güncel gastroenteroloji

198

14/4

Çölyak Hastalığında Yeni TerapötikYaklaşımlarCem CENGİZ

TOBB ETÜ Hastanesi, Gastroenteroloji Bölümü, Ankara

GİRİŞ

Yakın zamandaki çalışmalar, Çölyak hastalığı prevelansındaserolojik tanı yöntemlerinden bağımsız olarak son 3 dekaddayaklaşık 4 kat artış olduğunu göstermiştir (1, 2). Günümüzdebu hastalığın tedavisinde en etkin ve güvenilir yöntem glu-tensiz diyete sıkı bir şekilde uymaktır. Bununla birlikte, glu-tensiz denen gıda ürünlerindeki çok az miktarlarda glutenkontaminasyonu, bu ürünlerin yüksek maliyetleri ve çeşitle-rinin sınırlı olması nedeniyle bu tedaviye uyum kolay olma-maktadır. Bu nedenle, son yıllarda alternatif veya yardımcı te-davi yöntemleri üzerinde çalışmalar yoğunlaşmıştır. Bu yenitedavi yöntemleri sıkı glutensiz diyete ihtiyacı azaltmaya yö-neliktir. Ancak, umut veren bu terapötik stratejilerin potansi-yel yan etkileri ve maliyetleri açısından klinik pratiğe geçiril-meleri kolay olmayacaktır. Bu yazıda çölyak hastalığının teda-visindeki yeni terapötik yaklaşımlar hakkında bilgi verilmek-tedir.

Bu tedaviler hastalığın patogenezi ile ilgili olarak:

1. İntraluminal, 2. Epitelyal, 3. Subepitelyal olarak üçe ayrıl-maktadır.

İNTRALUMİNAL TERAPİLER

İntraluminal terapiler, glutenin immünojenitesini azaltmayaveya intestinal epitelden geçişini engellemek için sekestreedilmesine dayanır.

Buğday çeşitleri ve genetik modifikasyonu

Daha az immünojenik buğday türleri halihazırda var olan çe-şitlerden seçilebileceği gibi genetik modifikasyonla da üreti-lebilir. Çölyak hastalarından alınan duodenal biyopsi örnekle-rinde tetraploid buğday gluteninin, heksaploid buğday glute-nine göre daha az immünojenik olduğu gösterilmiştir (3). Birbaşka çeşit buğday türünde ise kromozom 1’de bulunan, γ-gliadin, ω-gliadin ve düşük molekül ağırlıklı gluteninlerin de-lesyonu, pişirme özelliklerini bozmadan immünstimulatuvarkapasiteyi azaltmıştır (4).

Unun işlemden geçirilmesi

Fermentasyon için ekmek hamuruna eklenen bazı laktobasil-lerin proline/glutaminden zengin gluten peptidlerini prote-olize edebildikleri ve böylece immünotiksisiteyi azalttıklarıgösterilmiştir (5). Bu şekilde %30 fermente buğday unu ve yu-laf, darı ve esmer buğday içeren karışım ile yapılmış ekmeğinçölyak hastaları tarafından iyi tolere edildiği görülmüştür (6).

Oral enzim tedavisi

Genel olarak, barsak lümenine gelen proteinler gastrik pep-sin ve pankreatik proteazlar tarafından sindirilir ve sonra fır-ça kenar enzimleri ile tripeptid, dipeptid ve amino asidlereçevrilerek intestinal epitelden geçerler. Ancak, immün baskıngliadin peptidlerinde yüksek miktarda bulunan prolin rezi-

GG 199

düleri bunları sindirim proteazlarına dirençli hale getirirler.Bu nedenle, bir başka strateji de, bu peptidlerin lamina prop-riaya ulaşmasını engellemek için, çeşitli mikroorganizmalar-da eksprese olan ve immün baskın prolin bölgelerini ayırabi-len prolyl endopeptidazların kullanılmasıdır. Bu amaçla, As-pergillus niger’den elde edilen PEP ve filizlenen arpadan el-de edilen endoproteaz B2+S, capsulata’dan elde edilen PEPkombinasyonu terapisinin faz 1 klinik çalışmaları halen de-vam etmektedir (7). Ancak diğer tedavi yöntemlerinde oldu-ğu gibi oral enzim tedavisi de, 13 gramı geçen normal günlükgluten alımının immünojenik epitoplarını parçalamaya yet-meyecek, sadece yüksek gluten duyarlılığı veya refrakter tip1 çölyak hastalarında, en fazla birkaç gramlık glutenin zararlıetkilerini elimine edecektir.

Gluten peptidlerinin intraluminal bağlanması

Gliadine oldukça spesik olarak bağlanan polihidroksi metak-rilat ve polistiren sulfonat kopolimeri, CD4 HLA-DQ8 trans-genik farede gliadinin küçük immünojenik peptidlere parça-lanmasını ve gliadin ile indüklenen intestinal geçirgenlik artı-şını ve T-hücre aktivasyonunu bloke etmiştir (8). Bununlabirlikte, birçok besinsel proteinin bu polimer ile etkileşimegireceği ve çölyak hastalarındaki etkisini azaltacağı beklen-mektedir.

Nötralizan gluten antikorları

Oral olarak alınan IgG gastrik aside oldukça dirençlidir ve ter-minal ileuma geldiğinde nötralizan işlevinin %50’isini koru-maktadır. İnek sütünden antikor üretimi kolay ve ucuz biryöntemdir. Bu şekilde yüksek miktarlarda antikor üretimidikkat çeken bir yaklaşımdır. Ayrıca, diğer süt ürünlerinde ol-duğu gibi güvenilir ürünler olan bu antikorların faz 1 klinikçalışması beklenmektedir.

EPİTELYAL TERAPİLER

İntestinal geçirgenliğin azaltılması

Vibrio cholerae, intestinal epitelyal sıkı bileşkeleri açan ZOTtoksini salgılar. Çölyak hastalarında da hasara uğramış intes-tinal epitelden ZOT’e benzer şekilde davranarak sıkı bileşke-leri açan zonulin adında bir parakrin protein salgılanır. Buyolla gluten peptidleri subepitelyal lamina propriaya geçerekyıkıcı T-hücre cevabını tetikler ve sürdürür. ZOT (veya zonu-lin)’e benzer yapıda ve ZOT/zonulin reseptörünü bloke ede-rek sıkı bileşkelerin bütünlüğünü koruyan bir oktapeptid(AT-1001) üretilmiştir. AT-1001 halen çölyak hastalığının te-

davisinde en iyi araştırılmış farmakolojik ajandır. Remisyon-daki 184 hastaya, 42 gün süreyle 3x0.9 gram/gün gluten veri-lerek 1, 4 ve 8 gram AT-1001 ile faz 2 çalışması yapılmıştır (9).Plasebo ile kıyaslandığında, AT-1001 alan hastalarda semp-tom skoru belirgin olarak iyileşmiş, otoantikor cevabı ve id-rar nitrat atılımı azalmıştır. Bununla beraber, oral enzim teda-visinde olduğu gibi bu yaklaşımın da tek başına etkinliğininsınırlı olması muhtemeldir; diğer tedavilerle kombinasyonumerakla beklenmektedir.

SUBEPİTELYAL TERAPİLER

Adaptif immün cevabın baskılanması

Transglutaminaz inhibitörleri

TG2 inhibitörleri ile gliadin peptid deaminasyonunun inhi-bisyonu ve böylelikle bunların HLA-DQ2 ve HLA-DQ8’e bağ-lanmasının engellenmesi ve dolayısıyla T-hücre stimulasyo-nunun azaltılması düşünülmüştür. Ancak bilinen 7 tane trans-glutaminaz benzer yapılarda oldukları için inhibitörlerTG2’ye spesifik değillerdir. Transglutaminazlar doku home-ostazında birçok önemli fonksiyon yerine getirmektedirlerve bunların inhibisyonu risklidir. Bu nedenle, inhibitör ajan-ların intestinal epitelden geçebilecek ancak sistemik dolaşı-ma ulaşmayacak şekilde geliştirilmeleri gereklidir. Ayrıca,transglutaminaz aracılı gluten deaminasyonunun komplet in-hibisyonu bile tüm immünojenik epitopları elimine etmeye-cektir. Son zamanlarda, TG2’ye 70-225 kat spesifik olan trans-glutaminaz inhibitörlerinin in vitro test edilmiş olması buyaklaşımın güvenilirliğine dair ümitleri artırmıştır.

HLA-DQ2 inhibitorleri

Çölyak hastalığının patogenezinde, gliadin peptidlerinin HLA-DQ2 aracılığı ile CD4+ T-hücrelere sunulması ve Th1 infla-matuvar cevap önemli rol oynamaktadır. Bu nedenle, immünaktivasyonu önlemede DQ2’nin bloke edilmesi kritik bir he-deftir. Bu amaçla, bazı gliadin peptidlerinin modifikasyonu ileHLA-DQ2’ye yüksek afinite gösteren gluten peptidleri üretil-miştir. Bununla birlikte, modifiye peptidlerin çoğu agonist et-ki göstermektedirler. Ayrıca, bağlanma afiniteleri de uyarıcıgliadin peptidlerinin DQ2’ye bağlanmasını etkin olarak blokeetmek için yeterli değildir (10, 11). Dahası, aşırı duyarlılık ve-ya immünsupresyon gibi potansiyel yan etkiler de endişe kay-nağıdır. Bu nedenle, bu ilgi çekici yaklaşım insanda test edil-meden önce yüksek özgüllükte, yüksek afinitede, toksik veimmünojenik olmayan ajanların geliştirilmesi gereklidir.

200 ARALIK 2010

Glutene karşı tolerans geliştirilmesi ve immünmodülasyon

Çölyak hastalığında en ilgi çekici ve nedene yönelik tedaviglutene karşı toleransın yeniden sağlanmasıdır. Gliadine du-yarlılaştırılmış transgenik DQ8 farelerde intranazal gliadinpeptid uygulaması, gliadine T-hücre proliferatif cevabı ve inf-lamatuvar sitokin üretimini azaltmıştır (12). Bir başka strate-jide 3 adet major immünojenik gliadin peptidi TCR/DQ2transgenik fareleri immünize etmek için subkutan yoldan ve-rilmiştir (13). Bu gluten aşısı CD4+ T-hücre proliferasyonu-nu, IL-2 ve IFN-γ yapımını baskılamıştır. Bu yönde bir klinikçalışma Avustralya’da devam etmektedir.

Basit, güvenilir ve maliyet-etkin bir metod da çölyak hastala-rında ince barsaktaki proinflamatuvar, mikrobiyal ortamınbaskılanmasıdır. Aktif çölyak hastalarında Bifidobacteriumsuşları fekal ekstraktın periferik kan mononükleer hücrele-rindeki proinflamatuvar etkisini baskılamıştır (14). Bununlailgili klinik çalışma henüz yoktur. Avustralyadan bir başkagrup, çölyak hastalarında nonenfeksiyöz Necator America-nus larvalarını kullanarak proinflamatuvar Th1 T-hücre ceva-bını daha az agresif olan Th2 veya Treg cevabına dönüştür-meyi hedefleyen faz 1 klinik çalışma başlatmıştır.

İmmün sistem hücrelerini hedef alan tedaviler

Bu tedaviler yan etkileri ve maliyetleri nedeniyle klasik çöl-yak hastalığında değil, refrakter çölyak veya çölyak hastalığı-nın komplikasyonu olarak gelişen enteropati ilişkili T-hücrelenfomasında endikedir.

IL-15 antagonistleri

IL-15’in çölyak hastalığında doğuştan ve adaptif immüniteninaktivasyonundaki rolü önemlidir. Hem intestinal epiteldenhem de subepitelyal antijen sunucu hücreler (APC) olan den-

dritik hücre ve makrofajlardan salgılanan IL-15, patogenezderol oynayan intraepitelyal lenfositler için büyüme faktörü ol-duğu gibi immün baskılayıcı TGF-ß yolağını da etkisizleştirir.Malign lenfositlerin IL-15 ile kontrol edildiği tip 2 refrakterçölyak hastalığı ve enteropati assosiye T-hücre lenfoma(EATL) için anti-IL-15 tedavisine çok ümit bağlanmasına rağ-men ilaç endüstrisi henüz bununla ilgili bir klinik çalışmayadestek vermemiştir.

Kemik iliği transplantasyonu

EATL hastalarında otolog kemik iliği transplantasyonu uygu-lanmıştır (15). Remisyon sağlanmasına rağmen transplanteedilen otolog kemik iliğindeki rezidü hücreler nedeniylenüksler görülmüştür. Bu nedenle, heterolog kemik iliği nak-li düşünülmüştür ancak daha riskli olması nedeniyle henüzbildirilen bir çalışma yoktur.

Mezenkimal kök hücre tedavisi

Mezenkimal kök hücrelerde HLA class I, II ve diğer bazı mo-leküller olmaması nedeniyle immünojeniteleri daha düşük-tür. Bu nedenle güvenli olarak uygulanabilirler ve hasarlı do-kuya yerleşerek lenfosit prolifreasyonunu baskılarlar.

Mezenkimal kök hücre infüzyonu çölyak hastalarında glute-ne karşı immün cevabı azaltabilir veya tamamen ortadan kal-dırabilir. Bu konuda klinik bir çalışma yapılmaktadır.

SONUÇ

Patogenezinin daha iyi anlaşılması ile birlikte çölyak hastalığıtedavisinde birçok terapötik strateji geliştirilmiştir. Önümüz-deki yıllarda bunların klinik geçerliliği test edilecektir. Bu te-daviler arasında özellikle glutene oral toleransı indükleyenimmün tedaviler ve etkinliği artırırken yan etkileri azaltankombinasyon tedavileri ümit vericidir.

KAYNAKLAR1. Catassi C, Kryszak D, Bhatti B, et al. Natural history of celiac disease auto-

immunity in a US cohort followed since 1974. Ann Med 2010; 42: 530-8.

2. Vilppula A, Kaukinen K, Luostarinen L, et al. Increasing prevalence andhigh incidence of celiac disease in elderly people: a population-basedstudy. BMC Gastroenterol 2009; 9: 49.

3. Auricchio S, De Ritis G, De Vincenzi M, et al. Effects of gliadin-derivedpeptides from bread and durum wheats on small intestinal culturesfrom rat fetus and celiac children. Pediatr Res 1982; 16: 1004-10.

4. van den Broeck HC, van Herpen TW, Schuit C, et al. Removing celiacdisease-related gluten proteins from bread wheat while retaining tech-nological properties: a study with Chinese Spring deletion lines. BMCPlant Biol 2009; 9: 41.

5. Rizzello CG, De Angelis M, Di Cagno R, et al. Highly efficient glutendegradation by lactobacilli and fungal proteases during food proces-sing: new perspectives for celiac disease. Appl Environ Microbiol 2007;73: 4499-507.

6. Di Cagno R, De Angelis M, Auricchio S, et al. Sourdough bread madefrom wheat and nontoxic flours and started with selected lactobacilli istolerated in celiac sprue patients. Appl Environ Microbiol 2004; 70:1088-96.

7. Gass J, Bethune MT, Siegel M, et al. Combination enzyme therapy forgastric digestion of dietary gluten in patients with celiac sprue. Gastro-enterology 2007; 133: 472-80.

8. Pinier M, Verdu EF, Nasser-Eddine M, et al. Polymeric binders suppressgliadin-induced toxicity in the intestinal epithelium. Gastroenterology2009; 136: 288-98.

9. Kelly CP, Green PH, Murray JA, et al. Intestinal permeability of larazoti-de acetate in celiac disease: results of a phase IIB 6-week gluten-chal-lenge clinical trial (abstr). Gastroenterology 2009; 136(Suppl 1):M2048.

10. Xia J, Siegel M, Bersgeng E, et al. Inhibition of HLA-DQ2-antigen pre-sentation by analogues of a high affinity 33-residue peptide from alp-ha2-gliadin. J Am Chem Soc 2006; 128: 1859-67.

11. Kapoerchan VV, Wiesner M, Overhand M, et al. Design of azidoprolinecontaining gluten peptides to suppres DC4+ T-cell responses associa-ted with celiac disease. Bioorg Med Chem 2008; 16: 2053-62.

12. Maurano F, Siciliano RA, De Giulio B, et al. Intranasal administration ofone alpha gliadin can downregulate the immune response to wholegliadin in mice. Scand J Immunol 2001; 53: 290-5.

13. Keech CL, Dromey J, Chen Z, et al. Immune tolerance induced by pep-tide immunotherapy in an HLA-DQ2-dependent mouse model of glu-ten immunity. Gastroenterology 2009; 136: A355.

14. Medina M, De Palma G, Ribes-Koninckx C, et al. Bifidobacterium stra-ins suppress in vitro the pro-inflammatory milieu triggered by the lar-ge intestinal microbiota of coeliac patients. J Inflamm (Lond) 2008; 5:19.

15. Al-toma A, Visser OJ, van Roessel HM, et al. Autologous hematopoieticstem cell transplantation in refractory celiac disease with aberrant Tcells. Blood 2007; 109: 2243-9.

GG 201

MMEEZZOOPPOOTTAAMMYYAA

II. Nebahatnezzar dönemindeki Babil’in 8 tarihi kap›s›ndan biri. (Bu restore edilendir), MÖ 575, bereket tanr›ças› ‹star’a Babil ve Asur civar›nda en çok tap›lan tanr›çaya adanm›flt›r. Staatliche Museen, Berlin