Capitolo I

LINFOMA DI HODGKIN

a cura del dott. Alessandro Esposito

Sig.ra F.I. di anni , studentessa.

Disturbo principale soggettivo

La pz. giunge in reparto per il riscontro, due settimane prima del ricove-ro, di una linfoadenopatia in sede ascellare sinistra; su consiglio del medicodi fiducia la paziente si sottoponeva a terapia con FANS per una settimana(bromelaina).Per il persistere della linfoadenopatia, la paziente eseguiva un’indagine

ecografica della spalla sinistra che documentava in corrispondenza dellaregione sopra e sottoclaveare sinistra, del prolungamento ascellare dellamammella di sinistra e nel cavo ascellare omolaterale, la presenza di pluri-me formazioni nodulari. Le formazioni descritte, ipoecogene, ben separatetra loro, mostravano dimensioni massime di cm ., cm ., cm e cm .da riferire verosimilmente a linfonodi aumentati di volume. Assenza dilinfoadenomegalie in sede laterocervicale e sottomandibolare di sinistra.La paziente si recava presso il P.S. di un ospedale di Roma dove veni-

va confermata la presenza della linfoadenopatia e veniva sottoposta adun controllo radiologico del torace che non rilevava alterazioni pleuro-parenchimali, seni costofrenici liberi, ombra cardiaca nei limiti dellanorma. Gli esami ematochimici eseguiti in regime d’urgenza (emocro-mo, azotemia, creatininemia e coagulazione) risultavano nei limiti dellanorma.La paziente veniva quindi trasferita al policlinico Umberto I nel nostro

reparto per le cure e gli accertamenti del caso.

Anamnesi familiare

Madre di anni in a.b.s. Padre di anni in a.b.s. Una sorella gemellaed un fratello più grande in a.b.s.

Anamnesi fisiologica

Nata da parto cesareo a mesi. Allattamento materno. Regolare sviluppo

psico–fisico. Studentessa II anno scuola media superiore. Menarca a anni,regolare per cicli di ritorno, per quantità e durata. Alvo regolare. Diuresifisiologica. Non allergie a farmaci ed alimenti.

Esame obiettivo

Soggetto in discrete condizioni generali, psiche lucida, sensorio integro,decubito indifferente.Facies: composita.Cute: rosea elastica, sollevabile in pliche. Annessi cutanei: normorappre-

sentati.Mucose visibili: umide, ben irrorate.Respiro: eupnea.Temperatura cutanea ° C.PA / Fc b.p.m.Sistema muscolare: tonico–trofico.Apparato osteoarticolare: apparentemente indenne.Stazioni linfoghiandolari: presenza di due linfonodi in sede sottoclavea-

re e cavo ascellare di sinistra, delle dimensioni di una nocciola, di consi-stenza duro–elastica, con caratteri di fissità rispetto ai piani profondi, nondolenti ne’ dolorabili alla palpazione.Capo: normoconformato, globi oculari in asse, pupille isocoriche, isoci-

cliche normoreagenti alla luce, all’accomodazione ed alla convergenza.Collo: Cilindrico, non dolente ai movimenti attivi e passivi di fles-

so–estensione e lateralizzazione. Tiroide non palpabile. Polsi carotidei e suc-clavi presenti e validi bilateralmente.Torace: conico, emitoraci simmetrici e normoespandibili. F.V.T. normo-

trasmesso su tutto l’ambito. Apici in sede, suono chiaro polmonare, basimobili. M.V. fisiologico, assenza di rumori aggiunti.Apparato cardiovascolare: itto palpabile al V spazio intercostale sinistro

sulla emiclaveare. Aia cardiaca nei limiti. Toni netti. Pause libere.Polsi periferici: presenti e validi.Mammelle: conformi per età e sesso, capezzoli in asse normoestroflessi,

ben epitelizzati, alla palpazione non si apprezzano tumefazioni patologiche.Apparato urinario: Giordano negativo bilateralmente, punti ureterali

superiori e medi non dolorabili.Addome: piano, cicatrice ombelicale normointroflessa, trattabile, non

dolorabile alla palpazione superficiale e profonda.Timpanismo ileocolico come di norma, peristalsi presente e valida. Fe-

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gato e milza margini inferiori non palpabili. ROT presenti e suscitabili co-me di norma. SNC: non apparenti deficit di forza e sensibilità.

Segno guida: linfoadenomegalia

Definizione

Tumefazione di un linfonodo dovuta a proliferazione delle cellule che locostituiscono o a infiltrazione da parte di cellule normalmente non presenti.Meccanismi patogenetici di ingrandimento linfoghiandolare • aumento del numero dei linfociti o macrofagi, in una esaltata rispo-

sta immunitaria;

Linfoma di Hodgkin

LINFOADENOPATIA

È necessario verificare accuratamentela storia clinica di:� patologie recenti o croniche� assunzione di farmaci� tumefazione linfonodale acuta o cronica� viaggi� traumi

LINFOADENOPATIA

Può essere distinta in:� Regionale(singola stazione linfonodale)� Generalizzato(tre o più stazioni linfonodali, in genere comprendentiun’adenopatia cervicale,ascellare e inguinale, spesso accompagnatada una splenomegalia)

LINFOADENOPATIA

Verificare le caratteristiche dell’interessamentolinfonodale:� linfonodi dolenti o non dolenti� linfonodi isolati o a pacchetti� linfonodi mobili o adesiconsiderare:� dimensioni� localizzazione� consistenza� reazione cutanea, suppurazione o formazione di fistole associate

• infiltrazione da parte di cellule infiammatorie in corso di processiinfettivi;

• infiltrazione da parte di cellule tumorali metastatiche proliferazionetumorale dei linfociti costituenti il linfonodo (linfoma).

L’aumento di dimensioni dei linfonodi non deve essere sempre conside-rato segno di malattia. Nel bambino, un certo ingrandimento dei linfonodiè considerato fisiologico; nell’adulto un aumento di dimensioni dei linfo-nodi inguinali è reperto comune e non preoccupante. Inoltre, nei lavorato-

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LINFOADENOPATIEREGIONALI

Cause abituali di adenopatie regionali:- infezioni locali- neoplasie maligneDati utili per la diagnosi� localizzazione dei linfonodi� consistenza dei linfonodi� presenza di una sindrome linfonodale,

quale:- Lesione da inoculazione (ulcera) con

linfoadenopatia satellite e sintomatologiasistemica

- Lesione genitale con linfoadenopatiasatellite

- Faringite con linfoadenopatia satellite

LINFOADENOPATIEGENERALI

Possibili cause abituali di adenopatiageneralizzata:- infezioni: virali, batteriche, micotiche,- protozoarie- infiammazioni: connettiviti,

infiammazione cutanea- sarcoidosi- ipersensibilità- malattie metaboliche- neoplasie maligne: ematologiche

o metastatiche

ri manuali è frequentemente possibile riscontrare linfonodi ascellari o delgomito di dimensioni aumentate di natura infiammatoria.Una linfoadenopatía generalizzata può essere segno di un processo infet-

tivo generale (brucellosi, tubercolosi, toxoplasmosi, mononucleosi) o di unlinfoma in stadio avanzato; una linfoadenopatìa localizzata indica piuttostoun processo infettivo localizzato, o in qualche caso, la sede di un processotumorale, primitivo o metastatico.Un linfonodo duro isolato in qualsiasi sede dovrebbe spingere pronta-

mente a un esame accurato della cute e dei tessuti molli nel territorio amonte del linfonodo.Se non si evidenzia la lesione primaria, va sempre eseguita una biopsia

del linfonodo.Se la biopsia non conferma la neoplasia maligna sospettata, va sempre

eseguita una coltura tessutale sulla biopsia per la ricerca di batteri, miceti ebacilli acidoresistenti.

Linfoma di Hodgkin

Capitolo I

LINFOADENOPATIE REGIONALI

PATOLOGIE LINFONODI INTERESSATI

Infezioni oculari o orbitaliRosolia, infezioni del canaleuditivo esterno

Lesioni del cuoio capelluto(micosi, punture di insetti, etc.)

Infezioni orali o dentarie

Neoplasie maligne della bocca,faringe e laringeLinfoma, leucemia

Infiammazione faringea (virale,batterica)

Metastasi a partenza da polmoni,esofago, cuore; a sinistralinfonodo sentinelladel carcinoma gastrico

Sporotricosi, malattia da graffiodi gatto (quest’ultima talvolta daadenopatia generalizzata);infezioni distali, dermatite

Metastasi a partenza dallamammella Herpes genitale, gonorrea, infezionedegli arti inferiori

Sifilide, linfogranuloma venereo

Metastasi a partenza da vulva, ano,porzione inferiore del retto,testicolo, prostata.

Auricolari anterioriAuricolari posteriori

Sottoccipitali

Sottomentonierio sottomandibolariAnteriori del colloe sottomandibolari (duri)Cervicali (elastici)

Cervicali anteriori(ingrossati, dolenti)

Sopraclaveari (non dolenti, duri)

Epitrocleari e ascellari(molli, dolenti)

Ascellari (non dolenti, duri)

Inguinali (dolenti)

Inguinali (duri, non dolenti)

Inguinali (duri)

Esami ematochimici della paziente (All’ingresso in reparto) :

• G.R. ../mm,• Hb . g/dl,• HCT . %,• MCV .,• G.B. ./mm,• neutrofili . %,• eosinofili . %,• monociti . %,• linfociti .%,• basofili . %,• piastrine ./mm,• glicemia mg/dl,• azotemia . mg/dl,• creatininemia . mg/dl• Sodiemia . mEq/L,• potassiemia . mEq/L,• uricemia . mg/dl,• trigliceridemia . mg/dl,• colesterolemia mg/dl (vn –),• col. HDL mg/dl• col. LDL mg/dl• VES ,• sideremia mcg/dl (vn –),• AST U/L,• ALT . U/L,• LDH U/L,• Gamma GT . U/L• BILT . mg/dl,• BILD . mg/dl,• Ck U/L,• calcemia . mg/dl,• fosfatemia . mg/dl,• proteine totali sieriche g/dl,• albumina . %,• globuline alfa .. %,• globuline alfa . %,

Linfoma di Hodgkin

• globuline beta . %• globuline gamma % (vn – %) • A/G .

• Tempo di protrombina . sec • INR .,• fibrinogeno mg/dl, aPtt .

Ulteriori indagini ematochimiche eseguite::HBsAg NEGATIVOHCV– NEGATIVOANTICORPI ANTI TOXOPLASMA IgM IgG NEGATIVIANTICORPI ANTI EBV: EA E VCA NEGATIVI

Ecografia addominale: fegato aumentato di volume iperriflettente comeper una condizione steatosica di media entità. Nella norma il calibro dellavena porta (mm .), colecisti dismorfica alitiasica. Ecograficamente inden-ne il pancreas. Milza di normale volume (D.L. cm ., D. A–P cm .) eco-struttura conservata.TC del torace: assenza di tumefazioni linfonodali in sede mediastinica ed

ilare. Presenza di voluminose masse linfonodali conglobate (/ cm) nelcavo ascellare a sinistra; linfonodi di . cm nel cavo ascellare a destra.Assenza di noduli nel parenchima polmonare.TC Addome Pelvi con mezzo di contrasto: non evidenza di lesioni occu-

panti spazio nel parenchima epatico. Modico aumento volumetrico dellamilza con densità omogenea del parenchima. Nella norma pancreas, surre-ni e reni. Non ectasia delle vie escretrici. Non sono presenti adenopatie insede paraortocavale, a livello delle stazioni iliache comuni interne ed ester-ne ed in sede inguinale. Regolare morfologia della vescica e dell’utero.Formazione cistica di . cm in sede ovarica destra con piccola cisti funzio-nale di cm in sede ovarica sinistra.Elettrocardiogramma: Ritmo sinusale F.C: b.p.m., non alterazioni

significative della ripolarizzazione ventricolare.Ecocardiogramma: ventricolo sinistro di volume normale con normali

spessori parietali e buona cinesi globale. Atrio sinistro e cavità destre nor-mali. Apparati valvolari normali.

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BIOPSIA OSSEA BILATERALE

DIAGNOSI ISTOLOGICA E CRESTA ILIACA:Biopsie osteomidollari destra e sinistra della lunghezza ciascuna di cm

caratterizzate da cavità osteomidollari con cellularità del – % rappre-sentate da elementi ematopoietici trilineari e normomaturanti.Una settimana dopo l’ingresso in reparto, la paziente veniva sottoposta

ad asportazione di un linfonodo di . cm in sede ascellare sinistra.

ISTOLOGIAIl campione inviato è costituito da linfonodo del diametro di . cm al

taglio di colorito biancastro. All’esame istologico l’architettura del linfono-do appare sovvertita con residuo di un limitato numero di follicoli con cen-tro germinativo predominanza di una popolazione cellulare mista costitui-ta da elementi mononucleati (linfociti, monociti, istiociti e polimorfonu-cleati eosinofili), nel cui contesto si rilevano elementi mono–B o polinu-cleati con nucleo vescicoloso o con cromatina dispersa ed evidenti nucleoli.Tali elementi cellulari sono risultati positivi alla colorazione immunoisto-chimica allestita con anti CD– e negativi alle reazioni allestite conanti–CD, CD, EMA, CD(RB) e CD.I reperti morfologici ed immunoistochimici sono in accordo con la dia-

gnosi di linfoma di Hodgkin, varietà a cellularità mista.La paziente è stata quindi sottoposta a terapia con prednisone mg per

o.s. die in attesa di eseguire i cicli di terapia antiblastica.È utile ricordare gli aspetti più importanti della clinica e della terapia del

linfoma di Hodgkin.

LINFOMA DI HODGKIN

Sinonimi

malattia di Hodgkin,linfogranulomatosi maligna.

Definizione

linfoma maligno, il cui segno istologico è la cellula gigante di Sternberg,la quale si forma dalla cellula mononucleata di Hodgkin.Queste cellule sono probabilmente di origine monoclonale e nella mag-

gior parte dei casi si distinguono dalle cellule B.

Linfoma di Hodgkin

Nello stadio precoce si ha una malattia linfonodale localizzata.Nello stadio avanzato diventa una affezione sistemica che si manifesta

anche negli organi extralinfatici (midollo osseo, fegato).

Epidemiologia:

incidenza: /./anno; M:F = :

Due picchi d’età in Europa e negli USA (non negli altri Paesi del mon-do): intorno al ° e al ° anno d’età.

Eziologia:

• Virus di Epstein–Barr?• Predisposizione genetica?• Maggiore incidenza nei gemelli omozigoti• Altri virus?

Anatomia patologica

due rilievi principali:• cellule giganti di Sternberg–Reed che derivano da cellule mononu-

cleate cosiddette «cellule di Hodgkin» (con antigeni di superficieCD e CD). Tipici sono i nucleoli assai grossi.

• citologia varia da accumulo di cellule linfatiche reattive («celluleastanti»); tendenza a cicatrizzare.

Capitolo I

Classificazione istologica sec. l’OMS,

• sclerosi nodulare (% dei casi)• cellularità mista (%)• prevalenza linfocitaria (%)• deplezione linfocitaria (%)

In questa classificazione il sottotipo «predominanza linfocitaria» nonviene considerato e viene definito «paragranuloma nodulare».La morfologia cellulare cambia sotto trattamento: si osserva anzitutto

una obiettiva citopenia con tendenza alla sclerosi. Per questo si raccomandadi fare una classificazione istologica prima di iniziare la terapia.

Diffusione della malattia

ORIGINE: la linfogranulomatosi di solito inizia in regione latero–cervicale.

DIFFUSIONE: linfatica, ma anche ematogena e per contiguità.

Stadi della M. di Hodgkin secondo la «Ann Arbor Classification»:

• solo stadiazione clinica (SC)• stadiazione «patologica» dopo indagini invasive (SP)

Nota: lo stadio di diffusione ha valore prognostico decisivo.

Linfoma di Hodgkin

• I Interessamento di una stazione linfonodale (I N) o di una sedeextralinfatica (I E )

• II Interessamento di due o più stazioni linfonodali sullo stesso ver-sante diaframmatico (II N) o di una sede extra–linfatica e una o piùstazioni linfonodali sullo stesso versante diaframmatico (II E).

• Interessamento di stazioni linfonodali da ambedue i versanti dia-frammatici (III N) con interessamento localizzato di organi extralin-fatici (III E).

La localizzazione subfrenica viene suddivisa in:• III : coinvolgimento della milza (ilo), linfonodi celiaci e portali (in-

teressamento del tronco celiaco superiore)• III : coinvolgimento dei linfonodi paraaortici, iliaci, mesenterici ed

inguinali (interessamento del tronco celiaco inferiore)• IV Coinvolgimento disseminato di uno o più organi extralinfatici,

con o senza coinvolgimento dei linfonodi:H = fegato, L = polmone, M = midollo osseo,O = scheletro, P =pleura, D = cute, S = milza,N = linfonodi

• stadio A: assenza di sintomatologia sistemica• stadio B: febbre (> ° C) e/o sudorazione notturna e/o calo

ponderale (oltre il % negli ultimi mesi) senza altri motivi appa-renti.

Durante e al termine della terapia si devono ricontrollare i reperti pato-logici (restaging).

Fattori di rischio per gli stadi clinici I e II

— trattamento combinato chemio/radioterapico (sec. Gruppo di studiotedesco sul linfoma di Hodgkin):

• estesa tumefazione mediastinica • (> / del diametro toracico trasverso)• interessamento extra–linfonodale (stadio E)• coinvolgimento massivo della milza• interessamento = stazioni linfonodali• VES elevata • (stadio A > mm/h; stadio B > mm/h).

Capitolo I

Clinica

Sintomi generali— febbre* (> ° C); tipica, ma non molto frequente è la presenza di feb-bre ondulante di Pel–Ebstein; in caso di interessamento addominale,la febbre è molto frequente

— sudorazioni notturne*— calo ponderale* > % del peso corporeo, in mesi— astenia, affaticabilità, eventualmente prurito— dolori localizzati ai linfonodi dopo assunzione di alcool (rari)

(* cosiddetti sintomi di tipo B)

LINFOADENOMEGALIA

presente nell’–% dei casi, al momento della diagnosi

Linfoadenomegalia

• forma periferica, superficiale (% dei casi): generalmente a livellodella regione cervicale (più raro in regione ascellare o inguinale),pacchetti linfonodali non dolenti diagnosi differenziale con unatumefazione linfonodale di altra natura:

• linfomi non Hodgkin, metastasi neoplastiche loco–regionali• infezioni locali• malattie infettive (mononucleosi, toxoplasmosi, rosolia, HIV)

• mediastinica (/ dei casi, con tosse stizzosa);diagnosi differenziale con:

• TBC ilare• sarcoidosi• linfomi non–Hodgkin• carcinoma bronchiale ed altri.

• forma addominale(isolata nel %)spesso associata a febbreDiagnosi differenziale con tumori gastrointestinali.È spesso presente epatosplenomegalia

Linfoma di Hodgkin

Laboratorio

• frequente aumento della VES, eventuale aumento dell’LDH, eventua-le anemia;

• rilievo tipico è una linfocitopenia assoluta(< ./µl nel % dei casi all’inizio, nel % nel procedere dellamalattia),

• eventuale eosinofilia (~ / dei casi).

Altri quadri clinici

• quadri neurologici• disturbi endocrinologici • manifestazioni polmonari • manifestazioni carico dello scheletro• sintomatologia del tratto urogenitale.

Diagnosi

. Certezza istologica. Registrazione di tutte le manifestazioni . Monitoraggio della tossicità della terapia. In caso di desiderio di procreazione, eventuale conservazione dellosperma.

I. Certezza istologica—mediante biopsia (eventualmente ripetuta) dei linfonodi ingrossa-ti o sospetti. I linfonodi inguinali sono spesso soggetti ad alterazio-ni aspecifiche cosicché la loro biopsia non ha grande valore dia-gnostico.

Nota: per ragioni prognostiche e terapeutiche, è indispensabile una diagnosi istologicadi certezza.

. Registrazione di tutte le manifestazioni

— anamnesi (sintomi di tipo B?)— studio approfondito dei linfonodi periferici— laboratorio— torace: radiografia standard in proiezioni e tomografia compute-rizzata

— addome: ecografia, tomografia computerizzata

Capitolo I

— Scintigrafia dello scheletro, eventuale RMN: una scintigrafia del mi-dollo osseo normale esclude una sostanziale infiltrazione nel midolloosseo. Sospetti focolai scintigrafici possono essere verificati qualifocolai infiltrati tramite immagini mirate alla RMN e possono essereconfermati con biopsia mirata.

— Eventuale biopsia epatica (in caso di interessamento infradiaframmati-co) linfangiografia e laparotomia diagnostica non sono richieste, inquanto di solito sono sufficienti i reperti alla tomografia computeriz-zata.

. Monitoraggio della tossicità della terapia

• ECG • ecocardiografia • funzione polmonare

TERAPIA

Obiettivo terapeutico:remissione completa = scomparsa di tutte le manifestazioni della malattia;STADIAZIONE• Gruppo a prognosi favorevole guarigione %

I–II A e B non fattori di rischio: irradiazione• Gruppo a prognosi intermedia guarigione %

I II A e B + fattori di rischio: cicli polichemioterapia poi irradiazio-ne a campi estesi.III A senza fattori di rischio

• Gruppo a prognosi sfavorevole guarigione %

III A con fattori di rischio: chemioterapia cicli per mesiCOOP ABVDIII BIV A e B

Gruppo a prognosi favorevole

Stadi I/II A B senza fattori di rischio

Irradiazione:Irradiazione delle stazioni linfonodali infiltrate e di quelle tributarie

(irradiazione a campo allargato). In caso di localizzazione sovradiaframma-tica campo «a mantellina» + linfonodi paraaortici e ilo splenico.

Linfoma di Hodgkin

In caso di interessamento infra–diaframmatico campo «a Y rovesciata»che comprende l’ilo splenico + campo «a T» sovradiaframmatico adia-cente.Dose: – Gray con dosi singole di circa Gray per volte alla settima-

na per settimane (tecnica megavoltaica con acceleratore lineare). Nel %dei casi compaiono recidive che nel % dei casi possono essere trattate consuccesso con la chemioterapia.

Effetti collaterali dell’irradiazione• Reazione acuta• Conseguenze post–terapeutiche con tecnica «a mantello»• Complicanze tardive: neoplasie secondarie

— Reazione acuta: nausea, vomito, astenia, dermatite, mucosite; in casodi irradiazione dell’addome si manifesta talvolta diarrea, in caso diirradiazione a campo allargato deplezione midollare con leuco– etrombocitopenia

— Complicanze tardive: neoplasie secondarie (rischio maggiore in casodi associazione di chemio– e radioterapia): tumori solidi, linfominon–Hodgkin, leucemia mieloide acuta

— Conseguenze post–terapeutiche:• polmonite (% dei casi) con dispnea e tosse irritativa, eventual-mente lieve fibrosi polmonare radioindotta; trattamento: corticoste-roidi per via inalatoria o, nei casi più gravi, per via sistemica• pericardite, eventualmente accompagnata da versamento pericardi-co e cardiomegalia(–% dei casi)• complicanze neurologiche: possono comparire sindrome di Lher-mitte con parestesie a carico degli arti superiori (% dei casi), sin-drome dell’a. spinale anteriore (dovuta a endoarterite obliterante ra-dioindotta), talvolta paralisi e deficit radicolari• ipotiroidismo in caso di irradiazione della tiroide• menopausa radioindotta in caso di irradiazione delle ovaie• azoospermia transitoria in caso di irradiazione dei testicoli

Non è stato documentato alcun rischio malformativo o di danno a bambi-ni nati da un genitore precedentemente trattato con radio– o chemioterapia.

Capitolo I

Gruppo a prognosi intermedia

Stadi I/II A B con fattori di rischio nonché stadio III A senza fattori di

rischio

Chemioterapia associata ad irradiazione: cicli di polichemioterapia esuccessivamente irradiazione a «campi estesi». La maggioranza dei pazientiha una remissione completa con la sola radioterapia, comunque la metà diquesti ha una recidiva. Per questo motivo si adotta la chemio/ radioterapiaassociata.

Gruppo a prognosi sfavorevole

Stadi III A con fattori di rischio nonché stadi III B e IV A B

Terapia di scelta: polichemioterapiaLa terapia standard è una polichemioterapia di cicli, pari circa a mesitotali di terapia.Si basa sulla somministrazione dello schema COPP (ciclofosfamide, vincristina, procarbazina, prednisone) eABVD (doxorubicina, bleomicina,velbe, dacarbazina) remissione completa nel % dei casi; sopravvivenza a anni: % dei casi.

Nota: differenza tra schema MOPP e COPP: nel MOPP si impiega mustargen al postodella ciclofosfamide. Lo schema BEACOPP contiene i farmaci dello schema COP-P/ABVD con l’aggiunta di etoposide; è più efficace dello schema COPP/ABVD.L’associazione di terapia radiante è indicata solo in caso di massa linfomatosa residua e prin-cipalmente di grossi conglomerati linfonodali con diametro > cm («bulky disease»).

La laparotomia esplorativa fu introdotta nella stadiazione dal gruppo diStandford negli anni ’ ed eseguita in tutti i soggetti che non erano in sta-dio IV. L’intervento consiste nella splenectomia, nella biopsia epatica e deilinfonodi interessati. Tuttavia tale pratica sia per le complicanze chirurgicheche di tipo settico, in rapporto alla splenectomia, è stata notevolmente ridi-mensionata e la attuale indicazione è per i soggetti adulti in presenza di unquadro radiologico (linfografia e TC) dubbio; in età pediatrica in particola-re al di sotto dei sei anni, è tassativamente vietata la laparosplenectomia perl’alta frequenza di sepsi fulminanti da germi capsulati.

Linfoma di Hodgkin

Strategia terapeutica nella malattia di Hodgkin recidivante

— Pazienti con recidiva dopo sola terapia radiante: chemioterapia, conprognosi favorevole a lungo termine nel –% dei casi.— Pazienti con recidiva dopo chemioterapia:

gruppi• durata della remissione completa = mesi:nuovo ciclo di chemioterapia, con buone probabilità di remissionea lungo termine

Capitolo I

MOPPMecloretaminaVincristinaProcarbazinaPrednisone

6 mg/mq ev 1° e 8° giorno1.4 mg/mq ev 1° e 8° giorno100 mg/mq per osdal 1° al 14° giorno40 mg/mq per os dal 1° al 14° giorno(solo 1° e 4° ciclo)

ABVDAdriamicinaBleomicinaVinblastinaDTIC

25 mg/mq ev 1° e 15° giorno10 mg/mq ev 1° e 15° giorno6 mg/mq ev 1° e 15° giorno375 mg/mq ev 1° e 15° giorno

COPPCiclofosfamideVincristinaProcarbazinaPrednisone

600 mg/mq ev 1° e 8° giorno1.5 mg/mq ev 1° e 8° giorno100 mg/mq per osdal 1° al 14° giorno40 mg/mq per osdal 1° al 14° giorno

MOPP/ABV IBRIDOMecloretaminaVincristinaProcarbazinaPrednisoneDoxorubicinaBleomicinaVinblastina

6 mg/mq ev 1° giorno1.4 mg/mq ev 1° giorno100 mg/mq per osdal 1° al 14° giorno40 mg/mq per osdal 1° al 14° giorno35 mg/mq ev 8°giorno10 mg/mq ev 8°giorno6 mg/mq ev 8°giorno

• durata della remissione completa < mesi• mancato raggiungimento della remissione completa (resistenza pri-maria alla terapia)

La prognosi per i pazienti del ° e ° gruppo è sfavorevole e necessita distrategie terapeutiche intensive:— Terapia di «salvataggio»: nuova polichemioterapia intensiva a scopocurativo.

Sono possibili in alternativa uno schema chemioterapico a dosi più ele-vate con somministrazione di fattori di crescita emopoietici, oppure unachemioterapia mieloablativa ad alte dosi.

Dopo una chemioterapia mieloablativa ad alte dosi, si deve ripristinarela capacità emopoietica tramite • trapianto di midollo osseo o di cellule staminali del sangue periferico:• trapianto di cellule staminali autologhe (prelevate al paziente stesso,durante una precedente fase di remissione completa)• trapianto allogenico di midollo osseo o cellule staminali (da donatorediverso HLA–compatibile).

In caso di trapianto di cellule staminali autologhe si devono rimuoveredalle cellule staminali circolanti le cellule neoplastiche residue («purging»).In caso di cellule da trapiantare provenienti da altro donatore questo

problema non sussiste.

Vantaggi del trapianto di cellule staminali rispetto al trapianto di midollo osseo:

• facile recupero di cellule staminali dal sangue circolante mediante leu-coaferesi

• veloce rigenerazione dell’emopoiesi dopo trapianto di cellule staminali(circa giorni) rispetto al trapianto di midollo osseo (– settimane)

• in caso di infiltrazione neoplastica del midollo, il rischio di contami-nazione da eventuali cellule neoplastiche residue è inferiore nel tra-pianto di cellule staminali rispetto al trapianto di midollo.

Vantaggi del donatore autologo rispetto all’allogenico:

• nessuna reazione graft–versus–host, poche complicanze, bassa morta-lità da terapia

Linfoma di Hodgkin

• nessun problema legato alla disponibilità di donatori.

Indicazioni: pazienti con malattia di Hodgkin recidivante che non ri-spondono più ad una chemioterapia. Limite di età per trapianti di midolloosseo e cellule staminali allogeniche: < anni.

Complicanze

• granulocitopenia + riduzione delle difese immunitarie, sepsi, infezioni(ad es. pneumopatia interstiziale da Pneumocystis carinii o cytomega-lovirus in caso di trapianto allogenico). Con la somministrazione di fat-tori di crescita emopoietici (G – CSF e GM–CSF) si supera più veloce-mente la granulocitopenia • trombocitopenia con tendenza ad emorragie• nel trapianto allogenico di midollo e di cellule staminali anche reazio-ne graft–versus–host e rigetto.

Risultati:

il % dei trapiantati ha una remissione completa, di cui la metà a lungotermine. In fase di sperimentazione clinica: immunoterapia adiuvante conanticorpi monoclonali coniugati a tossine (tossine accoppiate ad anticorpimonoclonali diretti contro l’antigene Ki delle cellule neoplastiche diHodgkin).

Monitoraggio

I / di tutte le recidive si manifestano nei primi due anni e oltre il %entro i primi cinque anni dopo il termine della terapia primaria; sono per-tanto necessari controlli regolari nei primi anni. Tramite PCR si possonorilevare anche piccolissime quantità di cellule neoplastiche residue.

Modalità di monitoraggio

— anamnesi intermedia (sintomi B?) + esame clinico + screening dilaboratorio

— radiografia toracica, ecografia addominale— scintigrafia dello scheletro in caso di interessamento osseo primitivo— esami istologici di linfoadenomegalie sospette— eventuale esame del midollo osseo in caso di modifiche poco chiaredel quadro ematico

Capitolo I

Prognosi:

la prognosi dipende da:— estensione (staging)— sintomi B e fattori di rischio/fattori prognostici

Percentuali di guarigione— gruppo a prognosi favorevole ~ %— gruppo a prognosi intermedia ~ %— gruppo a prognosi sfavorevole ~ %

La prognosi favorevole complessiva è in realtà falsata dalla tossicità alungo termine della chemio– e radioterapia:— rischio aumentato di seconda neoplasia (complicanza tardiva piùimportante): tumori solidi, in particolare carcinomi mammari e ti-roidei (% entro anni dalla terapia radiante); leucemia mieloideacuta (~ % all’anno entro i primi anni dall’inizio della terapia);linfomi non–Hodgkin

— tossicità cardiaca da antraciclinici e irradiazione mediastinica— tossicità polmonare da irradiazione e bleomicina— tossicità gonadica con infertilità e amenorrea— disturbi a carico della funzione tiroidea

Al fine di ridurre gli effetti collaterali precoci e tardivi indotti dalla tera-pia, è necessario identificare per tempo i pazienti a basso rischio e trattarlicon schemi terapeutici poco tossici.

Con le premesse teoriche di cui abbiamo discusso, la paziente è stata sot-toposta a cicli di polichemioterapia con schema classico ABVD

Alla fine del ° ciclo di chemioterapia si è assistito alla remissione com-pleta della malattia ed un successivo un controllo TC non ha rilevato linfoa-denopatie residue.

Linfoma di Hodgkin

BIBLIOGRAFIA ESSENZIALEDe Vita Cancer princ. and pract. of oncology ° edizione Harrison Principi di Medicina Interna. ° edizioneHerold Guida pratica di medicina interna IV edizione

Capitolo I