Upload
spalloc
View
63
Download
1
Embed Size (px)
Citation preview
Lipid Lipid MetaboliMetabolizzmmasasıı
Zihnioğlu Biyokimya 2-11
Yağ
sindirimi, absorbsiyonu
ve
mobilizasyonu
Memelilerde Memelilerde Lipid Lipid
Sindirimine Sindirimine Genel BakGenel Bakışış
Triaçilgliseroller
Yağ
Asitleri
Asetil-CoA Keton Cisimleri
Sitrat
Çevrimi
Membran
Lipidleri
NADPH FADH2
GTP
β-OksidasyonATP NADH
Yağ
AsidiSentezi
Kolesterol
FADH2
NADHATP
YaYağğ Asitleri Enerji DepolarAsitleri Enerji Depolarııddıırr•
Yağ
asitleri vücudun temel
depolanmış
enerji formudur.•
Dokularda çok sıkı
paketlenirler.
Şekerler gibi su çekmezler.
••
Besinlerin enerji iBesinlerin enerji iççeriklerierikleri::––
YaYağğ: 38 kJ/g : 38 kJ/g kuru kkuru küütletle
––
KarbohidratKarbohidrat
16 kJ/g 16 kJ/g kuru kkuru küütletle––
Protein: 17 kJ/g Protein: 17 kJ/g kuru kkuru küütletle
••
YaYağğlar glikojenden lar glikojenden ~ 6 ~ 6 kat daha fazla enerji verir.kat daha fazla enerji verir.
YaYağğ DepolarDepolarıı•
Yağ
hücrelerinde; triaçilgliseroller
(trigliseridler)•
Depolanmış
enerjinin
84%’ü
•
Protein -
15%•
Karbohidrat
(glukoz
veya glikojen) -
<1%
70 kg
lık
bir insanda;Bileşen
Kuru kütle
(g)
Enerji
(kJ)
•
Yağ
15,000
570,000•
Protein
6,000
102,000
•
Glikojen
225
3,600
YAĞ
ASİDİ
METABOLİZMASI
Yağ
asidi yıkımı
ve sentezinde farklılıklar….
YaYağğ Asidi KatabolizmasAsidi Katabolizmasıı
Diyetle alınan yağ(TG)
Safra Tuzları
Lipid emülsiyonu
Lipaz 2-Monogliserid
2 FFA
EmEmüülsifikasyonlsifikasyon•
Küçük lipid
kürecikleri oluşumu
–
Büyük yüzey alan
TriaTriaççilgliseroldenilgliserolden YaYağğ Asitlerinin Asitlerinin
SalSalıınmasnmasııTriaTriaççilgliserolilgliserol
GliserolGliserol
+ 3 Ya+ 3 Yağğ
asidiasidi
Glukagon/Epinephrine
GliserolGliserolüünn KaderiKaderi
Glikoliz
veya Glikoneojenez
YaYağğ Asitlerinin Asitlerinin OksidasyonuOksidasyonu
A) Yağ
asitlerinin aktivasyonu ve transportu
1. Adenilasyon
1’. CoA-SH ile Açilasyon
2. Karnitin’e
transfer
3. Mitokondri Membranından
geçiş
4. CoA
ile tekrar konjugasyon
B) β-Oksidasyon
1.
Dehidrogenlenme
2.
Hidratasyon
3.
Dehidrogenlenme
4.
Tiyolitik
parçalanma ile Asetil-CoA+2C eksik Yağ
açil-CoA
oluşumu
YaYağğ asitlerinin Aktivasyonu asitlerinin Aktivasyonu AdenilasyonAdenilasyon
ve ve CoACoA--SH SH AAççilasyonuilasyonu
ΔG0’
= -
0.8 kJ/mol
RR--COOCOO--
+ ATP + + ATP + CoACoA--SHSH
RR--CC--SS--CoACoA
+ AMP + + AMP + PPiPPiOO
YaYağğ
AAççilil
CoACoA SentazSentaz
PPiPPi
+ 2H+ 2H22
OO
2Pi 2Pi
Aktif Aktif pirofosfatazpirofosfataz
ΔG0’
= -
33 kJ/mol
YaYağğ
asitlerinin Mitokondriye Transportu asitlerinin Mitokondriye Transportu KarnitinKarnitin’’ee
Transfer Transfer --
Mitokondriye geMitokondriye geççiişş
--
CoACoA
ile tekrar ile tekrar konjugasyonkonjugasyon
Karnitin
Açil
Transferaz
I
Karnitin
Açil
Transferaz
II
Yağ
asidi oksidasyonu (β-oksidasyon)
mitokondride gerçekleşir.
Sitozoldeki
Yağ
açil-CoA Mitokondri membranından
geçemez.
Mitokondriye transport için karnitin’e
bağlanmaları
gerekir.
Karnitin
Açil
Transferaz
I
Karnitin
Açil
Transferaz
II
Translokolaz
YaYağğ AsidAsid TransportuTransportu
Karnitin
açil
Transferaz
I ve II
Mitokondri dış
membranına
lokalize Karnitin
Açil
Transferaz
I
enzimi ile
oluşan Yağ
açil
karnitin, mitokondri iç membranına
bağlı
translokalaz
enzimi ile
taşınır.
Mitokondri iç
membranının
matrikse bakan yüzeyinde lokalize olan Karnitin
Açil
transferaz
II
ile tekrar yağ
açil-CoA ya dönüşür.
YaYağğ
Asitlerinin YAsitlerinin Yııkkıımmıı((OksidasyonuOksidasyonu))ββ--OksidasyonOksidasyon
•
Dokularda yağ
asitlerinin asetat ünitelerine parçalanması
•
Mitokondride gerçekleşir.•
Her bir ik
karbonlu ünite(Asetil-CoA) ayrılması
4
adımlı
bir reaksiyon zinciridir. 1.1.
DehidrogenasyonDehidrogenasyon
2.2.
HHidratasyonidratasyon3.3.
DeDehidrogenasyonhidrogenasyon
4.4.
KKarbonarbon--KKarbonarbon
ParParççalanmasalanmasıı
(Ti(Tiyyolaolazz))
ββ--OOksidasyonksidasyon
Döngünün tekrarı
H H
H H
H
H
H
H
HO HO
H
O
H
O
Enoyl CoA Hydratase
R-CH2-C-C-COSCoA R-CH2-C=C-COSCoA
R-CH2-C-C-COSCoAR-CH2-C-C-COSCoA
R-CH2-C-SCoA CH3-C-SCoA
Acyl CoADehydrogenase
FAD FADH2trans-Δ2-enoyl CoA
H2O
L-β-Hydroxyacyl CoA
L-β-Hydroxyacyl CoADehydrogenase
NAD+NADH + H+
CoASH
+
Thiolase
β-Ketoacyl CoA
ββ--OOksidasyonksidasyon; 1.Ad; 1.Adıımm
Açil-CoA Dehidrogenaz
DehidrogenasyonDehidrogenasyon::OksidasyonOksidasyon
ββ--OOksidasyonksidasyon; 2.Ad; 2.AdıımmHidratasyonHidratasyon
Enoil
CoA Hidrataz
ββ--OOksidasyonksidasyon; 3.Ad; 3.Adıımm
Hidroksi
Açil
CoA Dehidrogenaz
DehidrogenasyonDehidrogenasyon::OksidasyonOksidasyon
ββ--OOksidasyonksidasyon; 4.Ad; 4.AdıımmTiyolitikTiyolitik
ParParççalanma:alanma:TiyolizTiyoliz
Tiyolaz
YaYağğ
Asidi Asidi OksidasyonuOksidasyonu
1.
Aktivasyon Transport adımı
ATP → PPi
→ 2Pi ► - 2 ATP
2. β-Oksidasyon
1 FADH2
► 2 ATP
1 NADH2 ► 3 ATP
= 5 ATP X ? Döngü
? Asetil
CoA
→ Sitrat
Çevrimi
PalmitoPalmitoiil l CoACoA’’nnıınn
ββ--OksidasyonuOksidasyonu(16C)(16C)
1122
PalmitoPalmitoiil l CoACoA’’nnıınn
OksidasyonuOksidasyonuCH3CH2--CH2CH2--CH2CH2--CH2CH2--CH2CH2--CH2CH2--CH2CH2--CH2COSCoA
7 Döngü
8 CH3
COSCoA + 7 FADH2
+ 7 NADH + 7 H+
7 β-Oksidasyon↓
7 X 5 = 35
Tek Karbon SayTek Karbon Sayııllıı YaYağğ Asitlerinin Asitlerinin ββ--OksidasyonuOksidasyonu
5 Döngü
CO2H
COSCoA
H-C-CH3
CO2H
COSCoA
CH3-C-HHO2CCH 2CH2COSCoA
CH3CH2CH2--CH2CH2--CH2CH2--CH2CH2--CH2CH2--CH2COSCoA
D-MetilmalonilCoA
Süksinil
CoA
Sitrat
Çevrimi
Propiyonil
CoA KarboksilazATP/CO2
EpimerazMutaz
Vit. B12
L-MetilmalonilCoA
5 Asetil
CoA
+ 1 Propiyonil
CoA
–
Doğal olarak bulunan yağ
asitlerindeki çift bağların çoğu ciscis
konfigürasyonundadır.
–
C atomlarının
her bir β-oksidasyon döngüsünde 2 tanesinin uzaklaştırılmasında,
çift bağ
yanlış
konfigurasyonda
kalacaktır. Bu durumda transtrans-Enoil-CoA
Hidrataz
etkinliği
söz konusu değildir. –
Bu problemin aşılabilmesi için ciscis
bağların
transtrans
forma dönüştürülmesi gereklidir.
DoymamDoymamışış YaYağğ Asitlerinin Asitlerinin ββ--OksidasyonuOksidasyonu
Trans-Enoil
CoA Hidrataz
DoymamDoymamışış YaYağğ Asitlerinin Asitlerinin ββ--OksidasyonuOksidasyonu
β-Oksidasyon(3 Döngü)
H HCH3(CH2)7-C=C-CH2(CH2)6COSCoA
Oleil CoA
H HCH3(CH2)7-C=C-CH2COSCoA
cis-Δ3
İzomeraz
trans-Δ2
Beta Oksidasyona
Devam
H
H
CH3(CH2)7-CH2-C=C-COSCoA
3 Asetil
CoA
DoymamDoymamışış
yayağğ
Asitlerinin YAsitlerinin Yııkkıımmıı
β-Oksidasyon(3 Döngü)
Enoil CoAİzomeraz
FADHFADH22
NADHNADH
1 2
Doymamış
Yağ
Asitlerinin Enerji Bilançosu
Örn;
Oleik
asit
(18:1 Δ9)
8 Döngü
sonucu↓
9 Asetil
CoA, 8 NADH2
,
sadece
7
FADH2
Her bir
doymamışlıkta
→ 1FADH2
►2 ATP
eksik
DallanmDallanmışış Zincirli YaZincirli Yağğ Asitlerinin Asitlerinin OksidasyonuOksidasyonuαα--OOksidasyonksidasyon
β-Oksidasyon
βC daki
metil grubu nedeni ile bloke olur.
Klorofil yıkımı
sonucu oluşan fitanik
asit bu nedenle α-oksidasyona
girer.
C-1’in uzaklaştırılarak C-2 nin
COOH’a
dönüşümü peroksizomal
α-Hidroksilaz
ile gerçekleşir.
Sonuçta formil-CoA
ve Propiyonil
CoA
ve iso-Butiril-CoA
oluşur.
AlfaAlfa--HidroksilasyonHidroksilasyon
üürrüünnüü; C; C--11’’in in dekarboksilasyonudekarboksilasyonu ve Cve C--22’’nin nin COOHCOOH’’aa
oksidasyonoksidasyon
reaksiyonu sonrasreaksiyonu sonrasıı
beta beta
oksidasyonaoksidasyona
hazhazıır hale gelir.r hale gelir.
αα--OOksidasyonksidasyon
Fitanik
asit Oksidasyonu
CO2
DallanmDallanmışış Zincirli YaZincirli Yağğ Asitlerinin Asitlerinin OksidasyonuOksidasyonuCH3 CH3
CH3(CHCH2CH2CH2)3CHCH2CO 2HFitanik
Asit
(Klorofil yıkım ürünü)
CH3 CH3
CH3(CHCH2CH2CH2)3CHCO 2H
α-Hidroksilaz
α-Oksidasyon(peroksizomlar)
CO2 Pristanik
Asit
CH3 CH3
OH
CH3(CHCH2CH2CH2)3CHCHCO 2H
CH3 CH3
CH3(CHCH2CH2CH2)3CHCO 2H
Pristanik
asit
CH3 CH3
CH3(CHCH2CH2CH2)3CHCOSCoA
Pristanoil-CoA
Beta Oksidasyon(6 Döngü)
iso-Butiril-CoA Propiyonil-CoA
Asetil-CoA
HO2CCH2CH2COSCoASüksinil-CoA
Sitrat
Çevrimi
DallanmDallanmışış
Zincirli YaZincirli Yağğ
Asitlerinin Asitlerinin OksidasyonuOksidasyonu
Fitol
Oksidasyon
Redüksiyon
Fitanik
Asit
αα--HHiidrodroksiksilalazz EksikliEksikliğğii:: RefsumRefsum HastalHastalığıığı•
Sık olmayan
otomozal
resesif
•
Dokularda Fitanik
Asit Birikimi•
Semptomlar: genelde nörolojik
•
Tedavi: diyet düzenlemesi
Glucose-6-phosphatase glucose-6-P glucose Gluconeogenesis Glycolysis pyruvate fatty acids
acetyl CoA ketone bodies cholesterol oxaloacetate citrate
Krebs Cycle
KetoKetojjeneenezz (Ketosis)(Ketosis)AsetilAsetil--CoACoA
biriktibiriktiğğinde inde ketojenezketojenez
yolu ile yolu ile
keton cisimleri(keton cisimleri(ketonkorlarketonkorlar) sentezlenir.) sentezlenir.
Keton
cisimleri
kan yolu ile diğer hücrelere taşınırlar ve takrar
asetil-
CoA’
ya çevrilerek sitrat çevrimine katılabilirler.
(ATP sentezi)
Ketonkorlar
özellikle açlık durumunda
alternatif
yakıt
lardır.
Asetoasetat, β-Hidroksibutirat
ve Aseton
KaraciKaraciğğerde erde KetonkorlarKetonkorlarıınn SenteziSentezi
HMG-CoA Liyaz
HMG-CoA Liyaz
β-Ketotiyolaz
HMG-CoA Sentaz
CO2
β-Hidroksi butirat
DH
ββ--HHidroksiidroksi--ββ--metmetilglutarililglutaril
CoACoA(HMG CoA)(HMG CoA)
Kolesterol Sentezi(Sitozol)
Ketojenez Karaciğer(Mitokondri)
Enerji KaynaEnerji Kaynağığı Olarak Olarak Keton CisimleriKeton Cisimleri
KetonKetonlarlar::Diabetes MellitusDiabetes Mellitus
Asetik asidin artan konsantrasyonları
asidoza
sebep olur.Hemoglobini’in
O2
’e afinitesi
düşer.
MetabolikMetabolik AsidozAsidoz:: Diabetes MellitusDiabetes Mellitus
DM Tedavisi yapılmıyor ise;
AsetilAsetil
CoACoA; Ya; Yağğ
ve ve KarbohidratKarbohidrat
MetabolizmasMetabolizmasıı
YaYağğ Asidi Asidi BiyosenteziBiyosentezi
60
•
Yağ
asitleri farklı
yollarla sentezlenir ve yıkılırlar.–
Sentez sitozolde
gerçekleşir.
–
Metabolitler
Açil
Taşıyıcı
Proteine bağlanır
(ACP).–
Yüksek organizmalarda, sentez reaksiyonlarının aktif merkezleri aynı
polipeptid
üzerinde bulunur.
–
Sentezdeki aktive edilmiş
donör
malonil–ACP
dir.–
Yağ
asidi biyosentezinde
NADPH + H+
kullanılır.
–
Zincir uzaması; C16
(palmitic acid)
de durur.
YaYağğ asidi Senteziasidi Sentezi
YaYağğ Asidi Sentez ve YAsidi Sentez ve YııkkıımmııSentez Yıkım
(β-oksidasyon)
Metabolitler Proteindeki –SH’a bağlı
(Açil
taşıyıcı
protein; ACP)
CoASH’a
bağlı
Lokalizasyon Sitozol Mitokondri
Enzimler Yağ
asidi sentaz kompleksi
Farklı
enzimler
Redoks koenzimleri
NADP+/NADPH NAD+
/ NADH,
FAD+/FADH2
YYııkkıımm SentezSentez
YaYağğ Asidi Asidi BiyosenteziBiyosenteziAsetil-CoA
ile başlar.
Problem:Asetil
CoA’nın çoğu
mitokondride oluşur.
Asetil
CoA
mitokondri membranını
geçemez.
•
Asetil–CoA
üniteleri mitokondriye sitrat üzerinden transfer edilirler.
65
SitratSitrat MekiMekiğğii
YaYağğ
asidi sentezinde asidi sentezinde asetilasetil
üünitelerinin ve indirgen nitelerinin ve indirgen ekeküüvalanlarvalanlarıınn
transportutransportu
YaYağğ Asidi Asidi BiyosenteziBiyosentezi: : MalonMalonilil--CoACoA
OluOluşşumuumu
YaYağğ AsidiBiyosenteziAsidiBiyosentezi:: YaYağğ Asidi Asidi SentazSentaz Kompleksi Kompleksi
(Hayvanlar)(Hayvanlar)
Üç
domain içeren tek bir polipeptid.Açil
CoA
Karboksilaz
fonksiyonu dışındaki
tüm yağ
asidi sentez reaksiyonlarının gerçekleştirilmesini sağlar.
69
YaYağğ Asidi Asidi SentazSentaz KompleksiKompleksi•
Domain 1–
Substrat
Girişi
(AT & MT)
ve
kondenzasyon(CE)
•
Domain 2–
İndirgenme (DH, ER & KR)
•
Domain 3–
Yağ
Asidi (Palmitat) Salınımı
(TE)
CE; Kondenzasyon
Enzimi AT: Asetil
CoA
Transasetilaz
MT: Malonil
CoA
Transasetilaz DH: Dehidrataz
ER: Enoil
Redüktaz KR: Ketoaçil
Redüktaz
TE: Tiyoesteraz
70
YaYağğ Asidi Asidi SentazSentaz KompleksiKompleksi
CE; Kondenzasyon
Enzimi AT: Asetil
CoA
Transasetilaz
MT: Malonil
CoA
Transasetilaz DH: Dehidrataz
ER: Enoil
Redüktaz KR: Ketoaçil
Redüktaz
TE: Tiyoesteraz
Domain 1 Domain 2 Domain 3
Ökaryotik
yağ asidi sentaz
kompleksi
YaYağğ Asidi Asidi BiyosenteziBiyosentezi: : AAççilil TaTaşışıyyııccıı Protein(ACP)Protein(ACP)
Yağ
asidi sentez metabolitleri
kovalent
olarak açil taşıyıcı
proteine bağlanır.
Yağ
asidi biyosentezinde
zincir uzaması; Asetil CoA
ve Malonil
CoA’nın Açil Taşıyıcı
Proteine
bağlanması
ile başlar.
AAççilil TaTaşışıyyııccıı Protein(ACP)Protein(ACP)
74
•
Açill-malonil ACP kondenze
edici enzim
asetoasetil-ACP oluşturur.
Keto
Açil
Sentaz (CE)
YaYağğ Asidi Asidi BiyosenteziBiyosentezi: : AsetoasetilAsetoasetil
ACP oluACP oluşşumuumu
75
•
Asetoasetil-ACP oluşumunu izleyen reaksiyonlar yağ
asidi yıkım reaksiyonlarının tersidir. Fark;
–
NADH ve
FADH2
yerine NADPH kullanılır.–
Hidroksibutiratın
L-
enantiyomeri
yerine D–enantiyomer
oluşur
Keto
açil redüktaz
β-hidroksi-dehidrataz
Enoil Redüktaz
YaYağğ Asidi Asidi BiyosenteziBiyosentezi: : ButirilButiril
ACP oluACP oluşşumuumu
76
•
Zincir uzama; her seferinde bir malonil- CoA
nın
kullanılması
ile tekrarlanır ve
palmitoil-ACP oluşur.
•
Daha sonra tiyoesteraz
ile palmitoil- CoA
ACP
den ayrılır.
YaYağğ Asidi Asidi BiyosenteziBiyosentezi: : Zincir UzamaZincir Uzama
77
Malonil
CoA’nın
Asetil
CoA
dan Sentezi
YaYağğ
Asidi Sentezinin Asidi Sentezinin StStöökiyometrisikiyometrisiÖrn; Palmitat:
Palmitat’ın Malonil
CoA
dan Sentezi
Toplam Reaksiyon:
78
•
Sitrat
mekiğinin; Malat
Dehidrogenaz
ve NADP+–bağlı
malat
enzim reaksiyonları
ile
NADPH
elde edilir (Malik Enzim).
NADPHNADPH KaynaklarKaynaklarıı--11
Pentoz
Fosfat Yolu;
CHOOH
OHOHOP
HO
CO2-
OH
OHOHOP
HONADP+
NADPH+ H+ NADP+
NADPH+ H+
CO2
OH
OHOHOP
O
Ribuloz-5-fosfat6-fosfoglukonatGlıkoz-6-fosfat
NADPHNADPH KaynaklarKaynaklarıı--22
RegRegüülasyonlasyon
•
NAD+/NADH oranı•
Kompartmanlaşma–
YA Oksidasyonu(yıkımı)→mitokondriyal
matriks
–
YA
sentezi → sitozol–
Karnitin
transport sistemi; CPTI; malonil-CoA
ile
inhibe
olur.
81
•
Asetil
Karboksilazın
regülasyonu;–
Global
•
+ insulin•
-
glukagon
•
-
epinefrin
RegRegüülasyonlasyon
–
Lokal•
+ Sitrat
•
-
Palmitoil–CoA•
- AMP
Yağ
asidi sentezi
regülasyonu
Beta Beta oksidasyonunoksidasyonun regregüülasyonulasyonu
84
•
Zincir uzama ve doymamışlığın oluşumu palmitoil–CoA’nın diğer yağ
asitlerine
dönüşümüdür.–
Reaksiyonlar; endoplazmik
retikulum’un
sitozolik
yüzeyinde gerçekleşir.–
Malonil–CoA
uzama reaksiyonlarında
donördür.
Zincir uzama(Zincir uzama(ElongationElongation)) ve ve ÇÇift ift BaBağğ OluOluşşumu(umu(UnsaturationUnsaturation))
•
ER sistemleri uzun zincirli açil-CoA
lara
çift bağ
oluşumunu sağlarlar.
–
Reaksiyon;
açil
CoA
ve NADH ile O2
nin
H2
O ya indirgenmesidir.
Zincir uzaması
YA sentaz
sistemine benzerdir;
Farklılık;1.
Malonil
CoA
kondenzasyonu
için Yağ
açil
CoA
substrattır (ACP değil).2.
Bir multiprotein
enzin
kompleksi yerine ER da
lokalize olan bir seri enzimce katalizlenir.
Zincir uzama(Zincir uzama(ElongationElongation))
Moleküler oksijen
(O2
) elektron akseptörü
olarak kullanılır
ve bu sayede yağ
asidi ve NADH’ın
oksidasyonu
gerçekleşerek çift bağ
oluşur.
DesaturasyonDesaturasyon
ElongazElongaz
ve ve desaturazdesaturaz
enzimlerinin enzimlerinin kombinasyonlarkombinasyonlarıı
ile daha kompleks ile daha kompleks polidoymampolidoymamışış
yayağğ
asitlerinin sentezleri masitlerinin sentezleri müümkmküün olabilir.n olabilir.
MemelilerdeMemelilerde AraAraşşidonikidonik Asit Asit OluOluşşumuumu
OmegaOmega--3 3 YaYağğ AsitleriAsitleri• Balık yağlarında bulunur.• Önemi:
Büyümenin regülasyonuİnflamasyon
kontrolü
Platelet aktivasyonuLipoprotein metabolizması
FosfatidikFosfatidik Asit SenteziAsit Sentezi
GlGliserofosfolipidleriniserofosfolipidlerin SenteziSentezi--11
GlGliserofosfolipidleriniserofosfolipidlerin SenteziSentezi--22
IP3
ve
DAG hücre sinyal mekanizmalarında önemli ikincil mesajcılardır.
GlGliserofosfolipidleriniserofosfolipidlerin SenteziSentezi--33
GlGliserofosfolipidleriniserofosfolipidlerin SenteziSentezi--33
SfingolipidlerinSfingolipidlerin SenteziSentezi--11
SfingolipidlerinSfingolipidlerin SenteziSentezi--22
Tay-Sachs HastalığıGM2
(a gangliozid):
Otosomal
resesif heksozaminidaz
eksikliğiBeyinde gangliozidlerin
birikimi
Doğu avrupa
yahudilerinde
yaygın
Lipid Lipid Depo HastalDepo Hastalııklarklarıı ((GanglioGangliozzidoidozlarzlar))
Fabry’s:
GanglioGangliozzidoidozlarzlar--22Gaucher’s:
Nieman-Pick:
101
•
Eicosanoid hormonlar araşidonik asitten sentezlenirler (20:4).
–
Prostaglandinler•
5-karbon halkalı, 20-karbonlu
yağ
asidi
Prostasiklinler•
Tromboksanlar
–
Leukotrienler•
3 konjuge
çift bağ
içerirler
EicosanoidEicosanoid HormonHormonlarlarıınn SenteziSentezi
(20:4 Δ5, Δ8, Δ11, Δ14)
Linoleic Acid
EicosanoidEicosanoid HormonHormonlarlar
EicosanoidEicosanoidlerinlerin SenteziSentezi:: ProstaglandinProstaglandin
Siklooksigenaz:
COX -1 –
(expressed)COX -2 –
(inducible)
SiklooksigenazSiklooksigenaz (COX) (COX) İİnhibitornhibitorlerileri
Steroid
olmayan
antiinflammatuvar
ilaçlar:
OCOCH3
CO2H
Asetilsalisilik
asit(aspirin)
COXCOX--2 Se2 Seççimliimli InhibitoInhibitorlerrler
O
O
SO2CH3
Rofecoxib
(Vioxx)
N
N
SO2NH2
CH3
F3C
Celecoxib
(Celebrex)
Glukokortikoidler;
COX-2 ekspresyonunu
bloklar.
106
EicosanoidEicosanoid HormonHormonlarlar
ProstagandinProstagandin
biyosentezbiyosentez
yollaryollarıı; ; ilailaçç
hedeflerihedefleri
LeukotrienLeukotrien BiBiyosenteziyosenteziLeukotrienler
önemli inflamasyon
mediyatörleridir.
LeukotrienLeukotrien BiBiyosentezininyosentezinin İİnhibinhibisyonusyonu
SCH-N-CONH2
CH3
OH
Zileuton
(Zyflo)
5-lipoksigenaz inhibitörüAstım tedavisinde kullanılır.
İİzzoprenoidoprenoid LipidlerLipidler; ; SteroidlerSteroidler ve ve KarotinoidlerKarotinoidler• Doğada çok yaygın• İzopren
ünitelerinden oluşan genelde
çoklu 5
karbonlu bileşiklerdir(terpenler).• İzopren
üniteleri asetil
CoA
dan oluşurlar.
• 3 x 2 karbon = 5 karbon + CO2
• Örn; Kolesterol, Retinol
Terpenler
bir çok molekülün yapı
taşıdır;Klorofilin fitol
kuyruğu, Ubikinon
kuyruğu,
Sitokinler, Steroidler
ve bir çok sekonder
ürün.
İİzzoprenoidoprenoid LipidlerLipidler; ; SteroidlerSteroidler ve ve KarotinoidlerKarotinoidler
HH22
CC CC
CHCH33
CHCH CHCH22veyaveya
İİzoprenzopren (2(2--metmetiill--1,31,3--butadien)butadien)
İİzzoprenoidoprenoid LipidlerLipidler; ; SteroidlerSteroidler ve ve KarotinoidlerKarotinoidler
DiterpenDiterpenVitamin AVitamin A
OHOH
İİzzoprenopren / Bi/ Biyyososentezentezİİzoprenzopren
BaBağğlarlarıı
Baş
veya kuyruk?
TerpenTerpen BiBiyosenteziyosentezi
TerpenTerpen BiBiyosenteziyosentezi
FarnesFarnesiil Pl Pirofosfatirofosfat
SkualenSkualen OluOluşşumu; umu;
Kolesterol Kolesterol prekpreküürsrsöörrüü
Skualen;triterpen, steroidlerin
prekürsörü
• Bir çok hormon steroid
yapısındadır.SteroidSteroidlerler
Steroid
Halka Sistemi
Kolesterol KaynaklarKolesterol Kaynaklarıı
Kolesterol YapKolesterol Yapııssıı
Diyetle alDiyetle alıınan kolesterolnan kolesterol
•
Yaklaşık alınan; 400 mg / gün•
200 mg;
absorblanan
•
1000 mg;
atılan•
800 mg;
de novo sentez
Diyetle alDiyetle alıınan kolesterolnan kolesterolüün n ddüüşşüürrüülmesinin kan kolesterol lmesinin kan kolesterol
ddüüzeyi zeyi üüzerine etkisi zerine etkisi ççok dok düüşşüükk
!!!!!!
Kolesterol SenteziKolesterol SenteziKetojenik
yola benzer.
Sitozolde
gerçekleşir.NADPH ve
ATP
gerektirir.
Kontrol edilebilir.80 % karaciğer, ~10% barsak, ~5% deri
Kolesterol Kolesterol BiyosenteziBiyosentezi--11Kolesterol biyosentezi
için birincil organ karaciğerdir.
Kolesterol Kolesterol BiyosenteziBiyosentezi--22
Kolesterol Kolesterol BiyosenteziBiyosentezi--33 İİzzoprenoidoprenoid KondenzasyonuKondenzasyonu
SkualenSkualen’’inin KolesterolKolesterol’’e De Döönnüüşşüümmüü
Kolesterol Kolesterol BiyosentezininBiyosentezinin
İİnhibisyonunhibisyonu
Atorvastatin
(Lipitor):
HOCO2
-H
OH
CH2CH2
NF
C6H5NHCO
KolesterolKolesterolüün Safra Asitlerine n Safra Asitlerine DDöönnüüşşüümmüü
BazBazıı Safra AsitleriSafra Asitleri
KolesterolKolesterolüün n SteroidSteroid Hormonlara DHormonlara Döönnüüşşüümmüü
•
Kolesterol;
vitamin D
prekürsörüdür.Kolesterol; Vitamin DKolesterol; Vitamin D
•
Güneş
ışığı
7-dehidrokolesterolü
deri yüzeyinde
vitamin D3
’e dönüştürür.
Vitamin DVitamin D33Yetersiz güneş
ışığı
Vitamin D3
eksikliğine sebep olur
ve Ca2+
transportu
ve
kemik gelişimi engellenir.
RetinalRetinalBakteriorodopsinBakteriorodopsin((ışıışık duyarlk duyarlıı
proton pompasproton pompasıı) ve ) ve
rodopsinrodopsin((ışıışık duyarlk duyarlıı
protein)protein)’’in in prostetikprostetik
grubu.grubu.
Hayvan/insan organizmasHayvan/insan organizmasıı
retinalretinal’’ii
bitkilerden albitkilerden alıırlar.rlar.