Embed Size (px)
DESCRIPTION
LOCAL CONTROL OF STEROID HORMONE BIOSYNTHESIS. Hans Hofland Steven Hoogendijk Prijs 2013 Bataafsch Genootschap der Proefondervindelijke Wijsbegeerte. Steroïdhormonen. Salt Sugar Se x. Steroïdhormonen. De route naar de productie van steroïden. mineralocorticoids. c holesterol. - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
LOCAL CONTROL OFSTEROID HORMONE
BIOSYNTHESIS
Hans HoflandSteven Hoogendijk Prijs 2013 Bataafsch Genootschap der Proefondervindelijke Wijsbegeerte
Salt
Sugar
Sex
Steroïdhormonen
SteroïdhormonenFunctie Geassocieerde ziektes
AldosteronSalt
Zoutretentie in de nier Hypertensie
CortisolSugar
Homeostase na stress: metabolisme, afweer, hart- en vaatstelsel
Obesitas, diabetes, hypertensie
TestosteronSex (M)
Primaire en secundaire geslachtskenmerken Prostaatkanker
OestradiolSex (V)
Primaire en secundaire geslachtskenmerken Borstkanker
De route naar de productie van steroïden
CYP11A1cholesterol
pregnenolone
17-OH-pregnenolone
progesterone
17-OH-progesterone
DOC
androstenedioneDHEA
testosterone
11-deoxycortisol
estradiol
cortisol
aldosterone
DHT
CYP17A1
HSD3B
HSD3B
HSD3B
CYP21
CYP21
CYP17A1
CYP11B1
corticosterone
OH
OH
O
O
O
O
O
O H
O
O
O H
OH
O
O O
O H
OH
OH
O H
O
O
O H
O
O
O H
O
O H
CYP11B1
O
O H
O
O H
OH
OH
O
O
O
O
O H
OH
O HO H
OH
CYP17A1
AKR1C3HSD17B3
SRD5A1/2
CYP17A1
CYP19A1
CYP11B2
mineralocorticoids
glucocorticoids
androgensestrogens
Steroïdogenese
Bijnierschors(kanker)Aldosteron, cortisol en bijnierandrogenen
Prostaat(kanker)Aanmaak van (dihydro)testosteron
Lokale regulatie van steroïdhormoon biosyntheseAC
TH
AngII
CYP11A1cholesterol
pregnenolone
17-OH-pregnenolone
progesterone
17-OH-progesterone
DOC
androstenedioneDHEA
11-deoxycortisol cortisol
aldosteroneCYP17A1
HSD3B
HSD3B
HSD3B
CYP21
CYP21
CYP17A1
CYP11B1
corticosterone
OH
OH
O
O
O
O
O
O H
O
O
O H
OH
O
O O
O H
OH
OH
O H
O
O
O H
O
O
O H
O
O H
CYP11B1
O
O H
O
O H
OH
OH
O
O
O
CYP17A1
CYP17A1
CYP11B2
mineralocorticoids
glucocorticoids
Steroïdogenese in de bijnier
activine en inhibine
Activine A garandeert aldosteronproductie in de bijnier
cholesterolCYP11A1HSD3B2
CYP21CYP11B2
aldosteron
AngII
CYP17
activine
DNA
Hofland et al. Am J Physiol – Endocrinol Metab 2013
Serum inhibine is een marker voor bijnierschorskanker
Hofland et al. Eur J Endocrinol 2013
Effect of operation or mitotane therapy
Before After0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
7000
8000
9000
10000
11000 **
Pro-
C
(ng/
l)
Serum inhibin pro-C
Nl Hyp ADA ACC Other-4
0
4
8
12
16
***
*** ***
***
Z-sc
ore
Prostaatkanker
Lokale behandeling (operatie, radiotherapie)
Hormonale behandeling (castratie)
Chemotherapie
• Meest voorkomende kanker bij mannen • Tumorgroei is afhankelijk van dihydrotestosteron en
testosteron
Lokale prostaatkanker
Castratie-resistente prostaatkanker Hormonale behandeling?
Uitzaaiingen
testosterone DHT
O
O H
OH
O HSRD5A1/2
androgens
Steroïdogenese in prostaatkanker
CYP11A1cholesterol
pregnenolone
17-OH-pregnenolone
progesterone
17-OH-progesterone
androstenedioneDHEA
testosterone DHT
CYP17A1
HSD3B
HSD3B
HSD3B
CYP17A1
OH
OH
O
O
O
OH
O H
O
O
O H
O
OH
O
O
O
O
O H
OH
O H
CYP17A1
AKR1C3
SRD5A1/2
CYP17A1
androgens
Steroïdogenese in prostaatkanker
Hofland et al. Cancer Res 2010Kumagai et al. The Prostate 2013
castratie
Omzetting van bijniersteroïden in prostaatkanker
Androsteendion
Testosteron
Hofland et al. Cancer Res 2010
O
O
O
O H
AKR1C3
AKR1C3
Normal PC LN-met TURP CRPC0.001
0.01
0.1
1
10
100
*
******
rela
tive
units
Activine stimuleert steroïdomzettingin prostaatkanker
Androsteendion
Testosteron
AKR1C3
DNAtumorgroei
Hofland et al. Endocrinology 2013
activine
castratie
CYP17
receptor
AKR1C3
activine
Bijnier:• Activine vormt de schakel tussen zout en suiker• Inhibine is een nieuwe tumor marker voor bijnierkanker
Prostaatkanker:• Omzetting van bijnierandrogenen in testosteron veroorzaakt het falen van castratie• Activine induceert deze omzetting door stimulatie van AKR1C3 expressie
Conclusies
The crew• Cobie Steenbergen• Dr. Wytske van Weerden• Dr. Richard Feelders• Prof. Wouter de Herder• Prof. Frank de Jong
Bataafsch Genootschap
Dankwoord
De alternatieve route
CYP11A1cholesterol
pregnenolone
17-OH-pregnenolone
progesterone
17-OH-progesterone
androstenedioneDHEA
testosterone DHT
CYP17A1
HSD3B
HSD3B
HSD3B
SRD5A1
CYP17A1
OH
OH
O
O
O
OH
O H
O
O
O H
O
OH
O
O
O
O
O H
OH
O H
CYP17A1
AKR1C3HSD17B3
SRD5A1/2
CYP17A1
androstanedione androsterone
androstanediol
5 -α pregnan-17-ol-3,20-dione
17-OH-allopregnanolone
SRD5A1 HSD17B6
AKR1C3AKR1C1
CYP17A1
AKR1C3
androstenediol
HSD3B
AKR1C3 AKR1C3
AKR1C2
HSD17B6
OH
O H
O
HOH
O H
O
OHH
O
OH
O
OHH
O H
OH
O H
The backdoor pathway
De alternatieve route
HSD17B2
HSD17B2
HSD17B2
