¿Los árboles de genes y la coalescencia?a... · A) Aparecen mutaciones no neutras. Los distintos de tipos de selección dejan huellas diferentes en la estructura de los árboles

¿Los árboles de genes y la

coalescencia?

Las bases de la genética de poblaciones clásica

1. Wright-Fisher (WF) model

S. Wright R.A. FisherLa teoría que

vamos a estudiar se basa en el modelo de

Wright-Fisher

que considera >>>˃

Modelo de Wright-Fisher (WF)

• La evolución de un locus neutral en una población de tamaño constante, con apareamiento al azar, y generaciones discretas.

• En cada generación t cada individuo tiene un número aleatorio de descendientes (mayor o igual a 0) en la generación t+1. Cada descendiente es:

– idéntico al parental con probabilidad 1-μ;

– o portador de una mutación

1. Modelo de Wright-Fisher (WF)

generation 0

generation 1

generation 2

generation 3

generation 4

generation 5

generation 6

1. Wright-Fisher (WF) modelTim

e

2. Las Genealogías y el árbol de la vida

2. Genealogies and the tree of life

Las siguientes diapositivas muestran como construir un árbol genealógico que relaciona a 22 individuos de unamuestra tomada en la generación actual de unapoblación, para un solo locus (e.g. del segmento no-recombinante del cromosoma Y).

Cada hijo tiene un solo padre, pero como cada padre puede tener más de un hijo, en la genealogía ocurren lo que se llama eventos de coalescencia. Estos cualesresultan en la reducción de ancestros. Eventualmente, queda un solo ancestro – el Ancestro común Más Reciente (ACMR o MRCA).

La Genealogía de una muestra

actual

Present

Time

Imaginemos una población grande. Millones de individuos y generaciones!!!


Past

...

...

...

:

.

:

.

:

.

Present

Time

De la población tomamos una muestra de 22 individuos y la seguimos.


Past

...

...

...

:

.

:

.

:

.

Present

Time

22 individuals

18 ancestors


Present

Time

22 individuals

18 ancestors

16 ancestors

14 ancestors

12 ancestors

9 ancestors


Present

Time

22 individuals

18 ancestors

16 ancestors

14 ancestors

12 ancestors

9 ancestors

8 ancestors

8 ancestors

7 ancestors

7 ancestors

5 ancestors

5 ancestors


Present

Time

22 individuals

18 ancestors

16 ancestors

14 ancestors

12 ancestors

9 ancestors

8 ancestors

8 ancestors

7 ancestors

7 ancestors

5 ancestors

5 ancestors

3 ancestors

3 ancestors

3 ancestors

2 ancestors

2 ancestors


Present

Time

22 individuals

18 ancestors

16 ancestors

14 ancestors

12 ancestors

9 ancestors

8 ancestors

8 ancestors

7 ancestors

7 ancestors

5 ancestors

5 ancestors

3 ancestors

3 ancestors

3 ancestors

2 ancestors

2 ancestors

1 ancestor


Present

Time


Se pueden simplificar

mucho las cosas.

Considerando

solamente los

ancestros de la muestra

hasta el ACMR: el

ARBOL GENEALOGICO

de la muestra

Present

Time

Ancestro común más reciente

(ACMR)


Al comparar las secuencias de ADN de una muestra de individuos detectamos sitios polimórficos (segregantes) y no variables


Tener un Ancestro Común es un proceso aleatorio. Así como que

ocurra una Mutación

111111111111111111111111111111111

666666666666666666666666666666666

001111111111112222222222222223333

281224466788880112334667789991256

561695878237899353097450863451080

ANDERSON TTCTGGCCCTACCTTGACACACACCCACCTCCC

GUI 1 ..............C..T...........C...

GUI 2 ..............C..T...........C...

GUI 3 .C..AA.....T.C.A.T....C.TG.T.C..T

GUI 4 ....A.T.TC.TGC...TG..........CT..

GUI 5 C..C.......T.C...T...T.TT....C...

GUI 6 C......G................T...T....

GUI 7 ..TC.......T.C...T.T...TT.G..C...

GUI 8 ....A.....C..C..GT.........T....T

GUI 9 .........CC..C...T...............

GUI 10 ....A......T.CC..T......T..T.C.TT

GUI 11 ..............C..T..G........C...

Sequence polymorphism

Si las mutaciones se mapean en la genealogía, pueden servir para dividirla en subgrupos (representados por colores diferentes)

Present

Time

mutation

Most recent common ancestor

(MRCA)

TCGAGGTATTAAC

TCTAGGTATTAAC


Present

Time

mutation


(MRCA)

TCGAGGTATTAAC

TCTAGGTATTAAC


Present

Time


(MRCA)

TCGAGGTATTAAC

TCTAGGTATTAAC

TCGAGGCATTAAC


Present

Time


(MRCA)

TCGAGGTATTAAC

TCTAGGTATTAAC

TCGAGGCATTAAC


Present

Time


(MRCA)

TCGAGGTATTAAC

TCTAGGTATTAAC

TCGAGGCATTAAC

TCTAGGTGTTAAC


Present

Time


(MRCA)

TCGAGGTATTAAC

TCTAGGTATTAAC

TCGAGGCATTAAC

TCTAGGTGTTAAC


Present

Time


(MRCA)

TCGAGGTATTAAC

TCTAGGTATTAAC

TCGAGGCATTAAC

TCTAGGTGTTAAC

TCGAGGTATTAGC


Present

Time


(MRCA)

TCGAGGTATTAAC

TCTAGGTATTAAC

TCGAGGCATTAAC

TCTAGGTGTTAAC

TCGAGGTATTAGC


Present

Time


(MRCA)

TCGAGGTATTAAC

TCTAGGTATTAAC

TCGAGGCATTAAC

TCTAGGTGTTAAC

TCGAGGTATTAGC

TCTAGGTATCAAC


Present

Time


(MRCA)

TCGAGGTATTAAC

TCTAGGTATTAAC

TCGAGGCATTAAC

TCTAGGTGTTAAC

TCGAGGTATTAGC

TCTAGGTATCAAC


Present

Time


(MRCA)

TCGAGGTATTAAC

TCTAGGTATTAAC

TCGAGGCATTAAC

TCTAGGTGTTAAC

TCGAGGTATTAGC

TCTAGGTATCAAC

* ** * *


La estructura de la variación hereditaria actual de una población se puede pensar como la superposición de dos procesos aleatorios: el coalescente y la mutación

Resumiendo:

3. The coalescent

La probabilidad de que dos individuos tenganun ancestro común en la generación anterior es

La matemática es simple

(ignorando la mutación y la recombinación)

1

NLa probabilidad de que dos alelos provengan de un mismo ancestro en la generación anterior es

2

1

N

caso diploide

caso haploide

3. The coalescent

•El Tiempo de coalescencia se calcula recursivamente.

•La Probabilidad de que dos alelos vengan del mismo

progenitor depende solo de N (tamaño poblacional).

• P (coalescencia) = , p(no coalescencia)= 1-

• P(t) =

• E[TACMR] = 2N

• 63% de los casos tienen TMRCA < 2N

N2

1

N2

1

NN

t

2

1

2

11

1−

−

3. The coalescent

A mayor N, el árbol es más largo, más variabilidad.

Población grande Población chica

Tiempo al ACMR

• Para múltiples linajes, el tiempo al ACMR se estima usando la siguiente ecuación

la cual converge rápidamente a 4N a medida que n (tamaño muestral) aumenta. Es decir, el ACMR para una muestra se aproxima al de la población.

( )

−

= +=

1

1 1

14

n

i

ACMRii

NTE

3. The coalescent

Coalescencia y mutaciones neutras

Podemos calcular: 1) el número de bases en que

difieren dos alelos de la población, 2) inferir las

relaciones entre alelos, es decir reconstruir el

árbol de genes

Si en cada linaje ocurren mutaciones a una

tasa por generación, entonces para dos

alelos que compartieron un ancestro común

tCA generaciones en el pasado se habrán

acumulado x tCA mutaciones en cada

linaje

Parámetros del proceso

T = suma de la longitud de todas las ramas de la

genealogía

E (T) = 4N

S = número de mutaciones en la genealogía

E(S) = E(T), donde S = ai

Donde θ = 4N (recordar la heterocigosis del

equilibrio mutación/deriva)

Y se lo conoce como parámetro mutacional de la teoría

neutralista

Es decir que el número de mutaciones en la genealogía

(S) es un estimador de la heterocigosidad

ANDERSON TTCTGGCCCTACCTTGACACACACCCACCTCCC

GUI 1 ..............C..T...........C...

GUI 2 ..............C..T...........C...

GUI 3 .C..AA.....T.C.A.T....C.TG.T.C..T

GUI 4 ....A.T.TC.TGC...TG..........CT..

GUI 5 C..C.......T.C...T...T.TT....C...

GUI 6 C......G................T...T....

GUI 7 ..TC.......T.C...T.T...TT.G..C...

GUI 8 ....A.....C..C..GT.........T....T

GUI 9 .........CC..C...T...............

GUI 10 ....A......T.CC..T......T..T.C.TT

GUI 11 ..............C..T..G........C...

Otros estimadores de = 4N

: Es el número promedio de diferenciasentre secuencias que depende de las frecuencias en que se encuentran las variantes que segregan en cada sitio de la secuencia en la población.

Es la heterocigosidad esperada (2pq) por sitio

Los sitios que más aportan a este estimadorson los que están en frecuencias intermedias

Estimadores del parámetro

mutacional • Watterson: S (número

de sitios segregantes)

= S / ai

• Tajima: número promedio de diferencias

= = (n / n - 1) pi pj ij

A) Aparecen mutaciones no neutras. Los distintos de tipos de selección dejan huellas diferentes en la estructura de los árboles (en los patrones de variación neutra).

➢ la SN positiva que lleva a la fijación de una variante disminuye el Ne y por lo tanto acorta la longitud del árbol.

➢ En cambio la SN equilibradora que tiende a preservar alelos por mas tiempo que la DG, entonces habrá linajes del árbol que persistirán por mas tiempo que 4N

➢ La SN negativa producirá un exceso de alelos de divergencia reciente, porque las variantes deletéreas permanecen por poco tiempo hasta su remoción por SN.

B) N no constante

• Si el tamaño de la población se ha incrementado las ramas del árbol son más cortas en el pasado (porque Ne era más chico)

• Si la población se ha reducido (cuello de botella) las ramas son cortas en el presente y más largas en el pasado

¿Qué ocurre con la variación neutra

cuando las suposiciones del modelo

W-F no se cumplen?

La selección positiva

Barrido Selectivo• El rápido aumento de una

variante selectivamente

ventajosa puede reducir los

niveles de variación neutra en

regiones ligadas

La Selección Positiva produce “un Barrido

Selectivo”

A

-

-

T

-

-

-

T

-

T

-

A

-

-

-

-

-

-

C

-

-

-

-

-

-

G

-

A

T

-

-

-

-

-

-

-

A

-

-

-

-

-

-

-

-

C

-

-

G

-

G

-

G

-

G

-

-

A

-

-

-

-

-

G

-

-

-

C

C

C

-

-

T

-

-

-

-

-

-

-

-

A

-

T

-

-

-

-

-

-

T

-

-

-

-

-

-

-

-

T

-

-

-

-

-

-

-

-

G

-

-

-

-

-

-

-

-

A

-

-

-

-

-

-

-

-

A

-

-

-

-

-

-

-

-

G

-

-

-

-

-

-

-

-

G

-

-

-

-

-

-

-

-

G

-

-

-

-

-

-

-

-

T

-

-

-

-

-

-

-

-

A

-

-

-

-

-

-

-

-

No Recombination

A

-

-

T

-

-

-

T

-

T

-

A

-

-

-

-

-

-

G

-

-

-

-

-

-

-

-

A

T

-

-

-

-

-

-

-

A

-

-

-

-

-

-

-

-

C

-

-

G

-

G

-

G

-

G

-

-

A

-

-

-

-

-

G

-

-

-

C

C

C

-

-

T

-

-

-

-

-

-

-

-

A

-

T

-

-

-

-

-

-

Recombination

3. Selección a nivel molecular


Selección Positiva:

• Cambio adaptativo. Novedades evolutivas.

• Eliminación de la variación ligada.

• Si la evolución se acelera entonces podemos tener que Ka/Ks > 1

Genealogías de genes bajo modelos

alternativos

Si el tamaño de la población se ha incrementado las ramas del árbol son mas cortas en el pasado (porque Ne era mas chico)

También los distintos de tipos de selección dejan huellas diferentes en la estructura de los árboles (en los patrones de variacion neutra).

1) la SN positiva que lleva a la fijación de una variante disminuye el Ne y por lo tanto acorta la longitud del árbol.

2) La SN equilibradora

3) La SN negativa producirá un exceso de alelos de divergencia reciente, porque las variantes deletéreas permanecen por poco tiempo hasta su remoción por SN.

Selección equilibradora

2. Selección y polimorfismo

La selección equilibradora

• Tiende a preservar alelos por un tiempo

mayor a 4N generaciones, que es lo que

persiste en promedio un alelo por deriva.

que los tiempos de coalescencia son

mayores y que las ramas son más largas


alternativos

Si el tamaño de la población se ha incrementado las ramas del árbol son mas cortas en el pasado (porque Ne era mas chico)

También los distintos de tipos de selección dejan huellas diferentes en la estructura de los árboles (en los patrones de variacion neutra).

1) la SN positiva que lleva a la fijación de una variante disminuye el Ne y por lo tanto acorta la longitud del árbol.

2) En cambio la SN equilibradora que tiende a preservar alelos por mas tiempo que la DG, entonces habrá linajes del árbol que persistirán por mas tiempo que 4N

3) La SN negativa producirá un exceso de alelos de divergencia reciente, porque las variantes deletéreas permanecen por poco tiempo hasta su remoción por SN.

Selección purificadora. También elimina la

variabilidad ligada

A

-

-

T

-

-

-

T

-

T

-

A

-

-

-

-

-

-

C

-

-

-

-

-

-

G

G

A

T

-

-

-

-

-

-

-

A

-

-

-

-

-

-

-

-

C

-

-

G

-

G

-

G

-

G

-

-

A

-

-

-

-

-

G

-

-

-

C

C

C

-

-

T

-

-

-

-

-

-

-

-

A

-

T

-

-

-

-

-

-

A

-

-

T

-

-

-

-

-

T

-

-

-

-

-

-

-

-

C

-

-

-

-

-

-

-

-

A

T

-

-

-

-

-

-

-

A

-

-

-

-

-

-

-

-

C

-

-

G

-

-G

-

-

-

G

-

-

A

-

-

-

-

-

G

-

-

-

C

C

C

-

-

T

-

-

-

-

-

-

-

-

A

-

-

-

-

-

-

-

-

No Recombination


A

-

-

T

-

-

-

T

-

T

-

-

-

-

-

-

-

-

C

-

-

-

-

-

-

-

-

A

T

-

-

-

-

-

-

-

A

-

-

-

-

-

-

G

-

C

-

-

G

-

G

-

-

-

G

-

-

A

-

-

-

-

-

G

-

-

-

C

C

C

-

-

T

-

-

-

-

-

-

-

-

A

-

T

-

-

-

-

-

-

Recombination


Selección purificadora:

• Muestra lo que no puede cambiar (conservado)

• genes relacionados con enfermedades

• Detección de nuevas funciones


alternativos

• Sin embargo, algunos eventos demográficos

(N no constante) dejan huellas en el genoma

que pueden confundirse con SN

La expansión poblacional y la selección positiva pueden generar árboles muy similares

Tendremos muchas variantes en baja frecuencia

4. El coalescente con selección

N

t

Genealogías bajo diferentes historias

demográficas

A Tamaño constante

Expansión

poblacional

=ij

ijji xx

−

=

=1

1

1n

i

W

i

S

eW N4=


Bajo selección positiva, el estimador basado en S es más

grande que ,porque tenemos un

exceso de mutaciones en baja

frecuencia

La prueba de Tajima (D) compara y S y determina si la

distribución de frecuencias de las variantes es compatible con la neutralidad

= Pairwise nucleotide diversity S=Number of segregating sites


( ) ( )S

S

W

W

VarD

VarD

ˆˆ

ˆˆ

−

−=

−

−=

Bajo neutralidad, D = 0

La selección positiva o los cambios demográficos, afectan y S de diferente modo.

D < 0

eW N4===

Un ejemplo: mtDNA humano• Ingman et al. (2000) 52 secuencias de mtDNA completas

• 521 sitios segregantes

23.28.31

3.1152.44

8.31)(V̂

3.115/

52.4

2.44

52

52

−=−

=

=

=

=

=

D

d

aS

a

mtDNA Humano tiene un exceso de variantes raras

Expansión poblacional o selección positiva?

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

200

1 11 21

Rare allele frequency

No. sites

Observed

Expected


4. The coalescent with selection

Selección equilibradora es equivalente a la subdivisión poblacional. En este caso el D de Tajima es positivo porque habrá un exceso de

variantes en frecuencia intermedia

( )W

W

VarD

−

−=


¿Cómo sabemos si el estadistico D de Tajima es significativo?

¡¡¡Usamos el coalescente!!!

Corriendo simulaciones de coalescencia bajo neutralidad, usando n y S estimado a partir de los datos. En cada simulación se calcula D y así

obtenemos la distribución.

4. The coalescent with selection

Hay muchas pruebas estadisticas

Aplicación de la coalescencia

El origen del hombre moderno

Si la separación de

las poblaciones es

reciente, el tiempo

de coalescencia (tc)

de los alelos es por

lo general mayor o

igual al tiempo de

división de las

poblaciones (tP) .

En pocos casos

tc < tP debido a

pérdida de alelos.

O tP <<< tcsi hay

alelos bajo

selección

equilibradora

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¿Los árboles de genes y la coalescencia?a... · A) Aparecen mutaciones no neutras. Los distintos de tipos de selección dejan huellas diferentes en la estructura de los árboles