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I TUMORI EMOLINFOPOIETICISala della Quercia
3 Aprile 2009, Reggio Emilia
LINFOMI MALIGNIdiagnosi e stadiazione
Dr. Stefano LuminariUniversità di Modena e Reggio Emilia
Registro Tumori di Modena
Utilità di un approccio HD
Obbiettivi
IncidenzaMortalità
Studi descrittivi
Studiprognostici
Epidemiologi Clinici
Entitàcliniche
Fattori di rischio
Terapie
Linfomi
Dal Caos…Malattie ad elevato grado di eterogeneità– Biologia– Presentazione– Andamento clinico
…All’ordineUtilizzo di sistemi classificativi moderniApproccio standardizzato al paziente
I linfomiI linfomi
Neoplasie che originano dai linfociti maturi o da cellule precursoriOgni fase dell’ontogenesi linfocitaria può dare origine ad un particolare tipo di linfoma.Pochi fattori eziologici notiFattori di rischio◦ Agenti infettivi◦ Stati di immunodieficienza ◦ Agenti ambientali
I Linfociti
Possono essere di tipo B (20%) o T (80%)Sono tra gli effettori della risposta immunitaria anticorpale (B) e cellulare (T)Ogni linfocito è caratterizzato da uno specifico assetto dei geni che codificano per BCR e TCR (impronta genetica)
IL CENTRO GERMINATIVO
MantleMantleZoneZone
Germinal Germinal CenterCenter MarginalMarginal
ZoneZone
•Elemento funzionale del sistema immunitario•Determina la maturazione dei linfociti•Costitutivamente presente nei linfonodi (+++), nella milza (+) e nel midollo(+/-)•Può colonizzare tutti gli organi extranodali (MALT)
Linfocito Bvergine
Plasmacellula
Linfocito memoria
B/T-cell Differentiation Pathway and Malignant Counterparts
PcPc
BB
BB
BB
BB
cIg+CD19 -CD20-CD38++
sIg+ CD19 + CD20+CD5+ CD23-
cIg +/-TdT+CD19+ CD20+
Virgin B-cell
Memory B-cell
pre - Bpre pre –– BB
Plasma cell
centroblast
centrocyte
Mantle zoneMantle zone
GerminalGerminalCenterCenterMM
ALLCLL
MCLMCL
FLFL
DLCLDLCL
TdT+CD7+ CD3+ pre pre –– TT
ThymusThymusALL
ThymoThymocytescytes
TT
BB
BB
NHL
sIg+ CD19 + CD20+CD10+, CD5-
sIg+ CD19 + CD20+CD10-, CD5-
Marginal zone
Marginal zone
InterFollicularZoneInterFollicularZone
MZLMZL
Bone MarrowBone Marrow
BB
Lymph nodeLymph node
sIg+/-CD19 + CD20+CD5+ CD23+
RECURRENT GENETIC LESIONS IN MATURE B-CELL NHL
p53 inactivation
FL
DLBCL
CLL/SLL
BL
LPL
MALT
x
IgH PAX-5
IgH
BCL-6
IgH BCL-1
BCL-2
MantleMantleZoneZone
Germinal Germinal CenterCenter
IgH
cc--MYCMYC
API2 MALT
MCLt(11;14)t(11;14)
t(8;14)
t(14;18)t(14;18)
t(9;14)t(9;14)
t(11;18)t(11;18)
t(3; X)t(3; X)
?
?
MarginalMarginalZoneZone
SMZL
WM
ALCL
MALT-1 IgH-J5
t(14;18)t(14;18)
t(2;5)t(2;5)NPM ALK
?
?
(50%)(50%)
(20%)(20%)
(30%)(30%)
(70(70--95%)95%)
(70(70--90%)90%)
(90%)(90%)
(60(60--80%)80%)
(30%)(30%)
Schematic representation of BCL-2 translocation
Germline BCL-2 chr 18q21
NORMALNORMAL t(14;18)
1414
1818
81% 16%
1 2 3
MBR
225 kb5’
3’
MCR3%
20 kb
Genomic DNA Chr 14q+
1 2 3225 kb JH
Sµ
Chr 18 Chr 14
Cµ
1 2 JH
Cµ3cDNA
t(14;1
8)+
t(14;1
8)
t(14;1
8)-
C+ 10-
5
C- C+
Nested PCRC- C+
First PCR
C+ 10-
5
t(14;1
8)-
Variabilità biologica. Aspetti pratici
Supporto diagnostico◦ Diagnosi IC, immunocitofluorimetrica◦ Citogenetica, FISH◦ Biologia molecolare, PCR
Supporto clinico◦ Valutazione della risposta◦ Malattia residua minima
Supporto alla terapiaSviluppo di terapie molecolari
La classificazione dei LinfomiLa classificazione dei Linfomi
1942 Gall-Mallory gigantofollicular lymphomalinfosarcomareticolosarcoma
1954 Rappaport sizegrowth pattern
1974 Lukes e Collins immunologic
1975 Kiel classification
1982 W.F. malignancy degree
1994 R.E.A.L. 29 type NHL
2000 WHO2000(ICD03) 38 type NHL and 6 HL
2008 WHO2008 -----
La classificazione dei LinfomiLa classificazione dei LinfomiLa filosofia REAL/WHOLa filosofia REAL/WHO
Identificazione di entità clinico-patologiche distinte caratterizzate sul piano citologico, immuno-citomorfologico, immunoistochimico, genetico.Correlazione con una cellula di origine normale (B vs T, precursori vs periferici)Distinzione in forme Aggressive e Indolenti a seconda dell’andamento clinico della malattiaInclsione di tutte le malattie linfoproliferative (LNH, LH, MM)Sistema aperto e in continua evoluzione (REAL 1994, WHO2000, WHO2008)
WHO classificationICD-O-3 (based on WHO classification) Clinical group9828/9735 Precursor B-lymphoblastic lymphoma/leukemia Precursor B9823/9670 CLL/Small lymphocytic lymphoma Indolent non follicular9671 Lymphoplasmacytic Lymphoma/Immunocytoma9699 Marginal zone B-Cell NHL9940 Hairy cell leukemia9690-9693 Follicular lymphoma Indolent follicular9673 Mantle cell lymphoma Aggressive 9680-9686 Diffuse large B-cell lymphoma9687 Burkitt lymphoma
9829/9737 Precursor T-lymphoblastic lymphoma/leukemia Precursor T
9700 Mycosis fungoides Indolent non follicular 9702 Peripheral T-cell lymphomas, unspecified Aggressive 9705 Angioimmunoblastic T-cell lymphoma9714 Anaplastic large cell lymphoma9717 Enteropathy-type T-cell lymphoma
I linfomi. Aspetti cliniciI linfomi. Aspetti clinici
Presentazione caratteristica con ingrossamento dei linfonodiPossibile l’interessamento di tutti gli organi extranodaliPer definizione si tratta di malattie sistemicheDecorso clinico variabile
Indici Prognostici
Predire la variabile aggressività clinica di un linfomaSistemi basati sulle caratteristiche cliniche e di laboratorio all’esordio della malattiaSistemi di facile calcolo (4-5 parametri)◦ IPI, ILI, FLIPI, FLIPI2, PIT, MIPI
Miglior strumento possibile in attesa di indici biologici
Variabilità clinica. Aspetti praticiApproccio diagnostico variabile e adattabile ◦ Diagnostica Istologica su LN◦ Diagnostica Istologica su organo EN◦ Diagnostica Istologica su BOM◦ Diagnostica su sospensione cellulare (SM e PB,
versamenti, liquor, etc.)
Necessità di utilizzare modalità e fonti diagnostiche integrateStadiazione accurata = migliore cura◦ Adattamento dell’intensità dei trattamenti◦ Identificazione di potenziali rischi
Integrazione delle modalità e delle fonti diagnostiche - 1
Esame Istologico (Anatomia Patologica)◦ Linfonodo, organo EN, BOM,
Esame Immunocitomorfologico (Lab emocitopatologia)◦ Sangue periferico o midollare, sospensioni
cellulari da liquidi o versamenti
Integrazione delle modalità e delle fonti diagnostiche - 2
Esami di biologia molecolare (lab biol. mol.)◦ Biopsia diagnostica, sangue periferico o
midollare, sospensioni cellulari da liquidi o versamenti
Esami di citogenetica (Lab. Citogenetica)◦ Biopsia diagnostica, sangue periferico o
midollare, sospensioni cellulari da liquidi o versamenti
Accuratezza della stadiazione
No TNMCodifica basata su valutazione visiva:◦ TAC collo, torace, addome con mdc◦ Biopsia ossea
Migliore sistema disponibile per i linfomi:◦ Utile per la malattia nodale (LH)◦ Scarsa utilità per malattia avanzata (L.
Indolenti), extranodale
Sistemi alternativi per CLL e MM
Iter diagnostico-biopsia
Biopsia linfonodale (inguine): Linfoma Follicolare di grado 2/3 (CD20+, CD10 +/-, Bcl6+, Bcl2+, CD3-.) BOM: non segni di linfoma. PCR + per t(14;18)Stadio IVA
Caso 3, F, 70aaPresenza di linfocitosi assoluta (30.000 Ly/mmc)Alla TC, marcata splenomegalia, nessun Linfonodo alla TCAlla BOM infiltrato CD20+ intrasinusoidalePresenza di popolazione linfocitaria B con aspetti villosi, clonale, CD5-, CD23-, CD10- (laboratorio analisi)Diagnosi compatibile per SMZL
LINFOMI e registri tumori – 1
Necessità di riconoscere l’eterogeneitàdelle malattie linfoproliferative◦ Patologica (+++)◦ Clinica (+)
Adozione di approccio diverso rispetto alla registrazione di altre neoplasie solideUtilizzo di team dedicati
Utilizzo di codifiche aggiornate e di percorsi codificati
Nuova segnalazione di malattia linfoproliferativa
Referto istopatologico
Diagnosi confermata
Raccolta di ulteriori dati (revisione della cartella clinica, revisione dei patologi,…)-Citogenetica-Citofluorimetria-Dati clinici e di laboratorio-Altre analisi
Istotipo definito Istotipo non definito (NAS)
Diagnosi non confermata o ML NAS
AssegnazioneICD-O-3
Riconoscimento delle peculiaritàdelle malattie linfoproliferative
Scarsa rilevanza della codifica di sede◦ Linfoma ≠ Tumore del linfonodo
Raccolta di informazioni aggiuntive sull’estensione della malattia◦ Forme nodali, extranodali, sistemiche
LINFOMI e Registri tumori
Dati demografici (età, sesso, residenza)
Registro tumori Follow up
Fonti differenziate
Causa di morte
Caratteristiche della malattia(Stadio, sedi coinvolte...)Cartella
clinicaCaratteristiche del paziente(PS, comorbidità,…)
Trattamento
Utilizzo di team dedicati
Personale registratore specializzatoIdentificazione di un consultente patologo specializzatoIdentificazione di un consulente oncoematologo
I nostri prodotti presenti e futuri I nostri prodotti presenti e futuri (generale e per istotipo)(generale e per istotipo)
Studio descrittivo
Trend di incidenza
Analisi di outcome
Programma di stime
ConclusoniConclusoni
I Linfomi rappresentano una patologia complessa a livello biologico e clinicoRappresentano un insieme di patologie tra loro diverse che è necessario identificare e tenere distinteL’applicazione di metodi standardizzati per diagnosi e stadiazione consente di “controllare” la complessità della patologia.
ConclusoniConclusoni
L’applicazione delle regole per la corretta registrazione dei linfomi richiede l’adozione di procedure e percorsi specifici
La condivisione dei medesimi standard operativi consente di realizzare progetti comuni e permette di guardare al di fuori dei nostri confini (Eurocare, etc…)