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Los FAHFAs como lpidos con efectos antidiabticos & antinflamatorios
Presentado Por: Cristian Miguel Ortiz Vilchis
Basado en el estudio realizado por: Yore, Mark M. et al.
Discovery of a Class of Endogenous Mammalian Lipids with Anti-Diabetic and
Anti-inflammatory Effects
Cell , Volume 159 , Issue 2 , 318 332 2014/09
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DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.cell.2014.09.035
Introduccin
La obesidad y la diabetes tipo II (T2D) son epidemias de proporcin global con factores patognicos mayores como:
Resistencia a la Insulina
Tejidos Perifricos
Secrecin desregulada de Insulina
Transportador GLUT4 con regulacin a la baja (Shepherdand Kahn, 1999).
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La importancia de GLUT4 y accin
GLUT4 es el mayor transportador de glucosa mediado por insulina en tejidos como:
Musculo Esqueltico
Corazn
Tejido Adiposo (TA)
En respuesta al incremento de glicemia durante el pospandrio
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Acciones Metablicas de la Insulina
Gaw, A. (2013). Clinical biochemistry: An illustrated colourtext (5th ed.). Edinburgh: Churchill Livingstone/Elsevier.
LA REGULACION A LA BAJA DE GLUT4
En humanos y roedores con OBESIDAD o T2D, el transportador GLUT4se encuentra regulado a la baja selectivamente en el tejido adiposo (AT) y no en el tejido muscular (Shepherdand Kahn, 1999).
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Altera el metabolismo de AT
Compensacin de Testosterona
Nelly Pitteloud PhD, 2007,
El knock-out selectivo de GLUT4 funcional en TA
+Resistencia a la Insulina & +Riesgo de T2D
(Abel et al., 2001).
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La sobreexpresin de GLUT4 (AG4OX)
Disminuye la glicemia en ayuno & mejora la tolerancia a glucosa
Comparacin de modelosAG4OX
Knock-Out
Efectos en modelos AG4OX Principalmente se ven mediados por la induccin de la lipogenesis dependiente de la glucosa en el TA conducida por ChREBP
Factor de transcripcion regulador de la Glucolisis & Lipogenesis
La expresin de ChREBP y genes lipogenicos en TA se asocia con la sensibilidad mejorada a la insulina en humanos
El incremento de novo de la lipogenesis en el TA tiene efectos metablicos favorables potencialmente incrementando la longevidad
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Herman et al., 2012; Roberts et al., 2009)
Protena de unin a elemento de respuesta a carbohidratos
(Bruss et al., 2010).
Regulacin de ChREBP
Estimulada
Consumo de carbohidratos a un nivel elevado de los mismos
Inhibida por:
Dietas altas en grasas
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Cuando la ingesta de carbohidratos es grande, la
carga de glucosa que recibe el hgado satura fcilmente la
capacidad de glucognesis, y la glucosa excedente se
transforma en cidos grasos, los cuales despus de
esterificarse y remitirse al tejido adiposo, se almacenan
como triacilgliceroles.
Previamente, la cantidad de glucosa que
puede conservarse en forma de glucgeno en el hgado del
adulto se limita a unos
100 g.Se dice entonces que la
produccin de cidos grasos se da en presencia de glucosa en
exceso e insulina srica
Ortiz Vlchis Cristian, (2014)
La elevada circulacin de cidos grasos generalmente se asocia con Resistencia a la insulina
(Boden and Shulman, 2002).
Kawaguchi, Takumi, et al. Glucose and cAMP regulate the L-typepyruvate kinase gene by phosphorylation/dephosphorylation of thecarbohydrate response element binding protein. PNAS, Vol 98(24), November 2001, 13710-15.
ChREBP
en WAT
Glucolisis1. Glucosa Hexocinasa Glucosa-6-fosfato
Glucocinasa (En Hgado)
1. Glucosa-6-fosfato Isomerasa Fructosa-6-Fosfato
2. Fructosa-6-Fosfato Fosfofructocinasa Fructosa-1,6-bifosfato
FOSFORILACION cAMP
1. Fructosa-1,6-Bifosfato Aldolasa Gliceraldehido-3-fosfato
NAD+ NADHDehidroxiacetona Fosfato
VIA DEL GLICEROL-3-FOSFATO
1. Gliceraldehido-3-Fosfato Gliceraldehido fosfato deshidrogenasa 1,3 Bifosfoglicerato
2. 1,3 Bifosfoglicerato Fosfoglicerato Cinasa 3,Fosfoglicerato
3. 3, Fosfoglicerato Mutasa 2,fosfoglicerato
4. 2, Fosfofglicerato Enolasa Fosfoenolpiruvato
5. Piruvato Piruvato Deshidrogensa Acetil CoA + Lactato (CICLO ANAEROBIO) CICLO DE KREBS & CICLODE CORI
VIA DE LA DEHIDROXIACETONA FOSFATO
1. Dehidroxiacetona Fosfato + NADH Glicero-3-fosfato DeshidrogenasaGlicerol-3-Fosfato + NAD+
1. Fosfoenolpiruvato Piruvato Cinasa Piruvato REGULADO POR ChREBP
Ortiz Vlchis Cristian, (2014)
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Modelo Knock-Out de ChREBP
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Se da un mecanismo inverso que afecta negativamente la tolerancia mejorada a la glucosa
Ello predispuso en un alto grado la susceptibilidad de los especmenes a desarrollar resistencia a la insulina y posteriormente T2D
Herman et al., 2012; Roberts et al., 2009)
Inhibicin
Glucolitica
Desequilibrio
Lipogenico
Resistencia a Insulina
Tolerancia a la Glucosa
Beneficios dietarios de las grasas insaturadas
Ciertos cidos grasos como el Omega 3 y el palmitato producido endgenamente tienen efectos metablicos favorables
(Oh et al., 2010; Virtanen et al., 2014 Cao et al., 2008), Rhee et al., 2011; Rise rus et al., 2009).).
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Riesgo reducido de T2D
Compensacin de Testosterona
Nelly Pitteloud PhD, 2007,
ndices Altos de cidos grasos mono saturados
El incremento de estos mismo en el hgado se asocia con una sensibilidad reducida por la insulina y desarrollo de esteatosis heptica (Benhamedet al., 2012)
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Esteatosis Heptica
Alimentos con grasas monosaturadas
Desarrollo celular anormal por
retencin de lpidos en hepatocitos
Otros efectos en modelos AG4OXLos especmenes mantienen niveles elevados de cidos grasos y de adiposidad. Con valores de glucosa en ayuno bajos y gran tolerancia a la misma
Sensibilidad a la Insulina
Posibilidad de que una lipogenesis del TA mejorada por respuesta a la sobreexpresin de GLUT4 permita desarrollar efectos metablicos favorables para el organismo.
La expresin de ChREBP en el TA esta regulada a la baja en individuos resistentes a la insulina dando efectos metablicos dainos.
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Para probar estas hiptesis se realizo un anlisis lipodomico en el Tejido adiposo de especmenes AG4OX y Control (Wild Type WT)
Para ello se utilizo una plataforma lipodomica deespectrometra cuantitativa de masa
En este estudio se detectaron 1,400 iones en TA, 6% en los cuales exista una diferencia en su estructura geomtrica (2-4 Pliegues) entre los de especmenes AG4OX y el Control (WT)
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Se prosigui a realizar una comparacin de la conformacin estructural lipdicas con datos provenientes de mapas lipdicos sin xito de encontrar correlacin. http://jcs.biologists.org/content/124/1/5/F1.large.jpg
Se mantuvo una hiptesis sobre la contribucin de estos lpidos sobre la homeostasis Glucosa-Insulina debido a su abundancia en modelos AG4OX
La tolerancia de mejorada de la glucosa depende de la lipogenesis mejorada en el TA
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sUna vez analizada la posibilidad de haber encontrado una familia de lpidos endgenos previamente desconocida se prosigui a evaluar la diferencia de masas moleculares.
Acido Palmtico
Acido Octadecanoico
Acido Hidroxi-Estearico
(HSA)
MASA MOLECULAR537
Los lpidos fragmentados por la MS carecan de enlaces dobles de C vistos normalmente en el Acido Esterico
Basados en el peso molecular se hizo una aproximacin a que este lpido tenia que ser un ster que combinara PA & HSA para ceder un Acido Hidroxi Estearico
Dobles enlaces?
Basado en la espectrometra, se dedujo que estos lpidos contenan cidos grasos fragmentados, formando en conjunto 3 complejos principales y 2 menores.
Acido Palmtico Hidroxiacido Estearico(PAHSA)
Acido Palmitico HidroxiAcido Palmitico (PAHPA)
Acido Oleico HidroxiAcido Estearico (OAHSA)
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La importancia de los cidosSe decidi que estos clase de lpidos endgenos se denominara en base a su estequiometria como:
cidos Grasos Hidroxi cidos Grasos
El anlisis de comparacin en modelos AG4OX en relacin con los modelos Control (WT) revelo que en los ltimos la concentracin de FAHFAs era 16-18 veces menor que en los modelos AG4OX
Los PAHSAs mantienen una caracterstica constancia de niveles en la distribucin corporal en la mayora de modelos de estudio.
Debido a ello es posible utilizar su medicin para determinar diferencias intrnsecas entre los efectos que los FAHFAsmanifiestan en el organismo.
Cantidades expresadas en (pmol/g)Yore, Mark M. et al.Discovery of a Class of Endogenous Mammalian Lipids
with Anti-Diabetic and Anti-inflammatory Effects
Distribucin corporal de
PAHSAs (pmol/g) en modelos WT & AG4OX
Comparacin de niveles fisiolgicos de PAHSAs en modelos WT vs AG4OX
25
50
65
25
50
1200
5
100
650
1500
2600
2700
0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%
Higado
Tejido Adiposo Blanco (WAT)
Tejido Adiposo Pardo (BAT)
Tejido Perigonadal (PG)
Tejido Subcutaneo (SQ)
Suero
Distribucin corporal de PAHSAs (pmol/g) en modelos WT & AG4OX
Wild Type AG4OX
Debido a que ChREBP se manifiesta en la lipogenesis del AT en modelos AG4OX, se compararon estos niveles contra los de modelos WT
Realizado por medio de un estudio Knock-Out donde se observo una disminucin de 75% de ChREBP vs los modelos AG4OX
Distribucin corporal de ChREBP
Cantidades expresadas en (pmol/g)Yore, Mark M. et al.Discovery of a Class of Endogenous Mammalian Lipids
with Anti-Diabetic and Anti-inflammatory Effects
Comparacin de niveles sricos de Chenmodelos WT vs AG4OX X ChREBP K-O
150
300
30 120110
270
50 150220
950
300
500
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
1000
ChREBP KO ChREBP KO x AG4OX
Wild Type AG4OX WAT
Distribucin corporal de ChREBP en modelos WT vs AG4OX (pmol/g)
Tejido Subcutaneo (SQ) Tejido Perigonadal (PG) Suero
Regulacin fisiolgica de los PAHSAs
El ayuno incrementa los niveles de PAHSA y el consumo de una dieta rica en grasas los disminuye.
Se considera sorprendente su activacin por estmulos inversos
Solamente se ve incrementado en WAT en estado de ayuno
Su presencia se ve incrementada en el estado de alimentacin en el BAT
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www.nature.com/ncb/journal/v14/n12/fig_tab/ncb2642_F1.html
Termognesis mediada por el catabolismo de BAT
Aprovechamiento del tejido adiposo pardo como va termognica eficiente en el metabolismo lipdico
Nedergaard J, Bengtsson T, Cannon B (August 2007). "Unexpected evidence for active brown adipose tissue in adulthumans". Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 293 (2): E44452. doi:10.1152/ajpendo.00691.2006. PMID 17473055.
Respiracin Celular
2,4 DNP
Complejo I
NADH
Deshidrogenasa
Complejo III
Citocromo B-
C1
Complejo II
Succinato
Deshidrogenasa
Complejo IV
Citocromo
Oxidasa
ATP
SintasaUBICUINON
A
2
ELECTRONES
CITOCROMO-
C
1 ELECTRON
H H H H H
H H
H H
H
ATP
AD
PPi
CADENA RESPIRATORIA Encargada del transporte de electrones y de generarel gradiente osmolar a partir de O2 solamente.
FOSFORILACIONOXIDATIVA Encargada degenerar ATP a partir de ADPy Pi
O2
EE
E E E E
EE E
E E
PROCESOSACOPLADOS
AntimicinaH2O
Rotenona
Desacoplantes (DISMINUCION en sntesis de ATP)Liberacin Termogenica
BilirrubinaTermogenina & 2,4-DNP Dispersin de energa en CALOR
TirosinaAmino cidos
NADH
CONTROLRESPIRATORIO:Requerimiento de ADP
MAYOR ADP MAYORRESPIRACION
MAYOR ATP MENORRESPIRACION
Ortiz Vlchis Cristian, (2014)
FADH2
Regulacin de los PAHSAs en la Obesidad y T2D (Modelo WT)El estudio se realizo en base a la administracin de una en especmenes T2D dieta alta en grasas (HFD)
Se realizo un estudio por 9 semanas, los especmenes fueron inducidos a un estado diabtico y de obesidad
El estudio revelo disminucin significativa en un 75% de los PAHSAs sericos
Asombrosamente los niveles de PAHSA en el PG WAT aumentaron
Efecto de restitucin gradual
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Los niveles de PAHSAs se reducen con la resistencia a la insulina
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Herman et al., 2012; Roberts et al., 2009)
Inhibicin
GlucoliticaDesequilibrio
LipogenicoResistencia a
Insulina
Tolerancia a la Glucosa
NIVELES DE PAHSAs
Perfil Lipdico
Variable Normal Riesgo
Colesterol &
Triglicridos
200mg/dL
LBD 160mg/dL
LAD
>55-65mg/dL
Los PAHSAs estn presentes en algunos alimentos?
Se realizo un estudio comparativo en el consumo dietario humano promedio y se encontr que la mayora de alimentos con cantidades elevadas de grasas insaturadas estimulan la sntesis de PAHSAs
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Los PAHSAs mejoran agudamente la tolerancia a la glucosa y la glicemia ambiental
Se evaluaron los efectos en la administracin de ismeros de PAHSAs(tipos 9 & 5) en especmenes WT vs WT T2D (HFD)
Encontrndose una respuesta positiva en la baja a la resistencia a la glucosa (homestasis)
Debido a que su presencia se relaciona con el nivel de sensibilidad sistmica de la insulina
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Los PAHSAs estimulan la secrecin de insulina y GLP-1Para determinar si la secrecin mejorada de insulina contribuia a la tolerancia hacia la glucosa inducida por PAHSAs se determinaron los efectos de las misma
en la secrecin insulinicaestimulada por la glucosa (GSIS)
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Se prosigui a realizar Pruebas de tolerancia a la glucosa en modelos AG4OX en intervalos de observacin de 5 minutos
Incretina secretada por clulas L
Secrecin dependiente de la presencia
de nutrientes en el lumen intestinal
Vida media de 2 Min.
Inhibidor del Glucagn
Restauracin de la sensibilidad insulinca
Activacin de Glucocinasa
Inhibicin de la apoptosis de Clulas Beta
Inhibe la secrecin de HCl y el vaciado estomacal
Efecto Anlogo de la hormona Leptina
Importancia de GLP-1(Peptido similar a glucagn 1)
Glucognesis
Hgado y Tejido Muscular esqueltico
GLUCOGENINA / INSULINA = PRIMER / SEEDER
(Autoglucocidacion)
1.Glucosa Hexocinasa / ATP-ADP Glocosa-6-fosfato
Glucocinasa (En Hgado)
2. Glocosa-6-fosfato Fosfoglucomutasa Glucosa-1-Fosfato
3.Glucosa-1-fosfato UDP-Glucosa Pirofosforilasa / UTP-pp1 UDP-Glucosa
4.UDP-Glucosa Glucosa sintasa (Enlaces -1,4) Glucgeno
Enzima ramificarte (Enlace 1,6)
EXTREMO NO REDUCTOR
Ortiz Vlchis Cristian, (2014)
Regulacin Hormonal del metabolismo globalHormona Produccin en: Glucognesis Glucolisis Glucogenolisis Gluconeognesis Lipogenesis -Oxidacion Cetogenesis
InsulinaClulas Pncreas + - + -
GlucagnClulas Pncreas
- + - +Cortisol / ACTH Glndula Suprarrenal
Adrenalina - +MUSCULO
Ortiz Vlchis Cristian, (2014)
Los PAHSAsaumentan la translocacin de GLUT4
Se evalu la expresividad proteica en cada uno de los modelos estudiados en base de ProteinaFluorecente Verde (GFP) & Tincion de Cianina. Sirviendo como medios de comparacin metabolicos
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El efecto antiinflamatorio de los FAHFAsLos PAHSAsmejoran el transporte de glucosa estimulado por insulina translocandoGLUT4 &Activando GPR120
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GPR120 (Receptor acoplado a protena G)Esta proteina es expresada en las clulas dendrticas derivadas de la medula osea (BMDCs) que son las clulas presentadoras de antgenos iniciales en la respuesta inmune innata (RIN)
La RIN es activada en el WAT en la obesidad & HFD
La RIN Contribuye a la resistencia insulinaca por LPS
La RIN contribuye a la maduracin de BMDCs& la expresin de citosinas proinflamatoriascomo IL-1, IL-6 & TNF-a
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(Lumeng and Saltiel, 2011).
Clulas & Citosinas involucradas en el proceso inflamatorio (IL-1, IL-6 & TNF-a)
Clulas & Citosinas involucradas en el proceso inflamatorio (IL-1, IL-6 & TNF-a)
Efectos como la Resorcin sea, La degradacin de Cartlago y la formacin de tejido fibrovascular granuloso (Pannus) se observan,
desarrollndose Artritis Reumatoide
Osteoclastogenesis
(Lumeng and Saltiel, 2011).
La GPR120 funge como regulador de la RIN y mejora la inflamacin
Evaluando los niveles de citosinas asociadas a la RIN en particular la de TNF-a & CDxx fue posible percatarse de la relacin en niveles altos de PAHSA-5 con GPR120 y la inhibicin de la respuesta inflamatoria
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Reactividad del TNF-a e Interleucinas
DISCUSIN
Los estudios lipodomicos permitieron identificar esteres de acidos grasos hidroxi
acidos grasos bioactivos (FAHFAs)
Los FAHFAs tienen niveles bajos en humanos con resistencia a la insulina & se correlacionan
con la sensibilidad a la insulina.
Estos lpidos mejoran la secrecin de insulina y la tolerancia a la glucosa.
Los FAHFAs bloquean la produccin de citosinas inflamtorias y reducen la inflamacin
sistmica.
Gracias por su atencin PREGUNTAS?
Para revisar mas artculos de ciencia visita:
http://phiflow.tumblr.com/
Realizado Por: Cristian Miguel Ortiz Vilchis