Upload
others
View
1
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Käypä hoito suositus – mitä uutta tyypin 2 diabeteksen
hoitoon?
Työterveyslaitos23.5.2008
LL TIMO VALLE
KANSANTERVEYSLAITOS & MEHILÄINEN DIABETESKLINIKKA
Varusmiesten keskipaino
Santtila et al. Med Sci Sports Exerc 38: 1990-4, 2006
Varusmiesten Cooperin testi
Santtila et al. Med Sci Sports Exerc 38: 1990-4, 2006
DIABETEKSEN KÄYPÄ HOITO 2007
SSLY KevätkokousSaariselkä 24.3.2007
Aikataulu
2005
Aloituskokous 8/05 – rajaus, tavoitteet, aikataulu
Ryhmän täydennys (PN, JT, MS)
Työnjako 10/051. näytönastekatsaus
KIRJOITUSVIIKKO (LG,AV,MP)
Tekstin hyväksymiskokous
Lopullinen tekninen tekstimuoto
LAUSUNTOKIERROS
Päätöskokous 12.3.2007
Nettiversio ja virallinen julkistus 05/07
Painettu versio 14.6.2007
2006 2007
Saariselkä
1. Päivitys 10-12/07
Suosituksen aihe
Aikuisten diabetes
tyypistä riippumatta
Fiktiivinen esimerkkipotilas• Suvussa infarkteja 60 vuotiailla, ikä 36 v.
• HbA1c 8.4%, RR 156/96 mmHg, LDL 3.5 mmol/L
• Vyötärönympärys 105 cm, BMI 27 kg/m2
• Potilas tupakoi
DM 1tavoitteet ?
DM 2tavoitteet ?
Erityiset hoidon tavoitteet
• Glykemia
• Lipidit
• Verenpaine
• Tromboosin esto
Lower is better (hypot)
Lower is better
Lower is better
ASA kaikille
Yleiset hoidon tavoitteet
Glukoosi Lipidit Verenpaine
HbA1c 6.0-7.0% LDL< 2.5 mmol/L < 130/80 mmHg
fP-Gluc < 6 mmol/L CV – tapahtuma Lääkehoidon aloitusPP < 8 mmol/L < 1.8 mmol/L kun >140/90 mmHg
Yksilöllisesti tavoitetasoa nostavia tekijöitä (kirjaa)
Labiilius Riski hyvin matala? Muut sairaudetAmmatti Lääkitysongelmat LääkitysongelmatHoitomuoto KaatumisriskiMuut sairaudet (elinajanodote)Pelot
Yksilöllisesti voidaan pyrkiä myös tiukempaan tavoitetasoon ! (kirjaa
Kohdistettu riskitekijöiden hoito
• Dyslipidemia
• Verenpaine
• Glukoositaso
• Tupakka
• ASA
• Ylipaino, vyötärölihavuus, liikunta
Kokonaisvaltainen hoito tärkeää! - Steno-2 study
• 160 T2DM-potilasta, joilla mikroalbuminuria, keski-ikä 55 vuotta
• tehostettu vs. standardihoito, seuranta-aika 7,8 v
• Interventio: elämäntapa (dieetti, liikunta, tupakointi) + lääkehoito
– Lääkehoidon päätavoitteet: • hyperglykemia (tavoite HbA1c <6.5%)• hypertension (tavoite <130/80 mmHg)• dyslipidaemia (kokonaiskolesteroli <4.5 mmol/l)• ASA ja ACE-estäjä/AT2-salpaaja kaikille
The Steno-2 Study
85 CVD events in 35 conventional patients (44%) versus 33 CVD events in 19 intensive patients (24%)
12 24 36 48 60 72 84 960
Hazard ratio 0.47 (0.24 to 0.73); p=0.007
Conventional
Intensive
Gæde et al NEJM:2003;348:383-393
Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)
10251 diabetespotilasta USA/Kanada
• Baseline: keski-ikä 62 v, T2DM kesto 10 v, HbA1c 8.2%, fP-gluc 9.7 mM
• Intensiiviryhmän tavoite HbA1c <6%, standardi 7-7.9%
• Glykemiatasot saavutettiin 6-9 kk:ssa: 6.4% vs 7.5%
• 4 vuoden seurannan jälkeen intensiiviryhmässä 257 kuolintapausta vs. 203 standardihoidon ryhmässä (tehostettu hoito lisäsi 3 tapausta 1000 potilasta kohden per hoitovuosi)
• Intensiiviryhmässä 10% vähemmän primaaripäätetapahtumia (nonfataali/fataali sydäninfarkti/stroke)
• Yhtä syytä kuolintapausten kohoneeseen riskiin ei ole todettu (poissuljettu mm. yksittäiset lääkkeet, hypoglykemiat, insuliinihoito)
• Tutkimus jatkuu vielä kesän 2009 loppuun asti
• Vuonna 2008 valmistuu kaksi samanlaista tutkimusta; VADT (1800 diabeetikkoa), ADVANCE (13000 diabeetikkoa)
Julkaisematon tutkimus, tiedot: NIH
Dyslipidemian hoito
Lipidihoidon kulmakivet
KasvistanolitKasvisterolit
Fibraatit
Statiinit Etsetimibi Insuliini-herkisteet?
Rimonabantti?
Ruokavalio Liikunta
Painon-pudotus
Elintapamuutokset + Lääkehoito
Glykemian hoito
Oireettomien aikuisten diabetesriskin arviointi viiden vuoden välein
Diabeteksen riskitesti + riskitekijät
Ei kohonnutta riskiä:
Uusi arvio 5 vuoden kuluttua
T2DM riskitekijät- T2DM lähisuvussa- BMI > 30 kg/m2 / vyötärö 100 cm (M) / 90 cm (N)- gluc koholla, IGT, IFG, GDM- Hypertensio tai CVD, (CHD, stroke tai PAD)
NGT Uusi arvio 3 v
kuluttua
Kohonnut riski:
Risk score ≥ 12 tai 2 riskitekijää
OGTTIGT tai IFG
ElintapaohjausSeuranta vuosittain
(gluc, HbA1c)
DiabetesHoito ja seuranta
diabetesvastaanotolla
Hyperglykemian oraalinen lääkehoito tyypin 2 diabeteksessa
Insuliinineritys
• Insulinotroopit: - sulfonyyliureat: - glibenklamidi - glipitsidi - glimepiridi - ei-sulfonyyliureat: - repaglinidi - nateglinidi
- inkretiinilääkkeet
Insuliiniherkkyys
• Tiatsolidinedionit: - rosiglitatsoni - pioglitatsoni
• Metformiini
• Rimonabantti (?)
(Sokerin imeytyminen)
• α-glukosidaasin estäjät: - akarboosi - miglitoli
Meta-analyysi rosiglitatsoni-tutkimuksista
Nissen SE. NEJM, 2007
- 42 rosiglitatsoni-tutkimusta
Pioglitazone meta-analysis
19 randomized, double-blind, controlled trials (of 41 trials)
16390 patients
Duration 4 months - 3.5 years
Primary end-point: death, myocardial infraction or strokeSecondary end-point: serious heart failure
Lincoff, A. M. et al. JAMA 2007;298:1180-1188.
Lincoff, A. M. et al. JAMA 2007;298:1180-1188.
Estimates of the Incidence of the Cardiovascular End Points According to Randomized Treatment Assignment to Pioglitazone or Control
Pioglitazone meta-analysis
Death, myocardial infarction, or stroke Serious heart failure
Hazart ratio = 0.82(95% CI 0.72-0.94)P=0.005
Hazart ratio = 1.41(95% CI 1.14-1.76)P=0.002
Serious heart failure Pioglitazone 200 / 8554 → 2.3%Control 139 / 7836 → 1.8%
Rosiglitazone meta-analysis
4 randomized, 1 open and 3 double-blind, controlled trials (of 140 trials)
14 291 patients
Duration 1-4 years
Relative risk for myocaridal infarction, heart failure, cardiovascular mortality
Singh, S. et al. JAMA 2007;298:1189-1195.
Singh, S. et al. JAMA 2007;298:1189-1195.
Meta-analysis of Randomized Controlled Trials of Rosiglitazone vs Control for Myocardial Infarction, Heart Failure, and Cardiovascular Mortality
Rosi: 94/6421 1.5%Control: 83/7870 1.1%
RR = 1.42(95% CI 1.06-1.91)P=0.02
Myocardial infarction
Rosi: 102/6421 1.6%Control: 62/7870 0.8%
RR = 2.09(95% CI 1.52-2.88)P<0.001
Heart failure
Rosi: 59/6421 0.9%Control: 72/7870 0.9%
RR = 0.90(95% CI 0.63-1.26)P=0.53
CV mortality
LDL cholesterol
HDL cholesterol
Triglycerides
Pioglitazone Rosiglitazone
Pioglitatsoni vs. rosiglitatsoni- ensimmäinen head-to-head tutkimus
Pioglitatsoni Rosiglitatsoni45 mg 8 mgn=369 n=366
Triglyseridit -12% +15% p<0.001 pio vs. rosi
HDL kolesteroli +15% +8% p<0.001 pio vs. rosi
LDL kolesteroli +16% +23% p<0.001 pio vs. rosi
LDL koko (nm) +0.46 +0.33 p=0.005 pio vs. rosi
Goldberg RB et al. Diabetes Care , 2005
- kesto 6 kk
The Incretin Effect Demonstrates the Response to Oral vs IV Glucose
Mean ± SE; N = 6; *P ≤.05; 01-02 = glucose infusion time.Nauck MA, et al. Incretin effects of increasing glucose loads in man calculated from venous insulin and C-peptide responses. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498. Copyright 1986, The Endocrine Society.
Ve
no
us
Pla
sm
a G
luc
os
e (
mm
ol/L
)
Time (min)
C-p
epti
de
(nm
ol/L
)
11
5.5
001 60 120 180 01 60 120 180
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Time (min)02
02
Incretin Effect
Oral Glucose IV Glucose
**
*
*
**
*
Incretin effect is deteriorated in type 2 diabetes
Subjects Without Diabetes
Subjects With Diabetes
Oral Glucose
Intravenous Glucose
Mean (SEM)Adapted from Perley MJ, et al. J Clin Invest. 1967;46:1954-1962.
Time (hour)
-1 0 1 2 3 40
40
80
120
Pla
sm
a I
ns
uli
n (μU
/mL
)
-1 0 1 2 3 40
40
80
120
Pla
sma
Insu
lin
(μU
/mL
)
Time (hour)
GLP-1 Modes of Action in Humans
GLP-1 is secretedfrom the L-cellsin the intestine
This in turn…
• Stimulates glucose-dependent insulin secretion
• Suppresses glucagon secretion• Slows gastric emptying
Long term effectsdemonstrated in animals…
• Increases beta-cell mass and maintains beta-cell efficiency
• Reduces food intake
Upon ingestion of food…
Drucker DJ. Curr Pharm Des 2001; 7:1399-1412Drucker DJ. Mol Endocrinol 2003; 17:161-171
Gliptiinit
eli DPP-4 inhibiittoriteli ”incretin enhancers”
• Vildagliptiini (Galvus®)
• Sitagliptiini (Januvia®)
• Saxagliptiini
• + muita tulevaisuudessa
Treatment difference: –32.8 mg/dl (p<0.001)*
*Least-squares mean difference in weighted mean glucose
Brazg R et al. Diabetes Obes Metab 2007;9:186-193.
Effect of adding sitagliptin, a dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, to metformin on 24-h glycemic control and β-cell function in patients
with type 2 diabetes
Glu
cose
(m
g/d
l)
8:00 Day 1
Metformin ≥1500 mg/day (n=13)Sitagliptin 50 mg BID + metformin ≥1500 mg/day (n=13)
13:00 19:00 0:00Day 2
7:30
100
120
140
160
180
240
200
220
Dose 17:30
Dose 218:30
Breakfast Lunch Dinner
Period 1
Initial Combination of Sitagliptin and Metformin Produced a Marked Improvement in A1C
-2.5
-2.0
-1.5
-1.0
-0.5
A1C
(%
)*
-0.8-1.0
-1.3
-1.6
-2.1
Mean baseline A1C = 8.8%
Placebo change from Baseline = 0.17 %
*Placebo-subtracted LS mean change from baseline at Week 24
Open LabelSita 50 mg + MF 1000 mg b.i.d.
Sita 50 mg + MF 1000 mg b.i.d.
Sita 50 mg + MF 500 mg b.i.d.
MF 1000 mg b.i.d.
MF 500 mg b.i.d.
Sita 100 mg q.d.
Goldstein et al Diabetes Care 30:1979-1987, 2007
A High Proportion of Patients On Initial Combination Therapy Achieved A1C Goals
A1C <6.5% A1C <7.0%
% to
Goa
l
0
10
20
30
40
50
60
70
Sita 50 mg b.i.d+ Met 1000 mg b.i.d.
Sita 50 mg b.i.d + Met 500 mg b.i.d.
Met 1000 mg b.i.d.
Met 500 mg b.i.d.
Sita 100 mg q.d.
Placebo
Exendiinit
eli inkretiinimimeetit eli GLP-1 agonistit
• Exenatide (Byetta ®)
• Exenatide LAR (long acting release)
• Liraglutide
+ muita tulevaisuudessa
Exenatide/Insulin Glargine Comparator Trial
-1.1% -1.1%
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
% C
han
ge
in H
bA
1c
HbA1c <7% HbA1c <6.5%
46% 48%
32%
25%
0
10
20
30
40
50
60
% P
ati
en
ts A
ch
ievi
ng
H
bA
1c ≤
7%
Exenatide
Insulin glargine
ITT population; Mean ± SE shown.Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569.
Exenatide Reduced Postprandial Glucose Excursions
Blo
od
Glu
co
se
(m
mo
l/L)
ITT sample; Mean ± SE shown.Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569. Reprinted with permission from The American College of Physicians.
6
8
10
12
14BaselineWeek 26
6
8
10
12
14BaselineWeek 26
Exenatide Insulin Glargine
Pre-B
reak
fast
Pre-L
unch
Pre-D
inne
r
3 AM
Pre-B
reak
fast
Pre-L
unch
Pre-D
inne
r
3 AM
Exenatide Resulted in Progressive
Weight Reductions
Time (weeks)
Ch
an
ge
in
Bo
dy
We
igh
t (p
ou
nd
s)
**
0 2 4 8 12 18 26
-6
-4
-2
0
2
4
6
**
**
Exenatide
Insulin Glargine
ITT population; Mean ± SE shown; *P <0.0001, exenatide vs insulin glargine at same time point.Heine RJ, et al. Ann Intern Med. 2005;143:559-569. Reprinted with permission from The American College of Physicians.
Progressive Weight Reduction Exenatide-Treated Patients
n=265; Mean (SE)
No special diet or exercise counseling was provided
Δ W
eig
ht
(kg
)
Duration of Treatment (wk)
Placebo-Controlled Open-Label Extensions
Baseline weight: 100 kg
-4.6 ± 0.4 kg
-6
-4
-2
0
20 40 60 800
Mikä lääke hyperglykemian hoitoon?
Käytä luovuutta oikean lääkkeen löytämiseksi:
• Aloita aina metformiinilla, ellei jokin estä sen käyttöä
• Hae kombinaatiota jotka toimivat eli joiden kanssa potilas voi hyvin ja joilla pääset hoitotavoitteeseen
• Paastohyperglykemia: glitatsoni, NPH, insuliinianalogi
• Postprandiaalinen hyperglykemia: gliptiini, glinidi, ateriainsuliini, sekoiteinsuliini, exenatidi
• Kaikki arvot koholla: sulfonylurea, pitkävaikutteinen insuliinianalogi
• Rasvamaksa: glitatsoni (rosiglitatsoni)
• Mikroalbuminuria: glitatsoni sulfonylurean sijaan (?)
Mikä lääke hyperglykemian hoitoon?
Vältä näitä tilanteita:
• Sydämen vajaatoiminta: glitatsoni
• Aktiivi sepelvaltimotauti: rosiglitatsoni
• Osteoporoosi (tai vahva osteoporoosiriski): glitatsoni
• Pidemmälle edennyt munuaisen vajaatoiminta: metformiini ja suuriannoksinen sulfonylurea (insuliini hoidoksi)
• Hypoja päivällä: suuriannoksinen sulfonylurea
Mikä lääke hyperglykemian hoitoon?
Vältä näitä tilanteita:
• MODY 3 ja sulfonylurea
• MODY 2 ja turhan aktiivinen hoidon ote
• B12-vitamiinipuutos: metformiini (tarkista labrasta!)
• Varjoainekuvaus: metformiini
• Potilas herkkänä painonnousun suhteen: glitatsoni (jonka tilalle rimonabantti? tai rahakkaalle potilaalle exenatidi)
• Masennus: rimonabantti!
Hoida kokonaisvaltaisestija ajoissa!