MEDICAMENTOSYESICA LOPEZ MENDEZLIC.MEDICO CIRUJANO 4-G

2012

INDICEINTRODUCCION.3 NORADRENALINA....4 AMITRIPTILINA....12 FENITOINA....23 LIDOCAINA...48 NIFEDIPINA..69 VERAPAMILO..81 SOTALOL....101 TOLBUTAMINA...............................................................103 HALOTANO...................105 NONOXINOL...112 BIBLIOGRAFIA..115

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INTRODUCCION

Un frmaco, de acuerdo con la farmacologa, es cualquier sustancia que produce efectos medibles o sensibles en los organismos vivos y que se absorbe, puede transformarse, almacenarse o eliminarse. Esta definicin se acota a aquellas sustancias de inters clnico, es decir aquellas usadas para la prevencin, diagnstico, tratamiento, mitigacin y cura de enfermedades, y se prefiere el nombre de txico para aquellas sustancias no destinadas al uso clnico pero que pueden ser absorbidas accidental o intencionalmente; y droga para aquellas sustancias de uso social que se ocupan para modificar estados del nimo. Los frmacos pueden ser sustancias creadas por el hombre o producidas por otros organismos y utilizadas por el hombre. De esta forma, hormonas, anticuerpos, interleucinas y vacunas son considerados frmacos al ser administrados en forma farmacutica. En resumen, para que una sustancia biolgicamente activa se clasifique como frmaco, debe administrarse al cuerpo de manera exgena y con fines mdicos.

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NORADRENALINALa Noradrenalina es un vasoconstrictor e inotrpico natural. El Gasto Cardaco puede aumentar o disminuir en respuesta a la Noradrenalina, dependiendo de las resistencias vasculares, del estado funcional del ventrculo izquierdo y de respuestas reflejas, p.e.: las mediadas por los baroreceptores carotdeos. La Noradrenalina suele inducir vasoconstriccin renal y mesentrica.

INDICACIONESLa noradrenalina puede usarse para tratar el trastorno por dficit de atencin e hiperactividad, la depresin y la hipotensin. Al igual que otras catecolaminas, la noradrenalina no puede cruzar por s misma la barrera hematoenceflica, por lo que drogas como las anfetaminas son necesarias para aumentar los niveles cerebrales.

TRASTORNO POR DFICIT DE ATENCINLa noradrenalina, junto con la dopamina, juega un importante papel en la atencin y la concentracin. A las personas con trastorno de atencin se les prescriben medicamentos psicoestimulantes como el metilfenidato (Ritalin / Concerta), dextroanfetamina (Dexedrina) y Adderall (una mezcla de dextroanfetamina y sales anfetamnicas racmicas) para aumentar sus niveles de noradrenalina y dopamina. La atomoxetina (Strattera) es un inhibidor selectivo de la recaptacin de noradrenalina, y es una medicacin nica para el trastorno de atencin/hiperactividad, ya que slo afecta a la norepinefrina y no a la dopamina. Debido a esto, la atomoxetina tiene un menor potencial de abuso. Sin embargo, puede no ser tan eficaz como los psicoestimulantes en muchas personas con trastornos de atencin. Es necesario consultar con un mdico o enfermera practicante para encontrar el medicamento apropiado y la dosis.

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DEPRESINLos inhibidores de la recaptacin de noradrenalina-serotonina (IRNS) se usan para tratar la depresin mediante el aumento de la cantidad de serotonina y noradrenalina a disposicin de las clulas post-sinpticas del cerebro. Hay algunas pruebas recientes que indican que los IRNS tambin pueden aumentar la transmisin de dopamina. Esto se debe a que los IRNS actan inhibiendo la recaptacin, es decir, impidiendo que los transportadores de la serotonina y norepinefrina capten sus respectivos neurotransmisores y los lleven de vuelta a sus vesculas de almacenamiento para un uso posterior. Si el transportador de noradrenalina normalmente recicla alguna dopamina, entonces los IRNS tambin mejorarn la transmisin dopaminrgica. Por lo tanto, los efectos antidepresivos asociados con el aumento de los niveles de noradrenalina tambin pueden ser debidos en gran parte al aumento concurrente en la dopamina (especialmente en la corteza prefrontal del cerebro). Los antidepresivos tricclicos (ATC) aumentan la actividad de la noradrenalina. La mayora de ellos tambin aumentan la actividad de la serotonina, pero suelen tener efectos secundarios debido a la activacin inespecfica de los receptores de histamina y acetilcolina. Los efectos secundarios incluyen cansancio, aumento del hambre, sequedad de boca y visin borrosa. Por esta razn, este tipo de antidepresivos han sido sustituidos por los nuevos medicamentos de recaptacin selectiva como la fluoxetina (Prozac).

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HIPOTENSINLa noradrenalina tambin se utiliza como medicacin vasopresora (por ejemplo, la marca comercial Levophed) para los pacientes con riesgo crtico de hipotensin. Se administra por va intravenosa y acta tanto en los receptores adrenrgicos alfa-1 como en los alfa-2, causando vasoconstriccin. Su efecto in vitro se limita a menudo a aumentar la presin sangunea a travs de la actividad agonstica sobre los receptores alfa-1 y alfa-2, provocando el consiguiente aumento de la resistencia vascular perifrica. En dosis altas, y especialmente cuando se combina con otros vasopresores, puede dar lugar a isquemia lmbica y muerte lmbica. La noradrenalina se utiliza principalmente para tratar a los pacientes en estados de shock vasodilatadores como, por ejemplo, cuando se produce un shock sptico o un shock neurognico, ya que ha demostrado un mayor ndice de supervivencia que la dopamina.

CONTRAINDICACIONESLa noradrenalina est contraindicada relativamente en pacientes con hipovolemia. La demanda miocrdica de Oxgeno puede estar aumentada, recomendndose el uso cauto de este frmaco en pacientes con Cardiopata Isqumica. Se puede producir necrosis por isquemia y escaramiento en tejidos superficiales por extravasacin de Noradrenalina.

DOSISLa DOSIS INICIAL de Noradrenalina es de 0.5 a 1 microgramo/minuto ajustando segn el efecto. Se administra aadiendo 4 mg. de Noradrenalina u 8 mg. de Bitartrato de Noradrenalina (2 mg. de Bitartrato de Noradrenalina equivalen a 1 mg. de Noradrenalina) en 250 mL de S Glucosado 5%, resultando una concentracin de 16 microgramos/mL, de Noradrenalina o 32 microgramos/mL de Bitartrato de Noradrenalina. No debe ser administrada por la misma va que las soluciones alcalinas, que pueden inactivarla. Si se produce extravasacin, hay que infiltrar de 5 a 10 mg. de Fentolamina en 10-15 mL de SSF lo antes posible para prevenir la necrosis y el escaramiento.

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DESIPRAMINALa mayora de los tricclicos se absorben de manera incompleta por va oral, y despus de su absorcin pasan por un importante metabolismo de primer orden. Los tricclicos se metabolizan por dos vas principales, la transformacin del ncleo tricclico y la lateracin de su cadena aliftica. El volumen de distribucin es bastante grande como resultado de la alta unin protica y la relativamente alta solubilidad lipdica de estos medicamentos.1

MECANISMOS DE ACCIONLos antidepresivos tricclicos se han usado clnicamente por ms de cuatro dcadas y tienen cierta semejanza qumica y, en menor medida, farmacolgica a las fenotiazinas.1 El descubrimiento de sus propiedades antidepresivas fue una observacin fortuita, pues inicialmente se crey que seran tiles como antihistamnicos con propiedades sedativos y potencialmente antipsicticos. Su uso ahora se limita para el tratamiento de la depresin y otras patologas conductuales mediadas por bloqueo en el normal funcionamiento de los neurotransmisores tales como serotonina y noradrenalina, se utilizan desde antidepresivos triciclicosla imipramina y la amitriptilina son los prototiposhasta tetraciclicos, como la amoxapina, y adems se usan inhibidores selectivos de la recaptacin de neurotransmisores especficos como por ejemplo de serotonina (ISRS). Los antidepresivos tricclicos impiden la recaptacin de la serotonina y la noradrenalina, lo que da lugar, por tanto, a un aumento de sus niveles en el encfalo. Por ello han sido utilizados para impedir la depresin posterior de ingestas de drogas como el MDMA, un frmaco asociado a los suicidios mediante txicos, llegando a constituir en distintos estudios el 19% de los frmacos empleados: sus efectos han sido incluso utilizados para inducir al suicidio. Algunos

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con accin serotonrgica son: amitriptilina, imipramina y la clomipramina. Con accin noradrenrgica: nortriptilina y desipramina.

DOSISLa dosis se debe ajustar para cada individuo segn necesidad y tolerancia. Adultos: 25mg a 50mg, tres o cuatro veces al da. Dosis mxima: 300mg al da. Pacientes de edad: 25 a 50mg al da en dosis dividida. Dosis mxima: 150mg al da. Nios de 6 a 12 aos: 10 a 30mg o 1 a 5mg/kg de peso, al da en dosis dividida. Adolescentes: 25 a 50mg en dosis divididas. Dosis mxima: 100mg al da. El efecto teraputico se obtiene entre 1 a 6 semanas de tratamiento y la terapia se mantiene generalmente entre 6 a 12 meses. A veces se recomienda administrar una sola dosis al acostarse cuando los efectos adversos como somnolencia o mareos o ambos pueden ser peligrosos durante el da. Va de administracin: DISTONAL se administra por va oral en comprimidos ranurados que contienen 50mg de desipramina. Se recomienda ingerir los comprimidos con alimentos para reducir la irritacin gstrica.

CONTRAINDICACIONESHipersensibilidad a desipramina. Embarazo y lactancia. No administrar

simultneamente con IMAO. Si se debe cambiar de un IMAO a desipramina o viceversa es necesario abandonar alguna de ellas 2 semanas antes de recibir la otra. Hipersensibilidad a otras benzodiazepinas. Est contraindicada su prescripcin durante el perodo de recuperacin inmediato al infarto al miocardio. Deber evaluarse la relacin riesgo-beneficio en alcoholismo activo o tratado, asma, enfermedad manaco depresiva o bipolar, trastornos hemticos, alteraciones cardiovasculares sobre todo en nios y ancianos, glaucoma, disfuncin heptica, hipertiroidismo, esquizofrenia, crisis convulsiva y retencin urinaria.

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REACCIONES ADVERSASLas principales reacciones adversas son: efectos anticolinrgicos: sequedad de boca, somnolencia, constipacin, retencin urinaria, midriasis, insomnio, visin borrosa. En caso de retiro brusco de la medicacin puede aparecer dolor de cabeza y malestar. Efectos en el sistema cardiovascular: hipotensin postural y arritmias. Otros efectos pueden ocurrir mientras el organismo se ajusta a la dosis como: mareos, somnolencia, dolor de cabeza, aumento del apetito, nuseas y con menor frecuencia: diarrea, vmitos, acidez estomacal o dificultad para dormir.

PRECAUSIONESLa dosificacin debe ser individualizada para cada paciente. Las dosis pueden tomarse con las comidas o inmediatamente despus de ellas, para disminuir la irritacin gstrica. La dosis nica diaria al acostarse es til cuando los efectos secundarios, como somnolencia excesiva o mareos, pueden molestar o ser peligrosos durante las horas laborales. La medicacin no debe ser suspendida en forma brusca. Debido a su efecto anticolinrgico se debe emplear con precaucin en pacientes con glaucoma o hipertrofia de prstata. Emplear con precaucin en pacientes con dao heptico, renal o cardiovascular. Evitar la ingestin de bebidas alcohlicas ya que potencia el efecto del frmaco. Es posible que se presente somnolencia, por lo tanto, se debe advertir a los pacientes de no conducir vehculos motorizados u operar maquinaria pesada. La posible sequedad bucal implica el uso de un sustituto de la saliva para aliviarla y un control con el dentista ya que al disminuir el flujo salival aumenta el riesgo de caries. Los antidepresivos tricclicos pueden producir una mayor sensibilidad a la luz solar que lo normal lo que produce alteraciones en la piel como rash cutneo, picazn, enrojecimiento o decoloracin de la piel o quemaduras severas, por lo que se recomienda no exponerse directamente al sol, usar un protector solar y ropas que protejan del sol. Los efectos de este frmaco pueden durar de 3 a 7 das despus de que se dej de administrar el medicamento. El uso de desipramina en pacientes esquizofrnicos puede producir exacerbacin de la psicosis o activar sntomas

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esquizofrnicos latentes. Este medicamento al ser administrado a pacientes demasiado activos o agitados, puede producir un aumento de ansiedad y de agitacin. Embarazo y lactancia: el FDA coloca a este frmaco en categora C. Aunque no existen estudios en mujeres embarazadas no se recomienda el uso de desipramina. En estudios en animales se ha observado que los antidepresivos tricclicos pueden causar daos al feto. Se han encontrado pequeas cantidades de antidepresivos tricclicos en la leche materna. Uso en nios: los nios son especialmente sensibles a los efectos de este tipo de medicamento, por lo que, en general, no se recomienda el uso de antidepresivos tricclicos a menores de 12 aos. La desipramina se usa en el tratamiento de dficit atencional con hiperactividad en nios sobre los 6 aos y en adolescentes. Las principales reacciones adversas que se presentan en los nios son: nerviosismo, alteraciones en el sueo, cansancio y alteraciones gastrointestinales. Uso en pacientes geritricos: los pacientes de edad son ms sensibles a los efectos anticolinrgicos y necesitan a menudo reduccin de la dosis debido a la lentificacin del metabolismo o de la excrecin. Pacientes diabticos: este frmaco puede afectar los niveles de azcar en la sangre, por lo tanto, se recomienda chequear dichos niveles.

INTERACCIONESEn pacientes medicados con IMAO es aconsejable dejar transcurrir por lo menos 2 semanas desde su interrupcin, antes de iniciar el tratamiento con desipramina. El uso de antidepresivos tricclicos con anticoagulantes produce un aumento de la accin de los anticoagulantes por inhibicin del metabolismo enzimtico del anticoagulante. Los anticonvulsivantes potencian la depresin del SNC, lo que disminuye el umbral de las crisis convulsivas o dosis elevadas y disminuye los efectos de la medicacin anticonvulsiva. La cimetidina inhibe el metabolismo de los antidepresivos tricclicos y aumenta su concentracin plasmtica. Los corticoides, antihistamnicos o antimuscarnicos potencian los efectos antimuscarnicos, sobre todo los de confusin mental, alucinaciones y pesadillas. El uso simultneo con antitiroideos puede aumentar el riesgo de agranulocitosis. 10

Los efectos de los antidepresivos tricclicos pueden estar disminuidos cuando se usan con barbitricos. Se potencian los efectos presores de nafazolina oftlmica, oximetazolina nasal, fenilefrina nasal u oftlmica o xilometazolidina nasal. El uso concomitante con drogas simpaticomimticas puede potenciar los efectos cardiovasculares y dar lugar a arritmias, taquicardias o hipotensin. Debe evitarse la ingestin simultnea de alcohol o drogas estimulantes del SNC ya que aumenta el efecto depresor del SNC.

SOBREDOSIFICACIONSntomas: confusin, convulsiones, agitacin, vmitos, rigidez muscular,

hiperreflexia, taquicardia, shock, falla cardaca congestiva, estupor, coma, convulsiones seguidas de depresin respiratoria. Tratamiento: es generalmente sintomtico y de medidas de soporte. Para disminuir la absorcin de la droga se debe realizar un lavado gstrico o administrar carbn activado seguido de un laxante catrtico. Tratamiento especfico: el uso de digitlicos puede ayudar en casos de insuficiencia cardiovascular o falla cardaca. Controlar las arritmias cardacas con lidocana o alcalinizar la sangre a pH 7.4-7.5 por va intravenosa con bicarbonato de sodio. El diazepam acta como anticonvulsivante con poco efecto sobre la depresin respiratoria. La funcin cardiovascular se debe monitorear por lo menos durante 5 das. La hemodilisis, dilisis peritoneal y diuresis forzada no dan buenos resultados, debido a la alta unin a protenas y rpida fijacin a tejidos de los antidepresivos tricclicos.

PRESENTACIONEnv. con 30 comp. Venta bajo receta mdica en establecimientos tipo A.

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AMITRIPTILINALa amitriptilina es un antidepresivo tricclico activo por va oral y parenteral. Despus de su administracin, se metaboliza a nortriptilina, un metabolito activo. La amitriptilina es utilizada para tratar los estados depresivos, el dolor de origen neurognico y la falta de atencin relacionada con la hiperactividad.

MECANISMOS DE ACCIONNo se conoce con exactitud el mecanismo de accin de los antidepresivos tricclicos, anque se cree que est relacionado con una reduccin en la recaptacin de la norepinefrina y serotonina. La amitriptilina es metabolizada a nortriptilina que tambin posee actividad antidepresiva. El aumento de las concentraciones de neurotransmisores sinpticos que se observa despus de la administracin de la amitriptilina ocasiona un reajuste en los receptores lmbicos. La amitriptilina no afecta a la monoaminaoxidasa ni tampoco acta sobre la recaptacin de dopamina. La amitriptilina posee una potente actividad anticolinrgica que explica una buena parte de sus efectos secundarios.

FARMACOCINETICAAunque la amitriptilina se absorbe muy bien por el tracto digestivo, existen considerables variaciones interindividuales. Los efectos mximos se consiguen despus de varias semanas de tratamiento, aunque los efectos adversos pueden manifestarse a partir de la primera dosis. La amitriptilina se une fuertemente a las protenas de las plasma y de los tejidos. La semivida de eliminacin es de 10 a 50 horas para la amitriptilina y de 20 a 100 horas para la nortriptilina. Ambos compuestos se distribuyen en el hgado, pulmones y cerebro y ambos experimentan una importante circulacin enteroheptica. Despus de una dosis nica, entre el 25 y 50% de la dosis se excreta en la orina y una pequea parte en las heces.

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INDICACIONES Y POSOLOGIATratamiento de la depresin (incluyendo pacientes con esquizofrenia o psicosis depresiva): Administracin oral Adultos y adolescentes entre 13 y 65 aos: iniciar el tratamiento con dosis de 25 a 75 mg/da en una sla dosis a la hora de acostarse. Esta dosis inicial puede aumentarse en incrementos de 25 mg/dia semanales hasta 200 mg/da. La mxima dosis a administrar, en pacientes hospitalizados es de 300 mg/da. Adultos > 65 aos: Inicialmente una dosis de 10 a 25 mg a la hora de acostarse, aumentando paulatinamente la misma hasta 150 mg/dia Nios: las dosis iniciales son de 1 mg/kg/dia en tres administraciones hasta un mximo de 1.5 mg/kg/da Administracin intramuscular (Nota: raras veces se requiere la va i.m. salvo en la personas incapaces de ser tratadas por va oral) Adultos: 20 a 30 mg tres veces al da Nios: las dosis no han sido establecidas Tratamiento de la neuropata diabtica: Administracin oral Adultos: iniciar el tratamiento con dosis de 25 mg 1 a 2 horas antes de acostarse. Esta dosis inicial puede aumentarse en incrementos de 10 a 25 mg semanales hasta 150 mg [1]

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Tratamiento de la neuralgia postherptica:Administracin oral Adultos: la amitriptilina se ha administrado en dosis crecientes a la hora de acostar. Se han observado buenas respuestas con dosis medias de 75 mg/da [2] Nios: las dosis iniciales son de 0.1 mg/kg a la hora de acostarse. Esta dosis pueden ser aumentadas si se toleran bien hasta 0.5 a 2 mg/kg a la hora de acostarse.

Tratamiento del pnico y fobias:Administracin oral Adultos: inicialmente dosis de 25 mg tres veces a da. Aumentar las dosis gradualmente hasta un mximo de 200 mg/da en incrementos semanales de 25 a 50 mg/da

Tratamiento de deficit de la atencin asociado a un sndrome de hiperactividad:Administracin oral Adultos: iniciar el tratamiento con 25 mg tres veces al da por va oral. Aumentar las dosis en incrementos de 25 a 50 mg/da semanales dependiendo de la respuesta y de los efectos secundarios hasta un mximo de 200 mg/da. Se han observado buenas respuestas con dosis medias de 75 mg/da [2] Nios de 6 a 12 aos: 10 a 30 mg/da o 1 a 5 mg/kg/dia en dosis divididas por va oral

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Profilaxis de la migraa:Administracin oral Adultos: se han utilizado dosis entre 10 y 300 mg/dia por va oral [3] Tratamiento de la enuresis nocturna [4] Administracin oral: Nios menores de 6 aos: 10 mg al acostarse Nios de 6 a 12 aos: 10 a 20 mg al da al acostarse Nios de 12 a 16 aos: se pueden administrar dosis entre 20 y 25 mg/da

Tratamiento del hipo persistente:Administracin oral La amitriptilina en dosis de 10 mg p.os. tres veces al da fu eficaz en el tratamiento del hipo idioptico persistente resistente a la clorpromazina y la metoclopramida. No existen directrices especficas para los pacientes con insuficiencia renal. Sin embargo, parece que sean necesarios hacer reajustes en las dosis

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIASLa amitriptilina est contraindicada en pacientes alrgicos al frmaco o, debido a la posibilidad de sensibilidades cruzadas, a los antidepresivos tricclicos. Los pacientes alrgicos a la carbazepina, maprotilina o amoxapina pueden tambin mostrar alergia a los antidepresivos tricclicos. La amitriptilina est contraindicada para su uso concomitante con inhibidores de la monoaminaoxidasa y no se deber utilizar por lo menos en las dos semanas siguientes a interrumpir el tratamiento con un IMAO con objeto de que la monoaminooxidasa recupere sus niveles normales. 15

La amitriptilina puede transformar la depresin en mana en algunos pacientes predispuestos (por ejemplo en pacientes con desrdenes bipolares). Si un paciente muestra sntomas manacos se deber discontinuar la amitriptilina e iniciar un tratamiento adecuado. La amitriptilina produce sedacin y por lo tanto los conductores y pacientes que tengan a su cargo maquinaria debern ser adecuadamente advertidos. El alcohol puede potenciar los efectos sedantes de la amitriptilina. Los pacientes de la tercera edad son particularmente sensibles a los efectos anticolinrgicos de la amitriptilina y debern ser observados cuidadosamente, reduciendose las dosis de forma apropiada. Adems, las cadas pueden ser ms frecuentes en los ancianos tratados con este frmaco. Los antidepresivos tricclicos deben usarse con precaucin en pacientes con enfermedades cardiovasculares (insuficiencia cardaca, infarto de miocardio) y no se debern administrar en pacientes que muestren alargamiento del QT o problemas de conduccin (arritmias cardacas, bloqueo A-V, etc,). Tampoco se deben administrar antidepresivos tricclicos a pacientes en fase de recuperacin de un infarto reciente ya que pueden ocasionar la muerte sbita. Los antidepresivos tricclicos deben ser utilizados con suma precaucin en los pacientes con epilepsia dado que pueden rebajar el umbral convulsivo. Si se producen convulsiones al comenzar un tratamiento con amitriptilina, esta debe ser discontinuada. De igual forma, los antidepresivos tricclicos debern ser usados con prudencia en pacientes con Parkinson. Aunque raramente, se han descrito sntomas extrapiramidales que aparecen o empeoran con los antidepresivos tricclicos. Adems pueden aparecer movimientos involuntarios como los que se observan en la diskinesia tarda. En alguna ocasin se han observado agranulocitosis, trombocitopenia, eosinofilia, leucopenia, o purpura en pacientes tratados con antidepresivos tricclicos. Los pacientes con historia de enfermedades hematolgicas anteriores debern ser tratados con precaucin. 16

Los pacientes tratados con antidepresivos tricclicos son ms propensos a las quemaduras solares. Antes de tomar el sol, estos pacientes debern usar filtros solares con factores de proteccin elevados o usar sombrero y mangas largas. No se recomienda el uso de los antidepresivos tricclicos durante el embarazo, salvo que los beneficios superen ampliamente los posibles riesgos. La amitriptilina est clasificada dentro de la catergora D de riesgo para el embarazo. La amitriptilina se excreta en la leche materna y, por consiguiente, su uso durante la lactancia est contradicado Los diabticos que inicien un tratamiento con amitriptilina debern ser vigilados estrechamente: los antidepresivos tricclicos tienen muchos efectos endocrinos que afectan el metabolismo de la glucosa. Puede ser necesario un reajuste de las dosis de antidiabticos orales o insulina.

INTERACCIONESLos barbitricos y la carbamazepina inducen las enzimas hepticas microsomales y aceleran el metabolismo de los antidepressivos tricclicos. Se pueden reducir las concentraciones plasmticas de los mismos siendo necesario aumentar las dosis para conseguir la misma respuesta teraputica. Adems, el uso concomitante de antidepresivos tricclicos y anticonvulsivantes puede requerir un aumento de las dosis de estos ltimos para controlar las convulsiones. Se ha observado de que la amitriptilina puede bloquear los efectos hipotensores de la clonidina, de la guanetidina y del guanabenz, producindose hipertensin, en particular durante la segunda semana de tratamiento con el antidepresivo. Se deber controlar frecuentemente la presin arterial en los pacientes hipertensos tratados con bloqueantes a en los que se instaure un tratamiento con amitriptilina. Tambin se reduce la eficacia antihipertensiva de la reserpina y del levodopa habindose informados de casos de severa hipertensin en pacientes tratados con levodopa, probablemente debida a una biodisponilidad disminuda de la l-dopa.

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Los ansiolticos, sedantes e hipnticos pueden producir efectos aditivos si se administran concomitantemente con antidepresivos tricclicos. Puede producirse, en consecuencia, hipotensin o depresin respiratoria. Los antidepresivos tricclicos pueden potenciar los efectos farmacolgicos de los simpaticomimticos de accin directa (epinefrina y norepinefrina) pero reducir la respuesta presora de los que actan indirectamente (por ejemplo, las anfetaminas). Por este motivo, se deber evitar en principio el uso simultneo de frmacos simpaticomimticos y antidepresivos tricclicos. Los mdicos debern tener en cuenta que los efectos presores de los vasoconstrictores nasales u oftmicos, pueden ser potenciados por los antidepresivos tricclicos. Los frmacos con propiedades antimuscarnicas (atropina; antihistamnicos como mesoridazina, promazina, tioridazina, triflupromazina, otros antidepresivos tricclicos como amoxapina, clomipramina, protriptilina; y otros sustancias con propiedades antimuscarnicas como la clozapina, ciclobenzaprina y disopiramide) administrados conjuntamente con la amitriptilina puede ocasionar efectos secundarios a nivel del msculo liso gastrointestinal y afectar la funcin de la vegija, ojos y a la regulacin de la temperatura. Los opiceos pueden ocasionar efectos aditivos sobre la motilidad intestinal o la funcin de la vejiga adems de somnolencia. El uso concomitante de inhibidores de la aminooxidasa (IMAOs) como furazolidona, linezolid, fenelzina, procarbazina, selegilina, o tranilcipromina) con los antidepresivos tricclicos puede producir hiperpirexia, hipertensin y convulsiones y est contraindicado. Se recomienda un perodo de lavado de al menos 14 das antes de iniciar un tratamiento con amitriptilina en pacientes previamiente tratados con IMAOs y viceversa .La hormonas tiroideas aumentan la sensibilidad de los receptores e incrementan la actividad de la imipramina y de otros antidepresivos tricclicos. Se han observado, por este motivo, arritmias cardacas y toxicidad cardiovascular, debiendose reducir las dosis de ambos tipos de frmacos 18

La asociacin de la amitriptilina con disulfiram puede ocasionar delirium tremens. La utilizacin de la amitriptilina con el tramadol puede inhibir el metabolismo de este ltimo, reducindose su eficacia y pudiendo aumentar los efectos secundarios debido al aumento de la concentracin de tramadol en la sangre y a la reduccin de su metabolito activo. El metilfenidato inhibe el metabolismo de la imipramina in vitro aunque se desconoce la significancia clnica de este hallazgo y si la amitriptilina puede actuar de la misma manera. El modafinilo inhibe la isoenzima microsomal heptica CYP2C19 a bajas concentraciones y puede interferir con frmacos como los antidepresivos tricclicos que son metabolizados por esta va (por ej., la amitriptilina, la clomipramina y la imipramina) aumentando sus concentraciones plasmticas. Dado que el modafinilo puede ser prescrito concomitantemente con los antidepresivos tricclicos para el tratamiento de la catalexia en los pacientes narcolpticos, ser necesario reducir las dosis dosis estos ltimos en caso de prescripcin del modafinilino. Los clnicos debern tener presente que otros antidepresivos selectivos de la recaptacin de serotonina (fluoxetina, sertralina, etc) que tambin inhiben las isoenzimas CYP2D6 y CYP3A4 pueden incrementar la toxicidad de los antidepresivos tricclicos. Se ha informado al menos de una muerte ocasionada por la administracin concomitante de amitriptilina y fluxetina. Adems hay que tener en cuenta que, debido a la larga semivida de eliminacin de la norfluoxetina, metabolito activo de la fluoxetina, esta interaccin puede prolongarse considerablemente en el tiempo (7 a 9 das). La cimetidina puede inhibir el aclaramiento sistmico de los antidepresivos tricclicos, lo que resulta en un aumento de los niveles plasmticos de estos ltimos. Se ocasiones, se han observado sntomas clnicos de toxicidad. Se recomienda vigilar estrechamente a los pacientes tratados con amitriptilina a los que se aade cimetidina. No parece que otros antagonistas H2 afecten de forma similar la farmacocintica de la amitriptilina. 19

Se han comunicado aumentos de los valores del INR en pacientes estabilizados con warfarina despus de iniciarse un tratamiento con amitriptilina. De igual forma, se han observado aumentos de los niveles plasmticos de dicumarol cuando se ha aadido amitriptilina al tratamiento. No se conoce el mecanismo de esta interaccin aunque puede deberse a los efectos anticolinrgicos de la amitriptilina que disminuyen la motilidad gastrointestinal y pueden aumentar la biodisponilidad del anticoagulante. La administracin concomitante de un antidepresivo tricclico y dofetilida debe ser evitada por el riesgo de aumentar el intervalo QT y producir torsade de pointes. Deben extremarse las precauciones en los pacientes tratados con amitriptilina que vayan a recibir la metrizamida como medio de contraste para la obtencin de radiografas. La metrizamida puede inducir convulsiones en estos pacientes. El tratamiento con la amitriptilina se deber interrumpir al menos 48 horas antes de la mielografa y no se deber reanudar hasta por lo menos 24 horas despus. La cisaprida est contraindicada en pacientes tratados con frmacos que prolongan el QT como la amitriptilina y otros antidepresivos tricclicos. Adems, el efecto antimuscarnico de los antidepresivos tricclicos puede inteferir con los efectos de los agentes procinticos como la metoclopramida o la eritromicina. La agencia alemana y otras autoridades advierten que las sustancias que actan sobre el sistema nervioso central, incluyendo los antdepresivos y ansiolticos pueden interaccionar con fitomedicinas como la kava-kava (Piper methysticum), la hierba de San Juan ( Hypericum perforatum) o la valeriana, (Valeriana officinalis). Estos efectos pueden ser debido a interacciones farmacodinmicos o simplemente aditivos

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REACCIONES ADVERSASEfectos cardiovasculares: los efectos secundarios a nivel cardiovascular mostrados por los antidepresivos tricclicos se deben a su parecido estructural con la quinidina, a sus propiedades anticolinrgicas y a su capacidad para potenciar los efectos de la norepinefrina. Los efectos secundarios ms frecuentes son taquicardia ventricular, palpitaciones, hipertensin e hipotensin ortstica. La imipramina y otros antidepresivos tricclicos prolongan el intervalo QT y PR, por lo que es posible que la amitriptilina tenga un comportamiento similar. Aunque la amitriptilina est includa entre los frmacos que pueden ocasionar torsades de pointes por su efecto sobre el QT, a las dosis terapeticas este efecto has sido muy raramente observado. Raramente han sido observados efectos cardiovasculares graves como infarto de miocardio, insuficiencia cardaca o ictus. Efectos sobre el SNC: la modorra o somnolencia es el efecto adverso ms frecuente observado durante el tratamiento con los antidepresivos tricclicos en general y con amitriptilina en particular. Aunque la sedacin puede ser un efecto beneficioso por la noche, puede producir graves trastornos durante el da. Los mareos estn relacionados con la hipotensin ortstatica y pueden minimizarse advirtiendo al paciente que no realice cambios bruscos de posicin. En algunos pacientes, sobre todo de la tercera edad, la amitriptilina puede ocasionar confusin. A nivel del sistema nervioso perifrico se observan temblores, seudoparkinsonismo y ms raras veces sntomas extrapiramidales. En los nios o jvenes se observan con mayor frecuencia consulsiones y cambios en el EEG. Los pacientes con epilepsia pueden necesitar un reajuste en las dosis de los anticonvulsivantes. En raras ocasiones se ha comunicado un sndrome parecido al sndrome neurolptico maligno al iniciar o aumentar las dosis de amitriptilina con sntomas de rigidez muscular, fiebre, diaforesis, taquicardia y temblores. Debidos a sus efectos anticolinrgicos pueden aparecer sequedad de boca, visin borrosa, midriasis y un aumento de la presin intraocular, que habr que vigilar en pacientes con glaucoma.

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Efectos sobre el aparato digestivo: los ms frecuentes son constipacin, estomatitis, dolor abdominal o retortijones, diarrea, leo paraltico e ictericia. La constipacin se observa con mayor frecuencia en los ancianos. Reacciones alrgicas: se han descrito rash cutneo, fotosensibilizacin, urticaria, vasculitis, fiebre y prurito. Reacciones hematolgicas: depresin de la mdula sea, leucopenia, prpura y trombocitopenia son algunas de las reacciones adversas que se pueden presentar Reacciones endocrinas: los efectos endocrinos de los antidepresivos tricclicos incluyen disfuncin sexual (disminucin de la lbido), impotencia, inflamacin de los testculos y disfuncin en la eyaculacin. En las mujeres se han descrito galactorrea y aumento del tamao de las mamas y en el hombre ginecomastia. En metabolismo de la glucosa puede ser alterado por lo que se deber comprobar en los diabticos el control glucmico. Tambin se ha comunicado el sndrome de secrecin inapropiada de la hormona antidiurtica. La interrupcin brusca del tratamiento despus de la administracin prolongada puede producir un efecto rebote con nasea, cefalea y malestar. La reduccin gradual de la dosis puede ocasionar en las dos primeras semanas intranquilidad, irritabilidad y alteracin del sueo.

PRESENTACIONESTRYTIZOL, 10 mg, 25 mg, 50 mg y 75 mg MERCK SHARP DOHME DEPRELIO, 25 mg ESTEDI MUTABASE Grag. 2/10 # SCHERING PLOUGH MUTABASE Grag. 2/25 # SCHERING PLOUGH MUTABASE Grag. 4/10 # SCHERING PLOUGH MUTABASE Grag. 4/25 # SCHERING PLOUGH

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FENITOINALa fenitona es una hidantona que se utiliza por va oral y parenteral como anticonvulsivo. Se prescribe en el tratamiento profilctico de las convulsiones tnico-clnicas (gran mal) y crisis parciales con sintomatologa compleja (crisis psicomotoras). La fenitona se puede utilizar como monofrmaco o en combinacin con otros frmacos anticonvulsivantes como el fenobarbital. Tambin se puede utilizar para prevenir las convulsiones que se presentan durante la ciruga pero no se utiliza en las ausencias (pequeo mal). La fenitona ha sido empleada en muchas otras condiciones incluyendo el tratamiento del dolor neuroptico y arritmias cardacas asociadas a un aumento del intervalo QT o producidas por el digital. El manejo clnico de la fenitona es mas complicado que el de otros anticonvulsivantes debido a que posee una farmacocintica no lineal, se une en gran medida a las protenas del plasma y muestra una alta variabilidad interindividual en su biodisponibilidad.

MECANISMOS DE ACCIONLos frmacos anticonvulsivantes elevan el umbral de las convulsiones y/o reducen la intensidad de la descarga. La fenitona ejerce su efecto limitando la difusin de las descargas y su propagacin a diferencia del fenobarbital y de la carbamazepina que elevan el umbral de las convulsiones. Por este motivo, la fenitona es menos eficaz previniendo las convulsiones producidas por frmacos o las convulsiones electroinducidas. Los efectos de la fenitona estn relacionados con su accin sobre los canales de sodio de la membrana de la clula neuronal. La fenitona ejerce sus efectos anticonvulsivantes con menos efectos sedantes que el fenobarbital. En grandes dosis, la fenitona se muestra excitatoria e induce convulsiones. Por sus efectos sobre los canales de sodio, la fenitona es ligeramente antiarrtmica, actuando sobre las fibras de Purkinje.

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FARMACOCINETICALa fenitona se administra por va oral y parenteral. En ambas formas, la fenitona se puede presentar como cido o como sal sdica, debindose tener en cuenta que la sal sdica contiene un 8% de frmaco inactivo, de modo que al pasar del uno al otro hay que reajustar la dosis. Si al pasar de la sal sdica al cido no se redujera la dosis en un 8% podra producirse toxicidad. Las formulaciones de fenitona son, por lo general, biodisponibles en un 90-100%, si bien la absorcin vara segn las diferentes formulaciones. En general la absorcin es lenta debido a la baja solubilidad de la fenitona. Las concentraciones mximas en el plasma se alcanzan a las 1.5 a 6 horas con las formulaciones "normales" mientras que en las formulaciones retardadas, el pico se alcanza a las 12 horas. Es importante tener en cuenta cuando se utiliza una suspensin de fenitoina que los alimentos reducen la biodisponibilidad de una forma significativa. La fenitona se une extensamente a las protenas del plasma (90-95%) aunque este porcentaje puede ser menor en los pacientes con hipoproteinemia o en los sujetos con insuficiencia renal. La fenitona atraviesa la barrera hematoenceflica y se distribuye en el lquido cefalorraqudeo (LCR), la saliva, el semen, la bilis y los fluidos gastrointestinales. Las concentraciones del frmaco en el cerebro y en el LCR son idnticas a las concentraciones en sangre a los 10-20 minutos de una dosis intravenosa. El volumen de distribucin de la fenitona en condiciones de equilibrio ("steady state") es de 0.75 L/kg. Los neonatos y los prematuros muestran un volumen de distribucin algo mayor. La fenitona atraviesa la placenta y se excreta en la leche materna. En las mujeres embarazadas, las concentraciones fetales de fenitona son idnticas a las de la madre. En los pacientes con insuficiencia heptica, al aumento de la bilirrubina en la sangre puede desplazar a la fenitona de su unin a las protenas, aumento la proporcin de frmaco libre. En otras condiciones de hipoalbuminemia (grandes quemados, sndrome nefrtico, malnutricin, etc) tambin puede hacer un exceso de fenitona libre.

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El metabolismo de la fenitona presenta una elevada variabilidad. En efecto, este frmaco es uno de los pocos que pueden saturar la capacidad metablica del hgado a concentraciones teraputicas. Por debajo del punto de saturacin, el metabolismo de la fenitona es linear, siguiendo un proceso de primer orden. Sin embargo, cuando se alcanza o sobrepasa el punto de saturacin, la eliminacin de la fenitona es mucho ms lenta y tiene lugar mediante un proceso de orden cero. Por este motivo, la semi-vida de eliminacin es la fenitona es muy variable y puede oscilar entre las 7 y 42 horas para el mismo paciente, dependiendo de numerosos factores. Por otra parte, pequeos incrementos en las dosis pueden producir grandes elevaciones de los niveles plasmticos si se alcanza el punto de saturacin. Se recomienda, por tanto, la monitorizacin de los niveles plasmticos Cuando se metaboliza, la fenitona produce metabolitos inactivos. El aclaramiento de la fenitona es bajo y, adems, est influenciada por varios factores. As una fiebre de 40 C durante mas de 24 horas puede inducir las enzimas hepticas acelerando el metabolismo de la fenitona y su eliminacin. Por el contrario las enfermedades hepticas reducen el metabolismo del frmaco y su eliminacin o, paradjicamente si la cantidad de frmaco unida a las protenas del plasma se reduce, al aumentar las concentraciones de frmaco libre puede aumentar su eliminacin. Por va renal solo se elimina el 5% de la dosis administrada

INDICACIONES Y POSOLOGIATratamiento de las convulsiones tnico-clnicas y la epilepsia de sintomatologa compleja

Dosis intravenosa inicial:Adultos, adolescentes, nios y neonatos: como los efectos antiepilpticos de la fenitona no se manifiestan de inmediato es conveniente administrar previamente o concomitantemente una benzodiazepina (p.ej. lorazepam o diazepam). En los pacientes en los que se administra fenitona por primera vez, se recomiendan una dosis nica de 15 a 20 mg/kg mediante una inyeccin intravenosa lenta o por

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infusin. Algunos especialistas recomiendan una dosis adicional de 5 a 10 mg/kg i.v. si la dosis inicial no termina con las convulsiones, pero otros prefieren utilizar otros anticonvulsivantes. La dosis inicial mxima no debe ser superior a los 30 mg/kg. El tratamiento de mantenimiento debe iniciarse en las siguientes 12 horas

Dosis de mantenimiento por va oral o intravenosaAdultos: las dosis de fenitona pueden ser muy variables: en la mayor parte de los pacientes las dosis de mantenimiento pueden oscilar entre 4 y 7 mg/kg/da, por va oral o intravenosa, repartidos entre 2 o 3 administraciones. En el caso de las formulaciones de liberacin sostenida, puede ser suficiente una nica administracin. Es recomendable la monitorizacin de los niveles plasmticos Adolescentes, nios y bebs: inicialmente 5 mg/kg/da por va oral o intravenosa, en dos administraciones. Estas dosis se debern reajustar en funcin de la respuesta clnica y de las concentraciones plasmticas. Las dosis usuales oscilan entre 8-10 mg/kg/da por va oral o i.v. para los nios de 6 meses a 3 aos, entre 7.5-9 mg/kg/da por va oral o i.v. para los nios de 4 a 6 aos y de 6-7 mg/kg/da para nios de 10 a 16 aos. La frecuencia de las administraciones debe ser de 2 a 3 veces al da segn los pacientes a intervalos iguales. Monitorizar las concentraciones plasmticas Neonatos: inicialmente 5 mg/kg/da por va oral o i.v. en dos administraciones. Las dosis usuales oscilan entre 5 y 8 mg/kg/da en 2 veces. Algunos pacientes necesitan que estas dosis de administren en tres veces En el caso de situaciones de emergencia, utilizar la fenitona intravenosa. Para la prevencin de convulsiones debidas a condiciones especficas (p.ej. durante al neurociruga)

Administracin intravenosa:Adultos, adolescentes y nios: la dosis inicial debe ser de 1020 mg/kg mediante infusin intravenosa que no debe exceder los 50 mg/ml en suero salino normal.

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Las dosis de mantenimiento suelen ser de 4-6 mg/kg/da repartidos en 2 o ms veces

Prevencin de las convulsiones en la hipertensin del embarazoAdministracin oral e intravenosa Mujeres adultas: el sulfato de magnesio es el frmaco de primera eleccin. Sin embargo, en algn caso se han utilizado unas dosis de 1000 mg de fenitona intravenosa seguidas a las 10 horas por 500 mg por va oral (formulacin de liberacin sostenida). Las concentraciones plasmticas obtenidas en este estudio fueron del orden de los 10 g/ml

Tratamiento de las convulsiones secundarias a la eclampsia:Administracin intravenosa Mujeres adultas: el sulfato de magnesio es el frmaco de primera eleccin. En un amplio Ensayo Multicntrico en la Eclampsia, la fenitona fue administrada en una dosis inicial de 1000 mg i.v. seguida de 100 mg cada 6 horas durante 24 horas: la fenitona fue menos eficaz que el sulfato de magnesio i.v.

Tratamiento de la taquicardia ventricular o taquicardia auricular paroxstica, especialmente en arritmias secundarias a una intoxicacin digitlicaAdministracin intravenosa: Adultos: 50-100 mg i.v. cada 10-15 minutos de acuerdo con la respuesta clnica y segn sean tolerados. Las dosis mximas son de 15 mg/kg. Sin embargo, la fenitona no es considerada como un frmaco de primera eleccin en las arritmias Nios: 1.25 mg/kg. i.v cada 5 minutos. Repetir estas dosis hasta un mximo de 15 mg/kg. Las dosis de mantenimiento oscilan entre 5-10 mg/kg/da repartidos en 2 administraciones

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Tratamiento del dolor neuroptico:Administracin oral Adultos: se han recomendado dosis de 300 mg/da o 56 mg/kg/da por va oral

Profilaxis de la migraa:Administracin oral Adultos: se han recomendado dosis de 200400 mg/da por va oral

MONOTORIZACION DE LA FENITOINAEn todos los pacientes tratados con fenitona se deben determinar las concentraciones plasmticas, independientemente de la indicacin. Los niveles de fenitona libre pueden ser tiles en los pacientes con hipoalbuminemia o con niveles elevados del nitrgeno ureico. Se consideran como concentraciones teraputicas las situadas entre 1020 g/ml (equivalentes a 12 g/ml de fenitona libre). En algunos pacientes las concentraciones ptimas pueden llegar a los 25 g/ml y algunas pocas personas pueden ser controladas con concentraciones de 810 g/ml. Se requieren varios das o varias semanas para llegar a un estado de equilibrio ("steady-state") Las manifestaciones de la toxicidad a la fenitona son muy variables: en algunos pacientes con 20 g/ml puede aparecer nistagmo lateral, la ataxia con 30 g/ml, y la disartria y letargia pueden aparecer cuando los niveles del frmaco son > 40 g/ml. Sin embargo, en otros pacientes se han encontrado concentraciones de hasta 50 g/m sin ningn sntoma de toxicidad. Pacientes con insuficiencia heptica: dado que la fenitona es metaboliza por el hgado, los pacientes con insuficiencia heptica pueden experimentar toxicidad. Adicionalmente, en muchas enfermedades hepticas, como por ejemplo la cirrosis, existe hipoalbuminemia con lo que la concentracin de fenitona libre es mayor. En estos pacientes, las dosis de fenitona se deben ajustar de acuerdo con los resultados de la monitorizacin de los niveles plasmticos y de la respuesta clnica. 28

Pacientes con insuficiencia renal: si el aclaramiento de creatinina es 10 ml/min o ms no se requieren ajustes en las dosis. Si el CrCl < 10 ml/min pueden ser necesarios reajustes de las dosis en funcin de los niveles plasmticos y de la respuesta clnica. Dilisis intermitente, continua o peritoneal: la fenitona no es eliminada de forma significativa durante una sesin de dilisis o dilisis continua, por lo que se seguir la pauta recomendada para los pacientes con CrCl < 10 ml/min.

CONTRAINDICACIONESLa fenitona no es eficaz en las ausencias (pequeo mal). Si se presentan simultneamente convulsiones tnico-clnicas (gran mal) y ausencias (pequeo mal), es necesario un tratamiento combinado. La fenitona no es eficaz en las convulsiones debidas a una hipoglucemia u otras causas metablicas como por ejemplo, la hiponatremia. La retirada abrupta de la fenitona puede desencadenar crisis convulsivas o un estado epilptico. Si por cualquier razn fuera necesario discontinuar o sustituir la fenitona por otra medicacin, la retirada debe hacerse gradualmente. Sin embargo, si se observa una reaccin alrgica o de hipersensibilidad grave, puede ser necesaria la rpida sustitucin de la fenitoina por otro frmaco, que no deber pertenecer a la familia de las hidantonas. Los pacientes deben ser advertidos sobre la posibilidad de una reaccin alrgica o hematolgica grave, caracterizada por fiebre, dolor de garganta, rash, ampollas, lcera en la boca, formacin de cardenales, petequias, hemorragias purpreas, linfadenopatas, sntomas similares a los del lupus eritematoso, anorexia, nuseas o vmitos o ictericia. Si cualquiera de estos sntomas se presentase, incluso despus de un tratamiento prolongado, el paciente debe contactar inmediatamente con el mdico. Por otra parte, la fenitona no debe prescribirse a pacientes con historia de enfermedades hematolgicas o alrgicas a menos que los beneficios superen los posibles riesgos. Se estima que la sensibilidad cruzada entre la fenitoina y los barbitricos, la carbamazepina y la primidona oscila entre el 30 y 80%, lo que quiere decir que

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muchos pacientes alrgicos a estos anticonvulsivantes tambin lo sern a la fenitona. La fenitona se debe utilizar con precaucin en los pacientes con discrasias sanguneas producidas por frmacos o por alguna enfermedad hematolgica debido al aumento potencial de toxicidad hemtica por parte de la fenitona, Aunque no demasiado frecuentes, algunas de las reacciones adversas que puede producir la fenitona son leucopenia, neutropenia o trombocitopenia o incluso algunas ms graves como la agranulocitosis o la anemia aplsica. El riesgo de desarrollar estos desrdenes es 5 veces mayor en los pacientes tratados con anticonvulsivantes en comparacin con la poblacin en general. Se recomienda un estudio hematolgico previo a cualquier tratamiento con fenitona, con frecuentes controles a intervalos regulares. Se debe considerar la retirada de la fenitona si se produce la supresin de la funcin de la mdula sea. La fenitona se debe utiliza con precaucin en los pacientes con enfermedades cardiovasculares tales como arritmias cardacas, insuficiencia cardaca congestiva o enfermedad coronaria debido a que los sntomas de estas enfermedades pueden ser exacerbados. La fenitona est contraindicada en los pacientes con anomalas de la conduccin. La fenitona intravenosa puede ocasionar arritmias ventriculares en pacientes con alteraciones de la funcin cardaca debido a sus efectos sobre el automatismo. Por lo tanto, la fenitona est contraindicada en el sndrome de Adam-Stokes, en los bloqueos de segundo y tercer grado y en la bradicardia sinusal. Estos efectos cardacos de la fenitona parenteral se deben, al parecer, al propilenglicol que se utiliza como disolvente. Es importante que la velocidad de la infusin i.v. no supere los 50 mg/min en los adultos con objeto de minimizar estos efectos. La probabilidad de reacciones cardiacas es mayor en los pacientes ancianos o debilitados. En estos pacientes se recomienda que la velocidad de la infusin no supere los 25 mg/min. No se recomienda la administracin intramuscular de le fenitona, debido su errtica absorcin por esta va. Adems, el pH de 10-12 de la solucin inyectable

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origina una fuerte irritacin local y un intenso dolor, sin contar de que puede producirse una necrosis asptica. La fenitona se elimina experimentando un metabolismo heptico que, en algunos sujetos, puede ser muy lento debido a una deficiencia gentica de las enzimas metabolizantes. En estos individuos son necesarios ajustes muy precisos de las dosis de fenitona. De igual forma, en los pacientes con alguna enfermedad heptica, el metabolismo de la fenitoina es ms lento, ocasionndose niveles plasmticos ms elevados de lo normal. Por otra parte, en estos pacientes (en particular en los pacientes con cirrosis) suele presentarse hipoalbuminemia, lo que agrava an ms al situacin, por existir ms fenitoina libre en la sangre. La fenitoina puede ocasionar visin borrosa, somnolencia, mareos y fatiga, reduciendo el estado de alerta del paciente. Se debe advertir de esta posibilidad a los pacientes que deban conducir o manejar maquinaria que requiera una atencin especial. Las concentraciones plasmticas de fenitona superiores a las normales pueden producir alteraciones psquicas tales como delirio o psicosis que pueden evolucionar a una encefalopata o, en muy raras ocasiones, a una disfuncin cerebelar irreversible. Por este motivo, al menor sntoma de toxicidad se deben monitorizar los niveles plasmticos reduciendo las dosis. Si a pesar de ello, los sntomas persistiesen, se debe discontinuar el tratamiento. En los enfermos con una insuficiencia renal que produzca uremia deben ser tambin monitorizados cuidadosamente. Las altas concentraciones de urea en sangre desplazan a la fenitona de las protenas a las que se une aumentando los niveles de fenitona libre y, por tanto, la correspondiente toxicidad. Pueden ser necesarios reajustes de las dosis en estos pacientes La fenitona se clasifica dentro de la categora D de riesgo en el embarazo. La fenitona es un teratgeno conocido que produce una serie de malformaciones fetales (conocidas como sndrome hidantonico fetal). Tambin se han descrito varios casos de cnceres, incluyendo neuroblastomas, en nios cuya madres recibieron fenitona durante el embarazo.

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A pesar de que es un hecho probado de que la fenitona (y otros anticonvulsivantes) producen efectos teratognicos, existe una controversia acerca de si estos frmacos deben ser o no usados durante el embarazo ya que las convulsiones son igualmente lesivas para los fetos. Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento con fenitona, debe ser advertida de los posibles riesgos. En cualquier caso, debe evitarse la administracin de dos o ms anticonvulsivantes ya que se sabe que el riesgo de malformaciones fetales es menor cuando las convulsiones se tratan en monoterapia. Es aconsejable la administracin de cido flico antes de la concepcin y durante el embarazo, en particular durante el primer trimestre. Tambin es recomendable la monitorizacin de los niveles plasmticos debido que existe una correlacin entre las concentraciones de fenitona en la sangre de la madre y la incidencia de malformaciones en el feto. Especialmente en el segundo y tercer trimestre del embarazo, pueden alterarse la unin de la fenitona a las protenas del plasma, su metabolismo y su aclaramiento siendo necesaria una monitorizacin adecuada. Se han observado defectos neonatales de la coagulacin en las primeras 24 horas en nios nacidos de madres tratadas con fenitona o/y fenobarbital, efecto que se debe a una deplecin de vitamina K en el feto. La administracin de esta vitamina a la madre antes del parto o al recin nacido puede corregir este defecto. La fenitona puede estimular la secrecin del glucagn y alterar la secrecin de insulina. Estos efectos combinados pueden producir hiperglucemia. Se han comunicado casos de hiperglucemia e incluso de casos de cetoacidosis diabtica en pacientes tratados con fenitona. Se recomienda vigilar estrechamente los pacientes con diabetes mellitus, monitorizando con frecuente sus niveles glucmicos. Tambin deben ser estrechamente vigilados los pacientes con hipotiroidismo. La fenitona reduce los niveles plasmticos de las hormonas tiroideas con el correspondiente aumento de la hormona estimulante del tiroides en los pacientes previamente estabilizados con tiroxina.

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Se ha asociado osteomalacia a los tratamientos con fenitona debido, al parecer, a una interferencia de este frmaco con la vitamina D. Por lo tanto, puede producirse un riesgo de osteopenia u osteoporosis en pacientes tratados con fenitoina Se han descrito casos de sndrome de Stevens-Johnson en pacientes tratados con fenitona que fueron irradiados en la cabeza. Se recomienda tomar las debidas precauciones La fenitona disminuye la sensibilidad de los receptores colinrgicos por lo que puede agravar el estado de los pacientes con miastenia grave.

INTERACCIONESSon muy numerosas las interacciones que pueden tener lugar con la fenitona. Este frmaco es un inductor de casi todas las isoenzimas microsomales del citocromo heptico P450, en particular las CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2C9 y CYP2C19. Por lo tanto, la fenitona puede acelerar el metabolismo de todas las medicaciones que experimentan un metabolismo mediado por estas isoenzimas. Sin embargo, la susceptibilidad de un paciente a estas interacciones enzimticas depende de muchos factores (edad, tabaquismo, afecciones hepticas, etc) de manera que no siempre es posible predecir el comportamiento de la fenitona frente a un frmaco determinado. Por otra parte la fenitona es, a su vez, metabolizada por las isoenzimas CYP2C9 y CYP2C19, de manera que muchos frmacos pueden inhibir o estimular su metabolismo segn que sean inhibidores o inductores del mismo. La inhibicin del metabolismo reduce el aclaramiento de la fenitona (con el riesgo de un aumento de los niveles plasmticos y el consiguiente aumento de la toxicidad), mientras que la induccin del metabolismo acelera la eliminacin (con el correspondiente riesgo de fracaso teraputico). Para complicar an ms la situacin, la fenitona es un frmaco que une extensamente a las protenas del plasma pudiendo ser desplazada de las mismas por otros frmacos que tambin se ligan a las protenas. El aumento de la fenitona libre puede estar unido a un aumento de los efectos adversos.

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El aclaramiento de la fenitona puede ser reducido por los frmacos o productos naturales que inhiben las enzimas microsomales del hgado, en particular las isoenzimas CY2C9 y CYP2C19. Algunos de los frmacos que inhiben estas enzimas mediante la inhibicin de la CYP2C9 son la amiodarona, el cloramfenicol, la cimetidina, el clopidogrel, el fluconazol, la fluoxetina, la fluvastatina, la fluvoxamina, la isoniazida, el metabolito activo M1 de la leflunomida, el ketoconazol, el metronidazol, el miconazol cuando se administra sistmicamente, el modafinilo, el omeprazol, la ranitidina, el ritonavir, la sertralina, las sulfonamidas, el trimetoprim, y el zafirlukast. Entre los inhibidores del CYP2C19 se encuentran el fluconazol, la fluoxetina, la fluvoxamina, la fluvastatina, la isonizada, el ketoconazol, el modafinilo, el omeprazol, la oxcarbazepina, la sertralina, la lidocana y el topiramato. En los pacientes que reciban estos frmacos concomitantemente con la fenitona puede que sea necesario un reajuste de las dosis. Obsrvese que por su parte la fenitona puede incrementar el metabolismo de los frmacos anteriores Se han publicado algunos casos raros de una reduccin del metabolismo de la fenitona despus de la administracin de la vacuna de la gripe. Los frmacos o productos naturales que inducen el metabolismo heptico en particular los que inducen las isoenzimas CYP2C y CYP2C19 pueden acelerar el metabolismo y la eliminacin de la fenitona. Algunos de los frmacos que tienen este efecto son la rifabutina, la rifampina y la rifapentina. A su vez muchos frmacos son afectados por la hidantona (que es un inductor heptico), con lo que pueden ver su eficacia reducida cuando se administran concomitantemente. Algunos de los frmacos que pueden experimentar esta prdida de eficacia son los inhibidores de la proteasa anti-retrovrica, la atorvastatina, el bupropion, los glucsidos cardacos, los corticosteroides, la delavirdina, la doxiciclina, la guanfacina, la quinidina, el tamoxifen, el toramifen y la simvastatina. Otros frmacos que posiblemente sean afectados por la fenitona son el paracetamol, el alosetrn, el bexaroteno, los antagonistas del calcio, la cevimelina, el citalopram, la disopiramida, el donepezilo, el estazolam, la 34

galantamina, la levobupivacaina, la levodopa, la lidocana, el mebendazol, la mexiletina, la mifepristona, el montelukast, el praziquantel, las hormonas tiroideas, el sildenafilo y el zaleplon. Dependiendo de la situacin clnica de cada paciente, estas interacciones pueden ser ms o menos significativas y no siempre pueden resultar en un fracaso teraputico. Los frmacos inductores de las enzimas hepticas pueden acelerar el metabolismo de los contraceptivos hormonales. Se han comunicado casos de embarazos no deseados cuando mujeres bajo tratamiento estrognico fueron tratadas con fenitona. Por lo tanto se recomienda adoptar otro procedimiento anticonceptivo que se deber mantener al menos un mes despus de discontinuar el tratamiento con la fenitona. Obsrvese que la retirada de los estrgenos puede obligar a una reduccin de las dosis de fenitona El carbn activo, a veces utilizado para combatir la flatulencia, reduce la absorcin digestiva de muchos frmacos, incluyendo la fenitona. De igual forma, la alimentacin entrica puede reducir de forma significativa la absorcin de la fenitona (hasta un 80%). Este efecto es atribuido al hecho de que la alimentacin entrica reduce el tiempo de residencia gastrointestinal de la fenitona y tambin al hecho de que el frmaco puede formar complejos poco absorbibles con el calcio, el magnesio o algunas de las protenas presentes en el alimento. Es posible que el mismo tubo de alimentacin entrica adsorba parte del frmaco. Se recomienda en estos casos, administrar el frmaco 1-2 horas despus de la alimentacin entrica o retrasar esta 1 a 2 horas despus de la dosis de fenitona. Si la alimentacin entrica es continua, la situacin es ms complicada por lo que a veces se recurre a la administracin intravenosa del frmaco. Si esto no fuera posible, la fenitoina debe ser diluida en suero salino, lavando el tubo varias veces con suero salino o con agua, Adems, deben monitorizarse los niveles plasmticos de fenitona ajustando las dosis hasta conseguir los efectos teraputicos deseados.

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Otros factores que pueden reducir la absorcin digestiva de la fenitona son los anticidos que contienen magnesio o aluminio y el carbonato clcico. Las sales de calcio producen complejos con la fenitoina que no puede ser absorbidos. Igualmente, el sucralfato puede reducir la absorcin oral de la fenitona si ambos frmacos se administran al mismo tiempo. Estas interacciones pueden minimizarse dejando pasar un mnimo de 2 horas entre la administracin de ambos tipos de frmacos. El colestipol aumenta ligeramente la velocidad de la absorcin de la fenitona, pero la biodisponibilidad global no es afectada. La fenitona es un inductor heptico y puede acelerar el metabolismo de otros anticonvulsivantes, incluyendo el clonazepam, el diazepam, el felbamato, la etosuximida, la lamotrigina, la oxcarbazina, la tiagabina, la topiramida y la zonisamida. Por el contrario, la fenitona puede reducir el metabolismo del fenobarbital. El caso de la primidona es algo ms complejo: por un lado el metabolismo de la primidona es acelerado pero, por otro, dado que la primidona es metabolizada a fenobarbital, pueden aumentar las concentraciones de este ltimo. Por su parte, algunos de estos anticonvulsivantes pueden interferir el metabolismo de la fenitona. La carbamazepina no tiene ningn efecto sobre las concentraciones plasmticas de fenitona; el felbamato, la metosuximida y el topiramato aumentan las concentraciones plasmticas de la fenitona, y lo mismo ocurre con el valproato. El fenobarbital y los barbitricos tienen un efecto variable. La gabapentina, lamotrigina, levetiracetam, tiagabina y zonisamida no parecen afectar las concentraciones de fenitona. La tizanidina aumenta los niveles plasmticos de fenitona hasta en un 100% produciendo somnolencia, aunque se desconoce el mecanismo de esta interaccin. En efecto los estudios in vitro con microsomas hepticos humanos no han evidenciado un efecto de tizanidina sobre los frmacos que son metabolizados por las isoenzimas del citocromo P450

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La fenitona (y la fosfenitona) pueden inducir las enzimas hepticas del citocromo P450 reduciendo las concentraciones plasmticas de ciclosporina, sirolimus o tacrolimus. Si se aade la fenitona a un tratamiento inmunosupresor, se debern monitorizar y ajustar los niveles plasmticos de estos frmacos para evitar un fracaso teraputico. De igual forma, si se discontinua a la fenitoina a pacientes inmunodeprimidos, las dosis de los frmacos inmunosupresores debern ser reajustadas para evitar su toxicidad. El micofenolato mofetilo, un inmunosupresor, no es afectado por la fenitona. Sin embargo, este frmaco reduce ligeramente la fraccin de fenitona unida a las protenas del plasma aumentando las concentraciones de fenitona libre. Las interacciones entre la fenitona y la warfarina son muy complejas: en primer lugar, la fenitona puede desplazar a la warfarina de las protenas a las que se une, aumentando los niveles de warfarina en sangre y produciendo un rpido aumento del INR. En segundo lugar, la administracin crnica de fenitona puede reducir la efectividad de la warfarina al inducir su metabolismo. En tercer lugar puede producirse una inhibicin mutua competitivo dado que la warfarina y la fenitona son ambos sustratos para el citocromo P450. El dicumarol ocasiona unas interacciones parecidas a las de la warfarina. En ambos casos, se recomienda una frecuente monitorizacin de los niveles plasmticos de la fenitona y del INR. Si se discontinua el tratamiento anticoagulante, las dosis de fenitona deber ser reajustadas convenientemente. El tramadol puede rebajar el umbral convulsivo e interferir con los efectos teraputicos de los anticonvulsivantes. No se recomienda la administracin de este analgsico en pacientes bajo tratamiento anticonvulsivante. Adicionalmente, el metabolismo del tramadol es acelerado por la fenitona reduciendo su capacidad analgsica. El tratamiento crnico con fenitona puede antagonizar los efectos de los bloqueantes musculares no despolarizantes. Esta interaccin hace que el comienzo del bloqueo neuromuscular sea ms lento y que la duracin del mismo sea menor. 37

Los anticonvulsivantes como la fenitona pueden reducir la actividad de la vitamina D y de sus anlogos incrementando su metabolismo. El tratamiento crnico con fenitona ha estado asociado con raquitismo y osteomalacia. Puede ser necesario un suplemento de vitamina D si el aporte de esta vitamina en la dieta no es suficiente. De igual forma, la acetazolamida puede contribuir a una osteomalacia en pacientes tratados con fenitona al aumentar la excrecin urinaria de calcio. En estos pacientes tambin puede ser necesario un suplemento de vitamina D Las dosis elevadas de salicilatos (p.ej >2000 mg/da) pueden desplazar a la fenitona de las protenas del plasma a las que se encuentra unida, originando unos niveles de fenitona libre mas elevados, con el correspondiente riesgo de toxicidad. Lo mismo puede ocurrir en el caso del ibuprofen, pero solo cuando las dosis son ms elevadas que las que usualmente se utilizan. Los pacientes estabilizados con dopamina en infusin i.v. pueden experimentar una sbita hipotensin e incluso una parada cardaca si se administra fenitona intravenosa. Se desconoce si la fenitona oral puede ocasionar un efecto similar. En cualquier caso se debern extremar las precauciones si de administra fenitona a pacientes bajo dopamina. La fenitona aumenta el riesgo de la hepatotoxicidad de los anestsicos generales enflurano, halotano o metoxiflurano Debido a sus efectos inductores de los enzimas hepticos, la fenitona reduce la biodisponibilidad del itraconazol (hasta en el 93%) y reduce su semi-vida plstica casi 10 veces. A su vez, el itraconazol aumenta las concentraciones de la fenitona en un 10%, lo que puede ocasionar en algunos pacientes un efecto clnico significativo. Existen complejas interacciones entre la fenitona y el cido flico (vitamina B9). Se ha especulado sobre un efecto del cido flico que acelerara el metabolismo de la fenitona con la correspondiente prdida del control sobre las convulsiones.

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Por otra parte, la actividad de la fenitona parece depender en parte de una deplecin de cido flico o de una inhibicin de la conversin del cido flico a un derivado fcilmente transportable al cerebro. La administracin de cido flico a los animales de laboratorio produce convulsiones, especialmente si las dosis son elevadas. No se recomienda la administracin de cido flico a menos de que exista una clara evidencia hematolgica de deficiencia de esta vitamina. Tampoco es recomendable administrar cido folnico (leucovorina) a pacientes tratados con fenitona ni consumir alimentos ricos en cido flico. La fenitona puede acelerar el metabolismo de algunos frmacos antineoplsicos lo que afectara su eficacia. Se ha comunicado un aclaramiento ms rpido del busulfan, placlitaxel y teniposido cuando se aadi a la quimioterapia un tratamiento anticonvulsivante. Por su parte, algunos de estos frmacos (bleomicina, carboplatino, carmustina cisplatino, doxorrubicina, alcaloides del vinca) pueden ocasionar concentraciones subteraputicas de fenitona. En algunos pacientes tratados con cisplatino, las dosis de fenitona tuvieron que ser incrementadas en un 20-100% para conseguir el control de las convulsiones. Se han observado concentraciones plasmticas elevadas de fenitona cuando se ha utilizado concomitantemente 5-fluoruracilo o capecitabina y tegafur. El metotrexato se une parcialmente a las protenas del plasma por lo que los frmacos que tambin lo hacen, como la fenitona o la fosfenitona, son capaces de desplazarlo produciendo unas concentraciones plasmticas ms altas de metotrexato libre y un aumento de la toxicidad de este frmaco. Esta toxicidad puede ser significativa incluso cuando el metotrexato se utiliza en dosis pequeas como en las enfermedades reumticas. Adicionalmente, el metotrexato puede inducir un aumento del aclaramiento de la fenitona. Por lo tanto, se recomienda monitorizar los niveles plasmticos de fenitona para asegurarse de que se mantienen unas concentraciones anticonvulsivantes adecuadas y para limitar la toxicidad del metotrexato.

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Se han detectado interacciones farmacocinticas en pacientes con gliomas malignos tratados con irinotecan y fenitona (u otros anticonvulsivantes como la carbamazepina o el fenobarbital). Los anticonvulsivantes aumentan en un 200% el aclaramiento del irinotecan con la correspondiente reduccin de la AUC de este frmaco. Adems, cuando al irinotecan se aade dexametasona se observa un importante aumento de la excrecin urinaria de la medicacin antineoplsica lo que puede conducir a una prdida de la eficacia teraputica. La administracin concomitante de alcaloides de la vinca con la fenitona reduce en ms de un 50% las concentraciones plasmticas del anticonvulsivante con una perdida de su eficacia. Esta reduccin comienza a observarse a las 24 horas y puede mantenerse 10 das o ms despus de la administracin de la vincamina o de la vinblastina. Se ha comunicado un aumento de las concentraciones plasmticas de fenitona cuando se utiliza concomitantemente el levamisol. Este efecto se debe a que el levamisol reduce el metabolismo de la fenitona La nilutamida inhibe la actividad del sistema enzimtico dependiente del citocromo P450 y, por lo tanto reduce el metabolismo de todos los frmacos que son metabolizados por este, incluyendo la fenitona. En consecuencia, puede ser necesario reducir las dosis de fenitona si se administra concomitantemente la nilutamida. Los frmacos que inducen las isoenzimas CYP1A2 como la fenitoina aumentan el metabolismo oxidativo de las xantinas como la cafena y las teofilinas. Es posible que sea necesario aumentar las dosis de teofilina en los asmticos cuando se inicie un tratamiento con fenitona. Pero, lo que es ms grave, puede aparecer una seria toxicidad teofilnica si se discontinua la fenitona y no se reduce adecuadamente la dosis de teofilina. Por otra parte, las xantinas pueden interferir con la absorcin gastrointestinal de la fenitona.

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Se han publicado pocos casos de toxicidad por litio asociada a la administracin concomitante de fenitona, y en los pocos casos conocidos, se desconoce cual es su mecanismo. Dado el estrecho margen teraputico de ambos frmacos se recomienda una estrecha vigilancia de los pacientes con objeto de detectar cualquier sntoma de toxicidad inducida por litio. La amfetamina y la dextroamfetamina retrasan la absorcin intestinal de la fenitona desconocindose si tambin afecta a su absorcin. Por otra parte, las amfetaminas pueden rebajar el umbral convulsivo en algunos pacientes. Igualmente, la pemolina rebaja el umbral convulsivo reduciendo la eficacia de los anticonvulsivantes y haciendo necesarios reajustes en las dosis. Otros psicoestimulantes tambin pueden rebajar el umbral convulsivo si bien no existen comunicaciones que sealen problemas sobre el estado convulsivo de pacientes tratados con ambos tipos de frmacos Por su parte, el metilfenidato inhibe el metabolismo de la fenitona incrementando los niveles plasmticos. Puede ser necesaria una reduccin de las dosis de la fenitona cuando el metilfenidato se administra concomitantemente. El diazoxido puede aumentar el metabolismo heptico de la fenitona, si bien se desconoce la significancia clnica de esta interaccin. Se ha comunicado un caso en el que la administracin de aciclovir redujo de forma significativa las concentraciones plasmticas de fenitona con la prdida correspondiente del control sobre las convulsiones. Aunque no hay mas datos, los clnicos deben tener en cuenta que puede que sea necesario aumentar las dosis de fenitona si se administra aciclovir (o valaciclovir) simultneamente La fenitona pueden presentar efectos depresores del sistema nervioso central que pueden adicionarse a los de los otros frmacos con la misma actividad como el alcohol, los ansiolticos, los sedantes e hipnticos y los antagonistas H1 sedantes que se utilizan como inductores del sueo

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La amitriptilina, la clomipramina y la imipramina son sustratos para las isoenzima CYP2C lo mismo que la fenitona pudiendo producirse un estado competitivo que puede conducir a un aumento de las concentraciones plasmticas de fenitona. Por su parte, la fenitona puede inducir las enzimas microsomales hepticas aumentando el metabolismo y aclaramiento de los antidepresivos tricclicos. Por otra parte, estos frmacos y otros antidepresivos similares (p.ej. la amoxapina y la maprotilina) rebajan el umbral convulsivo, lo que puede representar un problema en particular si se utilizan en dosis elevadas. Se recomienda la frecuente monitorizacin de los niveles plasmticos de fenitona si se utilizan concomitantemente antidepresivos tricclicos Lo mismo puede ocurrir con los frmacos antipsicticos (clozapina, haloperidol, loxapina, pimozida, quetiapina, risperidona, tioridazina, y las fenotiazinas) cuyo metabolismo es acelerado por la fenitona. Adicionalmente las fenotiazinas y algunos otros antipsicticos pueden aumentar la depresin del SNC y rebajar el umbral convulsivo. Es necesaria la monitorizacin de los niveles plasmticos de la fenitoina y, probablemente se debern aumentar la dosis para conseguir un adecuado control de las convulsiones. La trazodona interacciona de una manera idntica a los antipsicticos: por un lado su metabolismo es acelerado por la fenitona y por otra parte, la trazodona rebaja el umbral convulsivo debido a sus efectos depresores del SNC. Finalmente, la trazodona produce una somnolencia que puede ser aditiva a la provocada por la fenitonaAlgunos estudios sugieren que la paroxetina no afecta a las concentraciones plasmticas de fenitona. Sin embargo, se ha reportado un caso en el que la administracin concomitante de la paroxetina durante 4 semanas origin un aumento de las concentraciones plasmticas de fenitona con los correspondiente sntomas de toxicidad. Se desconoce el motivo de esta elevacin ya que la paroxetina es un inhibidor de la isoenzima CYP 2D6 que no interviene en el metabolismo de la fenitona. En cualquier caso se recomienda precaucin si se administran fenitoina y paroxetina simultneamente

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Aunque no se ha confirmado de una forma definitiva parece ser que el interfern 1b podra afectar las concentraciones de enzimas del citocromo P450, incluyendo las que metabolizan la fenitona. Hasta que se obtengan ms informaciones acerca de esta interaccin se recomienda precaucin si se administra interfern a los pacientes tratados con fenitona. Se publicado informes contradictorios acerca de la influencia de la ciprofloxacina sobre las concentraciones plasmticas de la fenitoina. La ciprofloxacina es un inhibidor conocido de la isoenzima CYP 1A2 que no participa en el metabolismo de la fenitona. Por lo tanto, hasta que se disponga de ms datos acerca de esta posible interaccin se recomienda precaucin si se prescriben ciprofloxacina y fenitona concomitantemente Se ha publicado un caso de un paciente epilptico con psoriasis que fue tratado con metoxsaleno + luz UV, en el que la fenitona indujo una reduccin significativa de la AUC del metoxsaleno y a una prdida del efecto teraputico de este frmaco. Al discontinuar la fenitona manteniendo la medicacin antipsorisica, el paciente desarroll eritema y ampollas como consecuencia del aumento de los niveles plasmticos del metoxsaleno El disulfiram puede interferir con el metabolismo de las hidantonas, aumentando sus niveles plasmticos y su toxicidad. Se recomienda la monitorizacin de los niveles plasmticos de fenitona antes y durante la administracin del disulfiram, ajustando las dosis de ambos frmacos de acuerdo con los valores obtenidos. De igual forma, si el disulfiram es discontinuado es probable que sea necesario un reajuste de las dosis La ingestin crnica de alcohol induce las isoenzimas microsomales hepticas y aumenta el aclaramiento de la fenitona, Adems, el alcohol posee un cierto potencial epileptognico que puede anular el control de la epilepsia por algunos frmacos. Se debe evitar el consumo de alcohol por parte de los pacientes bajo fenitona o carbamazepina, si bien la ingesta ocasional de alcohol en sujetos no alcohlicos no parece afectar al metabolismo heptico de la fenitona.

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La administracin concomitante de fenitona con opiceos puede hacer necesaria un reajuste de las dosis de estos para conseguir una analgesia adecuada o para prevenir el sndrome de abstinencia una vez discontinuados. Adicionalmente, los opiceos tienen un efecto depresor sobre el sistema nervioso central, efecto que puede sumarse al de la fenitona. Los pacientes tratados con prilocana y fenitona presentan un riesgo mayor de desarrollar una metahemoglobinemia El zumo de pomelo contiene la 6,7-dihidroxibergamotina, una furanocumarina que inhibe la CYP 3A4 de los enterocitos y, por lo tanto se recomienda que este zumo de fruta no sea consumido durante un tratamiento con carbamazepina, ya que puede producirse un aumento de la sedacin y otros efectos adversos. Las sustancias que actan sobre el sistema nervioso central, incluyendo los agentes anticonvulsivantes, pueden interaccionar con el kava-kava. Esta interacciones son de carcter farmacodinmico o pueden resultar de un mecanismo aditivo. Las pacientes tratados con anticonvulsivantes deben consultar con el mdico el consumo de cualquier hierba o preparado que contenga kavakava La hierba de San Juan (Hypericum perforatum) es un inductor de las enzimas microsomales del citocromo P450 y puede acelerar el metabolismo y eliminacin de la fenitona produciendo un fracaso teraputico. La fenitona puede interferir en las siguientes pruebas de laboratorio: metirapona, dexametasona, yodo unido a protenas, glucosa, fosfatasa alcalina y GGT.

REACCIONES ADVERSASAunque la fenitona es considerada como un frmaco potencialmente txico, siguiendo las pautas de dosificacin y las instrucciones recomendadas, su administracin es segura y eficaz sin que aparezcan generalmente efectos secundarios. Los principales signos de toxicidad asociados con la administracin

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intravenosa de fenitona son colapso cardiovascular y/o depresin del sistema nervioso central. Cuando se administra rpidamente puede aparecer hipotensin.

Las posibles reacciones adversas se han clasificado por rganossistema:Trastornos cardacos: reacciones cardiotxicas graves con depresin de la conduccin atrial y ventricular, y fibrilacin ventricular. Tambin puede aparecer periarteritis nudosa. Estas complicaciones se suelen producir ms frecuentemente en pacientes ancianos o gravemente enfermos. Reacciones adversas sobre el sistema nervioso central: la mayora de las reacciones adversas con fenitona se producen en el sistema nervioso central, y suelen ser dosis dependientes. Se han descrito casos de nistagmo, ataxia, lenguaje titubeante, coordinacin disminuida y confusin mental. Tambin se han descrito casos de vrtigo, insomnio, nerviosismo y cefaleas. Muy raramente se han descrito casos de disquinesias, incluyendo corea, distona, temblor y asterixis. Raras veces se han descrito convulsiones inducidas por la fenitona, siempre unidas a niveles plasmticos del frmaco > 50 g/ml Reacciones adversas sobre el tracto digestivo: incluyen las nuseas/vmitos, constipacin, dolor abdominal y anorexia. La administracin del frmaco con las comidas puede minimizar estos efectos pero entonces hay que tener en cuenta que se produce una reduccin de la biodisponibilidad del frmaco. La hiperplasia gingival es una reaccin adversa relativamente frecuente en los pacientes tratados crnicamente con fenitona. Los pacientes deben ser advertidos de la necesidad de mantener una buena higiene oral y de realizar masajes de las encas. La fenitona es potencialmente hepatotxica, aunque raras veces se observe esta reaccin adversa. Se descrito manifestaciones benignas de esta toxicidad caracterizadas por elevacin de las enzimas hepticas, o casos ms graves de

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necrosis heptica focal o hepatomegalia. Tambin puede producirse colestasis con ictericia. Raras veces se han observado cataratas durante el tratamiento con fenitona. No obstante, esta reaccin adversa puede producirse ocasionalmente Reacciones adversas dermatolgicas: los efectos secundarios sobre la piel ocurren en el 5-10% de los pacientes y se pueden manifestar como un rash maculopapular, rash ampolloso, dermatitis exfoliativa, eritema multiforme, sndrome de Stevens-Johnson y necrlisis epidrmica txica. Estas reacciones adversas se deben a un aumento de hipersensibilidad a las hidantonas. Se debe investigar de inmediato la aparicin en las primeras semanas de cualquier reaccin dermatolgica. Las reacciones adversas ms serias suelen tener lugar hasta las 12 semanas de tratamiento y pueden requerir una intervencin inmediata. Existe una cierta evidencia de que se puede desarrollar un eritema multiforme en pacientes que han sido sometidos a radioterapia Tambin se ha observado una hiperpigmentacin de piel, ms frecuente en las mujeres que en los hombres debido a un deposicin y dispersin de los grnulos de melanina en la capa basal. La fenitona puede producir hipertricosis o hirsutismo en algunos pacientes. Aunque esta reaccin adversa suele estar confinada a las extremidades, puede afectar a la cara y al tronco y ser irreversible. Se han comunicado sntomas similares a los del lupus eritematoso sistmico en algunos pacientes tratados con fenitona. Por el contrario, no est claro sin la fenitona puede agravar un lupus eritematoso idioptico previamente establecido Se han comunicado algunas linfadenopatas durante los tratamientos con fenitona, incluyendo hiperplasia linfoide, seudolinfoma, linfoma de Hodgkin y linfoma. Si se desarrolla alguna de estas reacciones se recomienda vigilar estrechamente al paciente y, si es posible, utilizar un anticonvulsivante alternativo

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Efectos metablicos: la fenitona interfiere con el metabolismo de la glucosa, incrementando la secrecin de glucagn y reduciendo la secrecin de insulina. Se han comunicado casos de hiperglucemia grave, incluyendo cetoacidosis. Los diabticos debern controlar adecuadamente sus niveles de glucemia. Efectos hematolgicos: se pueden desarrollar varios tipos de discrasias sanguneas durante un tratamiento con fenitona. Se han descrito trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosis, pancitopenia, macrocitosis, y anemia megaloblstica. Aunque la macrocitosis y la anemia megaloblstica suelen responder fenitona Efectos renales: raras veces se han reportado complicaciones renales por el uso de la fenitona. Sin embargo ocasionalmente se han presentado glomerulonefritis, nefritis intersticial, proteinuria, y sndrome nefrtico Otras reacciones adversas: la fenitona ha estado asociada a algunas disfunciones sexuales, incluyendo disminucin de la lbido, impotencia y priapismo. al cido flico, esta vitamina no debe ser administrada indiscriminadamente ya que se ha comprobado que reduce la eficacia de la

PRESENTACIONEPANUTIN, cap. 100 mg DAVIS MEDICAL FENITOINA GENERIS, amp. 250 mg FENITOINA RUBIO, amp, 100 y 250 mg. RUBIO NEOSIDANTOINA, comp 100 g. SQUIBB

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LIDOCAINALa lidocana es un anestsico local muy utilizado tambin como antiarrtmico. Se clasifica como un antiarrtmico Ib, un grupo que incluye la mexiletina, la tocainida y la fenitona. Administrada por va parenteral, la lidocana es un agente antiarrtmico utilizado para el tratamiento de las arritmias ventriculares agudas que amenazan la vida. Aunque la lidocana ha sido histricamente utilizado como un agente antiarrtmico de primera lnea para las arritmias ventriculares, la lidocana ahora se considera una segunda opcin por detrs de otros agentes alternativos como la amiodarona. La lidocana ha demostrado ser ineficaz para la profilaxis de arrhthmias en pacientes post-infarto de miocardio. La lidocana es un anestsico local tipo amida y est utiliza en forma de pomada, gel, parche, o en aerosol para uso tpico, como una solucin oral, y como una inyeccin para la anestesia local. La lidocana se ha utilizado como un anestsico local 1948, pero no fue hasta 1962 que el frmaco fue utilizado por primera vez para tratar la taquicardia ventricular o fibrilacin ventricular. Mecanismo de accin: los efectos antiarrtmicos de lidocana son el resultado de su capacidad para inhibir la entrada de sodio a travs de los canales rpidos de la membrana celular del miocardio, lo que aumenta el perodo de recuperacin despus de la repolarizacin. La lidocana suprime el automatismo y disminuye el periodo refractario efectivo y la duracin del potencial de accin en el sistema HisPurkinje en concentraciones que no inhiben el automatismo del nodo sinoauricular. El frmaco suprime despolarizaciones espontneas en los ventrculos por inhibicin mecanismos de reentrada , y parece actuar preferentemente sobre el tejido isqumico. La lidocana acorta el perodo refractario, a diferencia de la procainamida, que se alarga, y no posee propiedades vagolticos. La lidocana produce sus efectos anestsicos mediante el bloqueo reversible de la conduccin nerviosa al disminuir la permeabilidad de la membrana del nervio al sodio, al igual que afecta a la permeabilidad de sodio en las clulas del miocardio. Esta accin disminuye la tasa de despolarizacin de la membrana, lo que aumenta el umbral

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para la excitabilidad elctrica. El bloqueo afecta a todas las fibras nerviosas en el siguiente orden: autonmicas, sensoriales y motoras, con la disminucin de los efectos en el orden inverso. La prdida de la funcin nerviosa clnicamente es la siguiente: el dolor, la temperatura, el tacto, la propiocepcin y el tono del msculo esqueltico. Es necesaria una penetracin directa en membrana nerviosa para la anestesia efectiva, lo que se consigue mediante la aplicacin tpica o la inyeccin por va subcutnea, intradrmica, o submucosa alrededor de los troncos nerviosos o ganglios que abastecen el rea a ser anestesiada.

FARMACOCINETICALa lidocana se puede administrar por va tpica, por va oral y por va intravenosa. La lidocana es absorbida casi por completo tras la administracin oral, pero sufre un extenso metabolismo de primer paso en el hgado, resultando en una biodisponibilidad sistmica de slo el 35%. Aunque la lidocana no se administra por va oral, cierta absorcin sistmica es posible cuando se utiliza soluciones orales viscosas La absorcin transdrmica de lidocana est relacionada con la duracin de la aplicacin y el rea de superficie sobre la cual se aplica el parche. Cuando un l parche de lidocana se usa como se indica slo el 2% de la dosis aplicada es absorbida transcutneamente, alcanzando la circulacin sistmica en cantidades muy pequeas. Despus de la aplicacin de parches de ms de un 420 cm2 de superficie sobre la piel intacta durante 12 horas, la dosis absorbida de lidocana es de 64 mg, lo que resulta en una Cmax de 0,13 ug / ml. La concentracin de lidocana no aumenta con el uso diario en pacientes con funcin renal normal. Despus de la administracin tpica de soluciones viscosas o geles a las membranas mucosas, la duracin de accin es de 30-60 minutos con efectos pico que ocurren dentro de 2-5 minutos. La anestesia local empieza a ocurrir dentro de 2,5 minutos de la aplicacin de del gel sobre las membranas mucosas intactas. A los 15 minutos de la aplicacin preparado, las concentraciones sricas de lidocana son 500 mseg durante la terapia, considerar reduccin de dosis o retirada; postinfartados con alteracin de funcin ventricular izda.; antecedentes de reacciones anafilcticas; anestesia; diabetes; tirotoxicosis; psoriasis; ajustar dosis en I.R. En disfuncin ventricular izda. controlada con terapia, utilizar dosis inicial ms baja y una cuidadosa titulacin de dosis. Corregir trastornos electrolticos, incrementan el riesgo de torsades de pointes. No suspender bruscamente el tto., especialmente en cardiopata isqumica.

INTERACCIONESPeriodo refractario prolongado con: disopiramida, quinidina, procainamida, amiodarona, bepridil. Riesgo de torsades de pointes aumentado con: vincamina, fenoxedil, eritromicina IV, halofantrina, pentamidina, sultoprida, diurticos eliminadores de potasio, fenotiazinas, antidepresivos tricclicos, terfenadina, astemizol, Riesgo de hipocaliemia con: amfotericina B (IV), costicosteroides (administracin sistmica), ciertos laxantes. Efectos aditivos con: otros agentes bloqueantes. Potencia HTA de rebote de: clonidina. Reduccin excesiva del tono nervioso simptico con: reserpina, guanetidina, alfametildopa. Modifica concentraciones de glucosa en diabticos tratados con: insulina, antidiabticos orales. Prolonga bloqueo neuromuscular de : tubocurarina. Lab: niveles elevados falsos de metanefrina urinaria medida por mtodos fotomtricos.

REACCIONES ADVERSASBradicardia, disnea, dolor torcico, palpitaciones, edema, anomalas en ECG, hipotensin, proarritmia, sncope, fallo cardiaco, presncope, rash, nuseas/vmitos, diarrea, dispepsia, dolor abdominal, flatulencia, calambres, fatiga, mareos, astenia, aturdimiento, cefaleas, trastornos del sueo, depresin, parestesia, cambios de humor, ansiedad, disfuncin sexual, trastornos de audicin, anomalas del gusto, fiebre.

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TOLBUTAMINAEs un hipoglucemiante oral perteneciente a la familia de las sulfonilureas (clorpropamida, gliclazida, glibenclamida) que se emplea para el tratamiento de