LIVRE BLANCFILTRATIONAPI CHIMIE

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CHIMIE FINE PHARMACEUTIQUE

SOLUTIONS FILTR ATION

Février 2017

Notre expertise est reconnue pour la filtration dans la production d’API :

Filtration de polissage final Filtration bactérienne Rétention des intermédiaires clés Filtration des utilités Events stériles

Filtration sur transfert vers réacteurs Adsorption organique Centrifugation, essorage

20 ANSAU SERVICEDE LA FILTRATION

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Sofise est née de la réunion des sociétés SOFI – Solutions Filtration et Filtration Services. Deux entreprises aux expertises complémentaires réunissant, à elles deux, 20 ans d’expérience au service de la filtration.

Basée sur une expérience notoire dans les domaines agroalimentaire et pharmaceutique, SOFI fut créée en 2004. Elle s’est alors vu accorder la confiance de grands laboratoires

ou industries pharmaceutiques et biotechnologiques grâce à son expertise en matière de filtration dans ces secteurs d’activités.

Filtration Services fut également créée en 2004, afin de combler un manque sur le marché de la filtration en étant l’interface entre les utilisateurs finaux et les fabricants de filtres industriels à taille humaine. Filtration Services a développé son activité, notamment dans les

secteurs chimiques, automobiles et constructions mécaniques, powergen.

Depuis 2015, ces deux entités ne font donc plus qu’une seule. L’association de leurs synergies et de leurs compétences font désormais de Sofise un interlocuteur privilégié pour de très nombreuses applications filtration, et ce de façon multisectorielle.

CHIMIE FINE PHARMACEUTIQUE

NOTRE PARTENAIRE FABRICANT CHIMIE FINE PHARMACEUTIQUE

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Amazon Filters nous a confié la distribution exclusive de ses corps de filtres et cartouches filtrantes sur le marché français.

OPTIMISEZ LA PRODUCTION DE VOS API

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SOM

MA

IRE

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INTRODUCTION CHIMIE ET FILTRATION .6

FILTRATION DES PRODUITS CHIMIQUES .9

FILTRATION DES UTILITES ........................ 27

PURIFICATION - DECOLORATION .............. 32

POLISSAGE FINAL .......................................... 34

ELEMENTS FILTRANTS POUR CENTRIFUGEUSES, SECHEURS ................. 35

SYSTEMES CONFINES .................................. 37

SYSTEMES POUR ESSAIS LABO OU PILOTE ................................................................ 38

CONCLUSION .................................................... 39

UNE EXPERTISE MULTISECTORIELLE .... 40

ANNEXES ........................................................... 42

INTRODUCTION CHIMIE ET FILTRATIONVous trouverez sur ce livre blanc diverses informations sur les procédés de filtration dans la production de principes actifs pharmaceutiques, plus communément nommés API (pour Active Pharmaceutical Ingredients). Ce document ne se veut pas magistral et n’a donc pas vocation à être exhaustif. Il présente assez simplement les grandes lignes et les points clés à étudier dans le cadre de la mise en place de vos matériels de filtration. Il balaie schématiquement les différents postes d’une usine classique : de la filtration en amont du process (utilités, matières premières, solvants bruts, etc.) à la filtration en aval (polissage particulaire, rétention bactérienne, etc.) en passant par les étapes intermédiaires (rétention de fines de charbon, de catalyseurs, centrifugation, etc.).

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La chimie fine élabore, à partir d’intermédiaires organiques ou minéraux, des molécules complexes, résultant de nombreuses réactions chimique en sé-rie. Les unités industrielles correspondantes fonction-nement généralement en discontinu, par production de lots. Elles mettent en

œuvre des séries de ré-actions complexes avec de très fréquents change-ments opérationnels (na-tures des solvants, condi-tions de pression et de température, etc.).

Ces opérations de synthèse nécessitent des sécurités lors de chacune des étapes

de production et une purifi-cation finale très élevée. La filtration, au sens large du terme, touche aux matières premières, aux intermé-diaires et aux produits finis, et participe donc intrinsè-quement aux procédés.

Illustration des procédés de filtration dans la production d’API

Schéma agrandi en annexe p.42Il est toujours difficile de borner clairement l’Industrie Chimique. Usuellement, on la sectorise en trois parties distinctes : la chimie lourde, la chimie de spécialités et la chimie fine.

Les principales applications de filtration dans la production des API :

Filtration de polissage final (sécurité particulaire)

Filtration bactérienne (stérilité produits)

Rétention des intermédiaires (fines de charbon actif, catalyseurs, etc….)

Filtration des utilités (Eaux, air comprimé, vapeur, azote, etc…)

Events stériles

Filtration sur transfert vers réacteurs

Adsorption organique (purification, décoloration, désodorisation)

Filtration sur centrifugeuses/sécheurs

FILTRATION DES PRODUITS CHIMIQUES

Que ce soit lors du trans-fert des cuves de stockage aux réacteurs, en rétention d’intermédiaires (fines de charbon actif, catalyseurs, etc…) ou en fin de produc-tion, une des difficultés ma-jeures est de définir le filtre offrant une compatibilité avec la gamme diversifiée de produits chimiques et de solvants utilisés dans la fabrication des API.

Outre cette première contrainte, il faut égale-ment pouvoir répondre aux

conditions opératoires : température, pression, etc. et à toutes les exigences réglementaires (GMP, DESP 2014/68/EU, ATEX, FDA, USP class VI, BSE/TSE, etc.).

Il faut enfin intégrer que les préoccupations principales de cette industrie sont le contrôle des potentielles contaminations, la nettoya-bilité (CIP en anglais ou NEP en français), ainsi que la certification et la valida-tion des équipements.

(Solvants de synthèse par exemple)

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CORPS DE FILTRE

Dans les procédés de fabrication des API, il est primordial d’utiliser des filtres conçus et fabriqués selon les codes de calculs internationaux (ASME VIII, EN13445 et PD5500), en conformité avec la directive ATEX et la Directive Européenne des Equipe-ments Sous Pression (2014/68/UE). Idéalement, il convient de sélection-ner des produits de fabricants ac-crédités pour l’auto-certification au Module H de la DESP.

La Directive Européenne « Equi-pements Sous Pression » (DESP) a pour but le rapprochement des exigences réglementaires des dif-férents Etats membres de l’Europe en ce qui concerne la mise sur le marché de ces équipements. Il s’agit d’une Directive «Nouvelle Approche» : la conformité à ces exigences se traduit par un marquage CE, autori-sant une libre circulation du bien en Europe.

La Directive « Equipements Sous Pression » a fait l’objet d’une refonte en juin 2014 pour mise en applica-tion des principes du « New Legisla-tive Framework ». La nouvelle Direc-tive porte le numéro 2014/68/UE et est pleinement applicable depuis

juillet 2016. Les changements prin-cipaux concernent les règles autour des organismes notifiés, la classifi-cation des fluides dangereux selon le Règlement CLP 1272/2008/CE (applicable en juin 2015) ainsi que des responsabilités accrues pour les intermédiaires (distributeurs par exemple).

Les codes ASME VIII (américain), EN13445 (européen) et PD5500 (bri-tannique) sont des codes proposant des règles de conception, de calcul, de construction et d’inspection pour les appareils à pression. D’une ma-nière générale, les codes européens ont une approche moins conserva-trice, permettant de concevoir, en définitive, des appareils à pression plus légers que ceux conçus par les codes ASME (mais avec procédures et de processus d’examens plus sévères).

Pour information, il existe d’autres codes européens : par exemple CODAP en France, AD Merkblatt en Allemagne. Cependant, la tendance est maintenant de privilégier, sui-vant les donneurs d’ordre, les codes EN13445 ou ASME VIII.

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Aciers inoxydables

Quand il n’y a pas de contre-indication, il convient généralement d’installer des corps de filtre en acier inoxydable. Dans les industries chimiques, par l’ajout de molybdène (2 à 3%) offrant une meil-leure résistance à la corrosion, on utilise quasi-préférentiellement la nuance 316L (aussi appelé 1.4404). Par ailleurs, et permettant donc de concevoir à façon, il est amagnétique, on peut le travailler à froid et est facilement usinable.

Tellement conventionnel qu’il est extrê-mement aisé de trouver dans le com-merce, et donc de pouvoir intégrer, tous types de connections : taraudées (BSP, NPT, etc…), brides (EN1092-1, ANSI 150#, DIN2633, etc..), Triclamp, SMS, RJT, IDF, DIN11851, etc.

Pour le transfert des stockages vers les réacteurs, et considérant des produc-tions discontinues, soit par batch de relativement faible volume, les vitesses de transfert autorisent très souvent à employer des corps de filtre avec un seul élément filtrant, et donc un volume interne assez modeste (typiquement inférieur à 10 litres). A part d’autres avantages, économiques entre autres, les volumes résiduels après colmatage seront réduits, minimisant les exposi-tions auprès des opérateurs de mainte-nance et les pertes de produits.

Le choix du matériel se fait principale-ment en fonction des conditions de ser-vice (débit, pression, température) mais peut également être dicté par des consi-dérations sécuritaires, ergonomiques ou autres.

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Revêtements polymères

Une technique consiste à utiliser les aciers inoxydables comme substrats sur lesquels on rajoute une couche polymère. Les surfaces obtenues sont alors pratiquement non réactives aux produits chimiques. Le choix des revê-tements disponibles : PTFE, FEP, ECTFE et PFA pour les plus usités, offre un spectre de compati-bilité assez large. Les couches supérieures, ie les faces externes des corps de filtres, sont en conformité avec les exigences FDA et/ou ATEX.

Un des moyens les plus « économiques » est le revêtement Ha-lar® (ETCFE).

Cette solution est en

effet compétitive car les techniques de dépôt sont maîtrisées depuis long-temps. Elle donne en outre une possi-bilité de designs très étendue, la base est un corps de filtre usiné en acier inoxydable 316L. Donc, à quelques res-trictions près, on peut envisager toute fabrication sur-mesure, couvrant ainsi la quasi-totalité des prescriptions opéra-toires.

Compétitive certes… mais pas perma-nente.

Pour la même application, et à performance de filtration identique, on peut par exemple utiliser une des 3 solutions suivantes :

Standard Clearview SupaClean

Le confort, au sens générique du terme, d’utilisation est évidemment très différent dans chacun des 3 cas.

Le premier est celui que l’on rencontre dans la majorité des cas (aux dimensions et natures des connections près bien sûr, il faut le voir comme une allure générale).

Le deuxième, nommé ClearView, s’avère très efficace lorsque la propreté du fluide nécessite une surveillance visuelle en ligne ou faire un premier contrôle, quand on sus-pecte éventuellement un problème, sans interrompre le débit aval et sans ouvrir le corps de filtre.

Le troisième, nommé SupaClean, a été développé pour répondre au défi croissant de protéger l’opérateur et l’environnement de travail.

Ainsi le bon dimensionnement et le bon de-sign ne sont pas uniquement la résultante de codes de calcul de construction, basés sur des données uniquement analytiques (nature du fluide, pression, température, etc.) mais peuvent aussi intégrer des pres-criptions annexes.

Soucieux parfois d’améliorer la produc-tivité, ou dans le cadre de productions continues, les vitesses de chargement des réacteurs peuvent être significativement plus élevées.

Dans ce cas, on utilise des corps de filtre multiéléments. Leur nombre (et donc par exemple la surface filtrante résultante) est fonction essentiellement du débit et de la concentration particulaire du fluide.

Malheureusement, certaines syn-thèses emploient des solvants qui ne sont pas compatibles avec les aciers inoxydables. Il faut alors envisager d’autres solutions. Selon les différents paramètres opératoires, les designs souhaités, les concessions possibles et les budgets alloués, on s’oriente soit sur des revêtements, soit sur des maté-riaux polymères (PP, PVDF, GRP, PFTE, etc…), soit sur des alliages métalliques exotiques (Hastelloy C22, Super Duplex, etc…) soit enfin sur des solutions ul-times (tantaline®).

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Les revêtements fluoropolymères conservent toujours un dé-faut qu’il faut avoir à l’esprit : ils sont soumis au phénomène connu de perméation.

La perméation est le processus par lequel un produit chimique traverse un matériau à l’échelle moléculaire.

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Ceci ne correspond donc pas à une pénétration dans un milieu microporeux mais à des phénomènes d’adsorption, de diffusion et de désorption moléculaires. Une défail-lance, par ces « migrations » chimiques au travers de la couche et délaminage du revêtement sur le substrat, est inévitable.

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Ces réactions sont très difficilement modélisables et très peu prédictives avec des essais en laboratoire. Il faut alors refaire les revêtements. La fréquence de cette opéra-tion est directement corrélée au taux de perméation (ciné-tique du phénomène). Celui-ci est fonction de l’épaisseur de la couche, de la pression, la température et la nature du fluide.

On peut la représenter par ce diagramme simplfié ci-dessus :

Sorption des molécules du fluide sur la surface de contact externe de la couche

Diffusion des molécules sorbées au travers de la couche

Désorption des molécules depuis la surface opposée (interne) de la couche.

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Conscients que cette tech-nique avait une durée de vie limitée, certains grands industriels de la Chimie ont travaillé sur ces sujets et ont permis d’élaborer des couches ayant une meilleure résistance à la perméation, bref en ralen-

tissant la vitesse du phéno-mène (ie réduction du taux de perméation).

Le chimiste Dupont de Ne-mours a notamment déve-loppé et mis sur le marché un revêtement « multi-couches » composé d’un primaire spécifique, 2-3

couches chargées de PFA, suivie d’une couche de fi-nition de PFA pur : Du-Pont Ruby Red®. Cette dernière permet de réellement créer une barrière qui retarde de façon très significative la sorption des molécules du produit chimique employé.

Cette « nouvelle » chimie a permis de résoudre de nom-breux problèmes rencontrés avec les revêtements « histo-riques ».

Mais là encore ceci est une solution temporaire, même si l’on peut tendre, dans ce cas de figure, à se rapprocher des durées de vie classique de la fabrication de certaines molécules.

Et puis parfois, la nature du fluide fait que le taux de perméation est trop élevé pour envisager de pouvoir pré-tendre raisonnablement à cette solution.

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Une autre possibilité est de fabriquer des corps de filtre di-rectement en polymères massifs (PP, PVDF, GRP, PTFE, …).

Fabrication en polymères massifs Pour les faibles débits, de l’ordre du m3/h, et lorsque la nature des produits chimiques ne permet pas de réelle alternative pour une solution de long terme, on peut utiliser des corps de filtre en PTFE massif. On parle ici des solvants les plus agressifs et dont les compatibilités chimiques sont très restreintes.

On les trouve dans des versions pures ou trai-tées antistatique , donc conductrices pour assurer

la décharge électrostatique dans les zones ATEX.

La limitation principale est que ces filtres ne peuvent être fabriqués selon les principaux codes de construction internationaux (ASME, CODAP). Ainsi, les standards constructeurs bornent au mieux les condi-tions de service au couple (6 bar, 40°C).

Pour les équipements plus volumineux (filtre multi-poches pour rétention de

fines de charbon ou ré-tention de catalyseurs par exemple), deux configura-tions sont envisageables. La première concerne l’emploi de polymères stan-dards, principalement PP et PVDF. La seconde, permet-tant notamment d’optimiser les dimensionnements par des effets de dilatation mieux maîtrisés, utilise des composites thermodurcis-sables : GRP ou SVR pour Stratifié Verre Résine.

Fabrication en autres alliages métalliques

Par rapport aux contraintes de la Directive européenne des Equipe-ments Sous Pression (DESP) ou lorsque certains codes de construc-tion sont imposés, on préfère des alliages métalliques plus exotiques (Hastelloy C22, Uranus B6, Super Duplex, etc.).

L’Hastelloy est en train de prendre le dessus et a désormais les fa-veurs des fabricants de filtres, avec ses propriétés mécaniques et son apparence comparables à celles de l’acier inoxydable. L’Hastelloy est un superalliage contenant prin-cipalement du nickel, mais aussi plusieurs métaux comme le chrome et le molybdène. Il est extrêmement résistant à la corrosion et résiste à des températures de plus de 800°C.

La nuance C22, qui caractérise précisément la composition de l’al-

liage, est, de par ses volumes mon-diaux de production, donc son coût et la reproductibilité de sa qualité, aujourd’hui communément le plus utilisé.

L’absence de revêtement en fait donc une solution de long terme.

La maîtrise du travail de ce maté-riau, par usinages, mécano-sou-dures, etc., à l’instar de ce qui se fait avec les aciers inoxydables, rend pratiquement envisageables tous les designs possibles.

Les filtres fabriqués peuvent être en totale conformité avec les co-des de calcul et de construction internationaux (ASME VIII, PD5500, EN13445).

Mais cette solution n’est encore pas « totale » car l’usage peut être non recommandé, notamment avec certains acides agressifs (formique, acétique, oléum, etc.).

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La solution ultime : Tantaline®

Le tantale est un métal réfractaire avec une résistance exceptionnelle à la corrosion. Il résiste par exemple aux environnements où les hastel-loy seraient défaillants.

Le tantaline® consiste à « déposer » une fine couche de tantale sur un composant inoxydable.

En fait, cette opération est réalisée via une technique épitaxiale, depuis longtemps maîtrisée, notamment par l’industrie des semiconducteurs, la déposition chimique en phase vapeur, CVD (Chemical Vapor Depo-sition).

Il faut bien comprendre que ce traitement n’est pas un revêtement. La couche est physico-chimiquement « soudée » au substrat, au niveau su-batomique. On crée ainsi une surface non sujette, aux phénomènes de perméation, donc extrêmement robuste, uniforme, inerte et résistante à la corrosion.

L’utilisation du dépôt chimique en phase va-peur de Tantaline® pour la protection contre les attaques chimiques est déjà usité pour une gamme d’équipements de process (vannes, raccords de tuyauterie, accouple-ments, pièces de pompes, etc.) mais notre parte-naire Amazon Filters est la première entreprise à appliquer cette technolo-

gie aux corps de filtre.

Le traitement Tantaline® est un procédé en phase gazeuse, de sorte que les

surfaces intérieures et extérieures des parties complexes peuvent être revêtues.

Ainsi chaque point des surfaces, même les moins « accessibles », ont strictement les mêmes propriétés. Ceci peut s’avérer intéressant lorsque l’on a besoin d’un état de surface précis (Ra<0.8µm par exemple).

Tests d’indentation (mesure de dureté) après agitation dans acides chauds (HCl principalement)

Coefficient de sécurité du dépôt : les tests montrent que 10µm sont suffisants mais « l’épaisseur » du dépôt est fixé à 50µm (avec une précision de ±1%)

Les performances à la corrosion sont exceptionnelles et pour le moment sans égale dans la fabrication des corps de filtre.

Les deux courbes ci-dessous donnent les résistances à la corrosion pour certains alliages en fonction de la concentration et de la température pour l’acide chlorhy-drique (à gauche) et l’acide sulfurique (à droite).

Au niveau des contrôles qualité

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Graphiques agrandis en annexe p.42

316 Stainless Steel

Tantaline® Alloy Zone

Tantalul Metal Surface

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En conclusion, les corps de filtre en tantaline® com-binent l’excellente résistance à la corrosion du tantale tout en maintenant les propriétés mécaniques de l’acier inoxy-dable. Ils surpassent ainsi les alliages spéciaux comme par exemple les alliages de nickel (Hastelloy C276, C22, B2).

Finalement, pour l’instant la seule limite est industrielle et est donnée par la taille des chambres épitaxiales. Le volume interne de celles qui peuvent être employées pour les corps de filtre sont encore limitées et ne per-mettent donc pas de traiter les corps de filtres trop en-combrants.

Outre les aspects tech-niques, il faut également intégrer les coûts correspon-dants. La durée de vie des équipements est à choisir en fonction de celle, parfois assez courte dans la chimie fine, des produits fabri-qués. Très grossièrement, le schéma ci-dessous donne quelques ordres de grandeur de ratio de coûts entre les différentes techniques évo-quées. Ceci n’a évidemment pas valeur d’engagement mais permet, en première approximation, de se faire une idée.

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Revêtement PFA Hastelloy C22 PTFE massif Traitement

Tantaline

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ELEMENTS FILTRANTS

Tout comme les corps de filtre, il est important dans la production d’API, d’utili-ser des éléments filtrants répondant entre autres, aux exigences de la FDA (CFR title 21, extractibles, etc.) et / ou aux direc-tives européennes appro-priées, aux exigences de

sécurité biologique pour les matières plastiques (USP class VI). Ils doivent également être garantis non cytotoxiques selon les exigences du MEM Elution Test, ISO 10993-5, conformes aux notes européenne et américaine relatives à la minimisation

du risque de transmission des agents BSE/TSE.

Les éléments filtrants les plus communément utili-sés dans les API sont les cartouches filtrantes, les poches filtrantes et, dans une moindre mesure, les modules lenticulaires.

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Par commodité, nous parlerons dans la suite de ce chapitre des cartouches filtrantes, étant entendu que les raison-nements sont similaires pour les poches filtrantes ou les modules lenticulaires.

Schématiquement, on peut scinder ces éléments en trois parties : le média filtrant (le « cœur » du dispositif), la structure massive (noyau, cage, embout, collerette, etc.) et les joints d’étanchéité.

Là encore la principale difficulté réside dans la compatibilité chimico-thermique de toutes les parties constitutives de l’élément filtrant. En effet, il n’est pas toujours possible de pouvoir fournir un élément totalement homogène (ie 100% polymère unique). Soit que les médias filtrants ont été très peu développés, par exemple, à certains seuils de filtration, dans des polymères précis (polyester entre autres), soit que les parties mas-sives (obtenues principalement par injection thermoplastique) ne sont pas disponibles, pour des raisons de volume et donc de coûts associés, dans cer-tains polymères.

La problématique pour les joints est facilement résolue par l’emploi de joints enrobés FEP ou PTFE (très aisément disponibles sur les marchés pour des bagues toriques normées).

Ainsi, pour chaque produit chimique à filtrer, il faut s’interroger sur la bonne combinaison de chaque composant (média filtrant + structure massive + joints) afin de trouver le meilleur ratio

technico-économique possible.

Un des autres paramètres à prendre en compte est « la position » de l’élément filtrant dans le process.

En effet, les éléments filtrants les plus en amont (préfiltration des solvants lors du transfert vers les réacteurs par exemple) peuvent avoir à retenir une variété de taille de particules assez importante. Autrement dit, la distribution granulométrique du fluide est large (sou-vent de forme assez gaussienne) et peut s’étendre sur quelques dizaines (voire centaines) de microns.

Par contre, les éléments filtrants plus « avancés » dans le process, et qui re-lèvent plutôt d’une filtration de sécurité, à l’exclusion de la rétention de fines (charbons, catalyseurs,…), ont norma-lement une concentration particulaire assez faible à retenir et avec une dis-tribution assez serrée autour d’un seuil particulier (à noter qu’en fin de chaîne, on trouve dans cette catégorie les filtres destinés à la rétention bactérienne, que parfois, par abus de langage, on nomme 0.2 ou 0.22µm).

Pour répondre à ces deux probléma-tiques différentes, on privilégie générale-ment :

- La filtration en « profondeur » pour le premier cas,

- La filtration en « surface » pour le deu-xième cas.

Ces caractéristiques « pro-fondeur » (certains parlent de clarification) et de « surface » (certains parlent de classi-fication) sont à moduler avec la compatibilité chimique des matériaux disponibles et la nature des fluides.

Concernant les cartouches filtrantes «profondeur », les deux médias synthétiques les plus rencontrés sont le polypropylène et le nylon. Le noyau, toujours nécessaire pour le maintien mécanique,

notamment lors de la montée en pression différentielle, peut lui aussi être en polypropylène ou nylon (et plus rarement en renforcé fibres de verre ou en acier inoxydable).

Les seuils généralement disponibles vont de 0.5µm à 200µm (par défaut nous considérons uniquement des efficacités dites absolues, c’est-à-dire supérieures à 99,98%, que l’on nomme par-fois Beta 5000).

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(Eaux, vapeur, azote, air comprimé)

Le terme générique « utilités » désigne d’une part les moyens généraux néces-saires au fonctionnement d’une installa-tion industrielle tels que l’eau, l’électrici-té, la vapeur haute et basse pression, le gaz, l’air comprimé, etc. et d’autre part l’ensemble des installations permettant de les produire.

Il faut donc pouvoir fabriquer les eaux de process, les eaux de rinçage, de la va-peur « propre », des gaz (air comprimé, azote, etc.) « propres ». Dans tous ces process spécifiques, la filtration joue un rôle indispensable.

FILTRATION DES UTILITES

Pour les cartouches filtrantes « surfaces », le choix est plus vaste et recouvre normalement l’ensemble des com-patibilités chimiques. Suivant les besoins, les médias fil-trants peuvent être en polypropylène, nylon, fibres de verre, polyethersulphone, halar® (ECTFE) ou PTFE.

On est souvent plus limité par la structure massive et les composants disponibles. Cependant, on trouve assez facile-ment le polypropylène, le nylon, le halar® (ECTFE) et le PTFE.

Même si ces filtres sont disponibles dans des seuils supé-rieurs à 5µm (et jusqu’à 100µm), on les utilise normalement en submicronique ou rétention bactérienne. On parle alors, alors que ceci est mal approprié, de filtration à 0.05µm, 0.1µm et 0.2µm(ou 0.22µm).

04PP 04NN 16LPG 16TP 16TL 16TT

Média PP Nylon Halar® PTFE PTFE PTFE

Structure PP Nylon PP, Nylon PP Halar PTFE

Compatibi-lité * ** ***** ***** ***** *****

Coût € € €€€ €€€ €€€€€ €€€€€

Type Profondeur Profondeur Surface Surface Surface Surface

Exemple :Compatibilité chimique

La pharmacopée européenne distingue trois niveaux de purification en fonction des applications : l’Eau Purifiée (EP), l’Eau Hautement Purifiée (EHP), et l’Eau Pour Prépa-ration Injectable (EPPI). Ces qualités sont physiquement très proches et correspondent à un faible niveau de conducti-vité. Elles se distinguent es-sentiellement par leur niveau de propreté microbiologique croissant.

La filtration, frontale ou tangentielle, intervient dans tous les domaines des pro-cessus de traitement de l’eau, sur l’eau brute, en sortie de lit de charbons, en protection de lampes UV, en protection de membranes d’osmose inverse, en filtration finale avant distri-bution, etc.

Il faut distinguer la filtration particulaire, dont le but est d’éliminer les particules inso-lubles encore présentes dans l’eau de la filtration microbiolo-

gique, utilisée pour le contrôle des charges biologiques (bac-téries, endotoxines, etc.).

Les besoins importants d’ap-port d’eau, associés à la limite des capacités de stockage, font qu’en général les débits peuvent être relativement éle-vés (jusqu’à plusieurs dizaines de m3/h).

Dans ce cas, pour la rétention particulaire, qui impose moins de contraintes sanitaires pour les corps de filtre, on préfère de plus en plus les éléments filtrants à haute surface fil-trante.

Typiquement, une cartouche filtrante de cette gamme donne une surface de 7 m² pour une hauteur de 40’’ (et généralement disponible jusqu’à 60’’). Pour rappel, une cartouche conventionnelle de même hauteur se situe plutôt autour de 2 m².

Outre le fait que les opérations de maintenance sont facilitées (moins de filtres à remplacer), un des points majeurs réside dans le contrôle du dimension-nement et donc d’un encom-brement optimisé (enjeu im-portant si l’on considère qu’il faut circonscrire, autant que faire se peut, la surface de ces unités de production).

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PRODUCTIONS D’EAU

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Les éléments filtrants doivent obligatoirement répondre aux exigences des textes relatifs à la rétention bactérienne. Ceci a été précisé par la FDA dans « Guideline on Sterile Drug Products produced by Aseptic Pro-cessing », juin 1987 qui stipule :

« Une fois qu’un pro-cessus de filtration est correctement validé pour un procédé et un filtre donnés, il est important de s’assurer que les rem-placements de filtres identiques (membrane ou cartouche) utilisés dans les cycles de production fonctionneront exacte-ment de la même ma-nière. Une façon d’y par-venir est de corréler les données de performance du filtre avec les don-nées du test d’intégrité du filtre. Normalement, le test d’intégrité du filtre est effectué après montage et stérilisation de l’unité de filtration et avant uti-lisation. Plus important encore, ces tests doivent être effectués après uti-lisation afin de détecter toute fuite ou dégradation ayant pu avoir lieu pen-dant la filtration »

Pour atteindre cet objec-tif, il faut prouver la cor-

rélation entre la rétention des bactéries et un test d’intégrité non destructif. La plupart des fabricants utilise le protocole basé sur la procédure docu-mentée dans le chapitre «Standard Test Method for Determining Bacterial Retention Of Membrane Filters Utilised For Liquid Filtration» (ASTM F838-83 supersedes HIMA Do-cument No.3 Vol.4, April 1982, « Microbial Evalua-tion of Filters for Sterili-sing Liquids”). Sans aller trop loin dans les détails, la bactérie convention-nellement utilisée dans ce challenge est la Bre-vundimonas Diminuta (Pseudomonas Diminuta) (ATCC19146) et l’abatte-ment doit être a minima de 107 organismes/cm², ou LRV (Log Reduction Value)>7.

Un autre challenge doit être aussi relevé : main-tenir la qualité de l’eau stockée.

Pour ce faire, on utilise des membranes hydro-phobes. Soit, lorsque des tests d’intégrité sont pré-vus dans la vie du filtre, une membrane 100% PTFE ; soit une membrane imprégnée de PTFE (mais dans ce cas, pas de test d’intégrité possible).

Ne nous trompons pas : la performance, au regard du challenge bactérien, de ces deux membranes est strictement identique.

On utilise les mêmes membranes validées pour les liquides. En effet, l’efficacité est supérieure en phase gazeuse. Ceci est dû au mouvement brownien très supérieur des particules aéropor-tées par rapport aux parti-cules présentes dans les liquides.

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Les tuyauteries, les réser-voirs et les équipements utilisés dans la fabrication des API sont souvent stérili-sés à la vapeur in situ. Cette vapeur doit être exempte de particules pour éviter la contamination et les dom-mages, notamment aux filtres de process en place.

Pour cette application, une solution adaptée est d’utili-ser des éléments en inox frit-té (316L). L’acier inoxydable fritté permet d’avoir une grande résistance thermique

et mécanique, une porosité élevée et des seuils de filtra-tion (jusqu’au micron) abso-lus.

Suivant les débits à traiter, on préfèrera les structures lisses ou plissées.

Dans les deux formats, la méthode de construction utilise le système de soudure TIG et Plasma. Cette mé-thode de construction garan-ti l’intégrité de la cartouche, éliminant le risque de bypass et la présence d’extractibles.

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PRODUCTIONS DE VAPEUR PRODUCTIONS DE GAZ (air comprimé, azote)

En plus d’être parfai-tement secs (exempts d’eau, d’huile, etc.), les gaz industriels doivent être également être fil-trés. L’objectif est double : d’une part protéger les équipements de traite-ment en aval, tels que les soupapes de contrôle par exemple, et d’autre part empêcher ces gaz d’être des vecteurs pour la contamination microbio-logique.

Le premier est atteint en utilisant des filtres à seuils absolus de l’ordre du micron. Pour rappel, l’agitation brownienne des particules dans les gaz favorisent la proba-bilité de capture par les filtres. Autrement dit, on travaille à des efficacités très supérieures à ce que l’on fixe dans les liquides ou, le corolaire, on filtre à des seuils très inférieurs à efficacité équivalente.

Pour le second, on uti-lise des membranes validées pour la rétention bactérienne. Il est aussi plus prudent d’utiliser des membranes hydro-phobes, interdisant toute humidité relative (géné-rée par condensation par exemple) d’être véhiculée par ces gaz.

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Lors des synthèses, des impuretés colorées sont produites pendant les étapes réactionnelles. Elles sont typiquement éliminées en utilisant du charbon actif.

La technique classique consiste à utiliser du char-bon actif libre, que l’on verse directement dans le réac-teur, à l’issue de la synthèse. Dans ce cas, une étape de fil-tration sera nécessaire pour récupérer le charbon saturé.

Suivant la charge massique et la granulométrie du char-bon, cela peut être réalisé avec des poches filtrantes à haute performance ou avec une cascade de poches filtrantes standards et de cartouches filtrantes plissés à seuil absolu.

La première solution entraîne malheureusement des pres-sions différentielles initiales pas toujours compatibles avec des dimensionnements économiquement viables.

Dans le cas principalement des poches filtrantes à haute performance, on privilégiera des géométries coniques

plutôt que simplement cylin-driques.

En effet, l’effet de fond, c’est-à-dire que le charbon qui se « tasse » en fond de poche sous la dynamique du fluide, ajouté à une pression diffé-rentielle qui plaque la poche sur le panier-support rendent souvent difficile l’extraction des poches. Cela peut même aller jusqu’au déchirement, la poche est « piégée » sur son panier-support. Cela entraîne des phases de nettoyages supplémentaires et fasti-dieuses et une exposition imprévue pour les opéra-teurs. Lorsque le panier-sup-port et la poche ont un profil conique, la charge se répartit plus uniformément sur la hauteur et la désolidarisa-tion entre la poche et son panier-support se fait très aisément et sans risque de rupture.

PURIFICATION - DECOLORATION

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Quelques mots sur les poches HP, seules ca-pables d’être suffisam-ment efficaces pour la rétention de fines de noir (charbon actif).

Les médias HP utilisent plusieurs couches (fil-trantes, drainantes) meltblown polymères. Le nombre de couches (jusqu’à 8), la densité de matière de chacune d’elles permet des effi-cacités absolues, soit jusqu’à des rendements d’élimination de 99.98%. Pour optimiser la réparti-tion de la charge granulo-métrique et donc la durée de vie, on utilise des couches de différentes densités afin de créer un gradient croissant dans le sens du fluide.

Il en résulte un assez bon compromis entre perfor-mance et contraintes de production.

Une meilleure alternative peut être d’utiliser des modules lenticulaires ou des cartouches de char-bon actif en mode simple passage ou recirculation (on dit parfois « en ca-nard »). La cinétique de l’adsorption organique est assez lente. Donc il faut trouver le bon compromis entre la productivité (ie le temps que l’on peut allouer à cette étape) et les vitesses de passage adaptées et les plus effi-caces au travers de ces éléments charbon actif.

Dans ce cas, on évite la manipulation du charbon actif, qui s’avère être tou-jours très pulvérulent (les granulométries moyennes sont fines, de l’ordre de quelques microns).

On s’affranchit également d’une étape de filtration (pour la récupération du charbon actif après ad-

sorption) qui est toujours fastidieuse (filtration puis arrêt puis prélèvement échantillon puis test pas-tille puis éventuellement reprise si test négatif) dans sa mise en œuvre.

Enfin, on profite sur ces éléments filtrants des embouts par double joints toriques, qui garantissent une totale étanchéité.

Evidemment ces filtres disposent de leur propre Guide de Validation (FDA, USP class VI, extractibles, BSE/TSE, etc.). Sur ces gammes, destinées à la Chimie Fine, les char-bons actifs sont de qua-lité pharmaceutique. Les blocs de charbon actif sont fabriqués à partir de charbon actif de haute pureté. Le principal étant le Norit grade SX Ultra, qui satisfait également aux exigences de l’US Food Chemical Codex (4th edi-tion 1996).

Les retours d’expérience montrent que cette solu-tion de traitement char-bon est plus compacte, plus propre, plus facile à manipuler et au final plus rentable.

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Des pollutions accidentelles peuvent engendrer des concentrations, même faibles, de particules fines. Les séparations en amont qui, malgré leurs très hautes efficacités, ne sont jamais totales, au sens mathématique du terme (comportement asymptotique vers le 100%).Il faut donc impérativement sécuriser son produit final avant conditionnement.

POLISSAGE FINAL

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Pour les productions liquides, les niveaux d’exi-gence concernant la propreté particulaire sont sans cesse plus élevés. Des filtres sont mainte-nant disponibles, même en configuration « pro-fondeur », pour le polissage final des API, jusqu’à 0.3µm à une efficacité supérieure à 99.98% (beta 5000). Ces seuils ultimes (filtration particulaire) permettent, dans la totalité des cas, de pouvoir répondre à cette demande de très haute qualité du produit final.

ELEMENTS FILTRANTS POUR CENTRIFUGEUSES, SECHEURSLorsque le produit final est sous forme sèche, il faut donc dans le process séparer les phases solide et liquide.

CENTRIFUGATION

Un des procédés consiste à utiliser l’essorage par ef-fet centrifuge. Les centri-fugeuses sont des dis-positifs qui utilisent une vitesse de rotation élevée pour la clarification et la séparation de phases.

Les performances de cette opération (siccité obtenue, productivité, etc.) sont notamment dépen-dantes du choix du média filtrant utilisé.

Ses caractéristiques tech-niques (résistance physi-co-chimique, perméabilité́,

porosité, etc.) doivent également être en adéqua-tion avec de nombreuses données opératoires (débit, concentration en solide, etc.), afin d’obtenir la qualité finale requise.

Nous développons, conce-vons et fabriquons des poches (ou sacs) et des toiles d’essoreuse pour une large gamme d’esso-reuses centrifuges que l’on trouve sur le marché (déchargement par le haut manuel ou semi-auto-matique ; déchargement automatique par le bas).

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Les filtres/sécheurs (Guedu®, Nutsche® , etc.) réalisent plu-sieurs tâches comprenant la filtration, le lavage du gâteau, le séchage sous vide ou par convection, etc.

Ces équipements offrent de multitudes possibilités : soit de produire un gâteau humide, soit une suspension, soit un liquide soit un gâteau séché (avec moins de 0,1 % d’humidi-té).

Les différentes conceptions permettent souvent l’utilisation et l’interchangeabilité de tous les types de média de filtra-tion: média synthétique, média métallique simple ou fritté multicouches.

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SECHAGE

SYSTEMES CONFINESLes dimensions sécuritaires et environnementales, les normes correspondantes (OHSAS 18001 et ISO 14001) et les exigences des donneurs d’ordre imposent de réfléchir à la minimisation des expositions entre les produits nécessaires aux fabrications et les agents externes.Dans certains cas particuliers, les produits (primaires, inter-médiaires ou finaux) peuvent engendrer des risques graves pour les personnels, l’environnement et les équipements. Par exemple, pour les opérateurs, nous ne sommes pas toujours dans la limite d’exposition acceptable (AOEL pour Accep-table Operator Exposure Limits). Et même le management de la filtration peut accroître les risques (ie le remplacement des éléments filtrants).

Ainsi, utiliser des systèmes confinés peut permettre de ré-soudre ces problématiques.Le confinement peut être partiel…

Remplacer ceci... ...par cela

Ou total...

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Parce que la filtration est, et restera, toujours empirique, il peut être utile de pouvoir anticiper des phénomènes. Que ce soit pour valider une faisabilité, pour trouver la meilleure efficacité possible, pour envisager favorablement un scale-up, etc. Sofise reste à votre disposition pour vous accompagner, soit dans ses locaux soit in-situ sur vos équipements (laboratoire ou production).

Pour tester des solutions envisagées, pour valider des per-formances, etc. nous disposons de tout un panel de carters «Small Scale» et des disques filtrants correspondants aux différentes gammes de filtres que nous pouvons fournir.

SYSTEMES POUR ESSAIS LABO OU PILOTE

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CONCLUSION

Quels que soient les choix techniques, industriels et com-merciaux, il faut conserver à l’esprit qu’un API est l’élément principal d’un médicament. A ce titre, un API va donc agir directement sur nos organismes.

L’assurance de la qualité est évidemment donnée par les Bonnes Pratiques de Fabrication (BPF ou GMP pour Good Manufacturing Practices) et toutes les réglementations in-ternationales (pour mémoire, l’industrie pharmaceutique est la plus soumise d’entre toutes à des réglementations légale-ment opposables).

Et pourtant, dans ce cadre rigide, plusieurs approches sont possibles dans la gestion de la filtration, ou devrions-nous dire des filtrations.

Ce livre blanc, en reprenant les points majeurs que l’on peut rencontrer dans une usine de fabrication de principes actifs pharmaceutiques (API), peut permettre d’éclairer un peu le chemin menant à une des meilleures solutions de filtration possibles, étant entendu que l’idéale n’existe pas.

Ce livre blanc souhaite également être le document prélimi-naire à des échanges plus approfondis entre nous afin d’évo-quer de façon plus spécifique et plus « personnalisée » la (ou les) problématique(s) de chacun.

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Schéma p.7

Graphique de gauche p.21

Graphique de droite p.21

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