LINFOMA GÁSTRICO

Ana Mª Dios Loureiro

Servicio de Hematología .CHOP

XXXVI reunión AGHH.

Pontevedra,10 de marzo de 2012

Epidemiología

• El estómago es la localización más frecuente de linfoma extranodal.

• Linfoma gástrico: 20-30 % de los linfomas extranodales.

• Linfoma primario gástrico :

•3% de las neoplasias gástricas

•10% de los linfomas.

• Incidencia en países occidentales :1/100.000 habitantes

• Pico incidencia: 50 - 60 años.

• Ligero predominio en varones.

Subtipos histológicos de linfomas

gastrointestinales

Linfoma B difuso de

célula grande: 45-59%

Linfoma MALT: 38-48%

Linfoma del manto: 1%

Linfoma folicular: 0.5-2%

Linfoma T periférico:

1.5-4%

43%

52%

1%0% 4%

L.Malt LBDCG L. Manto L.folicular L.T periférico

Linfoma Malt

gástrico

Linfoma B difuso

de célula grande

gástrico

Linfoma MALT

Gástrico

Linfoma MALT

Enfermedad rara :0,8/100.000 hab/año

Comprende 7-8% de todos los LNH.

Edad 6º-7º década (19-91 años).

Presentación frecuentemente con estadio I-II (60-85%)

Afectación de Médula ósea (2-20%)

Afectación múltiple extraganglionar (37 % )

25%(G) y 46% (NG)

Afectación ganglionar

GL Regionales (15-30%) GL a distancia (< 10%)

Raderer et al. J. Clin Oncol 2006

Datos históricos

1983-1984: Isaacson y Wright encuentran similitudes clínicas e histológicas entre casos de IPSID y L. gástrico de bajo grado y MALT (Cancer 1983). Casos similares se describen en pulmón, g. salivar y tiroides (Cancer 1984).

1991-1993: El grupo de Isaacson describe la estrecha relación entre infección por Helicobacter pylori y L. MALT gástrico (Lancet 1991). Demuestran la regresión del linfoma tras la erradicación del Helicobacter pilory (Lancet 1993)

La clasificación REAL (1994) y de la OMS(2001) proponen la denominación de “Linfoma B de zona marginal extraganglionar de MALT” (L. MALT)

Concepto de MALT (tejido linfoide asociado a mucosas)

MALT NATIVO

Placas de Peyer, amígdala, apéndice

MALT ADQUIRIDO

T. Hashimoto, Gastritis–H. pylory, LESA.

LINFOMA MALT

Neoplasia linfoide B de bajo grado extraganglionar probablemente originada de células B de la zona marginal de los folículos linfoides recordando el tejido linfoide MALT organizado nativo (placas de Peyer).

Las células B neoplásicas presentan reordenamiento de la región VH con hipermutación somática e hipermutación en desarrollo , compatible con un origen de células B memoria post-germinal.

Localización L. MALT

Gastrointestinal

Estómago

IDSIP

Otros

50%

85%

1%

10%

Pulmón 14%

Anejos oculares 12%

Piel 9%

G. salivar 6%

Tiroides 4%

Mama 4%

Otros (Hígado, Genitourinario, Timo, Dura, etc) 1%

Factores etiológicos

Respuesta inflamatoria crónica

Procesos infecciosos:

Estómago H. pylori, H. heilmannii.

Intestino (IPSID) Campylobacter jejuni

Anejos oculares Chlamydophila psittaci

Piel Borrelia burgdorferi

Procesos autoinmunes

Glándula salivar S. Sjögren (LESA)(44x)

Tiroides Tiroiditis de Hashimoto (70x)

Factores genéticos y medioambientales

Polimorfismo en genes relacionados con la respuesta inflamatoria

(TLR-4) .(Hellming et al. Leuk. Lymphoma 2005)

Polimorfismo en IL1RN y GST-T1 relacionados con la capacidad

antioxidativa (Rollinson S. et al. Blood 2003)

Significativa asociación de t(11;18) con cepas HP-CagA+ que inducen

intensa activación de neutrófilos con liberación de radicales libres

altamente genotóxicos. (Ye et al. Blood 2003)

Características histológicas

PLACA DE PEYER

Células B intraepiteliales

Células plasmáticas

Zona Marginal

Zona del manto

Centro germinal

LINFOMA MALT

Lesiones Linfoepiteliales

C. plasmáticas poli o

monoclonales

C. de la zona marginal

(centrocitoides,

monocitoides,linfocitos

maduros y blastos)

Centro germinal/zona del

manto con variable

colonización folicular.

Citología

Linfocitos maduros

Células centrocitoides

Células monocitoides

Blastos dispersos

C. plasmáticas

(30% monoclonales)

Inmunofenotipo

CD20 CD5 CD3 CicD1 CD43 CD10

B-MALT + - - - +/- -

MCL + + - + + -

LBDCG + -/+ - - - -/+

FL + - - - - +

B-MALT: Extranodal Marginal Zone Lymphoma MALT Type; MCL: Man-tle Cell Lymphoma;

LBDCG;linfoma B difuso de célula grande; FL: Follicular Lymphoma.

Inmunohistoquímica

Marcadores B: CD20, CD19, CD 79a, PAX5

Cadenas pesadas Ig M > IgG e IgA

Restricción cadenas ligeras (36%)

Coexpresión aberrante CD 43 (32%)

Expresión aberrante Bcl-10 nuclear (hasta 40%) (Sagaert X. Modern Pathology 2006)

FOXP1 nuclear (Han S.L. et al. Dig Surg 2009)

Neg.: CD5, CD10, bcl 6, Ciclina-D1, CD23, IgD, citoqueratinas

Restricción Cadenas ligeras

IPSID (100%); Mama (33-72%); Piel (1-55%); Tiroides (33-73%);

G. salivar (31-50%); Pulmón (14-33%); Anejos oculares (29%); Estómago (11-20%)

Wöhrer S. et al. Ann. Onclo 2007

Rawal A. et al. Arch. Pathol. Lab. Med. 2007

Kappa Lambda

Coexpresión aberrante CD 43

CD20

CD3 CD 43

G. Salivar (67%); Estómago (45%); Anillo Waldeyer (43%); Pulmón

(33%); Mama (30%); Piel (18%); Anejos oculares (18%);Tiroides (17%)

Rawal A. et al. A rch. Pathol. Lab. Med. 2007

Linfoma MALT Gástrico

Patogenia. Mecanismos moleculares

Características sugestivas de proliferación

neoplásica linfomatosa inducida por Ag

Características histológicas

Folículos linfoides reactivos y colonización folicular

Células transformadas (Blastos) dispersas

Diferenciación a c. plasmáticas

Abundantes células T intratumorales

Patrón de mutación de genes Ig

Asociación con procesos infecciosos y autoinmunes

Eficacia terapéutica de antibióticos

Proceso Antígeno-dependiente

Enfermedades

autoinmunes

EXPANSIÓN

adicionales:

Ferreri AJM. et al. Annals Oncol. 2007

Mecanismos moleculares

Sagaert X. Discov. Med 10(50):79-86, July 2010

NF-KB

NF-KB

Alteraciones Genéticas en L. MALT gástrico

Ferry J.A. Arch Pathol Lab Med 2008

Alteración

Cromosómica

Frecuencia

Alteraciones

adicionales

Expresión bcl 10 Mecanismo Activación NF-кB

t(11;18)(q21;q21)

API2-MALT1

6-26% Ninguna

Nuclear

moderado

Poliubiquitinización de NEMO

(IKKγ)

t(14;18)(q32;q21)

IGH-MALT1

<1%

+3; +12; +18 Nuclear intenso Oligomerización MALT1

(BCL10-dependiente)

t(1;14)(p22;q32)

BCL10-IGH

t(1;2)(p22;p12)

BCL10-IGL

3-4% +3: +18 Citoplamático

intenso

Oligomerización MALT1

t(3;14)(p14;q32)

FOXP1-IGH

1-4% +3: +18

Desconocido Desconocido

+3;+18 6-14% Desconocido Desconocido

Mecanismos moleculares

t(14;18)

?

t(1;14)

t(11;18)

Genes proproliferativos

(ciclina D2)

Genes antiapoptoticos

(BCL-X, BCL2)

t(14;18)

NF-KB

NF-KB

L. MALT asociado a translocaciones

Aplicaciones Diagnósticas

t(11;18), t(1;14) y t(14;18) son específicas del L.MALT.No aparecen en gastritis crónica ni en otros linfomas de bajo

grado.

Trisomía 3 es altamente específica de L. MALT

Herramientas diagnósticas:

FISH o RT-PCR para t(11;18)

FISH sondas centroméricas +3, +18

Clasificación de la enfermedad

Diagnóstico de monoclonalidad:

no es prerrequisitio para el dx de LNH MALT gástrico.

Se recomienda su realización (método BIOMED 2)

L. MALT asociado a translocaciones.

Aplicaciones Clínicas

t(11;18)

•Es la translocación más frecuente en L. MALT-G (26%).

•Se asocia con tumores localmente más agresivos o diseminados (estadio avanzado)

•Frecuentemente resistentes a erradicación de HP (80% NR)

•Escaso potencial de transformación a LBDCG (nuevos datos presentan que la t(11;18) se pueden se puede encontrar tanto en L. MALT-G y LBDCG en aproximadamente frecuencias equivalentes.Toracchio S. et al

Cancer Sci 2009)

•Se debe solicitar al diagnóstico. No se pedirá en el seguimiento .

Otras translocaciones y alteraciones numéricas

•Se asocian con estadio avanzado en la presentación y con un curso clínico más agresivo.

•Las t(14;18) y t(1;14) ocurren en pequeña minoría de casos, frecuentemente L. MALT extragástricos, que tienden a tener aberraciones genómicas adicionales y tienden a presentarse en estadio avanzado.

•La t(3;14) se asocia con L. MALT con más riesgo de transformación a LBDCG con pobre evolución clínica.

Modelo de L.MALT inducido por inflamación crónica

Linfoma MALT Gástrico Diagnóstico y estadificación

Diagnóstico: Síntomas y signos inespecíficos.

• Dispepsia

• Pérdida apetito

• Pérdida de peso

• Dolor abdominal

• Cambios en el hábito intestinal

• Hemorragia digestiva

Gastroscopia

La exploración física es

ineludible, pero poco

esclarecedora

Malt No Malt Con

componente

de Bajo

Grado

Sin

componente

de Bajo

Grado

Alto

Grado

Bajo

Grado

Reactivo Linfoma

Infiltrado linfoide gástrico

H.pylori presente o Ausente

Sistema de la OMS /Wotherspoon para el dx

histológico del Linfoma MALT gástrico

Gut 2011;60:747e758.

Una vez establecido el diagnóstico de linfoma ….

•Es imprescindible una nueva endoscopia digestiva alta (desde esógafo

hasta duodeno): “mapping endoscopy”.

•Objetivo: Obtener múltiples biopsias en la zona afecta (8-12) y biopsias

adicionales de zonas macroscópicamente no afectas : antro, cuerpo y

fundus gástrico y duodeno para su análisis histológico y estudio de

H . Pylori. (unas 20-30 biopsias en total)

•Finalidad: incrementar el rendimiento diagnóstico.

Justificación de una segunda endoscopia…

•La mayoría de los linfomas MALT tienen presentación multifocal

Se localizarán las zonas afectas y se facilitará el seguimiento con

biopsias posteriores .

•Los linfomas MALT se pueden transformar en un LBDCG o albergar

un componente de linfoma de alto grado, con implicaciones

terapéuticas.

•Con biopsias múltiples se detectan +/- un 10% de componentes

de alto grado. (hasta un 25% si se hiciese resección gástrica)

…diagnosticamos un linfoma MALT :

¿que debemos tener en cuenta d.p.v histológico?

Fundamentalmente :

1.-Presencia o no de H . Pylori.

2.-Presencia o no de componente de alto grado.

Determinación de infección por Helycobacter H. pylori :88.8%.

H. heilmanni, un pequeña minoría

Métodos invasivos:

Histopatología: (de elección)(sensibilidad y

especificidad superiores al 90%)

•tinciones Giemsa y HE modificada.

•en múltiples biopsias , incluso en las de mucosa

aparentemente no afecta por linfoma en la endoscopia (la

sensibilidad aumenta hasta un 95% con 5 biopsias).

•La inmunohistoquímica y estudios moleculares/FISH

incrementan la sensibilidad.

•Test de ureasa en la muestra: puede ayudar a confirmar el

diagnóstico pero sin valor por si mismo.

Cultivo: menor sensibilidad que la histopatología

pero da información sobre la sensibilidad a AB,

importante sobre todo para la claritromicina. Se

debe solicitar al hacer la 2ª endoscopia.

Metodos no invasivos:

•Serología:Tiene alta sensibilidad, pero muy poca

especificidad, pues no define si la infección es activa o

ya ha sido erradicada .Puede incrementar el

rendimiento sobre todo si previamente tratº con IBP

o AB. Se recomienda si la histología es negativa para

H.P.

•Test del aliento13C o 14C: no es útil ni para el

diagnóstico de infección por H. pylori ni para la

confirmación de la erradicación en los pacientes con

linfoma gástrico y no elude la realización de

gastroscopia y biopsias. (Best Practice & Research Clinical

Gastroenterology 24 (2010) 3–12)

•Determinación Ag H. pylori en heces: tiene el

mismo valor diagnóstico como prueba de screening de

erradicación que el test del aliento.

Sesibilidad:95.8. Especifidad:96.4. Valor predictivo

positivo:95.8.Valor predictivo negativo:97.3

Se debe suspender el tratº con IBP 2 semanas antes para su

determinación por cualquier técnica excepto para la

serología.

…el status H. pylori status se debe determinar también en los casos

de linfoma de alto grado, independientemente de la presencia de

componente MALT de bajo grado;

…hay evidencia de que algunos casos de LBDCG gástrico pueden

remitir tras tratamiento erradicador del H. pylori.

Chen LT, Lin JT, Tai JJ, et al. Long-term results of anti-Helicobacter pylori therapy in early-

stage gastric high-grade transformed MALT lymphoma. J Natl Cancer Inst 2005;97:1345–53.

Baumgaertner I, Copie-Bergman C, Levy M, et al. Complete remission of gastric Burkitt's

lymphoma after eradication of Helicobacter pylori. World J Gastroenterol 2009;15:5746–50.

Determinación de infección por Helycobacter

también en linfomas de alto grado…

Linfoma MALT gástrico Sistemas de estadificación

Sistema de Ann Arbor modificado por Musshoff

para linfomas extranodales (1977)

No tiene en cuenta el grado de afectación

de la pared gástrica.

Sistema de Ann Arbor modificado por

Radaszkievicz(1992) para linfomas gástricos

Introduce la diferenciación del estadio IE:

-mucosa y submucosa: I1E

-muscularis propia a serosa: I2E

Clasificación de Lugano (sistema de Blackledge

modificado) 1994 (basada fundamentalmente en hallazgos radiológicos)

Sistemas de Estadificación. Consideraciones.

El sistema de Ann Arbor para el estadificación de los linfomas ( ni con

su modificación de Musshoff ni con la de Radaszkiewicz) , ni la

clasificación de Lugano son los sistemas más apropiados para la toma

de decisiones terapéuticas y el seguimiento de los tumores gástricos,

por el peculiar patrón de diseminación del LNH MALT gástrico.

El sistema de Paris , sistema propuesto por el “European Gastro-

Intestinal Lymphoma Study Group (EGILS group)”, una modificación del

sistema TNM , es mejor, porque tiene en cuenta:

(a) la profundidad de la infiltración del tumor en la pared del tubo

digestivo;

(b) la extensión de la afectación nodal;

(c) el patrón específico de diseminación.

Sistema de estadificación de Paris para linfomas

gastrointestinales .2003

Sistemas de estadificación propuestos por el grupo EGILS

(European gastrointestinal lymphoma study group)

Gut 2011;60:747e758.

Requerimientos para estadificar los linfomas

gastrointestinales adaptados al subtipo y localización.

Todos los linfomas:

Anamnesis (enferm. autoinmunes, infecciones),Exploración física.

Estudios de laboratorio : hemograma, inmunofenotipo de SP, LDH, immunoelectroforesis,

beta-2-microglobulina, función renal y enzimas hepáticas , serología VHB,VHC y HIV.

Gastroscopia , ecoendoscopia, TAC CTAP.

Patología:

LBDCG : PET-scan, IPI score

LZM , MALT: Exploración de otras zonas con tejido MALT, atención a enfermedades

autoimmunes colonoscopia* con biopsia , RMN de parótidas y gl. salivares (25% de los pts , tiene

enfermedad multiorgánica)

Linfoma del manto: PET-scan, MIPI-score

Linfoma folicular : PET-scan

EATL – enteroscopia de balón único o doble y screening de enfermedad celíaca

Localización:

Gástrica – ecoendoscopia en todos los tipos de linfoma

Intestino delgado: – dependiendo de la histología; considerar enteroscopia de balón único

o doble

Colorrectal – dependiendo de la histología, al menos colonosnoscopia completa. Modificado de H. Boot et al .Diagnosis and staging in gastrointestinal lymphoma.

Best Practice & Research Clinical Gastroenterology24 (2010) 3–12

Estadificación locorregional: consideraciones

prácticas

TAC espiral:

•80% sensibilidad y 90% de

especificidad.

•Técnica multiplanar (MPR), combinada

con imágenes transversales

gastroscopia virtual.

•La técnica requiere contraste oral y

distensión gástrica durante la hipotonía

(con agua y aire).

•No puede sustituir a la ecoendoscopia

porque no puede determinar con

exactitud la infiltración de las diferentes

capas de la pared gástrica.

Ecoendoscopia:

•Permite diferenciar la infiltración de las

distintas capas de la pared del estómago

y la afectación de ganglios locorregionales

permite estadiar T y N de la

clasificación de Paris

•Hay una alta correlación entre el estadio

del tumor (T-, N-) y la probabilidad de

remisión de un linfoma MALT gástrico con

tratº erradicador para H.Pylori.

Algunas consideraciones prácticas en cuanto a la

estadificación sistémica…

•BMO: de rutina en todos los linfomas gástricos , salvo en MALT .Se recomienda en

MALT (EGILS guidelines):

•si no se objetiva remisión tras un período adecuado de observación tras tratº

erradicador con AB del H.Pylori

•Antes de iniciar tratº locorregional (radioterapia ) o QT sistémica.

•COLONOSCOPIA:

•En L. MALT puede ocurrir afectación multifocal del tracto GI.

•Hay pocos datos sistemáticos.

•No se puede hacer una recomendación general, pero las guías EGILS se inclinan

por su realización.

Papel del FDG-PET

Alta utilidad en algunos linfomas: LBDCG, folicular, células del manto: (datos extrapolados de linfomas no gástricos)

•La sensibilidad supera el 80% y la especificidad el 90%.

•La interpretación de las masas residuales es mejor con PET que con TAC.

•Aunque parece que el FDG-PET después de uno a cuatro ciclos de QT , tiene valor pronóstico, por el momento no hay datos disponibles de que el pronóstico mejore adaptando el tratº a estos hallazgos.

•Su inspección puede ser apropiada en el dx de este tipo de linfomas .

•Posibles falsos positivos: ej en cualquier captación colónica habrá que descartar pólipos de colon adenomatosos o carcinomatosos.

En los linfomas de zona marginal:

•Las lesiones linfomatosas son habitualmente

negativas , sobre todo cuando en la endoscopia

solo se detectan pequeñas alteraciones.

•Por lo tanto, no debe ser un procedimiento

diagnóstico de rutina en los linfomas MALT.

Factores Pronósticos L MALT gástrico

Zullo A. et al. World J. Gastrointest. Oncol 2010

Estadio( ecoendoscopia): IE1 –RC: 82% vs IE2: 54.5%

Aumento de Blastos (RC 62% vs L MALT 79%)

Trasformación a LBDCG (<10%)

Ausencia de Helicobacter pylori

t(11;18) RC-t(–): 78% RC-t(+): 22%

Raramente responde a erradicación

Estadios más avanzados

Escaso potencial de transformación

Peor respuesta a quimioterapia

EVOLUCIÓN

Supervivencia global a 5 años 85-95%

Recaídas tras RC 25-35%

(G: 5-20% NG: 25-40%)

Linfoma MALT gástrico

Manejo terapéutico

Manejo del LNH MALT gástrico

Diagnóstico

Tratamiento Oncológico

Alternativo

Esperar y ver

Seguimiento

Erradicación de H.pylori

Estadificación local y

sistémica

Estrategias de erradicación de Helicobacter pylori

•Duración del tratamiento :14 días

( diferencias significativas entre 7 y 14 días ,

pero no entre 7 y 10 días).

•Regimen 1 : régimen de elección

•Régimen 2 : para pacientes alérgicos a la

penicilina

•Se pueden utilizar otros IBP a dosis

equivalentes.

•Las tasas de erradicación son >85% con

los tres regímenes.

Régimen 1

•Omeprazol 20 mg vo dos veces al día

•Amoxicilina 1 g vo dos veces al día

•Claritromicina 500 mg vo dos veces al día

Régimen 2

•Omeprazol 20 mg vo dos veces al día

•Metronidazol 500 mg vo dos veces al día

•Claritromicina 500 mg vo dos veces al día

Régimen 3

•Omeprazol 20 mg vo dos veces al día

•Tetraciclina 500 mg vo cuatro veces al día

•Metronidazol 500 mg vo veces al día

•Bismuto 525 mg vo cuatro veces al día

¿Que pacientes deben el recibir el tratamiento

erradicador ?

•TODOS y en TODOS los estadios, incluso si HP (-)1 (19% de los HP(-) responden).

( La estadificación se debe hacer antes de iniciar el tratamiento erradicador).

•Evaluación de erradicación con test del aliento o ureasa: a las 6 semanas de fin del

tratº AB y al menos 2 semanas tras finalizar tratº con IBP.Se confirmará

histológicamente en la primera endoscopia.

• Tasa de erradicación de HP: 91% tras una tanda de tratº y hasta 98% si más de una

tanda.(2metanálisis con 1271 pacientes).

•Resistencias: En zonas con alta prevalencia de resistencia a claritromicina( >15%),

se debe evitar su administración.

En estos casoscuádruple terapia.

La cuádruple terapia , mejores resultados si 10-14 días.

En áreas con alta prevalencia de resistencia a metronidazol, la cuádruple terapia

erradica >85% de las cepas.

1Zullo et al, Am J Gastroenterology 2009:1041932-7

2Zullo el at , Clin Gastroenterol hepatol2010:8105-10

Linfoma MALT gástrico Seguimiento y evaluación de la respuesta

Seguimiento y evaluación de la respuesta

La documentación de la remisión en el linfoma gástrico ,

especialmente en el linfoma MALT , reside en la histología.

La ecoendoscopía y TAC son insuficientes y poco precisos .

La evaluación de la respuesta en los linfomas MALT tras la

erradicación de H. Pylori, requiere la realización de biopsias gástricas

múltiples y su interpretación según criterios estandarizados.

-Wotherspoon AC, Doglioni C, de Boni M, et al. Antibiotic treatment for low-grade gastric MALT

lymphoma. Lancet 1994;343:1503.

-Ruskone et al, EGILS consensus report..gastric extranodal marginal zone B-cellLymphoma. Gut

2011;60:747-758

*Eisuke Shiozawa, et al. Clinicopathological comparison of the WHO/Wotherspoon score to the GELA

group grade for the post-treatment evaluation of gastric mucosa-associated lymphoid tissue

lymphomaJournal of Gastroenterology and Hepatology 24 (2009) 307–315

•El score de Wotherspoon, adaptado por la OMS;válido para diagnóstico,

pero no tan válido para el control evolutivo tras el tratamiento.

•El Sistema del GELA ,adaptado de Copie –Bergmann es el propuesto

por el grupo EGILS en sus recientes guías clínicas.

Sin embargo, un reciente estudio japonés* :

•no revela diferencias cuando se aplican los dos sistemas a un grupo de 14 pacientes

sometidos a control tras tratamiento erradicador de H pylori

•sí parece demostrar que los cambios estromales en la lámina propia, libre de

infiltrado linfoide y con fibrosis, se correlacionarían con la reducción de linfoma y

serían buenos indicadores de la evolución postratamiento.

Gradación histológica de la respuesta.

Sistema de evaluación de grado histológico

post-tratamiento (GELA)

Infiltrado linfoide LLE

Cambios

estromales

CR (Remisión completa

histológica)

Escasas c. plasmáticas y

linfocitos maduros en LP

Ausentes

Normal o LP vacía y/o

fibrótica

pMRD (Probable EMR) Agregados o nódulos de c.

linfoides en LP/MM/SUBM

Ausentes

LP focalmente vacía

y/o fibrótica

rRD (Enfermedad residual

en proceso de respuesta)

Infiltrado linfoide denso

nodular o difuso

Ausente o focal

LP focalmente vacía

y/o fibrótica

NC (Sin cambios)

Infiltrado linfoide denso

nodular o difuso

Presente (“puede estar

ausente”)

Sin cambios

Copie-Bergman C. et al. Gut 2003

Sistema de evaluación de grado histológico

post-tratamiento (GELA)

RC pERM

ERr SC Fotos cortesía del Dr. Alcazar (Servicio de Anatomía Patológica CHOP)

Sistema de evaluación de grado histológico

post-tratamiento (GELA)

Diagnóstico Estadificación (1 mes) 4 meses 11 meses

Diagnóstico 4 meses 11 meses Fotos endoscópicas cortesía del Dr. Ulla (Servicio de Digestivo CHOP)

Fotos microscópicas cortesía del Dr. Alcazar (Servicio de Anatomía Patológica CHOP)

Respuesta al tratamiento

Respuesta completa: no hallazgos macroscópicos de linfoma e histología negativa

(CR o pMRD) en dos endoscopias consecutivas.

Remisión parcial (RP) : normalización o reducción de los hallazgos

macroscópicos o signos histológicos de regresión de linfoma (rRD) y sin signos de

enfermedad progresiva.

Enfermedad estable (SD) :imagen macroscópica inmodificada y/o histología

inmodificada (NC)

Enfermedad progresiva (PD): empeoramiento progresivo de los hallazgos

macroscópicos o diseminación de linfoma MALT gástrico, o transformación a

LBDCG.

Recaída: persistencia de linfoma histológicamente comprobada tras una remisión

completa documentada.

Actitud según la respuesta tras tratamiento

erradicador

Respuesta completa

•Si enfermedad localizada RC : 60-90% de los casos.

•Reciente metanálisis* con 1408 pts , 32 estudios, tasa remisión:77.5%

•Significativamente mayor :

• IE vs II1E (78.4% vs 55.6%)

• enfermedad limitada a la mucosa vs infiltración profunda de la

pared ( 82.2% vs 54%)

*Zullo el at , Clin Gastroenterol hepatol 2010:8105-10

Actitud según la respuesta tras tratamiento

erradicador

La respuesta completa se obtiene generalmente en un período de tiempo entre 6-12

meses tras la erradicación de H. pylori, (en algunos estudios mediana de 15 meses). En

algunos casos se retrasa a 24-72 meses. RC/pMRD (56-100% en 1 a 45 meses)

Se requieren 2 gastroscopias secuenciales sin linfoma para asumir una RC

(posibilidad de un error en la toma de muestras endoscópicas)

El 50% de los pacientes tienen enfermedad molecular persistente.

Los pacientes que responden al tratamiento erradicador , independientemente del

estadio inicial, no deben recibir más tratamiento.

El 5-15% de casos desarrollan recaídas:

Reinfección por HP : (2,7%)

En casos sin reinfección las recaídas suelen ser transitorias y autolimitadas.

Actitud según la respuesta tras tratamiento

erradicador

Remisión parcial:

•si enfermedad residual en proceso de respuesta(rRD) en estadios localizados

“esperar y ver” :

•Incluso más de 24 meses, hasta que se objetive progresión o remisisíón de lesiones

endoscópicas.

•Los cambios histológicos remiten en un 32% en el 2º año de seguimiento y permanecen

estables en un 62%.

•si afectación de ganglios perigástricos, sospecha de transformación a alto grado

o estatus HP – y/o t(11,18)(q21;q21)positiva “esperar y ver ” , pero menos

tiempo, porque estos casos son generalmente resistentes al tratº erradicador.

Actitud según la respuesta tras tratamiento

erradicador

Enfermedad estable:

si persisten lesiones macroscópicas tratº oncológico.

RC 92,8 % con terapia oncológica (>> Rt 98% vs QT 86%)

si solo infiltración microscópica se puede esperar hasta 24 meses

tras finalizar tratº erradicador de H.Pylori.

Enfermedad progresiva : todos deben recibir tratº oncológico.

Actitud según la respuesta tras tratamiento

erradicador

Recaída tras RC obtenida con tratamiento erradicador:

A los 6.8 años: 22%.

En <10% asociadas a reinfección por HP.

Sin signos endoscópicos o clínicos de progresión “esperar y ver”.

En los demás casos tratº oncológico.

Si se detecta presencia de HP , con o sin recaída de linfoma

nuevamente tratº erradicador.

Seguimiento.

Recomendaciones grupo EGILS

•Una primera evaluación de la regresion del linfoma (gastroscopia con

múltiples biopsias , y cultivo y antibiograma de HP) a los 3-6 meses tras

finalizar el tratamiento erradicador.*

•Los controles posteriores cada 4-6 meses hasta documentar la

remisión completa clínica e histológica del linfoma (GELA: RC o

pMRD).

• Se debe realizar gastroscopia con múltiples biopsias (mapping ) y

reevaluar los sitios afectados inicialmente por el linfoma con métodos

apropiados.

•La ecoendoscopia (EUS) NO se recomienda de forma generalizada

en este contexto.

*algunos autores la recomiendan 1-2 meses tras fin de tratº

Tratamieto oncológico

Radioterapia

Quimioterapia

Inmunoterapia

Cirugía: limitada a complicaciones como perforación

o hemorragia no controlada endoscópicamente ,

obstrucción, y recaída /resistencia al tratº.

Todas tienen potencial curativo

en el L.MALT localizado, sin

poder recomendar unas u

otras Se recomiendan

ensayos clínicos.

En la enfermedad sistémica :

Quimioterapia+/-Inmunoterapia.

RT vs QT en pacientes con L-MALT localizado

•No hay datos comparando directamente RT y QT.

•Pacientes que no responden o recaen tras tratº erradicador:20-30% .SLE a los 5 a:

80-90% , con RT o QT como agente único.

•Es difícil realizar estudios en este ámbito por la alta tasa de respuesta al tratº

erradicador y el curso indolente de la enfermedad .Lo ideal sería un estudio

prospectivo comparando RT vs QT en estos pacientes.

•Un análisis (pool data analysis) evaluando la eficacia de distintos tratamientos

oncológicos en pacientes sin respuesta al tratº erradicador revela:

Tasa de remisión: RT>QT (97.3 % vs 85.35%p=0.007) y similar a la cirugía

(97.3 vs 92.5%,p=0.2) . Zullo et al .Med Oncol 2010;27:291-5

•Solo hay un estudio en este mismo contexto , comparando cirugía, RT y QT

(COP/CHOP), que sugiere >SLE, pero no >SG para la QT, con una mediana de

seguimiento de 7.5 años. Aviles et al , Med Oncol, 2005;22:57-62

Radioterapia.Consideraciones prácticas.

•Los LNH MALT son altamente sensibles a RT

•La RT es potencialemente curativa en estadios IE y II1E.

•La RT ha de ser limitada a estómago y ganglios perigástricos , por 2 motivos:

•Las recaídas de LNH Malt gástrico a distancia son muy raras (0-5%).

•Se puede observar afectación linfática pero generalmente locorregional.

•Dosis: 30-40 Gy en 15-20 fracciones ,(para algunos lo ideal entre 25-30Gy) (con >20Gy sobre

riñones y >30Gy sobre hígado),.

•Respuestas globales :100%. RC:98%.No recaídas locales. A los 5 años: SG 98% SLE:77%..

•Efectos secundarios: anorexia transitoria, náuseas y vómitos , con buen control con antieméticos e

IBP RT eficaz y segura.

Radioterapia. Indicaciones.

Indicación (EGILS Guidelines): pacientes con LNH MALT

localizado estadios IE-II1E (T1-4,N0/1,M0,B0) sin respuesta a

tratº erradicador.

Otras indicaciones (fuera de las guías):

- recaída tras tratamiento erradicador .

- pacientes HP(-) o con t (11;18) positiva y enfermedad localizada.

Quimioterapia

•Eficaz en TODOS los estadios de la enfermedad.

•Solo disponemos de estudios en fase II , con muy pocos pacientes y corto

seguimiento.

•Alquilantes como agente único clorambucil y ciclofosfamida: Efectivos y

bien tolerados: RC:75% ,recaídas:21-25%. No activos en t(11;18)(q21;q21)

•2CdA : 100% respuestas con RC:84% y activo en t(11;18)+. Riesgo de SMD???

•CHOP/CVP: respuesta aceptable y seguro, pero demasiado para un linfoma tan

idolente.

•Oxaliplatino,bortezomib, combinaciones de mitoxantrone , clorambucil,

dexametasona, parecen activos, pero estudios con muy pocos casos por lo que

no recomendables fuera de ensayos clínicos.

•Algunos autores proponen para el estadio IV , tratº sistémico similar al del LNH

folicular.

Gut 2011;60:747e758

Inmunoterapia:Rituximab

Rituximab en monoterapia: Papel poco definido en MALT.

Tasa de respuestas globales: 77%. Baja tasa de RC : 29-46%.

R-CHOP: eficaz ,pero combinación tóxica para un linfoma tan

indolente.

R-fludarabina (RG:85-100%) y R-2CdA: no más eficaces que

los análogos individualmente.

R-clorambucil: 100% de respuesta , tb en t(11;18).

Linfoma

gástrico B

difuso de

célula grande

LBDCG Gástrico

•45-59% de los linfomas gástricos

•En 25% tiene un componente MALT.(10% por biopsias , 20% por gastrectomía).

•Si el LBDCG procede de un MALT transformado o no es objeto de discusión:

•El análisis clonal ha demostrado que ambas enfermedades no están

clonalmente relacionadas en un alto % de casos Esto supondría que distintas

enfermedades aparecen en un mismo paciente debido a mecanismos

subyacentes similares.

•HP (+) en 35% de los casos de LBDCG (más frecuente en casos con MALT

asociado: 65% vs 15%) Esto sugeriría que muchos LBDCG gástricos podrían

surgir de la estimulación crónica por HP en L. MALT previos.

LBDCG y Helicobacter Pylori

•Se debe hacer tratº erradicador a todos los LBDCG HP pos

(localizados o diseminados) y comprobar la erradicación (puede

haber recaídas como L.MALT tras curación de componente de alto

grado si persiste el estímulo del HP).

•La erradicación resulta en la remisión completa en 50-63% de los

pacientes con LBDCG de estómago con áreas MALT concomitantes y

es duradera .

•Buena opción para un paciente con buenas condiciones clínicas y

linfoma limitado a capas superficiales del estómago. Requiere

estrecha monitorización con endoscopias secuenciales.

LBDCG.

Histopatología

Intenso infiltrado celular de la lámina propia.

Tipo celular predominante: centroblastos o inmunoblastos( lo más frecuente de

forma mixta).

Inmunofenotipo

Sig+/-,CIg+/-,

CD19,CD20,CD22 y CD79a :positivos.

CD45: -/+,CD5: -/+ , CD10: +/- (26% CD 10 pos). CD38 pos en 47%

bcl6 (+) en 50%, bcl-2 (+) en 30%, en algunos tb reordenamiento de c-myc.

LBDCG. Diagnóstico y estadificación

SP , Bioqca con LDH, serología vírica.

Gastrosocopia y ecodoendoscopia (muy importante valorar la infiltración de la pared y afectación

de ganglios locorregionales)

Determinación de HP.

Examen de anillo de Waldeyer y estudio gastrointestinal completo.

AMO y BMO

TAC CTAP y PET-TAC (opcional)

Estadificación: Lugano (la más geeneralizada) o aplicar la clasificación de Paris.

Especificar si existe o no masa bulky ( > 10 cm) con una X y si existen o no síntomas B.

LBDCG. Factores pronósticos.

Desfavorables:

-Masa bulky, síntomas B, aumento B2M, aumento de LDH.

-presencia de inmunoblastos en mayor proporción.??

-Alto índice proliferativo ??( para algunos , mejor respuesta a laQT )

-CD 10 (+)

- Enfermedad extensa , mayor infiltración de pared, diseminación linfática, síntomas

sistémicos…

-IPI , objeto de debate. Existe un índice modificado, pero escasa adherencia.

LBDCG.Presentación clínica.

Predominio en varones.

Edad :50-60 años.

Factores predisponentes : gastritis atrófica, HP ?,tratº con CSA tras

transplante de órganos sólido (+ frecuente riñon)

Clínica inespecífica similar ulcus o ca. gástrico: dolor(70%), dispepsia

(30%), pérdida de peso (40%), rara vez hemorragia o perforación.

Intervalo inicio síntomas –presentación: semanas – años.

LBDCG gástrico. Tratamiento

La QT reemplaza a la cirugía tratamiento conservador. (Riesgo de

perforación y hemorragia con QT: 0.7% si uso eficaz de IBP, aunque en

algunas series hasta 25%)

Se recomienda actualmente QT similar a la del LDBCG sistémico:

R+CHOP o R-CHOP-like.

Se extrapola su uso del LBDG sistémico o nodal , al gástrico, pero su

superioridad no ha sido formalmente demostrada en ningún estudio

prospectivo.

Controversias: esquema, nº de ciclos, consolidación o no con RT.

*Persky et al.J Clin Oncol 2008 May 10;26(14):2258-63

**Pfreunschuch M et Al, Lancet Oncol 2006 May; 7(5):379-91

Esquemas sin Rituximab

CHOP y CHOP-like (x 6-8 Ciclos)

CHOP (x3-4 ciclos) +RT

Tasa de respuestas: 85-100%,

SG a los 5 años: 90%

Supervivencia causa específica a los 10 años:82%.

Recurrencias locales sin RT:20%.Con RT: 9%

LBDCG gástrico localizado. Tratamiento

Raderer et al. Demuestra utilidad de CHOP ( + AB)

n:37 pacientes( 22:IE, 15 IIE).5 con componente MALT.

Tratº: CHOP (un pte tb Rituximab) . Todos los HP pos recibieron tratº erradicador.

RC:30 pts tras 3 ciclos , 1 tras 2 ciclos, 2 tras 4 ciclos y 4 tras 6 ciclos89% RC tras

4 ciclos.

3 pts éxitus tras mediana de 39 meses de seguimiento.

En vista de los buenos resultados , y de las respuestas observadas en LBDCG solo

con tratº erradicador, parece que el tratº AB contribuiría a los excelentes resultados.

Raderer et al,Ann Ocol 2002 Ju;13(7):1094-8

LBDCG gástrico localizado. Tratamiento

GITNHL02/96. Demuestra utilidad de CHOP 14 +RT

Datos del registro alemán de pacientes con LNH gástrico primario .

No randomizado. Compara series de forma prospectiva.

Esquema: CHOP 14 + RT 40 Gy sobre abdomen superior.

SG: 88.5% a los 42 meses.

Este mismo grupo no demuestra ventaja de CHOP14 frente a CHOP21

Koch P et al,J Clin Oncol 2005 Oct 1 23(28):7050-9

LBDCG gástrico localizado. Tratamiento

Aviles et alDemuestra utilidad de R-CHOP.

n:42 pacientes( IE:27, IIE:15).

Esquema: R- CHOP (x 6 ciclos)

RC :40 pacientes . Recaída solo en 2.

SLE y SG a los 5 años :95% ,tras una mediana de seguimiento de

42.6 meses.

Aviles a et al, Cancer Biother Radiopharm 2009, Feb;24(1):25-8

LBDCG gástrico localizado.Tratamiento.

Leopardo et alDemuestra

utilidad de Rituximab

Estudio retrospectivo . Analiza los resultados de 4

instituciones italianas entre 2000-2007.

Grupo A: CHOP , CHOP-like (n 30) vs

Grupo B: R-CHOP o R-CHOP like (n:30)

Mediana de seguimiento 62 meses.

RC 76.6% vs 100% , p=0.04

SLE a los 5 años 63.3% vs 100%, p =0.03

11 pts del grupo A fallecieron y ninguno en el grupo B

CHOP-Like = MACOP-B Leopardo et al, World J Gastroenterol 2010 May 28; 16(20): 2526-2530

SLE

SG

LBDCG gástrico localizado. Tratamiento

Otros estudios demuestran la utilidad de rituximab:

SWOG 0014 . Ensayo en fase II: R-CHOP x 3 + RT

locorregional.(*)

MInt group trial: CHOP like vs R-CHOP -like x 6-8 ciclos.(**)

*Persky et al.J Clin Oncol 2008 May 10;26(14):2258-63

**Pfreunschuch M et Al, Lancet Oncol 2006 May; 7(5):379-91

LBDCG gástrico localizado. Tratamiento

¿Se está sobretratando a los pacientes con LBDCG localizado

si se administra CHOP-like + RT? SI

2 estudios compararon QT vs QT +RT o cirugía +RT y demostraron al menos iguales

resultados que con QT sola no estaría justificada.

•*GELA: CHOP vs CHOP+RT

n=47 pts de edad avanzada.

SG a los 5 años 72%(CHOP) vs 68%( CHOP +RT)

•**Aviles et al. Estudio de 4 ramas:

Cirugía

(n= 148)

Cirugía +RT

(n=138)

Cirugía +QT

(n=:153)

QT sola

(n=:150)

Superv. libre

de evento (%)

28 23 82 92

SG(%) 54 53 91 96

*J Clin Oncol 2007 ;25(7):787-92

**Aviles et al , An surg 2004;240(1):44-50

LBDCG gástrico localizado. Tratamiento

Estudio retrospectivo, multicéntrico,

japonés.

Analisis of 95 pacientes con LBDCG

primario gástrico

R-CHOP vs R-CHOP +RT

58 pts, con enfermedad localizada:

•Alos 3 años SLP :91 y SG :91% para

los pacientes con R-CHOP (X 6

ciclos),

•SLP a los 3 años :92% y SG :95%

para los pacientes de R-CHOP (x3-4

ciclos) + RT (Log-rank test, p =0.595

y p =0.278, respectivamente)

Tanaka et al ,Ann Hematol.Published on line 06 August 2011

DOI 10.1007/s00277-011-1306-0

Papel del rituximab en LBDCG gástrico primario

•En 37 pts con enfermedad

avanzada:

•A los 3 años;

• SLP:43% y

• SG :64%

Para todos los pacientes con

R-CHOP con o sin RT.

Tanaka et al ,Ann Hematol.Published on line 06

August 2011

DOI 10.1007/s00277-011-1306-0

LBDCG gástrico avanzado. Tratamiento

Tratamiento del LBDCG según las guías nacionales o

internacionales.

NCCN : WWW.nccn.org

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