Lymfóm plášťových buniekMantle Cell Lymphoma

Zborník abstraktov

7. ročník 201216.-17.marec 2012, Holiday Inn Žilina

PREHĽAD PRÍSPEVKOV

Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4

HISTÓRIA LYMFÓMU Z PLÁŠŤOVÝCH BUNIEKLukáš Plank . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

AKTUÁLNY GENETICKO-DIAGNOSTICKÝ SKRÍNING CHROMOZÓMOVÝCH ABERÁCIÍ U PACIENTOV S DG. MCLLucia Copáková . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

PRÍNOS PRIETOKOVEJ CYTOMETRIE V DIAGNOSTIKE MANTLE CELL LYMPHOMA (MCL)Ľubica Váleková . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

MOŽNOSTI BIOPTICKEJ DIAGNOSTIKY MCLPeter Szépe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

PRVOLÍNIOVÁ LIEČBA LYMFÓMU Z PLÁŠŤOVÝCH BUNIEKAlexander Wild . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

LIEČBA PACIENTOV S RELAPSOM MCL Veronika Ballová . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

TRANSPLANTÁCIE KRVOTVORNÝCH KMEŇOVÝCH BUNIEK V LIEČBE MCL(Hematopoetic Stem Cell Transplantation in the Treatment of MCL)Martin Mistrík . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12

NOVINKY V LIEČBE INDOLENTNÝCH LYMFÓMOV Adriana Kafková . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

AGRESIVNÍ LYMFOMY – CO JE NOVÉ? J. Hudeček . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

SÚČASNÉ MOŽNOSTI A PERSPEKTÍVY LIEČBY CHRONICKEJ LYMFATICKEJ LEUKÉMIE (CLL)Mikuláš Hrubiško . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

SÚČASNÝ STAV TRANSPLANTÁCIÍ V LIEČBE LYMFOPROLIFERATÍVNYCH OCHORENÍMiriam Ladická . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

4

Vážené kolegyne, vážení kolegovia,

dostáva sa Vám do rúk Zborník abstraktov z Lymfómového fóra 2012, odborného podujatia

pripravovaného Lymfómovou skupinou Slovenska. Nosnou témou 7. ročníka Lymfómového fóra

je Lymfóm plášťových buniek (MCL). Napriek tomu, že nepatrí medzi najčastejšie sa vyskytujúce

malígne lymfómy, ide o mimoriadne zaujímavý typ lymfómu. Dôvodov je viacero: biológia tohto

ochorenia, ktorá, u väčšiny prípadov, vychádza z translokácie 11;14, nepriaznivý klinický priebeh

v porovnaní s inými lymfómovými jednotkami, ale zároveň aj nádej, že nové lieky, ktoré sa pri

liečbe pacientov s MCL začínajú používať, zlepšia prognózu našich pacientov.

Novinkou v programe Lymfómového fóra je samostatný blok Aktuality v diagnostike a liečbe

malígnych lymfómov, ktorý sme do programu Fóra zaradili preto, že si ho vyžiadali účastníci

predchádzajúceho ročníka. V tomto bloku budú sumarizované najvýznamnejšie novinky z oblasti

lymfoproliferatívnych ochorení, ktoré boli v minulom roku prezentované na najdôležitejších

podujatiach (EBMT, ASCO, EHA, ESMO, ASH) alebo publikované vo svetovej literatúre.

V mene Lymfómovej skupiny Slovenska želám všetkým, ktorí sa Lymfómového fóra 2012 osobne

zúčastnia, ale aj tým, ktorým sa len dostane do rúk tento Zborník, aby Vás toto podujatie odborne

obohatilo a pomohlo pri starostlivosti o našich pacientov s malígnymi lymfómami.

Andrej Vranovský

predseda Lymfómovej skupiny Slovenska

5

HISTÓRIA LYMFÓMU Z PLÁŠŤOVÝCH BUNIEKLukáš PlankÚstav patologickej anatómie a Konzultačné centrum bioptickej diagnostiky ochorení krvotvorby JLF UK a UNM a Martinské bioptické centrum s.r.o.

Lymfóm z plášťových buniek (angl. mantle cell lymp-homa, ďalej v skratke MCL) je v spektre klasifikácienádorov krvotvorby a lymfatického systému podľa SZO(2008) zaradený medzi CD20 pozitívne non-Hodgki-nove malígne lymfómy (ML) B-pôvodu ako samostatnánozologická jednotka. MCL je charakterizovaný v sú-lade s multiparametrickým prístupom klasifikácie SZOmorfologicky, s typickým fenotypom, genotypom a bio-logickou manifestáciou. Názov MCL je názov, ktorý na-hradil staršiu terminológiu tu uvedenú v rámci his to -rického prehľadu názvoslovia MCL:a) začiatkom druhej polovice 20. storočia dnešná ka-

tegória MCL zodpovedala (spolu s inými malobun-kovými ML) lymfosarkómu,

b) od pribl. polovice 60. rokov 20. storočia sa pre dnešnýMCL používal názov ML, difúzny alebo nodulárny,lymfocytárny, zle diferencovaný,

c) od polovice 70. rokov sa používalo niekoľko viac-menej sa prekrývajúcich, resp. synonymných náz -vov, a to najmä

• ML stredne diferencovaný z malých folikulárnychbuniek,

• difúzny lymfosarkóm, prolymfocytárny,• ML z malých alebo veľkých rozštiepených buniek

folikulárnych centier,• ML z malých atypických lymfoidných buniek a• ML centrocytárny,

d) koncom 70. rokov pribudol ďalší názov: ML difúzny,z malých alebo veľkých rozštiepených buniek, ako ajML z buniek plášťovej zóny,

e) pri vzniku celosvetove jednotnej klasifikácie MLkoncom 90. rokov a na prelome 20. a 21. storočiazačal prevládať názov lymfóm z plášťových buniek,ktorý platí aj podľa súčasnej klasifikácie SZO.

Všetky tieto názvy v sebe rôznym spôsobom odrážalinielen morfológiu nádorových buniek, ale aj klinickúskúsenosť, že MCL má horšiu prognózu, vyššiu agre-sivitu a nižšiu úspešnosť terapeutickej odpovede, nežsú rovnaké parametre iných malobunkových ML B-pô-vodu s indolentným priebehom. Napriek tomu, že MCLpodľa klasifikácie SZO predstavuje chorobnú jednotkus vlastným M-kódom klasifikácie MKCH-O M9673/3,tak v praxi sa stretávame s nižšie uvedenou heteroge-nitou základných parametrov tohoto nádoru, ktorábola identifikovaná sčasti v celom priebehu, ale najmäv posledných rokoch histórie MCL. Táto heterogenita

môže spôsobovať problémy pri diagnostike MCL a di-ferenciálno-diagnostickom odlíšení iných typov ML:

A. heterogenita cytologických parametrov nádoro-vých buniek: väčšina prípadov MCL zodpovedá ma-lobunkovému ML, a to najčastejšie tzv. klasickéhoalebo „centrocytového“ typu (CT), menej častý je tzv.marginálne-zonálny typ. Veľkobunkové („blastické“)typy zahŕňajú (lymfo-)blastoidný a pleomorfný typ, a zriedkavý typ MCL podobný DLBCL,

B. heterogenita rastových čŕt nádoru v tkanive: MCLvzniká v plášťovej zóne, zrejme najprv ako recentneidentifikovaná prelymfomatózna lézia MCL – tzv.„MCL“ in situ. S rozvojom klónu nádor spočiatkurastie v plášťovej zóne okolo zárodočného centralymfatického folikulu. V ďalšom priebehu s rozvo-jom infiltrácie folikulových štruktúr nádor vykazujenodulárne rastové črty, keď dôjde k infiltrácii celejpôvodnej štruktúry tkaniva uzliny tak nádor vyka-zuje difúzny spôsob rastu,

C. heterogenita fenotypových parametrov: klasickýfenotyp MCL verifikovaný imunohistochemickyalebo prietokovo-cytometricky je CD20+, PAX5+,CD5+/CD3-, cyklín D1+, bcl2+, SOX11+ pri negativitedôkazu CD10, CD23- a MUM1 (IRF-4). Časť CT-MCLvšak vykazuje profil CD5- a/alebo cyklín D1- (vtedybýva vyznačená pozitivita iných tried cyklínov - D2alebo D3), časť blastických variantov vykazuje feno-typ CD5-, CD10+, bcl6+ a vtedy je dôležitá pozitívnaexpresia cyklínu D1.

D. heterogenita genetických a molekulovo-biologic-kých parametrov: diagnostickým znakom je poziti-vita génu CCND1 - translokácia t(11;14)(q13;q32),ktorá sa považuje za primárnu (spúšťaciu) gene-tickú abnormalitu. Okrem celého radu sekundár-nych chromozómových abnormalít býva prítomnátetraploídia, a to obzvlášť v pleomorfnom a blas -toidnom variante. V malej časti prípadov sa vysky-tuje translokácia BCL6 a MYC, ako aj mutácie TP53.IgR býva mutovaný, mutácia V-regiónu (IGVH) sa zisťuje v 15-40% prípadov, ale nálož mutácií bývamenšia než pri CLL a mutované sú iné VH gény,

E. heterogenita klinickej manifestácie: MCL sa naj-častejšie vyskytuje ako primárne nodálny ML, s ten-denciou k infiltrácii sleziny a kostnej drene, časťprípadov je leukemická. Značná časť prípadovvzniká primárne extranodálne, a to najčastejšie v tonzilách, resp. vo Waldeyerovom okruhu a v GIT-e, kde sa obyčajne prejavuje ako tzv. mnohopočetnálymfomatózna polypóza (čreva). Najmä pri diagnos-tike MCL v GITe je žiadúce odlíšenie od lymfómuMALT-typu, ktorý je biologicky a prognosticky zá-sadne odlišný,

F. heterogenita biologických vlastností a prognózy:ako sme už uviedli, tak MCL sa biologicky odlišujeod indolentných (malobunkových) ML B-pôvodu,stredná doba prežitia je pribl. 3-5 rokov a nádor sapovažuje za nevyliečiteľný. Tento typ nádoru sa dnesoznačuje ako konvenčný MCL (cMCL), lebo rozvojpoznatkov niekoľkých ostatných rokov potvrdil em-piricky „tušenú“ skúsenosť, že u časti pacientov jeprognóza lepšia a porovnateľná s inými indolent-nými lymfómami. Tento typ sa dnes označuje ako in-dolentný MCL (iMCL) a je predmetom intenzívnehovýskumu, pretože jeho manažment môže byť pod-statne konzervatívnejší, než je manažment cMCL.Predmetom výskumu je najmä identifikácia znakov,ktoré by nám v praxi umožnili v diagnostickom pro-cese odlíšiť cMCL od iMCL.

Záver:Identifikácia jednotlivých parametrov heterogenityMCL je dôležitá nielen v diagnostickom procese, ale ajz hľadiska prognostického a prediktívneho - z hľadiskaindikovania správnej adekvátnej liečby pacientov s MCL.Zdá sa, že medzi znaky identifikujúce iMCL by mohlipatriť: extranodálna prezentácia, hypermutácia IGVH,absencia expresie SOX11 a chýbanie komplexnýchzmien genómu nádorovej bunky. Podrobnejšie výsled -ky tohoto výskumu sú predmetom prednášky zahra-ničného hosťa, prof. G. Otta zo SRN

Poďakovanie:Táto práca bola podporená projektami Centra exce-lencie na JLF UK v Martine, a to CEPV II (ITMS kód26220120036) a RKM (ITMS kód:26220220113), ktorésú konfinancované zo zdrojov EÚ.

6

7

AKTUÁLNY GENETICKO-DIAGNOSTICKÝ SKRÍNING CHROMOZÓMOVÝCH ABERÁCIÍ U PACIENTOV S DG. MCLLucia CopákováOddelenie onkologickej genetiky, Bratislava

Podľa WHO klasifikácie je hlavným genetickým zna-kom MCL prítomnosť overexpresie cyklínu D1. Len pri-bližne 10% - 20% prípadov MCL je cyklín D1 nega -tívnych.

Od roku 2008 – 2011 sme na oddelení lekárskej gene-tiky vyšetrili 25 pacientov s potvrdenou diagnózouMCL.

Metódou molekulovej cytogenetiky FISH a moleku-lovo-genetickej DNA/RNA analýzy sme vyšetrovali ma-teriál kostnej drene.

V 16 vzorkách kostnej drene sme potvrdili prítomnosťoverexpresie cyklínu D1. V 9 vzorkách kostnej drenesme prítomnosť overexpresie cyklínu D1 nezazname-nali. Vyššie percento cyklín D1 negatívnych nálezovkostnej drene je spôsobené absenciou jej infiltrácie,neprítomnosťou štádia IV. Súbor cyklín D1 negatívnychvzoriek kostnej drene predstavuje 36%. Tento údaj ko-reluje s údajom o potvrdenej absencii infiltrácie kost-nej drene. 40% pacientov s potvrdenou diagnózou MCLv inicálnej fáze genetickej analýzy nemalo prítomnú infiltráciu KD.

U jedného pacienta s MCL sme prítomnosť t(11;14) akoaj overexpresie cyklínu D1 potvrdili až a s časovým odstupom vo fáze klinického relapsu ochorenia s infil-tráciou KD. Zo skupiny pacientov s pozitívnou overex-presiou cyklínu D1 sme u 10 pacientov súčasne pot -vrdili aj prítomnosť translokácie t(11;14).

Požitý materiál: kostná dreň v heparíne, kostná dreňv EDTA

Metódy: molekulová cytogenetika FISH, DNA/RNAanalýza

Klúčové slová: t(11;14), overexpresia cyklínu D1, FISHa DNA/RNA analýza

Úvod. Lymfóm buniek plášťovej zóny (MCL) je ochorenie s ne-priaznivou prognózou, rýchlou progresiou a rezisten-ciou voči konvenčnej liečbe v porovnaní s ostatnýmitypmi B-nonHodgkinových lymfómov (NHL). Z tohto dôvodu je správna iniciálna diagnóza významná. Je cha-rakterizovaný svojou morfológiou, prítomnosťou trans -lokácie t(11;14) s expresiou cyklínu D1 a imunofenoty-povými znakmi. Predstavuje 4-6 % všetkých NHL, s čas-tejším postihnutím mužov vo veku 60-65 rokov. Nádo-rová populácia vyniká veľkou interindividuálnou varia-bilitou od malých lymfocytov podobných chronickej lym-focytovej leukémii/lymfómu z malých lymfocytov (CLL/SLL) až po obraz, ktorý pripomína akútnu leukémiu.

Cieľ práce. Cytologický a histopatologický obraz môže viesť k chyb -nej diagnóze iného low-grade lymfómu, preto sa diag-nóza MCL opiera o charakteristický imunofenotyp a genetickú zmenu. Hlavným cieľom našej práce bolodefinovať typický imunofenotyp pomocou prietokovejcytometrie (PC) a ukázať na možnosť výskytu variant-ných fenotypov MCL. Základný imunofenotyp MCL sapodobá CLL/SLL (CD19+, CD20+, CD22+, CD24+,CD79a+, sIgM+, sIgD+, s monoklonovou expresiou κ alebo λ ľahkého reťazca imunoglobulínu), s typickouexpresiou znaku CD5+, ale na rozdiel od CLL s nega-tívnou expresiou znaku CD23- a pozitívnou expresiouznaku FMC-7+. Znak CD20 je spravidla jasnejší akoCD19 a expresia povrchového Ig je silnej alebo stred-nej intenzity, Znaky CD10, CD11c a CD25 sú obyčajnenegatívne. Graf CD45/SSC identifikuje populáciu bu-niek s jasnou expresiou znaku CD45 a nízkym SSC a bunky MCL sa nachádzajú v oblasti lymfocytov. Bolivšak pozorované odchýlky od typického imunofenotypuMCL (chýba antigén CD5-, prítomná expresia CD23+antigénu, prípadne CD10+ antigénu, chýbajúca expre-sia FMC-7-, slabá expresia CD20+ a sIg+...), čo môžespôsobiť diagnostické problémy a MCL môže byť diag-nostikovaný ako iné typy B-NHL. Myslieť na variabilituimunofenotypu u MCL je dôležité pri diagnostike pa-cientov s malígnym lymfómom. V diferenciálnej diagnóze je dôležité odlíšiť MCL pre-dovšetkým od CLL/SLL, pretože sa zjavne líšia, pokiaľide o prognózu. Kým CLL/SLL máva obyčajne indo-lentný priebeh s mediánom prežitia v rozmedzí od 95do 293 mesiacov, MCL je obyčajne agresívne ochore-nie s mediánom prežitia 36 až 60 mesiacov, u ktoréhoje konvenčná liečba refraktérna. Odlíšenie týchto sub-jektov má dôležité prognostické a liečebné dôsledky.

Keďže v oboch prípadoch je možné prietokovým cyto-metrom dokázať variantný fenotyp, rozlišujúca je ja-drová expresia cyklinu D1 či dôkaz translokácie t(11,14).Vyššia proliferačná aktivita (Ki67) je spojená s horšouprognózou.

Diskusia.Dôkaz typického fenotypu MCL prietokovým cytome-trom je relatívne dobrý spôsob odlíšenia MCL od CLL.Početné štúdie ukazujú, že najužitočnejšie markery v ich diferenciácii sú antigény CD23, FMC-7 a CD11c.Často používané, ale menej spoľahlivé, sú intenzita ex-presie znaku CD20 a sIg. Hodnotenie cyklinu D1 po-mocou PC je problematické, nemá dostatočnú citlivosťa špecificitu v rozlišovaní MCL od CLL. Antigén CD5 jepovažovaný za dôležitý marker k odlíšeniu MCL a CLL/SLL od iných B-NHL. Boli však dokázané rozdiely aj v expresii znaku CD5 u MCL, pričom jeho negatívna ex-presia CD5- u MCL nie je mimoriadna, preto dôkazcyclinu D1 a/alebo FISH analýza je dôležitá. Znak CD10je ukazovateľom B- buniek zárodočných centier a jeexprimovaný u folikulového lymfómu (FL) a difúznehoveľkobunkového lymfómu (DLBCL). Pozitívna expresiaznaku CD10 u MCL bola, podľa niektorých autorov,spojená s blastoidnou morfológiou, čo nie je však jed-noznačne potvrdené. Údaje o tom či variantné fenotypyMCL sa líšia morfologickými vlastnosťami a biologic-kým chovaním v porovnaní s typickým fenotypom MCLsú limitované. Keďže nové účinné terapeutické mož-nosti viedli k dosiahnutiu kompletnej remisie ochore-nia, má z hľadiska prognózy ochorenia a sledovaniaúčinnosti liečby, význam aj detekcia MRD u MCL. Via-ceré štúdie však ukázali, že citlivosť štvorfarebnej prie-tokovej cytometrie je porovnateľná s PCR pri stanovenídiagnózy, ale menej citlivá na sledovanie MRD po imu-nochemoterapii. Určitou možnosťou by mohlo byť po-užitie osem a viacfarebnej prietokovej cytometrie, čobude potrebné v budúcnosti dokázať.

Záver: Imunofenotypizácia prietokovým cytometrom má vý-znamnú úlohu v diagnostike MCL, hlavne pri hodno-tení periférnej krvi a kostnej drene. Presná diagnózavšak často závisí na dôkaze t(11,14), ktorá by mala byťprítomná vo všetkých prípadoch MCL. DiagnostikaMCL vyžaduje kombináciu prietokovej cytometrie,imunohistochémie, konvenčnej cytogenetiky, FISH a molekulovej biológie. Ich súčasným použitím sa zni-žuje pravdepodobnosť chybného zaradení MCL medziiné typy lymfoproliferatívnych neoplázií.

PRÍNOS PRIETOKOVEJ CYTOMETRIE V DIAGNOSTIKE MANTLE CELL LYMPHOMA (MCL)Ľubica VálekováKlinika Hematológie a transfuziológie JLF UK a UN Martin

8

9

MOŽNOSTI BIOPTICKEJ DIAGNOSTIKY MCL

Peter Szépe Ústav patologickej anatómie a Konzultačné centrum bioptickej diagnostiky ochorení krvotvorby JLF UK a UNM, Martin

Definícia (WHO 2008): Lymfóm z plášťových buniek (MCL) je B-bunkový lym-fóm tvorený prevažne malými až stredne veľkými bun-kami s nepravidelnými jadrami, ktorý vzniká vovnútornej plášťovej zóne lymfatických folikulov a pred-stavuje približne 3-10% všetkých NHL. Vyskytuje sanielen v lymfatických uzlinách (LU) , ale často aj extra-nodálne, a to najmä v slezine, kostnej dreni (KD), Wal-dayerovom okruhu a iných orgánoch, pričom v GIT-esa prejavuje ako tzv. lymfomatoidná polypóza.

Morfologický obraz:v LU, slezine a iných orgánoch:- histocytologický obraz závisí na kvalite fixácie tka-niva- môže rásť niekoľkými spôsobmi – v plášťovej zóne,nodulárne, alebo difúzne, pričom okrem tzv. konvenč-ného (monomorfného typu) existujú aj ďaľšie morfolo-gické varianty - malobunkový, podobný lymfómu z buniek marginálnejzóny , pleomorfný a blastoidný - morfologická variabilita je príčinou širokého spektradiferenciálnej diagnostiky MCLv KD:

- postihnutie KD je prítomné v cca 70% prípadov- nodulárna, paratrabekulárna a/alebo intersticiálnainfiltrácia, ktorej morfológia závisí od spôsobu spra-covania - je odlišná v náteroch a v rezoch z fixovanéhomateriálu

Fenotyp a genetika:pozitivita CD19, CD20, PAX-5 a väčšinou monotypickýIgpozitivita CD5 v 80% a cyklínu D1 (bcl1) v 85% prípadovcyklín D1 negatívne MCL sú cyklín D2, resp. cyklín D3pozitívnepozitivita CD10 a CD23 v 2% prípadovnegativita TdTt(11;14)(q12;q32) takmer vždy, je považovaná za pri-márnu genetickú udalosťiné abnormality - variantná translokáciat(2;12)(p12;p13), del 17, mutácie p53, p16

Diferenciálna diagnostika:reaktívne lymfadenopatie - najmä včasné štádiá MCL(vrátane MCL in situ)CLL/SLL – najmä malobunkový variant a leukemizo-vané formyMZBL - nodálne aj extranodálne, vrátane splenických

nízkomalígne FLLymfoplazmocytový lymfóm (LPL)Prekurzorové lymfómy (LB) – najmä blastoidný variantDLBCL ( vrátane CD5 pozitívnych) – pleomorfný variantMCLBurkittov lymfóm

Záver:Bioptická diagnostika MCL je obtiažna aj pre skúse-ného hematopatológa a vyžaduje koreláciu s klinickýmobrazom, výsledkami prietokovo-cytometrickej a ge-netickej analýzy. Hoci v prevažnej časti prípadov ide omalobunkový lymfóm, biologické správanie nie je in-dolentné a závisí od jeho morfológie a proliferačnej ak-tivity. Blastická transformácia na rozdiel od ostatnýchindolentných B-NHL nie je do DLBCL, ale do blastoid-ného, resp. pleomorfného variantu, ktoré jednoznačnepatria medzi agresívne B-NHL.

V prvej línii väčšina lymfómov z plášťových buniek(MCL) odpovedá na akúkoľvek chemoterapiu, odpoveďv ďalších líniách je výrazne nižšia. Žiadna z bežnýchchemoterapií nie je jednoznačne účinnejšia ako ostat -né, ale vzhľadom k agresívnemu priebehu sa preferujeliečba obsahujúca antracyklíny, napr. CHOP. Klinickéskúšania ukázali, že pridanie rituximabu zvyšuje efek-tivitu. Liečba obsahujúca vysoké dávky cytosín-arabi-nosidu (HDAra-C) zlepšuje početnosť dosiahnutýchremisií a predlžuje prežitie bez ochorenia aj celkové.U vhodných pacientov sa zvyčajne efekt liečby konso-liduje autológnou transplantáciou krvotvorných kme-ňových buniek (ASCT), pričom nie je významný rozdielmedzi použitím prípravného režimu s celotelovýmožiarením (TBI) a založeného len na chemoterapii,avšak u pacientov bez kompletnej remisie pred ASCTsa lepší účinok dosahuje s TBI. Aj po agresívnej liečberelapsujú prakticky všetci pacienti. Jedine krivka pre-žívania po R-Maxi-CHOP-HDAra-C + ASCT dosiahlaurčité plateu. Pri lokalizovanom ochorení je účinná ex-terná rádioterapia (RT). Rádioimunoterapia (RIT) jeefektívna v konsolidácii aj v rámci prípravného režimupred ASCT. Doterajšie klinické skúšania svedčia preúčinnosť udržiavacej liečby rituximabom.

MCL je inkurabilný ako indolentné lymfómy a zároveňmá agresívny priebeh ako lymfómy vysokého stupňamalignity. Z toho vyplýva aj prístup k liečbe. Lokalizo-vané ochorenie sa lieči 3-4 kúrami obvyklej antilymfó-movej chemoterapie a RT typu IF. Pri častejšomrozsiahlejšom ochorení (III-IV klinické štádium) možnoprístup voliť podľa veku, komorbidity, biologickej re-zervy pacientov: U mladších pacientov (<65r) bez ko-morbidity (go-go) sa volí agresívny prístup - chemo -terapia obsahujúca rituximab, antracyklín, vysokédávky cytosín-arabinosidu (R-CHOP+R-DHAP, R-maxi-CHOP+HDAra-C, R-hyperCVAD/MA) a zvyčajne ajASCT. U starších pacientov alebo pacientov s komor-biditou (slow-go) sa volí imunopolychemoterapia, akoR-CHOP, R-CVP, R-fludarabínový režim, R-benda-mustinínový režim, R-cladribin. Po agresívnej aj štan-dardnej imunochemoterapii zlepšuje efekt udržiavacialiečba rituximabom. V literatúre sa odporúča aj kon-solidácia RIT, je ale problém s úhradou so zdravotnéhopoistenia. U veľmi fragilných pacientov (no-go) sa zvy-čajne volí monochemoterapia (najčastejšie chloram-bucil), prípadne s rituximabom. Pri pomalej progresiia malej tumoróznej mase možno pacienta prechodnelen observovať, ale zvyčajne kratšie ako pri indolent-ných lymfómoch, do niekoľkých mesiacov.

PRVOLÍNIOVÁ LIEČBA LYMFÓMU Z PLÁŠŤOVÝCH BUNIEK

Alexander WildHematologické oddelenie FNsP F.D: Roosevelta, Banská Bystrica

10

11

LIEČBA PACIENTOV S RELAPSOM MCL

Veronika BallováOddelenie klinickej hematológie a transfuziológie, NOU Bratislava

Lymfóm z plášťových buniek (MCL) je zriedkavo sa vy-skytujúci typ lymfómu, pre ktorý je príznačné, že ocho-renie veľmi dobre reaguje na prvolíniovú liečbu. Skôrči neskôr u väčšiny pacientov dochádza k relapsuochorenia a k vývoju chemorezistencie, čo je príčinounepriaznivej prognózy u týchto pacientov. Pri liečbe re-lapsu MCL je k dispozícii viacero terapeutických stra-tégií a pri rozhodovaní zohľadňujeme viacero faktorov.Na jednej strane sú to faktory súvisiace s ochorenímsamotným a to nezriedka agresívny charakter relapsu,chemorezistencia a dĺžka predchádzajúcej remisie. Nadruhej strane sú to faktory súvisiace s pacientom akoje vek, celkový stav pacienta, sprievodné ochorenia,predchádzajúca liečba a podobne. Nezriedka sú právevek a sprievodné ochorenia hlavými limitujúcimi fak-tormi pri liečbe relapsu MCL.

U mladších pacientov (zvyčajne do 65 rokov) s agresív-nym ochorením je možné použiť niektorý z intenzifiko-vaných kombinovaných režimov ako je ICE, DHAP,vysokodávkovaný cytarabin, ESHAP alebo hyper-CVAD,v kombinácii s rituximabom. U pacientov s chemosen-zitívnym ochorením po navodení odpovede prichádzado úvahy v rámci konsolidácie autológna alebo alo-génna transplantácia. V súčasnosti sa odporúča u kaž-dého mladšieho pacienta s relapsom MCL zvážiťmožnosť alogénnej transplantácie, t.j včas vykonaťHLA vyšetrenie pacienta a jeho súrodencov. Alogénnatransplantácia predstavuje pri relapse jedinú poten-ciálne kuratívnu liečebnú možnosť, pri ktorej imunitnáprotinádorová reakcia štepu (GVL) umožňuje eradiká-ciu reziduálnej choroby. Myeloablatívna alogénnatransplantácia prichádza do úvahy len u malej častimladých pacientov v dobrom celkovom stave (do 40-45 rokov) s agresívnym relapsom. U starších pacientovdo 55-60 rokov, ktorí majú HLA identického súrodenca,je možné vykonať nemyeloablatívnu alogénnu tran-splantáciu (RIC-allo). Mortalita 3 mesiace po RIC-allopri MCL je okolo 15 %, čo je takmer o polovicu menejako po myeloablatívnej transplantácii, avšak mortalita2 roky po RIC-allo zostáva stále relatívne vysoká, okolo35%, pričom najčastejšou príčinou smrti býva GVHD a komplikácie súvisiace s GVHD.

U pacientov, ktorí nie sú vhodní na intenzívnu liečbu z rôznych dôvodov (vek, významná komorbidita, horšícelkový stav, opakovaný relaps a pod.) je viacero tera-peutických možností a rozhodujeme sa individuálne. V rámci klinických štúdií boli testované rôzne cytosta-

tiká a ich kombinácie – chlorambucil, bendamustin,kombinácie s fludarabínom (FCR, R-FCM, FMD), kom-binácie s gemcitabínom. Hlavným problémom pri po-užití konvečných cytostatík a ich kombinácií je napriekich účinnosti a pomerne vysokému počtu navodenýchremisií, krátke trvanie remisie, rýchly vývoj chemore-zistencie a sprievodná toxicita. Jednou z účinných a menej toxických terapeutických možností, ktorá jevhodná najmä u starších a významne predliečenýchpacientov, je tzv. metronomická liečba. Táto liečbaspočíva v podávaní kombinácie perorálnych cytostatíkv nízkych dávkach kontinuálne alebo s krátkymi pre-stávkami. Podstatou efektu metronomickej liečby jeinhibícia angiogenézy a vplyv na mikroprostredie. Primetronomickej liečbe sa používa napr. perorálny režimPEPC (prednizon, etoposid, prokarbazin, cyklofosfa-mid) alebo nedávno testovaný režim PEPC v kombiná-cii s rituximabom a thalidomidom v nízkych dávkach.Ďalšou možnosťou pri liečbe relapsu MCL je cielenáliečba novými liekmi. Jedným z nových liekov, regis-trovaných v Európe na liečbu relapsu MCL je mTOR in-hibítor Temsirolimus. Medzi ďalšie lieky, u ktorých bolazaznamenaná účinnosť pri liečbe relapsu MCL patríinhibítor proteazómu bortezomib, thalidomid, lenali-domid a viaceré iné malé molekuly. V súčasnosti pre-biehajú klinické štúdie, v ktorých sa testujú cielenébiologické lieky v monoterapii alebo v kombinácii s ri-tuximabom prípadne s inými monoklonovými protilát-kami a s konvenčnými cytostatikami. Predpokladá sa,že optimálne kombinácie uvedených liekov by mohliviesť k zlepšeniu doposiaľ neuspokojivých liečebnýchvýsledkov u pacientov s relapsom MCL

Transplantácia krvotvorných kmeňových buniek (TKB)patrí k najintnenzívnejším protinádorovým terapeutic-kým postupom pri onkohematologických chorobách.Preto nie je prekvapujúce, že sa stále v širšej mierepoužíva aj u chorých s MCL. CIBMTR (Center for In-ternational Blood and Marrow Transplant Research)evidovalo údaje o 2574 autológnych a 823 alogénnych(498 súrodeneckých a 325 nepríbuzeneckých) TKB preMCL v rokoch 2000 – 2009.

Samotná intenzívna chemoterapia (CHT) vedie k vyso-kému výskytu odpovedí a kompletných remisií (KR), aletieto zvyčajne trvajú kratšie ako pri iných typoch NHL.Intenzívna indukcia a následná konsolidáca ATKB do-sahujú vyšší výskyt KR (81%) a dlhšie prežívanie bezprogresie choroby (PFS). Aj preto sa autológna TKB(ATKB) stala súčasťou štandardnej prvolíniovej liečbymladších pacientov s MCL (vek pod 65 rokov, bez zá-važných komorbidít) vo veľkom počte centier. Nordickáštúdia (indukcia R-maxi-CHOP striedavo s HD-Ara-C a konsolidácia R-BEAM alebo R-BEAC ATKB) s me-dianom sledovania 4 r dosiahla 6 r PFS v 66% a 6 r cel-kové prežívanie (OS) 70%. EBMT register a ABMTR(Autologous Blood and Marrow Transplant Registry) s medianom sledovania 3,9 roka uvádzajú 5 r PFS 33%a OS 50%. Avšak, konsolidácia ATKB nepredlžuje vý-znamne celkové prežívanie, krivka prežívania bez cho-roby po ATKB nedosahuje plateau, a pravdepodobnevšetci chorí nakoniec relapsujú.

Od konca 90-tych rokov sa objavujú publikácie súborova prípadov pacientov s chemorezistentným alebo re-lapsovaným/ refraktérnym MCL, ktorí sa podrobili alo-génnej TKB (aloTKB) s myeloablatívnym režimom a dosiahli dlhodobú KR. Na priaznivom efekte sa spo-lupodielal protinádorový potenciál alogénnej imunit-nej stratégie. Existenciu reakcie štepu voči MCLbunkám (GVH-MCL) podporujú pozorovania efektutransfúzie darcových lymfocytov, dosiahnutie KR sú-časne s objavením sa GVHD a regresia nádoru po vy-sadení imunosupresie. Avšak, GVH-MCL nie je dosta -točný na vyliečenie pacientov s MCL. Navyše, práce za-hrňovali malé počty prípadov, iba dve publikácie uvá-dzali viac ako 15 chorých, čo poukazuje na ťažkosti s uskutočnením myeloablatívnej aloTKB u pacientov s MCL. Trvanie kontroly choroby (PFS alebo EFS) po 2 až 3 rokoch bolo 40% až 55%. Zvýšená mortalita v súvislosti s transplantáciou (TRM; 29% až 32%) na-priek vysokému výskytu KR vysvetľuje, prečo myeloa-

blatívna aloTKB nepredlžuje celkové prežívanie pri po-rovnaní s autoTKB (5 r OS aloTKB 49% a autoTKB47%).

Alogénna TKB s redukovaným prípravným režimom(RIC-aloTKB) rozšírila dostupnosť aloTKB pre staršíchchorých a počet zaradených do klinických štúdií je vý-znamne vyšší. Až tri štúdie analyzovali viac ako 50transplantovaných RIC-aloTKB pre MCL (60, 70 a 180pacientov). Samotný vysoký počet publikovaných cho-rých po RIC-aloTKB je hlavnou známkou vhodnostiprocedúry pri MCL. RIC-aloTKB pri MCL indukujenízku včasnú TRM, do 3 mesiacov je pod 15% vo všet-kých štúdiách. Multicentrické štúdie RIC-aloTKB cha-rakterizuje veľká variabilita PFS a OS (EBMT 5 rDFS/PFS 25% a OS 31%; Britská skupina 5 r DFS/PFS14% a OS 37%;....). V prospektívnych štúdiach 60% res-pektíve 50% pacientov dosiahlo DFS/ PFS s medianomsledovania 2 a 3 roky. Unicentrická štúdia (M. D. An-derson) referuje 5 r DFS/PFS 50% a bez neskorých re-lapsov, čo odráža dobrý výber kandidátov na RIC-aloTKB,prípravného režimu (fludarabin/ cyklofosfamid a ritu-ximab) a veľkú miestnu skúsenosť v oblasti RIC-aloTKB.

Čo môžeme konštatovať z publikovaných prác s TKBpre MCL? Ak sa plánuje ATKB - u mladých (< 60-65 r) a fit (bezvýznamnej komorbidity) - odber kmeňových buniek s minimom kontaminujúcich nádorových buniek samusí urobiť čo najskôr. Indukcia s R-CHOP- alebo R-DHAP-podobnou terapiou, alebo R-hyper-CVAD/ R-HD-MTX-Ara-C 4-6 cyklov a konsolidácia ATKB po prí-pravnom režime BEAM/ BEAC je veľmi účinná a dos- tatočne bezpečná ak sa podáva v centrách s primera-nou skúsenosťou s vysokodávkovanou CHT. Ovšem,rovnaký prínos sa pozoruje aj so samotnou agresívnouCHT R-hyper-CVAD/ R-HD-MTX-Ara-C. Navyše, na-priek použitiu intenzívnych CHT režimov s alebo bezATKB klinický priebeh MCL naďalej charakterizujúopakované relapsy a nevyliečiteľnosť choroby.Väčšina autorov sa zhoduje v tom, že aloTKB môže byťjedinou kuratívnou liečebnou voľbou pre vybraných pa-cientov s MCL. Štúdie s myeloablatívnou aloTKB po-tvrdili potenciálne kuratívnu úlohu aloTKB a existenciuGVH-MCL. Avšak výskyt mortality a toxicity neboli pri-jateľné. Prípadná indikácia myeloablatívnej aloTKB samusí veľmi starostlivo zvážiť u MCL pacientov, ktorí súpredliečení a ktorí dostali relaps po autoTKB. Iba fit a mladí chorí (pod 40-45 rokov) relapsujúci po prime-

TRANSPLANTÁCIE KRVOTVORNÝCH KMEŇOVÝCH BUNIEK V LIEČBE MCL(Hematopoetic Stem Cell Transplantation in the Treatment of MCL)Martin Mistrík Klinika hematológie a transfúziológie, LF UK, SZU a UN Bratislava

12

13

ranej predchádzajúcej liečbe môžu byť kandidáti natúto terapiu, ale iba po vylúčení RIC-aloTKB. Tedamyeloablatívna aloTKB má veľmi obmedzenú úlohu priMCL. RIC-aloTKB dosahuje lepšie výsledky, súvisí s menšou toxicitou a preto sa má považovať za valídnuterapeutickú možnosť. RIC-aloTKB voľba sa má pred-iskutovať so všetkými fit pacientami, ktorí majú HLAkompatibilného darcu (príbuzenského alebo nepríbu-zenského), majú relaps alebo refraktérnu chorobu poprimeranej prvolíniovej liečbe vysokodávkovanou CHTvrátane ATKB alebo hyper-CVAD/ R-HD-MTX-Ara-Crežimom, a prezentujú sa s chemosenzitívnou choro-bou po záchrannej terapii. Po RIC-aloTKB sa odporúčadôsledné monitorovanie MRD s cieľom preemptívnejliečby klinického relapsu (s DLI, rituximabom, lenali-domidom, bortezomibom,...). Pacienti s MCL by samali povzbudiť a zaradiť do prospektívnych klinickýchštúdií s RIC-aloTKB.

Záverom, všetky štúdie s konvenčnou alebo vysoko-dávkovanou chemoterapiou, s alebo bez rituximab, s konsolidáciou ATKB alebo bez, potvrdili, že imuno-chemoterapia je nedostatočná na vyliečenie MCL, a toaj u chorých, ktorí dosiahnu KR na konci liečby. Re-lapsy choroby ukazujú, že chemorezistentné MCL bun -ky pretrvávajú aj po agresívnej liečbe, čo ukazuje napotrebu nových liečebných prístupov. Zlepšenie možnoočakávať od udržiavacích stratégií novými liekmi.

Súhrn:Výsledky liečby pacientov s non-Hodgkinovskými lym-fómami zaznamenali v poslednom desaťročí významnéúspechy predovšetkým vďaka zavedeniu monoklono-vých protilátok a biologickej liečby do bežnej klinickejpraxe. Anti-CD20 monoklonová protilátka rituximabzlepšila výsledky liečby u pacientov s agresívnymi a in-dolentnými non-Hodgkinovskými lymfómami (NHL) a tento úspech bol stimulom ku vývoju novších mono-klonových protilátok, ktoré by mohli zlepšiť výsledkyliečebných odpovedí a predĺžiť prežívanie bez progre-sie (PFS) a celkové prežívanie (OS) chorých. Avšak do-teraz žiadna z nich nepreukázala lepšie výsledky akorituximab (PFS), to je jeden z dôvodov, prečo sa v sú-časnosti pozornosť investigátorov obracia aj ku inýmbiologickým liekom ako sú inhibítory proteínov a imu-nomodulátory. Časť lekárov naďalej preferuje konsoli-dáciu iniciálnej liečebnej odpovede vysokodávkovanouchemoterapiou s následnou transplantáciou krvotvor-ných kmeňových buniek (SCT), hoci význam tohto po-stupu ako súčasti indukčnej liečby na zlepšenie cel -kového prežívania (OS) nie je doteraz jednoznačný.

V prezentácii podávam zostručnené informácie „postASH“ (American Society of Hematology, Annual Mee-ting 2011) - analýzu liečebných schém indolentnýchNHL predovšetkým s najčastejšie sa vyskytujúcim fo-likulovým lymfómom (FL) so zameraním na 1. líniuliečby FL (rádioimunoterapia RIT – napr. výsledky fázyIII klinického skúšania KS SWOGS0016 a ďalšie, me-taanalýzu RIT konsolidácie), udržiavaciu liečbu ako ajliečbu relapsu/refraktérneho NHL fázyIII, II, I/II KS (le-nalidomid, bortezomib a nové inhibítory proteazómunapr. MLN 9708, monoklonové protilátky anti CD20napr.GA 101 obinutuzumab, ofatumumab, veltuzumab,anti CD74 milatuzumab, HDAC inhibítor, selektívnyPI3Kdelta inhibítor a ďalšie).

Cieľom liečby indolentných NHL je nielen udržať re-misiu ochorenia alebo konsolidovať iniciálnu liečebnúodpoveď a tak predísť relapsu, ale snáď aj potenciálneochorenie vyliečiť.

Kľúčové slová: lymfómy, rituximab, RIT, nové lieky

NOVINKY V LIEČBE INDOLENTNÝCH LYMFÓMOV

Adriana KafkováKlinika hematológie a onkohematológie, UN LP a UPJŠ, Rastislavova 43, Košice

14

15

AGRESIVNÍ LYMFOMY – CO JE NOVÉ?

J. Hudeček Klinika Hematológie a transfuziológie JLF UK a UN, Martin

Agresivní lymfomy představují cca 60% nehodgkin-ských lymfomů. Dominující je B-buněčný původ těchtoneoplazií a složitost jejich geneze odráží i WHO klasi-fikace z roku 2008. Většina z nich je zahrnována poddifuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) – DLBCLblíže nespecifikovaný (NOS). Některé agresivní lym-fomy primárně definuje jejich specifická genetickáaberace, jiné asociace s virovou infekcí. Translokacezahrnující MYC onkogen byla identifikována i v jinýchagresivních B-lymfomech než v Burkittově lymfomu(BL), nejčastěji jako následek druhotných změn. Lym-fomy s translokací jak MYC, tak BCL2 jsou agresinvějšía rezistentnější na léčbu. Tyto lymfomy s „dvojitým zásahem“ jsou ve WHO klasifikaci řazeny do skupinyB-buněčného neklasifikovatelného lymfomu. Zdá se,že kombinace R-CHOP je suboptimální pro agresivníB-buněčné lymfomy s MYC translokací izolovanou či v kombinaci s další alterací. Nemocní bez kongenitálníči iatrogenní imunosuprese s EBV-pozitivním velko-buněčným B-lymfomem jsou zpravidla pokročiléhověku a jejich onemocnění má fulminantní průběh. Takécelulární podtyp lymfomu ovlivňuje jeho citlivost na te-rapii (např. bortezomib je účinný jen v léčbě relabují-cího DLBCL vycházejícího z ABC). PET/CT vyšetřeníposkytující anatomické i funkční informace se stávánepostradatelným jak při stagingu lymfomu a volbězpůsobu jeho léčby, tak při monitorování a hodnoceníterapeutického účinku. Cílem léčby agresivních ne-hodgkinských lymfomů je dosažení kompletní remiseonemocnění prvoliniovou terapií. Navzdory zlepšujícímse výsledkům léčby přibližně jedna třetina nemocnýchs agresivními B-lymfomy relabuje nebo má refrakterníonemocnění. Vysokodávkovaná chemoterapie s auto-logní transplantací kmenových buněk (HD-Th+ASCT)má kurativní potenciál u mladých nemocných bez ko-morbidit, i když se zdá, že tato léčba dosahuje horšíchvýsledků u pacientů rezistentních na režimy s rituxi-mabem. Zlepšení efektu HD-Th+ASCT lze očekávat odnových přípravných režimů před autotransplantacínebo následující udržovací léčby. Naděje je vkládána i do nových léků (např. enzastaurin, bortezomib, lena-lidomid, bendamustin, pralatrexat, inhibitory HDAC,navitoclax, nové monoklonální protilátky).

Liečba CLL zaznamenala v poslednom desaťročí vý-znamný pokrok. Od paliatívnej cytoreduktívnej liečbychlorambucilom sme sa vďaka novým cytostatikám,predovšetkým fludarabínu (FA), posunuli výrazne ďalej.Pri liečbe FA sa dosahovali i kompletné remisie. Pre-dĺžilo sa prežívanie bez choroby a teda aj bez potrebyliečby, čo zlepšilo kvalitu života chorých. Celkové pre-žívanie sa však významne nepredĺžilo. To pozorujemeaž pri kombinovanej liečbe FA s inými cytostatikami(napr. s cyklofosfamidom – Cy) a predovšetkým s mo-noklonálnymi protilátkami. Využívajú sa protilátkyproti antigénom exprimovaným na povrchu B-Ly: pro-tilátka anti-CD20 rituximab (RXM) a anti-CD52 alem-tuzumab (ALE). Najmä v kombinácii s cytostatikami sadarí dosiahnuť molekulové remisie ochorenia u vý-znamnej časti chorých.

CLL je však ochorenie veľmi rôznorodé, rozptyl prežíva-nia chorých s CLL je obrovský (2-20 rokov). Na základepodrobných vyšetrení sa nám CLL rozpadá na dve sku-piny s odlišnou prognózou – agresívna choroba z naiv-ných B-Ly a benígne ochorenie z pamäťových B-Ly.Dobrú prognózu majú chorí s mutácoiu 13q14. Mutá-ciami s horšou prognózou sú delécia 11q23 a najmä de-lécia 17p13. V poslednom prípade ide o poruchu p53 –tumor supresorového génu, to znamená, že pacienti súrezistentní na cytostatickú liečbu. Títo chorí profitujúpráve z liečby monoklonovou protilátkou anti-CD52. Ne-priaznivými faktormi sú ďalej zvýšené hodnoty tymidínkinázy, zdvojovací čas Ly < 12 mesiacov, nemutovanýgén pre variabilnú oblasť ťažkých reťazcov imunoglobu-línov, zvýšená expresia zeta asociovaného proteínu(ZAP-70) ako aj vysoká expresia antigénu CD38.

Z toho vyplýva, že napriek moderným cytostatikám a monoklonálnym protilátkam pre časť chorých dlho-dobo účinnú liečbu nemáme. Mladí chorí vo vysoko rizikovej skupine sú indikovaní na alogénnu tran-splantáciu. CLL je však ochorením vyššieho veku a preväčšinu pacientov transplantácia neprichádza doúvahy. Naviac, časť pacientov, ktorí pôvodne odpove-dali na liečbu, sa stáva postupne refraktérnymi a ob-javujú sa u nich nové, nepriaznivé mutácie, ktoré nazačiatku ochorenia prítomné neboli. Časť chorých jeprimárne rezistentných na FA hneď od začiatku liečby.Pre týchto chorých sú potrebné nové liečebné postupy. Z nových cytostatík je v praxi významný bendamustín(BEN), molekula, ktorá má v sebe štruktúru antimeta-bolitu i alkylačnej látky. Dnes je možné ju použiť i v 1.línii, najmä u starších chorých s komorbiditami, keďže

sólo BEN nie je tak toxický ako kombinácia FA+Cy. Prenevhodné znenie registrácie lieku v EMA je použitieBEN v ďalších líniách liečby t.č. „off label“, hoci boltento liek v minulosti úspešne použitý práve u pacien-tov relabujúcich alebo refraktérnych na FA.

Z monoklonálnych protilátok sa okrem vyššie spome-nutých uplatňuje v liečbe ofatumumab (OFA), plne hu-manizovaná protilátka anti-CD20, ktorá sa na rozdielod rituximabu viaže i na malú slučku antigénu CD20.OFA je účinný aj u chorých rezistentných na FA. OFArovnako ako RXM sa dá kombinovať s vysoko dávkova-nými kortikoidmi. Tento prístup je účinný aj u pacien-tov s mutáciami génu p53. Novým liekom je protilátkaanti-CD23 – Lumiliximab. Účinnejšia je v kombinácii s FCR. Novinkou je HCD 122 – antagonista CD40. Pô-sobí nielen ako mediátor antigén dependentnej bun-kovej cytotoxicity (ADCC), ale aj cez inhibíciu signalizáciebunkovej proliferácie a inhibíciu sekrécie cytokínov. Inhibítory signálnych dráh bunkovej proliferácie súďalšou, úplne novou a nádejnou skupinou liekov preCLL. Patrí sem flavopyridol, ktorý preukázal efektivituaj u pacientov s mutáciami 17p13 a 11q22/23. CAL 101(= GS-1101) je inhibítor fosfatidylinositol-3-kinázy – aktívny je sólo i v kombinácii s RXM, BEN. Ďalšími súantagonisty SYK kinázy, inhibítor Brutonovej tyrozín-kinázy – PCI-3276. Oblimersen (Genasense, Bcl-2 an-tisense, G3139) inhibuje expresiu Bcl-2 proteínu, ktorýje prítomný u pac. s CLL rezistentných na chemotera-piu, existuje i perorálny inhibítor bcl-2 – ABT-263. Eve-rolimus – derivát rapamycinu – inhibuje mTOR(mammalian Target Of Rapamycin – tiež ide o signálnukinázu), mobilizuje bunky z lymfatického tkaniva docirkulácie. Tento mechanizmus je vhodný pre kombi-novanú liečbu. Podobný efekt – mobilizáciu buniek z hĺbky kostnej drene – má aj Plerixafor známy z mo-bilizácie krvotvorných buniek. Tým sa dostávame k ďalšej skupine liekov – „požičaných“ od iných cho-rôb. Efektivitu preukázal dasatinib, interferón i lenali-domid, ktorý má imunomodulačné účinky a je po -užívaný pri MM a MDS. Pri CLL sa podával p.o. v dávke25 mg/deň v dňoch 1-21 v cykloch à 28 dní sólo i v kombinácii s RXM pri progresii, u predliečených pa-cientov, ale aj ako iniciálna liečba u starších chorých.

Až budúcnosť ukáže, ktoré z nových liekov sa uplatnia.Bude to asi vždy kombinácia viacerých látok z arze-nálu, ktorý máme k dispozícii: cytostatík, monoklonál-nych protilátok, kortikosteroidov, inhibítorov kináz,imunomodulátorov.

SÚČASNÉ MOŽNOSTI A PERSPEKTÍVY LIEČBY CHRONICKEJ LYMFATICKEJ LEUKÉMIE (CLL)Mikuláš HrubiškoKlinika hematológie a transfúziológie, Nemocnica sv. Cyrila & Metoda, UN Bratislava

16

17

SÚČASNÝ STAV TRANSPLANTÁCIÍ V LIEČBE LYMFOPROLIFERATÍVNYCH OCHORENÍMiriam LadickáOddelenie klinickej hematológie a transfuziológie, NOU Bratislava

Vysokodávkovaná chemoterapia (HD-CHT) s alebo bezrádioterapie s následnou autológnou transplantácioukmeňových krvotvorných buniek (ASCT) je neodmysli-teľnou súčasťou liečby pacientov s lymfoproliferatív-nym ochorením (LPO). Stále diskutovanou témou jepostavenie alogénnych transplantácií (aloTx) v manaž-mente LPO. Túto skutočnosť odráža podľa registraEBMT za posledných 20 rokov narastajúci počet ASCTa aloTx.

V súčasnosti nie je stanovený štandardný liečebnýrežim v záchrannej liečbe Hodgkinovho lymfómu (HL)a difúzneho veľkobunkového B- bunkového lymfómu(DLBCL) pred ASCT. Ideálny režim by mal byť vyso-koefektívny, s minimálnou toxicitou a nemal by maťvplyv na zber kmeňových buniek (PKB). Oxaliplatina a bendamustín sa stali súčasťou nových záchrannýchrežimov. Pridanie rituximabu k záchranným režimompred ASCT u rituximab predliečených pacientov s DLBCLje spojený s nižším celkovým prežívaním (OS) a preží-vaním bez udalosti (EFS) v porovnaní s rituximab-naivnými pacientami. Dosiahnutie negatívneho nálezufunkčným zobrazením (pozitrónovou emisnou tomo-grafiou alebo gáliovým skenom) pred ASCT HL a DLBCLpriaznivo ovplyvňuje OS a EFS po transplantácii.

Podľa doteraz dostupných klinických údajov neexistuještandardný režim pred ASCT HL a DLBCL. Sľubnýmnovým prípravným režimom pred ASCT je BeEAM, alternatíva režimu BEAM, v ktorom karmustín je na-hradený bendamustínom. Racionálnou súčasťou prí-pravných režimov pred ASCT a aloTx u CD20+ non-Hodgkinových lymfómov je anti CD20 imunoterapiaalebo imunorádioterapia.

Veľké nádeje sa vkladajú do novej anti CD30 protilátkybrentuximab-vedotínu. V súčasnosti prebieha klinickáštúdia, ktorá ma zistiť postavenie brentuximab-vedo-tínu v udržiavacej liečbe u pacientov s HL s vysokýmrizikom relapsu po ASCT. Ďalšou možnosťou jeho vy-užitia je jeho aplikácia pacientom s CD30+ lymfómamipred aloTx s cieľom dosiahnutia maximálnej terapeu-tickej odpovede pred transplantáciou.

V alogénnych transplantáciách sa hľadajú nové alter-natívne zdroje buniek. Haploidentické príbuzenskédarcovské bunky zvyšujú pravdepodobnosť získaniadarcovských buniek prakticky na 100%. Pupočníkovákrv je ďalšia alternatíva, ktorá je limitovaná počtom zí-skaných buniek, ktorý spravidla nepostačuje na tran-splantáciu dospelého pacienta a nemožnosťou použitiaDLI v prípade relapsu LPO.

poznámky: