
pazienti trattati con radioterapia
Medrossiprogesterone acetato
(MPA) vs Osservazione 136
Pizzocaro
1987
Nessuna differenza Recidive a 5 anni 327 nei trattati vs
339 nei controlli
Cellule tumorali autologhe +
BCG vs Osservazione 120
Galligioni
1996
Nessuna differenza DFS a 5 anni 63 nei trattati vs 72
nei controlli (P=NS)
IFN-α vs Osservazione 247 Pizzocaro
2001
Nessuna differenza OS a 5 anni 567 per i trattati vs
671 nei controlli (p 086)
IFN-a vs Osservazione 283 Messing 2003 Nessuna differenza Sopravvivenza mediana 51 anni nei
trattati vs 74 nei controlli (p=090)
Alte dosi di IL-2 vs
Osservazione 69 Clark 2003
Nessuna differenza Recidive 76 nei trattati vs 65 nei
controlli (P=073)
Cellule tumorali autologhe
criopreservate vs
Osservazione
558 Jocham 2004 Incremento significativo PFS a 5 anni 774 nei trattati vs
678 nei controlli (P=002)
IL-2 + IFN-a + 5FU vs
Osservazione 203
Atzpodien
2005
Nessuna differenza DFS a 8 anni 39 nei trattati vs 49
nei controlli (P=023)
IL-2 + IFN-a vs Osservazione 310 Passalacqua
2007
Nessuna differenza DFS a 10 anni 73 nei trattati vs 60
nei controlli (P=047)
Heat Shock Protein Peptide
Complex (HSPPC-96) vs
Osservazione
818 Wood 2008 Nessuna differenza Recidive a 19 anni 136 (37bull7) nel
gruppo trattato vs 146 (39bull8) nei controlli (P=0bull506)
IL-2+IFN-a + 5FU vs
Osservazione 309
Aitchison
2008
DFS a 3 anni 60 nei trattati vs 50 nei controlli (HR
087 95 CI 063-120)
Legenda BCG Bacillo di Calmette-Gueacuterin DFS Sopravvivenza libera da malattia OS Sopravvivenza totale IFN-a Interferone
alfa IL-2 Interleuchina 2 PFS Sopravvivenza libera da progressione 5FU 5Fluorouracile
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
28
Tabella 6 Carcinoma a cellule renali livello di evidenza e
raccomandazione per tipo di trattamento adiuvante
Trattamento adiuvante dopo
nefrectomia
Livello di
evidenza
Raccomandazione
Radioterapia loco-regionale 2 E - La procedura egrave sconsigliata
Medrossiprogesterone acetato (MPA) 2 D - La procedura non egrave raccomandata
Interferone alfa (IFN-a) 1 D - La procedura non egrave raccomandata
Alte dosi di interleuchina 2 (IL-2) 2 D - La procedura non egrave raccomandata
Cellule tumorali autologhe 2 C - Incertezza a favore o contro
IL-2 + IFN-a + 5FU 1 D - La procedura non egrave raccomandata
Basse dosi di IL-2 + IFN-a 2 D - La procedura non egrave raccomandata
Heat Shock Protein Peptide Complex
(HSPPC-96) 2 D - La procedura non egrave raccomandata
In questi studi egrave stato descritto un vantaggio in favore dei trattati con immunoterapia in alcuni sottogruppi di pazienti con stadio piugrave iniziale eo grading basso (vedi testo per i dettagli)
Tabella 7 Carcinoma a cellule renali livello di evidenza e
raccomandazione per tipo di trattamento adiuvante
Trattamento adiuvante dopo
nefrectomia
Livello di
evidenza
Raccomandazione
Trattamento neoadiuvante prima della
nefrectomia con farmaci a bersaglio
molecolare 4 C - Incertezza a favore o contro
Trattamento neoadiuvante prima della
metastasectomia con farmaci a bersaglio
molecolare 4 C - Incertezza a favore o contro
Trattamento adiuvante dopo la
metastasectomia 4 C - Incertezza a favore o contro
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6 Trattamento medico della malatia avanzata
Il 25 dei pazienti con neoplasia renale si presenta alla diagnosi con malattia avanzata mentre un terzo
circa dei soggetti operati svilupperagrave una recidiva a distanza la scelta della miglior terapia medica possibile egrave
quindi della massima importanza
Questa scelta egrave resa complessa da due ordini di fattori Il primo (positivo) egrave il tumultuoso passaggio della
neoplasia renale da un condizione di ldquomalattia orfanardquo di opzioni terapeutiche a quella di modello di
sviluppo ldquoin vivordquo per i farmaci antiangiogenici con la conseguente attuale molteplicitagrave di possibili scelte
terapeutiche che sta completamente ridisegnando la strategia di trattamento del carcinoma renale avanzato
Il secondo (negativo) egrave il relativamente breve follow-up di questi studi che associato alla scarsa
comparabilitagrave delle metodologie e delle popolazioni di pazienti dei vari studi unitamente allrsquoattuale assenza
di risultati di studi comparativi induce ad una certa cautela nellrsquoespressione di indicazioni terapeutiche
ldquocategoricherdquo
Nel corso di questa trattazione parleremo dei sei farmaci attualmente disponibili in commercio
(bevacizumab+interferon-α2a sunitinib pazopanib temsirolimus sorafenib ed everolimus) Accenneremo
inoltre brevemente anche ad altre due molecole axitinib il cui studio registrativo in seconda linea egrave stato
recentemente pubblicato e tivozanib i cui dati dello studio registartivo di prima linea sono stati
recentemente comunicati al Congresso ASCO 2012
61 Opzioni terapeutiche di prima linea
Al momento attuale sono disponibili e rimborsabili 4 possibili opzioni terapeutiche di prima linea sunitinib
pazopanib bevacizumab+inteferon-α2a e temsirolimus (questrsquoultimo con indicazione ristretta allrsquouso nei
casi definibili poor-risk) Sorafenib sempre in accordo alla registrazione puograve essere impiegato nei pazienti
definibili ldquounsuitablerdquo (cioegrave non appropriati) per un trattamento con citokine
1) Sunitinib (Livello di evidenza 1b) egrave una piccola molecola orale in grado di inibire lrsquoattivitagrave tirosin-
chinasica (Tyrosine-Kinase inhibitor TKi) del VEGF Receptor 2 (VEGFR-2) e del Platelet Derived Growth
Factor Receptor (PDGFR) Ersquo in grado inoltre di inibire altri targets tra cui c-Kit I primi studi di fase II
effettuati da Motzer nel 2006 su pazienti in progressione dopo citokine evidenziarono unrsquoelevata attivitagrave del
farmaco con risposte parziali nel 36-40 dei casi PFS mediana di 81 e 87 mesi ed una discreta tollerabilitagrave
[1 2]
Il successivo studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico open label end point primario PFS) su
750 casi non pretrattati (nefrectomia 88 dei casi KPS da 80 a 100) ha confrontato sunitinib alla dose
giornaliera di 50 mg per quattro settimane ogni sei ad interferon-α (IFN-α 9 MIU tre volte la settimana) [3]
I risultati dello studio hanno dimostrato incrementi significativi della risposta obiettiva (risposte parziali
nellrsquo3147 dei pazienti trattati in base rispettivamente alla valutazione della commissione indipendente
o dello sperimentatore verso il solo 812 ottenuto dallrsquointerferon) del controllo globale di malattia
(risposta obiettiva piugrave stazionarietagrave 87 dei casi valutazione dello sperimentatore) della PFS mediana (11
vs 5 mesi) ed un vantaggio ai limiti della significativitagrave statistica per la sopravvivenza (OS =264 vs 218
mesi p =0051 che diventano 264 vs 20 mesi p =0036 una volta rimossi i 25 casi di crossover verso
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
30
sunitinib) [4] Dati di attivitagrave parzialmente diversi sono emersi dallrsquoampio studio internazionale di accesso
allargato (EAP Extended Access Program) che prevedeva tuttavia la possibilitagrave di trattare pazienti in
qualsiasi linea di terapia e condizione clinica (metastasi cerebrali comprese) [5]
La tollerabilitagrave del farmaco egrave stata accettabile con tossicitagrave principali di tipo ematologico endocrino
gastroenterico (stomatite diarrea) e cutaneo (hand-foot skin reaction) associate a marcata asteniafatigue e
ad ipertensione Da notare che i dati relativi alla tossicitagrave cardiaca e tiroidea sono stati oggetto di numerose
segnalazioni in letteratura nel corso degli ultimi anni con conseguente rilevante aumento del rischio relativo
per questo tipo di tossicitagrave (eventi cardiaci o vascolari riduzione spesso transitoria della frazione di
eiezione ventricolare sinistra ipotiroidismo) [6] Al momento attuale appare quindi consigliabile effettuare
una valutazione cardiologica basale e periodica comprensiva di ecocardiogramma nei pazienti da sottoporre
a trattamento con sunitinib soprattutto in presenza di unrsquoanamnesi cardiologica positiva Utile associare
anche un dosaggio basale e periodico del TSH e degli ormoni tiroidei al fine di monitorare la funzione
tiroidea
2) Pazopanib (Livello di evidenza 1b) egrave un antiangiogenico per uso orale attivo su VEGFR PDGFR e c-
Kit I primi studi di fase III presentati nel 2005 e 2008 ne hanno evidenziato attivitagrave e tollerabilitagrave in
pazienti con mRCC [7 8]
Lo studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico open label su pazienti con citokine end point
primario PFS) su 435 casi in parte naive (54 233 casi) e in parte pretrattati (46 202 casi) ha
confrontato pazopanib alla dose giornaliera di 800 mg a placebo (randomizzazione 21) [9] I risultati dello
studio hanno evidenziato significativi vantaggi in termini di risposta obiettiva (risposte parziali nellrsquo30 vs
3 dei casi stazionarietagrave di malattia nel 38 vs 41) e PFS mediana (92 vs 42 mesi nella popolazione
complessiva e 111 vs 28 mesi nella popolazione di prima linea) La maggior parte degli effetti collaterali
derivanti dal trattamento egrave stata di grado III tra gli eventi di grado ge3 i piugrave frequenti sono stati diarrea
ipertensione fatigue iponatremia e sopratutto tossicitagrave epatica (vedi tabella II) La probabilitagrave di sviluppare
questo tipo di tossicitagrave sembra essere maggiore in pazienti con altre patologie epatiche
NOTA Al Congresso annuale ASCO del 2012 sono stati comunicati i risultati preliminari dello studio
ldquoPISCESrdquo che aveva lrsquoobiettivo di valutare la ldquopatient preferencerdquo tra pazopanib e sunitinib nellrsquoambito di
un originale disegno di studio sequenziale legato non alla progressione di malattia ma ad un intervallo di
tempo prefissato (10 settimane per farmaco separate da due settimane di wash out) Al Congresso ESMO del
2012 sono stati presentati i risultati dello studio COMPARZ uno studio prospettico randomizzato di fase
III disegnato per valutare lrsquoefficacia e la sicurezza di pazopanib vs sunitinib in pazienti affetti da mRCC e
non precedentemente sottoposti a terapia sistemica I risultati preliminari dello studio COMPARZ
supportano la non inferiorita di pazopanib rispetto a sunitinib in termini di PFS [PFS 84 mesi (LC
9583-109) vs 95 mesi (LC 9583-111) HR (LC 95)=1047 (0898-1220) per un margine
predeterminato di non inferioritagrave di 125] ed un diverso quadro di tossicita attese incrementando le
possibilita di una scelta terapeutica di prima linea calibrata anche in base alle comorbidita del paziente
3) Bevacizumab+inteferon-α2a (Livello di evidenza 1b) egrave un anticorpo monoclonale umanizzato in grado
di legare direttamente tutte le principali isoforme circolanti di VEGF (VEGF-A B e C) neutralizzandone la
funzione di stimolo sullrsquoangiogenesi
Il primo studio di fase II in pazienti con carcinoma renale egrave stata effettuata da Yang su 116 pazienti in
progressione dopo citokine randomizzati tra due livelli di dose di bevacizumab (3 o 10 mgKg) o placebo I
risultati dello studio hanno evidenziato attivitagrave di bevacizumab alla dose di 10mgkg con risposte parziali nel
10 dei casi ed una mediana della PFS di 48 mesi (3 con la bassa dose 25 con placebo) [10] I risultati
positivi di uno studio di fase II che aveva valutato la possibile sinergia di un combinazione con erlotinib
(risposte obiettive nel 25 dei casi) non sono stati confermati da un successivo studio randomizzato [11 12]
Due successivi studi prospettici randomizzati di fase III hanno confrontato in prima linea con metodologie
diverse la possibile efficacia di una combinazione di bevacizumab ed IFN-α con il solo IFN-α Lo studio
europeo (ldquoAVORENrdquo randomizzato multicentrico doppio cieco end point primario overall survival OS)
ha dimostrato su 649 pazienti (tutti nefrectomizzati e con un Karnofsky Performance Status tra 70 e 100)
vantaggi significativi della combinazione in termini di risposta obiettiva (31 vs 12 valutato dagli
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
31
investigatori) e mediana della PFS (102 vs 54 mesi) [13] I dati di OS recentemente pubblicati non sono
tuttavia risultati significativi (233 vs 213 mesi HR 091 p = 033) [14] Unrsquoanalisi dei possibili fattori
causali ha analizzato la possibile influenza dei trattamenti successivi il 35 circa dei pazienti dello studio
infatti dopo la progressione e in entrambe le braccia dello studio ha effettuato un trattamento con TKi La
OS osservata in questi casi egrave stata di 386 vs 336 mesi (p = ns) [15] La tollerabilitagrave al trattamento egrave stata
discreta ma il 40 dei pazienti ha dovuto ridurre i dosaggi di interferon per effetti collaterali ad esso
correlati
I risultati finali dello studio americano CALGB 90206 (randomizzato multicentrico open label end point
primario OS) in linea di massima confermano su 732 pazienti i dati dello studio europeo ma con risultatai
decisamente inferiori (median PFS 85 vs 52 mesi p lt00001 risposte obiettive nel 255 vs 131
median OS 183 vs 174 mesi p =0097) Possibili spiegazioni a queste differenze potrebbero essere cercate
nella minor familiaritagrave dei clinici americani nella gestione delle tossicitagrave da IFN e nellrsquoassenza della
nefrectomia come criterio obbligatorio di inclusione [16]
3) Temsirolimus (Livello di evidenza 1b) egrave un inibitore per uso intravenoso di m-TOR (mammalian Target
of Rapamycin una serin-treonin-kinasi implicata nei processi di regolazione della trasduzione e degradazione
delle proteine e nellrsquoangiogenesi) Un primo studio randomizzato di fase II condotto da Atkins su 111
pazienti in progressione dopo citokine o chemioterapia ha evidenziato risposte parziali o complete e un
controllo di malattia rispettivamente nel 72 e 50 dei casi ed una mediana della PFS di 58 mesi Non
essendosi osservate significative differenze di attivitagrave fra i tre livelli di dose testati (25 75 250 mg) la dose
minore (25mg settimanali) egrave stata quella prescelta per il successivo sviluppo del farmaco anche alla luce
della sua attivitagrave immunosoppressiva [17] Lrsquoattivitagrave evidenziata anche in pazienti poor risk secondo la
classificazione del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) [18] ha infine portato a testare il
farmaco in prima linea proprio in questa categoria di pazienti
Nello studio registrativo di fase III (randomizzato prospettico multicentrico open label end point primario
OS) temsirolimus (25mg iv settimanali) egrave stato confrontato ad IFN-α (alla criticabile dose di 18 MIU tre
volte la settimana) e ad una combinazione di basse dosi di entrambi i farmaci (temsirolimus 15mg ed IFN-α
6 MIU tre volte la settimana) A seguito di uno scarso accrual iniziale lo studio egrave stato emendato
aggiungendo un 6deg fattore di rischio (sedi multiple di metastasi) ai cinque del MSKCC modificando quindi
la definizione di poor risk ed aggiungendo allo studio un 26 di casi a prognosi intermedia A seguito di ciograve
temsirolimus egrave stato registrato da EMA ed FDA ed egrave rimborsato dallrsquoAIFA per lrsquouso in prima linea in
pazienti definibili poor risk in base alla presenza di almeno tre dei sei fattori di rischio riportati tra i quali un
KPS che sia lt 80 ma ge 60)
Temsirolimus ha dimostrato di aumentare in maniera significativa OS (109 vs 73 mesi di IFN-α p =0008)
e PFS (55 vs 31 mesi di IFN-α) Nessun vantaggio sembra invece derivare dalla combinazione dei due
farmaci mentre sono da segnalare la minor efficacia in pazienti con piugrave di 65 anni e la maggior attivitagrave in
casi (n=73) con istologia non-a cellule chiare I principali effetti collaterali segnalati oltre a quelli metabolici
attesi (iperglicemia ed iperlipemia) sono stati anemia astenia dispnea infezioni tossicitagrave cutanea ed edemi
periferici [19]
Sintesi e grado di raccomandazione 1 Sunitinib grado A per i pazienti a prognosi buona ed intermedia
2 Pazopanib grado A per i pazienti a prognosi buona ed intermedia
3 Bevacizumab grado A per i pazienti a buona prognosi ed intermedia
4 Temsirolimus grado A per i pazienti a cattiva prognosi
Nota Al Congresso ASCO del 2012 sono stati presentati i dati preliminari di tivozanib un nuovo TKi che
nello studio registrativo di fase III vs sorafenib in pazienti non pretrattati (70 circa dei casi) o trattati con
sole citokine ha riportato significativi vantaggi in termini di mediana della PFS (119 vs 91 mesi nella
popolazione complessiva 127 vs 91 mesi nei casi di prima linea pura) Particolarmente interessante
sembra essere la safety di questo farmaco
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
32
62 Opzioni terapeutiche di seconda linea
A) Seconda linea dopo citokine
Sorafenib (Livello di evidenza 1b) egrave un inibitore orale multitarget (PDGFR c-KIT RAF kinasi altro) con
verosimile prevalente attivitagrave su VEGFR-2 Un primo studio di fase II condotto da Ratain con la
metodologia della ldquodiscontinuazione randomizzatardquo (RDT) verso placebo al dosaggio di 800mgdie (400mg
bis in die) su 202 pazienti in progressione dopo terapia con citokine ha evidenziato un significativo
miglioramento della mediana della PFS (24 verso 6 settimane) ed un controllo di malattia nel 78 dei casi
con remissioni parziali nel solo 4 dei casi [20]
Il successivo studio registrativo di fase III (randomizzato multicentrico doppio cieco verso placebo end-
point primario OS) ha confermato in 903 pazienti in progressione dopo trattamento con citokine lrsquoattivitagrave
del farmaco sia in termini di PFS mediana (55 vs 28 mesi) che di risposta obiettiva (risposte parziali nel
210 dei casi in base rispettivamente alla valutazione della commissione indipendente e dello
sperimentatore) con un controllo di malattia nellrsquo80 dei casi La richiesta di crossover per motivi etici
effettuata dallrsquoFDA nel maggio 2005 subito dopo la comunicazione dei risultati dello studio al Meeting
ASCO ha reso impossibile un calcolo preciso della OS I dati definitivi dello studio riportano una prima
analisi di OS (178 vs 152 mesi p = ns) basata sullrsquooriginale analisi intention to-treat (ITT) ed una seconda
analisi che rimuove i casi inizialmente assegnati a placebo e poi passati a sorafenib al momento del
crossover (48 dei casi analisi ldquocensoredrdquo 178 vs 143 mesi p = 029) Ovviamente ci sono pro e contro in
entrambe le analisi La tollerabilitagrave del farmaco egrave discreta con tossicitagrave prevalentemente cutanea e
gastroenterica oltre alla consueta ipertensione Ancora una volta i dati principali dello studio sono riportati
nelle tabelle 1 e 2 [21 22]
B) Seconda linea dopo inibitori di VEGFVEGFr
Everolimus (Livello di evidenza 1b) egrave un altro derivato della rapamicina ad attivitagrave inibitoria su mTOR
(mTOR inhibitor mTORi) sviluppato a differenza del temsirolimus come farmaco orale
I primi studi effettuati con everolimus (10 mgdie continuativi) hanno evidenziato una discreta attivitagrave del
farmaco (risposte obiettive nel 14 dei casi stazionarietagrave nel 73) ed una mediana della PFS di 112 mesi
[23] Lo studio registrativo di fase III (randomizzato multicentrico doppio cieco vs placebo end-point
primario PFS) effettuato su 416 pazienti pretrattati e in progressione dopo trattamento con uno o due TKi
(sorafenib eo sunitinib ma erano ammessi anche altri trattamenti precedenti come bevacizumab) ha
dimostrato significativi vantaggi in termini di mediana della PFS (49 vs 20 mesi HR 030 p lt 00001)
indipendentemente dai trattamenti precedentemente effettuati (sunitinib 46 sorafenib 28 entrambi 26
dei casi) e dalla classe di rischio secondo MSKCC Risposte parziali e stazionarietagrave si sono osservate
rispettivamente nel 1 e 63 dei casi La sopravvivenza dei pazienti nelle due braccia dello studio egrave stata
simile (148 versus 144 mesi p = ns) dato tuttavia atteso anche in considerazione del programmato
crossover che ha interessato ben 112 dei 139 pazienti del braccio di controllo La tossicitagrave egrave stata di grado
prevalentemente medio-basso anemia stomatite rash cutaneo fatigue infezioni (con polmoniti di grado 3
nel 3 dei casi) e dispnea sono stati gli effetti collaterali di maggior rilievo Bassa incidenza di tossicitagrave di
classe quali ipercolesterolemia ed iperglicemia [24]
Nota Axitinib (Livello di evidenza 1b) Sono stati recenteme pubblicati i risultati dello studio registrativo di
fase III ldquoAXISrdquo(prospettico randomizzato open label) che confrontava axitinib (5mg bid) a sorafenib in
pazienti in seconda linea dopo citokine (35) sunitinib (54) bevacizumab (8) o temsirolimus (3) La
mediana della PFS dello studio (end point primario) egrave stata di 67 vs 47 mesi per axitinib con massimo
vantaggio per i casi pretrattati con citokine (121 vs 65m) (sunitinib 48 vs 34m bevacizumab 42 vs
47m temsirolimus 101 vs 53m) Farmaco non ancora disponibile in Italia al momento della stesura di
queste linee guida (giugno 2012) [25]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
33
Altri TKi (livelli di evidenza IIbIII) Alcuni studi hanno valutato la possibile attivitagrave terapeutica di
sorafenib dopo sunitinib e di sunitinib dopo sorafenib sulla base di una verosimile non completa cross-
reattivitagrave tra le due molecole Altri studi hanno valutato lrsquoattivitagrave dei TKi dopo trattamento iniziale con
bevacizumab Nessuno di questi studi quasi rempre retrospettivi ha raggiunto conclusioni definitive Si
attendono perciograve i risultati di alcuni importanti studi prospettici randomizzati sorafenib seguito da sunitinib
alla progressione verso sequenza inversa (SWITCH) sorafenib versus temsirolimus in seconda linea
(INTORACT) sunitinib seguito da everolimus alla progressione verso sequenza inversa (RECORD-3) per
integrare in maniera piugrave completa questo importante paragrafo
Risultati e tossicitagrave principali degli studi registrativi sono riportati nelle tabelle 1 e 2 La tabella 3 riporta
invece i risultati dei due programmi di accesso allargato con TKi
Sintesi e grado di raccomandazione
1 Sorafenib grado A dopo trattamento con citochine e bevacizumab (Axis study)
2 Everolimus grado A dopo trattamento con inibitori tirosino-chinasi e bevacizumab
3 Axitinib grado A dopo trattamento con citokine e sunitinib (Axis study)
4 Sunitinibbevacizumabpazopanib grado B-C dopo precedente trattamento con inibitore tirosino-
chinasibevacizumab
5 Citochine grado C dopo tirosino-chinasibevacizumab
La scelta del miglior trattamento possibile
Al momento attuale in Italia sono registrati e rimborsati per il trattamento del carcinoma renale avanzato
sunitinib sorafenib pazopanib bevacizumab+IFN-α temsirolimus (solo in pazienti definibili poor-risk in
accordo alla definizione modificata dello studio registrativo) ed everolimus
La non completa confrontabilitagrave degli studi pubblicati esemplificata in Tabella 8 e la brevitagrave dei follow up
unitamente alla disponibilitagrave di dati derivanti in pratica solo da studi registrativi rende al momento
complessa (diversamente da molte altre patologie oncologiche) lrsquoindicazione al miglior trattamento possibile
per il singolo paziente Parametri da considerare a tal fine sono sicuramente la classificazione prognostica
(MSKCC e modifiche della stessa in linea di massima prognosi buona e intermedia versus poor-risk) etagrave
condizioni generali ed eventuali comorbiditagrave del paziente profili di attivitagrave e di tollerabilitagrave dei possibili
farmaci note registrative e di rimborsabilitagrave (prima linea prima linea poor-risk seconda linea) Lrsquo
esperienza del clinico nella gestione degli effetti collaterali causati da questi farmaci (anche ai fini del
mantenimento di un dosaggio potenzialmente efficace) e la valutazione ldquorealisticardquo del profilo di attivitagrave
nella realtagrave clinica quotidiana possono costituire un significativo valore ldquoaggiuntordquo A questo proposito sono
sicuramente importanti i dati derivanti dai programmi di accesso allargato di sorafenib sunitinib ed
everolimus comunicati in via preliminare ai principali Meetings Internazionali e poi pubblicati [5 26-28]
Tali dati riportati succintamente in Tabella 9 consentono di valutare lrsquoattivitagrave e la tollerabilitagrave di questi
farmaci su migliaia di pazienti non selezionati Non esistono al momento dati similari per le altre molecole
citate
Lrsquoeventuale consulto presso centri di riferimento per la patologia renale puograve infine essere suggerito sia per
casi particolarmente complessi sia per inserire quanti piugrave casi possibili in studi clinici aventi come obiettivo
ulteriori miglioramenti della qualitagrave delle cure
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
34
Sunitinib Bevac+IFN
(AVOREN) Pazopanib Sorafenib Temsirolimus Everolimus
Setting dello
studio 1deg linea 1deg linea 1deg linea 2deg linea
1deg linea
(poor risk) 2deg3deg linea
End Point
primario PFS OS PFS OS OS PFS
Ndeg di pazienti 750 649 435 903 626 416
Risposta
Obiettiva 31 39 31 30 2 10 86 1
Controllo di
malattia
(CR+PR+SD)
79 77 69 80 321 64
Median PFS 111 mesi 102 mesi 111 92
mesi 55 mesi 55 mesi 49 mesi
Median OS
(mesi) 264 mesi 233 mesi NR 178 mesi 109 mesi 148 mesi
Valutazione dello sperimentatore nei casi trattati in prima linea (54 dei casi)
Tabella 8 Principali risultati clinici degli studi di fase III con farmaci biologici
Sunitinib
EAP
(n=4371)
Sorafenib
ARCCS US
(n=2502)
Sorafenib
ARCCS EU
(n=1155)
Everolimus
REACT
(n=1367 )
Risposta Obiettiva
(CR+PR) 17 (n=3464) 4 18 17
Stazionarietagrave (SD) 59 (n=3464) 80 71 516
Controllo di malattia
(CR+PR+SD) 76 (n=3464) 84 73 53
PFS mediana
(durata del trattamento
per Everolimus)
109 mesi (n=4349) 82 mesi (NB solo
casi in 1deg linea) 68 mesi 14 settimane
Tabella 9 Principali risultati clinici dei programmi di accesso allargato con TKi e mTORi
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63 Algoritmo terapeutico riassuntivo
(vedi algoritmo 3)
La definizione dellrsquoalgoritmo terapeutico nel carcinoma renale egrave correlata ai seguenti fattori prognostici
1) Stadio di malattia
2) Istologia
3) Classe di rischio secondo i criteri MSKCC
4) Precedenti trattamenti
Per quanto attiene al punto 1) ersquo necessario distinguere la malattia localizzata e localmente avanzata dalla
malattia metastatica In presenza di malattia localizzata stadio T1-T2N0 ersquo sempre consigliabile la
nefrectomia con intento di radicalitagrave Nella malattia localmente avanzata stadio T3-T4 o N1-N2 la
nefrectomia quando fattibile rimane lo standard terapeutico sebbene la prognosi risulti meno favorevole (vedi
Algoritmo 1) Al momento un trattamento neoadiuvante citoriduttivo ersquo da riservare a trials clinici
In presenza di malattia metastatica lrsquoapproccio terapeutico ersquo da definire in base allrsquoespressione di altri fattori
prognostici lrsquoistologia (cellule chiare versus non cellule chiare) la classe di rischio di appartenenza secondo
i criteri MSKCC e le pregresse terapie eseguite (vedi Algoritmo 3)
Va ricordato come anche in presenza di malattia metastatica la nefrectomia deve costituire il primo approccio
terapeutico se la chirurgia egrave tecnicamente fattibile il volume tumorale metastatico non egrave massivo e le
condizioni generali del paziente sono buone
Nellrsquoistotipo cellule chiare in classe di rischio bassaintermedia sono oggi disponibili tre diverse opzioni
terapeutiche il sunitinib la combinazione bevacizumab piursquo interferon-a ed il pazopanib (livello di evidenza
1b per i tre farmaci)
Ulteriori opzioni terapeutiche sono costituite da interleuchina 2 ad alte dosi per pazienti selezionati giovani
con buon performance status e volume tumorale limitato e sorafenib per pazienti considerati per comorbiditagrave
non idonei a ricevere citochine o altri antiangiogenetici (livello di evidenza 2a)
In situazioni molto selezionate puograve essere considerata la strategia osservazionale
Nei pazienti a prognosi sfavorevole il temsirolimus costituisce lrsquoapproccio terapeutico di riferimento (livello
di evidenza 1b) Unrsquoulteriore opzione terapeutica in questo setting prognostico egrave rappresentata da sunitinib
(livello di evidenza 2a)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
37
Nel trattamento della malattia refrattaria sorafenib e pazopanib dopo fallimento a citochine ed everolimus
dopo fallimento ad anti-VEGF costituiscono i trattamenti di riferimento (livello di evidenza 1b) Non ancora
approvato in Italia axitinib (livello di evidenza 1b)
La letteratura scientifica segnala lrsquoutilizzo di sorafenib anche dopo sunitinib o bevacizumab+interferon-α
(livello di evidenza 2b) di sunitinib dopo citochine (livello di evidenza 2b) e dopo sorafenib o
bevacizumab+interferon-α (livello di evidenza 2b)
Nelle istologie non a cellule chiare nel sottogruppo a cattiva prognosi il temsirolimus costituisce lrsquoapproccio
terapeutico con il miglior livello di evidenza (livello di evidenza 2a) La letteratura segnala lrsquoutilizzo di
sunitinib e sorafenib limitatamente ai pazienti a rischio favorevoleintermedio (livello di evidenza 2b)
Nelle Tabelle 10 e 11 viene sintetizzato lrsquoalgoritmo terapeutico attuabile in Italia in funzione delle diverse
categorie prognostiche di appartenenza e dellrsquoistotipo
Pazienti Terapia di prima scelta Opzioni di seconda scelta
Non
pretrattati
Rischio prognostico
favorevole o intermedio
Sunitinib
Bevacizumab + IFN-alfa
Pazopanib
IL-2 alte dosi
Sorafenib
Osservazione
Rischio prognostico
sfavorevole Temsirolimus Sunitinib
Pretrattati
con citochine Sorafenib
Pazopanib Sunitinib
con farmaci anti
VEGFVEGFr Everolimus TKi
Tabella 10 Trattamento medico dellrsquo mRCC-istologia a cellule chiare
Pazienti Terapia di prima scelta Opzioni di seconda scelta
Rischio prognostico
favorevole o intermedio Trials clinici
Sunitinib
Sorafenib
Rischio prognostico
sfavorevole Temsirolimus Sunitinib
Tabella 11 Trattamento medico dellrsquo mRCC-istologia non a cellule chiare
7 Gestione del paziente fragile
71 Trattamento del paziente con insufficienza renale
Le alterazioni della funzionalitagrave renale sono un evento che si osserva frequentemente nei pazienti affetti da
carcinoma renale (CR) non fosse altro percheacute la maggior parte di questi egrave sottoposta a nefrectomia o
comunque ad una resezione parziale del rene (nephron sparing surgery) Ersquo noto come anche in pazienti non
neoplastici la nefrectomia favorisca un incremento della creatinina sierica pari a circa il 20 [1]
Nei pazienti con carcinoma renale e sottoposti a nefrectomia egrave riportato un incremento del glomerular
filtration rate (GFR) ad un anno dallrsquointervento del 40-50 [2] Ersquo quindi evidente la necessitagrave di
monitorare la funzionalitagrave renale almeno attraverso la creatinina sierica nei pazienti con CR sottoposti
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
38
anche alla sola nefrectomia (livello di evidenza 3)
Gli agenti ad attivitagrave antiangiogenica oggi piugrave diffusamente impiegati nel trattamento del carcinoma renale
avanzato sono gli inibitori tirosin-chinasici (TKi sunitinib sorafenib pazopanib axitinib) Questi farmaci
sono metabolizzati in gran parte a livello epatico (metabolismo ossidativo) attraverso il citocromo
CYP3A4 22 Solo il 16-19 viene escreto attraverso le urine Anche per gli inibitori di mTOR (temsirolimus
ed everolimus) il metabolismo avviene a livello epatico e rappresenta la principale via di eliminazione
Non esistono ad oggi dati pubblicati ricavati da trials clinici di tipo prospettico randomizzato che valutino la
fattibilitagrave e lrsquoefficacia di un trattamento con inibitori tirosin-chinasici o di mTOR in pazienti con mRCC e
compromissione della funzionalitagrave renale
I dati disponibili quindi si riferiscono tutti esclusivamente ad analisi retrospettive condotte su casistiche in
genere numericamente molto limitate con tutti i conseguenti bias di valutazione
Inibitori tirosin-chinasici ed insufficienza renale
La casistica piugrave ampia egrave stata di recente pubblicata dal gruppo di Cleveland (USA) e riguarda 39 pazienti con
mRCC ed insufficienza renale precedente al trattamento o insorta in corso di trattamento con TKi (sunitinib
o sorafenib) (creatinina sierica 19 mgdl o clearance della creatinina lt 60 mlmin173 m2
per almeno 3
mesi prima del trattamento) [3] Nei 21 (54) pazienti con insufficienza renale prima dei TKi egrave stato
osservato un ulteriore incremento della creatinina nel 57 dei casi ed egrave stata necessaria una riduzione di
dose nel 48 dei casi nei restanti 18 (46) pazienti in cui si egrave sviluppata una insufficienza renale in corso di
TKi egrave stato osservato un incremento medio della creatinina di 08 mgdl (range 03-28) ed una riduzione
media della clearance della creatinina di 25 mlmin (range 854-6476) Lrsquoefficacia del trattamento egrave rimasta
sostanzialmente sovrapponibile a quella osservata nei pazienti con mRCC ma con funzione renale conservata
sia per quanto riguarda le risposte (risposte obiettive nel 24 e stabilitagrave di malattia nel 62 dei pazienti) che
la sopravvivenza libera da progressione di malattia di 84 mesi Anche le tossicitagrave osservate non si
discostano significativamente da quelle giagrave note ed in particolare una tossicitagrave G3 egrave stata osservata solo nel
29 dei casi (hand foot syndrome)
In conclusione sembra che i TKi possano essere utilizzati nei pazienti con insufficienza renale se
adeguatamente monitorati I TKi possono essere continuati anche nei pazienti in cui si sviluppi una
insufficienza renale in corso di trattamento pur con un adeguamento di dose (livello di evidenza 3)
Lrsquoefficacia clinica dei TKi non sembra essere compromessa in questa categoria di pazienti
mTOR inibitori ed insufficienza renale
Non esistono dati riportati in letteratura sufficienti a poter trarre alcuna conclusione
Pazienti in trattamento dialitico con carcinoma renale avanzato
Farmacocinetica dei farmaci a bersaglio molecolare
I TKi utilizzati nel trattamento dei pazienti con mRCC sono delle ldquopiccole molecolerdquo ed in quanto tali non
dializzabili Per tale motivo la loro assunzione puograve avvenire indipendentemente dalla procedura dialitica
Sono pochissimi i dati pubblicati in letteratura riferiti alla farmacocinetica dei TKi in corso di dialisi
Il sunitinib impiegato nella schedula classica (50 mgdie per 4 settimane consecutive ogni sei settimane) in
corso di dialisi sembra essere ben tollerato e mostrare dati di farmacocinetica del tutto simili a quelli
osservati in pazienti con funzione renale conservata [4]
Il sorafenib assunto in corso di dialisi al dosaggio di 400 mgdie continuativamente sembra invece mostrare
variazioni nei principali parametri di farmacocinetica In particolare sono stati segnalati livelli di C-Max
inferiori a quelli dei pazienti con funzione renale conservata In 9 pazienti si egrave osservato un aumento
dellrsquoincidenza gli eventi avversi di grado elevato [grado 3 in 89 (89)] [5]
Il temsirolimus somministrato alla dose standard di 25 mgsettimana non sembra mostrare significative
variazioni della farmacocinetica durante il trattamento dialitico [6]
Attivitagrave clinica dei farmaci a bersaglio molecolare
In merito allrsquoattivitagrave clinica dei TKi in pazienti con mRCC in dialisi la letteratura egrave costituita esclusivamente
da case report o case series Nella Tabella 12 sono riportati i risultati clinici ottenuti in questo setting di
pazienti Non esistono invece dati sullrsquoefficacia e tollerabilitagrave degli mTORi nei pazienti in corso di dialisi
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
39
La limitata letteratura disponibile sembra supportare lrsquouso degli inibitori tirosin-chinasici nei pazienti con
carcinoma renale avanzato in corso di dialisi anche se sembra esserci un maggiore ricorso a riduzioni di dose
in seguito alla comparsa di eventi avversi I risultati clinici riportati in letteratura sono sovrapponibili a quelli
ottenuti nei pazienti con funzione renale nella norma (livello di evidenza 3)
Autore Num di pts TKi Riduzione di
dose
Risposta
(a 3 mesi) Tossicitagrave (G3-4) PFS
Rey PM 2008 1
1
Sorafenib
Sorafenib
no
SD
SD
0
0 Non disponibile
Ruppin S 2009 1 Sorafenib no PR 0 Non disponibile
Zastrow S 2009 1
1
Sunitinib
ldquo
sigrave
no
CR
SD
AmilasiLipasi
0
Non disponibile
Non disponibile
Ferraris E 2009 1
1
Sorafenib
ldquo
no
sigrave
PR
SD
No
Astenia dispnea
8 mesi
4 mesi
Hilger RA 2009 2 Sorafenib sigrave NR NR
Vickers MM 2009 1
1
Sunitinib
ldquo
sigrave
no
PR
SD Ipotiroidismo astenia
Non disponibile
8 mesi
Reckova M 2009 1 Sunitinib sigrave PR Trombocitopenia ipertesione
EF Non disponibile
Izzedine H 2009 1
1 Sunitinib
no
no
SD
NR
0
0
Non disponibile
Non disponibile
Castagneto B
2010 1 Sorafenib sigrave PR 0 Non disponibile
Shinsako K 2010 1 Sorafenib no SD 0 6 mesi
Park CY 2009 1 Sunitinib no CR 0 Non disponibile
Sang Hyun Yoon
2010
1
1
Sunitinib
ldquo sigrave PR 0
16 mesi
6 mesi
Park S 2010 6 Sunitinib sigrave SD Mucosite anoressia astenia Non disponibile
Josephs D 2011 10 Sunitinib sigrave PR Astenia stomatite HFSR
diarrea 107 mesi
Kennoki T 2011 10 Sorafenib sigrave CR PR SD Emorragia subaracnoidea
Emorragia cerebellare 63 mesi
Casper J 2011 21 Sunitinib sigrave CR PR SD
astenia nausea vomito diarrea
trombocitopenia ipertensione
ipotensione disfunzione
ventricolare sinistra
15 mesi
Masini 2012 24
Sunitinib
Sorafenib
sigrave
sigrave PR SD
Symptomatic cardiac ischemia
Thrombocytopenia 103 mesi
Tabella 12 Studi clinici con TKi nei pazienti in dialisi affetti da mRCC
Sintesi e grado di raccomandazione
Necessitagrave di monitorare la funzionalitagrave renale almeno attraverso la creatinina sierica nei pazienti con
CR sottoposti anche alla sola nefrectomia (grado C)
I TKi possono essere continuati anche nei pazienti in cui si sviluppi una insufficienza renale in corso di
trattamento pur con un adeguamento di dose (grado C)
I risultati clinici riportati in letteratura sono sovrapponibili a quelli ottenuti nei pazienti con funzione
renale nella norma (grado C)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
40
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72 Trattamento del paziente anziano
Il carcinoma renale (RCC) colpisce principalmente gli individui piugrave anziani circa la metagrave delle nuove
diagnosi viene posta in persone di etagrave superiore a 65 anni in particolare in un 25 dei casi tra i 65 e i 74
anni ed in un altro 25 oltre i 75 anni [12]
Per quanto riguarda le modalitagrave di esordio della neoplasia renale in letteratura esistono dati contrastanti
Gillett e Denzinger hanno dimostrato come nei pazienti anziani la diagnosi di carcinoma renale avvenga in
stadi piugrave avanzati con grado istologico piugrave elevato e conseguente prognosi peggiore [3 4] Di contro
Sagravenchez-Ortiz et al hanno evidenziato che i pazienti giovani con RCC hanno una istologia piugrave sfavorevole
ed una maggiore incidenza di metastasi linfonodali rispetto alla coorte dei pazienti piugrave anziani [5]
Nonostante queste osservazioni in molti studi non sono state trovate differenze statisticamente significative
in termini di sopravvivenza globale (OS) tra i pazienti anziani e quelli piugrave giovani [6]
Vanno comunque sempre considerati diversi fattori fisici patologici farmacologici cognitivi e sociali legati
alletagrave del al fine di definire correttamente la strategia terapeutica a partire dalla chirurgia fino alla terapia
medica
Fino a pochi anni fa le opzioni di trattamento per i pazienti anziani con carcinoma renale erano limitate lrsquoetagrave
avanzata rappresentava infatti un importante criterio prognostico negativo Oggi invece si rende necessaria
una valutazione piugrave generale del paziente anziano che comprenda il Performance Status (PS) la presenza di
eventuali comorbiditagrave (ipertensione diabete BPCO malattie cardiovascolari etc) per poter definire un
adeguato trattamento individualizzato
Chirurgia
Sono numerose le analisi retrospettive di casistiche pubblicate in letteratura che valutano lrsquoetagrave come fattore
di rischio peri ed intraoperatorio Berdjis et al [7] affermano in realtagrave che la morbilitagrave e la mortalitagrave sono
correlate con laumento del punteggio ASA ma non con letagrave
Con lemergere di tecniche mini-invasive anche in ambito urologico come le radiofrequenze e la
crioablazione laparoscopica o percutanea anche i pazienti anziani possono essere trattati in modo idoneo e
sicuro Nei pazienti anziani soprattutto in caso di tumori di piccole dimensioni (lt 4 cm) la NSS (nephron
sparing surgery) ha il grande vantaggio di determinare una minor compromissione della funzione renale
globale con un minor rischio di sviluppo di proteinuria e di insufficienza renale [8 9]
Kader et al hanno rivisto la loro esperienza di nefrectomia citoriduttiva (nefrectomia in pazienti con
carcinoma renale metastatico) nei pazienti anziani al MD Anderson Cancer Center di Huston sebbene la
morbilitagrave e la mortalitagrave risultino aumentate in questi pazienti ad altissimo rischio vista lrsquoetagrave superiore ai 75
anni la nefrectomia citoriduttiva si associa ad un potenziale vantaggio in termini di sopravvivenza [10]
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
41
Beisland et al per contro in uno studio su 63 pz hanno evidenziato come nei pazienti anziani con multiple
comorbiditagrave la sola osservazione possa dare risultati accettabili in termini di tassi di OS e CSS (cancer-
specific survival) dopo 5 anni (428 e 933) Nei tumori di 40 centimetri solo 127 tumori (37) egrave
cresciuto piugrave rapidamente di 1 cmanno [11]
In conclusione per quanto riguarda lrsquoapproccio chirurgico appare evidente lrsquoimportanza della corretta
selezione dei pazienti anche per quelli con etagrave piugrave avanzata In questo ambito la nefrectomia radicale va
sempre perseguita nei pazienti con buon PS assenza di copatologie di rilievo e neoplasia renale di diametro
superiore ai 40 cm (livello di evidenza 3) nello stesso gruppo di pazienti ma con neoplasia di piccole
dimensioni (lt 40 cm) la nephron sparing surgery sembra un approccio praticabile (livello di evidenza 3) In
pazienti anziani ad elevato rischio di complicanza (etagrave molto avanzata copatologie di rilievo) lrsquoosservazione
soprattutto nel caso di neoplasie renali di piccole dimensioni (lt4 cm) (livello di evidenza 3) puograve
rappresentare una valida alternativa La nefrectomia citoriduttiva nel paziente anziano pur essendo associata
ad una maggior morbiditagrave e mortalitagrave sembra essere comunque in grado di determinare un vantaggio in
termini di sopravvivenza globale simile a quello osservato nella popolazione generale (livello di evidenza 3)
Trattamento farmacologico
Per diversi decenni la terapia sistemica del carcinoma renale metastatico prevedeva lrsquoutilizzo di interferone
(IFN) eo interleuchina-2 (IL-2) Lrsquouso di entrambi gli agenti egrave associato ad un limitato numero di risposte
cliniche (lt 15) che in una piccola percentuale dei casi trattati con IL-2 sono risultate durevoli [12] Nella
maggioranza dei casi ed in particolare nei pazienti anziani le tossicitagrave hanno rappresentato un notevole
ostacolo alla somministrazione dellrsquoimmunoterapia Recentemente le opzioni terapeutiche sono aumentate
con lintroduzione dei farmaci a bersaglio molecolare sorafenib sunitinib pazopanib axitinib temsirolimus
everolimus e bevacizumab utilizzato in combinazione con IFN-α Tali farmaci sono stati in grado di
migliorare significativamente la sopravvivenza libera da progressione dei pazienti affetti da carcinoma renale
metastatico
Nessuno degli studi di fase III che hanno portato alla registrazione dei suddetti farmaci prevedeva limiti di
etagrave nella popolazione arruolata
Comunque la popolazione di pazienti anziani in tutti i trials registrativi egrave risultata poco rappresentata [13] I
motivi di ciograve possono essere i piugrave disparati un supposto maggior rischio di eventi avversi e quindi ridotta
tolleranza ai trattamenti la presenza di comorbiditagrave un ridotto performance status
Inibitori tirosino chinasici e paziente anziano
Sorafenib egrave stato il primo inibitore multichinasico approvato per il trattamento del carcinoma renale
metastatico negli Stati Uniti e in Europa Nello studio TARGET (Treatment Approaches in Renal Cell
Cancer Global Evaluation Trial) di fase III sorafenib egrave stato confrontato con il placebo nel trattamento di II
linea in pazienti resistenti alle citochine Un aumento della sopravvivenza libera da progressione nei pazienti
con carcinoma renale in stadio avanzato trattati con sorafenib indipendentemente dalletagrave egrave stato osservato
senza che questo fosse associato ad un incremento significativo degli eventi avversi nel paziente anziano
Lrsquoimpatto del sorafenib sulla qualitagrave della vita egrave risultato simile nei 2 gruppi (lt65 e gt 65 anni) [14] Anche
nel EU-ARCCS (European Advanced Renal Cell Carcinoma Sorafenib Exexpanded-access study) il 23 dei
pazienti aveva piugrave di 70 anni il trattamento egrave risultato ben tollerato e il DCR (disease control rate) a 8 e 12
settimane egrave risultato simile a quello dei pazienti piugrave giovani [15] Il farmaco pertanto rappresenta
unimportante opzione di trattamento per i pazienti anziani con carcinoma renale avanzato
Sunitinib egrave stato confrontato in uno studio di Fase III di I linea con lrsquointerferone-alfa in 750 pazienti con
carcinoma renale metastatico [16] In questo studio il 36 della popolazione aveva piugrave di 65 anni
equamente diviso nei due bracci di trattamento Nei diversi gruppi di etagrave considerati non egrave stata osservata
alcuna differenza per quanto riguarda gli eventi avversi Gli stessi benefici clinici e la stessa percentuale di
risposte obiettive nei pazienti trattati con sunitinib sono stati osservati nei due gruppi di etagrave Anche nel
expanded-access program di sunitinib [17] il 32 dei pazienti aveva piugrave di 65 anni in questo sottogruppo di
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
42
pazienti il tasso di incidenza di eventi avversi G34 non differiva dagli altri pazienti cosigrave come il tasso di
risposte obiettive la PFS e OS
Pazopanib egrave stato confrontato con placebo in uno studio randomizzato in doppio-cieco in pazienti naive o
pretrattati con citochine [18] In questo studio il 354 della popolazione aveva piugrave di 65 anni un
migliroamento della PFS e dei tassi di risposte obiettive egrave stato osservato nei pazienti trattati con pazopanib
indipendentemente dallrsquoetagrave
Axitinib egrave stato confrontato con sorafenib in uno studio di fase III in pazienti che sono progrediti dopo una
prima linea contenente bevacizumab+IFN sunitinib temsirolimus o citochine In questo studio la PFS
mediana dei pazienti con piugrave di 65 anni trattati con axitinib egrave risultata maggiore di quelli trattati con
sorafenib [10]
Lrsquoassociazione di bevacizumab ed interferone egrave stata confrontata con il solo interferone in due studi
randomizzati di fase III di I linea Uno europeo AVOREN trial in doppio cieco riguardante 649 pazienti
[20] e lrsquoaltro americano CALGB 90206 in aperto su 732 pazienti [21] Bevacizumab piugrave interferone alfa 2a
migliorano significativamente la PFS rispetto allrsquointerfone in entrambi gli studi (102 mesi vs 54 mesi e 85
mesi vs 52 mesi rispettivamente) In entrambi i trial la sopravvivenza libera da progressione nei pazienti
con piugrave di 65 anni egrave risultata significativamente superiore con bevacizumab ed interferone
Inibitori di mTOR e paziente anziano
Temsirolimus egrave stato confrontato con lrsquointerferone e con la combinazione di temsirolimus ed interferone in
uno studio di fase III di I linea in 626 pazienti con carcinoma renale metastatico a cattiva prognosi secondo i
criteri di Motzer [22] Temsirolimus egrave stato in grado di determinare un aumento significativo della
sopravvivenza globale rispetto agli altri due trattamenti (109 mesi vs 84 mesi vs 73 mesi rispettivamente)
In questo studio il 30 dei pazienti aveva etagrave superiore ai 65 anni In questo sottogruppo di pazienti non egrave
stata rilevata alcuna differenza in termini di OS rispetto al solo IFN (86 mesi vs 83 mesi)
Everolimus egrave stato confrontato con il placebo nellrsquoambito di uno studio di fase III in pazienti resistenti ad
almeno un inibitore tirosino-chinasico Non egrave stata riscontrata alcuna differenza in termini di PFS tra i
pazienti di etagrave gt 65 anni e quelli di etagrave lt 65 anni) [23]
I dati relativi allrsquoimpiego dei farmaci a bersaglio molecolare nel paziente anziano derivano da analisi solo in
parte pianificate eseguite sulle casistiche degli studi clinici o degli expanded access program (sorafenib e
sunitinib) In particolare analizzando i pazienti arruolati negli studi clinici di fase III il sunitinib il
sorafenib il pazopanib e lrsquoeverolimus si dimostrano in grado di aumentare significativamente la
sopravvivenza libera da malattia indipendentemente dallrsquoetagrave del paziente (pazienti in I linea pazienti
citokine resistenti o non candidabili a citokine pazienti resistenti ad almeno un inibitore tirosino chinasico)
(livello di evidenza 3)
Sintesi e grado di raccomandazione
la nefrectomia radicale va sempre perseguita nei pazienti con buon PS assenza di copatologie di
rilievo e neoplasia renale di diametro superiore ai 40 cm (grado B)
nello stesso gruppo di pazienti ma con neoplasia di piccole dimensioni (lt 40 cm) la nephron
sparing surgery sembra un approccio praticabile (grado B)
In pazienti anziani ad elevato rischio di complicanza (etagrave molto avanzata copatologie di rilievo)
lrsquoosservazione soprattutto nel caso di neoplasie renali di piccole dimensioni (lt 4 cm) puograve
rappresentare una valida alternativa (grado D)
La nefrectomia citoriduttiva nel paziente anziano sembra essere comunque in grado di determinare
un vantaggio in termini di sopravvivenza globale simile a quello osservato nella popolazione
generale (grado B)
Sunitinib sorafenib pazopanib everolimus ed axitinib si dimostrano in grado di aumentare
significativamente la sopravvivenza libera da malattia indipendentemente dallrsquoetagrave del paziente
(pazienti in I linea pazienti citokine resistenti o non candidabili a citochine pazienti resistenti ad
almeno un inibitore tirosino-chinasico) (grado B)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
43
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
44
8 Gestione delle tossicitagrave associate ai farmaci biologici
(vedi algoritmi 4-6) In pochi altri settori dellrsquooncologia si sono osservati sviluppi cosigrave rapidi e profondi grazie a terapie target-
specifiche come egrave avvenuto negli ultimi anni per il trattamento del carcinoma renale metastatico (mRCC)
La loro introduzione nellrsquoarmamentario terapeutico antitumorale ha ampliato le opportunitagrave terapeutiche
disponibili in questo ambito generando nuovi quesiti e campi di ricerca ma ha anche documentato una serie
di effetti collaterali nuovi o inusuali [12]
Raramente tali effetti si manifestano con gravitagrave tale da minacciare la vita del paziente piugrave spesso hanno
ripercussioni fisiche sociali e psicologiche che causano un sostanziale depauperamento della qualitagrave di vita
del paziente Inoltre la loro persistenza se pure ad un basso livello di gravitagrave puograve richiedere lrsquointerruzione
del trattamento pertanto si rende necessario un controllo proattivo degli effetti collaterali che oltre ad
alleviarne il disagio del paziente potrebbe prevenire lrsquointerruzione o la riduzione della dose e quindi
massimizzare lrsquooutcome clinico
Per assicurare la migliore aderenza del paziente con mRCC alla terapia e contrastare la comparsa degli eventi
avversi si possono adottare alcune misure preventive In generale un intervento precoce puograve ridurre la gravitagrave
dei sintomi e massimizzare sia lrsquoefficacia del trattamento sia la qualitagrave di vita [3-5]
In considerazione dei loro specifici bersagli distinguiamo tossicitagrave dei farmaci tirosino-chinasi ed anti-VEGF
(effetti collaterali simili) e tossicitagrave dei farmaci inibitori del complesso m-TOR [6-14] (Tabella 13 e 14)
Dopo aver descritto le singole tossicitagrave come riportato dagli studi registrativi discuteremo della gestione di
esse Le raccomandazioni per il managment degli effetti collaterali sono basate su expert opinion dal
momento che i livelli di evidenza sono bassi
Tutti i gradi gt30 con VEGFR TKi Grado 3-4 ge5 con VEGFR TKi
Agente Effetto
collaterale Anormalitagrave di laboratorio Effetto collaterale
Anormalitagrave di
laboratorio
Sunitinib Diarrea 61
fatigue 54
nausea 52
disgeusia 46
anoressia 34
dispepsia 31
vomito 31
ipertensione
30 stomatite
30
Anemia 79 leucopenia 78
neutropenia 77 aumento della
creatinina 70
trombocitopenia 68 aumento
lipasi 56 aumento AST 56
aumento ALT 51 aumento
della creatina chinasi 49
aumento della fosfatasi alcalina
46 aumento amilasi 35
ipofosfatemia 31
Ipertensione 12a
fatigue 11
diarrea 9a
Syndrome mani-
piedi HFS 9a
astenia 7-8a
nausea 5a
Neutropenia 18a
linfopenia 18a
Aumento lipasi 18a
Aumento acido urico
14a trombocitopenia
9a leucopenia 8a
anemia 8
aumento amilasi 6
ipofosfatemia
6-7
Sorafenib Diarrea 48
rash o
desquamazione
41 Sindrome
mani-piedi HFS
33 alopecia
31
Non riportate Sindrome mani-
piedi HFS 6
Non riportate
Pazopanib Diarrea 52
Ipertensione
40 cambio del
colore dei capelli
38
Aumento ALT and AST 53
iperglicemia 41 leucopenia
37
aumento della bilirubina 36
ipofosfatemia 34
neutropenia 34 ipocalcemia
33 trombocitopenia 32
Iponatremia 31
linfocitopenia 31
Non riportate Aumento ALT 12
Aumento AST 8
iponatremia 5
apiugrave commune che con interferone in maniera significativa (p lt05)
Abbreviazioni ALT aminotransferasi AST aspartato aminotransferasi VEGFR TKi vascular endothelial growth factor receptor tyrosine
kinase inibitore HFS sindrome mani-piedi
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
45
Tabella 13 Principali effetti collaterali con inibitori tirosino-chinasi negli studi clinici registrativi nel carcinoma
renale metastatico
Tutti i gradi ge30 with inibitore di mTOR Grado 3 or 4 ge5 con inibitore di mTOR
Agente Evento avverso Anormalitagrave di laboratorio Evento avverso Anormalitagrave di
laboratorio
Temsirolimus Astenia 51
rash 47
nausea 37
anoressia 32
Anemia 45 Astenia 11
dispnea 9
infezione 5
dolore 5
Anemia 20
Iperglicemia 11
Everolimus Stomatite 44
infezione 37
astenia 33
fatigue 31
diarrea 30
tosse 30
Anemia 92
Aumento del colesterolo 77
aumento dei trigliceridi 57
riduzione linfociti 51
aumento della creatinina 50
riduzione dei fosfati 37
Infezione 10
dispnea 7
fatigue 5
Riduzione Linfociti 18
Riduzione
dellrsquoemoglobina 13
Aumento del glucosio
15-16
Riduzione dei fosfati 6
Abbreviation mTOR mammalian target of rapamycin
Tabella 14 Principali effetti collaterali con inibitori mTOR negli studi registrativi del carcinoma renale metastatico
Cardiotossicitagrave
I meccanismi patogenetici implicati nellrsquoipertensione arteriosa non sono chiarissimi ma sono riconducibili
allrsquoinibizione del segnale VEGF-mediato con riduzione del letto vascolare ed aumento delle resistenze
periferiche Egrave stato anche proposto che lrsquoinibizione del segnale VEGF-mediato possa essere responsabile
della inibizione della ossido nitrico sintetasi e conseguentemente della produzione di ossido nitrico Lrsquoossido
nitrico gioca un ruolo cruciale nellrsquoomeostasi vascolare sia per il controllo del tono vasomotorio che per il
bilancio tra proliferazione ed apoptosi in vasi sia normali che patologici Lrsquoipertensione egrave frequente con i
farmaci inibitori tirosino-chinasianti-VEGF anche se variabile e raramente severa come riportato nella
tabella 1 [25-7] Di solito lrsquoipertensione compare nelle prime 3 settimane ed egrave gestibile con i comuni farmaci
anti-ipertensivi [15] Per la gestione dellrsquoipertensione arteriosa egrave importante ottimizzare il valore al basale
coinvolgere il paziente con un monitoraggio a casa controllare i valori pressori regolarmente nelle prime
settimane mantenere uno stretto controllo con valori non superiori a 140 di massima e 90 di minima
aggiungere farmaci antipertensivi quando necessario
Non ci sono evidenze scientifiche su quale farmaco anti-ipertensivo privilegiare Il messaggio dalla
letteratura egrave di controllare la pressione arteriosa in maniera stretta
Molti pazienti necessitano di piugrave di un farmaco La scelta del farmaco deve essere mirata per ogni singolo
paziente considerare gli effetti collaterali terapie concomitanti e compliance del paziente (vedi Algoritmo
4)
Tutte le categorie di anti-ipertensivi possono essere utilizzate (calcio antagonisti beta-bloccanti ace-
inibitori) Importante evitare i farmaci anti-aritmici come il verapamil ed il diltiazem percheacute inibitori del
citocromo CYP3A4 e pertanto possono interagire con il farmaco biologico utilizzato
Recenti dati della letteratura ipotizzano che lrsquoipertensione arteriosa possa essere un marker di efficacia dal
momento che si egrave visto che i pazienti in trattamento con sunitinib e bevacizumab e che sviluppavano
ipertesione avevano una sopravvivenza superiore a quelli che non sviluppavano ipertensione [16]
Per quanto riguarda lrsquoinsufficienza cardiaca congestizia sono riportate in letteratura incidenze inferiori al
10 Si assiste a riduzione della frazione drsquoeiezione possibili disturbi della conduzione e raramente a
scompenso cardiaco congestizio
Di solito lrsquoinsufficienza cardiaca congestizia egrave conseguenza di una ipertensione arteriosa mal curata
Rari sono i casi riportati di incidenti cerebro-vascolari ed infarto del miocardio
Di norma la tossicitagrave cardiaca sia prima dellrsquoinizio del trattamento sia durante il trattamento puograve essere
gestita mediante la seguente strategia
Valutazione e monitoraggio pre-trattamento e durante il trattamento
Interruzione o riduzione della dose se la frazione di eiezione del ventricolo sinistro si riduce a lt50
o mostra riduzioni gt20 rispetto alla situazione basale
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
46
Sospensione della terapia in presenza di manifestazioni cliniche di insufficienza cardiaca congestizia
Prima di prescrivere farmaci biologici nei pazienti con storia di eventi cardiovascolari nei 12 mesi precedenti
la terapia il medico deve valutare attentamente i benefici e i potenziali rischi del trattamento
Appartengono a questa categoria ad alto rischio i pazienti con infarto miocardico angina instabile
scompenso cardiaco cronico attacco ischemico transitorio ed embolia polmonare noncheacute i pazienti che sono
stati sottoposti a impianto di bypass aortocoronarico (vedi Algoritmo 5)
Sintesi e livello di evidenza
Monitoraggio della pressione arteriosa in basale e nelle settimane di trattamento (livello di evidenza
4)
Valutazione della frazione drsquoeiezione in basale (livello di evidenza 3)
Aggiungere farmaci anti-ipertensivi se pressione arteriosa non controllata (livello di evidenza 4)
Sospendere il trattamento in presenza di manifestazioni cliniche di insufficienza cardiaca congestizia
(livello di evidenza 3)
Fatigue
La fatigue egrave una sensazione soggettiva penosa persistente di stanchezza o esaurimento relativa al cancro o
al trattamento che interferisce con le usuali attivitagrave quotidiane [4]
I farmaci a bersaglio molecolare contribuiscono fortemente alla comparsa della fatigue che appare pertanto
determinata dalla presenza di piugrave fattori dolore stress emotivo anemia alterazioni del sonno alterazioni
della nutrizione associate alla presenza di mucosite disgeusia diarrea e talvolta allrsquoipotiroidismo Nei trials
clinici la fatigue di tutti i gradi egrave stata rilevata con frequenza del 40-50 nei pazienti con carcinoma renale
metastatico rispettivamente naive o refrattari alle citochine e trattati poi con target-therapy
Compare in genere in seconda e terza settimana e nellrsquo11-12 dei pazienti raggiunge il 3deg e 4deg grado La
maggior parte dei pazienti puograve continuare a svolgere le normali attivitagrave giornaliere con modeste variazioni
In alcuni pazienti la fatigue migliora nel momento in cui la terapia della patologia di base si accompagna ad
un miglioramento del quadro sintomatologico
Gestione della fatigue
Informare i pazienti sulla possibilitagrave di comparsa della fatigue
Valutare e trattare secondo la pratica medica standard la possibile presenza di fattori causali
sottostanti depressione stress emotivo disturbi del sonno ipotiroidismo anemia
Fornire consigli di supporto se necessario
Nei cicli 1ndash3 monitorare regolarmente i pazienti in merito allrsquoimpatto della fatigue sulla QoL ed
incoraggiare i pazienti a monitorare il proprio stato di salute
Sintesi e livello di evidenza
Informare i pazienti sulla fatigue
Valutare la presenza dei fattori sottostanti e curare essi (livello di evidenza 4)
Disfunzioni tiroidee
Sunitinib cosigrave come Sorafenib sono stati variabilmente associati allrsquoinsorgenza di sintomi riconducibili a
differenti gradi di disfunzione tiroidea dallrsquoipotiroidismo subclinico allrsquoipotiroidismo conclamato [17]
La prevalenza di ipotiroidismo da sunitinib varia nelle diverse casistiche dal 53-85 degli studi retrospettivi
al 36-46 di quelli prospettici Nel 18 dei pazienti affetti da carcinoma renale trattati con sorafenib egrave stata
segnalata una condizione di ipotiroidismo
Il pazopanib sembrerebbe indurre unrsquo alterazione della tiroide in percentuale minore (10) rispetto al
sunitinib ed al sorafenib
Egrave importante controllare la funzionalitagrave tiroidea sia al basale sia durante la terapia
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
47
Un eventuale ipotiroidismo sub-clinico deve essere gestito con una terapia di sostituzione dellrsquoormone
tiroideo partendo dal dosaggio piugrave basso
Eventuale aggiustamento della dose in senso di aumento della levotiroxina se il valore del TSH continua ad
aumentare Lrsquoipotiroidismo puograve peggiorare la fatigue del paziente (vedi Algoritmo 6)
Sintesi e livello di evidenza
Lrsquo ipotiroidismo egrave un effetto collaterale riscontrato con gli inibitori tirosino-chinasi
Esso richiede il pronto intervento con terapia di sostituzione (livello di evidenza 4)
Alterazioni cutanee e degli annessi
Lrsquoelevata concentrazione di EGFR a livello della cute egrave responsabile della tossicitagrave cutanea di molti farmaci
a bersaglio molecolare dal momento che essi agiscono attraverso lrsquoinibizione di questo recettore [4]
Il trattamento con TKi ed in particolar modo con sunitinib e sorafenib egrave caratterizzato dalla comparsa di
tossicitagrave cutanea sottoforma di cute secca con prurito follicoliti depigmentazione con assottigliamento dei
capelli colorazione giallo-verdastra della cute rash cutaneo con desquamazione fino alla comparsa di hand-
foot syndrome (HFS sindrome mani-piedi)
Nei trials clinici la tossicitagrave cutanea indotta da sunitinib e sorafenib egrave comparsa nel 25 dei pazienti con
grado 1-2 e solo nel 5 dei pazienti egrave stata di grado 3 Tale condizione puograve essere stressante e
particolarmente dolorosa al punto da interferire con le attivitagrave quotidiane del paziente [3-4]
Negli studi clinici con inibitori tirosino-chinasi una sindrome mani-piedi di grado 1ndash4 e di grado 3ndash4 si egrave
verificata rispettivamente nel 256 e nel 81 dei pazienti
Una corretta istruzione del paziente prima dellrsquoinizio del trattamento un esame clinico accurato e lrsquoadozione
di misure profilattiche (per es manicure pedicure) possono aiutare a controllare la tossicitagrave cutanea
Numerose strategie per la gestione della sindrome mano-piede possono essere adottate durante il trattamento
tra cui lrsquoimpiego di bendaggi idrocolloidali lrsquouso di calzature con suole spesse e lrsquoapplicazione di creme
topiche emollienti la rimozione delle vesciche (Tabella 15)
Sintesi e livello di evidenza
La tossicitagrave cutanea egrave tipica con gli inibitori tirosino-chinasi
La sindrome mani-piedi necessita di uno corretto trattamento (livello di evidenza 4)
GRADO 1
Mantenere la dose in corso monitorare variazioni di gravitagrave
Evitare lrsquoacqua troppo calda utilizzare creme idratanti che diano sollievo indossare guanti
eo calze in cotone spesso usare creme contenenti urea al 20ndash40
Se i sintomi peggiorano dopo 2 settimane dalla valutazione passare allo step seguente
GRADO 2
Ridurre la dose del 50 per 7ndash28 giorni
Trattare come per la tossicitagrave di grado 1 con lrsquoaggiunta di clobetasone e lidocaina codeina o
pregabalin per il dolore
Se i sintomi peggiorano dopo 2 settimane dalla valutazione passare allo step seguente
GRADO 3
Interrompere il trattamento per 7 giorni e fino a un ritorno a un gradole1
Trattare come per i gradi 1 e 2
Iniziare modificazioni della dose Tabella 15 Algoritmo per la gestione della sindrome mano-piede associata
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
48
Tossicitagrave gastroenterica
La tossicitagrave gastroenterica comprende la diarrea la nausea ed il vomito [3-4]
Tali effetti collaterali sono raramente severi e frequenti con gli inibitori tirosino-chinasi
La stomatite invece si manifesta nel 20 e nel 40 dei pazienti trattati con temsirolimus ed everolimus
rispettivamente
La diarrea egrave raramente severa e richiede trattamento standard dieta idratazione e loperamide Solo nei casi
severi viene utilizzato lrsquooctreotide
Anche per la nausea ed il vomito sono utili i comuni presidi anti-emetici
Prima di iniziare il trattamento si devono implementare alcuni accorgimenti utili a gestire una eventuale
stomatite fondamentali sono lrsquoistruzione del paziente allrsquoindividuazione dei sintomi precoci di stomatite le
modificazioni alimentari e lrsquoigiene orale
Le modificazioni a carico del cavo orale associate sono di norma reversibili e possono generalmente essere
gestite con terapie topiche locali senza la necessitagrave di sospendere la terapia
Sintesi
La diarrea egrave raramente severa e richiede i comuni presidi terapeutici (livello di evidenza 4)
La stomatite egrave frequente con everolimus e di norma reversibile
Neutropenia
Allo scopo di preveniregestire la comparsa eventuale di neutropenia associata ai trattamenti andrebbero
adottate alcune misure profilattiche [3-4] Informare il paziente su come ridurre il rischio di infezione e sulle
norme igieniche da seguire rappresentano le strategie profilattiche piugrave importanti Inoltre sia prima di
incominciare il trattamento che periodicamente durante il trattamento deve essere eseguito un emocromo
completo e in caso di neutropenia essa andragrave gestita secondo la pratica medica standard Non sono
necessarie modificazioni della dose dei singoli farmaci tranne in caso di neutropenia di grado 3ndash4 o qualora
ad essa si associno sintomi di febbre o infezione
Trombocitopenia
Allo scopo di gestire la comparsa eventuale di trombocitopenia associata alle targeted therapy prima di
iniziare il trattamento andrebbero adottate alcune strategie appropriate per ridurre il rischio di sanguinamenti
Come nel caso della neutropenia il rischio di trombocitopenia andragrave monitorato nel tempo mediante un
emocromo Lrsquoeventuale trombocitopenia puograve essere gestita con lrsquoapplicazione di pratiche mediche standard
mentre modificazioni della dose non sono generalmente necessarie tranne che per trombocitopenie di grado
3 o qualora essa persista per piugrave di 5 giorni [3-4]
Tossicitagrave da inibitori di m-TOR Temsirolimus ed Everolimus
Il profilo di tossicitagrave di Temsirolimus e di Everolimus egrave risultato differente se confrontato con gli inibitori
tirosin-chinasici [814] Alcuni effetti collaterali tipici delle altre categorie utilizzate nel carcinoma renale
sono rarissimi (ipotiroidismo ipertensione arteriosa ed insufficienza cardiaca congestizia) mentre altri sono
tipici di tale classe rari ma meritevoli di attenzione (stomatite polmonite) I principali effetti collaterali
descritti con inibitori di m-TOR comprendono rash cutaneo (25-47) stomatite (20-40) diarrea (17-
27) infezioni (10-27) edemi periferici (temsirolimus 27) polmonite non infettiva ( everolimus 14)
alterazioni del metabolismo glucidico e lipidico In particolare sono stati riportati rari casi di polmonite
grado 3 che richiedono la pronta interruzione del farmaco ossigenoterapia e cortisonici [14] (Tabella 16)
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
49
Evento avverso Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4
Polmonite non
infettiva
Management
Modificazione di dose
Non specifica
terapia continuare
everolimus
Non prevista
Basato sui sintomi
considerare la
riduzioneinterruzione di dose valutazione
pneumologica escludere
polmonite infettiva corticosteroidi
Rinviare lrsquoinizio del farmaco fino al grado 1
Iniziare a dose ridotta Se non crsquoersquo recupero a grado 1
o meno non riprendere il
trattamento
Interrompere
everolimusvalutazione
pneumologica escludere una
polmonite infettiva
cortisonici
rinviare lrsquoinizio del farmaco fino a tossicitagrave
grado 1 o meno poi iniziare a dosi ridotte (5
mgday)
Stesso come grado 3
Interrompere lrsquoeverolimus
Stomatite Management
Modificazione di dose
Colluttorio non
alcolico
bicarbonato (piugrave
volte nella giornata)
Non prevista
analgesici topici
cortisonici topici
Non iniziare la terapia fino al ritorno ad un grado 1 o
meno eventualmente
ridurre la dose
Evitare derivati alcolici
Non iniziare la terapia fino al ritorno ad un
grado 1 o meno ridurre
la dose
Evitare antifungini
ed antivirali a meno
che non sia
diagnosticata unrsquoinfezione in caso
di infezione micotica
usare antimicotici topici
Infezione Modificazione
di dose
Non prevista Non iniziare la terapia fino
al ritorno ad un grado 1 o
meno eventualmente ridurre la dose
Non iniziare la terapia
fino al ritorno ad un
grado 1 o meno ridurre la dose sospendere se il
ritardo egrave stato superiore
a 21 giorni
Discontinuare
everolimus
Abbreviazioni RECORD-1 Renal Cell Cancer Treatment con Oral RAD001
Tabella 16 Raccomadazioni degli eventi avversi e management nei pazienti trattati con everolimus per il carcinoma
renale basato sullo studio RECORD-1
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
51
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11 Raccomandazioni prodotte con metodologia GRADE
QUESITO 11 Quale egrave il ruolo di sunitinib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti con
carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec
MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI MODERATA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata considerata MODERATA (downgrade
complessivo di un punto) in quanto la valutazione completa degli esiti egrave stata fatta dagli
sperimentatori (treating physicians) che non erano in cieco rispetto agli effetti trattamento-
specifici non viene inoltre descritta la modalitagrave di nascondimento della lista di allocazione al
trattamento (allocation concealment)
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
8 0 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Il trattamento con sunitinib ha mostrato un miglioramento
sulla PFS di 6 mesi (11 vs 5) e un miglioramento della sopravvivenza globale di poco inferiore
alla significativitagrave statistica (264 vs 218 mesi) rispetto ai pazienti trattati con IFN Gli eventi
avversi di grado 3-4 correlati al trattamento sono caratterizzati da diarrea vomito e hand-foot
sindrome mai eccedenti il 5 di incidenza
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
8 0 0 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC sunitinib rappresenta lrsquoopzione di
1a linea terapeutica di prima scelta in sostituzione della terapia convenzionale con interferone
alfa
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE FORTE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
moderata e rapporto beneficiodanno favorevole
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
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LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
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QUESITO 12 Quale egrave il ruolo di pazopanib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti con
carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec
MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel BASSA in quanto
le informazioni derivano da un unico studio di fase 3 di piccola dimensione in cui pazopanib egrave
stato confrontato con placebo pur in presenza di alternative terapeutiche efficaci Si evidenzia
pertanto un problema di adeguatezza del comparator utilizzato e di trasferibilitagrave alla pratica
clinica poicheacute il confronto con placebo non consente di collocare il farmaco nellrsquoambito di una
strategia terapeutica
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
1 7 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Lo studio registrativo ha confrontato pazopanib con placebo
pur in presenza di alternative terapeutiche efficaci mostrando un aumento della PFS nel
braccio di trattamento di 5 mesi sullrsquointera popolazione e di circa 8 mesi nel sottogruppo dei
pazienti naiumlve I dati sulla OS esito secondario non erano disponibili al momento del cut off
dello studio Gli eventi avversi piugrave comuni sono stati diarrea ipertensione modifiche della
pigmentazione dei capelli nausea anoressia e vomito Lrsquoanalisi della qualitagrave della vita non ha
evidenziato differenze dei punteggi tra i pazienti trattati con pazopanib e quelli sottoposti a
placebo
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
1 6 1 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC pazopanib puograve essere considerato
come prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a
seconda dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
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QUESITO 13 Quale egrave il ruolo di bevacizumab+IFNα nella prima linea di trattamento medico
dei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio
favorevole-intermedio sec MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel BASSA in quanto
a) lrsquoendpoint primario egrave stato modificato nel corso dello studio da OS a PFS e i risultati sulla
sopravvivenza globale derivano da una interim analysis e pertanto a rischio di una possibile
sovrastima dellrsquoeffetto (Escudier 2007) b) il trial non egrave in cieco per la PFS e non vi egrave stata una
valutazione indipendente delle indagini radiologiche (Rini 2008)
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
3 5 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Nei due studi disponibili lrsquoaggiunta di bevacizumab ad IFN
ha determinato rispetto al solo IFN un miglioramento della PFS (48 e 33 mesi
rispettivamente) Tali valutazioni perograve sono state effettuate non in cieco e a tale incremento
non consegue un miglioramento statisticamente significativo della sopravvivenza globale (OS)
Lrsquoanti-VEGF comporta un aumento di tossicitagrave specifica in particolare di tipo cardiovascolare
che si va ad associare alle giagrave note tossicitagrave da citochine
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
1 5 2 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC bevacizumab+IFNα puograve essere
considerato come prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione
alternative che a seconda dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
LINEE GUIDA TUMORI DEL RENE
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QUESITO 14 Quale egrave il ruolo di temsirolimus nella prima linea di trattamento medico dei
pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare a cattiva prognosi
sec MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI MODERATA
COMMENTO la qualitagrave globale delle evidenze egrave stata giudicata dal panel MODERATA in
quanto a) si egrave avuta una perdita delle valutazioni indipendenti sulle immagini radiografiche per
la PFS (34 di immagini in meno rispetto alle valutazioni degli sperimentatori) b) riguardo al
comparator utilizzato nello studio il dosaggio dellrsquointerferone (fino a 18 MUI somministrato
tre volte a settimana) risulta essere gravato da tossicitagrave elevata e non rappresenta la scelta
ottimale nella normale pratica clinica
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
4 3 1
MOTIVAZIONICOMMENTI Il trattamento con temsirolimus rispetto al braccio standard
con IFN ha mostrato un miglioramento in sopravvivenza globale di 36 mesi (109 vs 73) con
una PFS rispettivamente di 38 mesi vs 19 mesi Il braccio sperimentale egrave stato gravato da un
aumento di tossicitagrave farmaco correlata
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
1 5 2 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare a cattiva prognosi sec MSKCC temsirolimus puograve essere considerato come
prima opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a seconda
dei casi potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
moderata e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
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QUESITO 15 Quale egrave il ruolo di sorafenib nella prima linea di trattamento medico dei pazienti
con carcinoma renale metastatico variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-
intermedio sec MSKCC
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO Il trial egrave stato interrotto prima del previsto ldquofor benefitrdquo e il dato di PFS egrave
derivato da una analisi ad interim Il dato di OS raggiunge la significativitagrave statistica quando
nellrsquoanalisi vengono esclusi i pazienti passati da placebo a sorafenib (possibile bias di
popolazione) Si evidenzia un problema di trasferibilitagrave del risultato alla pratica clinica rispetto
al quesito posto (terapia di prima linea) in quanto lo studio disponibile si riferisce a pazienti
che hanno fallito un precedente trattamento con citochine o radioterapia
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
0 6 2
MOTIVAZIONICOMMENTI Lrsquoendpoint primario (OS) non egrave raggiunto pur
confrontandosi con placebo (crossover confounding) Nello studio il farmaco sperimentale
anche se complessivamente ben tollerato determina un incremento di eventi avversi in
particolare cardiovascolari (ipertensione ed ischemia cardiaca) hand-foot sindrome diarrea e
dispnea
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
0 1 6 1
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC lrsquoutilizzo di sorafenib dovrebbe
essere riservato solo a casi selezionati comportamento clinico che dovrebbe essere
accompagnato da unrsquoinformazione approfondita data al paziente per coinvolgerlo
consapevolmente nel percorso terapeutico
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A SFAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012
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QUESITO 21 Quale egrave il ruolo di sorafenib nei pazienti con carcinoma renale metastatico
variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima
linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI BASSA
COMMENTO Il trial egrave stato interrotto prima del previsto ldquofor benefitrdquo e il dato di PFS egrave
derivato da una analisi ad interim Il dato di OS raggiunge la significativitagrave statistica quando
nellrsquoanalisi vengono esclusi i pazienti passati da placebo a sorafenib (possibile bias di
popolazione) La popolazione inclusa nello studio (la maggioranza dei pazienti ha effettuato
una prima linea di terapia con citochine) non rappresenta la popolazione di attuale riscontro
nella pratica clinica
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
3 5 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Lrsquoendpoint primario (OS) non egrave raggiunto pur
confrontandosi con placebo (crossover confounding) Nello studio il farmaco sperimentale
anche se complessivamente ben tollerato determina un incremento di eventi avversi in
particolare cardiovascolari (ipertensione ed ischemia cardiaca) hand-foot sindrome diarrea e
dispnea
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
0 6 2 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima linea di trattamento
sistemico con un inibitore VEGFVEGFR sorafenib puograve essere considerato come prima
opzione terapeutica consapevoli perograve di avere a disposizione alternative che a seconda dei casi
potrebbero offrire analoghi o piugrave idonei benefici
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE DEBOLE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
bassa e rapporto beneficiodanno incerto
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
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QUESITO 22 Quale egrave il ruolo di everolimus nei pazienti con carcinoma renale metastatico
variante istologica a cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC dopo una prima
linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR
QUALITArsquo GLOBALE DELLE EVIDENZE DISPONIBILI MODERATA
COMMENTO Ai pazienti trattati con placebo era concesso il trattamento sperimentale dopo
progressione Gli outcome misurati dopo crossover non sono in cieco e sono in parte
compromessi dalla somministrazione del trattamento sperimentale anche nel braccio di
controllo
VOTAZIONE BILANCIO BENEFICIODANNO
Favorevole Incerto Sfavorevole
7 1 0
MOTIVAZIONICOMMENTI Everolimus ha ottenuto in pazienti pretrattati un
miglioramento della PFS di 21 mesi valutazione pianificata ad interim dopo il 60 di eventi
osservati Il trattamento sperimentale non sembra incidere sulla qualitagrave di vita anche se gli
eventi avversi di grado 3-4 sono statisticamente maggiori tra i pazienti trattati con everolimus
VOTAZIONE FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE
FORTE a FAVORE DEBOLE a FAVORE DEBOLE a SFAVORE FORTE a SFAVORE
5 3 0 0
RACCOMANDAZIONE Nei pazienti con carcinoma renale metastatico variante istologica a
cellule chiare rischio favorevole-intermedio sec MSKCC everolimus rappresenta lrsquoopzione di
prima scelta dopo una prima linea di trattamento sistemico con un inibitore VEGFVEGFR
FORZA DELLA RACCOMANDAZIONE FORTE A FAVORE formulata su evidenze di qualitagrave
moderata e rapporto beneficiodanno favorevole
Per la qualitagrave delle evidenze vedi Gruppo regionale farmaci oncologici (GReFO) Farmaci biologici per il
trattamento del tumore renale metastatico o non operabile in tutte le linee di terapia sunitinib
temsirolimus bevacizumab pazopanib sorafenib ed everolimus Direzione Generale alla Sanitagrave e alle
Politiche Sociali Aggiornamento Gennaio 2012