m2-7-4-summary-of-clinical-safety ver.1.4 090422改 …...2.7.4 臨床的安全性の概要 6 定義一覧全投与被験者集団全投与被験者（AST）集団は，治験期間中に治験薬を一度でも投与された全被験者を対象とす

2.7.4 臨床的安全性の概要

1



2

目次

2.7.4 臨床的安全性の概要........................................................................................................12

2.7.4.1 医薬品への曝露 ........................................................................................................16 2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述.......................................................16 2.7.4.1.2 全般的な曝露状況 .................................................................................................42 2.7.4.1.3 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性 ............................................52 2.7.4.2 有害事象...................................................................................................................59 2.7.4.2.1 有害事象の解析 .....................................................................................................59 2.7.4.2.2 個別有害事象の文章による説明 ..........................................................................239 2.7.4.3 臨床検査値の評価 ..................................................................................................240 2.7.4.3.1 国内で実施された試験 ........................................................................................240 2.7.4.3.2 外国で実施された試験（参考） ..........................................................................275 2.7.4.3.3 国内試験と外国試験の比較 .................................................................................288 2.7.4.4 バイタルサイン，身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目 .......................289 2.7.4.4.1 国内で実施された試験 ........................................................................................289 2.7.4.4.2 外国で実施された試験（参考） ..........................................................................297 2.7.4.4.3 国内試験と外国試験の比較 .................................................................................300 2.7.4.5 特別な患者集団及び状況下における安全性 ...........................................................301 2.7.4.5.1 内因性要因 ..........................................................................................................301 2.7.4.5.2 外因性要因 ..........................................................................................................303 2.7.4.5.3 薬物相互作用.......................................................................................................304 2.7.4.5.4 妊娠及び授乳時の使用 ........................................................................................ 311 2.7.4.5.5 過量投与..............................................................................................................312 2.7.4.5.6 薬物乱用..............................................................................................................315 2.7.4.5.7 離脱症状及び反跳現象 ........................................................................................316 2.7.4.5.8 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害 ...............................319 2.7.4.6 市販後データ..........................................................................................................320 2.7.4.7 Appendix A..............................................................................................................321


3

略語一覧

略称・略号名称日本語

ACE Adverse Clinical Experience 有害事象

AE Adverse Event 有害事象 ALAT（SGPT） Alanine aminotransferase (serum glutamic pyruvic

transaminase) アラニン・アミノトランスフェラー

ゼ（血清グルタミン酸ピルビン酸ト

ランスアミナーゼ）

ALE Abnormal Laboratory Experience 臨床検査値の異常もしくは関連す

る有害事象

ALP (Blood) alkaline phosphatase （血中）アルカリホスファターゼ ASAT（SGOT） Aspartate aminotransferase (serum glutamic

oxaloacetic transaminase) アスパラギン酸アミノトランスフ

ェラーゼ（血清グルタミン酸オキサ

ロ酢酸トランスアミナーゼ）

AST All-Subjects-Treated 全投与被験者

ATC Anatomical Therapeutic Chemical (Classification System)

解剖治療化学(分類法)

AUC Area under the plasma concentration-versus-time curve 血漿中濃度–時間曲線下面積

BUN Blood Urea Nitrogen 血中尿素窒素

Ca (Blood) calcium （血中）カルシウム

CER Clinical Expert Report （臨床概要報告書）

CGI Clinical Global Impression 臨床における全般的印象（評価尺

度）

CHESS Checklist for the evaluation of somatic symptoms 全身症状の評価チェックリスト

CHMP Committee for Medicinal Products for Human Use （欧州）医薬品委員会

CI Confidential Interval 信頼区間

Cl (Blood) chloride （血中）クロール

Cmax Maximum observed plasma concentration 高血漿中濃度

COSTART Coding Symbols for Thesaurus of Adverse Reaction Terms

米国食品医薬品局の副作用用語集

CPK (Blood) creatine phosphokinase （血中）クレアチンホスホキナーゼ

CRF Case report form 症例報告書

CYP Cytochrome P450 チトクロム P450

DB Double Blind 二重盲検期

DSM-III Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Third Edition

米国精神医学会による精神疾患の

診断と統計のためのマニュアル第 3版

DSM-III-R Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Third Edition, Revised


診断と統計のためのマニュアル改

訂第 3 版

DSM-IV Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition


診断と統計のためのマニュアル第 4版

DSM-IV-TR Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fourth Edition, Text Revision


診断と統計のためのマニュアル改

訂第 4 版

DSSD Drug Safety Surveillance Department オルガノン社の医薬安全調査部

DSST Digit Symbol Substitution Test 精神運動機能検査

ECG Electrocardiogram 心電図

EM Extensive metabolizer —


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略語一覧（続き）略称・略号名称日本語

EU European Union 欧州連合 FLV（フルボキサミ

ン） fluvoxamine maleate フルボキサミンマレイン酸塩

GCP Good Clinical Practice 医薬品の臨床試験の実施の基準に

関する省令

γ-GT Gamma-glutamyltransferase γ-グルタミルトランスフェラーゼ

H1 Histamine 1 ヒスタミン 1

HAM-D Hamilton Rating Scale for Depression ハミルトンうつ病評価尺度

HDL High density lipoprotein 高比重リポ蛋白

HLGT High Level Group Terms （MedDRA の）高位グループ用語

HLT High Level Terms （MedDRA の）高位語

ICD9 International Classification of Disease, Ninth Revision 国際疾病分類第 9 版

ICH International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use

日米 EU 医薬品規制調和国際会議

INR International Normalized Ratio 国際標準化比

ISS Integrated Summary of Safety（US NDA）（安全性申請資料（米国））

IVR Interactive Voice Response 双方向音声応答

K (Blood) potassium （血中）カリウム

LDH (Blood) lactate dehydrogenase （血中）乳酸脱水素酵素

LDL Low Density Lipoprotein 低比重リポ蛋白

LLT Lowest Level Terms （MedDRA の）下層語

MAO Monoamine oxidase モノアミン酸化酵素

MCV Mean Cell/Corpuscular Volume 平均赤血球容積

MedDRA Medical Dictionary for Regulatory Activities ICH 国際医薬用語集

MHRA Medicines and Healthcare products Regulatory Agency （英国）医薬品庁

MIR Mirtazapine ミルタザピン

Na (Blood) sodium （血中）ナトリウム

NDA New Drug Application 新薬の承認申請

NEC Not Elsewhere Classified 他に分類されない

OL Open Label オープン試験期

PLC Placebo プラセボ

PM Poor metabolizer — PSUR Periodic Safety Update Report 定期的安全性新報告

PT Preferred Terms （MedDRA の）基本語

QTcF QTc Fridericia Fridericiaの補正式によりRR間隔で

補正した QT 時間

RBC Red blood cell count 赤血球数

ROSE Record of symptoms emerging 症状発現に関する記録/有害事象

SAE Serious adverse event 重篤な有害事象

SD Standard Deviation 標準偏差


5

略語一覧（続き）略称・略号名称日本語

SIADH Syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone

抗利尿ホルモン不適合分泌症候群

SMQ Standardised MedDRA Query MedDRA 標準検索式

SSRI Selective serotonin reuptake inhibitor 選択的セロトニン再取り込み阻害

薬

SSS Stanford Sleepiness Scale スタンフォード眠気尺度

T3 Tri-iodothyronine トリヨードチロニン

T4 Thyroxine サイロキシン

TCA Tricyclic antidepressant 三環系抗うつ薬

TSH (Blood) Thyroid Stimulating Hormone （血中）甲状腺刺激ホルモン

UE Unerwünschte Ereignisse 有害事象

UKU Udvalg for Kliniske Undersogelser (Committee for Clinical Trials, a working group with the Scandinavian Society for Psychopharmacology)

スカンジナビアの精神薬理学関連

の臨床試験委員会（が作成する有害

事象の評価尺度）

WBC White blood cell count 白血球数

WHO World Health Organization 世界保健機関

WHO-ART WHO Adverse Reaction Terminology 世界保健機関の副作用用語集

5-HT 5-hydroxytryptamine セロトニン


6

定義一覧

全投与被験者集団

全投与被験者（AST）集団は，治験期間中に治験薬を一度でも投与された全被験者を対象とす

る集団とした．

有害事象の定義

国内のデータ

有害事象は，「治験中に得られる安全性情報の取り扱いについて」（平成 7 年 3 月 20 日薬審第

227 号薬務局審査課長通知）に従い，「治験薬が投与された際に起こる，あらゆる好ましくないあ

るいは意図しない徴候（臨床検査値の異常を含む），症状又は病気のことであり，本治験薬との因

果関係の有無は問わない」こととした．

外国でのデータ

003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024 試験：

有害事象（ACE）は，投与期間中に治験責任医師が認めたすべての疾患，徴候，又は症状であ

り，治験責任医師の判断による治験薬との因果関係の有無は問わないこととした．

また，臨床検査値の異常（ALE）も考慮した．

22532，003-042，003-901，003-041 試験：

有害事象は，治験薬が投与された際に起こる，あらゆる好ましくないあるいは意図しない徴候

（臨床検査値の異常を含む），症状又は病気で，治験薬との因果関係の有無は問わないこととした．

003-042 試験においては，臨床検査・バイタルサインにおいて高値異常が認められた場合に，有害

事象報告書に記載することとした．その他の試験においては，臨床検査・バイタルサイン異常の

有害事象報告書への記載は，その異常が臨床的に問題であるか否かを治験責任医師が判断した上

で決定した．

E-1563，E-1569 試験：

有害事象（AE）は次のように定義した．

- 試験期間中に新たに生じたあらゆる病気又は症状（臨床検査値の変動を含む）．

- 以前から認められている病気又は症状であっても，試験期間中（同意取得時から終評

価時まで）に程度又は頻度が増加したもの．

さらに，これらの事象が，実薬又はプラセボが投与されていない，試験の前後の期間，あるい

はいかなる薬剤も投与しない対照群に生じた場合であっても有害事象として取り扱った．


7

定義一覧（続き）

028， 047， 023， 050， 072， 004， 004_2， 027， 031， 042， 013 試験：

有害事象（Unwanted effects）は，試験開始後に新たに発現した症状あるいは試験開始前からあ

った症状が増悪（程度又は頻度の増加）した場合とした．

E-1559 試験：

E-1559 試験では有害事象の包括的な評価は UKU の有害事象評価スケールで実施したため，有

害事象の定義は記載されなかった．UKU では，一覧に記載されている症状（精神，神経系，自律

神経系，その他（体重増加と性機能障害を含む）の有無又は程度（軽度，中等度，重度）と因果

関係（治験薬との関連なし，関連あるかもしれない，多分関連あり）を評価する必要があった．

146 試験：

146 試験では，全身障害を CHESS 84 用紙に記録された症状を有害事象とした．

死亡及びその他の重篤な有害事象の定義

国内のデータ

プラセボ対照用量検討試験 Org 3770-1（以下 001 試験），長期投与試験 Org 3770-2（以下 002 試

験）においては，「治験中に得られる安全性情報の取り扱いについて」（平成 7 年 3 月 20 日薬審第

227 号薬務局審査課長通知）に従い，以下に該当する有害事象を重篤な有害事象と定義した．

①死に至るもの

②生命を脅かすもの

③治療のために入院又は入院期間の延長が必要となるもの

④永続的又は顕著な障害・機能不全に陥るもの

⑤先天異常を来すもの

⑥その他医学的に重要な状態：即座に生命を脅かしたり死や入院に至らなくとも，患者を危機

にさらしたり，上記①～⑤のような結果に至らぬように処置を必要とするような重大な事象

フルボキサミン対照試験（以下 9902 試験）においては，「薬事法施行規則第 66 条の 7（現：273

条）」に従い，以下に該当する有害事象を重篤な有害事象と定義した．

①死亡

②死亡につながるおそれのあるもの

③治療のため入院又は入院期間の延長が必要とされるもの

④障害

⑤障害につながるおそれのあるもの

⑥上記①～⑤に準じて重篤なもの

⑦後世代における先天性の疾病又は異常


8



003-002，003-003，003-021，003-022，22532，003-901，E-1563，E-1569 試験：

重篤な有害事象は死に至るもの又は生命を脅かすもの，永続的な障害を生じるもの，入院又は

入院期間の延長が必要とされるものと定義した．

003-042，E-1559，001-041 試験：

重篤な有害事象とは，あらゆる医学的に好ましくない事象のうち，死に至るもの，生命を脅か

すもの，入院又は入院期間の延長が必要とされるもの，永続的又は顕著な障害・機能不全に陥る

もの，先天異常を来たすもの，がんを誘発するもの又は過量投与と定義した．

注：他の試験については，治験総括報告書及び治験実施計画書中に「重篤な有害事象」が定義さ

れていなかった．

副作用，因果関係及び重症度の基準

国内のデータ

発現した有害事象と治験薬との因果関係について，001 試験，002 試験では，1. 関連なし，2. 関

連あるかもしれない，3. 多分関連あり，4. 明らかに関連あり，5. 評価不能のいずれかに治験責

任医師，治験分担医師が判定し，「1. 関連なし」と判定された症状以外を副作用と定義した．

9902 試験では，1. なし，2. 多分なし，3. 可能性あり，4. 多分あり，5. 明らかにありのいずれ

かに治験責任医師，治験分担医師が判定した．本治験については，「1. なし」及び「2. 多分なし」

と判定された症状以外を副作用と定義した場合，及び「1. なし」と判定された症状以外を副作用

と定義した場合の 2 種類の評価を行った．

また，発現した有害事象の程度について，001 試験，002 試験では，軽度（容易に耐えることが

できる症状であり，日常生活に支障をきたさない），中等度（日常生活に何らかの支障を来す），

重度（日常生活を営むことができない）のいずれかに治験責任医師，治験分担医師が判定した．

9902 試験では，軽度（機能障害なし），中等度（重大な機能障害なし），高度（重大な機能障害）

のいずれかに治験責任医師，治験分担医師が判定した．なお，9902 試験の「高度」は，001 試験，

002 試験と用語を統一し，以降「重度」と記載した．

有害事象の観察期間

有害事象の観察期間は以下に示したとおりであり，当該期間内に発現した事象を有害事象とし

て取り扱うこととした．

001 試験，002 試験：治験薬の投与開始から投与終了（中止）時までとする．ただし，投与終了

（中止）時以降に認められた有害事象は，副作用と判定された場合のみ調査の対象とする．

9902 試験：治験薬の投与開始から投与終了（中止）5 日後までとする．

国内で実施された試験では，有害事象は投与期間を通じて因果関係の有無を問わず報告した．

投与終了（中止）後は，副作用のみを報告した．


9



003-002，003-003，003-008，003-021，003-022，003-023，003-024 試験：

治験責任医師が，発現した有害事象が治験薬との因果関係がない偶発症であるか，あるいは治

験薬との因果関係が考えられる副作用であるかを判断した．

治験薬との因果関係は以下の定義に従い評価した．

・なし：有害事象と治験薬との因果関係は明らかにない

・多分なし：有害事象と治験薬との因果関係は示されておらず，現時点では全く考えられ

ないが，可能性がないとは言い切れない

・可能性あり：有害事象と治験薬との直接的な因果関係は考えにくいが，可能性は考えられ

る

・多分あり：有害事象と治験薬との直接的な因果関係は明らかにされていないが，因果関

係がある可能性が高い，又は非常に高い

・明らかにあり：有害事象と治験薬との直接的な因果関係がある（例：再投与により症状が再

発する）

22532 試験：

有害事象の程度については以下のように分類した．

・軽度：機能障害なし

・中等度：重大な機能障害なし

・重度：重大な機能障害

有害事象と治験薬との因果関係については以下の 5 段階に分類した．

・なし：治験薬との因果関係なし

・多分なし：治験薬との因果関係はほとんどないといえるが，可能性を完全に否定できな

いもの

・可能性あり：治験薬との因果関係は考えにくいが可能性は考えられるもの

・多分あり：治験薬との因果関係は証明されていないが可能性があるもの

・明らかにあり：治験薬投与後一定期間内に発現した有害事象で，治験薬投与中止後に症状の

改善が確認されたもの


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003-042，003-901，003-041 試験：

因果関係を以下のように定義した．

・なし：治験薬との因果関係なし

・多分なし：治験薬との因果関係は考えにくいが可能性は否定できない

・可能性あり：治験薬との因果関係は考えにくいが可能性はあると考えられる

・多分あり：治験薬との因果関係は明らかにされていないが可能性はある

・明らかにあり：治験薬を一定期間投与した後に発現した事象で投与中止により症状が改善

したもの，あるいは再投与により症状の再発が認められたもの

E-1559 試験：

有害事象の程度は以下の定義に従い，判定した．

・軽度：不快感は認められるが，日常生活に支障を来たさない

・中等度：日常生活に何らかの支障を来たす

・重度：日常生活を営む又は仕事することができない

E-1563 試験：

治験薬との因果関係を以下のように定義した．

・明らかにあり：以下の項目に該当する有害事象とした

- 治験薬を一定期間投与した後に発現したもので，かつ，

- 治験薬投与中止後に改善したもので，かつ，

- 再投与後に再発が認められたもの（治験責任医師は投与を再開する前に，オルガノン社の

プロジェクトリーダー又は段階的計画の責任者（’Stufenplanbeauftragter’）から許可を得る

こととした．また，被験者に投与再開に関する危険性を説明した後，投与再開の同意を得

ることとした）で，かつ

- 治験薬の既知の有害事象から説明できるもので，かつ，

- 被験者の状態に伴う既知の徴候からは説明できないもの

・多分あり：以下の項目に該当する有害事象とした

- 治験薬を一定期間投与した後に発現したもので，かつ，

- 治験薬の投与中止後に改善したもので，かつ，


- 被験者の状態に伴う既知の徴候からは十分な説明ができないもの

・可能性あり：以下の項目に該当する有害事象とした

- 治験薬を一定期間投与した後に発現したもで，かつ，


- 被験者の状態又はその他の治療により発現したと考えられるもの


11


・多分なし：以下の項目に該当する有害事象とした

- 「明らかにあり」，「多分あり」，「可能性あり」のいずれにも分類できないもので，かつ，

- 治験薬の既知の有害事象からは説明できないもので，かつ，

- 被験者の状態又はその他の治療により発現したと考えられるもので，かつ，

- 治験薬との因果関係が低いと考えられるもの

・評価不能：以下の項目に該当する有害事象とした

- 上記の因果関係を判定するための十分なデータが得られなかったもの

- 実際に有害事象が発現したのか疑わしいもの

注：外国で実施された試験では，投与期間中に発現した有害事象を対象に評価が行われた．

投与期間は，治験薬投与開始日から終投与日までと定義した．


12


うつ病性障害の治療におけるミルタザピン使用時の安全性について概要を示す．

本安全性の概要では，国内で実施された試験（評価資料）と豊富な外国で実施された試験（参

考資料）に基づいて，うつ病患者におけるミルタザピンの安全性を評価した．また，必要に応じ

て，健康成人での評価も示した．

国内で実施された試験（日本人を対象とした試験）

表 2.7.4-1 に日本人を対象にミルタザピンが投与された試験を示した．国内で実施された試験は

2.7.3 に記述したとおり，短期投与試験が 2 試験（001 試験及び 9902 試験）と 001 試験の被験者を

対象にオープン試験として実施した長期投与試験（002 試験）が 1 試験である．表 2.7.4-2 にうつ

病患者を対象とした試験における投与例数を示した．なお，日本人健康成人を対象とした第 I 相

試験 2 試験のうち，22525 試験については安全性の評価に含めたが，日本で実施された 1 試験（単

回・反復投与試験，試験番号なし）については，治験総括報告書は作成されず，データは論文に

て公表されたため，参考資料とした【5.3.3.1 参照】．

外国で実施された試験

ミルタザピン（国際商標レメロン）は，世界 90 ヶ国以上で販売承認を受けており，大うつ病性

障害の治療薬として広く使用されている．ミルタザピンは，1994 年にオランダで初めて上市され

た．この 20 年間に，ミルタザピンに関する臨床試験が外国で 160 試験以上実施され，1600 人-年

以上のミルタザピンが投与された．これらのうちほとんどの試験ではうつ病患者を対象としてい

たが，うつ病以外の疾患や健康成人を対象とした試験も含まれていた．外国で実施された試験に

関する全リストは，【Appendix C】に示した．

国内で実施された試験の結果を評価する上で，外国の臨床試験から得られる情報も加味し，比

較することは有用であると考え，外国で実施された試験の結果も参考として示した．2.7.4.1.1.2 に

示した選択基準に基づいて選択した短期投与試験 26 試験（長 8 週間）を安全性評価のために参

考資料として使用した．また，再発予防を検討した長期投与試験の結果（003-041 試験）も参考と

して示した．試験の選択基準として記述したとおり，本安全性の概要で選択する試験はすべて無

作為化二重盲検試験とした．

安全性評価で用いたうつ病患者での外国で実施された試験の概要については，【2.7.3 付録】に

既に記述した．

大うつ病性障害の患者を対象としたミルタザピンの治験が世界的に実施された際，その多くは

初回承認申請時（15 年以上前）の基準及び要件にしたがって行われた．当時の試験は，試験実施，

データ回収，データ解析，治験総括報告書に関わる現在の基準に適合していないが，その違いは

これらの臨床試験の科学的妥当性を損ねる原因にはならないと考えられた．

本安全性の概要では，2.7.4.1 の医薬品への曝露に引き続き，2.7.4.2 に有害事象を示した．サブ

セクションでは，有害事象の発現率，程度，発現時期の国内外での比較を行った．また，特異的

な安全性の項目においては，ミルタザピンの安全性評価に重要と考えられる特異的な有害事象及


13

び症状について異なるクラスの抗うつ薬（SSRI，TCA）と比較することにより記述した（2.7.4.2.1.5）．

それに続く項では，ミルタザピンが臨床検査値，バイタルサイン，身体的検査に及ぼす影響につ

いて記述した．2.7.4.5 では特別な患者集団及び状況下における安全性について記述した．市販後

データは，2.7.4.6 に記述した．


14

表 2.7.4-1 臨床的安全性試験一覧表（日本人を対象とした試験）

試験番号試験施設数実施国

診断選択基準

デザイン対照の種類

症例数安全性解析対象/ 登録時/計画時

男性/女性平均年齢（範囲）

投与期間試験薬，対照薬の投与量投与方法

001 試験 45 施設日本

DSM-IV-TR 診断でうつ病外来 / 入院 20 歳以上 75 歳以下

無作為化，二重盲検並行群間比較試験，プラセボ対照，多施設共同

280 / 281 / 240 ミルタザピン群 210 例プラセボ群 70 例

138 / 142 39.9 歳（20～75）

6 週間

ミルタザピン群 15 mg/日群 30 mg/日群 45 mg/日群プラセボ群 1 日 1 回


DSM-IV 診断でうつ病外来 / 入院 20 歳以上 75 歳以下

無作為化，二重盲検群間比較試験，

フルボキサミン対照，フレキシブル投与，多施設共同

203 / 203 / 200 ミルタザピン群 101 例フルボキサミン群 102 例

113 / 90 41.5 歳（20～73）

6 週間

ミルタザピン群 15～45 mg/日 1 日 1 回フルボキサミン群 50～150 mg/日 1 日 2 回


DSM-IV-TR 診断でうつ病外来 / 入院 20 歳以上 75 歳未満

オープン試験，多施設共同 109 / 109 / 70

58 / 51 39.1 歳（20～71）

52 週間ミルタザピン群 15～45 mg/日 1 日 1 回

22525 試験（反復投与）

1 施設ドイツ健康成人男性

無作為化，二重盲検比較試験，プラセボ対照，

ミルタザピン群 9 例プラセボ群 2 例

11 / 0 28.5 歳（23～37）

27 日間ミルタザピン群 15～45 mg/日

（試験番号なし）単回・反復投与試験 1)

1 施設日本健康成人男性

無作為化，二重盲検比較試験，プラセボ，実薬対照，

ミルタザピン群 33 例プラセボ群 2 例ミアンセリン群 8 例

43 / 0 1 日あるいは

7 日間

ミルタザピン群 2，3.75，7.5，15，30 mg/日ミアンセリン群 7.5，15，30 mg/日

1) 試験の結果は，基礎と臨床 24(10) 745-757,1990 で公表された．


15

表 2.7.4-2 治験薬投与症例：国内，AST

ミルタザピン

固定用量漸増法プラセボ

15 mg/日 30 mg/日 45 mg/日 15～45 mg/日計

フルボキサミン

短期投与試験

001 試験 70 69 70 71 — 210 — 9902 試験 — — — — 96 96 98

長期投与試験

002 試験 — — — — 109 109 —

合計 70 69 70 71 205 4151) 98 1) 002 試験の被験者は 001 試験の被験者を対象としたため，85 例の被験者については重複している．すなわち，330 例の被験者

にミルタザピンが投与された．


16

2.7.4.1 医薬品への曝露

2.7.4.1.1 総括的安全性評価計画及び安全性試験の記述

2.7.4.1.1.1 国内で実施された試験

国内で実施された試験における有害事象の評価は，個々の試験の治験総括報告書に記載してい

る．本章では特に断りがない限り，ミルタザピンのうつ病患者に対する安全性情報に関する評価

を概説する．

（1）患者集団での試験

うつ病患者集団を対象とした試験における安全性情報の収集法を以下に示す．

患者の同意を取得後，患者背景の調査とともに，投与開始前検査として臨床検査（血液学的検

査，生化学的検査，内分泌検査＊，尿検査），生理学的検査（血圧，脈拍数，身長＊，体重），心電

図検査を実施した．投与開始後はそれぞれの項目について，各治験実施計画書で規定された時期

に検査を実施した．有害事象を認めた場合は，程度，重篤度，処置，転帰などについて調査し，

必要に応じ追跡調査を実施した． *9902 試験のみ

なお，有害事象の表示，集計に際し，症例報告書に記載された有害事象名の読み替えを以下

のとおり行った．

001 試験：症例報告書に記載された有害事象名を「ICH 国際医薬用語集日本語版：MedDRA

Ver.7.1」をもとに，読み替えと器官別分類を行った．

9902 試験：症例報告書に記載された有害事象名を「WHO Adverse Reaction Dictionary：version

from 1989」でコード化を行った．

002 試験：症例報告書に記載された有害事象名を「ICH 国際医薬用語集日本語版：MedDRA

Ver.9.0」をもとに，読み替えと器官別分類を行った．

安全性評価項目の詳細について以下に述べる．

1）臨床検査

下記の項目について，各治験実施計画書に規定された時点において検査を実施した．

＜001 試験，002 試験＞血液学的検査赤血球数，白血球数，ヘモグロビン，ヘマトクリット，血小板数，白血球分画生化学的検査総蛋白，血中ビリルビン，アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ，アラニン・

アミノトランスフェラーゼ，血中乳酸脱水素酵素，血中アルカリホスファターゼ，

γ-グルタミルトランスフェラーゼ，血中コレステロール，血中尿素，血中クレアチ

ニン，血中ナトリウム，血中カリウム，血中クロール，血中カルシウム尿検査尿中蛋白，尿中ブドウ糖，尿中ウロビリン


17

＜9902 試験＞血液学的検査赤血球数，白血球数，ヘモグロビン，ヘマトクリット，血小板数生化学的検査血中ビリルビン，アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ，アラニン・アミノ

トランスフェラーゼ，血中アルカリホスファターゼ，γ-グルタミルトランスフェラ

ーゼ，血中コレステロール，血中尿素，血中クレアチニン，血中クレアチンホス

ホキナーゼ，血中ナトリウム，血中カリウム，血中クロール，血中カルシウム内分泌検査トリヨードチロニン，サイロキシン

尿検査尿中蛋白，尿中ブドウ糖，尿中ウロビリン，尿中血，尿 pH

各項目について，治験責任医師，治験分担医師が投与開始前と投与中及び投与終了（中止）時

の検査値を比較し，各患者の生理的変動の範囲及び臨床的な意義を考慮して，臨床上問題となる

検査値の変動を異常変動と判定した．

2）バイタルサイン

血圧，脈拍数，体重について，各治験実施計画書に規定された時点において検査を実施し，治

験責任医師，治験分担医師が投与開始前と投与中及び投与終了（中止）時の検査値を比較し，各

患者の生理的変動の範囲及び臨床的な意義を考慮して，臨床上問題となる検査値の変動を異常変

動と判定した．

3）心電図検査

各治験実施計画書に規定された時点において検査を実施した．治験責任医師，治験分担医師が

投与開始前と投与中及び投与終了（中止）時の検査値を比較し，各患者の生理的変動の範囲及び

臨床的な意義を考慮して，臨床上問題となる検査値の変動を異常変動と判定した．

データの取り扱い，特に観察・検査項目の実施時期については，試験毎に治験実施計画書に規

定した許容範囲内（表 2.7.4-3，表 2.7.4-4，表 2.7.4-5）とし，その範囲を超える問題症例につい

ては症例検討会で検討，データベース固定前に取り扱いを決定した．

表 2.7.4-3 観察・検査項目のデータの採用範囲：001 試験

実施時期項目

投与開始前

1 週後 2 週後 3 週後 4 週後 5 週後 6 週後中止時

許容範囲（日） -7～0 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 -2～+7 ～+7

血圧･脈拍数 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 体重 ○ ○ ○ ○ 臨床検査 ○ ○ ○ ○ 心電図 ○ ○ ○


18


スクリー

ニングベースライン

投与中

-8～-1 投与前日 1 週後 2 週後 3 週後 4 週後 5 週後 6 週後中止

脱落

実施日（評価日）

実施項目

7 日 14 日 21 日 28 日 35 日 42 日

許容範囲（日） — ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ±2 ～+2

血圧・脈拍数・体重

○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

心電図 ○ ○ ○ 臨床検査 ○ ○ ○ ○


実施時期（週後）

項目

投与開始前 1 2 3 6 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 中止時

許容範囲（日） -7～ ±3 ±3 ±3 ±3 ±6 ±6 ±6 ±6 ±6 ±6 ±6 ±6 ±6 ±6 ±6 -6～+14 ～+14

血圧・脈拍数 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 体重 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 臨床検査 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○ 心電図 ○ ○ ○ ○ ○ ○ ○

4）解析方法

有害事象については，発現率として，解析対象例に対する対象事象発現例の割合（対象事象発

現例数／解析対象例数）を算出した．臨床検査値，バイタルサイン測定値等については要約統計

量を算出した．

（2）健康成人での試験

健康成人を対象とした試験で設定した評価項目を表 2.7.4-6 に示した．

表 2.7.4-6 健康成人を対象とした試験において設定した安全性に関する評価項目：国内

試験番号試験の相及び種類評価項目

22525 第 I 相反復投与試験血液学的検査，生化学的検査，尿検査，バイタルサイン測定，有害事象，心電図，身長・体重測定

試験番号なし 1)

第 I 相単回・反復投与試験血液学的検査（内分泌検査も含む），尿検査，医学薬理学的検査，身体的所見，有害事象，バイタルサイン測定，心電図，脳波

1) 参考資料


19

2.7.4.1.1.2 外国で実施された試験（参考）

うつ病患者を対象にした試験

うつ病患者における安全性評価について，下記の選択基準（有効性については 2.7.3 参照）に該

当する試験を選択し，参考資料として提示した．

1）無作為化二重盲検比較試験であること

2）プラセボ対照又は実薬対照の比較試験であること，対照薬が実薬である場合は，対照薬が国

内で承認されていること

3）製剤は経口投与製剤であること（口腔内崩壊錠，静脈注射剤，液剤を除く）

4）治験薬の投与期間は長 8 週間であること

5）18 歳以上を対象とした試験であること

6）大うつ病患者に対するミルタザピンの単独療法を検討した試験であり，大うつ病の一部の患

者集団を対象とした試験でないこと．

7）治験総括報告書を入手できること

（教育目的の）助成金を受けた試験，助成金を受けている医師主導の臨床試験については，除

外した．

外国で実施された短期投与試験（長 8 週間）26 試験を，上記の基準に基づいて選定し，この

26 試験から得られたデータを参考資料とした．またこれらのデータに加え，再発予防試験（003-041

試験）結果も参考資料とした．

選択基準に基づいて，本安全性の概要では，外国で実施された試験の中でも，比較試験のみを

対象とした．短期投与試験はプラセボ対照試験，実薬対照試験，プラセボ及び実薬対照試験に分

類した（表 2.7.4-7 参照）．

表 2.7.4-7 外国で実施された短期投与試験

第 II 相試験 1) 第 III 相試験 1) 第 IV 相試験 1) プラセボ対照試験 003-002， 003-003，

050 003-008， 003-042，

023， 027

実薬対照試験 028 047， 072， 0042)， 004_2， 031， 042， 146， 013

003-901， 22532， E-1559， E-1563， E-1569

プラセボ及び実薬対照試験 003-020， 003-021， 003-022

003-023， 003-024

1) Global database による試験の相 2) 004 試験を実施した施設のうち 1 施設で得られた結果は，別に報告された（治験総括報告書 004_2）．

うつ病患者を対象とした外国で実施された試験で，安全性評価を含めた試験の概要については，

【2.7.3 付録】に示した．今回選定した外国で実施された試験は，19 年月から 20 年月の


20

間に実施された．

ミルタザピンの投与を一度でも受けた全被験者（AST）に対して安全性評価を行った．第 II 相

から第 IV 相の 27 試験で被験者の合計は，4693 例であった（短期投与試験：4115 例，長期投与試

験でのオープン試験期：418 例，長期投与試験での二重盲検期：160 例1）．4693 例中ミルタザピン

群が 2457 例，プラセボ群が 645 例，SSRI 群が 439 例（パロキセチン：334 例，フルボキサミン：

105 例），TCA 群が 795 例（アミトリプチリン：708 例，クロミプラミン：87 例），その他の薬剤

群が 278 例（マプロチリン：82 例，トラゾドン：149 例，ジアゼパム：47 例）であった．外国で

実施された試験での投与期間を表 2.7.4-8 に示した．投与状況は，一人に投与した延べ年数に換算

した．個々の症例の投与開始から投与終了（中止）までの期間を合計して得られた投与日数を

365.25 で除して，投与人-年を求めた．

ミルタザピン群での投与人-年で多かったのは，65 歳未満（176.9 投与人-年）と女性（132.6 投

与人-年）であった．高齢者（65 歳以上）は 29.8 投与人-年であった．

表 2.7.4-8 外国で実施された試験での各群における投与人-年，AST

短期/長期対照投与群合計男性女性 64 歳以下 65 歳以上

ミルタザピン群 206.7 74.1 132.6 176.9 29.8 プラセボ群 53.5 21.2 32.3 50.8 2.8 SSRI 群 46.9 17.3 29.6 31.2 15.6 TCA 群 77.8 22.9 54.9 69.5 8.2

全体

その他の薬剤群 27.5 8.4 19.1 25.2 2.3 ミルタザピン群 80.3 34.4 45.9 75.8 4.5 ミルタザピン

対プラセボプラセボ群 53.5 21.2 32.3 50.8 2.8 ミルタザピン群 48.5 19.2 29.3 30.4 18.0 ミルタザピン

対 SSRI SSRI 群 46.9 17.3 29.6 31.2 15.6 ミルタザピン群 77.6 24.2 53.5 69.5 8.1 ミルタザピン

対 TCA TCA 群 77.8 22.9 54.9 69.5 8.2 ミルタザピン群 27.4 8.5 18.8 25.3 2.1

短期投与試験

ミルタザピン対その他その他の薬剤群 27.5 8.4 19.1 25.2 2.3

ミルタザピン群 27.4 13.6 13.8 25.3 2.1 長期投与試験：二重盲検期

ミルタザピン対プラセボプラセボ群 20.1 9.0 11.1 20.1 0.1

長期投与試験：オープン試験期

ミルタザピン群 53.6 24.8 28.8 52.6 1.0

ミルタザピン群 287.7 112.5 175.2 254.8 32.9 全体プラセボ群 73.7 30.3 43.4 70.8 2.8

併合解析に用いた試験：「全体」のミルタザピン群：全 26 試験，「全体」のプラセボ群及びミルタザピン群対プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 027 試験，「全体」の SSRI群及びミルタザピン群対 SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，「全体」の TCA 群及びミルタザピン群対 TCA群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験，「全体」のその他

の薬剤群及びミルタザピン群対その他の薬剤群：003-023， 028， 004， 004_2 及び 031 試験注：投与終了（中止）日が不明な場合は，投与期間を 0 とした．

有害事象の取扱い及び有害事象用語のコード化

1長期投与試験（二重盲検期）の被験者は，長期投与試験（オープン試験期）にも参加していたため，27 試験の被

験者合計数の 4693 例には，長期投与試験（二重盲検期）の 160 例がダブルカウントされている．


21

本安全性の概要には，19 年から 20 年までに実施された臨床試験から得られたデータが含

まれている．今回選定した外国で実施された試験には計 19140 件の有害事象（重篤な有害事象及

び投与開始前からの徴候と症状を含む）に関するデータが含まれていたため，その豊富なデータ

により信頼性の高い評価を行うことができた．

安全性に関する併合解析を行うため，既存の全臨床試験データ（160 試験以上のデータセット

を含む）を登録したミルタザピン Global Database を構築した．国内におけるミルタザピンの安全

性を評価するために，今回選定した臨床試験から有害事象に関するデータを抽出する方法及びそ

の抽出データを現在のミルタザピン Global Database の標準に変換する手順について，以下に記し

た．

有害事象の定義

ほとんどの試験については，有害事象とは被験者に生じるあらゆる好ましくない症状，徴候，

病気のことであり，治験薬との因果関係は問わないと定義されていた（各試験における定義につ

いては，定義一覧参照）．各評価時には，それまでに生じた症状などをすべて有害事象報告書に記

録した．治験責任医師が有害事象の詳細，その診断名，発現（消失）日，程度，因果関係，転帰

などの重要な特性を記録するにあたり，主に 2 種類の報告書が使用されていた．また，それら以

外にも複数の種類の報告書が使用されていた（ACE，UE：有害事象）．一部の試験では，好まし

くない徴候や症状の項目が予め記載されている症例報告書を使用していた（ROSE：「症状発現に

関する記録」，CHESS：「全身症状の評価チェックリスト」）．この場合，治験責任医師は，各評価

時に予め記載されている症状などの項目一覧を確認して該当する症状にチェックを入れるように

した．症例報告書がそのような書式であったため，通常の有害事象報告書とは大きく異なる内容

であった．

・治験責任医師による（全般的な記載がない限り）詳細な記載がない．

・重症度及び程度に関するデータが抽出できないため，ミルタザピン Global Database の該当欄

が空欄になっている（CHESS 報告書の場合は重症度及び程度の確認が可能）．

・有害事象の発現が確認できるのは来院日のみであった．そのため，以下のように取扱った：

有害事象は，症例報告書の該当欄に初めてチェックが入れられた来院日に発現し，後に

チェックが入れられた来院日まで持続したとし，この間の来院日にチェックの有無は考慮

しなかった．

・有害事象が重篤なものであるかどうかの判定を治験責任医師が行っていない．

一部の症例では臨床検査データを別に抽出し，臨床検査値に関連する有害事象は，臨床検査に

関する有害事象の症例報告書（ALE）に記録した．ミルタザピン Global Database を構築する際，

これらの所見は有害事象として記録した．なお，程度に関する情報は記録されていなかった．因

果関係については，関連なし，多分なし，可能性あり，多分あり，明らかにありと記録されてい

た．

有害事象名のコード化


22

臨床試験における有害事象名には基本的に，COSTART あるいは WHO-ART の用語が使用され

ていた．そこで，有害事象の解析を統一的に実施するため，すべての臨床試験で MedDRA Ver.9.0

の用語を使用することとした．そのため，治験責任医師が記載した有害事象名（残っていた場合）

を MedDRA の下層語（LLT）でコード化した．治験責任医師が記載した有害事象名を MedDRA の

LLT でコード化することが困難であった場合には，試験実施時に使用した辞書で読み替えた有害

事象名に従い，MedDRA LLT でコード化した．試験実施時に使用した辞書を用いた読み替えは，

コード化の際の背景なども利用可能であり，必要な場合は治験責任医師への確認を行って実施さ

れていたため，この有害事象名に従いMedDRAの用語にコード化する方法は適切であると考えた．

コード化した用語を用いる場合には，例えば WHO-ART の下位語で一致する用語が MedDRA にな

い場合には，次層の用語（WHO-ART の基本語など）でコード化を試みた．このような手順を踏

んでも MedDRA Ver.9.0 の用語と一致しなかった場合には，オルガノン社のコーディング部門で

MedDRA 用語への読み替えを行った．

重篤な有害事象

重篤な有害事象（SAE）に関するデータは，オルガノン社の医薬安全調査部（DSSD）のデータ

ベース（ClinTrace データ）で管理した．ミルタザピン Global Database を構築した際には，DSSD

での保管データと，臨床試験の原データから得られた有害事象関連のデータを比較した．重篤な

有害事象に関するデータが ClinTrace データに登録されているが臨床データベースから既に削除

されている場合には，それらを追加した（又は，臨床試験データと整合させた）．また，原データ

に有害事象に関するデータが含まれていない場合は，それらのデータをミルタザピン Global

Database に追加した．

EU での承認申請用に作成した Clinical Expert Report (19 )（CER ）に基づいて，上記以外の

更新作業を行った．CER の添付資料には，重篤とは報告されていないものの FDA の「重篤な

有害事象に関する定義」にしたがって重篤としたものも含めた重篤な有害事象がすべて記録され

ていた．

FDA への新薬承認申請の一部として作成した安全性の概要も，ミルタザピン Global Database の

更新に利用した．新薬承認申請書類には，申請作業の一部として臨床データベースのデータを照

合するのに利用した表及び付録が添付されていた．状況に応じてミルタザピン Global Database の

更新に，この安全性情報を使用した．この内容の大半は，ROSE 報告書に記録されていた有害事

象で，後に重篤な有害事象に変更されたものであった．

上述のようにして更新した重篤な有害事象の概要は，表 2.7.4-217 に試験及び被験者毎に示した．

一部の有害事象は異なる方法で更新した．治験総括報告書に記載されていた有害事象の特性を表

2.7.4-9 に示した．


23

表 2.7.4-9 有害事象の入力特性：外国

コード化に使用した用語集

有害事象の更新欠測値試験番号

AE 報告書

ALE COSTART

WHO-ART

SAE DSSD

CER 93

ISS Tab

ISS App

程度 1) 因果関係 1)

003-002 ACE x x — —

003-003 ACE x x 25% —

003-008 ACE x x 5% —

003-020 ACE x x x x 2% —

003-021 ACE x x 2% —

003-022 ACE x x x 4% —

003-023 ACE x x x x x 5% —

003-024 ACE x x x x 5% —

003-041 OL x x 0.4% 15%

003-041 DB x x 0.2% 19%

003-042 x 4% 2%

003-901 x x — 0.4%

22532 x — —

028 ROSE x x x x 94% 95%

047 ROSE x x x x x 95% 80%

023 ROSE x x x 82% 80%

050 ROSE x x x x 83% 90%

072 ROSE x x x x 91% 91%

004 ROSE x x x 82% 91%

004_2 ROSE x x x 100% 89%

027 ROSE x x 83% 90%

031 ROSE x x 89% 98%

042 ROSE x x x 84% 97%

146 CHESS x x x 1% 1%

013 UE x 8% 7%

E-1559 UKU x 1% 6%

E-1563 UE x 0.4% 2%

E-1569 UE x x 1% — 1) 全投与群の被験者について報告された有害事象例数を基準にして求めた程度・因果関係の欠測率．

本安全性の概要において，治験薬との因果関係別（治験責任医師判定）の集計は，「可能性あり」，

「多分あり（可能性が高い）」，「明らかにあり」を因果関係ありとし，その他のすべての分類は因

果関係なしとして取り扱った．

表 2.7.4-9 に示したとおり，10 試験で有害事象情報の収集に ROSE を使用しており，それらの

試験では，因果関係に関する情報が，ほとんど得られていなかった．そのため，これらの試験に

ついては，一部の集計・解析から除外した．有害事象の因果関係に関する情報が十分（>80%）に

得られた試験について，因果関係が否定できない有害事象（可能性あり，多分あり，明らかにあ


24

り）の発現率を，合計と対比して示した．

因果関係（又は有害事象）に関する情報がない場合，欠測として取り扱い，因果関係の分類に

は含めなかった．ただし，合計には含め，有害事象発現率算出の分母とした．

安全性評価

外国で実施された試験では，臨床検査，心電図，体重を含めたバイタルサイン，身体的所見と

いった安全性評価項目は，各治験実施計画書に明記した観察日（表 2.7.4-10，表 2.7.4-11）に実施

した．また状況に応じてプーリング及び解析も行った．

臨床検査

臨床検査は表 2.7.4-10，表 2.7.4-11 に示した時期及び「必要に応じて」実施された．各試験に

おいて，下記に示す臨床検査項目のいずれかが実施された．

血液学的検査：ヘモグロビン，ヘマトクリット，白血球数（WBC），赤血球数（RBC），（成熟，

未成熟）好中球，リンパ球，単球，好塩基球，好酸球，血小板数，平均赤血球

容積（MCV），赤血球沈降速度，プロトロンビン時間．

生化学的検査：アルブミン，アルカリホスファターゼ，酸性ホスファターゼ，無機リン，Na，

K，Ca，Cl，T3，T4，TSH，尿素窒素（BUN），アルブミン，ASAT（SGOT），

ALAT（SGPT），γ-GT，LDH，総コレステロール，HDL，LDL，中性脂肪，ク

レアチニン，グロブリン，血糖，総ビリルビン，総タンパク，尿酸，クレアチ

ンホスホキナーゼ（CPK），コルチゾール．

尿検査：尿比重，pH，重量オスモル濃度，タンパク，ケトン体，糖，ウロビリノーゲン，

RBC，WBC，上皮細胞，円柱（沈殿物），遊離コルチゾール．

上記検査以外にも，妊娠可能な女性には妊娠反応検査を行った．

臨床的に問題となる検査値の異常が認められた場合，治験責任医師は有害事象報告書又は症例

報告書に記録することとした（臨床検査値に関する有害事象：ALE）（表 2.7.4-9）．また，治験を

中止した場合には，治験責任医師は症例報告書等に処置，治験薬との因果関係及び転帰を記載し

た．

バイタルサイン

血圧及び脈拍数について測定し，記録した．大半の試験では，被験者が 5 分間仰臥位になり，

その後立位で 3 分間又は 5 分間経過した後，血圧を測定した．5 分後に，再度同じことを行って

脈拍数のみを測定したが，血圧と脈拍数の双方を同時に測定する場合もあった．

ほとんどの試験では，体重，体温はバイタルサインの一項目として測定された．


25

身体的所見

スクリーニング時に完全又は全般的な身体的検査を行い，試験への組入れの妥当性について評

価し，ベースライン時には認められなかったベースライン後の異常所見について判定した．

心電図

12 誘導心電図を実施した．1 人の循環器専門医が検査を担当して異常所見の評価も行い，異常

が認められた場合には，コメントを記載した．二重盲検下で専門医による評価を行うため，各測

定で得られた心電図測定結果のコピーを回収した．

試験によっては，眼科検査，Stanford Sleepiness Scale（SSS），Digit Symbol Substitution Test（DSST）

も実施した．


26

表 2.7.4-10 安全性評価の実施時期及び評価項目：外国短期投与試験

試験番号 AE1), 2) 身体的所見臨床検査バイタルサイン ECG 003-002 d0， d7， d14， d21， d28，

d35， d423) スクリーニング， d42 スクリーニング， d0， d21，

d42 d0， d7， d14， d21， d28， d35， d42

d0， d21， d42

003-003 スクリーニング， d7， d14， d21， d28， d35， d423)

スクリーニング， d42 スクリーニング， d0， d21， d42

スクリーニング， d0， d7， d14， d21， d28， d35， d42

スクリーニング， d21， d42

003-008 d0， d7， d14， d21， d28， d35， d423)

スクリーニング， d0， d42 スクリーニング， d0， d7， d14， d21， d28， d35， d42

スクリーニング， d0， d7， d14， d21， d28， d35， d42

スクリーニング， d14， d28， d42

003-0204) d0， d7， d14， d21， d28， d35， d423)


スクリーニング， d0， d7， d14， d21， d28， d35， d42


003-0214) d0， d7， d14， d21， d28， d35， d423)


スクリーニング， d0， d7， d14， d21， d28， d35， d42


003-0224) d0， d7， d14， d21， d28， d35， d423)


スクリーニング， d0， d7， d14， d21， d28， d35， d42


003-0234) d0， d7， d14， d21， d28， d35， d423)


スクリーニング， d0， d7， d14， d21， d28， d35， d42


003-0244) d0， d7， d14， d21， d28， d35， d423)


スクリーニング， d0， d7， d14， d21， d28， d35， d42


003-0425) d0， d7， d14， d21， d28， d42， d56

スクリーニング， d56 スクリーニング， d56 スクリーニング， d0， d7， d14， d21， d28， d42， d56

スクリーニング

003-901 d0， d7， d14， d21， d28， d42， d56

スクリーニング， d56 スクリーニングスクリーニング， d0， d7， d14， d21， d28， d42， d56

スクリーニング， d56

22532 d-1， d7， d14， d21， d28， d35， d42

スクリーニング， d42 スクリーニング， d14， d42 スクリーニング， d-1， d7， d14， d21， d28， d35， d42


028 d0， d7， d14， d21， d28 スクリーニングスクリーニング， d14， d28 スクリーニング， d14， d28 スクリーニング， d14， d28 047 d0， w1， w2， w3， w4， w5，

w6 スクリーニングスクリーニング / ベースラ

イン， w2， w6 スクリーニング， d0， w1， w2， w3， w4， w5， w6

ベースライン， w6

023 d7， d14， d21， d28， d35， d42

スクリーニングスクリーニング， d21， d42 スクリーニング， d0， d7， d14， d21， d28， d35， d42


050 d0， d7， d14， d21， d28， d35

d0 スクリーニング， d21， d35 スクリーニング， d0， d7， d14， d21， d28， d35

d0， d35

072 d7， d14， d21， d28， d35， d42

d0 スクリーニング， d21， d42 スクリーニング， d0， d7， d14， d21， d28， d35， d42


004 d7， d14， d21， d28， d35， d42




27

表 2.7.4-10 安全性評価の実施時期及び評価項目：外国短期投与試験（続き）

試験番号 AE1), 2) 身体的所見臨床検査バイタルサイン ECG 004_2 d7， d14， d21， d28 スクリーニングスクリーニング， d14， d28 スクリーニング， d0， d7，

d14， d21， d28 スクリーニング， d28

027 d7， d14， d21， d28， d35 スクリーニングスクリーニング， d14， d35 スクリーニング， d0， d7， d14， d21， d28， d35


031 d7， d14， d21， d28， d35， d42



042 d7， d14， d21， d28， d35 スクリーニングスクリーニング d14， d35 d0， d7， d14， d21， d28， d35


146 スクリーニング， d0， d7， d14， d21， d28， d42

スクリーニング d0， d21， d42 d0， d7， d14， d21， d28， d426)

d0， d42

013 スクリーニング， d1， d8， d15， d22， d29， d36， d42

スクリーニングスクリーニング， d1， d15， d29， d43

スクリーニング， d1， d8， d15， d22， d29， d36， d42

スクリーニング， d1， d15， d43

E-1559 d7， d14， d21， d28， d42，延長期間：d154

スクリーニング， d42，延長

期間：d154 スクリーニング， d42，延長

期間：d154 d0， d7， d14， d21， d28， d42，延長期間：d154

d0， d42

E-1563 d-1， d8， d15， d29， d43，延長期間：d71， d99， d127， d155， d183

スクリーニング， d43，延長

期間：d183 スクリーニング， d15， d43，延長期間：d71， d127， d183

スクリーニング， d-1， d8， d15， d29， d43，延長期間：

d71， d127， d183

スクリーニング

E-1569 d0， d7， d14， d28， d42 スクリーニング — — — d＝日，w＝週 1) AE（有害事象）は，治験期間中継続的に記録された．AE は，ACE 又は ROSE（定義一覧を参照）とも表記されていた 2) 徴候と症状を含めた AE（投与開始前の AE） 3) 臨床検査時に認めた臨床検査値の異常（ALE）を含む 4) スクリーニング時と 42 日目に眼科検査も実施 5) Digit Symbol Substitution Test（DSST）と Stanford Sleepiness Scale（SSS）も実施 6) 脈拍数を除く


28

表 2.7.4-11 安全性評価の実施時期及び評価項目：外国長期投与試験

試験番号 AE1), 2) 身体的所見臨床検査バイタルサイン ECG

003-041 (オープン試

験)

スクリーニング， d0， d7， d14， d21， d28， d35， d42， d56， d70， d84

d0 スクリーニング， d42 スクリーニング， d0， d7， d14， d21， d28， d35， d42， d56， d70， d84

d0

003-041 二重盲検試

験

d98， d112， d140， d168， d196， d224， d252， d280， d308， d336， d364， d392（治験薬投与終了後の AE の

み）

d364 d364 d98， d112， d140， d168， d196， d224， d252， d280， d308， d336， d364

1) AE は ACE 又は ROSE（定義一覧を参照）とも表記されていた 2) 徴候と症状を含めた AE（投与開始前の AE）


29

臨床試験に関する記述

大うつ病障害患者を対象に実施した 27 試験に関する安全性評価結果を下記に記述した．試験デ

ザインの概要並びに各試験における重要な内容については，既に【2.7.3.2.2.1】及び【2.7.3.2.2.2】

に記述した．

注：治験総括報告書に記載されている本薬を表す用語は，試験間で異なっていた．使用されて

いた本薬の名称は，ミルタザピン，Org 3770，Remeron®，Remergil®の 4 種類であった．本

安全性の概要では統一的に「ミルタザピン」と表記した．

また，事象名は各試験の治験総括報告書の記述に従った．

プラセボ対照比較試験

003-002 試験

試験の表題：中等症うつ病外来患者を対象としたミルタザピンのプラセボ対照試験

結果：治験薬投与例数：90 例，完了例数：47 例

有害事象は，ミルタザピン群の 35 例（78%）及びプラセボ群の 13 例（29%）に認められた．

ミルタザピン群においても多かった治験薬との因果関係がある有害事象は，傾眠 28 例（軽度

11 例，中等度 16 例，重度 1 例）であった．プラセボ群における傾眠は 1 例（中等度）であった．

傾眠により 3 例が試験を中止し，そのうち 2 例がミルタザピン群，1 例がプラセボ群であった．

食欲亢進は，ミルタザピン群で 10 例（軽度 4 例，中等度 6 例），プラセボ群で 1 例（軽度）で

あった．

臨床検査値については，ミルタザピン群の 15 例及びプラセボ群の 14 例に臨床的に問題となる

ベースラインからの変動が認められ，その多くは総コレステロール，中性脂肪，血糖，リン等の

食生活に関連する項目であった．2 例で SGPT 値及び SGOT 値上昇のために試験を中止した．こ

のうち 1 例は，治験薬との因果関係が「多分あり」と判断された．ミルタザピン投与中止後，SGPT

値及び SGOT 値は基準域内に回復した．

ミルタザピン群において心拍数変化が 3 例に，血圧変化が 4 例に認められた．また，プラセボ

群において 2 例に血圧の変化が認められた．

心電図及び身体的所見については，ベースラインからの異常変動は認められなかった．

003-003 試験

試験の表題：中等症うつ病外来患者を対象としたミルタザピンのプラセボ対照試験


有害事象の発現率はミルタザピン群で 67%，プラセボ群で 51%であった．ミルタザピン群の有

害事象の発現率は，傾眠が 49%とも高かった．食事制限が実施されなかったことから，総コレ

ステロール，中性脂肪，血糖を除く臨床検査値でみると，臨床的に問題となる異常はミルタザピ

ン群の 16%，プラセボ群の 11%に認められた．そのうちミルタザピン群の 1 例において肝酵素値

が上昇し，白血球数の減少が認められた．

ベースラインからの臥位血圧（拡張期血圧及び収縮期血圧）及び体重の変化量の平均値は，ミ


30

ルタザピン群がプラセボ群より有意に大きかった．

050 試験

試験の表題：大うつ病患者を対象としたミルタザピンのプラセボ対照，二重盲検，固定用量試

験

結果：治験薬投与例数：51 例

有害事象の発現件数は少なく，臨床的に問題となる有害事象は認められなかった．ミルタザピ

ンの 3 用量群とプラセボ群との比較において有害事象の発現に問題となる差は認められなかった．

偶発的な臨床検査値の異常がわずかに認められたが，臨床的に問題となるものではないと考えら

れた．バイタルサインにも問題となる変動は認められなかった．異常又は境界域の心電図結果が，

ミルタザピン 15，30，60 mg/日群の各 2 例及びプラセボ群の 1 例に認められた．いずれも治験薬

との因果関係はなしと考えられた．酸性ホスファターゼ上昇が高頻度に認められたが，プラセボ

群においても同様に認められたためミルタザピンとの因果関係はほとんど否定的であった．全体

として，安全性評価項目において臨床的に問題となるような影響は認められなかった．

003-008 試験

試験の表題：大うつ病外来患者を対象としたミルタザピンの固定用量，用量探索試験


ミルタザピン群において，プラセボ群と比較して発現率が有意に高かった有害事象は，傾眠，

食欲亢進，便秘，及び体重増加であった．傾眠は，主にミルタザピン群の 30 及び 60 mg/日群で認

められた．傾眠のために投与を中止した症例はミルタザピン群の 17%，プラセボ群の 7%であった．

3 例は食欲亢進又は体重増加のために中止した．

ミルタザピンと便秘を除く抗コリン作用に基づく症状及び起立性低血圧との因果関係はなかっ

た．臨床検査値については，ミルタザピン群とプラセボ群の間に問題となるような違いは認めら

れなかった．

003-042 試験

試験の表題：大うつ病外来患者を対象としたミルタザピンの抗うつ効果と鎮静特性を明らかに

するための 8 週間，多施設，二重盲検，プラセボ対照，固定用量反応試験


ミルタザピンの高い安全性と良好な忍容性が確認された．発現率がも高かった有害事象は，

傾眠及び体重増加であり，これらの事象は試験の中止理由としてもも多かった．臨床検査及び

バイタルサインに関しては，これまでの試験で得られた結果と同様であり，新たな知見は得られ

なかった．

Stanford Sleepiness Scale（SSS）の結果を解析した結果，ミルタザピン群における眠気の主観的

感覚はプラセボ群と類似していた．SSS 評価では，眠気はミルタザピン投与開始後の初の 1 週

間にわずかに増加したものの，その後，前値に復していることから，傾眠に対する忍容性が確認

された．精神運動機能検査（Digit Symbol Substitution Test : DSST）で測定された集中力，覚醒，及

び精神運動機能において，ミルタザピン群とプラセボ群との間に有意差は認められなかった．


31

023 試験

試験の表題：大うつ病エピソードの入院患者を対象としたミルタザピンの 6 週間経口投与での

有効性と安全性を検討するためのフレキシブル投与による多施設共同，二重盲検，プラセボ対照

比較試験


ミルタザピン群の 22 例（37%）及びプラセボ群の 24 例（44%）が，試験を途中で中止した．

主な中止理由は，両群ともに「効果不十分」であり，ミルタザピン群 12 例（20%），プラセボ群

16 例（29%）であった．軽度～中等度の有害事象は，両群ともに 15%以下であった．発現率が高

かった有害事象は口内乾燥（各群で 3～12%），疲労（ミルタザピン群で 5～10%），及び起立時の

浮動性めまい感（ミルタザピン群で 3～7%）であった．重篤な有害事象は 4 例（ミルタザピン群

2 例，プラセボ群 2 例）に認められ，すべて自殺企図であった．これらの事象と治験薬との因果

関係はないと判断された．すなわち，ミルタザピンを投与したことによると考えられる臨床的に

問題となる有害事象又は重篤な有害事象は認められなかった．また，これらに関連する事象にお

いても，両群間に問題となる違いは認められなかった．さらに，血液生化学的検査，血液学的検

査，尿検査において臨床的に問題となる変動は認められず，また，心拍数，血圧，体重，体温に

ついても両群ともに治験薬に関連した変動は認められなかった．

027 試験

試験の表題：大うつ病エピソードの患者を対象としたミルタザピンのフレキシブル用量の 5 週

間投与での有効性と安全性を検討するためのプラセボを対照とした多施設共同，二重盲検試験


ミルタザピン群の 14 例（21.2%）及びプラセボ群の 15 例（22.7%）が，試験を途中で中止した．

主な中止理由は，両群ともに「効果不十分」であり，ミルタザピン群 6 例及びプラセボ群 8 例で

あった．

ミルタザピンを投与したことによると考えられる臨床的に問題となる有害事象又は重篤な有害

事象は認められず，また，これらに関連する事象においても両群間に問題となる違いは認められ

なかった．一部の臨床検査項目で一過性の変動が認められたが，ほとんどは基準域内であり，臨

床的に問題となるものではないと考えられた．ミルタザピン群において，治験薬との因果関係を

完全に否定できない ASAT（SGOT），ALAT（SGPT），及び γ-GT の基準域上限逸脱がわずかに多

く認められたが，何例かについては，ベースライン時に基準域を超えており，また，ベースライ

ン時のデータが欠測しており評価不能であった症例も認められた．血圧，心拍数，体重，体温に

ついては，試験期間中に臨床的に問題となる変動は認められず，体位性低血圧も認められなかっ

た．心臓専門医の目視による心電図記録の検討で，臨床的に問題となる変化は認められなかった．


32

実薬対照比較試験

047 試験

試験の表題：大うつ病入院患者を対象としたミルタザピンの 6 週間経口投与での有効性と安全

性を評価する二重盲検，アミトリプチリン対照，用量漸増試験（多施設共同試験）


全体で 41 例（ミルタザピン群 19 例及びアミトリプチリン群 22 例）が試験を中止した．中止理

由は「効果不十分」，「治験継続の拒否」，「症状の回復又は改善」，及び「有害事象」（ミルタザピ

ン群 1 例，アミトリプチリン群 3 例）であった．重篤な有害事象及び臨床的に問題となる有害事

象は，両群ともに認められなかった．全体としてミルタザピン群における有害事象は，アミトリ

プチリン群と比較して，被験者の負担が小さいものであった．アミトリプチリン群において口内

乾燥の発現率が有意に高く，発汗は，アミトリプチリン群でのみ認められた．1 例で，蕁麻疹及

び潮紅により試験を中止した．心電図検査で基準域外又は境界域症例がごく少数で認められたが，

治験薬との因果関係はないと判断された．ミルタザピン群の 3 例及びアミトリプチリン群の 5 例

に軽度の ALAT（SGPT）上昇が，ミルタザピン群の 7 例及びアミトリプチリン群の 9 例に ASAT

（SGOT）上昇が認められた．さらに，アルカリホスファターゼ上昇及び γ-GT 上昇が両群ともに

5 例ずつ認められた．酸性ホスファターゼ上昇は，ミルタザピン群の 9 例及びアミトリプチリン

群の 11 例に認められた．これらの上昇は臨床的に問題となるものではないと考えられた．

072 試験

試験の表題：大うつ病患者を対象としたミルタザピンの 6 週間のクロミプラミン対照，二重盲

検，漸増経口投与試験


全体で 51 例（ミルタザピン群 24 例及びクロミプラミン群 27 例）が試験を中止した．中止理由

は「症状の回復又は改善」，「効果不十分」，「治験継続の拒否」，「処置以外の理由」，及び「有害事

象」（各群ともに 8 例）であった．有害事象については，クロミプラミン群で発現率が有意に高か

った振戦を除き，両群間に違いは認められなかった．口内乾燥及び便秘の発現率は両群で類似し

ていた．バイタルサイン及び臨床検査値において，臨床的に問題となる変動は認められなかった．

基準域を逸脱した臨床検査値が認められたが，治験薬の因果関係はなく，臨床的に問題となるも

のではないと考えられた．心臓専門医による心電図記録の評価の結果，すべて基準域内であった．

004 試験（及び 004_2 試験）

試験の表題：大うつ病入院患者を対象としたミルタザピンの 6 週間可変用量経口投与での有効

性と安全性を検討するマプロチリン対照，多施設共同，二重盲検比較試験

結果：試験 004：治験薬投与例数：149 例，完了例数：142 例

中止例は 7 例であり，ミルタザピン群 4 例，マプロチリン群 3 例であった．中止理由は「治験

継続の拒否」，「効果不十分」，及び「処置以外の理由」であった．ミルタザピン群で 1 例が 36 日

目に発熱及び胆嚢炎発症により死亡した．マプロチリン群で 2 例がそれぞれ 33 日目及び 43 日目

に自殺した．マプロチリン群の 1 例に発熱，倦怠感，白血球増加症，低カリウム血症が認められ


33

た．治験責任医師は，この 4 件の有害事象の治験薬との因果関係は「多分なし」と判断した．治

験薬を投与したことによると考えられる臨床的に問題となる有害事象又は重篤な有害事象は認め

られず，これらの事象においてミルタザピン群とマプロチリン群との間に違いは認められなかっ

た．一部の臨床検査値に一過性の変動が認められたが，基準域を大幅に逸脱した高値又は低値は

認められず，治験薬との因果関係はなく，臨床的に問題となるものではないと考えられた．両群

ともに約 12 例で ASAT（SGOT）が，約 20 例で ALAT（SGPT）が，約 12 例で γ-GT が基準域を

上回る場合も見られた．これらの中には，ベースライン時に基準域を超えているものがあった．

これらの異常はすべて臨床的に問題となるものではないと考えられた．バイタルサイン，体重，

体温ついては，試験期間中に臨床的に問題となる変動は認められず，起立性低血圧も認められな

かった．一部の症例で認められた境界域の心電図記録について，1 人の心臓専門医が二重盲検下

に評価を行ったが，臨床的に問題となるものではなく，ミルタザピン又はマプロチリンとの因果

関係はないと判断された．

004_2 試験

治験薬投与例数：15 例，完了例数：11 例

004 試験に参加した 1 施設（Saletu 医師，オーストリア）からのデータは， 004_2 試験とし

て別途報告された．この施設は他の施設よりも 1 年遅れて試験を開始し，症例の進捗が悪かった

ことからデータを分けて報告することとなった．例数が少なかった（無作為組入れ例数：15 例，

完了例：11 例）こと及びデータの品質管理がなされなかったことから，ミルタザピンの抗うつ効

果及び安全性に関する有効な結論を得ることはできなかった．

031 試験


間投与での有効性と安全性を検討するためのトラゾドンを対照とした多施設共同，二重盲検試験


中止例は，全体で 49 例であり，ミルタザピン群で 26 例，トラゾドン群で 23 例であった．中止

理由は「処置以外の理由」，「効果不十分」，「投与拒否」，「症状の回復又は改善」及び「有害事象」

（ミルタザピン群 2 例，トラゾドン群 5 例）であった．ミルタザピン群の 5 例に重篤な有害事象

が発現し，その内訳は自殺企図が 3 例，自殺が 1 例，肝酵素値の増加が 1 例であったこれらの有

害事象とミルタザピンの因果関係はないと判断された．トラゾドン群の重篤な有害事象は，自殺

企図が 1 例，低血圧が 1 例であった．トラゾドン群で認められた低血圧を除いて，両群間に問題

となる違いは認められなかった．トラゾドン群において，約 10%の症例に中等度から重度の低血

圧が発現し，減量又は一時的な抗低血圧剤の使用もしくは休薬が必要であった．ベースライン時

及び投与期間中の臨床検査値において，基準域からの一過性の逸脱が両群ともにわずかに認めら

れた．異常値の発現は，両群とも同様であった．両群の約 10～15%に基準域を上回る ALAT（SGPT）

及び γ-GT が認められたが，一部の症例では，ベースライン時の値も高かった．バイタルサイン（血

圧及び心拍数）及び体重については，試験期間中に臨床的に問題となる変動は認められず，体位

性低血圧も認められなかった．心臓専門医の目視による心電図記録の検討で，臨床的に問題とな

る変化は認められなかった．


34

042 試験


間投与における有効性と安全性を検討するためのアミトリプチリンを対照とした二重盲検試験


中止例は全体で 33 例であり，ミルタザピン群で 15 例，アミトリプチリン群で 18 例であった．

中止理由は「処置以外の理由」，「効果不十分」，「治験継続の拒否」，及び「有害事象」（ミルタザ

ピン群 9 例，アミトリプチリン群 15 例）であった．ミルタザピンを投与したことによると考えら

れる臨床的に問題となる有害事象又は重篤な有害事象は認められず，両群間に問題となる違いは

認められなかった．両群ともに発現した有害事象の多くは軽度であり，口内乾燥の発現率は，ア

ミトリプチリン群でミルタザピン群と比較して約 3 倍高かった．便秘，視覚障害，立眩み，振戦

の発現率もアミトリプチリン群のほうが高かった．一部の臨床検査項目において，基準域からの

一過性の逸脱が認められたが，基準域を大幅に逸脱した高値又は低値は認められず，治験薬との

因果関係はなく，臨床的に問題となるものではないと考えられた．両群の約 10～15%に基準域を

上回る ALAT（SGPT）及び γ-GT が認められたが，一部の症例ではベースライン時の値も高かっ

た．両群ともに血圧，心拍数，体重，体温の臨床的に問題となる変動は認められず，体位性低血

圧も認められなかった．心臓専門医の目視による心電図記録の検討で，臨床的に問題となる変化

は認められなかった．

146 試験

試験の表題：大うつ病の急性期治療におけるミルタザピンの効果を検討するためのアミトリプ

チリンを対照とした多施設共同，無作為化，二重盲検，群間比較試験


中止例は，ミルタザピン群で 23 例，アミトリプチリン群で 17 例であった．中止理由は「躁転」，

「治験継続の拒否」，「無効又は悪化」，及び「有害事象」（各群 5 例）であった．ミルタザピン群

で認められたシェーグレン病の 1 例における軽度の血小板減少症 1 件及び骨髄無形成を合併した

毒素ショック 1 件を除き，ミルタザピン又はアミトリプチリン投与によると考えられる重度の有

害事象は認められなかった．治験薬投与によると考えられる新たな症状には，ミルタザピン群で

発現率が高かった夢の変化，及びアミトリプチリン群で発現率が高かった口内乾燥，動悸，筋緊

張亢進を除いて，両群間に有意差は認められなかった．42 日目の検査において，アミトリプチリ

ン群でミルタザピン群と比較して立位収縮期血圧が低く，心拍数が高かった．さらにアミトリプ

チリン群の平均 QRS 幅はミルタザピン群より長かった．

013 試験

試験の表題：大うつ病性障害の高齢者を対象としたアミトリプチリン及びミルタザピンの 6 週

間投与の効果を検討するための多施設共同，二重盲検，無作為化，群間比較試験


中止例は全体で 24 例であり，ミルタザピン群 13 例，アミトリプチリン群 11 例であった．主な

中止理由は「服薬不遵守」又は「効果不十分」であった．各群 1 例が重篤な有害事象（ミルタザ


35

ピン群の一過性脳虚血発作及びアミトリプチリン群の頻脈）により中止した．両群ともに高齢者

における忍容性は良好であった．比較的発現率が高かった有害事象は口内乾燥，便秘，視力障害，

鎮静，疲労，浮動性めまいであり，両群間に有意差は認められなかった．詳細な心臓血管モニタ

ーによりアミトリプチリン群における心拍数のみに有意な増加が認められ，実際にアミトリプチ

リン群の 4 例に頻脈が認められた．臨床検査については，アミトリプチリン群における肝酵素値

異常の 1 件を除き，臨床的に問題となる違いは認められなかった．両群ともに体重への顕著な影

響は認められなかった．

028 試験

試験の表題：うつ病患者を対象としたミルタザピンの 4 週間経口投与での有効性と安全性を検

討する第 II 相，二重盲検，ジアゼパム及びアミトリプチリン対照，用量漸増試験（多施設共同試

験）


中止例は全体で 34 例であり，ミルタザピン群 10 例，アミトリプチリン群 17 例及びジアゼパム

群 7 例であった．主な中止理由は「効果不十分」及び「有害事象」であった．いずれの群におい

ても重篤な有害事象は認められなかった．ミルタザピン群及びジアゼパム群における有害事象プ

ロファイルはアミトリプチリン群よりも有意に良好であった．アミトリプチリン群でジアゼパム

群と比較して，振戦（14 日目），便秘（7 日目，14 日目，21 日目）の発現率が高かった．アミト

リプチリン群でミルタザピン群と比較して，回転性めまい/浮動性めまい（21 日目），食欲減退（21

日目），便秘（14 日目）の発現率が高かった．アミトリプチリン群でジアゼパム及びミルタザピ

ン群と比較して，口内乾燥（7 日目，14 日目，21 日目）の発現率が高かった．臨床検査値への影

響については，いずれの群においても臨床的に問題となるものはなかった．また，血圧及び心拍

数についても，各群ともに臨床的に問題となる変動は認められなかった．

003-901 試験

試験の表題：65 歳以上の大うつ病患者を対象としたミルタザピンの有効性と安全性を検討する

パロキセチン対照，多施設共同，無作為化，二重盲検試験


中止例は全体で 131 例であり，ミルタザピン群 62 例，パロキセチン群 69 例であった．中止理

由は「無効」，「効果不十分」，「治験継続の拒否」，及び「有害事象」（ミルタザピン群 23 例，パロ

キセチン群 37 例）であった．両群ともに有害事象の発現率は 90%を超えており，治験薬との因果

関係があると考えられた有害事象が約 80%の症例に認められた．ミルタザピン群において，比較

的発現率が高かった有害事象は，傾眠，口内乾燥，疲労，浮動性めまい，及び頭痛であり，一方，

パロキセチン群では，傾眠，頭痛，悪心，及び下痢であった．死亡例はなかった．各群 3 例，合

計 6 例に重篤な有害事象が認められた．両群ともに主な中止理由は「有害事象」であった．中止

の原因となった有害事象で多かったのは，傾眠，胃腸障害，浮動性めまい，性機能不全，不眠症，

及び疲労であった．投与終了時に認められた身体的所見の異常及び心電図の異常は，両群とも類

似していた．バイタルサイン（体重のわずかな増加を除く），身体的所見，心電図には，ミルタザ

ピンを投与したことによると考えられる臨床的に問題となる異常は認められなかった．


36

22532 試験

試験の表題：うつ病に対するミルタザピンのフルボキサミンを対照とした二重盲検比較試験（う

つ病におけるミルタザピンとフルボキサミンの 6 週間投与での有効性と安全性の比較－二重盲検，

無作為化，フレキシブル投与法，フルボキサミン対照，多施設共同，群間比較試験－）


死亡例は認められなかった．4 例（ミルタザピン群 3 例，フルボキサミン群 1 例）に重篤な有

害事象が認められた．ミルタザピン群の内訳は，自殺念慮の増悪を伴ううつ病の悪化が 2 例，バ

ルトリン腺炎 1 例であった．フルボキサミン群で認められた重篤な有害事象は，攻撃的反応であ

った．比較的発現率が高かった有害事象は，悪心，疲労，浮動性めまい，傾眠，頭痛，体重増加，

食欲亢進，下痢であった．両群における疲労，浮動性めまい，傾眠の発現率は，類似していた．

ミルタザピン群でフルボキサミン群と比較して，体重増加及び傾眠の発現率が高かった．一方，

下痢，悪心，頭痛はフルボキサミン群の発現率のほうが高かった．大半の症例において，治験薬

との因果関係があると考えられる有害事象が認められた．また，発現率は低かったものの，ヘマ

トクリット，ヘモグロビン，血小板数において，安全域下限を下回る臨床的に問題となる異常が

認められた．一方，ASAT（SGOT），血中尿素窒素，クレアチンキナーゼ，総コレステロール，γ-GT，

及びカリウムについては，安全域上限を上回る臨床的に問題となる異常がみられた．も多く異

常が認められた項目は，両群ともに総コレステロール（ミルタザピン群 14.0%，フルボキサミン

群 12.4%）であった．ホルモン値が安全域を逸脱した症例は，認められなかった．血圧，心拍数，

心電図におけるベースラインからの変動の平均値には，両群間に違いは認められなかった．ミル

タザピン群の 5.0%に，ベースラインから 7%以上の体重増加が認められ，一方，フルボキサミン

群では 3.8%（4 例）であった．

E-1559 試験

試験の表題：うつ病患者を対象としたミルタザピンの有効性と安全性を評価するためのパロキ

セチン対照，単一施設，無作為化，二重盲検試験


中止例は全体で 63 例であり，ミルタザピン群 30 例（21.6%），パロキセチン群 33 例（24.3%）

であった．死亡例はなかった．重篤な有害事象は 5 件あり，ミルタザピン群 4 件，パロキセチン

群 1 件であった．有害事象はミルタザピン群の 68.1%，パロキセチン群の 63.4%の症例に認められ

た．比較的発現率の高かった有害事象は，口内乾燥（11.2%），頭痛（10.0%），傾眠（9.3%），体

重増加（9.3%）であった．因果関係が「多分あり」又は「可能性あり」と判断された有害事象に

ついて，発現率を投与群別に比較すると，体重増加がミルタザピン群（14.1%）でパロキセチン群

（3.0%）より高かったが，悪心及び嘔吐については，パロキセチン群のほうがミルタザピン群よ

り高かった．バイタルサインについては，立位拡張期血圧及び，立位及び坐位心拍数はミルタザ

ピン群で有意に上昇し，パロキセチン群におけるこれらの値はわずかに減少したが，ベースライ

ンからの差はわずかであり，臨床的に問題となるものではなかった．ミルタザピン群において，

体重が平均 1.1 ± 2.0 kg（範囲-5～+8 kg）増加したのに対し，パロキセチン群では平均 0.2 ± 1.7 kg

（範囲-6～+4 kg）減少した．この差は，臨床的に問題となるものではないと考えられた．肝酵素


37

値の上昇及び高脂血症について，ミルタザピンとの因果関係は「可能性あり」と判断され，肝細

胞障害については，パロキセチンとの因果関係が「可能性あり」と判断された．ミルタザピン群

の 7 例及びパロキセチン群の 1 例に終了時の検査で心電図異常が認められた．

E-1563 試験

試験の表題：DSM-III-R 基準に基づく大うつ病患者を対象としたミルタザピンとアミトリプチ

リンの 6 週間投与における有効性と長 6 ヶ月間投与における忍容性を比較するための多施設共

同，無作為化，二重盲検，2 期，長期投与試験


有害事象は，ミルタザピン群の 49.0%，アミトリプチリン群の 55.9%の症例に認められた．治

験薬と因果関係のある有害事象は，アミトリプチリン群（50.0%）のほうがミルタザピン群（39.8%）

より多く認められた．有害事象における「治験薬の処置」が「投与中止」であった症例は，ミル

タザピン群で 10 例（10.2%），アミトリプチリン群で 9 例（8.8%）であった．ミルタザピン群で発

現率の高かった有害事象は，疲労（9.2%），嘔吐（6.1%），無力症（5.1%），頭痛（5.1%），悪心（5.1%）

であった．一方，アミトリプチリン群では，疲労（15.7%），口内乾燥（14.7%），浮動性めまい（6.9%），

消化不良（6.9%），無力症（5.9%）であった．重篤な有害事象は，ミルタザピン群で 6 例（6.1%），

アミトリプチリン群で 2 例（2.0%）に認められた．そのうち，ミルタザピン群の 3 例及びアミト

リプチリン群の 1 例については，治験責任医師による治験薬の因果関係はありと判断されていた．

臨床検査及びバイタルサインについては，両群間で臨床的に問題となる違いは認められなかっ

た．

E-1569 試験

試験の表題：うつ病患者を対象としたミルタザピンの 6 週間投与での忍容性を検討するための

パロキセチン対照，多施設共同，無作為化，二重盲検比較試験


中止例は 16 例（10.8%）であり，ミルタザピン群 9 例，パロキセチン群 7 例であった．両群と

もに中止理由としても多かったのは「有害事象の発現」であり，ミルタザピン群で 4 例，パロ

キセチン群で 6 例であった．視覚アナログ尺度を用いた鎮静作用及び賦活作用の評価では，両群

ともに良好な忍容性が認められた．多くの被験者で冷静，協調的，活動的，平穏，かつ落ち着き

が認められた．投与開始初期には眠気が認められたが，終了時にはベースライン時よりも覚せい

状態になっていた．いずれの項目においても両群間に有意差は認められなかった．また，両群に

おける有害事象発現例数は，類似していた．パロキセチン群の 1 例で，治験薬との因果関係のあ

る重篤な有害事象 1 件が認められた．有害事象については，賦活作用に関する事象がミルタザピ

ン群の 2.7%及びパロキセチン群の 8.1%に認められ，鎮静に関する事象がミルタザピン群の 15.1%

及びパロキセチン群の 12.2%に認められた．

臨床検査及びバイタルサインの測定は実施しなかった．


38

実薬及びプラセボ対照比較試験

003-020 試験

試験の表題：大うつ病外来患者を対象としたミルタザピンの比較対照試験


ミルタザピン群及びアミトリプチリン群ともにプラセボ群と比較して，傾眠及び口内乾燥の発

現率が有意に高かった．それ以外にアミトリプチリン群でプラセボ群と比較して，消化不良及び

便秘の発現率が有意に高かった．アミトリプチリン群でミルタザピン群と比較して消化不良，口

内乾燥，弱視の発現率が高かった．アミトリプチリン群において，ミルタザピン群及びプラセボ

群のいずれの群よりも抗コリン性症状が多く認められた．ミルタザピン群の 11 例，アミトリプチ

リン群の 10 例，プラセボ群の 6 例に臨床検査値異常が認められた．総コレステロール増加が 14

例に，血中カリウムの異常が 8 例に認められた．これらの異常値は臨床的に問題となるものでは

ないと考えられた．臨床的に問題となる肝酵素値の増加は認められなかった．ミルタザピン群及

びアミトリプチリン群において，臥位脈拍数の平均値の増加が認められ，アミトリプチリン群で

大増加が認められた．ミルタザピン群で，プラセボ群と比較して，有意に体重の平均値が増加

した．

003-021 試験

試験の表題：中等症以上の大うつ病外来患者を対象としたミルタザピンの比較対照試験


有害事象は，プラセボ群の 78%，ミルタザピン群の 84%，アミトリプチリン群の 94%の症例に

認められた．も発現率が高かった有害事象は，ミルタザピン群では傾眠であり，アミトリプチ

リン群では，口内乾燥であった．ミルタザピン群の抗コリン作用に基づく有害事象の発現は，ア

ミトリプチリンより低かった．ベースライン後の臨床検査値において，臨床的に問題となる異常

がプラセボ群で 15%，ミルタザピン群で 7.3%，アミトリプチリン群で 16.7%に認められた．肝酵

素値の増加は認められなかった．アミトリプチリン群で，他の投与群と比較して，臥位脈拍数の

平均値が増加していた．全体として，安全性の解析の結果は，体重増加以外ではミルタザピン群

がプラセボ群よりも良好であり，ミルタザピン群及びアミトリプチリン群の両群で，プラセボ群

よりも投与終了（中止）時での体重増加は大きかった．

003-022 試験

試験の表題：大うつ病外来病患者を対象としたミルタザピンの比較対照試験


死亡例は認められなかった．ミルタザピン群の 3 例，アミトリプチリン群の 5 例，プラセボ群

の 2 例が，有害事象の発現により試験を中止した．ミルタザピン群及びプラセボ群において，中

止理由としても多かった有害事象は傾眠であった．臨床的に問題となる臨床検査値の異常が少

数散見された．ミルタザピン群における軽度～中等度の SGPT 及び SGOT の変動及びアミトリプ

チリン群における好酸球の上方変動を除いて，ミルタザピン群及びアミトリプチリン群で臨床検


39

査項目に関する有害事象は認められず，プラセボ群と類似していた．

以上のことから，ミルタザピン群の安全性プロファイルは，傾眠，口内乾燥，体重増加及び軽

度～中等度の一過性肝酵素値の増加を除き，有害事象，臨床検査，身体的所見，バイタルサイン，

及び眼科検査においてプラセボ群と同様であった．また，ミルタザピン群の安全性プロファイル

をアミトリプチリン群と比較すると，傾眠及び体重増加については同様であり，抗コリン作用に

基づく有害事象及び消化器系の有害事象において優れていた．

003-023 試験

試験の表題：大うつ病高齢外来患者を対象としたミルタザピンのトラゾドン対照試験


死亡例は認められなかった．有害事象に関しては，ミルタザピン群及びトラゾドン群では，プ

ラセボ群と比較して，口内乾燥及び傾眠が有意に多く認められた．また，トラゾドン群では，プ

ラセボ群と比較して，浮動性めまい，傾眠及び心血管系の事象が有意に多く認められた．ミルタ

ザピン群では，トラゾドン群及びプラセボ群と比較して，食欲亢進及び体重増加が有意に多く認

められた．プラセボ群よりミルタザピン群及びトラゾドン群の被験者に傾眠の発現率が有意に高

かった．また，実際の体重変化においても，ミルタザピン群ではトラゾドン群及びプラセボ群と

比較して有意に増加していた．

ベースライン後において，臨床的に問題となる臨床検査値異常が 58 例で 71 件認められ，総コ

レステロール値の上昇が 11 件（ミルタザピン群 8 件，プラセボ群 3 件），血糖値の上昇が 11 件（ミ

ルタザピン群 5 件，プラセボ群 5 件，トラゾドン群 1 件），グロブリン値異常が 23 件（低値 7 件，

高値 16 件；ミルタザピン群 11 件，トラゾドン群 5 件，及びプラセボ群 7 件）及び中性脂肪増加

が 6 件（ミルタザピン群 5 件，プラセボ群 1 件）であった．

003-024 試験

試験の表題：大うつ病外来患者を対象としたミルタザピンのアミトリプチリン対照試験


死亡例は認められなかった．ミルタザピン群の 7 例及びアミトリプチリン群の 10 例が，有害事

象発現により試験を中止した．ミルタザピン群及びアミトリプチリン群において，も多かった

中止理由は，「効果不十分又は他の有害事象との組み合わせによる中等度の鎮静」であった．ミル

タザピン群で，プラセボ群と比較して，代謝・栄養障害及び神経系の有害事象が有意に多く認め

られた．一方，アミトリプチリン群では，プラセボ群と比較して，5 つの器官別分類（心血管系，

消化器系，代謝・栄養障害，神経系及び特殊感覚）の有害事象が有意に多く認められた．本治験

の結果より，ミルタザピン群の有害事象発現率は，体重増加及び傾眠を除きプラセボ群と違いは

なく，また，多くの器官においてアミトリプチリン群よりも有意に発現率が低いことが示唆され

た．さらに，ミルタザピン群において，抗コリン作用に基づく症状及び心血管系の症状は，ほと

んど認められなかった．ミルタザピン群における SGPT のわずかな変動及び分葉核球のわずかな

減少を除いてミルタザピン群又はアミトリプチリン群で臨床検査値に関する有害事象は認められ

ず，プラセボ群と類似していた．バイタルサイン（心拍数及び血圧）の変化に関しては，ミルタ

ザピン群では，アミトリプチリンと比較して少なかった．


40

長期投与試験

003-041 試験

試験の表題：大うつ病エピソードの外来患者を対象としたミルタザピンの推奨用量における多

施設，長期，プラセボ対照，再発予防試験

結果：オープン試験期治験薬投与例数：418 例，長期二重盲検期治験薬投与例数：160 例

重篤な有害事象が 6 例に認められ，オープン試験期において 5 例，二重盲検期において 2 例で

あった（1 例はオープン試験期及び二重盲検期の両方で認めた）．オープン試験期において 2 例が

重篤な有害事象により試験を中止した，治験責任医師により，これらの重篤な有害事象（過量投

与による自殺企図及び肝機能検査値の上昇）と治験薬との因果関係は「可能性あり」と判断され

た．有害事象により試験を中止した症例は，全体で 79 例であり，その内訳は，オープン試験期

68 例（16.6%），二重盲検期 11 例（ミルタザピン群が 9 例，プラセボ群が 2 例）であった．オー

プン試験期においても多く認められた有害事象は，傾眠（48.0%），食欲亢進（23.7%），口内乾

燥（22.7%），体重増加（20.7%）であった．二重盲検期においても多く認められた有害事象は，

両群ともに上気道感染（ミルタザピン群 21.1%，プラセボ群が 22.5%）及び頭痛（ミルタザピン群

が 11.8%，プラセボ群が 16.3%）であった．

臨床検査，バイタルサイン，及び身体的検査の結果において，予期されない安全性に関する所

見は確認されなかった．しかし臨床的に問題となる体重変動が，オープン試験期で 20.8%に認め

られた．二重盲検期では，ミルタザピン群で 47.4%及びプラセボ群で 26.6%に認められ，両群間に

有意差が認められた．

健康成人を対象とした試験

健康成人を対象とした生物薬剤学，臨床薬理及び臨床薬物動態学的評価について，臨床試験の

リストとともに 2.7.1 及び 2.7.2 に示したが，有害事象に関する情報は記述していない．また，外

国のうつ病患者を対象とした試験の大規模な安全性データを評価しているため，健康成人を対象

とした試験の有害事象の詳細及び有害事象の分析については本項では記述しないこととした．試

験の詳細については 2.7.6 及び第 5 部に示した．しかし，BB003*試験（大 75 mg）及び治験 003-011

試験（大 80 mg）の 2 試験については，うつ病患者を対象にミルタザピンの臨床試験で用いら

れた大用量（80 mg）近くまで増量し，複数用量の忍容性を評価しているので下記に示した．

さらに，健康成人を対象とした自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害に関

する試験（E-1546 試験）については，2.7.4.5.8 に試験の詳細とともに示した．＊新薬承認情報提供時に置き換え


41

健康成人を対象とした外国で実施された試験の記述

臨床薬物動態学試験

BB003*試験

試験の表題：健康成人男性を対象としたミルタザピン反復漸増投与時の薬物動態及び安全性検

討試験（用量線形性検討試験）

目的：健康成人男性におけるミルタザピン 15～80 mg，1 日 1 回反復経口投与時の薬物動態及び

安全性を検討する．

デザイン：健康成人男性を対象とした漸増法による，二重盲検，プラセボ対照，反復漸増投与

の第 I 相試験である．1～4 日目はミルタザピン 15 mg 又はプラセボ，5～8 日目は 30 mg 又はプラ

セボ，9～11 日目は 45 mg 又はプラセボ，12～14 日目は 60 mg 又はプラセボを経口投与した．4

例が試験を継続し，15～17 日目に 80 mg のミルタザピン又はプラセボを投与した．

結果：8 例（ミルタザピン群：6 例，プラセボ群：2 例）の健康成人男性が本試験に参加した．

被験者の平均年齢は 22.3 歳（19～28 歳）であった．全例 15～45 mg の用量を完了し，60 mg の投

与完了例数は 4 例，80 mg の投与完了例数は 3 例であった．ミルタザピンを反復投与により 80 mg/

日まで増量した結果，軽度から中等度の可逆性の肝酵素増加が認められた．漸増法によるミルタ

ザピン投与の結果，起立性低血圧に関する忍容性が認められた．すべての用量においてミルタザ

ピン投与による鎮静が認められたが，漸増法によるミルタザピンの反復投与により忍容性が認め

られ，従来の単一用量による試験よりも高用量のミルタザピンの投与が可能であった．

003-011 試験

試験の表題：健康成人男性を対象としたミルタザピン反復漸増投与時の薬物動態検討試験

目的：ミルタザピンの薬物動態の用量相関性を確認する．

デザイン：外国人健康成人男性を対象とし，漸増法（15～75 mg）による複数の用量のミルタザ

ピン投与後の薬物動態及び安全性を評価したオープンラベル試験であり，1～5 日目は 15 mg，6

～10 日目は 30 mg，11～15 日目は 45 mg，試験 16～20 日目は 60 mg，21～25 日目は 75 mg のミル

タザピンを投与した．また，身体的所見及び心電図（試験開始時及び投与終了（中止）時），臨床

検査及びバイタルサイン（スクリーニング時，1，5，10，15，20，25，及び 30 日目），並びに有

害事象（1～30 日目）で安全性を評価した．

結果：外国人健康成人男性 30 例（年齢 18～35 歳）が本試験に組入れられた．試験完了例は 27

例であった．試験完了例の平均年齢は 25.0 歳（19～34 歳）であった．有害事象による中止例はな

く，重度の有害事象と判断された被験者はなかった．発現率がも高かった有害事象は頭痛であ

り，14 例（47%）に認められた．次に発現率が高かったのは不眠であり，11 例（37%）に認めら

れた．1 例が肝酵素値の増加のために中止した．その他特筆すべき臨床所見はなかった．

これら 2 つの薬物動態試験での有害事象プロファイルは，うつ病患者のものと大きな違いはな

かった．＊新薬承認情報提供時に置き換え


42

2.7.4.1.2 全般的な曝露状況


国内で実施された短期投与試験 2 試験（001 試験，9902 試験）の投与期間別 1 日投与量の要約

統計量を表 2.7.4-12 に，投与期間別投与量の分布を表 2.7.4-13 に示した．

固定用量で実施された 001試験でのミルタザピンの 1日投与量の平均は，投与 6週目が 29.9 mg，

投与終了（中止）時が 28.6 mg であった．001 試験での 1 日投与量分布は初の 1 週間は全 210 例

が 15 mg，投与 2 週目は 15 mg が 32.8%（63/192 例），30 mg が 67.2%（129/192 例），投与 3 週目

では 15 mg が 32.8%（61/186 例），30 mg が 33.9%（63/186 例），45 mg が 33.3%（62/186 例）とな

り，投与 6 週目で 15 mg が 33.7%（55/163 例），30 mg が 33.1%（54/163 例），45 mg が 33.1%（54/163

例）と各用量群がほぼ同じ割合であった．

一方，漸増法で実施された 9902 試験でのミルタザピンの 1 日投与量の平均は，投与 6 週目が

24.2 mg，投与終了（中止）時が 23.6 mg であった．9902 試験での 1 日投与量分布は初の 1 週間

は全 96 例が 15 mg，投与 2 週目は 15 mg が 63.0%（51/81 例），30 mg が 37.0%（30/81 例），投与 3

週目では 15 mg が 57.0%（45/79 例），30 mg が 35.4%（28/79 例），45 mg が 7.6%（6/79 例）となり，

投与 6 週目では 15 mg が 52.1%（38/73 例），30 mg が 34.2%（25/73 例），45 mg が 13.7%（10/73

例）と全体の約 90%が 15 mg～30 mg で維持され，45 mg に増量された被験者は約 10%と少なかっ

た．

表 2.7.4-12 投与期間別 1 日投与量の要約統計量：国内短期投与試験，AST

001 試験 9902 試験

投与期間（週）例数

平均投与量

(mg)

SD (mg)

中央値 (mg)

頻値

(mg)小値

(mg)大値

(mg)例数

平均

投与量

(mg)

SD(mg)

中央値 (mg)

頻値 (mg)

小値 (mg)

大値

(mg)

1 210 15.0 0.0 15.0 15.0 15.0 15.0 96 15.0 0.0 15.0 15.0 15.0 15.0

2 192 25.1 7.1 30.0 30.0 15.0 30.0 81 20.6 7.3 15.0 15.0 15.0 30.0

3 186 30.1 12.2 30.0 30.0 15.0 45.0 79 22.6 9.6 15.0 15.0 15.0 45.0

4 177 29.8 12.3 30.0 15.0 15.0 45.0 78 24.4 11.1 15.0 15.0 15.0 45.0

5 166 30.0 12.4 30.0 15.0/45.0 15.0 45.0 76 24.3 10.7 15.0 15.0 15.0 45.0

6 163 29.9 12.3 30.0 15.0 15.0 45.0 73 24.2 10.8 15.0 15.0 15.0 45.0

終了（中止） 210 28.6 12.3 30.0 15.0 15.0 45.0 96 23.6 10.8 15.0 15.0 15.0 45.0


43

表 2.7.4-13 投与期間別 1 日投与量の分布：国内短期投与試験，AST

001 試験 9902 試験

1 日投与量 1 日投与量

15 mg/日 30 mg/日 45 mg/日 15 mg/日 30 mg/日 45 mg/日投与期間（週）

例数（%）例数（%）例数（%）

合計


合計

1 210 (100.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 210 96(100.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 96

2 63 (32.8) 129 (67.2) 0 (0.0) 192 51(63.0) 30(37.0) 0 (0.0) 81

3 61 (32.8) 63 (33.9) 62 (33.3) 186 45(57.0) 28(35.4) 6(7.6) 79 4 60 (33.9) 59 (33.3) 58 (32.8) 177 41(52.6) 25(32.1) 12(15.4) 78

5 56 (33.7) 54 (32.5) 56 (33.7) 166 39(51.3) 27(35.5) 10(13.2) 76

6 55 (33.7) 54 (33.1) 54 (33.1) 163 38(52.1) 25(34.2) 10(13.7) 73 終了（中止） 81 (38.6) 67 (31.9) 62 (29.5) 210 54(56.3) 29(30.2) 13(13.5) 96

国内で任意漸増法により実施された長期投与試験（002 試験）の投与期間別 1 日投与量の要約

統計量を表 2.7.4-14 に，投与期間別投与量の分布を表 2.7.4-15 に示した．1 日投与量の平均は，

投与 28 週目が 29.3 mg，投与 52 週目が 28.3 mg，投与終了（中止）時が 28.9 mg であった．1 日投

与量の分布は初の 1 週間は全 109 例が 15 mg，投与 2 週目は 64.8%（70/108 例）が 30 mg に増量

され，投与 3 週目では 15 mg が 27.1%（29/107 例），30 mg が 47.7%（51/107 例），45 mg が 25.2%

（27/107 例），投与 6 週目で 15 mg が 26.5%（27/102 例），30 mg が 42.2%（43/102 例），45 mg が

31.4%（32/102 例）となり，以後投与 28 週目で 15 mg が 39.8%（33/83 例），30 mg が 25.3%（21/83

例），45 mg が 34.9%（29/83 例），投与 52 週目で 15 mg が 43.1%（31/72 例），30 mg が 25.0%（18/72

例），45 mg が 31.9%（23/72 例）と推移した．

表 2.7.4-14 投与期間別 1 日投与量の要約統計量：国内長期投与試験，AST

投与期間（週）

例数平均投与量（mg）

SD （mg）

中央値（mg）

頻値（mg）

小値（mg）

大値（mg）

1 109 15.0 0.0 15.0 15.0 15.0 15.0 2 108 24.7 7.2 30.0 30.0 15.0 30.0 3 107 29.7 10.9 30.0 30.0 15.0 45.0 6 102 30.7 11.4 30.0 30.0 15.0 45.0 8 101 31.0 12.0 30.0 30.0/45.0 15.0 45.0 12 98 30.6 12.4 30.0 45.0 15.0 45.0 16 91 30.2 12.3 30.0 45.0 15.0 45.0 20 88 30.0 12.2 30.0 30.0 15.0 45.0 24 85 29.8 12.4 30.0 15.0 15.0 45.0 28 83 29.3 13.0 30.0 15.0 15.0 45.0 32 80 29.3 12.8 30.0 15.0 15.0 45.0 36 79 29.4 12.8 30.0 15.0 15.0 45.0 40 75 28.0 12.7 30.0 15.0 15.0 45.0 44 73 28.4 12.9 30.0 15.0 15.0 45.0 48 72 28.5 12.9 30.0 15.0 15.0 45.0 52 72 28.3 13.0 30.0 15.0 15.0 45.0

終了（中止） 109 28.9 12.5 30.0 15.0 15.0 45.0


44

表 2.7.4-15 投与期間別 1 日投与量の分布：国内長期投与試験，AST

1 日投与量

15 mg 30 mg 45 mg 投与期間（週）


合計

1 109 (100.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 109

2 38 (35.2) 70 (64.8) 0 (0.0) 108

3 29 (27.1) 51 (47.7) 27 (25.2) 107

6 27 (26.5) 43 (42.2) 32 (31.4) 102

8 29 (28.7) 36 (35.6) 36 (35.6) 101

12 31 (31.6) 32 (32.7) 35 (35.7) 98

16 30 (33.0) 30 (33.0) 31 (34.1) 91

20 29 (33.0) 30 (34.1) 29 (33.0) 88

24 29 (34.1) 28 (32.9) 28 (32.9) 85

28 33 (39.8) 21 (25.3) 29 (34.9) 83

32 31 (38.8) 22 (27.5) 27 (33.8) 80

36 30 (38.0) 22 (27.8) 27 (34.2) 79

40 32 (42.7) 21 (28.0) 22 (29.3) 75

44 31 (42.5) 19 (26.0) 23 (31.5) 73

48 30 (41.7) 19 (26.4) 23 (31.9) 72

52 31 (43.1) 18 (25.0) 23 (31.9) 72 終了（中止） 42 (38.5) 33 (30.3) 34 (31.2) 109

外国（ドイツ）で実施された健康成人男性を対象とした反復投与試験（22525 試験）の日本人

被験者における投与期間別投与量の分布を表 2.7.4-16 に示した．

1 日投与量の分布は初の 9 日間は全 9 例が 15 mg，その後 9 日間毎に 30 mg，45 mg に増量さ

れたが，1 例において 15 mg が 11 日間，30 mg が 7 日間投与となった．

表 2.7.4-16 投与期間別 1 日投与量の分布：反復投与（22525 試験），AST

1 日用量投与期間（日） 15 mg

例数 (%) 30 mg

例数 (%) 45 mg

例数 (%) 合計

1～9 9 (100.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 9 10～18 0 (0.0) 9 (100.0) 0 (0.0) 9 19～27 0 (0.0) 0 (0.0) 9 (100.0) 9

1 例（症例番号 5）のみ，1～11 日目：15 mg，12～18 日目：30 mg

また，国内で実施された健康成人男性を対象とした第 I 相単回及び反復投与試験（試験番号な

し，参考）において，ミルタザピンが投与された被験者の内訳は，単回投与試験では 2 mg 及び

3.75 mg 投与が各 3 例，7.5 mg，15 mg 及び 30 mg 投与が各 4 例であった．また，7 日間反復投与

試験では，1 日投与量として 5 mg，10 mg 及び 15 mg 投与が各 5 例であった．


45


短期投与試験の投与期間別 1 日投与量の分布を表 2.7.4-18 に，投与期間別 1 日投与量（mg）の

要約統計量を表 2.7.4-17 に，また，長期投与試験の投与期間別 1 日投与量の分布を表 2.7.4-20 に，

投与期間別 1 日投与量（mg）の要約統計量を表 2.7.4-19 に示した．

短期投与試験での 1 日平均投与量は，1 週目の 16.6 ± 6.7 mg から大である 5 週目の

38.3 ± 18.0 mg まで分布していた．中央値は，1 週目は 15.0 mg であり，2 週目の 25.7 mg から 5，6

週目の 35.0 mg へと変動し，終の 10 週目では 30.0 mg であった．大値は 5 週目の 85.8 mg で

あった．

長期投与試験（003-041 試験）のオープン試験期での 1 日投与量の分布は，1 週目は 15 mg/日が

90.9%あった．30 mg/日投与は，2 週目で 46.7%，13 週目で 10.3%であった．45 mg/日投与は，3

週目で 26.8%，15 週目で 100%であった．他の投与量の比率は小さかった．

長期投与試験（003-041 試験）の二重盲検期では，44 週間の期間中，15 mg/日が約 6%，30 mg/

日が約 20%，45 mg/日が約 74%であった．


46

表 2.7.4-17 投与期間別 1 日投与量の要約統計量：外国短期投与試験，AST

投与期間（週）例数平均 1 日投与量（mg） SD（mg）中央値（mg）小値（mg）大値（mg）

1 1577 16.6 6.67 15.0 2.1 44.6 2 1493 25.7 12.08 25.7 3.3 62.9 3 1418 33.3 15.90 30.0 3.6 84.3 4 1347 36.6 17.70 30.0 0.0 80.0 5 1224 38.3 17.97 35.0 0.0 85.8 6 1031 38.0 17.95 35.0 3.6 80.0 7 414 29.9 12.34 30.0 5.0 70.0 8 245 31.1 11.84 30.0 5.0 45.0 9 83 29.9 10.62 30.0 8.3 45.0

10 4 28.3 15.09 30.0 8.3 45.0 注 1：22532 試験， 146 試験，E-1559 試験，E-1563 試験については，服薬状況に関する記録がなかった．注 2：薬剤管理データの服薬状況の記録に重複した日が含まれていたため，重複した日の投与量は合計した．注 3：平均投与量は錠数又はカプセル数と 1 錠又は 1 カプセル中の量を基に計算した．服薬状況に関する情報がない場合，服薬予定量（実際の服薬量ではなく，服薬計画の量）を用いた．上記情報もない場合，投与量は，錠剤又はカプセル剤の実際の服薬量（処方量-返却量）とその間の日数及び服薬計画の量から算出した．


47

表 2.7.4-18 投与期間別 1 日投与量の分布：外国短期投与試験，AST

1 日投与量（mg）投与期間（週）

不明 0 0～15 15 15～30 30 30～45 45 >45 合計

1 7 (0.4) 0 (0.0) 471 (29.7) 459 (29.0) 620 (39.1) 7 (0.4) 20 (1.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 1584 2 4 (0.3) 0 (0.0) 161 (10.8) 283 (18.9) 396 (26.5) 336 (22.4) 149 (10.0) 1 (0.1) 167 (11.2) 1497 3 1 (0.1) 0 (0.0) 97 (6.8) 161 (11.3) 263 (18.5) 254 (17.9) 318 (22.4) 64 (4.5) 261 (18.4) 1419 4 2 (0.1) 1 (0.1) 68 (5.0) 154 (11.4) 179 (13.3) 270 (20.0) 203 (15.0) 99 (7.3) 373 (27.7) 1349 5 2 (0.2) 1 (0.1) 59 (4.8) 127 (10.4) 137 (11.2) 203 (16.6) 209 (17.0) 119 (9.7) 369 (30.1) 1226 6 2 (0.2) 0 (0.0) 52 (5.0) 102 ( 9.9) 128 (12.4) 176 (17.0) 159 (15.4) 134 (13.0) 280 (27.1) 1033 7 2 (0.5) 0 (0.0) 26 (6.3) 73 (17.5) 38 (9.1) 108 (26.0) 38 (9.1) 94 (22.6) 37 (8.9) 416 8 1 (0.4) 0 (0.0) 3 (1.2) 61 (24.8) 3 (1.2) 92 (37.4) 1 (0.4) 84 (34.1) 1 (0.4) 246 9 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.2) 19 (22.9) 0 (0.0) 43 (51.8) 0 (0.0) 20 (24.1) 0 (0.0) 83 10 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (25.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (50.0) 0 (0.0) 1 (25.0) 0 (0.0) 4

注 1：22532 試験， 146 試験，E-1559 試験，E-1563 試験については，服薬状況に関する記録がなかった．注 2：薬剤管理データの服薬状況の記録に重複した日が含まれていたため，重複した日の投与量は合計した．注 3：平均投与量は錠数又はカプセル数と 1 錠又は 1 カプセル中の量を基に計算した．服薬状況に関する情報がない場合，服薬予定量（実際の服薬量ではなく，服薬計画の量）を用いた．上記情報もない場合，投与量は，錠剤又はカプセル剤の実際の服薬量（処方量-返却量）とその間の日数及び服薬計画の量から算出した．


48

表 2.7.4-19 投与期間別 1 日投与量の要約統計量：外国長期投与試験，AST

期間投与期間（週）例数平均 1 日投与量（mg） SD（mg）中央値（mg）小値（mg）大値（mg）オープン試験期 1 418 15.5 2.20 15.0 15.0 42.9

2 375 24.9 7.07 30.0 15.0 45.0 3 355 32.8 9.64 30.0 15.0 45.0 4 339 36.0 9.66 38.6 15.0 45.0 5 321 37.5 9.84 45.0 15.0 45.0 6 298 39.0 9.02 45.0 15.0 45.0 7 268 39.4 9.20 45.0 15.0 45.0 8 257 39.6 9.09 45.0 15.0 45.0 9 197 40.2 8.69 45.0 15.0 45.0 10 158 40.9 8.22 45.0 15.0 45.0 11 109 41.0 7.79 45.0 15.0 45.0 12 74 41.1 7.47 45.0 15.0 45.0 13 29 42.4 7.02 45.0 15.0 45.0 14 3 45.0 0.00 45.0 45.0 45.0 15 1 45.0 — 45.0 45.0 45.0

二重盲検期 1 79 39.7 9.31 45.0 15.0 45.0 2 75 39.8 9.06 45.0 15.0 45.0 3 75 39.8 9.06 45.0 15.0 45.0 4 73 39.7 9.14 45.0 15.0 45.0 5 68 40.4 8.30 45.0 15.0 45.0 6 65 40.2 8.43 45.0 15.0 45.0 7 62 40.6 8.32 45.0 15.0 45.0 8 61 40.6 8.37 45.0 15.0 45.0 9 56 40.4 8.54 45.0 15.0 45.0 10 51 40.3 8.74 45.0 15.0 45.0 11 50 40.2 8.80 45.0 15.0 45.0 12 50 40.2 8.80 45.0 15.0 45.0 13 47 40.5 8.22 45.0 15.0 45.0 14 46 40.4 8.29 45.0 15.0 45.0 15 44 40.2 8.42 45.0 15.0 45.0 16 43 40.1 8.49 45.0 15.0 45.0


49

表 2.7.4-19 投与期間別 1 日投与量の要約統計量：外国長期投与試験，AST（続き）

期間投与期間（週）例数平均 1 日投与量（mg） SD（mg）中央値（mg）小値（mg）大値（mg）二重盲検期（続き） 17 41 40.2 8.51 45.0 15.0 45.0 18 38 40.7 8.48 45.0 15.0 45.0 19 37 40.5 8.56 45.0 15.0 45.0 20 37 40.5 8.56 45.0 15.0 45.0 21 37 40.5 8.56 45.0 15.0 45.0 22 34 41.0 8.51 45.0 15.0 45.0 23 32 41.7 7.36 45.0 15.0 45.0 24 32 41.7 7.36 45.0 15.0 45.0 25 32 41.7 7.36 45.0 15.0 45.0 26 32 41.7 7.36 45.0 15.0 45.0 27 32 41.7 7.36 45.0 15.0 45.0 28 32 41.7 7.36 45.0 15.0 45.0 29 32 41.7 7.36 45.0 15.0 45.0 30 31 42.1 7.16 45.0 15.0 45.0 31 28 41.8 7.48 45.0 15.0 45.0 32 27 41.7 7.60 45.0 15.0 45.0 33 26 42.1 7.37 45.0 15.0 45.0 34 26 42.1 7.37 45.0 15.0 45.0 35 26 42.1 7.37 45.0 15.0 45.0 36 26 42.1 7.37 45.0 15.0 45.0 37 24 41.9 7.63 45.0 15.0 45.0 38 24 41.9 7.63 45.0 15.0 45.0 39 24 41.9 7.63 45.0 15.0 45.0 40 23 41.7 7.78 45.0 15.0 45.0 41 17 43.2 4.98 45.0 30.0 45.0 42 5 42.0 6.71 45.0 30.0 45.0 43 3 40.0 8.66 45.0 30.0 45.0 44 1 30.0 — 30.0 30.0 30.0 注 1 薬剤管理データの服薬状況の記録に重複した日が含まれていたため，重複した日の投与量は合計した．注 2：平均投与量は錠数又はカプセル数と 1 錠又は 1 カプセル中の量を基に計算した．服薬状況に関する情報がない場合，服薬予定量（実際の服薬量ではなく，服薬計画の量）を用いた．上記情報もない場合，投与量は，錠剤又はカプセル剤の実際の服薬量（処方量-返却量）とその間の日数及び服薬計画の量から算出した．


50

表 2.7.4-20 投与期間別 1 日投与量の分布：外国長期投与試験，AST

1 日投与量（mg）期間投与期間（週）

15 15～30 30 30～45 45 >45 合計オープン試験期 1 380 (90.9) 33 (7.9) 4 (1.0) 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 418 2 103 (27.5) 68 (18.1) 175 (46.7) 27 (7.2) 1 (0.3) 1 (0.3) 375 3 40 (11.3) 27 (7.6) 155 (43.7) 36 (10.1) 95 (26.8) 2 (0.6) 355 4 27 (8.0) 14 (4.1) 117 (34.5) 24 (7.1) 151 (44.5) 6 (1.8) 339 5 25 (7.8) 12 (3.7) 87 (27.1) 10 (3.1) 184 (57.3) 3 (0.9) 321 6 16 (5.4) 8 (2.7) 67 (22.5) 19 (6.4) 185 (62.1) 3 (1.0) 298 7 19 (7.1) 2 (0.7) 57 (21.3) 7 (2.6) 182 (67.9) 1 (0.4) 268 8 17 (6.6) 1 (0.4) 55 (21.4) 3 (1.2) 179 (69.6) 2 (0.8) 257 9 12 (6.1) 0 (0.0) 36 (18.3) 5 (2.5) 142 (72.1) 2 (1.0) 197 10 8 (5.1) 0 (0.0) 26 (16.5) 2 (1.3) 120 (75.9) 2 (1.3) 158 11 4 (3.7) 0 (0.0) 20 (18.3) 1 (0.9) 81 (74.3) 3 (2.8) 109 12 2 (2.7) 0 (0.0) 15 (20.3) 0 (0.0) 57 (77.0) 0 (0.0) 74 13 1 (3.4) 0 (0.0) 3 (10.3) 0 (0.0) 24 (82.8) 1 (3.4) 29 14 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (100.0) 0 (0.0) 3 15 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (100.0) 0 (0.0) 1 二重盲検期 1 6 (7.6) 0 (0.0) 16 (20.3) 0 (0.0) 57 (72.2) 0 (0.0) 79 2 5 (6.7) 0 (0.0) 16 (21.3) 0 (0.0) 54 (72.0) 0 (0.0) 75 3 5 (6.7) 0 (0.0) 16 (21.3) 0 (0.0) 54 (72.0) 0 (0.0) 75 4 5 (6.8) 0 (0.0) 16 (21.9) 0 (0.0) 52 (71.2) 0 (0.0) 73 5 3 (4.4) 0 (0.0) 15 (22.1) 0 (0.0) 50 (73.5) 0 (0.0) 68 6 3 (4.6) 0 (0.0) 15 (23.1) 0 (0.0) 47 (72.3) 0 (0.0) 65 7 3 (4.8) 0 (0.0) 12 (19.4) 0 (0.0) 47 (75.8) 0 (0.0) 62 8 3 (4.9) 0 (0.0) 12 (19.7) 0 (0.0) 46 (75.4) 0 (0.0) 61 9 3 (5.4) 0 (0.0) 11 (19.6) 0 (0.0) 42 (75.0) 0 (0.0) 56 10 3 (5.9) 0 (0.0) 10 (19.6) 0 (0.0) 38 (74.5) 0 (0.0) 51 11 3 (6.0) 0 (0.0) 10 (20.0) 0 (0.0) 37 (74.0) 0 (0.0) 50 12 3 (6.0) 0 (0.0) 10 (20.0) 0 (0.0) 37 (74.0) 0 (0.0) 50 13 2 (4.3) 0 (0.0) 10 (21.3) 0 (0.0) 35 (74.5) 0 (0.0) 47 14 2 (4.3) 0 (0.0) 10 (21.7) 0 (0.0) 34 (73.9) 0 (0.0) 46 15 2 (4.5) 0 (0.0) 10 (22.7) 0 (0.0) 32 (72.7) 0 (0.0) 44 16 2 (4.7) 0 (0.0) 10 (23.3) 0 (0.0) 31 (72.1) 0 (0.0) 43


51

表 2.7.4-20 投与期間別 1 日投与量の分布：外国長期投与試験，AST（続き）

1 日投与量（mg）期間投与期間（週）

15 15～30 30 30～45 45 >45 合計二重盲検期（続き） 17 2 (4.9) 0 (0.0) 9 (22.0) 0 (0.0) 30 (73.2) 0 (0.0) 41 18 2 (5.3) 0 (0.0) 7 (18.4) 0 (0.0) 29 (76.3) 0 (0.0) 38 19 2 (5.4) 0 (0.0) 7 (18.9) 0 (0.0) 28 (75.7) 0 (0.0) 37 20 2 (5.4) 0 (0.0) 7 (18.9) 0 (0.0) 28 (75.7) 0 (0.0) 37 21 2 (5.4) 0 (0.0) 7 (18.9) 0 (0.0) 28 (75.7) 0 (0.0) 37 22 2 (5.9) 0 (0.0) 5 (14.7) 0 (0.0) 27 (79.4) 0 (0.0) 34 23 1 (3.1) 0 (0.0) 5 (15.6) 0 (0.0) 26 (81.3) 0 (0.0) 32 24 1 (3.1) 0 (0.0) 5 (15.6) 0 (0.0) 26 (81.3) 0 (0.0) 32 25 1 (3.1) 0 (0.0) 5 (15.6) 0 (0.0) 26 (81.3) 0 (0.0) 32 26 1 (3.1) 0 (0.0) 5 (15.6) 0 (0.0) 26 (81.3) 0 (0.0) 32 27 1 (3.1) 0 (0.0) 5 (15.6) 0 (0.0) 26 (81.3) 0 (0.0) 32 28 1 (3.1) 0 (0.0) 5 (15.6) 0 (0.0) 26 (81.3) 0 (0.0) 32 29 1 (3.1) 0 (0.0) 5 (15.6) 0 (0.0) 25 (78.1) 1 (3.1) 32 30 1 (3.2) 0 (0.0) 4 (12.9) 0 (0.0) 26 (83.9) 0 (0.0) 31 31 1 (3.6) 0 (0.0) 4 (14.3) 0 (0.0) 23 (82.1) 0 (0.0) 28 32 1 (3.7) 0 (0.0) 4 (14.8) 0 (0.0) 22 (81.5) 0 (0.0) 27 33 1 (3.8) 0 (0.0) 3 (11.5) 0 (0.0) 22 (84.6) 0 (0.0) 26 34 1 (3.8) 0 (0.0) 3 (11.5) 0 (0.0) 22 (84.6) 0 (0.0) 26 35 1 (3.8) 0 (0.0) 3 (11.5) 0 (0.0) 22 (84.6) 0 (0.0) 26 36 1 (3.8) 0 (0.0) 3 (11.5) 0 (0.0) 22 (84.6) 0 (0.0) 26 37 1 (4.2) 0 (0.0) 3 (12.5) 0 (0.0) 20 (83.3) 0 (0.0) 24 38 1 (4.2) 0 (0.0) 3 (12.5) 0 (0.0) 19 (79.2) 1 (4.2) 24 39 1 (4.2) 0 (0.0) 3 (12.5) 0 (0.0) 19 (79.2) 1 (4.2) 24 40 1 (4.3) 0 (0.0) 3 (13.0) 0 (0.0) 19 (82.6) 0 (0.0) 23 41 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (11.8) 0 (0.0) 15 (88.2) 0 (0.0) 17 42 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (20.0) 0 (0.0) 3 (60.0) 1 (20.0) 5 43 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (33.3) 0 (0.0) 2 (66.7) 0 (0.0) 3 44 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (100.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 注 1 薬剤管理データの服薬状況の記録に重複した日が含まれていたため，重複した日の投与量は合計した．注 2：平均投与量は錠数又はカプセル数と 1 錠又は 1 カプセル中の量を基に計算した．服薬状況に関する情報がない場合，服薬予定量（実際の服薬量ではなく，服薬計画の量）を用いた．上記情報もない場合，投与量は，錠剤又はカプセル剤の実際の服薬量（処方量-返却量）とその間の日数及び服薬計画の量から算出した．


52

2.7.4.1.3 治験対象集団の人口統計学的特性及びその他の特性

表 2.7.4-21，表 2.7.4-22 に国内で実施された短期投与試験 2 試験（001 試験，9902 試験）の安

全性解析対象例（AST）における人口統計学的特性及びその他の特性を示した．001 試験の安全性

解析対象例は，2.7.3 で述べた有効性の大解析対象集団（ミルタザピン群 200 例，プラセボ群 70

例）に対象外疾患の 1 例及び投与後の HAM-D 評価不採用の 9 例を加えた集団であり，9902 試験

の安全性解析対象例は有効性の大解析対象集団（ミルタザピン群 95 例，フルボキサミン群 98

例）に，HAM-D 評価不採用のミルタザピン群 1 例を加えた集団である．国内で実施された試験の

投与症例数は，表 2.7.4-2 に既に示した．

001 試験では，性別は男女が各群ともに約半数，年齢は各群とも 90%以上の症例が 20 歳～65

歳未満に分布し，全体での平均年齢は 39.9 歳であった．DSM-IV-TR 診断名については，各群とも

単一エピソードが 60%以上を占め，全体の 67.1%（188/280 例）が単一エピソードであった．重症

度については，各群とも 80%以上の症例が中等症以上であり，全体の 90.7%（254/280 例）が中等

症以上の症例であった．前治療薬の有無については，各群とも 80%以上の症例が前治療薬なしで

あり，全体の 81.8%（229/280 例）が前治療薬なしであった．併用薬剤（超短時間型催眠鎮静剤等

の向精神薬）の有無は，各群とも約 60%～70%の症例が併用なしであり，全体では併用なしが 68.6%

（192/280 例）であった．

9902 試験では，性別はミルタザピン群で男女約半数，フルボキサミン群で男性が約 60%，女性

が約 40%，年齢は各群とも 90%以上の症例が 20 歳～65 歳未満に分布し，全体での平均年齢は 41.7

歳であった．DSM-IV 診断名については，ミルタザピン群では約 1/3 が単一エピソード，フルボキ

サミン群では約 1/2 が単一エピソードであり，全体では単一エピソードが 40.7%（79/194 例），反

復性が 59.3%（115/194 例）であった．重症度については，各群とも 80%以上の症例が中等症以上

であり，全体の 88.1%（171/194 例）が中等症以上の症例であった．前治療薬の有無については，

各群とも 90%以上の症例が前治療薬なしであり，全体の 92.3%（179/194 例）が前治療薬なしであ

った．併用薬剤（超短時間型催眠鎮静剤等の向精神薬）の有無は，各群とも約 70%の症例が併用

なしであり，全体では併用なしが 66.0%（128/194 例）であった．これらの項目も含め，各試験と

も人口統計学的特性及びその他の特性は，それぞれ有効性の大解析対象集団と同様の分布であ

った．

また，表 2.7.4-21，表 2.7.4-22 に長期投与試験（002 試験）の安全性解析対象例（AST）におけ

る人口統計学的特性及びその他の特性を全症例，52 週間投与完了例に分けて示した．002 試験の

安全性解析対象例は 2.7.3 で述べた有効性の大解析対象集団に HAM-D 評価不採用の 2 例を加え

た 109 例であり，その内 52 週間投与完了例は 72 例であった．性別は全症例，52 週間投与完了例

とも男女約半数，平均年齢は全症例が 39.1 歳，52 週間投与完了例が 38.4 歳であった．DSM-IV-TR

診断名については，全症例で単一エピソードが 64.2%（70/109 例），52 週間投与完了例で単一エピ

ソードが 61.1%（44/72 例）であった．重症度については，全症例，52 週間投与完了例とも軽症が

多く，全症例の 82.6%（90/109 例），52 週間投与完了例の 88.9%（64/72 例）を占めた．併用薬剤

（超短時間型催眠鎮静剤等の向精神薬）の有無については，全症例で併用なしが 60.6%（66/109


53

例），52 週間投与完了例で併用なしが 66.7%（48/72 例）であった．その他の項目についても，全

症例，52 週間投与完了例でほぼ同様であった．なお，002 試験は，001 試験で投与終了時点での

CGI 評価が「やや良くなった」以上の被験者を対象としたことから，DSM-IV-TR 分類の重症度に

おいて軽症が 80%以上と，001 試験の 9.5%，9902 試験の 9.4%に比べ多く，投与開始前 HAM-D 合

計スコア（17 項目）の平均でも 10.2 と 001 試験の 22.6，9902 試験の 22.7 に比べ低かった．それ

以外の項目については，短期投与試験の人口統計学的特性及びその他の特性と本質的に異なるも

のはなかった．


54

表 2.7.4-21 人口統計学的特性：国内，AST

001 試験 9902 試験 002 試験

ミルタザピン群項目

15 mg/日群 (n=69)

30 mg/日群

(n=70) 45 mg/日群

(n=71) 合計

(n=210)

プラセボ群

(n=70) 合計

(n=280)

ミルタザピ

ン群 (n=96)

フルボキサ

ミン群 (n=98)

合計（n=194）

全症例 (n=109)

52 週間投与完了例 (n=72)

男性 31(44.9%) 35(50.0%) 33(46.5%) 99(47.1%) 39(55.7%) 138(49.3%) 47(49.0%) 60(61.2%) 107(55.2%) 58(53.2%) 36(50.0%) 性別

女性 38(55.1%) 35(50.0%) 38(53.5%) 111(52.9%) 31(44.3%) 142(50.7%) 49(51.0%) 38(38.8%) 87(44.8%) 51(46.8%) 36(50.0%)

平均値 40.0 37.9 41.8 39.9 39.9 39.9 41.3 42.2 41.7 39.1 38.4

SD 11.6 10.6 12.6 11.7 12.8 12.0 13.2 12.8 13.0 10.0 9.5 小値 22 21 20 20 20 20 20 20 20 20 20 大値 71 72 74 74 75 75 72 73 73 71 61

20～29 歳 15(21.7%) 17(24.3%) 11(15.5%) 43(20.5%) 18(25.7%) 61(21.8%) 20(20.8%) 15(15.3%) 35(18.0%) 19(17.4%) 13(18.1%) 30～39 歳 21(30.4%) 24(34.3%) 20(28.2%) 65(31.0%) 18(25.7%) 83(29.6%) 23(24.0%) 28(28.6%) 51(26.3%) 40(36.7%) 28(38.9%) 40～49 歳 17(24.6%) 19(27.1%) 22(31.0%) 58(27.6%) 18(25.7%) 76(27.1%) 27(28.1%) 27(27.6%) 54(27.8%) 30(27.5%) 20(27.8%) 50～59 歳 12(17.4%) 6(8.6%) 11(15.5%) 29(13.8%) 11(15.7%) 40(14.3%) 13(13.5%) 16(16.3%) 29(14.9%) 16(14.7%) 9(12.5%) 60～69 歳 3(4.3%) 3(4.3%) 5(7.0%) 11(5.2%) 3(4.3%) 14(5.0%) 12(12.5%) 9(9.2%) 21(10.8%) 3(2.8%) 2(2.8%) 70 歳～ 1(1.4%) 1(1.4%) 2(2.8%) 4(1.9%) 2(2.9%) 6(2.1%) 1(1.0%) 3(3.1%) 4(2.1%) 1(0.9%) 0(0.0%)

～64 歳 67(97.1%) 68(97.1%) 67(94.4%) 202(96.2%) 67(95.7%) 269(96.1%) 90(93.8%) 92(93.9%) 182(93.8%) 108(99.1%) 72(100.0%)

年齢

65 歳～ 2(2.9%) 2(2.9%) 4(5.6%) 8(3.8%) 3(4.3%) 11(3.9%) 6(6.3%) 6(6.1%) 12(6.2%) 1(0.9%) 0(0.0%)

平均値 59.2 58.9 59.9 59.4 58.9 59.2 59.5 60.9 60.2 61.0 59.1

SD 12.2 10.3 13.5 12.1 10.7 11.7 9.5 11.0 10.3 11.6 11.5 小値 39.6 31.8 38.5 31.8 40.4 31.8 40.2 38.0 38.0 32.6 32.6

体重（kg）

大値 98.4 93.9 119.0 119.0 88.8 119.0 88.0 89.8 89.8 109.7 109.7


55

表 2.7.4-22 その他の特性：国内，AST

項目 001 試験 9902 試験 002 試験ミルタザピン群

15 mg/日群(n=69)

30 mg/日群(n=70)

45 mg/日群(n=71)

合計 (n=210)

プラセボ群 (n=70)

合計 (n=280)

ミルタザ

ピン群(n=96)

フルボキ

サミン群(n=98)

合計 (n=194)

全症例 (n=109)

52 週間投与

完了例 (n=72)

大うつ病性障害，単一エピソード（296.2）

51(73.9%) 46(65.7%) 46(64.8%) 143(68.1%) 45(64.3%) 188(67.1%) 33(34.4%) 46(46.9%) 79(40.7%) 70(64.2%) 44(61.1%) DSM-IV 診断名 1)

大うつ病性障害，反復性（296.3）

18(26.1%) 24(34.3%) 25(35.2%) 67(31.9%) 25(35.7%) 92(32.9%) 63(65.6%) 52(53.1%) 115(59.3%) 39(35.8%) 28(38.9%)

軽症 7(10.1%) 5(7.1%) 8(11.3%) 20(9.5%) 6(8.6%) 26(9.3%) 9(9.4%) 14(14.3%) 23(11.9%) 90(82.6%) 64(88.9%) 中等症 57(82.6%) 61(87.1%) 59(83.1%) 177(84.3%) 59(84.3%) 236(84.3%) 72(75.0%) 75(76.5%) 147(75.8%) 19(17.4%) 8(11.1%) DSM-IV 重症度 1)

重症 5(7.2%) 4(5.7%) 4(5.6%) 13(6.2%) 5(7.1%) 18(6.4%) 15(15.6%) 9(9.2%) 24(12.4%) 0(0.0%) 0(0.0%) なし 57(82.6%) 57(81.4%) 58(81.7%) 172(81.9%) 57(81.4%) 229(81.8%) 90(93.8%) 89(90.8%) 179(92.3%) — —

前治療薬の有無あり 12(17.4%) 13(18.6%) 13(18.3%) 38(18.1%) 13(18.6%) 51(18.2%) 6(6.3%) 9(9.2%) 15(7.7%) — — なし 36(52.2%) 37(52.9%) 42(59.2%) 115(54.8%) 36(51.4%) 151(53.9%) 53(55.2%) 36(36.7%) 89(45.9%) 54(49.5%) 40(55.6%)

合併症の有無 2) あり 33(47.8%) 33(47.1%) 29(40.8%) 95(45.2%) 34(48.6%) 129(46.1%) 43(44.8%) 62(63.3%) 105(54.1%) 55(50.5%) 32(44.4%) 例数 69 69 71 209 70 279 96 98 194 109 72 平均値 23.2 22.5 22.1 22.6 22.5 22.6 22.7 22.6 22.6 10.2 9.4 SD 4.5 3.3 3.2 3.7 3.6 3.7 3.3 3.9 3.6 6.5 5.6 小値 18 18 18 18 18 18 18 16 16 0 0

開始前 HAM-D （17 項目）

大値 36 32 32 36 32 36 31 34 34 33 22 6 ヶ月未満 31(44.9%) 42(60.0%) 37(52.1%) 110(52.4%) 39(55.7%) 149(53.2%) 67(69.8%) 62(63.3%) 129(66.5%) 36(33.0%) 25(34.7%) 6 ヶ月以上 12 ヶ月未満 12(17.4%) 8(11.4%) 7(9.9%) 27(12.9%) 8(11.4%) 35(12.5%) 29(30.2%) 36(36.7%) 65(33.5%) 36(33.0%) 22(30.6%) 12 ヶ月以上 26(37.7%) 19(27.1%) 26(36.6%) 71(33.8%) 21(30.0%) 92(32.9%) 0(0.0%) 0(0.0%) 0(0.0%) 36(33.0%) 24(33.3%)

今回病相の罹病期間

不明 0(0.0%) 1(1.4%) 1(1.4%) 2(1.0%) 2(2.9%) 4(1.4%) 0(0.0%) 0(0.0%) 0(0.0%) 1(0.9%) 1(1.4%) 例数 69 68 68 205 68 273 96 95 191 108 71 平均値 2.9 3.5 3.8 3.4 3.6 3.4 2.9 2.9 2.9 4.0 3.9 SD 4.3 6.2 4.7 5.1 5.8 5.3 5.0 5.5 5.3 6.3 5.4 小値 0.1 0.0 0.1 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.2 0.2

初発からの期間（年）

大値 22.0 30.0 17.0 30.0 30.0 30.0 25.0 27.0 27.0 30.0 30.0 併用なし 50(72.5%) 48(68.6%) 49(69.0%) 147(70.0%) 45(64.3%) 192(68.6%) 63(65.6%) 65(66.3%) 128(66.0%) 66(60.6%) 48(66.7%)

併用薬 3) 併用あり 19(27.5%) 22(31.4%) 22(31.0%) 63(30.0%) 25(35.7%) 88(31.4%) 33(34.4%) 33(33.7%) 66(34.0%) 43(39.4%) 24(33.3%)

1) 001 試験，002 試験は DSM-IV-TR，9902 試験は DSM-IV にて診断 2) 9902 試験は合併症及び既往歴 3) 超短時間型催眠鎮静剤等の向精神薬の併用


56


外国で実施された 27 試験について，表 2.7.4-23 に短期投与試験，表 2.7.4-24 に長期投与試験

の人口統計学的特性（性別，人種，年齢，体重，向精神薬の併用1，抗うつ薬による前治療2，既往

歴， DSM III，DSM IV 又は ICD9 診断）を示した．

年齢は多くが 65 歳未満であった．短期投与試験におけるミルタザピン群の平均年齢は 47.6 歳

（年齢範囲 18～86 歳），平均体重は 71.5 kg（体重範囲 35～159 kg）であった．全体として，性別

は約 1:2 で女性が多かった．SSRI 群において高齢者（65 歳以上）の割合が 31.4%と高かった（ミ

ルタザピン群 12.6%，プラセボ群 5.5%，TCA 群 10.6%，その他の薬剤群 8.6%）ことを除き，性別，

年齢，体重において各群間に違いは認められなかった．SSRI 群で高齢者の割合が高かったのは，

SSRI 対照試験 4 試験のうち 1 試験（003‐901 試験）が高齢者を対象とした試験であったためであ

る．人種は白人が大半であったが，一部の古い試験では人種に関する情報を収集していなかった

ため，各群における各人種の正確な割合は，不明である．向精神薬の併用「あり」の割合は，SSRI

群の 14.8%から TCA 群の 46.2%の範囲であった．前治療（抗うつ薬）「あり」の割合は，その他の

薬剤群の 0.4%から SSRI 群の 6.4%の範囲であった．精神障害又はうつ病の既往歴の割合は SSRI

群の 57.6%からその他の薬剤群 86.0%の範囲であった．

長期投与試験において，平均年齢はオープン試験期，二重盲検期ともに約 40 歳であった．

1向精神薬の併用に関してバルビタール塩，オピオイド，抗パーキンソン病薬，抗精神病薬，抗不安薬，睡眠薬及

び鎮静薬，抗うつ薬，精神興奮薬，抗認知症薬，その他神経系薬剤（例：副交感神経作用薬，嗜癖性障害及び回

転性眩暈障害用薬物）の ATC コードを検索した． 2前治療薬の抗うつ薬は，治療開始前の 30 日以内に使用された以下の ATC コードに該当するものと定義した：

N06A（抗うつ薬），N06AA（非選択的モノアミン再取り込み阻害薬），N06AB（選択的セロトニン再取り込み阻

害薬），N06AF（モノアミン酸化酵素阻害薬，非選択的），N06AG（モノアミン酸化酵素阻害薬），N06AX（そ

の他の抗うつ薬）


57

表 2.7.4-23 人口統計学的特性：外国短期投与試験，AST 投与群

項目ミルタザピン群(n=2039)

プラセボ群(n=564)

SSRI 群 (n=439)

TCA 群 (n=795)

その他の薬剤群 (n=278)

男性 723 (35.5) 223 (39.5) 168 (38.3) 226 (28.4) 85 (30.6) 性別

女性 1316 (64.5) 341 (60.5) 271 (61.7) 569 (71.6) 193 (69.4) 不明 912 (44.7) 133 (23.6) 74 (16.9) 500 (62.9) 229 (82.4) アジア人 9 (0.4) 3 (0.5) 6 (1.4) 3 (0.4) 1 (0.4) 黒人 24 (1.2) 14 (2.5) 8 (1.8) 5 (0.6) 0 (0.0) 白人 1072 (52.6) 404 (71.6) 346 (78.8) 283 (35.6) 47 (16.9)

人種

その他 22 (1.1) 10 (1.8) 5 (1.1) 4 (0.5) 1 (0.4) 例数 2039 564 438 795 278 平均値 47.6 43.6 51.9 48.2 50.6 SD 13.9 12.9 16.7 13.5 12.2 小値 18.0 16.0 19.0 18.0 19.0 大値 86.0 85.0 85.0 93.0 81.0

欠測 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) <18 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 18～19 9 (0.4) 5 (0.9) 1 (0.2) 4 (0.5) 1 (0.4) 20～29 192 (9.4) 76 (13.5) 46 (10.5) 71 (8.9) 17 (6.1) 30～39 442 (21.7) 143 (25.4) 65 (14.8) 145 (18.2) 41 (14.7) 40～49 503 (24.7) 158 (28.0) 96 (21.9) 208 (26.2) 56 (20.1) 50～59 465 (22.8) 106 (18.8) 74 (16.9) 195 (24.5) 93 (33.5) 60～69 302 (14.8) 62 (11.0) 74 (16.9) 122 (15.3) 63 (22.7) 70～ 126 (6.2) 13 (2.3) 82 (18.7) 50 (6.3) 7 (2.5) ～64 1782 (87.4) 533 (94.5) 300 (68.3) 711 (89.4) 254 (91.4)

年齢 (歳)

65～ 257 (12.6) 31 (5.5) 138 (31.4) 84 (10.6) 24 (8.6) 例数 2021 562 437 789 275 平均値 71.5 74.2 73.1 68.9 68.4 SD 15.9 17.3 15.2 15.8 14.3 小値 35.0 40.8 44.0 38.0 41.0

体重 (kg)

大値 159 149 137 153 121 なし 1940 (95.1) 544 (96.5) 411 (93.6) 757 (95.2) 277 (99.6) 前治療薬（抗う

つ薬）1) あり 99 (4.9) 20 (3.5) 28 (6.4) 38 (4.8) 1 (0.4) なし 1395 (68.4) 452 (80.1) 374 (85.2) 428 (53.8) 154 (55.4)

向精神薬の併用あり 644 (31.6) 112 (19.9) 65 (14.8) 367 (46.2) 124 (44.6) なし 614 (30.1) 208 (36.9) 186 (42.4) 174 (21.9) 39 (14.0)

既往歴 2) あり 1425 (69.9) 356 (63.1) 253 (57.6) 621 (78.1) 239 (86.0) 296.2 946 (46.4) 283 (50.2) 153 (34.9) 359 (45.2) 155 (55.8) 296.3 862 (42.3) 268 (47.5) 208 (47.4) 316 (39.7) 102 (36.7) 296.5 24 (1.2) 1 (0.2) 0 (0.0) 7 (0.9) 7 (2.5) 296.6 6 (0.3) 1 (0.2) 0 (0.0) 4 (0.5) 6 (2.2) 296.X 73 (3.6) 0 (0.0) 74 (16.9) 0 (0.0) 0 (0.0) その他 24 (1.2) 11 (2.0) 0 (0.0) 5 (0.6) 8 (2.9)

DSM III，DSM IV3)

合計 1935 (94.9) 564 (100.0) 435 (99.1) 691 (86.9) 278 (100.0) 併合解析に用いた試験：ミルタザピン群：全 26 試験，プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 027 試験，SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563，その他の薬剤群：003-023， 028， 004，

004_2 及び 31 試験 SSRI 群：パロキセチン，フルボキサミン；TCA 群：アミトリプチリン，クロミプラミン；その他の薬剤群：マプロチリン，ト

ラゾドン，ジアゼパム 1) 前治療薬の抗うつ薬は，治療開始前の 30 日以内に使用された以下の ATC コードに該当するものと定義した：N06A（抗うつ

薬），N06AA（非選択的モノアミン再取り込み阻害薬），N06AB（選択的セロトニン再取り込み阻害薬），N06AF（モノアミン酸

化酵素阻害薬，非選択的），N06AG（モノアミン酸化酵素阻害薬），N06AX（その他の抗うつ薬） 2) 既往歴：精神障害又はうつ病の過去のエピソード．過去のうつ病エピソードに関する情報がない場合，過去の精神障害に関

する情報を含めた． 3) 第 1 軸，主診断；DSM-IV（第 1 軸，主診断）がない場合，DSM-III（第 1 軸，主診断）に関する情報を含めた．


58

表 2.7.4-24 人口統計学的特性：外国長期投与試験，AST

長期投与試験：

オープン試験期長期投与試験：二重盲検期

投与群投与群項目

ミルタザピン群

(n=418) ミルタザピン群

(n=79) プラセボ群

(n=81) 合計

(n=160) 男性 181 (43.3) 37 (46.8) 42 (51.9) 79 (49.4)

性別女性 237 (56.7) 42 (53.2) 39 (48.1) 81 (50.6) アジア人 5 (1.2) 0 (0.0) 1 (1.2) 1 (0.6) 黒人 22 (5.3) 2 (2.5) 6 (7.4) 8 (5.0) 白人 371 (88.8) 74 (93.7) 69 (85.2) 143 (89.4)

人種

その他 20 (4.8) 3 (3.8) 5 (6.2) 8 (5.0) 例数 418 79 81 160 平均値 39.5 40.0 40.6 40.3 SD 12.2 12.1 11.4 11.7 小値 19.0 20.0 19.0 19.0 大値 82.0 68.0 69.0 69.0

18～19 2 (0.5) 0 (0.0) 1 (1.2) 1 (0.6) 20～29 99 (23.7) 18 (22.8) 16 (19.8) 34 (21.3) 30～39 120 (28.7) 25 (31.6) 18 (22.2) 43 (26.9) 40～49 107 (25.6) 17 (21.5) 30 (37.0) 47 (29.4) 50～59 64 (15.3) 12 (15.2) 12 (14.8) 24 (15.0) 60～69 20 (4.8) 7 (8.9) 4 (4.9) 11 (6.9) 70～ 6 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) ～64 406 (97.1) 76 (96.2) 80 (98.8) 156 (97.5)

年齢（歳）

65～ 12 (2.9) 3 (3.8) 1 (1.2) 4 (2.5) 例数 417 76 78 154 平均値 81.7 80.5 83.4 82.0 SD 19.9 19.6 20.1 19.9 小値 43.5 45.9 43.5 43.5

体重 (kg)

大値 160 132 136 136 なし 329 (78.7) 75 (94.9) 80 (98.8) 155 (96.9) 前治療薬（抗う

つ薬）1) あり 89 (21.3) 4 (5.1) 1 (1.2) 5 (3.1) なし 367 (87.8) 66 (83.5) 69 (85.2) 135 (84.4)

向精神薬の併用あり 51 (12.2) 13 (16.5) 12 (14.8) 25 (15.6) なし 124 (29.7) 22 (27.8) 26 (32.1) 48 (30.0)

既往歴 2) あり 294 (70.3) 57 (72.2) 55 (67.9) 112 (70.0)

296.2 202 (48.3) 38 (48.1) 37 (45.7) 75 (46.9) 296.3 214 (51.2) 41 (51.9) 44 (54.3) 85 (53.1)

DSM III，DSM IV3)

合計 416 (99.5) 79 (100.0) 81 (100.0) 160 (100.0) 1) 前治療薬の抗うつ薬は，治療開始前の 30 日以内に使用された以下の ATC コードに該当するものと定義した：N06A（抗う

つ薬），N06AA（非選択的モノアミン再取り込み阻害薬），N06AB（選択的セロトニン再取り込み阻害薬），N06AF（モノアミ

ン酸化酵素阻害薬，非選択的），N06AG（モノアミン酸化酵素阻害薬），N06AX（その他の抗うつ薬） 2) 既往歴：精神障害又はうつ病の過去のエピソード．過去のうつ病エピソードに関する情報がない場合，過去の精神障害に関

する情報を含めた． 3) 第 1 軸，主診断；DSM-IV（第 1 軸，主診断）がない場合，DSM-III（第 1 軸，主診断）に関する情報を含めた．


59

2.7.4.2 有害事象

2.7.4.2.1 有害事象の解析

治験薬投与開始後に発現し，治験責任医師，治験分担医師が有害事象として報告した事象につ

いて解析を行った（有害事象，副作用の定義及び有害事象の観察期間は「定義一覧」参照）．なお，

有害事象の表示，集計に際し，各試験で報告された有害事象名を，統一的に「ICH 国際医薬用語

集日本語版：MedDRA Ver.9.0」でコード化した．

（1）国内で実施された試験における有害事象

表 2.7.4-25 に国内で実施された短期投与試験 2 試験及び長期投与試験 1 試験におけるミルタザ

ピン投与例で認められた有害事象発現状況の概略を，表 2.7.4-26（001 試験は 15 mg/日群，30 mg/

日群，45 mg/日群の併合）及び表 2.7.4-27（001 試験の各用量群別）にそれぞれの試験で認められ

たすべての有害事象及び因果関係が否定できない有害事象（副作用）を示した．

短期投与試験において，ミルタザピンが投与された 306 例における有害事象発現率は 86.3%

（264/306 例）であり，副作用発現率は 80.7%（247/306 例）であった．長期投与試験においては，

109 例にミルタザピンが投与され，有害事象発現率は 95.4%（104/109 例），副作用発現率は 79.8%

（87/109 例）であった．

器官分類別の有害事象発現率については，短期投与試験では神経系障害の発現率が 59.2%

（181/306 例）とも高く，次いで全身障害及び投与局所様態 37.9%（116/306 例），胃腸障害 27.1%

（83/306 例），臨床検査 27.1%（83/306 例）の発現率が高かった．長期投与試験では感染症及び寄

生虫症の発現率が 53.2%（58/109 例）とも高く，次いで神経系障害 51.4%（56/109 例），胃腸障

害 34.9%（38/109 例），臨床検査 33.9%（37/109 例），全身障害及び投与局所様態 31.2%（34/109

例）発現率が高かった．

器官分類別の副作用発現率については，短期投与試験では神経系障害の発現率が 57.2%（175/306

例）とも高く，次いで全身障害及び投与局所様態 36.3%（111/306 例），臨床検査 24.8%（76/306

例），胃腸障害 23.5%（72/306 例）の発現率が高かった．長期投与試験では，神経系障害の発現率

が 48.6%（53/109 例）とも高く，次いで臨床検査 27.5%（30/109 例），全身障害及び投与局所様

態 26.6%（29/109 例），胃腸障害 17.4%（19/109 例）の発現率が高かった．

長期投与試験において器官分類別の有害事象発現率が高かった感染症及び寄生虫症は，発現し

た 58 例のうち，因果関係が否定できないと判定されたのは 1 例のみであり，器官分類別の副作用

発現率では 0.9%（1/109 例）と低かった．

短期投与試験と長期投与試験とも，神経系障害，全身障害及び投与局所様態，胃腸障害，臨床

検査の副作用発現率が共通して高く，器官分類別の副作用プロファイルは同様であった．

また，長期投与試験のみで発現した症状について表 2.7.4-28 に示した．副作用と判断された 17

事象のうち，おくびが 2 例発現した以外はすべて 1 例のみの発現であり，長期投与による特異的

な事象はないと考えられた．


60

表 2.7.4-25 有害事象発現状況の概略：国内，AST

001 試験 9902 試験


15 mg/日群 (n=69)

30 mg/日群 (n=70)

45 mg/日群 (n=71)

合計 (n=210)



(n=96) フルボキサミン群

(n=98)

002 試験 (n=109) 項目

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)

有害事象発現例数 63 (91.3) 62 (88.6) 62 (87.3) 187 (89.0) 57 (81.4) 77 (80.2) 76 (77.6) 104 (95.4) 死亡例数 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 重篤な有害事象発現例数 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.4) 1 (1.0) 1 (1.0) 3 (2.8) 中止を伴う有害事象発現例 5 (7.2) 6 (8.6) 1(1.4) 12 (5.7) 2 (2.9) 10 (10.4) 5 (5.1) 7 (6.4) 副作用発現例数 1) 59 (85.5) 56 (80.0) 57 (80.3) 172 (81.9) 47 (67.1) 75 (78.1) 67 (68.4) 87 (79.8) 程度が重度の有害事象発現例数 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (3.1) 2 (2.0) 1 (0.9) 1) 001 試験及び 002 試験では，治験薬との因果関係が「関連あるかもしれない」，「多分関連あり」，「明らかに関連あり」，「判定不能」と判定されたもの．9902 試験では，治験薬との因果関係が「多分

なし」，「可能性あり」，「多分あり」，「明らかにあり」と判定されたもの．


61

表 2.7.4-26 ミルタザピン投与例における試験別の有害事象・副作用発現率一覧：国内，AST

001 試験 (n=210)

9902 試験 (n=96)

短期試験 (n=306)

002 試験 (n=109)

関連あり合計関連あり合計関連あり合計関連あり合計器官別大分類/ 基本語

件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 有害事象発現件数・例数合計 487 172 81.9 611 187 89.0 202 75 78.1 234 77 80.2 689 247 80.7 845 264 86.3 225 87 79.8 455 104 95.4 血液及びリンパ系障害貧血 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 リンパ節症 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 器官分類小計 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 1.8 心臓障害動悸 3 3 1.4 4 4 1.9 1 1 1.0 2 2 2.1 4 4 1.3 6 6 2.0 2 2 1.8 2 2 1.8 上室性期外収縮 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 器官分類小計 3 3 1.4 4 4 1.9 1 1 1.0 2 2 2.1 4 4 1.3 6 6 2.0 2 2 1.8 3 3 2.8 耳及び迷路障害耳痛 0 0 0.0 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 0 0 0.0 1 1 0.9 耳鳴 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 耳不快感 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 器官分類小計 1 1 0.5 2 2 1.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 2 2 0.7 0 0 0.0 2 2 1.8 内分泌障害甲状腺機能亢進症 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 器官分類小計 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 眼障害調節障害 0 0 0.0 0 0 0.0 3 3 3.1 3 3 3.1 3 3 1.0 3 3 1.0 0 0 0.0 0 0 0.0 眼精疲労 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.0 1 1 1.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 眼瞼浮腫 1 1 0.5 1 1 0.5 1 1 1.0 1 1 1.0 2 2 0.7 2 2 0.7 0 0 0.0 0 0 0.0 角膜炎 0 0 0.0 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 羞明 0 0 0.0 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 網膜裂孔 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 霧視 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.0 1 1 1.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 視力低下 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 1 1 0.9 視覚障害 1 1 0.5 1 1 0.5 1 1 1.0 1 1 1.0 2 2 0.7 2 2 0.7 0 0 0.0 0 0 0.0 器官分類小計 2 2 1.0 4 4 1.9 7 7 7.3 7 7 7.3 9 9 2.9 11 11 3.6 1 1 0.9 2 2 1.8


62

表 2.7.4-26 ミルタザピン投与例における試験別の有害事象・副作用発現率一覧：国内，AST（続き）

001 試験 (n=210)

9902 試験 (n=96)


002 試験 (n=109)

関連あり合計関連あり合計関連あり合計関連あり合計器官別大分類 /基本語

件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 胃腸障害腹部膨満 3 3 1.4 4 4 1.9 2 2 2.1 2 2 2.1 5 5 1.6 6 6 2.0 1 1 0.9 1 1 0.9 腹痛 0 0 0.0 1 1 0.5 0 0 0.0 1 1 1.0 0 0 0.0 2 2 0.7 2 2 1.8 5 4 3.7 上腹部痛 3 3 1.4 4 4 1.9 0 0 0.0 0 0 0.0 3 3 1.0 4 4 1.3 6 5 4.6 9 8 7.3 口唇炎 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 1.8 便秘 26 26 12.4 27 27 12.9 12 12 12.5 12 12 12.5 38 38 12.4 39 39 12.7 8 7 6.4 9 8 7.3 下痢 6 6 2.9 7 7 3.3 1 1 1.0 2 2 2.1 7 7 2.3 9 9 2.9 3 3 2.8 9 7 6.4 口内乾燥 3 3 1.4 3 3 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 3 3 1.0 3 3 1.0 0 0 0.0 0 0 0.0 おくび 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 1.8 2 2 1.8 鼓腸 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.0 2 2 2.1 1 1 0.3 2 2 0.7 0 0 0.0 0 0 0.0 舌痛 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 悪心 9 9 4.3 11 11 5.2 2 2 2.1 4 3 3.1 11 11 3.6 15 14 4.6 3 2 1.8 6 5 4.6 歯周炎 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 レッチング 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 2.1 3 3 3.1 2 2 0.7 3 3 1.0 0 0 0.0 0 0 0 胃不快感 9 9 4.3 9 9 4.3 1 1 1.0 2 2 2.1 10 10 3.3 11 11 3.6 1 1 0.9 4 3 2.8 口内炎 0 0 0.0 3 3 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 3 3 1.0 0 0 0.0 4 3 2.8 歯痛 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 3 3 2.8 嘔吐 2 2 1.0 4 4 1.9 1 1 1.0 1 1 1.0 3 3 1.0 5 5 1.6 2 1 0.9 3 2 1.8 舌乾燥 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.0 1 1 1.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 心窩部不快感 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.0 1 1 1.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 口の感覚鈍麻 1 1 0.5 1 1 0.5 1 1 1.0 1 1 1.0 2 2 0.7 2 2 0.7 1 1 0.9 1 1 0.9 器官分類小計 63 51 24.3 75 59 28.1 25 21 21.9 32 24 25.0 88 72 23.5 107 83 27.1 29 19 17.4 59 38 34.9


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001 試験 (n=210)

9902 試験 (n=96)


002 試験 (n=109)


件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 全身障害及び投与局所様態胸部不快感 1 1 0.5 2 2 1.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 2 2 0.7 0 0 0.0 0 0 0.0 胸痛 1 1 0.5 1 1 0.5 1 1 1.0 1 1 1.0 2 2 0.7 2 2 0.7 0 0 0.0 2 2 1.8 顔面浮腫 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 疲労 0 0 0.0 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 異常感 7 7 3.3 7 7 3.3 1 1 1.0 1 1 1.0 8 8 2.6 8 8 2.6 1 1 0.9 1 1 0.9 熱感 1 1 0.5 2 2 1.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 2 2 0.7 0 0 0.0 0 0 0.0 易刺激性 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 2.1 2 2 2.1 2 2 0.7 2 2 0.7 0 0 0.0 0 0 0.0 倦怠感 33 30 14.3 34 31 14.8 14 13 13.5 16 14 14.6 47 43 14.1 50 45 14.7 15 11 10.1 15 11 10.1 浮腫 1 1 0.5 2 2 1.0 1 1 1.0 1 1 1.0 2 2 0.7 3 3 1.0 1 1 0.9 1 1 0.9 末梢性浮腫 7 7 3.3 7 7 3.3 0 0 0.0 0 0 0.0 7 7 2.3 7 7 2.3 2 2 1.8 2 2 1.8 末梢冷感 2 2 1.0 2 2 1.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 0.7 2 2 0.7 0 0 0.0 0 0 0.0 発熱 1 1 0.5 3 3 1.4 0 0 0.0 1 1 1.0 1 1 0.3 4 4 1.3 0 0 0.0 4 3 2.8 口渇 42 42 20.0 42 42 20.0 20 20 20.8 21 21 21.9 62 62 20.3 63 63 20.6 20 18 16.5 20 18 16.5 下肢腫瘤 0 0 0.0 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 器官分類小計 97 78 37.1 105 82 39.0 39 33 34.4 43 34 35.4 136 111 36.3 148 116 37.9 39 29 26.6 45 34 31.2 肝胆道系障害胆石症 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 肝機能異常 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.0 1 1 1.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 脂肪肝 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 器官分類小計 1 1 0.5 1 1 0.5 1 1 1.0 1 1 1.0 2 2 0.7 2 2 0.7 0 0 0.0 1 1 0.9 免疫系障害過敏症 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 季節性アレルギー 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 2 2 1.8 家塵アレルギー 0 0 0.0 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 器官分類小計 0 0 0.0 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.9 3 3 2.8


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001 試験 (n=210)

9902 試験 (n=96)


002 試験 (n=109)


件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 感染症及び寄生虫症気管支炎 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 膀胱炎 0 0 0.0 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 0 0 0.0 1 1 0.9 齲歯 0 0 0.0 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 0 0 0.0 1 1 0.9 憩室炎 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 1 1 0.9 ヘルペスウイルス感染 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 帯状疱疹 0 0 0.0 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 麦粒腫 0 0 0.0 2 2 1.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 0.7 0 0 0.0 0 0 0.0 インフルエンザ 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 喉頭炎 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 1 0.9 ムンプス 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 鼻咽頭炎 0 0 0.0 28 28 13.3 0 0 0.0 4 4 4.2 0 0 0.0 32 32 10.5 0 0 0.0 95 56 51.4 外耳炎 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 咽頭炎 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 腎盂腎炎 0 0 0.0 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 鼻炎 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 副鼻腔炎 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 足部白癬 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 器官分類小計 0 0 0.0 34 33 15.7 0 0 0.0 4 4 4.2 0 0 0.0 38 37 12.1 1 1 0.9 109 58 53.2


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001 試験 (n=210)

9902 試験 (n=96)


002 試験 (n=109)


件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 傷害，中毒及び処置合併症動物咬傷 0 0 0.0 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 節足動物刺傷 0 0 0.0 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 背部損傷 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 凍瘡 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 足骨折 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 1.8 前腕骨折 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 熱射病 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 3 3 2.8 損傷 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 関節捻挫 0 0 0.0 2 2 1.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 0.7 0 0 0.0 1 1 0.9 交通事故 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 1 1 0.9 擦過傷 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 1 1 0.9 筋挫傷 0 0 0.0 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 挫傷 0 0 0.0 2 2 1.0 0 0 0.0 1 1 1.0 0 0 0.0 3 3 1.0 0 0 0.0 0 0 0.0 創傷 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 歯牙破折 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 器官分類小計 0 0 0.0 7 7 3.3 0 0 0.0 1 1 1.0 0 0 0.0 8 8 2.6 2 2 1.8 14 14 12.8 臨床検査

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 27 27 12.9 29 29 13.8 8 8 8.3 8 8 8.3 35 35 11.4 37 37 12.1 9 9 8.3 10 10 9.2

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 16 16 7.6 18 18 8.6 5 5 5.2 5 5 5.2 21 21 6.9 23 23 7.5 4 4 3.7 5 5 4.6

血中ビリルビン増加 1 1 0.5 2 2 1.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 2 2 0.7 1 1 0.9 1 1 0.9 血中カルシウム減少 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 血中コレステロール増加 10 10 4.8 11 11 5.2 2 2 2.1 2 2 2.1 12 12 3.9 13 13 4.2 0 0 0.0 2 2 1.8

血中クレアチンホスホキナーゼ増加 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.0 2 2 2.1 1 1 0.3 2 2 0.7 0 0 0.0 0 0 0.0

血中乳酸脱水素酵素増加 2 2 1.0 4 4 1.9 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 0.7 4 4 1.3 2 2 1.8 2 2 1.8 血圧上昇 1 1 0.5 2 2 1.0 2 1 1.0 2 1 1.0 3 2 0.7 4 3 1.0 2 2 1.8 2 2 1.8 血中尿素増加 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0


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001 試験 (n=210)

9902 試験 (n=96)


002 試験 (n=109)


件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 心電図 QT 延長 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 心電図 T 波逆転 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0

γ–グルタミルトランスフェラーゼ増加 14 14 6.7 16 16 7.6 3 3 3.1 3 3 3.1 17 17 5.6 19 19 6.2 10 10 9.2 11 11 10.1

尿中ブドウ糖陽性 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 1 1 0.9 2 2 1.8 ヘマトクリット減少 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 ヘモグロビン減少 2 2 1.0 2 2 1.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 0.7 2 2 0.7 0 0 0.0 0 0 0.0 心拍数増加 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 1 1 0.9 2 2 1.8 リンパ球数減少 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 好中球数増加 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 赤血球数減少 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 体重減少 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 1 1 0.9 2 2 1.8 体重増加 14 14 6.7 15 15 7.1 6 6 6.3 6 6 6.3 20 20 6.5 21 21 6.9 15 15 13.8 16 16 14.7 白血球数減少 2 2 1.0 2 2 1.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 0.7 2 2 0.7 0 0 0.0 1 1 0.9 白血球数増加 2 2 1.0 3 3 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 0.7 3 3 1.0 0 0 0.0 1 1 0.9 後骨髄球数増加 0 0 0.0 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 骨髄球数増加 0 0 0.0 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 血小板数増加 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 1 1 0.9 好酸球百分率増加 2 2 1.0 2 2 1.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 0.7 2 2 0.7 1 1 0.9 3 3 2.8 好中球百分率減少 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 好中球百分率増加 1 1 0.5 2 2 1.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 2 2 0.7 1 1 0.9 2 2 1.8 リンパ球百分率減少 1 1 0.5 3 3 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 3 3 1.0 1 1 0.9 2 2 1.8 リンパ球百分率増加 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 尿中蛋白陽性 2 2 1.0 3 3 1.4 1 1 1.0 1 1 1.0 3 3 1.0 4 4 1.3 0 0 0.0 0 0 0.0 尿中ウロビリン陽性 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 尿中ケトン体陽性 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.0 1 1 1.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0

血中アルカリホスファターゼ増加 5 5 2.4 6 6 2.9 0 0 0.0 0 0 0.0 5 5 1.6 6 6 2.0 1 1 0.9 1 1 0.9

リンパ球形態異常 0 0 0.0 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 器官分類小計 114 62 29.5 135 68 32.4 29 14 14.6 30 15 15.6 143 76 24.8 165 83 27.1 51 30 27.5 68 37 33.9


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001 試験 (n=210)

9902 試験 (n=96)


002 試験 (n=109)


件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 代謝及び栄養障害食欲不振 1 1 0.5 2 1 0.5 1 1 1.0 1 1 1.0 2 2 0.7 3 2 0.7 0 0 0.0 0 0 0.0 高血糖 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.0 1 1 1.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 過食 4 4 1.9 4 4 1.9 0 0 0.0 0 0 0.0 4 4 1.3 4 4 1.3 1 1 0.9 1 1 0.9 食欲亢進 9 9 4.3 9 9 4.3 1 1 1.0 1 1 1.0 10 10 3.3 10 10 3.3 6 4 3.7 6 4 3.7 食物欲求 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 食欲減退 0 0 0.0 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 器官分類小計 15 15 7.1 17 16 7.6 3 3 3.1 3 3 3.1 18 18 5.9 20 19 6.2 7 5 4.6 7 5 4.6 筋骨格系及び結合組織障害関節痛 3 3 1.4 5 5 2.4 0 0 0.0 0 0 0.0 3 3 1.0 5 5 1.6 1 1 0.9 4 4 3.7 関節炎 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 背部痛 3 3 1.4 5 5 2.4 0 0 0.0 0 0 0.0 3 3 1.0 5 5 1.6 0 0 0.0 5 5 4.6 ガングリオン 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 関節腫脹 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 筋攣縮 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 筋力低下 1 1 0.5 3 3 1.4 1 1 1.0 1 1 1.0 2 2 0.7 4 4 1.3 0 0 0.0 0 0 0.0 筋痛 3 3 1.4 4 4 1.9 0 0 0.0 0 0 0.0 3 3 1.0 4 4 1.3 0 0 0.0 0 0 0.0 頚部痛 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 1 1 0.9 四肢痛 0 0 0.0 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 0 0 0.0 2 2 1.8 腱鞘炎 0 0 0.0 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 0 0 0.0 1 1 0.9 開口障害 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.0 1 1 1.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 脊椎分離 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.0 0 0 0.0 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 筋骨格硬直 0 0 0.0 1 1 0.5 1 1 1.0 1 1 1.0 1 1 0.3 2 2 0.7 0 0 0.0 0 0 0.0 四肢不快感 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 6 2 1.8 6 2 1.8 器官分類小計 13 10 4.8 23 18 8.6 3 3 3.1 4 4 4.2 16 13 4.2 27 22 7.2 8 4 3.7 21 16 14.7


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001 試験 (n=210)

9902 試験 (n=96)


002 試験 (n=109)


件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 神経系障害アカシジア 2 2 1.0 2 2 1.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 0.7 2 2 0.7 1 1 0.9 1 1 0.9 健忘 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.0 1 1 1.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 痙攣 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.0 1 1 1.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 意識レベルの低下 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 1 1 0.9 注意力障害 1 1 0.5 1 1 0.5 2 2 2.1 2 2 2.1 3 3 1.0 3 3 1.0 0 0 0.0 0 0 0.0 浮動性めまい 16 15 7.1 16 15 7.1 8 7 7.3 8 7 7.3 24 22 7.2 24 22 7.2 0 0 0.0 1 1 0.9 体位性めまい 3 3 1.4 3 3 1.4 2 2 2.1 2 2 2.1 5 5 1.6 5 5 1.6 3 3 2.8 3 3 2.8 異常感覚 0 0 0.0 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 構語障害 4 4 1.9 4 4 1.9 0 0 0.0 0 0 0.0 4 4 1.3 4 4 1.3 1 1 0.9 1 1 0.9 味覚異常 1 1 0.5 6 6 2.9 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 6 6 2.0 0 0 0.0 2 2 1.8 ジスキネジー 0 0 0.0 0 0 0.0 2 1 1.0 2 1 1.0 2 1 0.3 2 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 構音障害 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 顔面神経麻痺 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 頭部不快感 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 頭痛 10 10 4.8 13 13 6.2 9 9 9.4 12 12 12.5 19 19 6.2 25 25 8.2 3 3 2.8 17 10 9.2 感覚鈍麻 7 6 2.9 8 7 3.3 5 5 5.2 5 5 5.2 12 11 3.6 13 12 3.9 3 3 2.8 3 3 2.8 味覚減退 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 錯感覚 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.0 1 1 1.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 鎮静 2 2 1.0 2 2 1.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 0.7 2 2 0.7 1 1 0.9 1 1 0.9 傾眠 100 99 47.1 101 100 47.6 45 42 43.8 46 42 43.8 145 141 46.1 147 142 46.4 53 46 42.2 54 46 42.2 振戦 3 3 1.4 4 4 1.9 0 0 0.0 0 0 0.0 3 3 1.0 4 4 1.3 1 1 0.9 1 1 0.9 視野欠損 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.0 1 1 1.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 下肢静止不能症候群 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 器官分類小計 153 122 58.1 165 127 60.5 77 53 55.2 81 54 56.3 230 175 57.2 246 181 59.2 67 53 48.6 86 56 51.4


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001 試験 (n=210)

9902 試験 (n=96)


002 試験 (n=109)


件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 精神障害異常な夢 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 不安 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.0 1 1 1.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 神経性過食症 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.0 1 1 1.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 軽躁 2 2 1.0 2 2 1.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 0.7 2 2 0.7 1 1 0.9 1 1 0.9 衝動行為 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 不眠症 1 1 0.5 1 1 0.5 5 5 5.2 5 5 5.2 6 6 2.0 6 6 2.0 0 0 0.0 0 0 0.0 気力低下 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 1 1 0.9 躁病 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 気分変動 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 神経過敏 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.0 1 1 1.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 悪夢 2 2 1.0 2 2 1.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 0.7 2 2 0.7 0 0 0.0 0 0 0.0 パニック発作 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 1 1 0.9 落ち着きのなさ 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 1 1 0.9 器官分類小計 9 8 3.8 9 8 3.8 8 8 8.3 8 8 8.3 17 16 5.2 17 16 5.2 4 4 3.7 4 4 3.7 腎及び尿路障害排尿困難 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.0 1 1 1.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 失禁 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 頻尿 2 2 1.0 2 2 1.0 1 1 1.0 1 1 1.0 3 3 1.0 3 3 1.0 3 3 2.8 3 3 2.8 尿失禁 0 0 0.0 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 尿異常 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.0 1 1 1.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 器官分類小計 3 3 1.4 4 4 1.9 3 3 3.1 3 3 3.1 6 6 2.0 7 7 2.3 3 3 2.8 3 3 2.8 生殖系及び乳房障害無月経 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 月経困難症 0 0 0.0 1 1 0.5 0 0 0.0 2 1 1.0 0 0 0.0 3 2 0.7 0 0 0.0 0 0 0.0 不正子宮出血 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 1 1 0.9 1 1 0.9 器官分類小計 1 1 0.5 2 2 1.0 0 0 0.0 2 1 1.0 1 1 0.3 4 3 1.0 1 1 0.9 2 2 1.8


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001 試験 (n=210)

9902 試験 (n=96)


002 試験 (n=109)


件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 呼吸器，胸郭及び縦隔障害喘息 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.9 2 2 1.8 咳嗽 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.0 0 0 0.0 1 1 0.3 0 0 0.0 2 2 1.8 咽喉乾燥 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 1 1 0.9 鼻出血 1 1 0.5 2 2 1.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 2 2 0.7 0 0 0.0 0 0 0.0 しゃっくり 1 1 0.5 1 1 0.5 1 1 1.0 1 1 1.0 2 2 0.7 2 2 0.7 1 1 0.9 1 1 0.9 過換気 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.0 1 1 1.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 鼻閉 0 0 0.0 2 2 1.0 1 1 1.0 1 1 1.0 1 1 0.3 3 3 1.0 0 0 0.0 1 1 0.9 咽喉頭疼痛 0 0 0.0 3 3 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 3 3 1.0 0 0 0.0 4 4 3.7 咽頭不快感 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 湿性咳嗽 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.0 0 0 0.0 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 呼吸窮迫 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 1 1 0.9 上気道の炎症 0 0 0.0 1 1 0.5 0 0 0.0 2 1 1.0 0 0 0.0 3 2 0.7 0 0 0.0 2 2 1.8 痰貯留 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.0 1 1 1.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 器官分類小計 2 2 1.0 9 9 4.3 4 2 2.1 9 5 5.2 6 4 1.3 18 14 4.6 4 4 3.7 15 14 12.8


71


001 試験 (n=210)

9902 試験 (n=96)


002 試験 (n=109)


件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 皮膚及び皮下組織障害ざ瘡 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 皮膚乾燥 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 斑状出血 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.0 0 0 0.0 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 湿疹 0 0 0.0 2 2 1.0 0 0 0.0 1 1 1.0 0 0 0.0 3 3 1.0 2 1 0.9 2 1 0.9 紅斑 1 1 0.5 1 1 0.5 1 1 1.0 1 1 1.0 2 2 0.7 2 2 0.7 0 0 0.0 0 0 0.0 皮下出血 0 0 0.0 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 多汗症 2 2 1.0 2 2 1.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 0.7 2 2 0.7 0 0 0.0 0 0 0.0 過角化 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 寝汗 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 1 1 0.9 そう痒症 1 1 0.5 1 1 0.5 1 1 1.0 1 1 1.0 2 2 0.7 2 2 0.7 0 0 0.0 0 0 0.0 発疹 3 3 1.4 3 3 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 3 3 1.0 3 3 1.0 0 0 0.0 0 0 0.0 蕁麻疹 1 1 0.5 1 1 0.5 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 1 1 0.3 0 0 0.0 0 0 0.0 逆むけ 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 1 1 0.9 手皮膚炎 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 器官分類小計 9 8 3.8 12 11 5.2 2 2 2.1 4 4 4.2 11 10 3.3 16 15 4.9 4 3 2.8 7 6 5.5 血管障害高血圧 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.9 1 1 0.9 ほてり 1 1 0.5 2 2 1.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 2 2 0.7 0 0 0.0 0 0 0.0 器官分類小計 1 1 0.5 2 2 1.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.3 2 2 0.7 1 1 0.9 1 1 0.9 関連あり：001 試験及び 002 試験では，治験薬との因果関係が「関連あるかもしれない」，「多分関連あり」，「明らかに関連あり」，「判定不能」と判定されたもの．9902 試験では，治験薬との因果関係

が「多分なし」，「可能性あり」，「多分あり」，「明らかにあり」と判定されたもの． MedDRA Ver. 9.0


72

表 2.7.4-27 ミルタザピン投与例における用量別有害事象・副作用発現率一覧：（001 試験），AST

001 試験 15 mg/日群 (n=69) 30 mg/日群 (n=70) 45 mg/日群 (n=71) ミルタザピン群合計(n=210)

関連あり合計関連あり合計関連あり合計関連あり合計器官別大分類/ 基本語

件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 有害事象発現件数・例数合計 167 59 85.5 209 63 91.3 151 56 80.0 184 62 88.6 169 57 80.3 218 62 87.3 487 172 81.9 611 187 89.0 血液及びリンパ系障害貧血 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 リンパ節症 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 器官分類小計 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 心臓障害動悸 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 2.9 2 2 2.9 1 1 1.4 2 2 2.8 3 3 1.4 4 4 1.9 上室性期外収縮 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 器官分類小計 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 2.9 2 2 2.9 1 1 1.4 2 2 2.8 3 3 1.4 4 4 1.9 耳及び迷路障害耳痛 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 耳鳴 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 耳不快感 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 1 1 0.5 器官分類小計 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 2 2 2.9 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 2 2 1.0 内分泌障害甲状腺機能亢進症 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 器官分類小計 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 眼障害調節障害 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 眼精疲労 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 眼瞼浮腫 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 1 1 0.5 角膜炎 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 1 1 0.5 羞明 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 1 1 0.5 網膜裂孔 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 霧視 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 視力低下 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 視覚障害 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 1 1 0.5 器官分類小計 2 2 2.9 2 2 2.9 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 2.8 2 2 1.0 4 4 1.9


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表 2.7.4-27 ミルタザピン投与例における用量別有害事象・副作用発現率一覧：（001 試験），AST（続き）



件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 胃腸障害腹部膨満 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 2.8 3 3 4.2 3 3 1.4 4 4 1.9 腹痛 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 1 1 0.5 上腹部痛 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 1 1 1.4 2 2 2.8 2 2 2.8 3 3 1.4 4 4 1.9 口唇炎 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 便秘 5 5 7.2 5 5 7.2 10 10 14.3 10 10 14.3 11 11 15.5 12 12 16.9 26 26 12.4 27 27 12.9 下痢 4 4 5.8 4 4 5.8 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 2.8 3 3 4.2 6 6 2.9 7 7 3.3 口内乾燥 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 1.4 3 3 1.4 3 3 1.4 おくび 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 鼓腸 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 舌痛 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 1 1 0.5 悪心 4 4 5.8 4 4 5.8 2 2 2.9 4 4 5.7 3 3 4.2 3 3 4.2 9 9 4.3 11 11 5.2 歯周炎 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 レッチング 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 胃不快感 3 3 4.3 3 3 4.3 0 0 0.0 0 0 0.0 6 6 8.5 6 6 8.5 9 9 4.3 9 9 4.3 口内炎 0 0 0.0 2 2 2.9 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 3 3 1.4 歯痛 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 嘔吐 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 2 2 2.9 1 1 1.4 2 2 2.8 2 2 1.0 4 4 1.9 舌乾燥 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 心窩部不快感 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 口の感覚鈍麻 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 0.5 1 1 0.5 器官分類小計 20 16 23.2 22 17 24.6 14 13 18.6 19 17 24.3 29 22 31.0 34 25 35.2 63 51 24.3 75 59 28.1


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件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 全身障害及び投与局所様態胸部不快感 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 0.5 2 2 1.0 胸痛 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 1 1 0.5 顔面浮腫 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 1 1 0.5 疲労 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 異常感 3 3 4.3 3 3 4.3 1 1 1.4 1 1 1.4 3 3 4.2 3 3 4.2 7 7 3.3 7 7 3.3 熱感 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 2 2 2.8 1 1 0.5 2 2 1.0 易刺激性 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 倦怠感 13 11 15.9 14 12 17.4 10 10 14.3 10 10 14.3 10 9 12.7 10 9 12.7 33 30 14.3 34 31 14.8 浮腫 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 2 2 2.9 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 2 2 1.0 末梢性浮腫 2 2 2.9 2 2 2.9 3 3 4.3 3 3 4.3 2 2 2.8 2 2 2.8 7 7 3.3 7 7 3.3 末梢冷感 2 2 2.9 2 2 2.9 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 1.0 2 2 1.0 発熱 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 2.8 1 1 0.5 3 3 1.4 口渇 13 13 18.8 13 13 18.8 11 11 15.7 11 11 15.7 18 18 25.4 18 18 25.4 42 42 20.0 42 42 20.0 下肢腫瘤 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 1 1 0.5 器官分類小計 35 27 39.1 37 27 39.1 28 24 34.3 29 25 35.7 34 27 38.0 39 30 42.3 97 78 37.1 105 82 39.0 肝胆道系障害胆石症 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 肝機能異常 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 脂肪肝 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 0.5 1 1 0.5 器官分類小計 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 0.5 1 1 0.5 免疫系障害過敏症 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 季節性アレルギー 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 家塵アレルギー 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 器官分類小計 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5


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件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 感染症及び寄生虫症気管支炎 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 膀胱炎 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 齲歯 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 憩室炎 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 ヘルペスウイルス感染 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 帯状疱疹 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 1 1 0.5 麦粒腫 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 2 2 1.0 インフルエンザ 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 喉頭炎 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 ムンプス 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 鼻咽頭炎 0 0 0.0 12 12 17.4 0 0 0.0 7 7 10.0 0 0 0.0 9 9 12.7 0 0 0.0 28 28 13.3 外耳炎 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 咽頭炎 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 腎盂腎炎 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 1 1 0.5 鼻炎 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 副鼻腔炎 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 足部白癬 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 器官分類小計 0 0 0.0 13 12 17.4 0 0 0.0 9 9 12.9 0 0 0.0 12 12 16.9 0 0 0.0 34 33 15.7


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件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 傷害，中毒及び処置合併症動物咬傷 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 節足動物刺傷 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 1 1 0.5 背部損傷 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 凍瘡 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 足骨折 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 前腕骨折 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 熱射病 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 損傷 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 関節捻挫 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 2.9 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 1.0 交通事故 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 擦過傷 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 筋挫傷 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 挫傷 0 0 0.0 2 2 2.9 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 1.0 創傷 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 歯牙破折 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 器官分類小計 0 0 0.0 3 3 4.3 0 0 0.0 3 3 4.3 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 7 7 3.3 臨床検査

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 8 8 11.6 10 10 14.5 12 12 17.1 12 12 17.1 7 7 9.9 7 7 9.9 27 27 12.9 29 29 13.8

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 4 4 5.8 6 6 8.7 5 5 7.1 5 5 7.1 7 7 9.9 7 7 9.9 16 16 7.6 18 18 8.6

血中ビリルビン増加 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 0.5 2 2 1.0 血中カルシウム減少 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 0.5 1 1 0.5 血中コレステロール増加 2 2 2.9 2 2 2.9 3 3 4.3 3 3 4.3 5 5 7.0 6 6 8.5 10 10 4.8 11 11 5.2

血中クレアチンホスホキナーゼ増加 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0

血中乳酸脱水素酵素増加 1 1 1.4 3 3 4.3 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 1.0 4 4 1.9 血圧上昇 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 0.5 2 2 1.0 血中尿素増加 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 0.5 1 1 0.5


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件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 心電図 QT 延長 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 1 1 0.5 心電図 T 波逆転 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 0.5 1 1 0.5

γ–グルタミルトランスフェラーゼ増加 4 4 5.8 5 5 7.2 6 6 8.6 6 6 8.6 4 4 5.6 5 5 7.0 14 14 6.7 16 16 7.6

尿中ブドウ糖陽性 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 1 1 0.5 ヘマトクリット減少 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 1 1 0.5 ヘモグロビン減少 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 2 2 1.0 2 2 1.0 心拍数増加 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 1 1 0.5 リンパ球数減少 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 好中球数増加 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 赤血球数減少 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 1 1 0.5 体重減少 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 0.5 1 1 0.5 体重増加 6 6 8.7 6 6 8.7 2 2 2.9 2 2 2.9 6 6 8.5 7 7 9.9 14 14 6.7 15 15 7.1 白血球数減少 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 2 2 1.0 2 2 1.0 白血球数増加 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 1.4 2 2 2.9 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 1.0 3 3 1.4 後骨髄球数増加 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 骨髄球数増加 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 血小板数増加 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 好酸球百分率増加 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 1.4 2 2 1.0 2 2 1.0 好中球百分率減少 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 1 1 0.5 好中球百分率増加 1 1 1.4 2 2 2.9 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 2 2 1.0 リンパ球百分率減少 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 0.5 3 3 1.4 リンパ球百分率増加 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 1 1 0.5 尿中蛋白陽性 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 2 2 2.8 2 2 1.0 3 3 1.4 尿中ウロビリン陽性 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 1 1 0.5 尿中ケトン体陽性 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0

血中アルカリホスファターゼ増加 1 1 1.4 2 2 2.9 2 2 2.9 2 2 2.9 2 2 2.8 2 2 2.8 5 5 2.4 6 6 2.9

リンパ球形態異常 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 器官分類小計 37 21 30.4 51 24 34.8 36 21 30.0 38 21 30.0 41 20 28.2 46 23 32.4 114 62 29.5 135 68 32.4


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件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 代謝及び栄養障害食欲不振 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 2 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 2 1 0.5 高血糖 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 過食 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 1.4 2 2 2.8 2 2 2.8 4 4 1.9 4 4 1.9 食欲亢進 3 3 4.3 3 3 4.3 2 2 2.9 2 2 2.9 4 4 5.6 4 4 5.6 9 9 4.3 9 9 4.3 食物欲求 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 0.5 1 1 0.5 食欲減退 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 器官分類小計 4 4 5.8 4 4 5.8 4 4 5.7 6 5 7.1 7 7 9.9 7 7 9.9 15 15 7.1 17 16 7.6 筋骨格系及び結合組織障害関節痛 1 1 1.4 2 2 2.9 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 1.4 2 2 2.8 3 3 1.4 5 5 2.4 関節炎 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 背部痛 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 1.4 2 2 2.9 1 1 1.4 2 2 2.8 3 3 1.4 5 5 2.4 ガングリオン 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 0.5 1 1 0.5 関節腫脹 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 筋攣縮 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 1 1 0.5 筋力低下 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 0.5 3 3 1.4 筋痛 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 1 1 1.4 2 2 2.8 2 2 2.8 3 3 1.4 4 4 1.9 頚部痛 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 四肢痛 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 1 1 0.5 腱鞘炎 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 開口障害 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 脊椎分離 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 筋骨格硬直 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 1 1 0.5 四肢不快感 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 1 1 0.5 器官分類小計 5 4 5.8 7 6 8.7 3 2 2.9 6 5 7.1 5 4 5.6 10 7 9.9 13 10 4.8 23 18 8.6


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件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 神経系障害アカシジア 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 1.4 2 2 1.0 2 2 1.0 健忘 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 痙攣 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 意識レベルの低下 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 注意力障害 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 1 1 0.5 浮動性めまい 11 10 14.5 11 10 14.5 2 2 2.9 2 2 2.9 3 3 4.2 3 3 4.2 16 15 7.1 16 15 7.1 体位性めまい 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 1.4 3 3 1.4 3 3 1.4 異常感覚 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 1 1 0.5 構語障害 1 1 1.4 1 1 1.4 3 3 4.3 3 3 4.3 0 0 0.0 0 0 0.0 4 4 1.9 4 4 1.9 味覚異常 1 1 1.4 2 2 2.9 0 0 0.0 2 2 2.9 0 0 0.0 2 2 2.8 1 1 0.5 6 6 2.9 ジスキネジー 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 構音障害 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 1 1 0.5 顔面神経麻痺 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 頭部不快感 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 1 1 0.5 頭痛 3 3 4.3 4 4 5.8 4 4 5.7 4 4 5.7 3 3 4.2 5 5 7.0 10 10 4.8 13 13 6.2 感覚鈍麻 4 3 4.3 4 3 4.3 1 1 1.4 2 2 2.9 2 2 2.8 2 2 2.8 7 6 2.9 8 7 3.3 味覚減退 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 0.5 1 1 0.5 錯感覚 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 鎮静 2 2 2.9 2 2 2.9 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 1.0 2 2 1.0 傾眠 32 31 44.9 32 31 44.9 38 38 54.3 38 38 54.3 30 30 42.3 31 31 43.7 100 99 47.1 101 100 47.6 振戦 2 2 2.9 2 2 2.9 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 1 1 1.4 3 3 1.4 4 4 1.9 視野欠損 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 下肢静止不能症候群 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 1 1 0.5 器官分類小計 59 43 62.3 61 43 62.3 53 44 62.9 56 46 65.7 41 35 49.3 48 38 53.5 153 122 58.1 165 127 60.5


80




件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 精神障害異常な夢 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 0.5 1 1 0.5 不安 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 神経性過食症 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 軽躁 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 1.4 2 2 1.0 2 2 1.0 衝動行為 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 1 1 0.5 不眠症 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 0.5 1 1 0.5 気力低下 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 躁病 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 1 1 0.5 気分変動 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 0.5 1 1 0.5 神経過敏 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 悪夢 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 2.8 2 2 2.8 2 2 1.0 2 2 1.0 パニック発作 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 落ち着きのなさ 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 器官分類小計 1 1 1.4 1 1 1.4 2 2 2.9 2 2 2.9 6 5 7.0 6 5 7.0 9 8 3.8 9 8 3.8 腎及び尿路障害排尿困難 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 失禁 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 1 1 0.5 頻尿 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 1.4 2 2 1.0 2 2 1.0 尿失禁 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 尿異常 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 器官分類小計 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 2.9 3 3 4.3 1 1 1.4 1 1 1.4 3 3 1.4 4 4 1.9 生殖系及び乳房障害無月経 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 月経困難症 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 1 1 0.5 不正子宮出血 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 0.5 1 1 0.5 器官分類小計 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 2 2 2.8 1 1 0.5 2 2 1.0


81




件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 呼吸器，胸郭及び縦隔障害喘息 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 咳嗽 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 咽喉乾燥 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 鼻出血 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 2 2 1.0 しゃっくり 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 0.5 1 1 0.5 過換気 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 鼻閉 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 2 2 1.0 咽喉頭疼痛 0 0 0.0 2 2 2.9 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 3 3 1.4 咽頭不快感 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 湿性咳嗽 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 呼吸窮迫 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 上気道の炎症 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 痰貯留 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 器官分類小計 1 1 1.4 4 4 5.8 0 0 0.0 2 2 2.9 1 1 1.4 3 3 4.2 2 2 1.0 9 9 4.3


82




件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 皮膚及び皮下組織障害ざ瘡 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 皮膚乾燥 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 1 1 0.5 斑状出血 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 湿疹 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 2 2 1.0 紅斑 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 1 1 0.5 1 1 0.5 皮下出血 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 1 1 0.5 多汗症 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 2.9 2 2 2.9 0 0 0.0 0 0 0.0 2 2 1.0 2 2 1.0 過角化 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 寝汗 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 そう痒症 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 1 1 0.5 発疹 2 2 2.9 2 2 2.9 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 3 3 1.4 3 3 1.4 蕁麻疹 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 0.5 1 1 0.5 逆むけ 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 手皮膚炎 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 器官分類小計 3 2 2.9 4 3 4.3 5 5 7.1 5 5 7.1 1 1 1.4 3 3 4.2 9 8 3.8 12 11 5.2 血管障害高血圧 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 0 0 0.0 ほてり 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 0.5 2 2 1.0 器官分類小計 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 1.4 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 0.5 2 2 1.0 関連あり：001 試験及び 002 試験では，治験薬との因果関係が「関連あるかもしれない」，「多分関連あり」，「明らかに関連あり」，「判定不能」と判定されたもの．9902 試験では，治験薬との因果関

係が「多分なし」，「可能性あり」，「多分あり」，「明らかにあり」と判定されたもの． MedDRA Ver. 9.0


83

表 2.7.4-28 長期投与試験でのみ認められた有害事象・副作用：国内，AST

002 試験（n=109）

有害事象副作用器官別大分類 /基本語

件数例数 % 件数例数 %

血液及びリンパ系障害

貧血 1 1 0.9 0 0 0.0

リンパ節症 1 1 0.9 0 0 0.0

心臓障害

上室性期外収縮 1 1 0.9 0 0 0.0

耳及び迷路障害

耳鳴 1 1 0.9 0 0 0.0 内分泌障害

甲状腺機能亢進症 1 1 0.9 0 0 0.0

眼障害

網膜裂孔 1 1 0.9 0 0 0.0

視力低下 1 1 0.9 1 1 0.9 胃腸障害

おくび 2 2 1.8 2 2 1.8

歯周炎 1 1 0.9 0 0 0.0

歯痛 3 3 2.8 0 0 0.0

肝胆道系障害

胆石症 1 1 0.9 0 0 0.0 免疫系障害

過敏症 1 1 0.9 0 0 0.0

季節性アレルギー 2 2 1.8 1 1 0.9 感染症及び寄生虫症

気管支炎 1 1 0.9 0 0 0.0

憩室炎 1 1 0.9 1 1 0.9

ヘルペスウイルス感染 1 1 0.9 0 0 0.0

インフルエンザ 1 1 0.9 0 0 0.0

喉頭炎 2 1 0.9 0 0 0.0

ムンプス 1 1 0.9 0 0 0.0

外耳炎 1 1 0.9 0 0 0.0

咽頭炎 1 1 0.9 0 0 0.0

鼻炎 1 1 0.9 0 0 0.0

副鼻腔炎 1 1 0.9 0 0 0.0

足部白癬 1 1 0.9 0 0 0.0


84

表 2.7.4-28 長期投与試験でのみ認められた有害事象・副作用：国内，AST （続き）

002 試験（n=109）

有害事象副作用器官別大分類 /基本語


傷害，中毒及び処置合併症

背部損傷 1 1 0.9 0 0 0.0

凍瘡 1 1 0.9 0 0 0.0

足骨折 2 2 1.8 0 0 0.0

前腕骨折 1 1 0.9 0 0 0.0

熱射病 3 3 2.8 0 0 0.0

損傷 1 1 0.9 0 0 0.0

交通事故 1 1 0.9 1 1 0.9

擦過傷 1 1 0.9 1 1 0.9

創傷 1 1 0.9 0 0 0.0

歯牙破折 1 1 0.9 0 0 0.0

臨床検査

リンパ球数減少 1 1 0.9 0 0 0.0

好中球数増加 1 1 0.9 0 0 0.0

血小板数増加 1 1 0.9 1 1 0.9 筋骨格系及び結合組織障害

関節炎 1 1 0.9 0 0 0.0

関節腫脹 1 1 0.9 0 0 0.0

頚部痛 1 1 0.9 1 1 0.9

神経系障害

意識レベルの低下 1 1 0.9 1 1 0.9

顔面神経麻痺 1 1 0.9 0 0 0.0 精神障害

気力低下 1 1 0.9 1 1 0.9

パニック発作 1 1 0.9 1 1 0.9

落ち着きのなさ 1 1 0.9 1 1 0.9

生殖系及び乳房障害

無月経 1 1 0.9 0 0 0.0

呼吸器，胸郭及び縦隔障害

咽喉乾燥 1 1 0.9 1 1 0.9

咽頭不快感 1 1 0.9 0 0 0.0

呼吸窮迫 1 1 0.9 1 1 0.9

皮膚及び皮下組織障害

ざ瘡 1 1 0.9 0 0 0.0

過角化 1 1 0.9 0 0 0.0

寝汗 1 1 0.9 1 1 0.9

逆むけ 1 1 0.9 1 1 0.9

手皮膚炎 1 1 0.9 0 0 0.0

血管障害

高血圧 1 1 0.9 1 1 0.9 MedDRA Ver. 9.0


85

日本人健康成人を対象とした試験における安全性の概略

日本人健康成人を対象とした第 I 相試験 2 試験における安全性の概略を以下に示した．

＜22525 試験（反復投与試験）＞

ミルタザピンの 27 日間反復投与（15 mg/日より開始し，9 日間毎に 30 mg/日，45 mg/日へ増量）

における安全性，忍容性を検討した．も発現の多かった事象は疲労であり，ミルタザピンが投

与された 9 例中 8 例に発現したが，すべての症例で処置を必要とせず回復した．また，その他す

べての有害事象についても，処置を必要とせず回復を認めた．

臨床検査においては，肝酵素値の上昇（特にアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ASAT），

アラニン・アミノトランスフェラーゼ（ALAT））が一部の被験者に認められたが，発現後投与量

を増加しても治験期間中に低下した．その他の生化学検査パラメータ及びバイタルサインについ

ては大きな変動を認めなかった．

以上より，ミルタザピン 15 mg～45 mg，27 日間反復投与における良好な安全性，忍容性が確認

された．

＜単回投与試験・反復投与試験（参考資料）＞

ミルタザピンの単回投与（2 mg，3.75 mg，7.5 mg，15 mg，30 mg）及び 7 日間反復投与（15 mg1

日 1 回，5 mg1 日 2 回，2.5 mg1 日 2 回）における安全性，忍容性を検討した．単回投与試験にお

いては，眠気，頭重，倦怠感の発現が認められた．反復投与試験においては，眠気，脱力感，頭

痛などが一過性に発現したが，すべて治験期間中に消失した．

臨床検査においては，肝酵素値の上昇が多く，反復投与 15 mg1 日 1 回投与群では全 7 例に ASAT

上昇，ALAT の上昇，1 例に血中乳酸脱水素酵素上昇が，5 mg1 日 2 回投与群では 5 例中 3 例に

ALAT の上昇が，2.5 mg1 日 2 回投与群では 5 例中 2 例に ALAT の上昇が認められた．バイタルサ

インについては大きな変動は認められなかった．

（2）外国で実施された試験における有害事象（参考）

表 2.7.4-29 に外国で実施された 27 試験における有害事象の概要を示した．

すべての投与群において，重篤な有害事象の発現率は，類似していた．比較的多くの有害事象

が治験薬との因果関係があるものであり，その他の薬剤群（93.9%）に続き，TCA 群（79.0%），

ミルタザピン群（65.6%），SSRI 群（55.8%）の順であった．重度の有害事象の発現は，プラセボ

群（9.3%）でも低く，ミルタザピン群（20.2%）と SSRI 群（19.8%）でほぼ同様であり，TCA

群（34.3%）とその他の薬剤群（46.9%）ではやや高かった．長期投与試験においては，治験薬と

の因果関係のある有害事象（副作用）の発現率は，ミルタザピン群とプラセボ群とで，ほぼ同様

（約 30%）であった．

死亡例は，ミルタザピン群 7 例とその他の薬剤群（マプロチリン）2 例の計 9 例であった．そ

の内訳は，ミルタザピン群で自殺が 6 例，胆嚢炎が 1 例，マプロチリン群の死亡例は 2 例とも自

殺であった（死亡例の詳細は表 2.7.4-80 及び 2.7.4.2.1.2.2 に記述した）．


86

表 2.7.4-29 有害事象発現状況の概略：外国，AST

短期投与試験長期投与試験ミルタザピン群プラセボ群 SSRI 群 TCA 群その他の薬剤群ミルタザピン群プラセボ群

(n=2039) (n=564) (n=439) (n=795) (n=278) (n=79) (n=81) 項目

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 有害事象発現例数 1453 (71.3) 373 (66.1) 291 (66.3) 645 (81.1) 195 (70.1) 53 (67.1) 51 (63.0) 死亡例数 1) 7 (0.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 重篤な有害事象発現例数 44 (2.2) 11 (2.0) 4 (0.9) 21 (2.6) 8 (2.9) 1 (1.3) 2 (2.5) 有害事象による中止例数（終観察用紙に記載された中止理由）

199 (9.8) 26 (4.6) 60 (13.7) 78 (9.8) 16 (5.8) 9 (11.4) 2 (2.5)

副作用発現例数 2) 891 (65.6) 194 (45.0) 245 (55.8) 362 (79.0) 46 (93.9) 26 (32.9) 24 (29.6) 既知の重度な有害事象発現例数 275 (20.2) 40 (9.3) 87 (19.8) 157 (34.3) 23 (46.9) 12 (15.2) 7 (8.6) 併合解析に用いた試験：ミルタザピン群：全 26 試験，プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 027 試験，SSRI 群：

003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563，その他の薬剤群：003-023， 028， 004， 004_2及び 031 試験 SSRI 群：パロキセチン，フルボキサミン；TCA 群；アミトリプチリン，クロミプラミン；その他の薬剤群：マプロチリン，トラゾドン，ジアゼパム． 1) 死亡時期は考慮しない（投与前あるいは投与後に発現した有害事象も考慮に入れた）． 2) 治験薬との因果関係が「可能性あり」，「多分あり」，「明らかにあり」と判定されたもの．注： 023 試験， 050 試験， 027 試験， 028 試験， 047 試験， 072 試験， 004 試験， 004_2 試験， 031 試験， 042 試験の各試験では，治験薬との因果関係及び程度に関するデータが

80%以上欠測であったため，これらの試験の症例は副作用発現例数及び既知の重度な有害事象発現例数に含めなかった．これらの試験の症例を除いた結果，ミルタザピン群 1359 例，プラセボ群 431例，SSRI 群 439 例，TCA 群 458 例，その他の薬剤群 49 例となった．


87

2.7.4.2.1.1 比較的よくみられる有害事象

（1）国内で実施された試験

表 2.7.4-30 及び表 2.7.4-33 に国内で実施された短期投与試験 2 試験及び長期投与試験 1 試験に

おけるいずれかのミルタザピン投与群（001 試験は 3 用量群のいずれか）又は対照薬群で，発現

率が 5%以上認められた有害事象を示した．各試験とも傾眠の発現が多く，試験毎の発現率は，001

試験で 47.6%（100/210 例），9902 試験で 43.8%（42/96 例），002 試験で 42.2%（46/109 例）であっ

た．また，口渇，倦怠感は 3 試験すべてのミルタザピン群で 10%以上の発現を認めた．

表 2.7.4-31 にプラセボを対照とした 001 試験において，ミルタザピン群（3 用量群の併合）又

はプラセボ群で発現率が 5%以上であった有害事象について比較した結果を示した．ミルタザピン

群でプラセボ群と比較し有意に発現率が高かった事象は傾眠（p＝0.0120），倦怠感（p＝0.0051），

ALAT 増加（p＝0.0028），便秘（p＝0.0461），γ-グルタミルトランスフェラーゼ（γ-GT）増加（p

＝0.0146），体重増加（p＝0.0265）であった（Fisher の直接確率計算法，多重性の調整は行ってい

ない）．プラセボ群でミルタザピン群と比較し有意に発現率が高かった事象は，下痢（p=0.0147）

及び頭痛（p=0.0131）であった．

また，表 2.7.4-32 に，フルボキサミンを対照とした 9902 試験において，ミルタザピン群又は

フルボキサミン群で発現率が 5%以上であった有害事象について比較した結果を示した．ミルタザ

ピン群でフルボキサミン群と比較し有意に発現率が高かった事象は，傾眠（p=0.0012），倦怠感（p

＝0.0049），体重増加（p＝0.0135），不眠症（p＝0.0281）であり，フルボキサミン群でミルタザピ

ン群と比較し有意に発現率が高かった事象は悪心（p＝0.0093）であった．

これら対照群に比べ発現率が高かった事象のうち，傾眠，倦怠感，ALAT 増加及び γ-GT 増加を

含む肝機能障害，便秘，体重増加については，国内で実施された試験において，本薬の安全性プ

ロファイルとして重要と考えられる有害事象として，フルボキサミン群での発現率が高かった悪

心を含む消化器系の有害事象については，他の抗うつ薬治療における主な有害事象として，

2.7.4.2.1.5 に詳細を記述した．

短期投与試験，長期投与試験での，有害事象発現状況に大きな違いはなかったが，長期投与試

験で鼻咽頭炎が 51.4%（56/109 例），体重増加が 14.7%（16/109 例），上腹部痛が 7.3%（8/109 例）

と短期投与試験と比べ発現率が高かった．これら 3 事象のうち，体重増加は短期投与試験での対

照群との比較からもミルタザピンに特徴的な事象であると考えられ，投与期間が長くなることに

よって発現率が増加したと考えられた．鼻咽頭炎，上腹部痛は，001 試験ではプラセボ群にも同

様に認められ，偶発的な事象である可能性が高く，観察期間が長くなることにより必然的に発現

率が増加したものと考えられた．よって，国内で実施された短期投与試験 2 試験と長期投与試験

1 試験の有害事象プロファイルに本質的な違いはないと考えられた．

また，001 試験の 3 用量群における有害事象発現率，発現した事象は同様であった．後述する

発現時期別有害事象の集計において，ミルタザピン群で比較的よくみられる有害事象は，各用量

群で類似しており，増量により有害事象の発現率が高くなることはなかった．


88

表 2.7.4-30 有害事象発現率（いずれかの群で 5%以上）：国内，AST

001 試験 9902 試験 002 試験


15 mg/日群 (n=69)

30 mg/日群 (n=70)

45 mg/日群 (n=71)

合計 (n=210)




(n=98) (n=109) 器官別大分類 /基本語

件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 %

有害事象発現件数・例数合計 209 63 91.3 184 62 88.6 218 62 87.3 611 187 89.0 155 57 81.4 234 77 80.2 210 76 77.6 455 104 95.4

心臓障害

動悸 0 0 0.0 2 2 2.9 2 2 2.8 4 4 1.9 4 4 5.7 2 2 2.1 4 3 3.1 2 2 1.8 胃腸障害

上腹部痛 1 1 1.4 1 1 1.4 2 2 2.8 4 4 1.9 4 4 5.7 0 0 0.0 5 5 5.1 9 8 7.3

便秘 5 5 7.2 10 10 14.3 12 12 16.9 27 27 12.9 3 3 4.3 12 12 12.5 16 15 15.3 9 8 7.3

下痢 4 4 5.8 0 0 0.0 3 3 4.2 7 7 3.3 9 8 11.4 2 2 2.1 8 8 8.2 9 7 6.4

悪心 4 4 5.8 4 4 5.7 3 3 4.2 11 11 5.2 7 6 8.6 4 3 3.1 14 14 14.3 6 5 4.6

胃不快感 3 3 4.3 0 0 0.0 6 6 8.5 9 9 4.3 4 4 5.7 2 2 2.1 6 6 6.1 4 3 2.8

全身障害及び投与局所様態

倦怠感 14 12 17.4 10 10 14.3 10 9 12.7 34 31 14.8 2 2 2.9 16 14 14.6 3 3 3.1 15 11 10.1

口渇 13 13 18.8 11 11 15.7 18 18 25.4 42 42 20.0 11 10 14.3 21 21 21.9 15 15 15.3 20 18 16.5

感染症及び寄生虫症

鼻咽頭炎 12 12 17.4 7 7 10.0 9 9 12.7 28 28 13.3 9 9 12.9 4 4 4.2 9 8 8.2 95 56 51.4 臨床検査

アラニン・アミノトランスフ

ェラーゼ増加 10 10 14.5 12 12 17.1 7 7 9.9 29 29 13.8 1 1 1.4 8 8 8.3 3 2 2.0 10 10 9.2

アスパラギン酸アミノトラン

スフェラーゼ増加 6 6 8.7 5 5 7.1 7 7 9.9 18 18 8.6 1 1 1.4 5 5 5.2 1 1 1.0 5 5 4.6

血中コレステロール増加 2 2 2.9 3 3 4.3 6 6 8.5 11 11 5.2 0 0 0.0 2 2 2.1 0 0 0.0 2 2 1.8

γ–グルタミルトランスフェラ

ーゼ増加 5 5 7.2 6 6 8.6 5 5 7.0 16 16 7.6 0 0 0.0 3 3 3.1 2 2 2.0 11 11 10.1

体重増加 6 6 8.7 2 2 2.9 7 7 9.9 15 15 7.1 0 0 0.0 6 6 6.3 0 0 0.0 16 16 14.7


89

表 2.7.4-30 有害事象発現率（いずれかの群で 5%以上）：国内，AST（続き）

001 試験 9902 試験 002 試験


15 mg/日群 (n=69)

30 mg/日群 (n=70)

45 mg/日群 (n=71)

合計 (n=210)




(n=98) (n=109) 器官別大分類 / 基本語

件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 %

代謝及び栄養障害

食欲亢進 3 3 4.3 2 2 2.9 4 4 5.6 9 9 4.3 0 0 0.0 1 1 1.0 0 0 0.0 6 4 3.7 神経系障害

浮動性めまい 11 10 14.5 2 2 2.9 3 3 4.2 16 15 7.1 1 1 1.4 8 7 7.3 4 3 3.1 1 1 0.9

頭痛 4 4 5.8 4 4 5.7 5 5 7.0 13 13 6.2 13 12 17.1 12 12 12.5 17 12 12.2 17 10 9.2

感覚鈍麻 4 3 4.3 2 2 2.9 2 2 2.8 8 7 3.3 5 5 7.1 5 5 5.2 1 1 1.0 3 3 2.8

傾眠 32 31 44.9 38 38 54.3 31 31 43.7 101 100 47.6 22 21 30.0 46 42 43.8 22 21 21.4 54 46 42.2

精神障害

不眠症 0 0 0.0 0 0 0.0 1 1 1.4 1 1 0.5 1 1 1.4 5 5 5.2 0 0 0.0 0 0 0.0 呼吸器，胸郭及び縦隔障害

上気道の炎症 0 0 0.0 1 1 1.4 0 0 0.0 1 1 0.5 0 0 0.0 2 1 1.0 5 5 5.1 2 2 1.8 MedDRA Ver. 9.0


90

表 2.7.4-31 ミルタザピン群とプラセボ群の有害事象発現率の比較（ミルタザピン群又はプラセボ群のいずれかの群で 5%以上）：001 試験，AST

ミルタザピン群検定 1)

15 mg/日群（n=69）

30 mg/日群（n=70）

45 mg/日群（n=71）


合計（n=210）

プラセボ群（n=70）器官別大分類 / 基本語

件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 % 件数例数 %

15 mg/日群 vs プラセボ群

30 mg/日群

vs プラセボ群

45 mg/日群

vs プラセボ群

ミルタザピン群 vs プラセボ群

有害事象発現件数・例数合計 209 63 91.3 184 62 88.6 218 62 87.3 611 187 89.0 155 57 81.4 p=0.1372 p=0.3440 p=0.3625 p=0.1035 心臓障害動悸 0 0 0.0 2 2 2.9 2 2 2.8 4 4 1.9 4 4 5.7 p=0.1196 p=0.6806 p=0.4412 p=0.1107

胃腸障害上腹部痛 1 1 1.4 1 1 1.4 2 2 2.8 4 4 1.9 4 4 5.7 p=0.3659 p=0.3659 p=0.4412 p=0.1107 便秘 5 5 7.2 10 10 14.3 12 12 16.9 27 27 12.9 3 3 4.3 p=0.4932 p=0.0773 p=0.0261 p=0.0461 下痢 4 4 5.8 0 0 0.0 3 3 4.2 7 7 3.3 9 8 11.4 p=0.3660 p=0.0063 p=0.1287 p=0.0147 悪心 4 4 5.8 4 4 5.7 3 3 4.2 11 11 5.2 7 6 8.6 p=0.7447 p=0.7447 p=0.3258 p=0.3844 胃不快感 3 3 4.3 0 0 0.0 6 6 8.5 9 9 4.3 4 4 5.7 p=1.0000 p=0.1196 p=0.7448 p=0.7428

全身障害及び投与局所様態倦怠感 14 12 17.4 10 10 14.3 10 9 12.7 34 31 14.8 2 2 2.9 p=0.0047 p=0.0307 p=0.0553 p=0.0051 口渇 13 13 18.8 11 11 15.7 18 18 25.4 42 42 20.0 11 10 14.3 p=0.5018 p=1.0000 p=0.1390 p=0.3750

感染症および寄生虫症鼻咽頭炎 12 12 17.4 7 7 10.0 9 9 12.7 28 28 13.3 9 9 12.9 p=0.4867 p=0.7914 p=1.0000 p=1.0000

臨床検査アラニン・アミノトランスフ

ェラーゼ増加 10 10 14.5 12 12 17.1 7 7 9.9 29 29 13.8 1 1 1.4 p=0.0044 p=0.0022 p=0.0626 p=0.0028


スフェラーゼ増加6 6 8.7 5 5 7.1 7 7 9.9 18 18 8.6 1 1 1.4 p=0.0625 p=0.2086 p=0.0626 p=0.0513

血中コレステロール増加 2 2 2.9 3 3 4.3 6 6 8.5 11 11 5.2 0 0 0.0 p=0.2446 p=0.2446 p=0.0280 p=0.0709 γ－グルタミルトランスフェ

ラーゼ増加 5 5 7.2 6 6 8.6 5 5 7.0 16 16 7.6 0 0 0.0 p=0.0280 p=0.0280 p=0.0581 p=0.0146

体重増加 6 6 8.7 2 2 2.9 7 7 9.9 15 15 7.1 0 0 0.0 p=0.0133 p=0.4964 p=0.0134 p=0.0265 神経系障害浮動性めまい 11 10 14.5 2 2 2.9 3 3 4.2 16 15 7.1 1 1 1.4 p=0.0044 p=1.0000 p=0.6196 p=0.0817 頭痛 4 4 5.8 4 4 5.7 5 5 7.0 13 13 6.2 13 12 17.1 p=0.0603 p=0.0603 p=0.0752 p=0.0131 感覚鈍麻 4 3 4.3 2 2 2.9 2 2 2.8 8 7 3.3 5 5 7.1 p=0.7184 p=0.4411 p=0.2748 p=0.1821 傾眠 32 31 44.9 38 38 54.3 31 31 43.7 101 100 47.6 22 21 30.0 p=0.0810 p=0.0060 p=0.1166 p=0.0120

1) Fisher の直接確率計算法（両側） MedDRA Ver. 9.0


91

表 2.7.4-32 ミルタザピン群とフルボキサミン群の有害事象発現率の比較

（いずれかの群で 5%以上）：9902 試験，AST

ミルタザピン群 (n=96)

フルボキサミン群 (n=98) 器官別大分類 /基本語


検定 1)

有害事象発現件数・例数合計 234 77 80.2 210 76 77.6 p=0.7261

胃腸障害

上腹部痛 0 0 0.0 5 5 5.1 p=0.0594

便秘 12 12 12.5 16 15 15.3 p=0.6794

下痢 2 2 2.1 8 8 8.2 p=0.1005

悪心 4 3 3.1 14 14 14.3 p=0.0093

胃不快感 2 2 2.1 6 6 6.1 p=0.2789


倦怠感 16 14 14.6 3 3 3.1 p=0.0049

口渇 21 21 21.9 15 15 15.3 p=0.2708


鼻咽頭炎 4 4 4.2 9 8 8.2 p=0.3726臨床検査

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 8 8 8.3 3 2 2.0 p=0.0568

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 5 5 5.2 1 1 1.0 p=0.1164

体重増加 6 6 6.3 0 0 0.0 p=0.0135

神経系障害

浮動性めまい 8 7 7.3 4 3 3.1 p=0.2107

頭痛 12 12 12.5 17 12 12.2 p=1.0000

感覚鈍麻 5 5 5.2 1 1 1.0 p=0.1164

傾眠 46 42 43.8 22 21 21.4 p=0.0012精神障害

不眠症 5 5 5.2 0 0 0.0 p=0.0281

呼吸器，胸郭及び縦隔障害

上気道の炎症 2 1 1.0 5 5 5.1 p=0.21161) Fisher の直接確率計算法（両側） MedDRA Ver. 9.0


92

表 2.7.4-33 短期投与試験と長期投与試験の有害事象発現率の比較（いずれかで 5%以上）

：国内，AST

短期投与試験（n=306）長期投与試験（n=109）器官別大分類 / 基本語

例数 % 例数 %

有害事象発現例数合計 264 86.3 104 95.4

胃腸障害上腹部痛 4 1.3 8 7.3 便秘 39 12.7 8 7.3 下痢 9 2.9 7 6.4

全身障害および投与局所様態倦怠感 45 14.7 11 10.1

口渇 63 20.6 18 16.5

感染症および寄生虫症

鼻咽頭炎 32 10.5 56 51.4 臨床検査

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 37 12.1 10 9.2 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 23 7.5 5 4.6 γ－グルタミルトランスフェラーゼ増加 19 6.2 11 10.1

体重増加 21 6.9 16 14.7

神経系障害浮動性めまい 22 7.2 1 0.9 頭痛 25 8.2 10 9.2 傾眠 142 46.4 46 42.2

MedDRA Ver. 9.0

（2）外国で実施された試験（参考）

短期投与試験

ミルタザピン群の 1453 例（71.3%）に有害事象が認められ，プラセボ群では 66.1%，SSRI 群で

は 66.3%，TCA 群で 81.1%，その他の薬剤群では 70.1%であった（表 2.7.4-34）．ミルタザピン群

においても発現率の高かった有害事象は，薬理学的に予期されていたとおり，器官別大分類の

神経系障害（43.8%）に関する事象であり，次いで胃腸障害（33.3%）に関する事象の発現率が高

かった（表 2.7.4-218）．表 2.7.4-34 にいずれかの群で高頻度（発現率 5%以上）に認められた有害

事象を示した．すべての有害事象の発現状況は【Appendix B 表 2～5】に示した．ミルタザピン群

において，もよくみられた有害事象は口内乾燥（20.4%）であり，次いで傾眠（19.0%）が多か

った．口内乾燥は，TCA 群では 53.8%，その他の薬剤群では 27.0%，プラセボでは 14.9%，また

SSRI では 7.1%であった．傾眠は，TCA 群では 22.3%，その他の薬剤群では 15.5%，プラセボ群で

は 12.6%，SSRI 群では 9.6%であった．


93

表 2.7.4-34 有害事象発現率（いずれかの群で 5%以上）：外国短期投与試験，AST

ミルタザピン群プラセボ群 SSRI 群 TCA 群その他の

薬剤群

(n=2039) (n=564) (n=439) (n=795) (n=278)器官別大分類 / 基本語

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)有害事象発現例数合計 1453 (71.3) 373 (66.1) 291 (66.3) 645 (81.1) 195 (70.1)

食欲不振 50 (2.5) 9 (1.6) 7 (1.6) 53 (6.7) 19 (6.8)代謝及び栄養障害食欲亢進 180 (8.8) 18 (3.2) 5 (1.1) 36 (4.5) 13 (4.7)不安 92 (4.5) 13 (2.3) 7 (1.6) 56 (7.0) 19 (6.8)うつ病 75 (3.7) 16 (2.8) 2 (0.5) 43 (5.4) 22 (7.9)無関心 56 (2.7) 6 (1.1) 0 (0.0) 34 (4.3) 16 (5.8)不眠症 120 (5.9) 35 (6.2) 22 (5.0) 64 (8.1) 21 (7.6)神経過敏 57 (2.8) 13 (2.3) 7 (1.6) 34 (4.3) 18 (6.5)

精神障害

緊張 94 (4.6) 5 (0.9) 3 (0.7) 59 (7.4) 15 (5.4)注意力障害 54 (2.6) 4 (0.7) 5 (1.1) 22 (2.8) 17 (6.1)浮動性めまい 141 (6.9) 17 (3.0) 40 (9.1) 79 (9.9) 14 (5.0)味覚異常 49 (2.4) 6 (1.1) 3 (0.7) 74 (9.3) 7 (2.5) 頭痛 192 (9.4) 79 (14.0) 63 (14.4) 70 (8.8) 23 (8.3)鎮静 206 (10.1) 28 (5.0) 13 (3.0) 64 (8.1) 28 (10.1)傾眠 387 (19.0) 71 (12.6) 42 (9.6) 177 (22.3) 43 (15.5)

神経系障害

振戦 77 (3.8) 5 (0.9) 24 (5.5) 122 (15.3) 15 (5.4)眼障害調節障害 26 (1.3) 0 (0.0) 1 (0.2) 40 (5.0) 1 (0.4) 耳及び迷路障害回転性めまい 60 (2.9) 10 (1.8) 1 (0.2) 59 (7.4) 22 (7.9)心臓障害動悸 54 (2.6) 13 (2.3) 9 (2.1) 46 (5.8) 13 (4.7)血管障害起立性低血圧 28 (1.4) 3 (0.5) 1 (0.2) 41 (5.2) 9 (3.2)

腹部膨満 23 (1.1) 8 (1.4) 6 (1.4) 16 (2.0) 14 (5.0)便秘 195 (9.6) 39 (6.9) 26 (5.9) 173 (21.8) 39 (14.0)下痢 79 (3.9) 29 (5.1) 45 (10.3) 16 (2.0) 12 (4.3)口内乾燥 415 (20.4) 84 (14.9) 31 (7.1) 428 (53.8) 75 (27.0)消化不良 68 (3.3) 17 (3.0) 13 (3.0) 68 (8.6) 16 (5.8)

胃腸障害

悪心 96 (4.7) 33 (5.9) 73 (16.6) 51 (6.4) 20 (7.2)皮膚及び皮下組織障害多汗症 60 (2.9) 8 (1.4) 34 (7.7) 56 (7.0) 3 (1.1)

疲労 224 (11.0) 24 (4.3) 42 (9.6) 117 (14.7) 45 (16.2)全身障害及び投与局所様態

易刺激性 67 (3.3) 11 (2.0) 2 (0.5) 46 (5.8) 9 (3.2) 臨床検査体重増加 187 (9.2) 11 (2.0) 12 (2.7) 59 (7.4) 3 (1.1) 併合解析に用いた試験：ミルタザピン群：全 26 試験，プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 027 試験，SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563，その他の薬剤群：003-023， 028， 004，

004_2 及び 031 試験 SSRI 群：パロキセチン，フルボキサミン；TCA 群：アミトリプチリン，クロミプラミン；その他の薬剤群：マプロチリン，ト

ラゾドン，ジアゼパム 1 例で複数の分類/基本語に該当する有害事象を発現している場合あり MedDRA Ver. 9.0

短期投与試験のプーリング

投与群間の有害事象発現率の比較は，表 2.7.4-35 に示した短期投与試験のプーリングに基づい

ている．したがって，ここで述べる有害事象の発現率はプールされた試験の選択，試験対象集団

等に依存しており，プラセボ群あるいは実薬対照群との比較におけるミルタザピン群での有害事


94

象発現率は，全ミルタザピンデータ（すべての短期投与試験を併合したもの，例えば表 2.7.4-34）

に基づく表に示された発現率とは異なっている．対照薬の種類によって有害事象の報告率にバイ

アスがあると考えられることから，すべての試験を併合した概略の表は，他剤との比較には適し

ていないと考えた．

投与群間の有害事象発現率の比較については，臨床的に問題となる差について検討するために，

参考として Fisher の直接確率計算法（両側）による検定を実施した．なお，多重性の調整は行っ

ていない．

表 2.7.4-35 有害事象発現率の比較で選択した短期投与試験：外国

試験番号ミルタザピン群対プラセボ群

ミルタザピン群対 SSRI 群

ミルタザピン群対 TCA 群

ミルタザピン群対その他の薬剤群

003-002 X 003-003 X 003-008 X 003-020 X X 003-021 X X 003-022 X X 003-023 X X 003-024 X X 003-042 X 003-901 X 22532 X

028 X X 047 X 023 X 050 X 072 X 004 X 004_2 X 027 X 031 X 042 X 146 X 013 X

E-1559 X E-1563 X E-1569 X

SSRI 群：パロキセチン，フルボキサミン；TCA 群：アミトリプチリン，クロミプラミン；その他の薬剤群：マプロチリン，ト

ラゾドン，ジアゼパム

短期投与試験における有害事象発現率

プラセボ対照試験 12 試験について，プールした安全性解析を実施した．プラセボ対照試験にお

いて，ミルタザピン群の 665 例（80.4%）及びプラセボ群の 373 例（66.1%）に有害事象が発現し

た．程度が重度であった有害事象は，ミルタザピン群（16.6%）のほうがプラセボ群（9.3%）より


95

も多かった．重篤な有害事象の発現率は，ミルタザピン群（1.6%）とプラセボ群（2.0%）とで同

様であった．全体で，ミルタザピン群の 112 例（13.5%），プラセボ群の 26 例（4.6%）が，有害事

象により試験を中止した．ミルタザピン群の 4 例が試験中に死亡（自殺）した；プラセボ群での

死亡例はなかった（死亡については 2.7.4.2.1.2.2 に詳細に記述した）．

表 2.7.4-36 にプラセボ対照試験における有害事象発現状況の概略を示した．

表 2.7.4-36 プラセボ対照試験における有害事象発現状況の概略：外国，AST

ミルタザピン群プラセボ群

(n=827) (n=564) 項目

例数 (%) 例数 (%) 有害事象発現例数 665 (80.4) 373 (66.1) 死亡例数 1) 4 (0.5) 0 (0.0) 重篤な有害事象発現例数 13 (1.6) 11 (2.0) 有害事象による中止例数（終観察用紙に記載された中止理由） 112 (13.5) 26 (4.6) 副作用発現例数 2) 511 (77.1) 194 (45.0) 既知の重度な有害事象発現例数 110 (16.6) 40 (9.3) 併合解析に用いた試験：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050及び 027 試験 1) 死亡時期は考慮しない（投与前あるいは投与後に発現した有害事象も考慮に入れた）． 2) 治験薬との因果関係が「可能性あり」，「多分あり」，「明らかにあり」と判定されたもの．試験間での違いについては，定義

一覧を参照．副作用発現例数及び重度な有害事象発現例数は，それらの情報が得られた試験について示した．治験薬との因果

関係及び程度が不明の事象については，関連あり及び重度に含めなかった．注： 023 試験， 050 試験， 027 試験では治験薬との因果関係及び程度に関するデータが 80%以上欠測していたため，これ

らの試験の症例は副作用発現例数及び既知の重度な有害事象発現例数には含めなかった．これらの試験の症例を除いた結果，

ミルタザピン群 663 例，プラセボ群 431 例となった．

表 2.7.4-37 に高頻度（いずれかの群で 5%以上）で認められた有害事象を p 値とともに示した

（いずれかの群で 1%以上の有害事象については表 2.7.4-219 に示した）．ミルタザピン群でプラセ

ボ群と比較し有意に発現率が高かった事象は，傾眠（それぞれ 30.8%，12.6%），口内乾燥（それ

ぞれ 20.1%，14.9%），鎮静（それぞれ 16.4%，5.0%），食欲亢進（それぞれ 15.0%，3.2%），体重

増加（それぞれ 11.5%，2.0%），浮動性めまい（それぞれ 5.7%，3.0%）であった．頭痛について

は，プラセボ群（14.0%）でミルタザピン群（10.2%）と比較し有意に発現率が高かった．

さらに，ミルタザピン群でプラセボ群と比較して有意に発現率が高かった事象は，低頻度（1

～5%）の有害事象においても認められた（異常な夢（それぞれ 4.0%，1.8%，p = 0.018），背部痛

（それぞれ 2.5%，0.7%，p = 0.013），筋痛（それぞれ 3.4%，1.6%，p = 0.043），思考異常（それぞ

れ 2.1%，0.7%，p = 0.046），Fisher の直接確率計算法（両側））．背部痛については，治験責任医師

により治験薬との因果関係があると判断されたものはなかった．

【Appendix B 表 2】に，すべての有害事象の発現率（5%未満を含む）を器官別大分類別及び基

本語別に示した．


96

表 2.7.4-37 ミルタザピン群とプラセボ群の有害事象発現率の比較（いずれかの群で 5%以上）

：外国プラセボ対照試験，AST


(n=827) (n=564) 基本語

例数 (%) 例数 (%)

p 値 1)

有害事象発現例数合計 665 (80.4) 373 (66.1) <.001 傾眠 255 (30.8) 71 (12.6) <.001 口内乾燥 166 (20.1) 84 (14.9) 0.015 鎮静 136 (16.4) 28 (5.0) <.001 食欲亢進 124 (15.0) 18 (3.2) <.001 頭痛 84 (10.2) 79 (14.0) 0.034 体重増加 95 (11.5) 11 (2.0) <.001 便秘 73 (8.8) 39 (6.9) 0.228 疲労 55 (6.7) 24 (4.3) 0.060 不眠症 40 (4.8) 35 (6.2) 0.278 悪心 32 (3.9) 33 (5.9) 0.093 浮動性めまい 47 (5.7) 17 (3.0) 0.019 下痢 35 (4.2) 29 (5.1) 0.437 1 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり併合解析に用いた試験：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050及び 027 試験 1) Fisher の直接確率計算法（両側） MedDRA Ver. 9.0

表 2.7.4-38 に実薬対照試験 19 試験における有害事象発現状況の概略を示した．

表 2.7.4-38 実薬対照試験における有害事象発現状況の概略：外国，AST

ミルタザピン群 SSRI 群 TCA 群その他の薬剤群

(n=1456) (n=439) (n=795) (n=278) 項目

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 有害事象発現例数 1002 (68.8) 291 (66.3) 645 (81.1) 195 (70.1) 死亡例数 1) 3 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.7) 重篤な有害事象発現例数 34 (2.3) 4 (0.9) 21 (2.6) 8 (2.9) 有害事象による中止例数（終観察用紙に記載された中止理由）

114 (7.8) 60 (13.7) 78 (9.8) 16 (5.8)

副作用発現例数 2) 575 (61.2) 245 (55.8) 362 (79.0) 46 (93.9) 既知の重度な有害事象発現例数 215 (22.9) 87 (19.8) 157 (34.3) 23 (46.9) 併合解析に用いた試験：ミルタザピン群：003-901，22532，E-1559，E-1569，003-020，003-021，003-022，003-024， 028，

047， 072， 042， 146， 013，E-1563，003-023， 004， 004_2 及び 031 試験，SSRI 群：003-901，22532，E-1559及び E-1569 試験，TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563試験，その他の薬剤群：003-023， 028， 004， 004_2 及び 031 試験 SSRI 群：パロキセチン，フルボキサミン；TCA 群：アミトリプチリン，クロミプラミン；その他の薬剤群：マプロチリン，

トラゾドン，ジアゼパム 1) 死亡時期は考慮しない（投与前あるいは投与後に発現した有害事象も考慮に入れた）． 2) 治験薬との因果関係が「可能性あり」，「多分あり」，「明らかにあり」と判定されたもの．試験間での違いについては，定義

一覧を参照．副作用発現例数及び重度な有害事象発現例数は，それらの情報が得られた試験について示した．治験薬との因果

関係及び程度が不明の事象については，関連あり及び重度に含めなかった．注： 028 試験， 047 試験， 072 試験， 004 試験， 004_2 試験， 031 試験， 042 試験では治験薬との因果関係及び程

度に関するデータが 80%以上欠測していたため，これらの試験の症例は副作用発現例数及び既知の重度な有害事象発現例数に

は含めなかった．これらの試験の症例を除いた結果，ミルタザピン群 940 例，SSRI 群 439 例，TCA 群 458 例，その他の薬剤

群 49 例となった．


97

ミルタザピン群の 1002 例（68.8%），SSRI 群（パロキセチン，フルボキサミン）の 291 例（66.3%），

TCA 群（アミトリプチリン，クロミプラミン）の 645 例（81.1%），その他の薬剤群（マプロチリ

ン，ジアゼパム，トラゾドン）の 195 例（70.1%）に有害事象が発現した．全体で，ミルタザピン

群の 114 例（7.8%），SSRI 群の 60 例（13.7%），TCA 群の 78 例（9.8%），その他の薬剤群の 16 例

（5.8%）が有害事象により試験を中止した．ミルタザピン群の 3 例及びその他の薬剤群の 2 例が，

試験中に死亡した．ミルタザピン群の 1 例は胆嚢炎による死亡であり，他はすべて自殺であった

（死亡及び自殺については，2.7.4.2.1.2.2 及び 2.7.4.2.1.5 に詳細を記述した）．


98

表 2.7.4-39 にミルタザピン群及び SSRI 群において，高頻度（各群のいずれかで 5%以上）で認

められた有害事象を p 値とともに示した（1%以上の有害事象については表 2.7.4-220 に示した）．

全体でみると，ミルタザピン群と SSRI 群との間の有害事象発現率に有意差はなかった．ミルタザ

ピン群で SSRI 群と比較して有意に発現率が高かった事象は，口内乾燥（それぞれ 14.6%，7.1%），

体重増加（それぞれ 10.5%，2.7%），食欲亢進（それぞれ 5.0%，1.1%）であった．

悪心（それぞれ 5.2%，16.6%），多汗症（それぞれ 3.0%，7.7%），振戦（それぞれ 1.4%，5.5%）

については，ミルタザピン群で SSRI 群と比較して有意に発現率が低かった．

これらの高頻度の有害事象での差に加えて，低頻度（1～5%）の有害事象においてもいくつか

の有意差が認められた（Fisher の直接確率計算法（両側））．SSRI 群でミルタザピン群と比較して

発現率が高かった有害事象は鼓腸（それぞれ 3.0%，0.9%，p = 0.047）及び動悸（それぞれ 2.1%，

0.2%，p = 0.021）であった．インフルエンザ様疾患については，SSRI 群と比較してミルタザピン

群で発現率が高かった（それぞれ 0.9%，3.4%，p = 0.018）．

【Appendix B 表 3～5】にすべての有害事象の発現率（5%未満を含む）を器官別大分類別及び

基本語別に示した．


99

表 2.7.4-39 ミルタザピン群と SSRI 群の有害事象発現率の比較（いずれかの群で 5%以上）

：外国実薬対照試験，AST

ミルタザピン群 SSRI 群

(n=439) (n=439) 基本語例数 (%) 例数 (%)

p 値 1)

有害事象発現例数合計 290 (66.1) 291 (66.3) 1.000 悪心 23 (5.2) 73 (16.6) <.001 口内乾燥 64 (14.6) 31 (7.1) <.001 頭痛 49 (11.2) 63 (14.4) 0.188 傾眠 55 (12.5) 42 (9.6) 0.196 疲労 52 (11.8) 42 (9.6) 0.326 浮動性めまい 52 (11.8) 40 (9.1) 0.225 体重増加 46 (10.5) 12 (2.7) <.001 下痢 30 (6.8) 45 (10.3) 0.090 多汗症 13 (3.0) 34 (7.7) 0.002 便秘 24 (5.5) 26 (5.9) 0.884 振戦 6 (1.4) 24 (5.5) 0.001 不眠症 16 (3.6) 22 (5.0) 0.407 食欲亢進 22 (5.0) 5 (1.1) 0.001 併合解析に用いた試験：ミルタザピン群対 SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験 SSRI 群：パロキセチン，フルボキサミン 1 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり 1) Fisher の直接確率計算法（両側） MedDRA Ver. 9.0


100

表 2.7.4-40 にミルタザピン群及び TCA 群において，高頻度（各群のいずれかで 5%以上）で認

められた有害事象を p 値とともに示した（1%以上の有害事象については表 2.7.4-221 に示した）．

全体でみると，ミルタザピン群の有害事象発現率（72.0%）は，TCA 群（81.1%）と比較して有意

に低かった．高頻度で認められた有害事象において，ミルタザピン群で TCA 群と比較して有意に

発現率が低かった事象は，口内乾燥（それぞれ 28.3%，53.8%），便秘（それぞれ 14.6%，21.8%），

振戦（それぞれ 7.0%，15.3%），浮動性めまい（それぞれ 7.0%，9.9%），味覚異常（それぞれ 4.6%，

9.3%），消化不良（それぞれ 5.1%，8.6%），回転性めまい（それぞれ 4.2%，7.4%），食欲不振（そ

れぞれ 4.1%，6.7%），起立性低血圧（それぞれ 2.0%，5.2%），調節障害（それぞれ 2.9%，5.0%）

であった．さらに，ミルタザピン群で TCA 群と比較して有意に発現率が低かった事象は，低頻度

（1～5%）の有害事象である視覚障害（それぞれ 2.5%，4.5%，p = 0.041），霧視（それぞれ 1.5%，

3.6%，p = 0.011），嚥下障害（それぞれ 1.5%，3.3%，p = 0.032），頻脈（それぞれ 1.0%，3.3%，p =

0.003），ジスキネジー（それぞれ 0.1%，2.4%，p < 0.001），弱視（それぞれ 0.1%，1.1%，p = 0.021），

リビドー亢進（それぞれ 0.1%，1.0%，p = 0.039），健忘（それぞれ 0.4%，1.9%，p = 0.007），尿閉

（それぞれ 0.5%，1.6%，p = 0.048），平衡障害（それぞれ 0.6%，2.4%，p = 0.006）においても認

められた（Fisher の直接確率計算法（両側））．高頻度で認められた有害事象において，ミルタザ

ピン群で TCA 群と比較して有意に発現率が高かった事象はなかった．


101

表 2.7.4-40 ミルタザピン群と TCA 群の有害事象発現率の比較（いずれかの群で 5%以上）


ミルタザピン群 TCA 群 (n=785) (n=795) 基本語例数 (%) 例数 (%)

p 値 1)

有害事象発現例数合計 565 (72.0) 645 (81.1) <.001 口内乾燥 222 (28.3) 428 (53.8) <.001 傾眠 146 (18.6) 177 (22.3) 0.081 便秘 115 (14.6) 173 (21.8) <.001 振戦 55 (7.0) 122 (15.3) <.001 疲労 101 (12.9) 117 (14.7) 0.307 浮動性めまい 55 (7.0) 79 (9.9) 0.038 味覚異常 36 (4.6) 74 (9.3) <.001 頭痛 72 (9.2) 70 (8.8) 0.860 体重増加 72 (9.2) 59 (7.4) 0.236 緊張 70 (8.9) 59 (7.4) 0.312 消化不良 40 (5.1) 68 (8.6) 0.007 不眠症 67 (8.5) 64 (8.1) 0.784 鎮静 61 (7.8) 64 (8.1) 0.853 回転性めまい 33 (4.2) 59 (7.4) 0.007 不安 51 (6.5) 56 (7.0) 0.690 多汗症 37 (4.7) 56 (7.0) 0.054 食欲不振 32 (4.1) 53 (6.7) 0.025 悪心 39 (5.0) 51 (6.4) 0.233 動悸 37 (4.7) 46 (5.8) 0.368 易刺激性 30 (3.8) 46 (5.8) 0.078 うつ病 35 (4.5) 43 (5.4) 0.417 食欲亢進 42 (5.4) 36 (4.5) 0.487 起立性低血圧 16 (2.0) 41 (5.2) 0.001 調節障害 23 (2.9) 40 (5.0) 0.039 併合解析に用いた試験：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験 TCA 群：アミトリプチリン，クロミプラミン 1 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり 1) Fisher の直接確率計算法（両側） MedDRA Ver. 9.0


102

表 2.7.4-41 にミルタザピン群及びその他の薬剤群（マプロチリン，トラゾドン，ジアゼパム）

において，高頻度（各群のいずれかで 5%以上）で認められた有害事象を p 値とともに示した（1%

以上の有害事象については表 2.7.4-222 に示した）．全体でみると，ミルタザピン群とその他の薬

剤群との間の有害事象発現率に有意差はなかった．ミルタザピン群でその他の薬剤群と比較して

有意に発現率が高かった有害事象は，食欲亢進（それぞれ 9.8%，4.7%），体重増加（それぞれ 6.2%，

1.1%）であった．

消化不良（それぞれ 1.8%，5.8%）及び腹部膨満（それぞれ 1.4%，5.0%）の発現率は，ミルタ

ザピン群でその他の薬剤群と比較して有意に低かった．

低頻度（1～5%）の有害事象において，その他の薬剤群でミルタザピン群と比較して，有意に

発現率が高かった有害事象（Fisher の直接確率計算法（両側））は，頻脈（それぞれ 4.3%，1.1%，

p = 0.033），下痢（それぞれ 4.3%，0.7%，p = 0.012），低血圧（それぞれ 3.6%，0.7%，p = 0.037）

であった．不活発については，その他の薬剤群と比較してミルタザピン群で発現率が有意に高か

った（それぞれ 0.7%，4.0%，p = 0.012）．

表 2.7.4-41 ミルタザピン群とその他の薬剤群の有害事象発現率の比較

（いずれかの群で 5%以上）：外国実薬対照試験，AST

ミルタザピン群その他の薬剤群 (n=276) (n=278) 基本語例数 (%) 例数 (%)

p 値 1)

有害事象発現例数合計 176 (63.8) 195 (70.1) 0.125 口内乾燥 60 (21.7) 75 (27.0) 0.166 疲労 39 (14.1) 45 (16.2) 0.554 傾眠 35 (12.7) 43 (15.5) 0.393 便秘 29 (10.5) 39 (14.0) 0.244 鎮静 25 (9.1) 28 (10.1) 0.773 食欲亢進 27 (9.8) 13 (4.7) 0.022 頭痛 17 (6.2) 23 (8.3) 0.412 うつ病 20 (7.2) 22 (7.9) 0.873 回転性めまい 17 (6.2) 22 (7.9) 0.507 不安 21 (7.6) 19 (6.8) 0.745 不眠症 16 (5.8) 21 (7.6) 0.497 緊張 20 (7.2) 15 (5.4) 0.388 悪心 12 (4.3) 20 (7.2) 0.202 食欲不振 14 (5.1) 19 (6.8) 0.473 神経過敏 17 (6.2) 18 (6.5) 1.000 無関心 17 (6.2) 16 (5.8) 0.860 体重増加 17 (6.2) 3 (1.1) 0.001 注意力障害 15 (5.4) 17 (6.1) 0.856 消化不良 5 (1.8) 16 (5.8) 0.024 振戦 13 (4.7) 15 (5.4) 0.847 異常な夢 14 (5.1) 12 (4.3) 0.693 思考異常 14 (5.1) 11 (4.0) 0.547 浮動性めまい 11 (4.0) 14 (5.0) 0.683 腹部膨満 4 (1.4) 14 (5.0) 0.028 併合解析に用いた試験：003-023， 028， 004， 004_2 及び 031 試験その他の薬剤群: マプロチリン，トラゾドン，ジアゼパム 1 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり 1) Fisher の直接確率計算法（両側） MedDRA Ver. 9.0


103

長期投与試験における有害事象発現率

表 2.7.4-42 に長期投与・プラセボ対照試験である 003-041 試験における有害事象発現状況の概

略を示した．

表 2.7.4-42 有害事象発現状況の概略：外国長期投与試験，AST

オープン試験期二重盲検試験期

ミルタザピンミルタザピン

全症例二重盲検期に

移行した症例


(n=418) (n=160) (n=79) (n=81)

項目

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 有害事象発現例数 381 (91.1) 149 (93.1) 53 (67.1) 51 (63.0) 死亡例数 1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 重篤な有害事象発現例数 2 (0.5) 1 (0.6) 1 (1.3) 2 (2.5) 有害事象による中止例数（終観察用紙に記載された中止理由）

69 (16.5) 0 (0.0) 9 (11.4) 2 (2.5)

副作用発現例数 2) 341 (81.6) 131 (81.9) 26 (32.9) 24 (29.6) 既知の重度な有害事象発現例数 112 (26.8) 31 (19.4) 12 (15.2) 7 (8.6） 1) 死亡時期は考慮しない（投与前あるいは投与後に発現した有害事象も考慮に入れた）． 2) 治験薬との因果関係が「可能性あり」，「多分あり」，「明らかにあり」と判定されたもの．

長期投与試験において，8～12 週間のオープン試験期では，91.1%（381/418 例）に有害事象が

認められた（表 2.7.4-48）．オープン試験期のミルタザピン投与期間中に認められた有害事象の発

現状況は，短期投与試験で認められたものと同様であり，発現率が高かった事象は，傾眠（27.5%）

及び口内乾燥（21.1%）であった．その他の有害事象としては，体重増加（20.3%）及び食欲亢進

（19.6%）が多く認められた．なお，オープン試験期におけるミルタザピン投与例の一部のみが，

適格例として再発予防試験である二重盲検期に移行した．二重盲検期に移行したサブグループと

オープン試験期の有害事象プロファイルは類似していた．

40 週間の二重盲検期では，全体で，ミルタザピン群の 67.1%（53/79 例）及びプラセボ群の 63.0%

（51/81 例）に，有害事象が認められた．表 2.7.4-49 に高頻度（各群いずれかで 5%以上）で認め

られた有害事象を示した．

二重盲検期中にミルタザピン群で発現率が高かった有害事象は，上気道感染（15.2%）及び頭痛

（11.4%）であった．ミルタザピン群とプラセボ群とで呼吸器感染の発現率に違いは認められなか

った．観察期間が長くなることにより呼吸器感染の発現率が増加したものと考えられ，ミルタザ

ピン投与との因果関係ありと判断されたものはなかった．長期投与期間中にミルタザピン群で新

たに発現した有害事象で，注目すべきものは認められなかった．ミルタザピン群でプラセボ群と

比較して発現率が高かった有害事象はインフルエンザ（それぞれ 7.6%，4.9%），鼻咽頭炎（それ

ぞれ 7.6%，3.7%），副鼻腔炎（それぞれ 5.1%，3.7%），咽喉頭疼痛（それぞれ 5.1%，1.2%），腹

痛（それぞれ 5.1%，1.2%），体重増加（それぞれ 6.3%，4.9%）であった．インフルエンザ，鼻咽

頭炎，副鼻腔炎，咽喉頭疼痛については，ミルタザピン投与との因果関係ありと判断されたもの

はなかった．


104

（3）国内で実施された試験と外国で実施された試験の比較

国内で実施された試験での有害事象発現率は，短期投与試験で 86.3%（264/306 例），長期投与

試験で 95.4%（104/109 例）であり，外国で実施された試験での発現率（短期投与試験：71.3%

（1453/2039 例），長期投与試験（二重盲検期）：67.1%（53/79 例））と比べて高かった．短期投与

試験での発現率の差については，プラセボ群での発現率が国内短期投与試験で 81.4%（57/70 例），

外国短期投与試験で 66.1%（373/564 例）であり，プラセボ群での差を踏まえると，国内，外国で

大きな違いはないと考えられた．また，長期投与試験における国内，外国での発現率の差につい

ては，外国長期投与試験では短期投与試験からの移行が連続的であり，短期投与試験で既に認め

られた事象は集計に入らないことが原因と考えられた．なお，外国長期投与試験に先行して実施

された短期投与試験（オープン試験，投与期間 12 週間）においては，長期投与に移行した症例の

93.1%（149/160 例）に有害事象が認められた．

症状項目別では，国内短期投与試験では傾眠，口渇，倦怠感，便秘の発現率が高かった．外国

短期投与試験でも傾眠，口内乾燥，便秘の発現率は高かったが，倦怠感の発現率は低く，国内で

実施された試験での発現が少なかった疲労，鎮静の発現率が高かった．これらの違いは，有害事

象の取り方の違いと考えられ，鎮静に関連する有害事象として集計した結果では，国内外で発現

率に大きな違いはなく（2.7.4.2.1.5 参照），本質的な違いはなかった．その他の自他覚症状につい

ては，国内で実施された試験で認められた症状の多くは外国で実施された試験でも認められてい

た．また，本薬に特徴的と考えられる傾眠，体重増加の発現率は国内，外国で実施された試験と

もプラセボ群と比較し有意に高かった（国内それぞれp = 0.0120，p = 0.0265，外国ともにp < 0.001，

Fisher の直接確率計算法（両側））．口渇については，国内で実施された試験ではミルタザピン群

とプラセボ群との間に有意差はなかったが（p = 0.3750， Fisher の直接確率計算法（両側）），口内

乾燥については，外国で実施された試験でミルタザピン群はプラセボ群と比較して有意に発現率

が高かった（p = 0.015，Fisher の直接確率計算法（両側））．便秘については，国内で実施された試

験において，ミルタザピン群でプラセボ群と比較して有意に発現率が高かったが（p = 0.0461，

Fisher の直接確率計算法（両側）），外国で実施された試験においては，プラセボ群との比較で有

意差は認められなかった（p = 0.228，Fisher の直接確率計算法（両側））．

臨床検査に関する有害事象については，国内で実施された試験において，短期投与試験で ALAT

増加，ASAT 増加，γ-GT 増加，長期投与試験で ALAT 増加，γ-GT 増加の発現が 5%以上認められ

たが，外国で実施された試験では 5%以上の発現率が認められた項目はなかった．外国で実施され

た試験では，臨床症状を伴わない臨床検査値異常については，必ずしも有害事象として取り扱わ

れていない．2.7.4.3 に記述したとおり，一定の基準で比較すると臨床検査の変動は国内で実施さ

れた試験と同様の程度（軽度～中等度）や頻度で外国で実施された試験でも認められた．

以上のことから，国内で実施された試験と外国で実施された試験で，安全性プロファイルはほ

ぼ同様であると考えられた．


105

2.7.4.2.1.1.1 国内で実施された試験における因果関係の有無別の有害事象発現率

国内で実施された短期投与試験 2 試験において，各試験のミルタザピン群又は対照薬投与群で

の発現率が 5%以上の有害事象を，因果関係の有無別に表 2.7.4-43（001 試験は 3 用量群の併合）

及び表 2.7.4-44（001 試験の各用量群別）に示した．

安全性評価対象例数は 001 試験がミルタザピン群 210 例，プラセボ群 70 例，9902 試験がミル

タザピン群 96 例，フルボキサミン群 98 例であった．有害事象の発現率は，001 試験のミルタザ

ピン群が 89.0%（187/210 例），プラセボ群が 81.4%（57/70 例），9902 試験のミルタザピン群が 80.2%

（77/96 例），フルボキサミン群が 77.6%（76/98 例）であり，因果関係が否定できないとされた有

害事象（副作用）の発現率は，001 試験のミルタザピン群が 81.9%（172/210 例），プラセボ群が

67.1%（47/70 例），9902 試験のミルタザピン群が 78.1%（75/96 例），フルボキサミン群が 68.4%（67/98

例）であった．

短期投与試験 2 試験で，ミルタザピン群（001 試験は 3 用量群すべて）の有害事象としても

発現率が高かった傾眠（001 試験：15 mg/日群 44.9%（31/69 例），30 mg/日群 54.3%（38/70 例），

45 mg/日群 43.7%（31/71 例），合計 47.6%（100/210 例），9902 試験：43.8%（42/96 例））について

は，因果関係が否定されたのは 001 試験での 45 mg/日群の 1 例のみであり，また，ミルタザピン

群とプラセボ群との比較において発現率が有意に高く（p = 0.0120，Fisher の直接確率計算法（両

側）），ミルタザピンとの関連性が高いと考えられた．傾眠の他，短期投与試験 2 試験ともミルタ

ザピン群での発現率が 10%以上であった有害事象は，口渇（001 試験 20.0%（42/210 例），9902 試

験 21.9%（21/96 例）），倦怠感（001 試験 14.8%（31/210 例），9902 試験 14.6%（14/96 例）），便秘

（001 試験 12.9%（27/210 例），9902 試験 12.5%（12/96 例））であり，これらの事象は副作用発現

率も口渇（001 試験 20.0%（42/210 例），9902 試験 20.8%（20/96 例）），倦怠感（001 試験 14.3%（30/210

例），9902 試験 13.5%（13/96 例）），便秘（001 試験 12.4%（26/210 例），9902 試験 12.5%（12/96

例））と高かった．特に倦怠感，便秘についてはプラセボ群との比較において発現率が高く，傾眠

と同様ミルタザピンとの関連性が高いと考えられた．

なお，001 試験において 13.3%（28/210 例），9902 試験において 4.2%（4/96 例）に認められた

鼻咽頭炎については，すべての発現例について治験責任医師により因果関係が否定された．


106

表 2.7.4-43 因果関係の有無別の有害事象発現率（ミルタザピン群又は対照薬投与群のいずれかの群で 5%以上）：国内短期投与試験，AST

001 試験 9902 試験ミルタザピン群プラセボ群ミルタザピン群フルボキサミン群

(n=210) (n=70) (n=96) (n=98) なしあり合計なしあり合計なしあり合計なしあり合計

器官別大分類 /基本語

例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 有害事象発現例数合計 15 7.1 172 81.9 187 89.0 10 14.3 47 67.1 57 81.4 2 2.1 75 78.1 77 80.2 9 9.2 67 68.4 76 77.6 心臓障害動悸 1 0.5 3 1.4 4 1.9 2 2.9 2 2.9 4 5.7 1 1.0 1 1.0 2 2.1 0 0.0 3 3.1 3 3.1 胃腸障害上腹部痛 1 0.5 3 1.4 4 1.9 3 4.3 1 1.4 4 5.7 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 5 5.1 5 5.1 便秘 1 0.5 26 12.4 27 12.9 0 0.0 3 4.3 3 4.3 0 0.0 12 12.5 12 12.5 1 1.0 14 14.3 15 15.3 下痢 1 0.5 6 2.9 7 3.3 2 2.9 6 8.6 8 11.4 1 1.0 1 1.0 2 2.1 2 2.0 6 6.1 8 8.2 悪心 2 1.0 9 4.3 11 5.2 1 1.4 5 7.1 6 8.6 1 1.0 2 2.1 3 3.1 2 2.0 12 12.2 14 14.3 胃不快感 0 0.0 9 4.3 9 4.3 2 2.9 2 2.9 4 5.7 1 1.0 1 1.0 2 2.1 0 0.0 6 6.1 6 6.1 全身障害及び投与局所様態倦怠感 1 0.5 30 14.3 31 14.8 1 1.4 1 1.4 2 2.9 1 1.0 13 13.5 14 14.6 0 0.0 3 3.1 3 3.1 口渇 0 0.0 42 20.0 42 20.0 0 0.0 10 14.3 10 14.3 1 1.0 20 20.8 21 21.9 1 1.0 14 14.3 15 15.3 感染症及び寄生虫症鼻咽頭炎 28 13.3 0 0.0 28 13.3 9 12.9 0 0.0 9 12.9 4 4.2 0 0.0 4 4.2 8 8.2 0 0.0 8 8.2 臨床検査

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 2 1.0 27 12.9 29 13.8 0 0.0 1 1.4 1 1.4 0 0.0 8 8.3 8 8.3 0 0.0 2 2.0 2 2.0

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 2 1.0 16 7.6 18 8.6 0 0.0 1 1.4 1 1.4 0 0.0 5 5.2 5 5.2 0 0.0 1 1.0 1 1.0

血中コレステロール増加 1 0.5 10 4.8 11 5.2 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 2 2.1 2 2.1 0 0.0 0 0.0 0 0.0

γ–グルタミルトランスフェラーゼ増加 2 1.0 14 6.7 16 7.6 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 3 3.1 3 3.1 0 0.0 2 2.0 2 2.0

体重増加 1 0.5 14 6.7 15 7.1 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 6 6.3 6 6.3 0 0.0 0 0.0 0 0.0 神経系障害浮動性めまい 0 0.0 15 7.1 15 7.1 1 1.4 0 0.0 1 1.4 0 0.0 7 7.3 7 7.3 0 0.0 3 3.1 3 3.1 頭痛 3 1.4 10 4.8 13 6.2 3 4.3 9 12.9 12 17.1 3 3.1 9 9.4 12 12.5 4 4.1 8 8.2 12 12.2 感覚鈍麻 1 0.5 6 2.9 7 3.3 1 1.4 4 5.7 5 7.1 0 0.0 5 5.2 5 5.2 0 0.0 1 1.0 1 1.0 傾眠 1 0.5 99 47.1 100 47.6 0 0.0 21 30.0 21 30.0 0 0.0 42 43.8 42 43.8 0 0.0 21 21.4 21 21.4 精神障害不眠症 0 0.0 1 0.5 1 0.5 0 0.0 1 1.4 1 1.4 0 0.0 5 5.2 5 5.2 0 0.0 0 0.0 0 0.0 呼吸器，胸郭及び縦隔障害上気道の炎症 1 0.5 0 0.0 1 0.5 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 1.0 0 0.0 1 1.0 5 5.1 0 0.0 5 5.1 対象事象が 2 件以上の場合，関連性がも強いものを採用し 1 例として扱った． MedDRA Ver. 9.0


107

表 2.7.4-44 因果関係の有無別・用量別の有害事象発現率（ミルタザピン群又は対照薬投与群のいずれかの群で 5%以上）：001 試験，AST

ミルタザピン群器官別大分類 /基本語 15 mg/日群（n=69） 30 mg/日群（n=70） 45 mg/日群（n=71）合計（n=210）

なしあり合計なしあり合計なしあり合計なしあり合計例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 %

有害事象発現例数合計 4 5.8 59 85.5 63 91.3 6 8.6 56 80.0 62 88.6 5 7.0 57 80.3 62 87.3 15 7.1 172 81.9 187 89.0 心臓障害

動悸 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 2 2.9 2 2.9 1 1.4 1 1.4 2 2.8 1 0.5 3 1.4 4 1.9 胃腸障害

上腹部痛 0 0.0 1 1.4 1 1.4 1 1.4 0 0.0 1 1.4 0 0.0 2 2.8 2 2.8 1 0.5 3 1.4 4 1.9 便秘 0 0.0 5 7.2 5 7.2 0 0.0 10 14.3 10 14.3 1 1.4 11 15.5 12 16.9 1 0.5 26 12.4 27 12.9 下痢 0 0.0 4 5.8 4 5.8 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 1.4 2 2.8 3 4.2 1 0.5 6 2.9 7 3.3 悪心 0 0.0 4 5.8 4 5.8 2 2.9 2 2.9 4 5.7 0 0.0 3 4.2 3 4.2 2 1.0 9 4.3 11 5.2 胃不快感 0 0.0 3 4.3 3 4.3 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 6 8.5 6 8.5 0 0.0 9 4.3 9 4.3

全身障害及び投与局所様態倦怠感 1 1.4 11 15.9 12 17.4 0 0.0 10 14.3 10 14.3 0 0.0 9 12.7 9 12.7 1 0.5 30 14.3 31 14.8 口渇 0 0.0 13 18.8 13 18.8 0 0.0 11 15.7 11 15.7 0 0.0 18 25.4 18 25.4 0 0.0 42 20.0 42 20.0

感染症及び寄生虫症鼻咽頭炎 12 17.4 0 0.0 12 17.4 7 10.0 0 0.0 7 10.0 9 12.7 0 0.0 9 12.7 28 13.3 0 0.0 28 13.3

臨床検査アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加

2 2.9 8 11.6 10 14.5 0 0.0 12 17.1 12 17.1 0 0.0 7 9.9 7 9.9 2 1.0 27 12.9 29 13.8

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加

2 2.9 4 5.8 6 8.7 0 0.0 5 7.1 5 7.1 0 0.0 7 9.9 7 9.9 2 1.0 16 7.6 18 8.6

血中コレステロール増加 0 0.0 2 2.9 2 2.9 0 0.0 3 4.3 3 4.3 1 1.4 5 7.0 6 8.5 1 0.5 10 4.8 11 5.2 γ–グルタミルトランスフェラーゼ増加

1 1.4 4 5.8 5 7.2 0 0.0 6 8.6 6 8.6 1 1.4 4 5.6 5 7.0 2 1.0 14 6.7 16 7.6

体重増加 0 0.0 6 8.7 6 8.7 0 0.0 2 2.9 2 2.9 1 1.4 6 8.5 7 9.9 1 0.5 14 6.7 15 7.1 神経系障害

浮動性めまい 0 0.0 10 14.5 10 14.5 0 0.0 2 2.9 2 2.9 0 0.0 3 4.2 3 4.2 0 0.0 15 7.1 15 7.1 頭痛 1 1.4 3 4.3 4 5.8 0 0.0 4 5.7 4 5.7 2 2.8 3 4.2 5 7.0 3 1.4 10 4.8 13 6.2 感覚鈍麻 0 0.0 3 4.3 3 4.3 1 1.4 1 1.4 2 2.9 0 0.0 2 2.8 2 2.8 1 0.5 6 2.9 7 3.3 傾眠 0 0.0 31 44.9 31 44.9 0 0.0 38 54.3 38 54.3 1 1.4 30 42.3 31 43.7 1 0.5 99 47.1 100 47.6

精神障害不眠症 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 1.4 1 1.4 0 0.0 1 0.5 1 0.5

呼吸器，胸郭及び縦隔障害上気道の炎症 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 1.4 0 0.0 1 1.4 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 0.5 0 0.0 1 0.5

対象事象が 2 件以上の場合，重症度がも重いものを採用し 1 例として扱った． MedDRA Ver. 9.0


108

国内で実施された長期投与試験（002 試験）における発現率が 5%以上の有害事象について，因

果関係の有無別に表 2.7.4-45 に示した．安全性評価対象 109 例中，有害事象の発現率は，95.4%

（104/109 例），因果関係が否定できないとされた有害事象（副作用）の発現率は，79.8%（87/109

例）であった．も多く認められた有害事象は鼻咽頭炎の 51.4%（56/109 例）であったが，発現

した 56 例すべてについて因果関係が否定された．も多く認められた副作用は，傾眠（42.2%

（46/109 例））であった．また，傾眠の他，発現率が 10%以上であった副作用は，口渇（16.5%（18/109

例）），体重増加（13.8%（15/109 例）），倦怠感（10.1%（11/109 例））であり，体重増加の発現率が

短期投与試験（6.5%（20/306 例））に比べ高かった．体重増加については，長期投与試験において

も，短期投与試験と同様にその多くが因果関係を否定できない有害事象（副作用）であった．長

期投与試験（002 試験）の副作用プロファイルは，短期投与試験（001 試験）と類似していた．

表 2.7.4-45 因果関係の有無別の有害事象発現率（5%以上）：国内長期投与試験，AST

002 試験（n=109）

なしあり合計器官別大分類 / 基本語

例数 % 例数 % 例数 %

有害事象発現例数合計 17 15.6 87 79.8 104 95.4

胃腸障害

上腹部痛 3 2.8 5 4.6 8 7.3

便秘 1 0.9 7 6.4 8 7.3

下痢 4 3.7 3 2.8 7 6.4


倦怠感 0 0.0 11 10.1 11 10.1

口渇 0 0.0 18 16.5 18 16.5


鼻咽頭炎 56 51.4 0 0.0 56 51.4 臨床検査

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 1 0.9 9 8.3 10 9.2

γ–グルタミルトランスフェラーゼ増加 1 0.9 10 9.2 11 10.1

体重増加 1 0.9 15 13.8 16 14.7

神経系障害

頭痛 7 6.4 3 2.8 10 9.2

傾眠 0 0.0 46 42.2 46 42.2 対象事象が 2 件以上の場合，関連性がも強いものを採用し 1 例として扱った． MedDRA Ver. 9.0


109

2.7.4.2.1.1.2 外国で実施された試験における因果関係の有無別の有害事象発現率（参考）

プラセボ対照試験

プラセボ対照短期投与試験において，いずれかの群で発現率が 5%以上の有害事象について，治

験薬との因果関係があるもの（副作用）と合計を対比して表 2.7.4-46 に示した．

短期投与試験において報告された有害事象の多くは，治験責任医師により治験薬との因果関係

ありと判断されていた．副作用の発現率は，ミルタザピン群が 77.1%，プラセボ群が 45.0%であっ

た．プラセボ対照試験において，ミルタザピン群で発現率が高かった（>10%）副作用は，傾眠，

口内乾燥，鎮静，食欲亢進，体重増加であった．

副作用プロファイルは，有害事象全体でみた場合と顕著な違いはなかった．

表 2.7.4-46 因果関係の有無別の有害事象・副作用発現率（いずれかの群で 5%以上）



(n=663) (n=431) 関連あり合計関連あり合計

器官別大分類 / 基本語

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)有害事象発現例数合計 511 (77.1) 567 (85.5) 194 (45.0) 289 (67.1)代謝及び栄養障害食欲亢進 110 (16.6) 115 (17.3) 13 (3.0) 14 (3.2) 精神障害不眠症 14 (2.1) 22 (3.3) 12 (2.8) 23 (5.3)

浮動性めまい 39 (5.9) 45 (6.8) 10 (2.3) 13 (3.0) 頭痛 33 (5.0) 77 (11.6) 24 (5.6) 69 (16.0) 鎮静 116 (17.5) 120 (18.1) 18 (4.2) 19 (4.4)

神経系障害

傾眠 235 (35.4) 242 (36.5) 52 (12.1) 60 (13.9) 便秘 52 (7.8) 63 (9.5) 22 (5.1) 29 (6.7) 下痢 10 (1.5) 30 (4.5) 9 (2.1) 25 (5.8) 口内乾燥 129 (19.5) 140 (21.1) 55 (12.8) 66 (15.3)

胃腸障害

悪心 16 (2.4) 28 (4.2) 13 (3.0) 23 (5.3) 臨床検査体重増加 87 (13.1) 92 (13.9) 10 (2.3) 11 (2.6) 併合解析に用いた試験：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024 及び 003-042 試験

023 試験， 050 試験， 027 試験では治験薬との因果関係について 80%以上のデータが欠測していたため，上記の表には含

めなかった． 1 例で複数の分類/基本語に該当する有害事象を発現している場合あり．各分類/基本語の中で関連性がも強いもの 1 例として

扱った．関連あり：治験薬との因果関係が「可能性あり」，「多分あり」，「明らかにあり」と判定されたもの． MedDRA Ver. 9.0

実薬対照試験

実薬対照短期投与試験において，いずれかの群で発現率が 5%以上の有害事象について，治験薬

との因果関係があるもの（副作用）と合計を対比して表 2.7.4-47 に示した．

ミルタザピン群と各実薬対照群との因果関係別の比較を行った結果を，SSRI 群については表

2.7.4-220，TCA 群については表 2.7.4-221，その他の薬剤群については表 2.7.4-222 に示した．

治験薬との因果関係が考えにくい背部痛を除き，有害事象のほとんどが治験薬との因果関係があ

ると考えられた．また，副作用と有害事象全体での発現状況にほとんど違いは認められなかった．

その他の薬剤群については，対象例数が少なかったため十分な評価ができなかった．


110

表 2.7.4-47 因果関係の有無別の有害事象・副作用発現率（いずれかの群で 5%以上）：外国実薬対照試験，AST


(n=940) (n=439) (n=458) (n=49) 関連あり合計関連あり合計関連あり合計関連あり合計


例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 有害事象発現例数合計 575 (61.2) 687 (73.1) 245 (55.8) 291 (66.3) 362 (79.0) 384 (83.8) 46 (93.9) 48 (98.0) 代謝及び栄養障害食欲亢進 51 (5.4) 53 (5.6) 4 (0.9) 5 (1.1) 8 (1.7) 10 (2.2) 3 (6.1) 3 (6.1)

異常な夢 29 (3.1) 40 (4.3) 2 (0.5) 2 (0.5) 3 (0.7) 15 (3.3) 3 (6.1) 3 (6.1) 不眠症 23 (2.4) 39 (4.1) 19 (4.3) 22 (5.0) 6 (1.3) 11 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 神経過敏 11 (1.2) 14 (1.5) 6 (1.4) 7 (1.6) 13 (2.8) 16 (3.5) 5 (10.2) 6 (12.2) 緊張 8 (0.9) 25 (2.7) 3 (0.7) 3 (0.7) 11 (2.4) 23 (5.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

精神障害

思考異常 9 (1.0) 11 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (1.1) 6 (1.3) 4 (8.2) 4 (8.2) 浮動性めまい 96 (10.2) 116 (12.3) 35 (8.0) 40 (9.1) 62 (13.5) 75 (16.4) 13 (26.5) 13 (26.5) 味覚異常 30 (3.2) 34 (3.6) 2 (0.5) 3 (0.7) 43 (9.4) 50 (10.9) 3 (6.1) 3 (6.1) 頭痛 64 (6.8) 114 (12.1) 47 (10.7) 63 (14.4) 13 (2.8) 57 (12.4) 6 (12.2) 10 (20.4) 嗜眠 10 (1.1) 10 (1.1) 6 (1.4) 6 (1.4) 4 (0.9) 4 (0.9) 5 (10.2) 5 (10.2) 錯感覚 16 (1.7) 29 (3.1) 5 (1.1) 5 (1.1) 20 (4.4) 27 (5.9) 0 (0.0) 1 (2.0) 鎮静 48 (5.1) 49 (5.2) 13 (3.0) 13 (3.0) 23 (5.0) 23 (5.0) 5 (10.2) 6 (12.2) 傾眠 168 (17.9) 189 (20.1) 38 (8.7) 42 (9.6) 114 (24.9) 129 (28.2) 22 (44.9) 22 (44.9)

神経系障害

振戦 25 (2.7) 30 (3.2) 21 (4.8) 24 (5.5) 54 (11.8) 61 (13.3) 1 (2.0) 3 (6.1) 調節障害 17 (1.8) 25 (2.7) 1 (0.2) 1 (0.2) 30 (6.6) 37 (8.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 眼障害霧視 16 (1.7) 16 (1.7) 3 (0.7) 4 (0.9) 23 (5.0) 26 (5.7) 4 (8.2) 4 (8.2)

耳及び迷路障害回転性めまい 6 (0.6) 11 (1.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 16 (3.5) 18 (3.9) 6 (12.2) 6 (12.2) 動悸 12 (1.3) 25 (2.7) 7 (1.6) 9 (2.1) 18 (3.9) 34 (7.4) 5 (10.2) 6 (12.2) 心臓障害頻脈 4 (0.4) 5 (0.5) 2 (0.5) 3 (0.7) 17 (3.7) 19 (4.1) 4 (8.2) 5 (10.2)

血管障害ほてり 10 (1.1) 28 (3.0) 2 (0.5) 3 (0.7) 10 (2.2) 25 (5.5) 0 (0.0) 0 (0.0)


111

表 2.7.4-47 因果関係の有無別の有害事象・副作用発現率（いずれかの群で 5%以上）：外国実薬対照試験，AST（続き）


(n=940) (n=439) (n=458) (n=49) 関連あり合計関連あり合計関連あり合計関連あり合計



上腹部痛 8 (0.9) 25 (2.7) 9 (2.1) 11 (2.5) 12 (2.6) 25 (5.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 便秘 86 (9.1) 109 (11.6) 25 (5.7) 26 (5.9) 88 (19.2) 105 (22.9) 9 (18.4) 12 (24.5) 下痢 21 (2.2) 45 (4.8) 37 (8.4) 45 (10.3) 2 (0.4) 9 (2.0) 1 (2.0) 5 (10.2) 口内乾燥 203 (21.6) 223 (23.7) 29 (6.6) 31 (7.1) 267 (58.3) 271 (59.2) 29 (59.2) 30 (61.2) 消化不良 18 (1.9) 41 (4.4) 13 (3.0) 13 (3.0) 26 (5.7) 56 (12.2) 2 (4.1) 6 (12.2) 鼓腸 6 (0.6) 9 (1.0) 12 (2.7) 13 (3.0) 2 (0.4) 3 (0.7) 4 (8.2) 5 (10.2) 悪心 37 (3.9) 59 (6.3) 66 (15.0) 73 (16.6) 16 (3.5) 28 (6.1) 6 (12.2) 7 (14.3)

胃腸障害

嘔吐 9 (1.0) 17 (1.8) 9 (2.1) 12 (2.7) 2 (0.4) 7 (1.5) 1 (2.0) 4 (8.2) 多汗症 23 (2.4) 40 (4.3) 30 (6.8) 34 (7.7) 22 (4.8) 34 (7.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 皮膚及び皮下組織障害

そう痒症 4 (0.4) 10 (1.1) 2 (0.5) 2 (0.5) 6 (1.3) 8 (1.7) 1 (2.0) 4 (8.2) 筋骨格系及び結合組織障害背部痛 1 (0.1) 32 (3.4) 0 (0.0) 7 (1.6) 4 (0.9) 11 (2.4) 1 (2.0) 3 (6.1)

無力症 19 (2.0) 23 (2.4) 5 (1.1) 6 (1.4) 10 (2.2) 12 (2.6) 6 (12.2) 6 (12.2) 全身障害及び投与局所様態

疲労 82 (8.7) 98 (10.4) 40 (9.1) 42 (9.6) 35 (7.6) 45 (9.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 臨床検査体重増加 98 (10.4) 127 (13.5) 11 (2.5) 12 (2.7) 29 (6.3) 58 (12.7) 0 (0.0) 2 (4.1) 併合解析に用いた試験：ミルタザピン群：003-901，22532，E-1559，E-1569，003-020，003-021，003-022，003-024， 146， 013 及び E-1563，003-023 試験，SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び

E-1569 試験，TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 146， 013 及び E-1563 試験，その他の薬剤群：003-023 試験 SSRI 群：パロキセチン，フルボキサミン；TCA 群：アミトリプチリン；その他の薬剤群：トラゾドン

028 試験， 047 試験 072 試験， 004 試験 004_2 試験， 031 試験， 042 試験では治験薬との因果関係について 80%以上のデータが欠測していたため，上記の表には含めなかった． 1 例で複数の分類/基本語に該当する有害事象を発現している場合あり．各分類/基本語の中で関連性がも強いもの 1 例として扱った．関連あり：治験薬との因果関係が「可能性あり」，「多分あり」，「明らかにあり」と判定されたもの． MedDRA Ver. 9.0


112

長期投与試験のオープン試験期において，発現率が 5%以上の有害事象について，治験薬との因

果関係があるもの（副作用）と合計を対比して表 2.7.4-48 に示した．また，二重盲検期に移行し

た症例のみを対象とした集計も併記した．結果は，短期投与試験と類似しており，ミルタザピン

群で発現率が高かった副作用は，傾眠（全症例：26.3%，二重盲検期移行例：26.9%），口内乾燥（全

症例：19.9%，二重盲検期移行例：22.5%），体重増加（全症例：19.6%，二重盲検期移行例：25.6%），

食欲亢進（全症例：19.1%，二重盲検期移行例：20.0%），鎮静（全症例：18.2%，二重盲検期移行

例：12.5%）であった．

表 2.7.4-48 因果関係の有無別の有害事象・副作用発現率（5%以上）

：外国長期投与試験（オープン試験期），AST

オープン試験期ミルタザピンミルタザピン

全症例二重盲検期に移行した症例



例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)有害事象発現例数合計 341 (81.6) 381 (91.1) 131 (81.9) 149 (93.1)

インフルエンザ 1 (0.2) 17 (4.1) 0 (0.0) 10 (6.3) 鼻咽頭炎 1 (0.2) 17 (4.1) 1 (0.6) 9 (5.6)


上気道感染 1 (0.2) 36 (8.6) 0 (0.0) 20 (12.5)代謝及び栄養障害食欲亢進 80 (19.1) 82 (19.6) 32 (20.0) 32 (20.0)

浮動性めまい 60 (14.4) 61 (14.6) 20 (12.5) 21 (13.1)頭痛 41 (9.8) 69 (16.5) 16 (10.0) 29 (18.1)鎮静 76 (18.2) 77 (18.4) 20 (12.5) 20 (12.5)

神経系障害

傾眠 110 (26.3) 115 (27.5) 43 (26.9) 45 (28.1)呼吸器，胸郭及び縦隔障害咽喉頭疼痛 0 (0.0) 13 (3.1) 0 (0.0) 9 (5.6)

便秘 15 (3.6) 17 (4.1) 8 (5.0) 8 (5.0) 下痢 13 (3.1) 31 (7.4) 4 (2.5) 12 (7.5) 口内乾燥 83 (19.9) 88 (21.1) 36 (22.5) 37 (23.1)消化不良 21 (5.0) 29 (6.9) 8 (5.0) 12 (7.5) 鼓腸 19 (4.5) 22 (5.3) 6 (3.8) 7 (4.4)

胃腸障害

悪心 12 (2.9) 21 (5.0) 6 (3.8) 10 (6.3) 疲労 43 (10.3) 44 (10.5) 14 (8.8) 15 (9.4) 全身障害及び投与局所様態易刺激性 31 (7.4) 35 (8.4) 7 (4.4) 7 (4.4)

臨床検査体重増加 82 (19.6) 85 (20.3) 41 (25.6) 42 (26.3)傷害，中毒及び処置合併症損傷 1 (0.2) 12 (2.9) 0 (0.0) 8 (5.0) 1 例で複数の分類/基本語に該当する有害事象を発現している場合あり．各分類/基本語の中で関連性がも強いもの 1 例として


長期投与試験の二重盲検期に新たに認められた有害事象において，いずれかの群で発現率が 5%

以上であった事象について，治験薬との因果関係があるもの（副作用）と合計を対比して表

2.7.4-49 に示した．二重盲検期における副作用の発現率は，ミルタザピン群が 32.9%（26/79 例），

プラセボ群が 29.6%（24/81 例）であり，両群間で顕著な差は認められなかった．

二重盲検期のミルタザピン群でも発現率が高かった副作用は体重増加（6.3%）であったが，


113

プラセボ群の発現率（4.9%）と同様であった．

表 2.7.4-49 因果関係の有無別の有害事象・副作用発現率（いずれかの群で 5%以上）

：外国長期投与試験（二重盲検期），AST




例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)有害事象発現例数合計 26 (32.9) 53 (67.1) 24 (29.6) 51 (63.0)

インフルエンザ 0 (0.0) 6 (7.6) 0 (0.0) 4 (4.9) 鼻咽頭炎 0 (0.0) 6 (7.6) 0 (0.0) 3 (3.7) 副鼻腔炎 0 (0.0) 4 (5.1) 0 (0.0) 3 (3.7)


上気道感染 0 (0.0) 12 (15.2) 1 (1.2) 14 (17.3)精神障害不眠症 2 (2.5) 5 (6.3) 4 (4.9) 7 (8.6) 神経系障害頭痛 3 (3.8) 9 (11.4) 6 (7.4) 13 (16.0)呼吸器，胸郭及び縦隔障害咽喉頭疼痛 1 (1.3) 4 (5.1) 0 (0.0) 1 (1.2)

腹痛 2 (2.5) 4 (5.1) 0 (0.0) 1 (1.2) 胃腸障害消化不良 2 (2.5) 4 (5.1) 1 (1.2) 5 (6.2)

筋骨格系及び結合組織障害背部痛 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 5 (6.2) 臨床検査体重増加 5 (6.3) 5 (6.3) 4 (4.9) 4 (4.9) 1 例で複数の分類/基本語に該当する有害事象を発現している場合あり．各分類/基本語の中で関連性がも強いもの 1 例として扱った．関連あり：治験薬との因果関係が「可能性あり」，「多分あり」，「明らかにあり」と判定されたもの． MedDRA Ver. 9.0

2.7.4.2.1.1.3 国内で実施された試験における重症度別の有害事象


の発現率が 5%以上の有害事象について，重症度別に表 2.7.4-50（001 試験は 3 用量の併合）及び

表 2.7.4-51（001 試験の各用量群別）に示した．

001 試験において，ミルタザピン群では 210 例中 187 例に有害事象が発現し，その内訳は軽度

145 例，中等度 42 例であった．プラセボ群では 70 例中 57 例に有害事象が発現し，その内訳は軽

度 49 例，中等度 8 例であり，ミルタザピン群，プラセボ群とも重度の有害事象の発現は認めなか

った．また，ミルタザピン群の各用量群別では，15 mg/日群で 69 例中 63 例に有害事象が発現し，

うち軽度が 48 例，30 mg/日群で 70 例中 62 例に有害事象が発現し，うち軽度が 50 例，45 mg/日群

で 71 例中 62 例に有害事象が発現し，うち軽度が 47 例と各用量群ともほぼ同様の割合であった．

9902 試験においては，ミルタザピン群で 96 例中 77 例に有害事象が発現し，その内訳は軽度 46

例，中等度 28 例，重度 3 例であった．フルボキサミン群では 98 例中 76 例に有害事象が発現し，

その内訳は軽度 62 例，中等度 12 例，重度 2 例であった．9902 試験のミルタザピン群では 001 試

験に比べて中等度，重度の割合が高かったが，フルボキサミン群と同様，発現例の半数以上が軽

度であり，重度の発現率もフルボキサミン群と同程度であった．


114

ミルタザピン群での有害事象発現症例のうち，001 試験では約 80%，9902 試験では約 60%が軽

度の事象のみの発現例であり，中等度以上で発現率が 5%以上であった事象は，001 試験の傾眠

8.6%（18/210 例），9902 試験の傾眠 15.6%（15/96 例），便秘 5.2%（5/96 例）であった．また，9902

試験で重度と判定された 3 例（傾眠 1 例，不安・易刺激性 1 例，痙攣 1 例）については，「2.7.4.2.1.4

その他の重要な有害事象」に記述した．


115

表 2.7.4-50 重症度別有害事象（ミルタザピン群又は対照薬投与群のいずれかの群で 5%以上）：国内短期投与試験，AST


n=210 n=70 n=96 n=98 軽度中等度合計軽度中等度合計軽度中等度重度合計軽度中等度重度合計


例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 有害事象発現例数合計 1) 145 69.0 42 20.0 187 89.0 49 70.0 8 11.4 57 81.4 46 47.9 28 29.2 3 3.1 77 80.2 62 63.3 12 12.2 2 2.0 76 77.6 心臓障害動悸 4 1.9 0 0.0 4 1.9 3 4.3 1 1.4 4 5.7 2 2.1 0 0.0 0 0.0 2 2.1 3 3.1 0 0.0 0 0.0 3 3.1 胃腸障害上腹部痛 3 1.4 1 0.5 4 1.9 3 4.3 1 1.4 4 5.7 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 4 4.1 1 1.0 0 0.0 5 5.1 便秘 25 11.9 2 1.0 27 12.9 3 4.3 0 0.0 3 4.3 7 7.3 5 5.2 0 0.0 12 12.5 14 14.3 1 1.0 0 0.0 15 15.3 下痢 6 2.9 1 0.5 7 3.3 6 8.6 2 2.9 8 11.4 2 2.1 0 0.0 0 0.0 2 2.1 6 6.1 2 2.0 0 0.0 8 8.2 悪心 11 5.2 0 0.0 11 5.2 4 5.7 2 2.9 6 8.6 3 3.1 0 0.0 0 0.0 3 3.1 13 13.3 1 1.0 0 0.0 14 14.3 胃不快感 9 4.3 0 0.0 9 4.3 3 4.3 1 1.4 4 5.7 2 2.1 0 0.0 0 0.0 2 2.1 5 5.1 1 1.0 0 0.0 6 6.1 全身障害及び投与局所様態倦怠感 29 13.8 2 1.0 31 14.8 1 1.4 1 1.4 2 2.9 11 11.5 3 3.1 0 0.0 14 14.6 2 2.0 1 1.0 0 0.0 3 3.1 口渇 41 19.5 1 0.5 42 20.0 10 14.3 0 0.0 10 14.3 19 19.8 2 2.1 0 0.0 21 21.9 13 13.3 2 2.0 0 0.0 15 15.3 感染症及び寄生虫症鼻咽頭炎 25 11.9 3 1.4 28 13.3 9 12.9 0 0.0 9 12.9 3 3.1 1 1.0 0 0.0 4 4.2 8 8.2 0 0.0 0 0.0 8 8.2 臨床検査

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 27 12.9 2 1.0 29 13.8 0 0.0 1 1.4 1 1.4 7 7.3 1 1.0 0 0.0 8 8.3 2 2.0 0 0.0 0 0.0 2 2.0

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 16 7.6 2 1.0 18 8.6 0 0.0 1 1.4 1 1.4 5 5.2 0 0.0 0 0.0 5 5.2 1 1.0 0 0.0 0 0.0 1 1.0

血中コレステロール増加 11 5.2 0 0.0 11 5.2 0 0.0 0 0.0 0 0.0 2 2.1 0 0.0 0 0.0 2 2.1 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0

γ–グルタミルトランスフェラーゼ増加 14 6.7 2 1.0 16 7.6 0 0.0 0 0.0 0 0.0 2 2.1 1 1.0 0 0.0 3 3.1 2 2.0 0 0.0 0 0.0 2 2.0

体重増加 14 6.7 1 0.5 15 7.1 0 0.0 0 0.0 0 0.0 5 5.2 1 1.0 0 0.0 6 6.3 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 神経系障害浮動性めまい 15 7.1 0 0.0 15 7.1 1 1.4 0 0.0 1 1.4 7 7.3 0 0.0 0 0.0 7 7.3 3 3.1 0 0.0 0 0.0 3 3.1 頭痛 13 6.2 0 0.0 13 6.2 11 15.7 1 1.4 12 17.1 12 12.5 0 0.0 0 0.0 12 12.5 10 10.2 1 1.0 1 1.0 12 12.2 感覚鈍麻 7 3.3 0 0.0 7 3.3 3 4.3 2 2.9 5 7.1 5 5.2 0 0.0 0 0.0 5 5.2 1 1.0 0 0.0 0 0.0 1 1.0 傾眠 82 39.0 18 8.6 100 47.6 21 30.0 0 0.0 21 30.0 27 28.1 14 14.6 1 1.0 42 43.8 18 18.4 3 3.1 0 0.0 21 21.4


116

表 2.7.4-50 重症度別有害事象（ミルタザピン群又は対照薬投与群のいずれかの群で 5%以上）：国内短期投与試験，AST（続き）


n=210 n=70 n=96 n=98 軽度中等度合計軽度中等度合計軽度中等度重度合計軽度中等度重度合計


例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 精神障害不眠症 1 0.5 0 0.0 1 0.5 1 1.4 0 0.0 1 1.4 4 4.2 1 1.0 0 0.0 5 5.2 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 呼吸器，胸郭及び縦隔障害上気道の炎症 0 0.0 1 0.5 1 0.5 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 1.0 0 0.0 0 0.0 1 1.0 5 5.1 0 0.0 0 0.0 5 5.1 対象事象が 2 件以上の場合，重症度がも重いものを採用し 1 例として扱った．発現率 5%未満のため表中に記載はないが，重度であった事象：9902 試験ミルタザピン群痙攣 1 例，不安 1 例，易刺激性 1 例（不安と易刺激性は同一症例）フルボキサミン群背部痛 1 例，自殺念慮 1 例 1) 合計は，発現率が 5%未満の有害事象を含むすべての有害事象発現例数の合計を示した． MedDRA Ver. 9.0


117

表 2.7.4-51 重症度別・用量別有害事象（ミルタザピン群又は対照薬投与群のいずれかの群で 5%以上）：001 試験，AST

ミルタザピン群 15 mg/日群 30 mg/日群 45 mg/日群合計

n=69 n=70 n=71 n=210 軽度中等度合計軽度中等度合計軽度中等度合計軽度中等度合計


例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 有害事象発現例数合計 1) 48 69.6 15 21.7 63 91.3 50 71.4 12 17.1 62 88.6 47 66.2 15 21.1 62 87.3 145 69.0 42 20.0 187 89.0 心臓障害動悸 0 0.0 0 0.0 0 0.0 2 2.9 0 0.0 2 2.9 2 2.8 0 0.0 2 2.8 4 1.9 0 0.0 4 1.9

胃腸障害上腹部痛 1 1.4 0 0.0 1 1.4 1 1.4 0 0.0 1 1.4 1 1.4 1 1.4 2 2.8 3 1.4 1 0.5 4 1.9 便秘 5 7.2 0 0.0 5 7.2 10 14.3 0 0.0 10 14.3 10 14.1 2 2.8 12 16.9 25 11.9 2 1.0 27 12.9 下痢 4 5.8 0 0.0 4 5.8 0 0.0 0 0.0 0 0.0 2 2.8 1 1.4 3 4.2 6 2.9 1 0.5 7 3.3 悪心 4 5.8 0 0.0 4 5.8 4 5.7 0 0.0 4 5.7 3 4.2 0 0.0 3 4.2 11 5.2 0 0.0 11 5.2 胃不快感 3 4.3 0 0.0 3 4.3 0 0.0 0 0.0 0 0.0 6 8.5 0 0.0 6 8.5 9 4.3 0 0.0 9 4.3

全身障害及び投与局所様態倦怠感 11 15.9 1 1.4 12 17.4 9 12.9 1 1.4 10 14.3 9 12.7 0 0.0 9 12.7 29 13.8 2 1.0 31 14.8 口渇 13 18.8 0 0.0 13 18.8 11 15.7 0 0.0 11 15.7 17 23.9 1 1.4 18 25.4 41 19.5 1 0.5 42 20.0

感染症及び寄生虫症鼻咽頭炎 11 15.9 1 1.4 12 17.4 6 8.6 1 1.4 7 10.0 8 11.3 1 1.4 9 12.7 25 11.9 3 1.4 28 13.3

臨床検査アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 9 13.0 1 1.4 10 14.5 12 17.1 0 0.0 12 17.1 6 8.5 1 1.4 7 9.9 27 12.9 2 1.0 29 13.8 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 5 7.2 1 1.4 6 8.7 5 7.1 0 0.0 5 7.1 6 8.5 1 1.4 7 9.9 16 7.6 2 1.0 18 8.6

血中コレステロール増加 2 2.9 0 0.0 2 2.9 3 4.3 0 0.0 3 4.3 6 8.5 0 0.0 6 8.5 11 5.2 0 0.0 11 5.2 γ–グルタミルトランスフェラーゼ増加 4 5.8 1 1.4 5 7.2 6 8.6 0 0.0 6 8.6 4 5.6 1 1.4 5 7.0 14 6.7 2 1.0 16 7.6 体重増加 6 8.7 0 0.0 6 8.7 2 2.9 0 0.0 2 2.9 6 8.5 1 1.4 7 9.9 14 6.7 1 0.5 15 7.1

神経系障害浮動性めまい 10 14.5 0 0.0 10 14.5 2 2.9 0 0.0 2 2.9 3 4.2 0 0.0 3 4.2 15 7.1 0 0.0 15 7.1 頭痛 4 5.8 0 0.0 4 5.8 4 5.7 0 0.0 4 5.7 5 7.0 0 0.0 5 7.0 13 6.2 0 0.0 13 6.2 感覚鈍麻 3 4.3 0 0.0 3 4.3 2 2.9 0 0.0 2 2.9 2 2.8 0 0.0 2 2.8 7 3.3 0 0.0 7 3.3 傾眠 23 33.3 8 11.6 31 44.9 31 44.3 7 10.0 38 54.3 28 39.4 3 4.2 31 43.7 82 39.0 18 8.6 100 47.6

精神障害不眠症 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 1.4 0 0.0 1 1.4 1 0.5 0 0.0 1 0.5

呼吸器，胸郭及び縦隔障害上気道の炎症 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 1.4 1 1.4 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 0.5 1 0.5

対象事象が 2 件以上の場合，重症度がも重いものを採用し 1 例として扱った． 1) 合計は，発現率が 5%未満の有害事象を含むすべての有害事象発現例数の合計を示した． MedDRA Ver. 9.0


118

国内で実施された長期投与試験（002 試験）において，発現率が 5%以上の有害事象について，

重症度別に表 2.7.4-52 に示した．

109 例中 104 例に有害事象が発現し，その内訳は軽度 82 例，中等度 21 例，重度 1 例であった．

短期投与試験と同様，軽度の事象のみ発現した症例の割合が高く，傾眠を発現した 46 例中，軽

度が 43 例，中等度が 3 例であった．また，投与期間が長くなるに伴い，重症度が増す事象は認め

られなかった．なお，重度と判定された 1 例（ALAT 増加，γ–GT 増加）については，重篤な有害

事象と判断されており，2.7.4.2.1.3 に詳細を記述した．

表 2.7.4-52 重症度別有害事象（5%以上）：国内長期投与試験，AST

002 試験（n=109）

軽度中等度重度合計器官別大分類 /基本語

例数 % 例数 % 例数 % 例数 %

有害事象発現例数合計 1) 82 75.2 21 19.3 1 0.9 104 95.4

胃腸障害

上腹部痛 7 6.4 1 0.9 0 0.0 8 7.3

便秘 8 7.3 0 0.0 0 0.0 8 7.3

下痢 6 5.5 1 0.9 0 0.0 7 6.4


倦怠感 10 9.2 1 0.9 0 0.0 11 10.1

口渇 17 15.6 1 0.9 0 0.0 18 16.5


鼻咽頭炎 52 47.7 4 3.7 0 0.0 56 51.4

臨床検査

アラニン・アミノトランス

フェラーゼ増加 9 8.3 0 0.0 1 0.9 10 9.2

γ–グルタミルトランスフェ

ラーゼ増加 10 9.2 0 0.0 1 0.9 11 10.1

体重増加 16 14.7 0 0.0 0 0.0 16 14.7

神経系障害

頭痛 10 9.2 0 0.0 0 0.0 10 9.2

傾眠 43 39.4 3 2.8 0 0.0 46 42.2 対象事象が 2 件以上の場合，重症度がも重いものを採用し 1 例として扱った． 1) 合計は，発現率が 5%未満の有害事象を含むすべての有害事象発現例数の合計数を示した． MedDRA Ver. 9.0

2.7.4.2.1.1.4 外国で実施された試験における重症度別の有害事象（参考）

短期投与試験

プラセボ対照試験

プラセボ対照短期投与試験において，いずれかの群で発現率が 5%以上であった有害事象につい

て，重症度別に表 2.7.4-53 に示した．

プラセボ対照試験において，重度の有害事象の発現率は，ミルタザピン群が 16.6%，プラセボ

群が 9.3%であった．中等度の有害事象の発現率も，ミルタザピン群（48.0%）でプラセボ群（34.6%）

と比較してわずかに高かった．軽度の有害事象の発現率は，両群ともに約 20%であった．


119

プラセボ対照試験において，ミルタザピン群で発現率が高かった（>1%）重度の有害事象は，

傾眠，鎮静，口内乾燥，頭痛であった．

重度の傾眠及び鎮静の発現率は，ミルタザピン群で 4.7%及び 4.1%とプラセボ群の 1.2%及び

0.5%と比較して高かった．

ミルタザピン群における重度の口内乾燥の発現率は 1.5%であり，プラセボ群の 0.7%よりわず

かに高かった．

軽度及び中等度の傾眠，鎮静，口内乾燥におけるミルタザピン群とプラセボ群との発現率は，

ほぼ同様であった．

重度の頭痛の発現率は，プラセボ群で 1.6%とミルタザピン群の 1.2%と比較して高かった．こ

れは，合計においても同様であり，プラセボ群で 16.0%とミルタザピン群の 11.6%と比較して発現

率が高かった．

重度の食欲亢進は両群ともにほとんど認められなかったが，中等度及び軽度の食欲亢進はミル

タザピン群の 8.6%及び 8.4%，プラセボ群の 0.7%及び 2.6%に認められた．


120

表 2.7.4-53 重症度別有害事象（いずれかの群で 5%以上）：外国プラセボ対照試験，AST


(n=663) (n=431) 軽度中等度重度合計軽度中等度重度合計


例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 有害事象発現例数合計 1) 134 (20.2) 318 (48.0) 110 (16.6) 567 (85.5) 96 (22.3) 149 (34.6) 40 (9.3) 289 (67.1) 代謝及び栄養障害食欲亢進 56 (8.4) 57 (8.6) 2 (0.3) 115 (17.3) 11 (2.6) 3 (0.7) 0 (0.0) 14 (3.2)

不眠症 12 (1.8) 9 (1.4) 1 (0.2) 22 (3.3) 5 (1.2) 16 (3.7) 2 (0.5) 23 (5.3) 浮動性めまい 28 (4.2) 15 (2.3) 2 (0.3) 45 (6.8) 8 (1.9) 5 (1.2) 0 (0.0) 13 (3.0)

精神障害

頭痛 21 (3.2) 48 (7.2) 8 (1.2) 77 (11.6) 27 (6.3) 35 (8.1) 7 (1.6) 69 (16.0) 鎮静 45 (6.8) 48 (7.2) 27 (4.1) 120 (18.1) 10 (2.3) 7 (1.6) 2 (0.5) 19 (4.4) 神経系障害傾眠 92 (13.9) 118 (17.8) 31 (4.7) 242(36.5) 28 (6.5) 27 (6.3) 5 (1.2) 60 (13.9) 便秘 39 (5.9) 19 (2.9) 5 (0.8) 63 (9.5) 20 (4.6) 7 (1.6) 2 (0.5) 29 (6.7) 下痢 15 (2.3) 14 (2.1) 1 (0.2) 30 (4.5) 14 (3.2) 10 (2.3) 1 (0.2) 25 (5.8) 口内乾燥 94 (14.2) 36 (5.4) 10 (1.5) 140 (21.1) 44 (10.2) 19 (4.4) 3 (0.7) 66 (15.3) 悪心 11 (1.7) 13 (2.0) 4 (0.6) 28 (4.2) 15 (3.5) 8 (1.9) 0 (0.0) 23 (5.3)

胃腸障害

体重増加 49 (7.4) 40 (6.0) 3 (0.5) 92 (13.9) 7 (1.6) 2 (0.5) 2 (0.5) 11 (2.6) 併合解析に用いた試験：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024 及び 003-042 試験

023 試験， 050 試験， 027 試験では重症度について 80%以上のデータが欠測していたため，上記の表には含めなかった． 1 例で複数の分類/基本語に該当する有害事象を発現している場合あり．各分類/基本語の中で関連性がも強いもの 1 例として扱った． 1) 合計は，発現率が 5%未満の有害事象を含むすべての有害事象発現例数の合計数を示した． MedDRA Ver. 9.0


121

実薬対照試験

実薬対照短期投与試験において，いずれかの群での発現率が 5%以上であった有害事象発現率に

ついて，重度と判定された有害事象の内訳を合計とともに表 2.7.4-54 に，重症度別の集計を表

2.7.4-215 に示した．

実薬対照試験のミルタザピン群における重度の有害事象発現率は，22.9%であった．TCA 群に

おける重度の発現率は相対的に高かった．同様に，その他の薬剤群における重度の発現率も相対

的に高かったが，その他の薬剤群については，対象例数が少なかったため十分な評価ができなっ

た．

ミルタザピン群で発現率が高かった重度の有害事象は，疲労（3.8%），口内乾燥（3.1%），頭痛

（2.7%），傾眠（2.1%）であった．

SSRI 群で発現率が高かった重度の有害事象は，頭痛（2.7%），悪心（2.7%），不眠症（2.3%），

傾眠（2.1%），疲労（2.1%）であった．

TCA 群において相対的に発現率が高かった重度の有害事象で，も特徴的な事象は，口内乾燥

（13.5%）であった．他に重度の有害事象で発現率が高かったのは，便秘（4.1%），疲労（3.9%），

傾眠（3.3%），浮動性めまい（3.1%），振戦（2.8%），緊張（2.6%），動悸（2.4%），味覚異常（2.2%）

であった．

ミルタザピン群と実薬対照群を対照薬の種類毎に重症度別に比較した結果を，SSRI 群について

は表 2.7.4-226 に，TCA 群については表 2.7.4-227 に，その他の薬剤群については表 2.7.4-228 に

示した．


122

表 2.7.4-54 重度の有害事象（いずれかの群で 5%以上）：外国実薬対照試験，AST


(n=940) (n=439) (n=458) (n=49) 重度合計重度合計重度合計重度合計


例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) n (%) 有害事象発現例数合計 1) 215 (22.9) 687 (73.1) 87 (19.8) 291 (66.3) 157 (34.3) 384 (83.8) 23 (46.9) 48 (98.0) 代謝及び栄養障害食欲亢進 5 (0.5) 53 (5.6) 1 (0.2) 5 (1.1) 0 (0.0) 10 (2.2) 0 (0.0) 3 (6.1)

異常な夢 2 (0.2) 40 (4.3) 0 (0.0) 2 (0.5) 2 (0.4) 15 (3.3) 0 (0.0) 3 (6.1) 不眠症 12 (1.3) 39 (4.1) 10 (2.3) 22 (5.0) 7 (1.5) 11 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 神経過敏 5 (0.5) 14 (1.5) 4 (0.9) 7 (1.6) 2 (0.4) 16 (3.5) 0 (0.0) 6 (12.2) 緊張 13 (1.4) 25 (2.7) 2 (0.5) 3 (0.7) 12 (2.6) 23 (5.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

精神障害

思考異常 3 (0.3) 11 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.4) 6 (1.3) 0 (0.0) 4 (8.2) 浮動性めまい 17 (1.8) 116 (12.3) 8 (1.8) 40 (9.1) 14 (3.1) 75 (16.4) 3 (6.1) 13 (26.5) 味覚異常 4 (0.4) 34 (3.6) 0 (0.0) 3 (0.7) 10 (2.2) 50 (10.9) 0 (0.0) 3 (6.1) 頭痛 25 (2.7) 114 (12.1) 12 (2.7) 63 (14.4) 8 (1.7) 57 (12.4) 3 (6.1) 10 (20.4) 嗜眠 1 (0.1) 10 (1.1) 0 (0.0) 6 (1.4) 2 (0.4) 4 (0.9) 0 (0.0) 5 (10.2) 錯感覚 6 (0.6) 29 (3.1) 0 (0.0) 5 (1.1) 5 (1.1) 27 (5.9) 0 (0.0) 1 (2.0) 鎮静 14 (1.5) 49 (5.2) 2 (0.5) 13 (3.0) 3 (0.7) 23 (5.0) 0 (0.0) 6 (12.2) 傾眠 20 (2.1) 189 (20.1) 9 (2.1) 42 (9.6) 15 (3.3) 129 (28.2) 3 (6.1) 22 (44.9)

神経系障害

振戦 1 (0.1) 30 (3.2) 1 (0.2) 24 (5.5) 13 (2.8) 61 (13.3) 0 (0.0) 3 (6.1) 調節障害 4 (0.4) 25 (2.7) 0 (0.0) 1 (0.2) 8 (1.7) 37 (8.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 眼障害霧視 2 (0.2) 16 (1.7) 0 (0.0) 4 (0.9) 2 (0.4) 26 (5.7) 0 (0.0) 4 (8.2)

耳及び迷路障害回転性めまい 1 (0.1) 11 (1.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 18 (3.9) 0 (0.0) 6 (12.2) 動悸 6 (0.6) 25 (2.7) 1 (0.2) 9 (2.1) 11 (2.4) 34 (7.4) 1 (2.0) 6 (12.2) 心臓障害

頻脈 0 (0.0) 5 (0.5) 2 (0.5) 3 (0.7) 5 (1.1) 19 (4.1) 0 (0.0) 5 (10.2) 血管障害ほてり 5 (0.5) 28 (3.0) 0 (0.0) 3 (0.7) 7 (1.5) 25 (5.5) 0 (0.0) 0 (0.0)


123

表 2.7.4-54 重度の有害事象（いずれかの群で 5%以上）：外国実薬対照試験，AST（続き）


(n=940) (n=439) (n=458) (n=49) 重度合計重度合計重度合計重度合計


例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) n (%) 上腹部痛 3 (0.3) 25 (2.7) 0 (0.0) 11 (2.5) 2 (0.4) 25 (5.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 便秘 17 (1.8) 109 (11.6) 4 (0.9) 26 (5.9) 19 (4.1) 105 (22.9) 2 (4.1) 12 (24.5) 下痢 3 (0.3) 45 (4.8) 2 (0.5) 45 (10.3) 2 (0.4) 9 (2.0) 2 (4.1) 5 (10.2) 口内乾燥 29 (3.1) 223 (23.7) 1 (0.2) 31 (7.1) 62 (13.5) 271 (59.2) 5 (10.2) 30 (61.2) 消化不良 10 (1.1) 41 (4.4) 2 (0.5) 13 (3.0) 6 (1.3) 56 (12.2) 2 (4.1) 6 (12.2) 鼓腸 0 (0.0) 9 (1.0) 0 (0.0) 13 (3.0) 0 (0.0) 3 (0.7) 1 (2.0) 5 (10.2) 悪心 7 (0.7) 59 (6.3) 12 (2.7) 73 (16.6) 6 (1.3) 28 (6.1) 0 (0.0) 7 (14.3)

胃腸障害

嘔吐 7 (0.7) 17 (1.8) 2 (0.5) 12 (2.7) 1 (0.2) 7 (1.5) 1 (2.0) 4 (8.2) 多汗症 9 (1.0) 40 (4.3) 7 (1.6) 34 (7.7) 9 (2.0) 34 (7.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 皮膚及び皮下組織障害そう痒症 3 (0.3) 10 (1.1) 0 (0.0) 2 (0.5) 0 (0.0) 8 (1.7) 1 (2.0) 4 (8.2)

筋骨格系及び結合組織障害背部痛 3 (0.3) 32 (3.4) 0 (0.0) 7 (1.6) 1 (0.2) 11 (2.4) 1 (2.0) 3 (6.1) 無力症 4 (0.4) 23 (2.4) 2 (0.5) 6 (1.4) 2 (0.4) 12 (2.6) 0 (0.0) 6 (12.2) 全身障害及び投与局所様態

疲労 36 (3.8) 98 (10.4) 9 (2.1) 42 (9.6) 18 (3.9) 45 (9.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 臨床検査体重増加 12 (1.3) 127 (13.5) 2 (0.5) 12 (2.7) 3 (0.7) 58 (12.7) 0 (0.0) 2 (4.1) 併合解析に用いた試験：ミルタザピン群：003-901，22532，E-1559，E-1569，003-020，003-021，003-022，003-024， 146， 013，E-1563 及び 003-023 試験，SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び


028 試験， 047 試験， 072 試験， 004 試験， 004_2 試験， 031 試験， 042 試験では重症度について 80%以上のデータが欠測していたため，上記の表には含めなかった． 1 例で複数の分類/基本語に該当する有害事象を発現している場合あり．各分類/基本語の中で重症度がも高いもの 1 例として扱った． 1) 合計は，発現率が 5%未満の有害事象を含むすべての有害事象発現例数の合計数を示した． MedDRA Ver. 9.0


124

長期投与試験

長期投与試験の二重盲検期における重度の有害事象の発現率は，ミルタザピン群が 15.2%，プ

ラセボ群が 8.6%であった（表 2.7.4-55）．一方，中等度の有害事象の発現率は，プラセボ群で 50.6%

とミルタザピン群の 38.0%と比較して高かった．

ミルタザピン群において，2 例以上認められた重度の有害事象は不眠症のみであった（n=2；

2.5%）．

中等度の有害事象で発現率が高かったのは，上気道感染，インフルエンザ，頭痛，消化不良で

あり，プラセボ群がそれぞれ 13.6%，4.9%，11.1%，2.5%，ミルタザピン群がそれぞれ 11.4%，5.1%，

5.1%，5.1%であった．

長期投与試験における安全性プロファイルに，短期投与試験と比較して，臨床的に問題となる

違いは認められなかった．ミルタザピンを長期投与したことにより，有害事象像が異なることは

なく，有害事象が重症化することもなかった．


125

表 2.7.4-55 重症度別有害事象（いずれかの群で 5%以上）：外国長期投与試験（二重盲検期），AST




例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 有害事象発現例数合計 1) 11 (13.9) 30 (38.0) 12 (15.2) 53 (67.1) 3 (3.7) 41 (50.6) 7 (8.6) 51 (63.0)

インフルエンザ 2 (2.5) 4 (5.1) 0 (0.0) 6 (7.6) 0 (0.0) 4 (4.9) 0 (0.0) 4 (4.9) 鼻咽頭炎 3 (3.8) 2 (2.5) 1 (1.3) 6 (7.6) 1 (1.2) 2 (2.5) 0 (0.0) 3 (3.7) 副鼻腔炎 3 (3.8) 0 (0.0) 1 (1.3) 4 (5.1) 0 (0.0) 3 (3.7) 0 (0.0) 3 (3.7)


上気道感染 3 (3.8) 9 (11.4) 0 (0.0) 12 (15.2) 2 (2.5) 11 (13.6) 1 (1.2) 14 (17.3) 精神障害不眠症 2 (2.5) 1 (1.3) 2 (2.5) 5 (6.3) 1 (1.2) 5 (6.2) 1 (1.2) 7 (8.6) 神経系障害頭痛 5 (6.3) 4 (5.1) 0 (0.0) 9 (11.4) 2 (2.5) 9 (11.1) 2 (2.5) 13 (16.0) 呼吸器，胸郭及び縦隔障害咽喉頭疼痛 2 (2.5) 2 (2.5) 0 (0.0) 4 (5.1) 1 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.2)

腹痛 1 (1.3) 2 (2.5) 1 (1.3) 4 (5.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.2) 1 (1.2) 胃腸障害消化不良 0 (0.0) 4 (5.1) 0 (0.0) 4 (5.1) 3 (3.7) 2 (2.5) 0 (0.0) 5 (6.2)

筋骨格系及び結合組織障害背部痛 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 5 (6.2) 0 (0.0) 5 (6.2) 臨床検査体重増加 3 (3.8) 2 (2.5) 0 (0.0) 5 (6.3) 2 (2.5) 2 (2.5) 0 (0.0) 4 (4.9)

1 例で複数の分類/基本語に該当する有害事象を発現している場合あり．各分類/基本語の中で関連性がも強いもの 1 例として扱った． 1) 合計は，発現率が 5%未満の有害事象を含むすべての有害事象発現例数の合計数を示した． MedDRA Ver. 9.0


126

2.7.4.2.1.1.5 国内で実施された試験における発現時期別の有害事象


の発現率が 5%以上の有害事象について，発現時期別に表 2.7.4-56（001 試験の 3 用量の併合），表

2.7.4-57（001 試験の各用量群別），表 2.7.4-58 に示した．また，001 試験，9902 試験それぞれにつ

いて，ミルタザピン群及び対照薬投与群の有害事象発現をイベントとした Kaplan-Meier 曲線を図

2.7.4-1，図 2.7.4-2 に示した．

ミルタザピン群では投与初期での発現例が多く，001 試験では有害事象発現例の 81.3%（152/187

例）が 1 週までに，87.2%（163/187 例）が 2 週までに発現し，9902 試験では 85.7%（66/77 例）

が 1 週までに，96.1%（74/77 例）が 2 週までに発現した．

対照薬投与群においても投与初期での発現例が多く，プラセボ群では 1 週までに 70.2%（40/57

例），2 週までに 86.0%（49/57 例），フルボキサミン群では 1 週までに 73.7%（56/76 例），2 週ま

でに 93.4%（71/76 例）が発現した．

ミルタザピン群で発現率が 5%以上の有害事象のうち，投与期間が長くなることに伴い発現率が

高くなる事象は認められず，001 試験では傾眠の 84.0%（84/100 例），口渇の 83.3%（35/42 例），

倦怠感の 83.9%（26/31 例），9902 試験では傾眠の 92.9%（39/42 例），口渇の 66.7%（14/21 例），

倦怠感の 92.9%（13/14 例）が 1 週までの発現例であった．

また，固定用量で実施された 001 試験において 30 mg/日群又は 45 mg/日群が 30 mg/日に増量さ

れた 2 週後，45 mg/日群が 45 mg/日に増量された 3 週後に発現例が増加する傾向は認められず，

有害事象の発現に用量依存性はないと考えられた．


127

表 2.7.4-56 発現時期別有害事象（ミルタザピン群又は対照薬投与群のいずれかの群で 5%以上）：001 試験，AST

ミルタザピン群プラセボ群 (n=210) (n=70)

1 週 2 週 3 週 4 週 5 週 6 週 7 週～計 1 週 2 週 3 週 4 週 5 週 6 週 7 週～計器官別大分類 /基本語

例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数有害事象発現例数合計 1) 152 11 14 1 2 5 2 187 40 9 6 1 0 1 0 57 心臓障害動悸 4 0 0 0 0 0 0 4 4 0 0 0 0 0 0 4 胃腸障害上腹部痛 0 2 1 1 0 0 0 4 2 1 1 0 0 0 0 4 便秘 16 4 5 1 1 0 0 27 3 0 0 0 0 0 0 3 下痢 2 2 0 1 2 0 0 7 3 3 1 0 0 1 0 8 悪心 9 0 1 0 0 1 0 11 5 0 0 0 1 0 0 6 胃不快感 3 3 2 1 0 0 0 9 1 3 0 0 0 0 0 4 全身障害及び投与局所様態倦怠感 26 2 2 1 0 0 0 31 2 0 0 0 0 0 0 2 口渇 35 2 4 1 0 0 0 42 5 3 2 0 0 0 0 10 感染症及び寄生虫症鼻咽頭炎 7 6 6 0 5 4 0 28 3 1 1 2 2 0 0 9 臨床検査

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 1 0 17 5 0 4 2 29 0 0 0 1 0 0 0 1

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 1 0 9 3 1 2 2 18 0 0 0 1 0 0 0 1

血中コレステロール増加 1 1 5 1 1 1 1 11 0 0 0 0 0 0 0 0

γ–グルタミルトランスフェラーゼ増加 1 0 8 3 0 1 3 16 0 0 0 0 0 0 0 0

体重増加 3 2 3 2 0 2 3 15 0 0 0 0 0 0 0 0 神経系障害浮動性めまい 15 0 0 0 0 0 0 15 0 0 0 0 1 0 0 1 頭痛 10 1 0 1 1 0 0 13 6 2 1 2 0 1 0 12 感覚鈍麻 4 3 0 0 0 0 0 7 3 0 1 1 0 0 0 5 傾眠 84 5 10 0 1 0 0 100 14 4 2 0 0 1 0 21 精神障害不眠症 1 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 1 呼吸器，胸郭及び縦隔障害上気道の炎症 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 発現時期は開始日からの日数（＝発現日－開始日）とし，1 週：0～7 日，2 週：8～14 日，3 週：15～21 日，4 週：22～28 日，5 週：29～35 日，6 週：36～42 日，7 週～：43 日～とした．対象事象が 2 件以上の場合，発現がも早いものを採用し 1 例として扱った． 1）合計は，その時期に何らかの有害事象が初めて発現した症例数を示した． MedDRA Ver. 9.0


128

表 2.7.4-57 発現時期別・用量別有害事象（ミルタザピン群又は対照薬投与群のいずれかの群で 5%以上）：001 試験，AST

発現時期は開始日からの日数（＝発現日－開始日）とし，1 週：0～7 日，2 週：8～14 日，3 週：15～21 日，4 週：22～28 日，5 週：29～35 日，6 週：36～42 日，7 週～：43 日～とした．対象事象が 2 件以上の場合，発現がも早いものを採用し 1 例として扱った． 1）合計は，その時期に何らかの有害事象が初めて発現した症例数を示した． MedDRA Ver. 9.0

15 mg/日群（n=69） 30 mg/日群（n=70） 45 mg/日群（n=71）ミルタザピン群(n=210)

1 週

2 週

3 週

4週

5週

6週

7週～

計1週

2週

3週

4週

5週

6週

7週～

計 1 週

2週

3週

4週

5週

6週

7週～

計1 週

2週

3週

4週

5週

6週

7 週～

計器官別大分類 /基本語

n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n n 有害事象発現例数合計 1) 49 4 7 0 0 2 1 63 52 4 3 0 0 3 0 62 51 3 4 1 2 0 1 62 152 11 14 1 2 5 2 187 心臓障害動悸 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 2 2 0 0 0 0 0 0 2 4 0 0 0 0 0 0 4

胃腸障害上腹部痛 0 0 1 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 1 0 1 0 1 0 0 0 2 0 2 1 1 0 0 0 4 便秘 3 1 0 1 0 0 0 5 6 2 2 0 0 0 0 10 7 1 3 0 1 0 0 12 16 4 5 1 1 0 0 27 下痢 2 1 0 0 1 0 0 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 1 0 0 3 2 2 0 1 2 0 0 7 悪心 3 0 1 0 0 0 0 4 3 0 0 0 0 1 0 4 3 0 0 0 0 0 0 3 9 0 1 0 0 1 0 11 胃不快感 0 1 2 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 0 0 0 3 2 0 1 0 0 0 6 3 3 2 1 0 0 0 9

全身障害及び投与局所様態倦怠感 9 1 1 1 0 0 0 12 9 1 0 0 0 0 0 10 8 0 1 0 0 0 0 9 26 2 2 1 0 0 0 31 口渇 11 0 2 0 0 0 0 13 9 0 1 1 0 0 0 11 15 2 1 0 0 0 0 18 35 2 4 1 0 0 0 42

感染症及び寄生虫症鼻咽頭炎 2 3 5 0 1 1 0 12 2 2 1 0 1 1 0 7 3 1 0 0 3 2 0 9 7 6 6 0 5 4 0 28

臨床検査アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 1 0 6 1 0 1 1 10 0 0 6 3 0 3 0 12 0 0 5 1 0 0 1 7 1 0 17 5 0 4 2 29

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 1 0 3 0 1 0 1 6 0 0 1 2 0 2 0 5 0 0 5 1 0 0 1 7 1 0 9 3 1 2 2 18

血中コレステロール増加 0 1 1 0 0 0 0 2 0 0 2 0 0 0 1 3 1 0 2 1 1 1 0 6 1 1 5 1 1 1 1 11 γ–グルタミルトランスフェラーゼ増加 1 0 2 1 0 0 1 5 0 0 3 1 0 1 1 6 0 0 3 1 0 0 1 5 1 0 8 3 0 1 3 16

体重増加 0 0 1 0 0 2 3 6 0 0 1 1 0 0 0 2 3 2 1 1 0 0 0 7 3 2 3 2 0 2 3 15 神経系障害浮動性めまい 10 0 0 0 0 0 0 10 2 0 0 0 0 0 0 2 3 0 0 0 0 0 0 3 15 0 0 0 0 0 0 15 頭痛 2 1 0 1 0 0 0 4 3 0 0 0 1 0 0 4 5 0 0 0 0 0 0 5 10 1 0 1 1 0 0 13 感覚鈍麻 3 0 0 0 0 0 0 3 1 1 0 0 0 0 0 2 0 2 0 0 0 0 0 2 4 3 0 0 0 0 0 7 傾眠 25 3 2 0 1 0 0 31 34 1 3 0 0 0 0 38 25 1 5 0 0 0 0 31 84 5 10 0 1 0 0 100

精神障害不眠症 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 1

呼吸器，胸郭及び縦隔障害上気道の炎症 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1


129

表 2.7.4-58 発現時期別有害事象（いずれかの群で 5%以上）：9902 試験，AST

ミルタザピン群フルボキサミン群 (n=96) (n=98)

1 週 2 週 3 週 4 週 5 週 6 週 7 週～計 1 週 2 週 3 週 4 週 5 週 6 週 7 週～計器官別大分類 /基本語

例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数有害事象発現例数合計 1) 66 8 1 1 1 0 0 77 56 15 3 0 1 1 0 76 心臓障害動悸 1 0 0 0 0 1 0 2 2 1 0 0 0 0 0 3 胃腸障害上腹部痛 0 0 0 0 0 0 0 0 1 2 1 0 1 0 0 5 便秘 8 1 0 2 0 1 0 12 6 3 4 1 0 1 0 15 下痢 1 0 0 1 0 0 0 2 2 1 1 0 1 3 0 8 悪心 1 0 0 0 0 2 0 3 9 2 1 0 1 1 0 14 胃不快感 1 0 0 0 0 1 0 2 6 0 0 0 0 0 0 6 全身障害及び投与局所様態倦怠感 13 1 0 0 0 0 0 14 3 0 0 0 0 0 0 3 口渇 14 3 2 2 0 0 0 21 13 2 0 0 0 0 0 15 感染症及び寄生虫症鼻咽頭炎 0 1 0 1 0 2 0 4 1 3 1 2 0 0 1 8 臨床検査

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 0 7 0 0 0 1 0 8 0 1 0 0 0 1 0 2

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 0 4 0 0 0 1 0 5 0 1 0 0 0 0 0 1

血中コレステロール増加 0 2 0 0 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0

γ–グルタミルトランスフェラーゼ増加 0 3 0 0 0 0 0 3 0 2 0 0 0 0 0 2

体重増加 3 3 0 0 0 0 0 6 0 0 0 0 0 0 0 0 神経系障害浮動性めまい 6 1 0 0 0 0 0 7 1 0 2 0 0 0 0 3 頭痛 8 0 0 1 0 3 0 12 7 1 2 1 0 1 0 12 感覚鈍麻 4 1 0 0 0 0 0 5 0 0 0 0 1 0 0 1 傾眠 39 1 1 1 0 0 0 42 17 4 0 0 0 0 0 21 精神障害不眠症 4 0 0 0 0 1 0 5 0 0 0 0 0 0 0 0 呼吸器，胸郭及び縦隔障害上気道の炎症 1 0 0 0 0 0 0 1 1 1 2 0 0 1 0 5 発現時期は開始日からの日数（＝発現日－開始日）とし，1 週：0～7 日，2 週：8～14 日，3 週：15～21 日，4 週：22～28 日，5 週：29～35 日，6 週：36～42 日，7 週～：43 日～とした．対象事象が 2 件以上の場合，発現がも早いものを採用し 1 例として扱った． 1）合計は，その時期に何らかの有害事象が初めて発現した症例数を示した． MedDRA Ver. 9.0


130

図 2.7.4-1 有害事象発現率（0.0-1.0）と発現時期（日）の Kaplan-Meier 曲線：001 試験，AST



131

国内で実施された長期投与試験（002 試験）において，発現率が 5%以上の有害事象を発現時期

別に表 2.7.4-59 に示した．また，有害事象発現をイベントとした Kaplan-Meier 曲線を図 2.7.4-3

に示した．

短期投与試験と同様に投与初期での発現例が多く，有害事象発現例の半数以上が 1 週までに発

現した．また，発現率が 5%以上の有害事象のうち，投与期間が長くなることに伴い発現率が高く

なる事象は認められなかったが，短期投与試験に比べて長期投与試験で発現率の高かった体重増

加については，6 週後 3 例，12 週後 3 例，16 週後 2 例，20 週後 2 例，24 週後 3 例，28 週後 1 例，

48 週後 2 例と均等に発現しており，投与初期に偏ることなく発現が認められた．


132

表 2.7.4-59 発現時期別有害事象（5%以上）：002 試験，AST

(n=109) 1 週 2 週 3 週 6 週 8 週 12 週 16 週 20 週 24 週 28 週 32 週 36 週 40 週 44 週 48 週 52 週 52 週以降合計器官別大分類 /基本語

例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数有害事象発現例数合計 1) 58 7 13 7 2 4 5 3 0 0 0 1 1 1 2 0 0 104 胃腸障害

上腹部痛 1 0 0 1 0 0 2 1 1 0 0 2 0 0 0 0 0 8

便秘 3 0 0 1 0 2 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 8

下痢 3 0 1 0 0 1 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 7 全身障害及び投与局所様態倦怠感 9 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 11 口渇 15 2 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 18


鼻咽頭炎 2 1 5 7 2 3 3 2 5 7 6 6 4 2 1 0 0 56

臨床検査

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 2 0 2 2 0 1 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 10

γ–グルタミルトランスフェラーゼ増加 1 0 2 2 0 0 0 2 0 0 0 0 2 0 0 1 1 11

体重増加 0 0 0 3 0 3 2 2 3 1 0 0 0 0 2 0 0 16

神経系障害

頭痛 0 2 2 0 1 1 0 0 1 1 0 1 1 0 0 0 0 10

傾眠 29 2 5 5 0 2 2 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 46 発現時期は開始日からの日数（＝発現日－開始日）とし，1 週：0～7 日，2 週：8～14 日，3 週：15～21 日，6 週：22～42 日，8 週：43～56 日，12 週：57～84 日，16 週：85～112 日，20 週：113～140 日，24 週：141～168 日，28 週：169～196 日，32 週：197～224 日，36 週：225～252 日，40 週：253～280 日，44 週：281～308 日，48 週：309～336 日，52 週：337～364 日，52 週以降：365 日以降とした．対象事象が 2 件以上の場合，発現がも早いものを採用し 1 例として扱った． 1）合計は，その時期に何らかの有害事象が初めて発現した症例数を示した． MedDRA Ver. 9.0


133


なお，002 試験は既に 001 試験で 6 週間服薬した被験者が対象であるが，001 試験同様，有害事

象の発現が投与初期に多かった．この理由として，001 試験のプラセボ群からの移行例の存在と，

下記に示した 001 試験からの移行手順により移行期間（非服薬期間）が生じたことが考えられた．

001 試験から 002 試験への移行手順

1）国内プラセボ対照比較試験において投与終了時（投与 6 週後）の観察・検査を実施する．

2）国内長期投与試験への移行が見込まれる症例については，国内長期投与試験への移行前に，

国内プラセボ対照比較試験の症例報告書を作成する．

3）国内長期投与試験の組入れ基準に合致する被験者については，文書同意を取得後に登録する．

表 2.7.4-60 に示したとおり，も発現例の多かった傾眠についても，1 週後までに傾眠が発現

した 29 例中，9 例が 001 試験のプラセボ群からの移行例であった．また，ミルタザピン群から移

行した 20 例中 14 例は 001 試験においても傾眠が発現した症例であり，このうち 12 例は 001 試験

から 6 日～21 日間の移行期間を経て 002 試験に参加し，002 試験で再度発現した症例であった．


134

表 2.7.4-60 投与 1 週後までに傾眠が発現した症例：002 試験，AST

001 試験薬剤群移行期間（日）001 試験における

「傾眠」発現の有無

001 試験における「傾眠」の転帰

1 ミルタザピン群 0 なし —

2 ミルタザピン群 0 あり回復



5 ミルタザピン群 7 なし — 6 ミルタザピン群 7 あり回復

7 ミルタザピン群 8 なし — 8 ミルタザピン群 10 なし — 9 ミルタザピン群 13 あり回復







16 ミルタザピン群 17 なし —


18 ミルタザピン群 21 なし — 19 ミルタザピン群 21 あり回復


21 プラセボ群 0 なし —

22 プラセボ群 0 あり回復

23 プラセボ群 7 なし — 24 プラセボ群 7 なし —

25 プラセボ群 7 なし — 26 プラセボ群 7 なし —



29 プラセボ群 27 なし —


135

2.7.4.2.1.1.6 外国で実施された試験における発現時期別の有害事象（参考）

表 2.7.4-37 に既に示した比較的よくみられる有害事象（ミルタザピン群又はプラセボ群のいず

れかで 5%以上）のうち，ミルタザピン群で，プラセボ群と比較して有意に発現率が高かった有害

事象について，その発現時期を解析した．Kaplan-Meier 曲線を図 2.7.4-4（傾眠・鎮静），図 2.7.4-5

（口内乾燥），図 2.7.4-6（食欲亢進），図 2.7.4-7（体重増加），図 2.7.4-8（浮動性めまい）に示し

た．なお，傾眠と鎮静は，密接に関連した事象であるため，あわせて解析することとした．

傾眠・鎮静は，投与開始 2 週後までの発現率約 40%と主に投与初期に発現し，その間，特にミ

ルタザピン群での発現が顕著であった（図 2.7.4-4）．

口内乾燥については，投与初期から発現し，投与継続に伴い穏やかな増加を示した（図 2.7.4-5）．

その後の増加は両群ともに同様であった．プラセボ群との発現率の差は小さかったが，有意差が

認められ（プラセボ群，ミルタザピン群それぞれ 14.9%，20.1%，p = 0.015，Fisher の直接確率計

算法（両側）），ミルタザピン群で，投与開始初期の発現が多かった．

食欲亢進（図 2.7.4-6），体重増加（図 2.7.4-7）については，異なるパターンが認められた．食

欲亢進は，投与開始後のごく初期から発現し，その後も治験期間中を通して発現が認められた．

体重増加は，投与開始 1 週後から認められ，その後，時間の経過とともに増加した．これらの有

害事象の発現率については，プラセボ群との間に明らかな有意差が認められた（食欲亢進：プラ

セボ群，ミルタザピン群それぞれ 3.2%，15.0%，p < 0.001；体重増加：プラセボ群，ミルタザピ

ン群それぞれ 2.0%，11.5%，p < 0.001，Fisher の直接確率計算法（両側））．

浮動性めまいについては，発現率は低かった（図 2.7.4-8）が，プラセボ群との間に有意差が認

められた（プラセボ群，ミルタザピン群それぞれ 3.0%，5.7%，p = 0.019，Fisher の直接確率計算

法（両側））．発現状況からは，ミルタザピンを投与したことによる発現率の増加は，初期の 2 週

間のみであることが示唆された．


136

MirtazapinePlacebo

Cum

ulat

ive

even

t rat

e

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Treatment Day0 7 14 21 28 35 42

図 2.7.4-4 傾眠・鎮静の発現率（0.0-1.0）と発現時期（日）の Kaplan-Meier 曲線

：外国プラセボ対照試験，AST 併合解析に用いた試験：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050及び 027 試験

MirtazapinePlacebo

Cum

ulat

ive

even

t rat

e

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Treatment Day0 7 14 21 28 35 42

図 2.7.4-5 口内乾燥の発現率（0.0-1.0）と発現時期（日）の Kaplan-Meier 曲線


発現時期


発現率

発現時期

発現

率



137

MirtazapinePlacebo

Cum

ulat

ive

even

t rat

e

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Treatment Day0 7 14 21 28 35 42

図 2.7.4-6 食欲亢進の発現率（0.0-1.0）と発現時期（日）の Kaplan-Meier 曲線


MirtazapinePlacebo

Cum

ulat

ive

even

t rat

e

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Treatment Day0 7 14 21 28 35 42

図 2.7.4-7 体重増加の発現率（0.0-1.0）と発現時期（日）の Kaplan-Meier 曲線


発現時期


発現率

発現時期


発現

率


138

MirtazapinePlacebo

Cum

ulat

ive

even

t rat

e

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Treatment Day0 7 14 21 28 35 42

図 2.7.4-8 浮動性めまいの発現率（0.0-1.0）と発現時期（日）の Kaplan-Meier 曲線


2.7.4.2.1.1.7 国内で実施された試験における人口統計学的特性及びその他の特性別の有害事象

発現率

＜性別＞

国内で実施された短期投与試験 2 試験の性別有害事象において，各試験のミルタザピン群で男

女いずれかに5%以上発現した有害事象について重症度別に表 2.7.4-61（001試験の3用量の併合），

表 2.7.4-62（001 試験の各用量群別（男性）），表 2.7.4-63（001 試験の各用量群別（女性）），表 2.7.4-64

（9902 試験）に示した．ミルタザピン群の性別有害事象発現率は，001 試験では男性 89.9%（89/99

例），女性 88.3%（98/111 例），9902 試験では男性 78.7%（37/47 例），女性 81.6%（40/49 例）であ

り，性別での発現率には顕著な差は認められなかった．また，有害事象発現例のうち，001 試験

では男性の 82.0%（73/89 例），女性の 73.5%（72/98 例），9902 試験では男性の 56.8%（21/37 例），

女性の 62.5%（25/40 例）が軽度の事象のみ発現した例であり，中等度以上の事象が発現した例は，

001 試験では男性の 18.0%（16/89 例），女性の 26.5%（26/98 例），9902 試験では男性の 43.2%（16/37

例），女性の 37.5%（15/40 例）と，程度についても男女で一定の傾向は認められなかった．症状

項目別では，001 試験，9902 試験の男女いずれにおいてもも発現率の高かった事象は傾眠であ

り，001 試験の男性の 44.4%（44/99 例），女性の 50.5%（56/111 例），9902 試験の男性の 44.7%（21/47

例），女性の 42.9%（21/49 例）に発現した．

各試験のミルタザピン群において，男女いずれかに 5%以上発現した有害事象で，発現率が他方

の 2 倍以上となった事象は，001 試験では便秘（男：6.1%（6/99 例），女：18.9%（21/111 例）），

発現時期


発現率


139

胃不快感（男：1.0%（1/99 例），女：7.2%（8/111 例）），末梢性浮腫（男：1.0%（1/99 例），女：

5.4%（6/111 例）），体重増加（男：2.0%（2/99 例），女：11.7%（13/111 例）），食欲亢進（男：1.0%

（1/99 例），女：7.2%（8/111 例）），9902 試験では鼻咽頭炎（男：2.1%（1/47 例），女：6.1%（3/49

例）），調節障害（男：0.0%（0/47 例），女：6.1%（3/49 例））であった．両試験とも体重増加につ

いては女性での発現が多く認められたが，女性に発現した 17 例中，程度が中等度であった 1 例を

除き，すべてが軽度であった．

001 試験の各用量群別での性別有害事象発現率は，15 mg/日群では男性 96.8%（30/31 例），女性

86.8%（33/38 例），30 mg/日群では男性 88.6%（31/35 例），女性 88.6%（31/35 例），45 mg/日群で

は男性 84.8%（28/33 例），女性 89.5%（34/38 例）であった．

以上より，本薬の短期投与試験での有害事象プロファイルにおいて，性別による顕著な違いは

ないと考えられた．


140

表 2.7.4-61 性別・程度別有害事象（ミルタザピン群の男女のいずれかで 5%以上）：001 試験，AST

男性女性ミルタザピン群プラセボ群ミルタザピン群プラセボ群

(n=99) (n=39) (n=111) (n=31) 軽度中等度合計軽度中等度合計軽度中等度合計軽度中等度合計


例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 有害事象発現例数合計 73 73.7 16 16.2 89 89.9 24 61.5 6 15.4 30 76.9 72 64.9 26 23.4 98 88.3 25 80.6 2 6.5 27 87.1 眼障害調節障害 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 胃腸障害便秘 6 6.1 0 0.0 6 6.1 1 2.6 0 0.0 1 2.6 19 17.1 2 1.8 21 18.9 2 6.5 0 0.0 2 6.5 悪心 6 6.1 0 0.0 6 6.1 2 5.1 1 2.6 3 7.7 5 4.5 0 0.0 5 4.5 2 6.5 1 3.2 3 9.7 胃不快感 1 1.0 0 0.0 1 1.0 2 5.1 1 2.6 3 7.7 8 7.2 0 0.0 8 7.2 1 3.2 0 0.0 1 3.2 全身障害及び投与局所様態倦怠感 17 17.2 1 1.0 18 18.2 1 2.6 1 2.6 2 5.1 12 10.8 1 0.9 13 11.7 0 0.0 0 0.0 0 0.0 末梢性浮腫 1 1.0 0 0.0 1 1.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 5 4.5 1 0.9 6 5.4 1 3.2 0 0.0 1 3.2 口渇 21 21.2 0 0.0 21 21.2 5 12.8 0 0.0 5 12.8 20 18.0 1 0.9 21 18.9 5 16.1 0 0.0 5 16.1 感染症及び寄生虫症鼻咽頭炎 10 10.1 1 1.0 11 11.1 1 2.6 0 0.0 1 2.6 15 13.5 2 1.8 17 15.3 8 25.8 0 0.0 8 25.8 臨床検査



血中コレステロール増加 6 6.1 0 0.0 6 6.1 0 0.0 0 0.0 0 0.0 5 4.5 0 0.0 5 4.5 0 0.0 0 0.0 0 0.0


体重増加 2 2.0 0 0.0 2 2.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 12 10.8 1 0.9 13 11.7 0 0.0 0 0.0 0 0.0 代謝及び栄養障害食欲亢進 1 1.0 0 0.0 1 1.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 8 7.2 0 0.0 8 7.2 0 0.0 0 0.0 0 0.0 神経系障害浮動性めまい 6 6.1 0 0.0 6 6.1 0 0.0 0 0.0 0 0.0 9 8.1 0 0.0 9 8.1 1 3.2 0 0.0 1 3.2 頭痛 7 7.1 0 0.0 7 7.1 6 15.4 0 0.0 6 15.4 6 5.4 0 0.0 6 5.4 5 16.1 1 3.2 6 19.4 感覚鈍麻 3 3.0 0 0.0 3 3.0 2 5.1 2 5.1 4 10.3 4 3.6 0 0.0 4 3.6 1 3.2 0 0.0 1 3.2 傾眠 38 38.4 6 6.1 44 44.4 9 23.1 0 0.0 9 23.1 44 39.6 12 10.8 56 50.5 12 38.7 0 0.0 12 38.7 精神障害不眠症 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 2.6 0 0.0 1 2.6 1 0.9 0 0.0 1 0.9 0 0.0 0 0.0 0 0.0 対象事象が 2 件以上の場合，重症度がも重いものを採用し 1 例として扱った． MedDRA Ver. 9.0


141

表 2.7.4-62 性別・程度別・用量別有害事象（ミルタザピン群の男女のいずれかで 5%以上）：001 試験（男性），AST

ミルタザピン群 15 mg/日群（n=31） 30 mg/日群（n=35） 45 mg/日群（n=33）ミルタザピン群合計（n=99）

軽度中等度合計軽度中等度合計軽度中等度合計軽度中等度合計器官別大分類 /基本語




血中コレステロール増加 0 0.0 0 0.0 0 0.0 2 5.7 0 0.0 2 5.7 4 12.1 0 0.0 4 12.1 6 6.1 0 0.0 6 6.1




142

表 2.7.4-63 性別・程度別・用量別有害事象（ミルタザピン群の男女のいずれかで 5%以上）：001 試験（女性），AST

ミルタザピン群 15 mg/日群（n=38） 30 mg/日群（n=35） 45 mg/日群（n=38）ミルタザピン群合計（n＝111）

軽度中等度合計軽度中等度合計軽度中等度合計軽度中等度合計器官別大分類 /基本語




血中コレステロール増加 2 5.3 0 0.0 2 5.3 1 2.9 0 0.0 1 2.9 2 5.3 0 0.0 2 5.3 5 4.5 0 0.0 5 4.5




143

表 2.7.4-64 性別・程度別有害事象（ミルタザピン群のいずれかで 5%以上）：9902 試験，AST

男性女性ミルタザピン群フルボキサミン群ミルタザピン群フルボキサミン群

(n=47) (n=60) (n=49) (n=38) 軽度中等度重度計軽度中等度重度計軽度中等度重度計軽度中等度重度計


例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 有害事象発現例数合計 21 44.7 15 31.9 1 2.1 37 78.7 38 63.3 8 13.3 2 3.3 48 80.0 25 51.0 13 26.5 2 4.1 40 81.6 24 63.2 4 10.5 0 0.0 28 73.7 眼障害調節障害 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 3 6.1 0 0.0 0 0.0 3 6.1 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 胃腸障害便秘 3 6.4 3 6.4 0 0.0 6 12.8 7 11.7 0 0.0 0 0.0 7 11.7 4 8.2 2 4.1 0 0.0 6 12.2 7 18.4 1 2.6 0 0.0 8 21.1 悪心 1 2.1 0 0.0 0 0.0 1 2.1 9 15.0 0 0.0 0 0.0 9 15.0 2 4.1 0 0.0 0 0.0 2 4.1 4 10.5 1 2.6 0 0.0 5 13.2 胃不快感 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 5 8.3 1 1.7 0 0.0 6 10.0 2 4.1 0 0.0 0 0.0 2 4.1 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 全身障害及び投与局所様態倦怠感 2 4.3 3 6.4 0 0.0 5 10.6 1 1.7 1 1.7 0 0.0 2 3.3 9 18.4 0 0.0 0 0.0 9 18.4 1 2.6 0 0.0 0 0.0 1 2.6 末梢性浮腫 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 1.7 0 0.0 0 0.0 1 1.7 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 口渇 8 17.0 1 2.1 0 0.0 9 19.1 9 15.0 1 1.7 0 0.0 10 16.7 11 22.4 1 2.0 0 0.0 12 24.5 4 10.5 1 2.6 0 0.0 5 13.2 感染症及び寄生虫症鼻咽頭炎 1 2.1 0 0.0 0 0.0 1 2.1 3 5.0 0 0.0 0 0.0 3 5.0 2 4.1 1 2.0 0 0.0 3 6.1 5 13.2 0 0.0 0 0.0 5 13.2 臨床検査

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 4 8.5 0 0.0 0 0.0 4 8.5 2 3.3 0 0.0 0 0.0 2 3.3 3 6.1 1 2.0 0 0.0 4 8.2 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 2 4.3 0 0.0 0 0.0 2 4.3 1 1.7 0 0.0 0 0.0 1 1.7 3 6.1 0 0.0 0 0.0 3 6.1 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0

血中コレステロール増加 1 2.1 0 0.0 0 0.0 1 2.1 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 2.0 0 0.0 0 0.0 1 2.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0

γ-グルタミルトランスフェラーゼ増加 2 4.3 0 0.0 0 0.0 2 4.3 2 3.3 0 0.0 0 0.0 2 3.3 0 0.0 1 2.0 0 0.0 1 2.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0

体重増加 1 2.1 1 2.1 0 0.0 2 4.3 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 4 8.2 0 0.0 0 0.0 4 8.2 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 代謝及び栄養障害食欲亢進 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 2.0 0 0.0 0 0.0 1 2.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 神経系障害浮動性めまい 3 6.4 0 0.0 0 0.0 3 6.4 3 5.0 0 0.0 0 0.0 3 5.0 4 8.2 0 0.0 0 0.0 4 8.2 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 頭痛 5 10.6 0 0.0 0 0.0 5 10.6 5 8.3 1 1.7 1 1.7 7 11.7 7 14.3 0 0.0 0 0.0 7 14.3 5 13.2 0 0.0 0 0.0 5 13.2 感覚鈍麻 3 6.4 0 0.0 0 0.0 3 6.4 1 1.7 0 0.0 0 0.0 1 1.7 2 4.1 0 0.0 0 0.0 2 4.1 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 傾眠 13 27.7 7 14.9 1 2.1 21 44.7 13 21.7 3 5.0 0 0.0 16 26.7 14 28.6 7 14.3 0 0.0 21 42.9 5 13.2 0 0.0 0 0.0 5 13.2 精神障害不眠症 2 4.3 1 2.1 0 0.0 3 6.4 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 2 4.1 0 0.0 0 0.0 2 4.1 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 対象事象が 2 件以上の場合，重症度がも重いものを採用し 1 例として扱った． MedDRA Ver. 9.0


144

長期投与試験（002 試験）の性別有害事象において，男女いずれかに 5%以上発現した有害事象

について重症度別に表 2.7.4-65 に示した．有害事象発現率は男性で 93.1%（54/58 例），女性で 98.0%

（50/51 例）であり，短期投与試験同様，性別での発現率には顕著な差は認められなかった．また，

有害事象発現例のうち，男性の 77.8%（42/54 例），女性の 80.0%（40/50 例）が軽度の事象のみの

発現例であり，程度についても男女で差は認められなかった．症状項目別では，男女いずれにお

いてもも発現率の高かった事象は鼻咽頭炎（男：41.4%（24/58 例），女：62.7%（32/51 例））で

あり，次いで傾眠（男：39.7%（23/58 例），女：45.1%（23/51 例））の発現率が高かった．なお，

鼻咽頭炎については，男女ともすべての症例で因果関係が否定された．

男女いずれかに 5%以上発現した有害事象で，発現率が他方の 2 倍以上となった事象は，腹痛

（男：1.7%（1/58 例），女：5.9%（3/51 例）），便秘（男：3.4%（2/58 例），女：11.8%（6/51 例）），

悪心（男：0.0%（0/58 例），女：9.8%（5/51 例）），口内炎（男：0.0%（0/58 例），女：5.9%（3/51

例）），倦怠感（男：15.5%（9/58 例），女：3.9%（2/51 例）），ALAT 増加（男：12.1%（7/58 例），

女：5.9%（3/51 例）），ASAT 増加（男：6.9%（4/58 例），女：2.0%（1/51 例）），γ-GT 増加（男：

5.2%（3/58 例），女：15.7%（8/51 例）），体重増加（男：6.9%（4/58 例），女：23.5%（12/51 例）），

食欲亢進（男：0.0%（0/58 例），女：7.8%（4/51 例）），関節痛（男：5.2%（3/58 例），女：2.0%（1/51

例）），頭痛（男：5.2%（3/58 例），女：13.7%（7/51 例））であった．短期投与試験同様，体重増

加については女性での発現が多く認められたが，女性に発現した 12 例すべての重症度は軽度であ

った．

全体として，長期投与試験におけるミルタザピン群の有害事象プロファイルは，男女で類似し

ていた．


145

表 2.7.4-65 性別・程度別有害事象（いずれかで 5%以上）：002 試験，AST

男性（n=58）女性（n=51）

軽度中等度重度計軽度中等度重度計器官別大分類 /基本語

例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 %有害事象発現例数合計 42 72.4 11 19.0 1 1.7 54 93.1 40 78.4 10 19.6 0 0.0 50 98.0

胃腸障害

腹痛 1 1.7 0 0.0 0 0.0 1 1.7 3 5.9 0 0.0 0 0.0 3 5.9

上腹部痛 4 6.9 0 0.0 0 0.0 4 6.9 3 5.9 1 2.0 0 0.0 4 7.8

便秘 2 3.4 0 0.0 0 0.0 2 3.4 6 11.8 0 0.0 0 0.0 6 11.8

下痢 3 5.2 1 1.7 0 0.0 4 6.9 3 5.9 0 0.0 0 0.0 3 5.9

悪心 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 5 9.8 0 0.0 0 0.0 5 9.8

口内炎 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 3 5.9 0 0.0 0 0.0 3 5.9全身障害及び投与局所様態

倦怠感 8 13.8 1 1.7 0 0.0 9 15.5 2 3.9 0 0.0 0 0.0 2 3.9

口渇 11 19.0 0 0.0 0 0.0 11 19.0 6 11.8 1 2.0 0 0.0 7 13.7感染症及び寄生虫症

鼻咽頭炎 21 36.2 3 5.2 0 0.0 24 41.4 31 60.8 1 2.0 0 0.0 32 62.7

臨床検査


フェラーゼ増加 6 10.3 0 0.0 1 1.7 7 12.1 3 5.9 0 0.0 0 0.0 3 5.9

アスパラギン酸アミノト

ランスフェラーゼ増加 3 5.2 0 0.0 1 1.7 4 6.9 1 2.0 0 0.0 0 0.0 1 2.0

γ–グルタミルトランスフ

ェラーゼ増加 2 3.4 0 0.0 1 1.7 3 5.2 8 15.7 0 0.0 0 0.0 8 15.7

体重増加 4 6.9 0 0.0 0 0.0 4 6.9 12 23.5 0 0.0 0 0.0 12 23.5代謝及び栄養障害

食欲亢進 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 4 7.8 0 0.0 0 0.0 4 7.8筋骨格系及び結合組織障害

関節痛 3 5.2 0 0.0 0 0.0 3 5.2 1 2.0 0 0.0 0 0.0 1 2.0

背部痛 1 1.7 1 1.7 0 0.0 2 3.4 3 5.9 0 0.0 0 0.0 3 5.9神経系障害

頭痛 3 5.2 0 0.0 0 0.0 3 5.2 7 13.7 0 0.0 0 0.0 7 13.7

傾眠 20 34.5 3 5.2 0 0.0 23 39.7 23 45.1 0 0.0 0 0.0 23 45.1対象事象が 2 件以上の場合，重症度がも重いものを採用し 1 例として扱った． MedDRA Ver. 9.0

性別の有害事象発現率において，女性で体重増加の発現率が高かったため，性別の体重変化量

について表 2.7.4-66（001 試験は 3 用量の併合）及び表 2.7.4-67（001 試験の各用量群別）に示し

た．男性での体重の変化率は 0.7%～1.6%であったのに対し，女性では 2.3%～3.1%と高かった．

001 試験における各用量群別での体重の変化率は，15 mg/日群で男性 1.3%，女性 2.0%，30 mg/日

群で男性 2.1%，女性 1.8%，45 mg/日群で男性 1.0%，女性 3.2%であった．


146

表 2.7.4-66 性別体重変化量，国内，AST

001 試験 9902 試験 002 試験

男性女性男性女性男性女性項目

例数平均

値SD 例数

平均

値 SD 例数平均

値SD 例数

平均

値SD 例数

平均

値 SD 例数平均

値SD

投与前 99 66.6 10.4 108 52.9 9.7 46 65.3 8.3 49 54.3 7.7 55 66.5 9.8 48 54.0 8.8投与後 1) 99 67.5 10.1 108 54.2 10.1 46 66.4 8.8 49 56.0 8.1 55 67.0 10.4 48 55.4 8.9

前後差 99 0.9 2.1 108 1.2 2.0 46 1.0 1.6 49 1.7 1.5 55 0.5 3.8 48 1.3 3.2体重 (kg)

変化率(%) 99 1.5 3.1 108 2.3 3.7 46 1.6 2.6 49 3.1 2.9 55 0.7 5.6 48 2.7 5.81) 投与後：001 試験と 002 試験は投与終了（中止）時，9902 試験は終時


147

表 2.7.4-67 性別・用量別体重変化量，001 試験，AST

001 試験

15 mg/日群 30 mg/日群 45 mg/日群ミルタザピン群合計

男性女性男性女性男性女性男性女性項目

例数平均

値 SD 例数平均

値SD 例数

平均

値SD 例数

平均

値SD 例数

平均

値SD 例数

平均

値SD 例数

平均

値SD 例数

平均

値SD

投与前 31 66.7 9.6 37 53.3 10.8 35 65.0 7.3 33 52.8 9.5 33 68.1 13.4 38 52.7 8.8 99 66.6 10.4 108 52.9 9.7 投与後 1) 31 67.5 9.5 37 54.3 11.3 35 66.4 7.6 33 53.7 9.3 33 68.7 12.9 38 54.5 9.8 99 67.5 10.1 108 54.2 10.1 前後差 31 0.8 1.8 37 1.0 1.9 35 1.4 1.9 33 0.9 2.0 33 0.6 2.6 38 1.8 2.0 99 0.9 2.1 108 1.2 2.0

体重 (kg)

変化率(%) 31 1.3 2.8 37 2.0 3.4 35 2.1 2.9 33 1.8 4.0 33 1.0 3.4 38 3.2 3.6 99 1.5 3.1 108 2.3 3.7 1) 投与後：001 試験と 002 試験は投与終了（中止）時，9902 試験は終時


148

＜年齢別（非高齢者，高齢者）＞

国内で実施された短期投与試験 2 試験の年齢別（非高齢者，高齢者）有害事象において，各試

験のミルタザピン群（001 試験は 3 用量の併合）で非高齢者，高齢者のいずれかに 5%以上発現し

た有害事象について，表 2.7.4-68（001 試験は 3 用量の併合）及び表 2.7.4-69（001 試験の各用量

群別）に示した．65 歳以上の症例数は少なく，十分な考察は出来ないが，有害事象発現率は，001

試験の非高齢者が 89.6%（181/202 例），高齢者が 75.0%（6/8 例），9902 試験の非高齢者が 80.0%

（72/90 例），高齢者が 83.3%（5/6 例）であり，非高齢者，高齢者での発現率には顕著な差は認め

られなかった．高齢者において複数例に認められた事象は，001 試験では背部痛，感覚鈍麻，傾

眠，9902 試験では口渇，浮動性めまいであったが，これらはすべて非高齢者においても認められ

ている症状であった．また，001 試験の特定の用量群の高齢者で複数例に認められた事象はなか

った．なお，両試験を通して高齢者のみに認められた事象は，眼精疲労，血中尿素増加，食欲減

退，体重減少，異常な夢，咳嗽，湿性咳嗽であったが，重度な事象はなく，臨床上特に問題と考

えられるものではなかった．また，長期投与試験（002 試験）では 65 歳以上の被験者は軽度の苦

味が発現した 1 例のみであった．


149

表 2.7.4-68 年齢別（～64 歳，65 歳～）有害事象（ミルタザピン群の非高齢者・高齢者のいずれかで 5%以上）：国内，AST

001 試験 9902 試験～64 歳 65 歳～～64 歳 65 歳～

ミルタザピン群プラセボ群ミルタザピン群プラセボ群ミルタザピン群フルボキサミン群ミルタザピン群フルボキサミン群 (n=202) (n=67) (n=8) (n=3) (n=90) (n=92) (n=6) (n=6)


例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 有害事象発現例数合計 181 89.6 54 80.6 6 75.0 3 100.0 72 80.0 75 81.5 5 83.3 1 16.7 眼障害調節障害 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 2 2.2 0 0.0 1 16.7 0 0.0 眼精疲労 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 16.7 0 0.0 胃腸障害腹部膨満 4 2.0 2 3.0 0 0.0 0 0.0 1 1.1 0 0.0 1 16.7 0 0.0 便秘 26 12.9 2 3.0 1 12.5 1 33.3 11 12.2 14 15.2 1 16.7 1 16.7 口内乾燥 2 1.0 0 0.0 1 12.5 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 悪心 10 5.0 6 9.0 1 12.5 0 0.0 3 3.3 14 15.2 0 0.0 0 0.0 胃不快感 9 4.5 4 6.0 0 0.0 0 0.0 1 1.1 6 6.5 1 16.7 0 0.0 口内炎 2 1.0 0 0.0 1 12.5 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 口の感覚鈍麻 0 0.0 0 0.0 1 12.5 0 0.0 1 1.1 0 0.0 0 0.0 0 0.0 全身障害及び投与局所様態倦怠感 30 14.9 2 3.0 1 12.5 0 0.0 13 14.4 3 3.3 1 16.7 0 0.0 発熱 3 1.5 1 1.5 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 16.7 0 0.0 口渇 42 20.8 10 14.9 0 0.0 0 0.0 19 21.1 14 15.2 2 33.3 1 16.7 感染症及び寄生虫症鼻咽頭炎 28 13.9 9 13.4 0 0.0 0 0.0 4 4.4 7 7.6 0 0.0 1 16.7 傷害，中毒及び処置合併症挫傷 2 1.0 1 1.5 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 16.7 0 0.0


150

表 2.7.4-68 年齢別（～64 歳，65 歳～）有害事象（ミルタザピン群の非高齢者・高齢者のいずれかで 5%以上）：国内，AST（続き）

001 試験 9902 試験～64 歳 65 歳～～64 歳 65 歳～



例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 臨床検査

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 29 14.4 1 1.5 0 0.0 0 0.0 8 8.9 2 2.2 0 0.0 0 0.0

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 18 8.9 1 1.5 0 0.0 0 0.0 5 5.6 1 1.1 0 0.0 0 0.0

血中コレステロール増加 11 5.4 0 0.0 0 0.0 0 0.0 2 2.2 0 0.0 0 0.0 0 0.0 血圧上昇 1 0.5 1 1.5 1 12.5 0 0.0 1 1.1 0 0.0 0 0.0 0 0.0 血中尿素増加 0 0.0 0 0.0 1 12.5 0 0.0 0 0.0 2 2.2 0 0.0 0 0.0

γ–グルタミルトランスフェラーゼ増加 16 7.9 0 0.0 0 0.0 0 0.0 3 3.3 2 2.2 0 0.0 0 0.0

体重減少 0 0.0 0 0.0 1 12.5 0 0.0 0 0.0 1 1.1 0 0.0 0 0.0 体重増加 15 7.4 0 0.0 0 0.0 0 0.0 6 6.7 0 0.0 0 0.0 0 0.0 代謝及び栄養障害食欲減退 0 0.0 1 1.5 1 12.5 0 0.0 0 0.0 2 2.2 0 0.0 0 0.0 筋骨格系及び結合組織障害関節痛 4 2.0 0 0.0 1 12.5 0 0.0 0 0.0 1 1.1 0 0.0 0 0.0 背部痛 3 1.5 1 1.5 2 25.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 神経系障害浮動性めまい 14 6.9 1 1.5 1 12.5 0 0.0 5 5.6 3 3.3 2 33.3 0 0.0 頭痛 12 5.9 12 17.9 1 12.5 0 0.0 11 12.2 11 12.0 1 16.7 1 16.7 感覚鈍麻 5 2.5 5 7.5 2 25.0 0 0.0 4 4.4 1 1.1 1 16.7 0 0.0 傾眠 98 48.5 20 29.9 2 25.0 1 33.3 42 46.7 21 22.8 0 0.0 0 0.0 精神障害異常な夢 0 0.0 0 0.0 1 12.5 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 軽躁 1 0.5 0 0.0 1 12.5 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 不眠症 1 0.5 1 1.5 0 0.0 0 0.0 5 5.6 0 0.0 0 0.0 0 0.0


151

表 2.7.4-68 年齢別（～64 歳，65 歳～）有害事象（ミルタザピン群の非高齢者・高齢者のいずれかで 5%以上）：国内，AST（続き）

001 試験 9902 試験～64 歳 65 歳～～64 歳 65 歳～



例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 呼吸器，胸郭及び縦隔障害咳嗽 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 16.7 0 0.0 鼻出血 1 0.5 0 0.0 1 12.5 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 湿性咳嗽 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 16.7 0 0.0 皮膚及び皮下組織障害湿疹 2 1.0 1 1.5 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 16.7 0 0.0 対象事象が 2 件以上の場合，重症度がも重いものを採用し 1 例として扱った. MedDRA Ver. 9.0


152

表 2.7.4-69 年齢別・用量別（～64 歳，65 歳～）の有害事象発現率（ミルタザピン群の非高齢者・高齢者のいずれかで 5%以上）：001 試験，AST

～64 歳 65 歳～ 15 mg/日群 30 mg/日群 45 mg/日群合計 15 mg/日群 30 mg/日群 45 mg/日群合計

n=67 n=68 n=67 n=202 n=2 n=2 n=4 n=8 器官別大分類 / 基本語

例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 有害事象発現例数合計 62 92.5 60 88.2 59 88.1 181 89.6 1 50.0 2 100.0 3 75.0 6 75.0 眼障害調節障害 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 眼精疲労 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0

胃腸障害腹部膨満 1 1.5 0 0.0 3 4.5 4 2.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 便秘 5 7.5 10 14.7 11 16.4 26 12.9 0 0.0 0 0.0 1 25.0 1 12.5 口内乾燥 1 1.5 0 0.0 1 1.5 2 1.0 0 0.0 1 50.0 0 0.0 1 12.5 悪心 4 6.0 3 4.4 3 4.5 10 5.0 0 0.0 1 50.0 0 0.0 1 12.5 胃不快感 3 4.5 0 0.0 6 9.0 9 4.5 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 口内炎 2 3.0 0 0.0 0 0.0 2 1.0 0 0.0 1 50.0 0 0.0 1 12.5 口の感覚鈍麻 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 25.0 1 12.5

全身障害及び投与局所様態倦怠感 12 17.9 9 13.2 9 13.4 30 14.9 0 0.0 1 50.0 0 0.0 1 12.5 発熱 1 1.5 0 0.0 2 3.0 3 1.5 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 口渇 13 19.4 11 16.2 18 26.9 42 20.8 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0

感染症及び寄生虫症鼻咽頭炎 12 17.9 7 10.3 9 13.4 28 13.9 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0

傷害，中毒及び処置合併症挫傷 2 3.0 0 0.0 0 0.0 2 1.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0

臨床検査アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 10 14.9 12 17.6 7 10.4 29 14.4 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 6 9.0 5 7.4 7 10.4 18 8.9 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 血中コレステロール増加 2 3.0 3 4.4 6 9.0 11 5.4 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 血圧上昇 0 0.0 0 0.0 1 1.5 1 0.5 0 0.0 1 50.0 0 0.0 1 12.5 血中尿素増加 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 25.0 1 12.5 γ–グルタミルトランスフェラーゼ増加 5 7.5 6 8.8 5 7.5 16 7.9 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 体重減少 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 25.0 1 12.5 体重増加 6 9.0 2 2.9 7 10.4 15 7.4 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0


153

表 2.7.4-69 年齢別・用量別（～64 歳，65 歳～）の有害事象発現率（ミルタザピン群の非高齢者・高齢者のいずれかで 5%以上）：001 試験，AST

（続き）

～64 歳 65 歳～ 15 mg/日群 30 mg/日群 45 mg/日群合計 15 mg/日群 30 mg/日群 45 mg/日群合計

n=67 n=68 n=67 n=202 n=2 n=2 n=4 n=8 器官別大分類 / 基本語

例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 代謝及び栄養障害食欲減退 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 50.0 0 0.0 1 12.5

筋骨格系及び結合組織障害関節痛 2 3.0 1 1.5 1 1.5 4 2.0 0 0.0 0 0.0 1 25.0 1 12.5 背部痛 1 1.5 1 1.5 1 1.5 3 1.5 0 0.0 1 50.0 1 25.0 2 25.0

神経系障害浮動性めまい 10 14.9 1 1.5 3 4.5 14 6.9 0 0.0 1 50.0 0 0.0 1 12.5 頭痛 4 6.0 3 4.4 5 7.5 12 5.9 0 0.0 1 50.0 0 0.0 1 12.5 感覚鈍麻 2 3.0 2 2.9 1 1.5 5 2.5 1 50.0 0 0.0 1 25.0 2 25.0 傾眠 31 46.3 37 54.4 30 44.8 98 48.5 0 0.0 1 50.0 1 25.0 2 25.0

精神障害異常な夢 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 25.0 1 12.5 軽躁 0 0.0 1 1.5 0 0.0 1 0.5 0 0.0 0 0.0 1 25.0 1 12.5 不眠症 0 0.0 0 0.0 1 1.5 1 0.5 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0

呼吸器，胸郭及び縦隔障害咳嗽 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 鼻出血 0 0.0 1 1.5 0 0.0 1 0.5 1 50.0 0 0.0 0 0.0 1 12.5 湿性咳嗽 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0

皮膚及び皮下組織障害湿疹 1 1.5 0 0.0 1 1.5 2 1.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0

対象事象が 2 件以上の場合，重症度がも重いものを採用し 1 例として扱った. MedDRA Ver. 9.0


154

＜超短時間型催眠鎮静剤等の向精神薬の併用有無別＞

国内で実施された短期投与試験 2 試験の超短時間型催眠鎮静剤等の向精神薬の併用有無別有害

事象において，各試験のミルタザピン群（001 試験は 3 用量の併合）での超短時間型催眠鎮静剤

等の向精神薬の併用あり（以下併用あり）又は超短時間型催眠鎮静剤等の向精神薬の併用なし（以

下併用なし）のいずれかに 5%以上発現した有害事象について，表 2.7.4-70（001 試験は 3 用量の

併合）及び表 2.7.4-71（001 試験の各用量群別）に示した．

ミルタザピン群の併用有無別有害事象発現率は，001 試験では併用ありが 85.7%（54/63 例），併

用なしが 90.5%（133/147 例），9902 試験では併用ありが 72.7%（24/33 例），併用なしが 84.1%（53/63

例）であり，併用有無別での発現率に顕著な差は認められなかった．

各試験のミルタザピン群において，併用あり，併用なしのいずれかに 5%以上発現した有害事象

で，発現率が他方の 2 倍以上となった事象は，001 試験では便秘（併用あり：6.3%（4/63 例），併

用なし：15.6%（23/147 例）），ALAT 増加（併用あり：6.3%（4/63 例），併用なし：17.0%（25/147

例）），血中コレステロール増加（併用あり：1.6%（1/63 例），併用なし：6.8%（10/147 例）），味

覚異常（併用あり：9.5%（6/63 例），併用なし：0.0%（0/147 例）），9902 試験では調節障害（併用

あり：6.1%（2/33 例），併用なし：1.6%（1/63 例）），便秘（併用あり：3.0%（1/33 例），併用なし：

17.5%（11/63 例）），体重増加（併用あり：0.0%（0/33 例），併用なし：9.5%（6/63 例）），注意力

障害（併用あり：6.1%（2/33 例），併用なし：0.0%（0/63 例）），不眠症（併用あり：9.1%（3/33

例），併用なし：3.2%（2/63 例）），鼻咽頭炎（併用あり：0.0%（0/33 例），併用なし：6.3%（4/63

例））であり，両試験とも便秘については併用なしでの発現が多く認められた．また，001 試験，

9902 試験の併用あり，併用なしいずれにおいても傾眠の発現率がも高かったが，それぞれにお

ける発現率をみると，001 試験の併用ありで 28.6%（18/63 例），併用なしで 55.8%（82/147 例），

9902 試験の併用ありで 30.3%（10/33 例），併用なしで 50.8%（32/63 例）と併用なしの症例での発

現が多かった．

001 試験でのミルタザピン群の各用量群別併用有無別有害事象発現率は，15 mg/日群では併用あ

りが 89.5%（17/19 例），併用なしが 92.0%（46/50 例），30 mg/日群では併用ありが 86.4%（19/22

例），併用なしが 89.6%（43/48 例），45 mg/日群では併用ありが 81.8%（18/22 例），併用なしが 89.8%

（44/49 例）であり，いずれの用量群においても併用有無別での発現率に顕著な差は認められなか

った．


155

表 2.7.4-70 併用薬（超短時間型催眠鎮静剤等の向精神薬）の有無別有害事象（ミルタザピン群の併用なし・ありのいずれかで 5%以上）

：国内短期投与試験，AST

001 試験 9902 試験なしありなしあり



例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 有害事象発現例数合計 133 90.5 35 77.8 54 85.7 22 88.0 53 84.1 50 76.9 24 72.7 26 78.8 眼障害調節障害 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 1.6 0 0.0 2 6.1 0 0.0 胃腸障害便秘 23 15.6 2 4.4 4 6.3 1 4.0 11 17.5 10 15.4 1 3.0 5 15.2 悪心 7 4.8 3 6.7 4 6.3 3 12.0 2 3.2 10 15.4 1 3.0 4 12.1 全身障害及び投与局所様態倦怠感 22 15.0 1 2.2 9 14.3 1 4.0 10 15.9 2 3.1 4 12.1 1 3.0 口渇 31 21.1 9 20.0 11 17.5 1 4.0 15 23.8 9 13.8 6 18.2 6 18.2 感染症及び寄生虫症鼻咽頭炎 20 13.6 6 13.3 8 12.7 3 12.0 4 6.3 6 9.2 0 0.0 2 6.1 臨床検査

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 25 17.0 0 0.0 4 6.3 1 4.0 6 9.5 2 3.1 2 6.1 0 0.0

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 14 9.5 0 0.0 4 6.3 1 4.0 3 4.8 1 1.5 2 6.1 0 0.0

血中コレステロール増加 10 6.8 0 0.0 1 1.6 0 0.0 2 3.2 0 0.0 0 0.0 0 0.0

γ–グルタミルトランスフェラーゼ増加 13 8.8 0 0.0 3 4.8 0 0.0 2 3.2 2 3.1 1 3.0 0 0.0

体重増加 10 6.8 0 0.0 5 7.9 0 0.0 6 9.5 0 0.0 0 0.0 0 0.0


156

表 2.7.4-70 併用薬（超短時間型催眠鎮静剤等の向精神薬）の有無別有害事象（ミルタザピン群の併用なし・ありのいずれかで 5%以上）

：国内短期投与試験，AST（続き）

001 試験 9902 試験なしありなしあり



例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 神経系障害注意力障害 1 0.7 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 2 6.1 0 0.0 浮動性めまい 10 6.8 1 2.2 5 7.9 0 0.0 4 6.3 2 3.1 3 9.1 1 3.0 味覚異常 0 0.0 0 0.0 6 9.5 0 0.0 0 0.0 1 1.5 0 0.0 0 0.0 頭痛 7 4.8 7 15.6 6 9.5 5 20.0 8 12.7 8 12.3 4 12.1 4 12.1 感覚鈍麻 4 2.7 1 2.2 3 4.8 4 16.0 3 4.8 1 1.5 2 6.1 0 0.0 傾眠 82 55.8 16 35.6 18 28.6 5 20.0 32 50.8 16 24.6 10 30.3 5 15.2 精神障害不眠症 1 0.7 1 2.2 0 0.0 0 0.0 2 3.2 0 0.0 3 9.1 0 0.0 対象事象が 2 件以上の場合，重症度がも重いものを採用し 1 例として扱った. MedDRA Ver. 9.0


157

表 2.7.4-71 併用薬（超短時間型催眠鎮静剤等の向精神薬）の有無別・用量別有害事象（ミルタザピン群の併用なし・ありのいずれかで 5%以上）

：001 試験，AST

なしあり 15 mg/日群 30 mg/日群 45 mg/日群合計 15 mg/日群 30 mg/日群 45 mg/日群合計

(n=50) (n=48) (n=49) (n=147) (n=19) (n=22) (n=22) (n=63) 器官別大分類 / 基本語

例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 有害事象発現例数合計 46 92.0 43 89.6 44 89.8 133 90.5 17 89.5 19 86.4 18 81.8 54 85.7 眼障害調節障害 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 胃腸障害便秘 4 8.0 8 16.7 11 22.4 23 15.6 1 5.3 2 9.1 1 4.5 4 6.3 悪心 2 4.0 3 6.3 2 4.1 7 4.8 2 10.5 1 4.5 1 4.5 4 6.3 全身障害及び投与局所様態倦怠感 9 18.0 8 16.7 5 10.2 22 15.0 3 15.8 2 9.1 4 18.2 9 14.3 口渇 12 24.0 6 12.5 13 26.5 31 21.1 1 5.3 5 22.7 5 22.7 11 17.5 感染症及び寄生虫症鼻咽頭炎 8 16.0 5 10.4 7 14.3 20 13.6 4 21.1 2 9.1 2 9.1 8 12.7 臨床検査アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 10 20.0 10 20.8 5 10.2 25 17.0 0 0.0 2 9.1 2 9.1 4 6.3 アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 6 12.0 4 8.3 4 8.2 14 9.5 0 0.0 1 4.5 3 13.6 4 6.3 血中コレステロール増加 1 2.0 3 6.3 6 12.2 10 6.8 1 5.3 0 0.0 0 0.0 1 1.6 γ–グルタミルトランスフェラーゼ増加 5 10.0 5 10.4 3 6.1 13 8.8 0 0.0 1 4.5 2 9.1 3 4.8 体重増加 5 10.0 1 2.1 4 8.2 10 6.8 1 5.3 1 4.5 3 13.6 5 7.9 神経系障害注意力障害 0 0.0 1 2.1 0 0.0 1 0.7 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 浮動性めまい 6 12.0 2 4.2 2 4.1 10 6.8 4 21.1 0 0.0 1 4.5 5 7.9 味覚異常 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 2 10.5 2 9.1 2 9.1 6 9.5 頭痛 2 4.0 2 4.2 3 6.1 7 4.8 2 10.5 2 9.1 2 9.1 6 9.5 感覚鈍麻 2 4.0 1 2.1 1 2.0 4 2.7 1 5.3 1 4.5 1 4.5 3 4.8 傾眠 25 50.0 28 58.3 29 59.2 82 55.8 6 31.6 10 45.5 2 9.1 18 28.6 精神障害不眠症 0 0.0 0 0.0 1 2.0 1 0.7 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 対象事象が 2 件以上の場合，重症度がも重いものを採用し 1 例として扱った. MedDRA Ver. 9.0


158

長期投与試験（002 試験）の併用薬（超短時間型催眠鎮静剤）の有無別有害事象において，超

短時間型催眠鎮静剤の併用あり（以下併用あり）又は超短時間型催眠鎮静剤の併用なし（以下併

用なし）のいずれかに 5%以上発現した有害事象について，表 2.7.4-72 に示した．

有害事象発現率は，併用ありが 93.0%（40/43 例），併用なしが 97.0%（64/66 例）であり，短期

投与試験同様，併用有無別での発現率に顕著な差は認められなかった．

併用あり，併用なしのいずれかに 5%以上発現した有害事象で，発現率が他方の 2 倍以上となっ

た事象は，下痢（併用あり：11.6%（5/43 例），併用なし：3.0%（2/66 例）），悪心（併用あり：7.0%

（3/43 例），併用なし：3.0%（2/66 例）），ASAT 増加（併用あり：7.0%（3/43 例），併用なし：3.0%

（2/66 例）），関節痛（併用あり：0.0%（0/43 例），併用なし：6.1%（4/66 例）），背部痛（併用あ

り：2.3%（1/43 例），併用なし：6.1%（4/66 例）），頭痛（併用あり：2.3%（1/43 例），併用なし：

13.6%（9/66 例））であった．

また，併用あり，併用なしいずれにおいてもも発現率の高かった症状は鼻咽頭炎（併用あり：

37.2%（16/43 例），併用なし：60.6%（40/66 例））であり，次いで傾眠（併用あり：27.9%（12/43

例），併用なし：51.5%（34/66 例））の発現率が高かった．短期投与試験同様，傾眠は併用なしの

症例での発現が多かった．

表 2.7.4-72 併用薬（超短時間型催眠鎮静剤）の有無別有害事象発現率

（いずれかで 5%以上）：国内長期投与試験，AST

なし（n=66）あり（n=43）器官別大分類 / 基本語

例数 % 例数 % 有害事象発現例数合計 64 97.0 40 93.0 胃腸障害上腹部痛 5 7.6 3 7.0 便秘 6 9.1 2 4.7 下痢 2 3.0 5 11.6 悪心 2 3.0 3 7.0 全身障害及び投与局所様態倦怠感 8 12.1 3 7.0 口渇 13 19.7 5 11.6 感染症及び寄生虫症鼻咽頭炎 40 60.6 16 37.2 臨床検査アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 5 7.6 5 11.6

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 2 3.0 3 7.0

γ–グルタミルトランスフェラーゼ増加 7 10.6 4 9.3 体重増加 11 16.7 5 11.6 筋骨格系及び結合組織障害関節痛 4 6.1 0 0.0 背部痛 4 6.1 1 2.3 神経系障害頭痛 9 13.6 1 2.3 傾眠 34 51.5 12 27.9 対象事象が 2 件以上の場合，重症度がも重いものを採用し 1 例として扱った. MedDRA Ver. 9.0


159

2.7.4.2.1.1.8 外国で実施された試験における人口統計学的特性及びその他の特性別の有害事象

発現率（参考）

＜性別＞

プラセボ対照短期投与試験における，性別有害事象発現率（いずれかの群で 5%以上）を程度別

に表 2.7.4-73 に示した．

全体として，程度別でみた有害事象の分布に，男女間で顕著な差は認められなかった．

ミルタザピン群において，も発現率が高かった有害事象は，男女ともに傾眠であり，男性が

39.1%（重度 4.3%，中等度 21.0%），女性が 34.3%（重度 5.0%，中等度 15.4%）と男性でやや多く

認められた．鎮静の発現率については，男性が 17.8%（重度 2.5%，中等度 6.8%），女性が 18.3%

（重度 5.2%，中等度 7.6%）であり程度別で比較しても男女の発現率は類似していた．

また，食欲亢進及び体重増加の発現率は，男性が 9.3%及び 11.0%，女性が 23.3%及び 16.0%と

女性で多く認められた．5 例（女性：食欲亢進 2 例，体重増加 3 例）を除き，すべてが中等度又

は軽度であった．なお，実薬対照試験におけるミルタザピン群では，食欲亢進で男性が 5.3%，女

性が 5.8%，体重増加で男性が 7.6%，女性が 9.8%であり，男女の発現率は類似していた．

口内乾燥の発現率は，ミルタザピン群で男性が 23.5%，女性が 19.4%であり，やや男性が高か

ったが，プラセボ群では男性が 15.6%，女性が 15.2%であった．ミルタザピン群の程度別では，軽

度の発現率は男性が 16.7%，女性が 12.3%であり，中等度又は重度の発現率は類似していた．なお，

実薬対照試験におけるミルタザピン群では，口内乾燥で男性が 23.6%，女性が 22.6%であり，男女

の発現率は類似していた．

頭痛の発現率については，ミルタザピン群の男女間で，差がないかわずかに女性のほうが低か

った（男性：中等度（9.3%），軽度（4.6%），女性：中等度（5.8%），軽度（2.1%））．プラセボ群

における中等度及び軽度の頭痛の発現率は，男性（中等度：6.0%，軽度：1.8%）に比べ，女性（中

等度：9.5%，軽度：9.1%）でわずかに高かった．

その他の有害事象の発現率については，程度別の検討においても性別による顕著な差は認めら

れなかった．


160

表 2.7.4-73 性別・程度別有害事象（いずれかで 5%以上）：外国プラセボ対照試験，AST

男性女性

ミルタザピン群プラセボ群ミルタザピン群プラセボ群

(n=281) (n=167) (n=382) (n=264) 軽度中等度重度合計軽度中等度重度合計軽度中等度重度合計軽度中等度重度合計


例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 有害事象発現

例数合計

58 (20.6) 138 (49.1) 41 (14.6) 237 (84.3) 38 (22.8) 49 (29.3) 15 (9.0) 102 (61.1) 76 (19.9) 180 (47.1) 69 (18.1) 325 (85.1) 58 (22.0) 100 (37.9) 25 (9.5) 183 (69.3)

代謝及び栄養

障害食欲亢進

14 (5.0) 12 (4.3) 0 (0.0) 26 (9.3) 2 (1.2) 1 (0.6) 0 (0.0) 3 (1.8) 42 (11.0) 45 (11.8) 2 (0.5) 89 (23.3) 9 (3.4) 2 (0.8) 0 (0.0) 11 (4.2)

異常な夢 11 (3.9) 6 (2.1) 0 (0.0) 17 (6.0) 0 (0.0) 1 (0.6) 0 (0.0) 1 (0.6) 7 (1.8) 4 (1.0) 0 (0.0) 11 (2.9) 7 (2.7) 1 (0.4) 0 (0.0) 8 (3.0) 精神障害不眠症 4 (1.4) 5 (1.8) 0 (0.0) 9 (3.2) 3 (1.8) 5 (3.0) 1 (0.6) 9 (5.4) 8 (2.1) 4 (1.0) 1 (0.3) 13 (3.4) 2 (0.8) 11 (4.2) 1 (0.4) 14 (5.3) 浮動性めまい 13 (4.6) 9 (3.2) 2 (0.7) 24 (8.5) 2 (1.2) 2 (1.2) 0 (0.0) 4 (2.4) 15 (3.9) 6 (1.6) 0 (0.0) 21 (5.5) 6 (2.3) 3 (1.1) 0 (0.0) 9 (3.4) 頭痛 13 (4.6) 26 (9.3) 2 (0.7) 41 (14.6) 3 (1.8) 10 (6.0) 3 (1.8) 16 (9.6) 8 (2.1) 22 (5.8) 6 (1.6) 36 (9.4) 24 (9.1) 25 (9.5) 4 (1.5) 53 (20.1) 鎮静 24 (8.5) 19 (6.8) 7 (2.5) 50 (17.8) 1 (0.6) 3 (1.8) 0 (0.0) 4 (2.4) 21 (5.5) 29 (7.6) 20 (5.2) 70 (18.3) 9 (3.4) 4 (1.5) 2 (0.8) 15 (5.7)

神経系障害

傾眠 39 (13.9) 59 (21.0) 12 (4.3) 110 (39.1) 13 (7.8) 9 (5.4) 1 (0.6) 23 (13.8) 53 (13.9) 59 (15.4) 19 (5.0) 131 (34.3) 15 (5.7) 18 (6.8) 4 (1.5) 37 (14.0) 便秘 16 (5.7) 3 (1.1) 1 (0.4) 20 (7.1) 5 (3.0) 3 (1.8) 1 (0.6) 9 (5.4) 23 (6.0) 16 (4.2) 4 (1.0) 43 (11.3) 15 (5.7) 4 (1.5) 1 (0.4) 20 (7.6) 下痢 8 (2.8) 5 (1.8) 0 (0.0) 13 (4.6) 6 (3.6) 1 (0.6) 0 (0.0) 7 (4.2) 7 (1.8) 9 (2.4) 1 (0.3) 17 (4.5) 8 (3.0) 9 (3.4) 1 (0.4) 18 (6.8) 口内乾燥 47 (16.7) 15 (5.3) 4 (1.4) 66 (23.5) 16 (9.6) 8 (4.8) 2 (1.2) 26 (15.6) 47 (12.3) 21 (5.5) 6 (1.6) 74 (19.4) 28 (10.6) 11 (4.2) 1 (0.4) 40 (15.2)

胃腸障害

悪心 4 (1.4) 8 (2.8) 0 (0.0) 12 (4.3) 3 (1.8) 1 (0.6) 0 (0.0) 4 (2.4) 7 (1.8) 5 (1.3) 4 (1.0) 16 (4.2) 12 (4.5) 7 (2.7) 0 (0.0) 19 (7.2) 全身障害及び

投与局所様態疲労

5 (1.8) 9 (3.2) 1 (0.4) 15 (5.3) 1 (0.6) 2 (1.2) 1 (0.6) 4 (2.4) 5 (1.3) 8 (2.1) 1 (0.3) 14 (3.7) 2 (0.8) 1 (0.4) 2 (0.8) 5 (1.9)

臨床検査体重増加 17 (6.0) 14 (5.0) 0 (0.0) 31 (11.0) 3 (1.8) 2 (1.2) 1 (0.6) 6 (3.6) 32 (8.4) 26 (6.8) 3 (0.8) 61 (16.0) 4 (1.5) 0 (0.0) 1 (0.4) 5 (1.9) 併合解析に用いた試験：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024 及び 003-042 試験

023 試験， 050 試験， 027 試験では程度について 80%以上のデータが欠測していたため，上記の表には含めなかった．また，程度のデータが欠測している事象についても，含めなかった． 1 例で複数の分類/基本語に該当する有害事象を発現している場合あり．各分類/基本語の中で重症度がも重いものを 1 例として扱った． MedDRA Ver. 9.0


161

実薬対照短期投与試験における，性別有害事象発現率を表 2.7.4-74 に示した．男女間における

合計の発現率は，ミルタザピン群が 69.2%及び 65.8%，SSRI 群が 64.3%及び 67.5%，TCA 群が 79.2%

及び 78.4%と各対照薬群ともに性別による顕著な差は認められなかった．その他の薬剤群では，

男性で 71.8%と女性の 65.3%と比較して発現率が高かったが，男性の対象例数が 85 例と少なかっ

たため十分な検討はできなかった．

実薬対照試験におけるミルタザピン群で，発現率が高かった有害事象は，男女ともに口内乾燥

（男性：23.6%，女性：22.6%）及び傾眠（男性：19.5%，女性：13.9%）であった．口内乾燥の発

現率がも高かった対照薬群は，男女ともに TCA 群（男性：55.8%，女性：51.7%）であり，も

発現率が低かった対照薬群は，SSRI 群（男性：7.1%，女性：7.0%）であった．傾眠の発現率が

も高かった対照薬群は，TCA 群の男性（28.3%）であり，も低かった対照薬群は，SSRI 群（男

性：7.7%，女性：10.7%）であった．

ミルタザピン群と各実薬対照群との性別比較を行った結果を，SSRI群については表 2.7.4-229，

TCA 群については表 2.7.4-230，その他の薬剤群については表 2.7.4-231 に示した．


162

表 2.7.4-74 性別有害事象（いずれかで 5%以上）：外国実薬対照試験，AST

男性女性ミルタザ

ピン群 SSRI 群 TCA 群その他の

薬剤群ミルタザ

ピン群 SSRI 群 TCA 群その他の薬剤群


例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 有害事象発現例数合計 337 (69.2) 108 (64.3) 179 (79.2) 61 (71.8) 638 (65.8) 183 (67.5) 446 (78.4) 126 (65.3)

食欲不振 11 (2.3) 4 (2.4) 13 (5.8) 4 (4.7) 26 (2.7) 3 (1.1) 31 (5.4) 13 (6.7) 代謝および栄養障害食欲亢進 26 (5.3) 1 (0.6) 8 (3.5) 1 (1.2) 56 (5.8) 4 (1.5) 26 (4.6) 10 (5.2) うつ病 13 (2.7) 1 (0.6) 14 (6.2) 9 (10.6) 30 (3.1) 1 (0.4) 22 (3.9) 9 (4.7) 不眠症 23 (4.7) 10 (6.0) 20 (8.8) 8 (9.4) 62 (6.4) 12 (4.4) 32 (5.6) 12 (6.2) 神経過敏 17 (3.5) 2 (1.2) 15 (6.6) 7 (8.2) 22 (2.3) 5 (1.8) 17 (3.0) 11 (5.7) 異常な夢 21 (4.3) 0 (0.0) 5 (2.2) 7 (8.2) 32 (3.3) 2 (0.7) 15 (2.6) 4 (2.1) 緊張 26 (5.3) 3 (1.8) 17 (7.5) 5 (5.9) 51 (5.3) 0 (0.0) 36 (6.3) 10 (5.2) 不安 19 (3.9) 2 (1.2) 17 (7.5) 6 (7.1) 39 (4.0) 5 (1.8) 30 (5.3) 12 (6.2) 無関心 12 (2.5) 0 (0.0) 13 (5.8) 5 (5.9) 19 (2.0) 0 (0.0) 17 (3.0) 9 (4.7)

精神障害

リビドー減退 11 (2.3) 3 (1.8) 12 (5.3) 3 (3.5) 12 (1.2) 2 (0.7) 8 (1.4) 2 (1.0) 傾眠 95 (19.5) 13 (7.7) 64 (28.3) 15 (17.6) 135 (13.9) 29 (10.7) 108 (19.0) 27 (14.0) 振戦 16 (3.3) 11 (6.5) 20 (8.8) 6 (7.1) 50 (5.2) 13 (4.8) 98 (17.2) 9 (4.7) 頭痛 45 (9.2) 24 (14.3) 21 (9.3) 6 (7.1) 91 (9.4) 39 (14.4) 47 (8.3) 17 (8.8) 浮動性めまい 50 (10.3) 23 (13.7) 17 (7.5) 4 (4.7) 68 (7.0) 17 (6.3) 62 (10.9) 10 (5.2) 鎮静 32 (6.6) 3 (1.8) 21 (9.3) 9 (10.6) 62 (6.4) 10 (3.7) 39 (6.9) 17 (8.8) 味覚異常 13 (2.7) 0 (0.0) 22 (9.7) 3 (3.5) 29 (3.0) 3 (1.1) 50 (8.8) 4 (2.1)

神経系障害

注意力障害 12 (2.5) 1 (0.6) 9 (4.0) 4 (4.7) 34 (3.5) 4 (1.5) 13 (2.3) 11 (5.7) 視覚障害 9 (1.8) 2 (1.2) 2 (0.9) 6 (7.1) 16 (1.7) 0 (0.0) 30 (5.3) 7 (3.6) 眼障害調節障害 6 (1.2) 1 (0.6) 6 (2.7) 0 (0.0) 20 (2.1) 0 (0.0) 34 (6.0) 1 (0.5)

耳および迷路障害回転性めまい 13 (2.7) 1 (0.6) 12 (5.3) 5 (5.9) 32 (3.3) 0 (0.0) 44 (7.7) 16 (8.3) 心臓障害動悸 10 (2.1) 3 (1.8) 7 (3.1) 3 (3.5) 35 (3.6) 6 (2.2) 37 (6.5) 10 (5.2)

口内乾燥 115 (23.6) 12 (7.1) 126 (55.8) 24 (28.2) 219 (22.6) 19 (7.0) 294 (51.7) 48 (24.9) 便秘 43 (8.8) 6 (3.6) 49 (21.7) 11 (12.9) 113 (11.7) 20 (7.4) 122 (21.4) 26 (13.5) 悪心 24 (4.9) 21 (12.5) 11 (4.9) 5 (5.9) 50 (5.2) 52 (19.2) 37 (6.5) 12 (6.2) 下痢 25 (5.1) 18 (10.7) 4 (1.8) 4 (4.7) 24 (2.5) 27 (10.0) 11 (1.9) 8 (4.1) 消化不良 15 (3.1) 5 (3.0) 22 (9.7) 8 (9.4) 35 (3.6) 8 (3.0) 44 (7.7) 7 (3.6)

胃腸障害

腹部膨満 6 (1.2) 3 (1.8) 4 (1.8) 5 (5.9) 8 (0.8) 3 (1.1) 11 (1.9) 6 (3.1) 皮膚および皮下組織障害多汗症 13 (2.7) 12 (7.1) 13 (5.8) 2 (2.4) 40 (4.1) 22 (8.1) 42 (7.4) 1 (0.5)


163

男性女性ミルタザ

ピン群 SSRI 群 TCA 群その他の

薬剤群ミルタザ

ピン群 SSRI 群 TCA 群その他の薬剤群


例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 発疹 1 (0.2) 0 (0.0) 2 (0.9) 0 (0.0) 12 (1.2) 3 (1.1) 9 (1.6) 11 (5.7)

筋骨格系および結合組織障害筋力低下 11 (2.3) 0 (0.0) 5 (2.2) 6 (7.1) 15 (1.5) 1 (0.4) 19 (3.3) 6 (3.1) 疲労 60 (12.3) 13 (7.7) 30 (13.3) 16 (18.8) 113 (11.7) 29 (10.7) 77 (13.5) 27 (14.0) 全身障害および投与局所様態易刺激性 14 (2.9) 0 (0.0) 16 (7.1) 4 (4.7) 26 (2.7) 2 (0.7) 22 (3.9) 3 (1.6)

臨床検査体重増加 37 (7.6) 2 (1.2) 12 (5.3) 0 (0.0) 95 (9.8) 10 (3.7) 47 (8.3) 3 (1.6) 併合解析に用いた試験：ミルタザピン群：003-901，22532，E-1559，E-1569，003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013，E-1563，003-023， 004， 004_2 及

び 031 試験，SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験，その他の薬剤群：

003-023， 028， 004， 004_2 及び 031 試験 MedDRA Ver. 9.0


164

長期投与試験における性別有害事象は，ミルタザピン群（男性：59.5%，女性：73.8%），プラ

セボ群（男性：47.6%，女性：79.5%）ともに，女性の発現率が高かった（表 2.7.4-75）．

ミルタザピン群において，頭痛の発現に顕著な違いが認められ，男性が 2.7%，女性が 19.0%と

男性のほうが発現率が低かったが，プラセボ群においては，男性が 16.7%，女性が 15.4%であり，

この違いは，臨床的に問題となるものではないと考えられた．そのほかの事象については，顕著

な違いは認められなかった．

全体として対象例数は少なかったが，長期投与試験において，短期投与試験と同様に，臨床的

に問題となる男女間の有害事象プロファイルの違いは認められなかった．

表 2.7.4-75 性別有害事象（いずれかで 5%以上）：外国長期投与試験，AST

男性女性ミルタザピン群プラセボ群ミルタザピン群プラセボ群

(n=37) (n=42) (n=42) (n=39) 器官別大分類 / 基本語

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 有害事象発現例数合計 22 (59.5) 20 (47.6) 31 (73.8) 31 (79.5)

感染 2 (5.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.6) インフルエンザ 4 (10.8) 2 (4.8) 2 (4.8) 2 (5.1) 鼻咽頭炎 2 (5.4) 1 (2.4) 4 (9.5) 2 (5.1) 鼻炎 2 (5.4) 2 (4.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 副鼻腔炎 3 (8.1) 1 (2.4) 1 (2.4) 2 (5.1)


上気道感染 5 (13.5) 5 (11.9) 7 (16.7) 9 (23.1) 食欲不振 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.1) 代謝及び栄養障害食欲亢進 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (7.1) 0 (0.0)

精神障害不眠症 2 (5.4) 2 (4.8) 3 (7.1) 5 (12.8) 頭痛 1 (2.7) 7 (16.7) 8 (19.0) 6 (15.4) 傾眠 2 (5.4) 0 (0.0) 1 (2.4) 1 (2.6)

神経系障害

振戦 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.1) 呼吸器，胸郭及び縦隔障害咽喉頭疼痛 1 (2.7) 0 (0.0) 3 (7.1) 1 (2.6)

腹痛 2 (5.4) 0 (0.0) 2 (4.8) 1 (2.6) 口内乾燥 2 (5.4) 2 (4.8) 1 (2.4) 1 (2.6) 消化不良 2 (5.4) 2 (4.8) 2 (4.8) 3 (7.7) 胃食道逆流性疾患 2 (5.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 悪心 1 (2.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (10.3) 胃不快感 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.4) 2 (5.1)

胃腸障害

嘔吐 2 (5.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.1) 関節痛 1 (2.7) 0 (0.0) 1 (2.4) 2 (5.1) 背部痛 0 (0.0) 2 (4.8) 1 (2.4) 3 (7.7)

筋骨格系及び結合組織障害

骨障害 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (7.1) 1 (2.6) 生殖系及び乳房障害勃起不全 2 (5.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

体重減少 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.1) 臨床検査体重増加 1 (2.7) 2 (4.8) 4 (9.5) 2 (5.1) 背部損傷 2 (5.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 傷害，中毒及び処置合併症

損傷 2 (5.4) 1 (2.4) 1 (2.4) 1 (2.6) 1 例で複数の分類/基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA Ver. 9.0

長期投与試験における性別・程度別の有害事象の発現率を表 2.7.4-76 に示した．各群における

性別及び程度別対象例数が少なかったため，性差については十分な評価ができなかった．


165

表 2.7.4-76 性別・程度別有害事象（いずれかで 5%以上）：外国長期投与試験，AST

男性女性


(n=37) (n=42) (n=42) (n=39) 程度程度程度程度

軽度中等度重度合計軽度中等度重度合計軽度中等度重度合計軽度中等度重度合計


例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 有害事象発現

例数合計

5 (13.5) 13 (35.1) 4 (10.8) 22 (59.5) 1 (2.4) 15 (35.7) 4 (9.5) 20 (47.6) 6 (14.3) 17 (40.5) 8 (19.0) 31 (73.8) 2 (5.1) 26 (66.7) 3 (7.7) 31 (79.5)

感染 0 (0.0) 2 (5.4) 0 (0.0) 2 (5.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (2.6) インフルエンザ 2 (5.4) 2 (5.4) 0 (0.0) 4 (10.8) 0 (0.0) 2 (4.8) 0 (0.0) 2 (4.8) 0 (0.0) 2 (4.8) 0 (0.0) 2 (4.8) 0 (0.0) 2 (5.1) 0 (0.0) 2 (5.1) 鼻咽頭炎 1 (2.7) 1 (2.7) 0 (0.0) 2 (5.4) 0 (0.0) 1 (2.4) 0 (0.0) 1 (2.4) 2 (4.8) 1 (2.4) 1 (2.4) 4 (9.5) 1 (2.6) 1 (2.6) 0 (0.0) 2 (5.1) 鼻炎 2 (5.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.4) 0 (0.0) 2 (4.8) 0 (0.0) 2 (4.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 副鼻腔炎 2 (5.4) 0 (0.0) 1 (2.7) 3 (8.1) 0 (0.0) 1 (2.4) 0 (0.0) 1 (2.4) 1 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.4) 0 (0.0) 2 (5.1) 0 (0.0) 2 (5.1)

感染症及び寄

生虫症

上気道感染 1 (2.7) 4 (10.8) 0 (0.0) 5 (13.5) 1 (2.4) 4 (9.5) 0 (0.0) 5 (11.9) 2 (4.8) 5 (11.9) 0 (0.0) 7 (16.7) 1 (2.6) 7 (17.9) 1 (2.6) 9 (23.1) 食欲不振 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.6) 1 (2.6) 0 (0.0) 2 (5.1) 代謝及び栄養

障害食欲亢進 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (4.8) 0 (0.0) 1 (2.4) 3 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 精神障害不眠症 1 (2.7) 1 (2.7) 0 (0.0) 2 (5.4) 0 (0.0) 1 (2.4) 1 (2.4) 2 (4.8) 1 (2.4) 0 (0.0) 2 (4.8) 3 (7.1) 1 (2.6) 4 (10.3) 0 (0.0) 5 (12.8)

頭痛 1 (2.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.7) 2 (4.8) 3 (7.1) 2 (4.8) 7 (16.7) 4 (9.5) 4 (9.5) 0 (0.0) 8 (19.0) 0 (0.0) 6 (15.4) 0 (0.0) 6 (15.4) 傾眠 1 (2.7) 1 (2.7) 0 (0.0) 2 (5.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.4) 0 (0.0) 1 (2.4) 0 (0.0) 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (2.6)

神経系障害

振戦 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.1) 0 (0.0) 2 (5.1) 呼吸器，胸郭

及び縦隔障害咽喉頭疼痛

0 (0.0) 1 (2.7) 0 (0.0) 1 (2.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (4.8) 1 (2.4) 0 (0.0) 3 (7.1) 1 (2.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.6)

腹痛 0 (0.0) 2 (5.4) 0 (0.0) 2 (5.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.4) 0 (0.0) 1 (2.4) 2 (4.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.6) 1 (2.6) 口内乾燥 0 (0.0) 2 (5.4) 0 (0.0) 2 (5.4) 1 (2.4) 1 (2.4) 0 (0.0) 2 (4.8) 0 (0.0) 1 (2.4) 0 (0.0) 1 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 消化不良 0 (0.0) 2 (5.4) 0 (0.0) 2 (5.4) 1 (2.4) 1 (2.4) 0 (0.0) 2 (4.8) 0 (0.0) 2 (4.8) 0 (0.0) 2 (4.8) 2 (5.1) 1 (2.6) 0 (0.0) 3 (7.7) 胃食道逆流性疾患 0 (0.0) 2 (5.4) 0 (0.0) 2 (5.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 悪心 0 (0.0) 1 (2.7) 0 (0.0) 1 (2.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.1) 2 (5.1) 0 (0.0) 4 (10.3) 胃不快感 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.4) 1 (2.6) 1 (2.6) 0 (0.0) 2 (5.1)

胃腸障害

嘔吐 0 (0.0) 2 (5.4) 0 (0.0) 2 (5.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.6) 1 (2.6) 0 (0.0) 2 (5.1)


166

表 2.7.4-76 性別・程度別有害事象（いずれかで 5%以上）：外国長期投与試験，AST（続き）

男性女性


(n=37) (n=42) (n=42) (n=39) 程度程度程度程度

軽度中等度重度合計軽度中等度重度合計軽度中等度重度合計軽度中等度重度合計


例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%)

関節痛 0 (0.0) 1 (2.7) 0 (0.0) 1 (2.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.4) 0 (0.0) 1 (2.4) 1 (2.6) 1 (2.6) 0 (0.0) 2 (5.1) 背部痛 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (4.8) 0 (0.0) 2 (4.8) 0 (0.0) 1 (2.4) 0 (0.0) 1 (2.4) 0 (0.0) 3 (7.7) 0 (0.0) 3 (7.7)

筋骨格系及び

結合組織障害

骨障害 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.4) 1 (2.4) 1 (2.4) 3 (7.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.6) 1 (2.6) 生殖系及び乳

房障害勃起不全 0 (0.0) 2 (5.4) 0 (0.0) 2 (5.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

臨床検査体重減少 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.6) 1 (2.6) 0 (0.0) 2 (5.1) 体重増加 1 (2.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.7) 1 (2.4) 1 (2.4) 0 (0.0) 2 (4.8) 2 (4.8) 2 (4.8) 0 (0.0) 4 (9.5) 1 (2.6) 1 (2.6) 0 (0.0) 2 (5.1)

背部損傷 1 (2.7) 1 (2.7) 0 (0.0) 2 (5.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 傷害，中毒及

び処置合併症損傷 2 (5.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (5.4) 0 (0.0) 1 (2.4) 0 (0.0) 1 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.4) 1 (2.4) 0 (0.0) 1 (2.6) 0 (0.0) 1 (2.6) 1 例で複数の分類/基本語に該当する有害事象を発現している場合あり．各分類/基本語の中で重症度がも重いものを 1 例として扱った． MedDRA Ver. 9.0


167

＜年齢別（非高齢者，高齢者）＞

プラセボ対照短期投与試験における，年齢別有害事象発現率（いずれかの群で 5%以上）を表

2.7.4-77 に，実薬対照試験における同様の集計結果を表 2.7.4-78 に示した．

症例数に違いはあったが，ミルタザピン群において，高齢者（65 歳以上）での有害事象発現率

（82.2%）は，非高齢者（80.3%）とほぼ同様であったのに対し，プラセボ群では違いがみられ，

高齢者（87.1%）で非高齢者（64.9%）と比較して有害事象の発現率が高かった．

症状別にみると，プラセボ対照試験，実薬対照試験のいずれにおいても，鎮静，傾眠，体重増

加の発現率は高齢者と非高齢者とでほぼ同様であった．

口内乾燥は，プラセボ対照試験，実薬対照試験のいずれにおいても，非高齢者（19.4%，21.5%）

に比べ，高齢者（31.1%，31.8%）での発現率がやや高く，また，プラセボ対照試験においてプラ

セボ群の発現率（それぞれ 15.0%，12.9%）を上回っていたが，実薬対照試験における TCA 群の

非高齢者及び高齢者での発現率（それぞれ 54.3%，50.0%）よりは低かった．

うつ病，不眠症，頭痛，便秘，悪心は，高齢者において，プラセボ群でミルタザピン群と比較

して発現率が高かった．

プラセボ対照試験及び実薬対照試験において，浮動性めまいの高齢者での発現率が，非高齢者

に比べ高かったが，実薬対照群である SSRI 群，TCA 群，その他の薬群でも同様に高齢者で発現

率が高い傾向がみられた．

なお，振戦，多汗症は，SSRI 群では，高齢者でやや発現率が高かったのに対し，ミルタザピン

群では差がなかった．

ミルタザピン群と各実薬対照群との高齢者・非高齢者の比較を行った結果を，SSRI 群について

は表 2.7.4-232，TCA 群については表 2.7.4-233，その他の薬剤群については表 2.7.4-234 に示した．

以上のことから，高齢者，非高齢者との間で，臨床上の問題となるような違いはないと考えら

れた．


168

表 2.7.4-77 年齢別（～64 歳，65 歳～）有害事象（いずれかで 5%以上）


～64 歳 65 歳～


(n=782) (n=533) (n=45) (n=31) 器官別大分類 / 基本語


食欲不振 8 (1.0) 7 (1.3) 2 (4.4) 2 (6.5) 代謝及び栄養障害食欲亢進 120 (15.3) 17 (3.2) 4 (8.9) 1 (3.2) 異常な夢 27 (3.5) 8 (1.5) 6 (13.3) 2 (6.5) 不安 22 (2.8) 10 (1.9) 3 (6.7) 3 (9.7) うつ病 19 (2.4) 12 (2.3) 4 (8.9) 4 (12.9) 無関心 16 (2.0) 4 (0.8) 3 (6.7) 2 (6.5) 不眠症 35 (4.5) 31 (5.8) 5 (11.1) 4 (12.9) 神経過敏 17 (2.2) 13 (2.4) 4 (8.9) 0 (0.0) 自殺念慮 0 (0.0) 3 (0.6) 0 (0.0) 2 (6.5)

精神障害

思考異常 14 (1.8) 3 (0.6) 3 (6.7) 1 (3.2) 浮動性めまい 43 (5.5) 17 (3.2) 4 (8.9) 0 (0.0) 頭痛 79 (10.1) 75 (14.1) 5 (11.1) 4 (12.9) 鎮静 130 (16.6) 28 (5.3) 6 (13.3) 0 (0.0)

神経系障害

傾眠 241 (30.8) 71 (13.3) 14 (31.1) 0 (0.0) 結膜炎 3 (0.4) 0 (0.0) 1 (2.2) 2 (6.5) 眼障害視覚障害 7 (0.9) 12 (2.3) 3 (6.7) 0 (0.0)

耳及び迷路障害回転性めまい 12 (1.5) 8 (1.5) 4 (8.9) 2 (6.5) 呼吸器，胸郭及び縦隔障害咽喉頭疼痛 13 (1.7) 4 (0.8) 1 (2.2) 2 (6.5)

腹部膨満 7 (0.9) 6 (1.1) 1 (2.2) 2 (6.5) 便秘 67 (8.6) 33 (6.2) 6 (13.3) 6 (19.4) 下痢 33 (4.2) 26 (4.9) 2 (4.4) 3 (9.7) 口内乾燥 152 (19.4) 80 (15.0) 14 (31.1) 4 (12.9)

胃腸障害

悪心 31 (4.0) 29 (5.4) 1 (2.2) 4 (12.9) 皮膚及び皮下組織障害そう痒症 6 (0.8) 9 (1.7) 2 (4.4) 2 (6.5)

関節痛 14 (1.8) 5 (0.9) 0 (0.0) 2 (6.5) 筋骨格系及び結合組織障害

筋痛 25 (3.2) 8 (1.5) 3 (6.7) 1 (3.2) 疲労 53 (6.8) 24 (4.5) 2 (4.4) 0 (0.0) 全身障害及び投与局所様態

易刺激性 20 (2.6) 9 (1.7) 3 (6.7) 2 (6.5) 臨床検査体重増加 91 (11.6) 11 (2.1) 4 (8.9) 0 (0.0) 併合解析に用いた試験：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050及び 027 試験 1 例で複数の分類/基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA Ver. 9.0


169

表 2.7.4-78 年齢別（～64 歳，65 歳～）有害事象（いずれかで 5%以上）


～64 歳 65 歳～ミルタザ

ピン群 SSRI 群 TCA 群

その他の

薬剤群

ミルタザ

ピン群SSRI 群 TCA 群

その他の

薬剤群

(n=1217) (n=300) (n=711) (n=254) (n=239) (n=138) (n=84) (n=24)器官別大分類 / 基本語

例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%)有害事象発現例数合計 809 (66.5) 169 (56.3) 579(81.4) 176 (69.3) 193 (80.8) 121(87.7) 66 (78.6) 19 (79.2)

食欲不振 35 (2.9) 5 (1.7) 47 (6.6) 16 (6.3) 6 (2.5) 2 (1.4) 6 (7.1) 3 (12.5)代謝及び栄養障害食欲亢進 69 (5.7) 4 (1.3) 32 (4.5) 12 (4.7) 17 (7.1) 1 (0.7) 4 (4.8) 1 (4.2)激越 21 (1.7) 3 (1.0) 20 (2.8) 4 (1.6) 5 (2.1) 2 (1.4) 2 (2.4) 2 (8.3)不安 59 (4.8) 5 (1.7) 51 (7.2) 19 (7.5) 9 (3.8) 2 (1.4) 5 (6.0) 0 (0.0)うつ病 46 (3.8) 0 (0.0) 40 (5.6) 19 (7.5) 6 (2.5) 2 (1.4) 3 (3.6) 3 (12.5)無関心 33 (2.7) 0 (0.0) 32 (4.5) 15 (5.9) 4 (1.7) 0 (0.0) 2 (2.4) 1 (4.2)不眠症 66 (5.4) 8 (2.7) 58 (8.2) 18 (7.1) 23 (9.6) 14 (10.1) 6 (7.1) 3 (12.5)神経過敏 40 (3.3) 6 (2.0) 29 (4.1) 12 (4.7) 5 (2.1) 1 (0.7) 5 (6.0) 6 (25.0)

精神障害

緊張 77 (6.3) 1 (0.3) 53 (7.5) 15 (5.9) 6 (2.5) 2 (1.4) 6 (7.1) 0 (0.0)注意力障害 44 (3.6) 5 (1.7) 21 (3.0) 16 (6.3) 3 (1.3) 0 (0.0) 1 (1.2) 1 (4.2)浮動性めまい 82 (6.7) 20 (6.7) 64 (9.0) 10 (3.9) 36 (15.1) 19 (13.8) 15 (17.9) 4 (16.7)味覚異常 37 (3.0) 2 (0.7) 68 (9.6) 7 (2.8) 5 (2.1) 1 (0.7) 6 (7.1) 0 (0.0)ジスキネジー 3 (0.2) 0 (0.0) 14 (2.0) 4 (1.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (6.0) 0 (0.0)頭痛 110 (9.0) 32 (10.7) 63 (8.9) 21 (8.3) 28 (11.7) 31 (22.5) 7 (8.3) 2 (8.3)嗜眠 5 (0.4) 0 (0.0) 6 (0.8) 3 (1.2) 6 (2.5) 6 (4.3) 0 (0.0) 2 (8.3)鎮静 78 (6.4) 5 (1.7) 57 (8.0) 27 (10.6) 21 (8.8) 8 (5.8) 7 (8.3) 1 (4.2)傾眠 194 (15.9) 16 (5.3) 166(23.3) 35 (13.8) 41 (17.2) 26 (18.8) 11 (13.1) 8 (33.3)会話障害 17 (1.4) 0 (0.0) 18 (2.5) 4 (1.6) 1 (0.4) 0 (0.0) 1 (1.2) 2 (8.3)

神経系障害

振戦 57 (4.7) 11 (3.7) 111(15.6) 14 (5.5) 10 (4.2) 13 (9.4) 11 (13.1) 1 (4.2)眼障害調節障害 26 (2.1) 1 (0.3) 38 (5.3) 1 (0.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (2.4) 0 (0.0)耳及び迷路障害回転性めまい 42 (3.5) 1 (0.3) 52 (7.3) 19 (7.5) 5 (2.1) 0 (0.0) 7 (8.3) 3 (12.5)

動悸 41 (3.4) 6 (2.0) 45 (6.3) 13 (5.1) 4 (1.7) 3 (2.2) 1 (1.2) 0 (0.0)心臓障害頻脈 10 (0.8) 2 (0.7) 21 (3.0) 11 (4.3) 1 (0.4) 1 (0.7) 5 (6.0) 1 (4.2)

血管障害起立性低血圧 18 (1.5) 0 (0.0) 37 (5.2) 9 (3.5) 4 (1.7) 1 (0.7) 4 (4.8) 0 (0.0)腹部膨満 15 (1.2) 2 (0.7) 12 (1.7) 13 (5.1) 1 (0.4) 4 (2.9) 4 (4.8) 1 (4.2)上腹部痛 25 (2.1) 3 (1.0) 24 (3.4) 3 (1.2) 3 (1.3) 8 (5.8) 1 (1.2) 1 (4.2)便秘 119 (9.8) 10 (3.3) 151(21.2) 33 (13.0) 40 (16.7) 16 (11.6) 22 (26.2) 6 (25.0)下痢 30 (2.5) 23 (7.7) 15 (2.1) 9 (3.5) 20 (8.4) 22 (15.9) 1 (1.2) 3 (12.5)口内乾燥 262 (21.5) 17 (5.7) 386(54.3) 67 (26.4) 76 (31.8) 14 (10.1) 42 (50.0) 8 (33.3)消化不良 42 (3.5) 5 (1.7) 64 (9.0) 14 (5.5) 10 (4.2) 8 (5.8) 4 (4.8) 2 (8.3)鼓腸 6 (0.5) 1 (0.3) 3 (0.4) 5 (2.0) 4 (1.7) 12 (8.7) 0 (0.0) 1 (4.2)

胃腸障害

悪心 60 (4.9) 48 (16.0) 45 (6.3) 18 (7.1) 14 (5.9) 25 (18.1) 6 (7.1) 2 (8.3)多汗症 44 (3.6) 19 (6.3) 52 (7.3) 3 (1.2) 10 (4.2) 15 (10.9) 4 (4.8) 0 (0.0)皮膚及び皮下組織

障害そう痒症 17 (1.4) 0 (0.0) 13 (1.8) 7 (2.8) 2 (0.8) 2 (1.4) 1 (1.2) 2 (8.3)疲労 146 (12.0) 30 (10.0) 104(14.6) 44 (17.3) 35 (14.6) 12 (8.7) 13 (15.5) 1 (4.2)全身障害及び投与

局所様態易刺激性 37 (3.0) 1 (0.3) 43 (6.0) 7 (2.8) 8 (3.3) 1 (0.7) 3 (3.6) 2 (8.3)臨床検査体重増加 115 (9.4) 12 (4.0) 59 (8.3) 3 (1.2) 18 (7.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)1 例で複数の分類/基本語に該当する有害事象を発現している場合あり．併合解析に用いた試験：ミルタザピン群：003-901，22532，E-1559，E-1569，003-020，003-021，003-022，003-024， 028，

047， 072， 042， 146， 013，E-1563，003-023， 004， 004_2 及び 031 試験，SSRI 群：003-901，22532，E-1559及び E-1569 試験，TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563試験，その他の薬剤群：003-023， 028， 004， 004_2 及び 031 試験注：SSRI 群の 1 例で年齢の情報がなかったため，表には含めなかった． MedDRA Ver. 9.0


170

長期投与試験については，高齢者が 4 例と少なかったため，十分な評価ができなかった．

＜人種別＞

人種に関する情報は，ほぼ半数で得られていなかった．情報が得られていた症例の大多数は，

白人であり，その他の人種（アジア人，黒人，その他）は症例数が非常に少なく，ミルタザピン

の安全性プロファイルに関する人種の影響について十分な評価はできなかった．

＜向精神薬併用の有無別＞

試験ごとに併用可能な向精神薬が異なっていたため，特定の薬効群の併用薬の有無別では検討

しなかった1．

向精神薬併用の有無による有害事象発現率への影響をミルタザピン群とプラセボ群との比較で

検討した結果，全体では併用ありの方が有害事象の発現率がやや低かったが，顕著な差はなかっ

た（表 2.7.4-79）．

不安，うつ病，無関心については，向精神薬の併用ありのミルタザピン群で，発現率が高かっ

た．これらの事象については，プラセボ群でも向精神薬の併用ありで発現率が高かったが，特に

不安と無関心ではミルタザピン群でプラセボ群と比較して発現率が高かった．不安の発現は，併

用ありのミルタザピン群では 10.4%（13/125 例）であったのに対して，プラセボ群では 4.5%（5/112

例）であった．一方，併用なしでのミルタザピン群の不安の発現率（1.7%）は，プラセボ群（1.8%）

と同様に低かった．無関心についても同様の傾向が認められ，併用ありのミルタザピン群では

9.6%（12/125 例）であったのに対して，プラセボ群では 3.6%（4/112 例）であり，併用なしでは，

ミルタザピン群（1.0%），プラセボ群（0.4%）ともに発現率は低かった．比較した症例数が必ずし

も十分ではなかったため，今回認められた傾向が臨床で及ぼす影響については不明であった．

ミルタザピン群と各実薬対照群との併用薬の有無別の比較を行った結果を，SSRI 群については

表 2.7.4-235，TCA 群については表 2.7.4-236，その他の薬剤群については表 2.7.4-237 に示した．

1併用の向精神薬として，ATC コードがバルビツール酸系薬剤，オピオイド，抗パーキンソン薬，抗精神病薬，抗

不安薬，催眠薬及び鎮静剤，抗うつ薬，覚醒剤，抗痴呆薬，その他神経系薬剤（副交感神経興奮薬，耽溺障害及

び抗回転性めまい障害に使用される薬剤等）を検索した．


171

表 2.7.4-79 併用薬（向精神薬）の有無別有害事象発現率（いずれかで 5%以上）


向精神薬の併用

なしあり


(n=702) (n=452) (n=125) (n=112)



食欲不振 7 (1.0) 3 (0.7) 3 (2.4) 6 (5.4) 代謝及び栄養障害食欲亢進 106 (15.1) 12 (2.7) 18 (14.4) 6 (5.4) 不安 12 (1.7) 8 (1.8) 13 (10.4) 5 (4.5) うつ病 9 (1.3) 6 (1.3) 14 (11.2) 10 (8.9) 無関心 7 (1.0) 2 (0.4) 12 (9.6) 4 (3.6)

精神障害

不眠症 29 (4.1) 22 (4.9) 11 (8.8) 13 (11.6) 浮動性めまい 43 (6.1) 14 (3.1) 4 (3.2) 3 (2.7) 頭痛 77 (11.0) 65 (14.4) 7 (5.6) 14 (12.5) 鎮静 120 (17.1) 21 (4.6) 16 (12.8) 7 (6.3)

神経系障害

傾眠 236 (33.6) 62 (13.7) 19 (15.2) 9 (8.0) 眼障害視覚障害 5 (0.7) 6 (1.3) 5 (4.0) 6 (5.4) 耳及び迷路障害回転性めまい 8 (1.1) 6 (1.3) 8 (6.4) 4 (3.6)

便秘 59 (8.4) 30 (6.6) 14 (11.2) 9 (8.0) 下痢 31 (4.4) 22 (4.9) 4 (3.2) 7 (6.3) 口内乾燥 143 (20.4) 66 (14.6) 23 (18.4) 18 (16.1)

胃腸障害

悪心 28 (4.0) 27 (6.0) 4 (3.2) 6 (5.4) 全身障害及び投与局所様態疲労 41 (5.8) 15 (3.3) 14 (11.2) 9 (8.0) 臨床検査体重増加 90 (12.8) 11 (2.4) 5 (4.0) 0 (0.0) 1 例で複数の分類/基本語に該当する有害事象を発現している場合あり．併合解析に用いた試験：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050及び 027 試験 MedDRA Ver. 9.0

2.7.4.2.1.2 死亡

2.7.4.2.1.2.1 国内で実施された試験

国内で実施された試験において，死亡例は認められなかった．

2.7.4.2.1.2.2 外国で実施された試験（参考）

外国で実施された 27 試験において，合計 9 例の死亡が報告され，うち 7 例がミルタザピン群，

残りの 2 例はマプロチリン群であった．ミルタザピン群における 7 例のうち，6 例は自殺であり，

残りの 1 例は胆嚢炎による死亡であった．マプロチリン群の 2 例は，自殺によるものであった．

これらの死亡例の多くで，治験責任医師による治験薬との因果関係の判定に関する情報は得られ

ていなかった．死亡例の詳細を表 2.7.4-80 に示した．


172

表 2.7.4-80 外国で実施された試験での死亡例，AST

試験番号症例番号投与群性別年齢（歳）有害事象名 1) 発現日投与日数

発現時投与量 2) （mg/日）

発現時期

109 ミルタザピン群女性 63 自殺既遂/ 19 入水自

殺による溺死 19

12 日 103) 投与期間中 023

112 ミルタザピン群女性 47 自殺既遂/自殺企図 19 13 日

** 投与期間中

153 ミルタザピン群（30 mg/日群）

男性 51 自殺企図/自殺企図 19 37 日

30 投与終了後 050

165 ミルタザピン群（60 mg/日群）

男性 54 自殺既遂/自殺既遂 19 23 日

60 投与期間中

072 53 ミルタザピン群女性 58 自殺既遂/入水による自殺企

図 19

55 日 50 投与終了後

44 マプロチリン群女性 66 自殺既遂/入水自殺による溺

死 19

32 日 125 投与期間中

うつ病/うつ病 19 42 日

200 投与期間中 59 マプロチリン群女性 59

自殺企図/自殺企図 19 43 日

200 投与終了後

敗血症性ショック/胆嚢炎に

よる敗血症性ショック 19

33 日 50 投与期間中

004

111 ミルタザピン群女性 58

胆嚢炎/胆嚢炎 19 34 日

50 投与期間中

031 47 ミルタザピン群女性 61 自殺既遂/首吊りによる自殺 19 35 日

484) 投与期間中

1) 有害事象名：基本語／CRF での治験責任医師の報告用語 2) 発現時期が投与終了後の場合は終投与量 3) 1～7 日目の投与量は 15 mg/日，8～11 日目（発現日前日）の投与量は 25 mg/日（1 日 2 回投与） 4) 19～34 日目（発現日前日）の投与量は 72 mg/日（1 日 3 回投与）注：すべての症例での治験薬との因果関係は，データベースに入力されていない． **：不明 MedDRA Ver. 9.0


173

2.7.4.2.1.3 その他の重篤な有害事象


国内で実施された試験において，ミルタザピン投与例で認められた重篤な有害事象発現例につ

いて，表 2.7.4-81 に示した．

短期投与試験 2 試験においては，9902 試験のミルタザピン群 1 例で腸管虚血が報告された．001

試験では，重篤な有害事象として顔面痙攣が報告されたが，当該症例はプラセボ群であった．

長期投与試験においては，3 例の重篤な有害事象（足骨折 1 例，ASAT 増加及び ALAT 増加 1

例，交通事故 1 例）が報告された．

足骨折の症例については治験薬との因果関係が否定された．ASAT 増加及び ALAT 増加の症例

については胆石による影響が高いと考えられた．

すべての重篤な有害事象とも，転帰は回復又は軽快であった．


174

表 2.7.4-81 ミルタザピン投与例における重篤な有害事象：国内，AST

試験番号症例番号 1) 性別年齢事象名

（基本語）事象名

（医師記載名）

投与発現日（日後）

投与

期間

（日）

発現時投与量

（mg/日）併用薬程度転帰因果関係

9902 3104 男 54 腸管虚血虚血性腸炎 47 42 15 トフラニール（25）ワイパックス錠 0.5重カマ「ヨシダ」

ソルデム 3A プリンペラン注射

液

中等度回復可能性あり

アスパラギン酸

アミノトランス

フェラーゼ増加

GOT 上昇 5 5 15 重度回復関連あるかもしれない 002 Org17-1-L 男 39

アラニン・アミノ

トランスフェラ

ーゼ増加

GPT 上昇 5 5 15

なし

重度回復関連あるかもしれない

002 ME-3 男 52 足骨折両踵部の骨折 125 125 30 ノルバスク中等度軽快関連なし

002 Mj-07 男 37 交通事故交通事故 72 72 45 ハルシオンアモバンプルゼニドロキソニンミオナール

中等度回復関連あるかもしれない

1) 002 試験は被験者識別コード MedDRA Ver. 9.0


175


外国で実施された 27 試験において，合計 91 例の重篤な有害事象が報告された．そのうち短期

投与試験での発現は 88 例であり，内訳は，ミルタザピン群が 2.2%（44/2039 例），プラセボ群が

2.0%（11/564 例），SSRI 群が 0.9%（4/439 例），TCA 群が 2.6%（21/795 例），その他の薬剤群が 2.9%

（8/278 例）であった．長期投与試験での発現は，3 例であり，ミルタザピン群が 1 例，プラセボ

群が 2 例であった．

重篤な有害事象の一覧を表 2.7.4-217 に示した．

ミルタザピン群で多く認められた重篤な有害事象は，自殺に関連した事象（「自殺既遂」（6 例），

「自殺念慮」（7 例），｢自殺企図｣（13 例））であったが，ミルタザピン群での自殺に関連する重篤

な有害事象の発現率は，プラセボ群と差がなく，ミルタザピン投与によるものというよりは，基

礎疾患に関連したものである可能性が高かった（2.7.4.2.1.5 自殺参照）．

「肝酵素上昇」，「肝炎」，「肝機能検査値異常」などの肝機能に関する重篤な有害事象は，ミル

タザピン群で，プラセボ群より多く認められたが，これらの重篤な有害事象の全体の発現率が低

かったことから，正確な評価を行うことは困難であった（2.7.4.2.1.5 肝機能障害参照）．

2.7.4.2.1.4 その他の重要な有害事象


国内で実施された試験において，治験実施計画書上で特定の有害事象を重要とするとの規定は

設けていない．よって，本項目で示す重要な有害事象とは，ミルタザピン投与例で発現した重症

度が｢重度｣の有害事象及び治験薬投与中止に至った有害事象のうち，死亡及びその他の重篤な有

害事象と判定された有害事象を除いたものと定義し，その内訳を表 2.7.4-82 に示した．

短期投与試験おいては，001 試験 12 例，9902 試験 10 例の計 22 例が有害事象により中止となっ

た．2 例以上の中止理由となった事象は，傾眠（5 例），肝パラメータの異常（3 例），倦怠感（2

例），軽躁（2 例）であった．また，重症度が「重度」と判定された事象は，9902 試験で不安，易

刺激性，痙攣，傾眠が各 1 例ずつ認められ（不安と易刺激性は同一症例に発現），うち 2 例（不安，

易刺激性 1 例，痙攣 1 例）は当該事象が理由で投与中止となった．ほとんどの症例で，中止後に

回復又は軽快した．

長期投与試験 1 試験においては，5 例が有害事象により中止となり，うち 1 例に重度の血中ビ

リルビン増加，γ-GT 増加が認められた．また，5 例の投与期間はそれぞれ 5 日，9 日，34 日，92

日，275 日であり，長期投与に伴い，有害事象による中止例や重度の有害事象の発現が増加する

ことはなかった．


176

表 2.7.4-82 ミルタザピン投与例における有害事象による中止例及び重度の有害事象発現例：国内，AST

試験番号症例番号 1) 性別年齢事象名（基本語）事象名（医師記載名）投与発現日（日後）

投与期間（日）

発現時投与量併用薬程度転帰因果関係

001 Org-1 女性 74 軽躁軽躁症状 7 14 30 mg/日マイスリーノルバスクノルバスクグリセリンラキソベロン

軽度回復明らかに関連あり

味覚異常味覚異常 2 3 15 mg/日軽度回復多分関連あり構音障害構音障害 2 3 15 mg/日軽度回復多分関連あり

001 Org13-3 女 42

倦怠感全身倦怠感 2 3 15 mg/日

ハルシオン

軽度回復多分関連あり 001 Org22-1 女 45 傾眠眠気 0 2 15 mg/日バファリン中等度回復多分関連あり

頭痛頭痛 2 14 15 mg/日軽度軽快関連あるかもしれない 001 24-1 女 44 感覚鈍麻左手のシビレ 2 14 15 mg/日

なし軽度軽快関連あるかもしれない

001 ORG-10 女 28 傾眠眠気 14 19 15 mg/日バイエルアスピリン軽度回復明らかに関連ありアラニン・アミノトランスフェラーゼ増加

ALT 上昇 22 27 30 mg/日軽度回復明らかに関連あり 001 1142-05 男 22


AST 上昇 22 27 30 mg/日

なし

軽度回復明らかに関連あり

001 KIORG-01 女 25 軽躁軽躁状態 18 19 30 mg/日マイスリー軽度回復明らかに関連あり 001 Org-D-2 男 29 白血球数減少 WBC 減少 21 28 15 mg/日アモバン軽度軽快多分関連あり 001 482 女 45 躁病躁転 22 22 30 mg/日なし軽度回復多分関連あり 001 516013-07 男 33 胸部不快感夜間の胸部絞扼感 1 2 15 mg/日インタール点眼液

フルナーゼ中等度回復関連あるかもしれない

アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加

ALT 上昇 19 24 15 mg/日中等度軽快関連なし


AST 上昇 19 24 15 mg/日中等度軽快関連なし

血中乳酸脱水素酵素増加 LDH 上昇 19 24 15 mg/日中等度回復関連なし γ–グルタミルトランスフェラーゼ増加

γ–GTP 上昇 19 24 15 mg/日中等度軽快関連なし

001 M-003 男 33

血中アルカリホスファターゼ増加

ALP 上昇 19 24 15 mg/日

なし

中等度回復関連なし

001 04-025-04 女 44 発疹発疹 18 20 30 mg/日セルベックスムコスタパリエット

中等度回復明らかに関連あり

9902 801 男 32 傾眠傾眠 1 2 15 mg/日なし中等度回復明らかにあり 9902 1805 女 48 傾眠眠気 0 7 15 mg/日なし軽度回復多分あり 9902 2306 男 60 傾眠眠気 0 3 15 mg/日なし中等度回復多分あり 9902 2404 男 51 傾眠眠気 0 1 15 mg/日なし重度回復明らかにあり 9902 2801 男 58 倦怠感だるさ 2 4 15 mg/日なし中等度回復可能性あり


177

表 2.7.4-82 ミルタザピン投与例における有害事象による中止例及び重度の有害事象発現例：国内，AST（続き）

試験番号症例番号 1) 性別年齢事象名（基本語）事象名（医師記載名）投与発現日（日後）

投与期間（日）

発現時投与量併用薬程度転帰因果関係

不安じっとしていられない感じが出てきた．（不安・焦燥）

0 1 15 mg/日重度回復多分あり 9902

2905

女 41

易刺激性じっとしていられない感じが出てきた．（不安・焦燥）

0 1 15 mg/日

ソラナックス

重度回復多分あり

9902 3603 男 38 肝機能異常肝機能障害 13 21 30 mg/日ベンザリン中等度継続可能性あり 9902 4004 女 20 痙攣けいれん発作 7 12 30 mg/日オメプラール

ガスモチンセルシンデパスバルプロ酸ナトリウムメイラックスレキソタン

重度後遺症

を伴い

回復

多分あり

9902 4305 女 62 不眠症不眠 0 7 15 mg/日なし軽度回復多分あり 9902 4405 女 52 紅斑紅斑 1 2 15 mg/日なし中等度回復多分あり 9902 5203 女 25 喘息喘息 30 31 30 mg/日なし中等度継続なし

傾眠傾眠 0 9 15 mg/日中等度回復明らかに関連あり 002 484 男 33 倦怠感全身倦怠感 1 9 15 mg/日

なし中等度回復明らかに関連あり

002 1621-3 男 51 パニック発作パニック発作 34 34 30 mg/日マイスリータリビット耳科用

中等度回復関連あるかもしれない

002 To-Org-04 女 40 甲状腺機能亢進症動悸（甲状腺機能亢進症悪化）

87 92 15 mg/日ロキソニン PL セフゾン小児用

中等度回復関連なし

血中ビリルビン増加総ビリルビン上昇 5 5 15 mg/日重度回復関連あるかもしれない 002 Org17-1-L 男 39 γ–グルタミルトランスフェラーゼ増加

γ–GTP 上昇 5 5 15 mg/日なし

重度回復関連あるかもしれない

002 3770-2 男 46 軽躁軽躁状態 277 275 15 mg/日ブスコパン，サンコバ，ラックビー，フェロベリン A，ザンタック，プレドニゾロン，ネリプロクト：軟膏，メチコバール，ソルデム 1アデホス，パンスポリン T，セフメタゾン，クラビット，インフルエンザHAワクチン，オムニパーク 300，ニフレック，ペチジン塩酸塩

中等度回復多分関連あり

1) 001 試験，002 試験は被験者識別コード症例番号 2404（9902 試験）は，被験者の同意拒否/撤回により中止 MedDRA Ver. 9.0


178


外国で実施された 27 試験において，治験実施計画書上で特定の有害事象を重要とするとの統一

した規定は設けていない．また，試験によっては，発現した有害事象の程度に関する情報が得ら

れていないものもあった．よって，本項目で示す重要な有害事象は，ミルタザピン投与例で治験

薬投与中止に至った有害事象と定義した．なお，これらの一部は，死亡及びその他の重篤な有害

事象と判定された事象と重複していた．

短期投与試験

短期投与試験における有害事象による中止例は，ミルタザピン群で合計 186 例（9.1%）であっ

た（表 2.7.4-83）．

中止理由となった有害事象のうち，ミルタザピン群で多く認められた事象は，傾眠（72 例）及

び鎮静（42 例）であった．プラセボ対照試験における有害事象による中止例を表 2.7.4-238 に示

した．

表 2.7.4-83 ミルタザピン投与例における有害事象による中止例（発現率 0.5%以上）

：外国短期投与試験，AST

短期投与試験

(n=2039) 器官別大分類 / 基本語

例数 (%) 有害事象による中止例数合計 186 (9.1) 代謝及び栄養障害食欲亢進 15 (0.7)

不安 11 (0.5) 精神障害不眠症 16 (0.8) 浮動性めまい 22 (1.1) 頭痛 21 (1.0) 鎮静 42 (2.1)

神経系障害

傾眠 72 (3.5) 便秘 17 (0.8) 口内乾燥 22 (1.1)

胃腸障害

悪心 15 (0.7) 疲労 19 (0.9) 全身障害及び投与局所様態易刺激性 13 (0.6)

臨床検査体重増加 16 (0.8) 1 例で複数の分類/基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA Ver. 9.0

プラセボ対照試験（表 2.7.4-238）における有害事象による中止例は，ミルタザピン群が 106/827

例（12.8%），プラセボ群が 25/564 例（4.4%）であった．中止理由は，ミルタザピン群では，傾眠

（6.4%）及び鎮静（4.0%），プラセボ群では，傾眠（1.6%）及び頭痛（0.9%）が多く認められた．

実薬対照試験（表 2.7.4-239）における有害事象による中止例は，ミルタザピン群が 106/1456

例（7.3%），SSRI 群が 56/439 例（12.8%），TCA 群が 72/795 例（9.1%），その他の薬剤群が 16/278

例（5.8%）であった．中止理由は，ミルタザピン群では，傾眠（2.1%），浮動性めまい（1.2%），


179

鎮静（1.2%），SSRI 群では，悪心（3.6%），頭痛（3.0%），傾眠（2.7%），浮動性めまい（2.3%），

下痢（2.3%），TCA 群では，口内乾燥（6.3%），傾眠（3.1%），便秘（2.3%），振戦（2.0%），その

他の薬剤群では，口内乾燥（2.9%），鎮静（1.8%），傾眠（1.4%），頭痛（1.4%）が多く認められ

た．これらの結果は 2.7.4.2.1.1 比較的よくみられる有害事象に記述した各投与群の結果と類似し

ていた（表 2.7.4-34）．

ミルタザピン群と各実薬対照群との中止例の比較を行った結果を，SSRI 群については表

2.7.4-240，TCA 群については表 2.7.4-241，その他の薬剤群については表 2.7.4-242 に示した．

長期投与試験

長期投与試験の二重盲検期中にミルタザピン群で，有害事象により中止した症例は 7/79 例

（8.9%）であった．中止理由となった有害事象は，頭痛（3.8%）がも多かった．長期投与試験

のオープン試験期での中止症例は 66/418 例（15.8%）であり，プラセボ対照短期投与試験のミル

タザピン群の中止率と違いはなかった．

表 2.7.4-84 有害事象による中止例（いずれかの群で発現率 1%以上）：外国長期投与試験，AST

二重盲検期オープン試験期：

ミルタザピンミルタザピン群プラセボ群

(n=418) (n=79) (n=81) 器官別大分類 / 基本語

例数 (%) 例数(%) 例数(%) 有害事象による中止例数合計 66 (15.8) 7 (8.9) 1 (1.2)

鼻咽頭炎 2 (0.5) 1 (1.3) 0 (0.0) 外耳炎 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 副鼻腔炎 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0)


上気道感染 3 (0.7) 1 (1.3) 0 (0.0) 血液及びリンパ系障害好中球減少症 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0)

食欲不振 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.2) 食欲減退 2 (0.5) 0 (0.0) 1 (1.2)

代謝及び栄養障害

食欲亢進 15 (3.6) 2 (2.5) 0 (0.0) 不眠症 4 (1.0) 0 (0.0) 1 (1.2) 精神障害強迫性障害 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (1.2) 浮動性めまい 11 (2.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 頭痛 8 (1.9) 3 (3.8) 0 (0.0) 鎮静 20 (4.8) 0 (0.0) 0 (0.0)

神経系障害

傾眠 21 (5.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 眼障害緑内障 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (1.2)

期外収縮 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 動悸 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.2)

心臓障害

頻脈 1 (0.2) 1 (1.3) 0 (0.0) 呼吸器，胸郭及び縦隔障害咽喉頭疼痛 2 (0.5) 1 (1.3) 0 (0.0)

腹痛 1 (0.2) 1 (1.3) 0 (0.0) 便秘 3 (0.7) 1 (1.3) 0 (0.0) 口内乾燥 11 (2.6) 0 (0.0) 0 (0.0)

胃腸障害

消化不良 5 (1.2) 0 (0.0) 1 (1.2)


180

表 2.7.4-84 有害事象による中止例（いずれかの群で発現率 1%以上）：外国長期投与試験，AST

（続き）

二重盲検期オープン試験期：

ミルタザピンミルタザピン群プラセボ群

(n=418) (n=79) (n=81) 器官別大分類 / 基本語

例数 (%) 例数(%) 例数(%) 皮膚及び皮下組織障害発疹 1 (0.2) 1 (1.3) 0 (0.0)

背部痛 1 (0.2) 1 (1.3) 0 (0.0) 筋骨格系及び結合組織障害筋痛 6 (1.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 月経困難症 1 (0.2) 1 (1.3) 1 (1.2) 生殖系及び乳房障害月経過多 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (1.2) 胸痛 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 疲労 10 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 易刺激性 9 (2.2) 0 (0.0) 0 (0.0)


浮腫 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 血中ブドウ糖増加 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) ヘモグロビン減少 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0)

臨床検査

体重増加 10 (2.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 傷害，中毒及び処置合併症損傷 0 (0.0) 1 (1.3) 0 (0.0) 1 例で複数の分類/基本語に該当する有害事象を発現している場合あり．注：治験薬投与期間中における有害事象発現例のみで集計した MedDRA Ver. 9.0

2.7.4.2.1.5 器官別又は症候群別有害事象の解析

本項では，ミルタザピンの安全性評価に重要と考えられる特異的な有害事象及び症状について

異なるクラスの抗うつ薬（SSRI，TCA）との比較によって記述した．本項は以下の 3 部で構成さ

れている．

（1）本薬の安全性プロファイルとして重要と考えられる有害事象

（2）適応となるうつ病の治療において注目すべき有害事象

（3）他の抗うつ薬治療における主な有害事象

特定の安全性評価項目の概要について，国内で実施された短期投与試験については表 2.7.4-85

（001 試験は 3 用量の併合）及び表 2.7.4-86（001 試験の各用量群別）に，外国で実施された短期

投与試験については表 2.7.4-87 に，それぞれ示した．問題となる差を示すために，Fisher の直接

確率計算法（両側）により，投与群間における有害事象発現率（検索カテゴリーに基づく）を検

討した．外国で実施された長期投与試験での結果は，自殺に関連する有害事象の検討に用いた．


181

表 2.7.4-85 症候群別有害事象の発現状況：国内短期投与試験，AST

001 試験 9902 試験

ミルタザ

ピン群プラセボ群


フルボキサミン群

(n=210) (n=70) (n=96) (n=98)

検索カテゴリー

例数 % 例数 %

検定 1)

例数 % 例数 %

検定 1)

PT 傾眠，鎮静，疲労，倦怠感 114 54.3 23 32.9 p=0.0023 50 52.1 23 23.5 p=0.0001

PT 正常値を上回る体重，体重増加，

肥満 15 7.1 0 0.0 p=0.0265 6 6.3 0 0.0 p=0.0135

PT 食欲亢進，神経性過食症，空腹，過食，食物欲求

14 6.7 1 1.4 p=0.1262 2 2.1 0 0.0 p=0.2436

HLGT 脂質代謝異常 — — — — — — — — — —

血中コレステロール増加 11 5.2 0 0.0 p=0.0709 2 2.1 0 0.0 p=0.2436

SMQ（狭域）肝障害 — — — — — — — — — —

SMQ（広域）肝障害 38 18.1 2 2.9 p=0.0007 10 10.4 2 2.0 p=0.0178

SMQ（狭域）無顆粒球症 — — — — — — — — — —

SMQ（広域）無顆粒球症 0 0.0 1 1.4 p=0.2500 0 0.0 0 0.0 —

HLT 躁症状を伴う気分変動 3 1.4 0 0.0 p=0.5756 0 0.0 0 0.0 —

HLGT 思考障害および認知障害 — — — — — — — — — —

HLGT 譫妄（錯乱を含む） — — — — — — — — — —

セロトニン症候群 2) 18 8.6 9 12.9 p=0.3489 3 3.1 9 9.2 p=0.1336

SMQ（広域）不整脈 6 2.9 5 7.1 p=0.1497 2 2.1 3 3.1 p=1.0000

SMQ（狭域）不整脈 1 0.5 0 0.0 p=1.0000 0 0.0 0 0.0 —

HLGT 発作（亜型を含む） 0 0.0 0 0.0 — 1 1.0 0 0.0 p=0.4948

PT 向精神薬悪性症候群 — — — — — — — — — —

PT 抗利尿ホルモン不適合分泌，低ナ

トリウム血症，多飲症 0 0.0 1 1.4 p=0.2500 0 0.0 0 0.0 —

PT 自殺念慮 0 0.0 0 0.0 — 0 0.0 2 2.0 p=0.4975

抗コリン作用 3) 63 30.0 13 18.6 p=0.0647 30 31.3 28 28.6 p=0.7544

PT 起立性低血圧，浮動性めまい 15 7.1 1 1.4 p=0.0817 7 7.3 3 3.1 p=0.2107

消化器障害 4) 53 25.2 17 24.3 p=1.0000 20 20.8 42 42.9 p=0.0012

SMQ（狭域）向精神薬悪性症候群 — — — — — — — — — —

HLT オルガスム障害，性衝動障害，

性欲障害，性機能不全 NEC，勃起およ

び射精の状態および障害 — — — — — — — — — —

1) Fisher の直接確率計算法（両側） 2) セロトニン症候群は以下の PT で検索：セロトニン症候群，間代，ミオクローヌス，振戦，反射亢進，筋固縮，筋緊張亢進，

アカシジア，悪寒，多汗症，高熱，発熱，頻脈，頻呼吸，散瞳，高血圧，腸雑音異常，下痢，激越，錯乱状態，落ち着きのなさ，

精神運動亢進 3) 抗コリン作用は以下の PT で検索：口内乾燥，口渇，便秘，洞性頻脈，霧視，譫妄，毛様体筋麻痺，視力低下，一過性視力低

下，調節障害，散瞳，排便回数減少，記憶障害，失見当識，錯乱状態，尿閉，咽喉乾燥，口唇乾燥，唾液欠乏 4) 消化器障害は以下の PT で検索：嘔吐，消化不良，悪心，腹痛，下痢，便秘，レッチング，排便回数減少，上腹部痛，下腹部

痛，腹部圧痛，消化器痛，胃不快感 MedDRA Ver. 9.0


182

表 2.7.4-86 症候群別・用量別有害事象の発現状況：001 試験，AST

検定 1) 15 mg/日群

（n=69）30 mg/日群

（n=70）45 mg/日群

（n=71）

ミルタザピ

ン群合計（n=210）

プラセボ群

（n=70）検索カテゴリー

例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 %

15 mg/日群

対プラセボ群

30 mg/日群

対プラセボ群

45 mg/日群

対プラセボ群

ミルタザピン

群合計対プラセボ群

PT 傾眠，鎮静，疲労，倦怠感 35 50.7 42 60.0 37 52.1 114 54.3 23 32.9 p=0.0396 p=0.0022 p=0.0268 p=0.0023 PT 正常値を上回る体重，体重増加，肥満 6 8.7 2 2.9 7 9.9 15 7.1 0 0.0 p=0.0133 p=0.4964 p=0.0134 p=0.0265 PT 食欲亢進，神経性過食症，空腹，過食，食物欲求 4 5.8 3 4.3 7 9.9 14 6.7 1 1.4 p=0.2086 p=0.6195 p=0.0626 p=0.1262 HLGT 脂質代謝異常 — — — — — — — — — — — — — — 血中コレステロール増加 2 2.9 3 4.3 6 8.5 11 5.2 0 0.0 p=0.2446 p=0.2446 p=0.0280 p=0.0709 SMQ（狭域）肝障害 — — — — — — — — — — — — — — SMQ（広域）肝障害 12 17.4 16 22.9 10 14.1 38 18.1 2 2.9 p=0.0047 p=0.0006 p=0.0308 p=0.0007 SMQ（狭域）無顆粒球症 — — — — — — — — — — — — — — SMQ（広域）無顆粒球症 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 1.4 p=1.0000 p=1.0000 p=0.4965 p=0.2500 HLT 躁症状を伴う気分変動 0 0.0 2 2.9 1 1.4 3 1.4 0 0.0 — p=0.4964 p=1.0000 p=0.5756 HLGT 思考障害および認知障害 — — — — — — — — — — — — — — HLGT 譫妄（錯乱を含む） — — — — — — — — — — — — — — セロトニン症候群 2) 7 10.1 4 5.7 7 9.9 18 8.6 9 12.9 p=0.7914 p=0.2435 p=0.6063 p=0.3489 SMQ（広域）不整脈 0 0.0 4 5.7 2 2.8 6 2.9 5 7.1 p=0.0581 p=1.0000 p=0.2748 p=0.1497 SMQ（狭域）不整脈 0 0.0 1 1.4 0 0.0 1 0.5 0 0.0 — p=1.0000 — p=1.0000 HLGT 発作（亜型を含む） 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 — — — — PT 向精神薬悪性症候群 — — — — — — — — — — — — — — PT 抗利尿ホルモン不適合分泌，低ナトリウム血症，多飲症 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 1.4 p=1.0000 p=1.0000 p=0.4965 p=0.2500

PT 自殺念慮 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 — — — — 抗コリン作用 3) 18 26.1 19 27.1 26 36.6 63 30.0 13 18.6 p=0.3143 p=0.3143 p=0.0234 p=0.0647 PT 起立性低血圧，浮動性めまい 10 14.5 2 2.9 3 4.2 15 7.1 1 1.4 p=0.0044 p=1.0000 p=0.6196 p=0.0817 消化器障害 4) 14 20.3 17 24.3 22 31.0 53 25.2 17 24.3 p=0.6844 p=1.0000 p=0.4523 p=1.0000 SMQ（狭域）向精神薬悪性症候群 — — — — — — — — — — — — — — HLT オルガスム障害，性衝動障害，性欲障害，性機能不全 NEC，勃起および射精の状態および障害 — — — — — — — — — — — — — —

1) Fisher の直接確率計算法（両側） 2) セロトニン症候群は以下の PT で検索：セロトニン症候群，間代，ミオクローヌス，振戦，反射亢進，筋固縮，筋緊張亢進，アカシジア，悪寒，多汗症，高熱，発熱，頻脈，頻呼吸，散瞳，高血圧，

腸雑音異常，下痢，激越，錯乱状態，落ち着きのなさ，精神運動亢進 3) 抗コリン作用は以下の PT で検索：口内乾燥，口渇，便秘，洞性頻脈，霧視，譫妄，毛様体筋麻痺，視力低下，一過性視力低下，調節障害，散瞳，排便回数減少，記憶障害，失見当識，錯乱状態，

尿閉，咽喉乾燥，口唇乾燥，唾液欠乏 4) 消化器障害は以下の PT で検索：嘔吐，消化不良，悪心，腹痛，下痢，便秘，レッチング，排便回数減少，上腹部痛，下腹部痛，腹部圧痛，消化器痛，胃不快感 MedDRA Ver. 9.0


183

表 2.7.4-87 症候群別有害事象の発現状況：外国短期投与試験，AST

ミルタザピン群対プラセボ群ミルタザピン群対 SSRI 群ミルタザピン群対 TCA 群ミルタザピン群

対その他の薬剤群ミルタザ


ミルタザピ

ン群 SSRI 群

ミルタザピ

ン群 TCA 群

ミルタザ

ピン群その他の

薬剤群

(n=827) (n=564) (n=439) (n=439) (n=785) (n=795) (n=276) (n=278)


例数 (%) 例数 (%)

p 値 1)

例数 (%) 例数 (%)

p値 1)

例数 (%) 例数 (%)

p値 1)

例数 (%) 例数 (%)

p 値 1)

PT 傾眠，鎮静 378 (45.7) 93 (16.5) <.001 66 (15.0) 53 (12.1) 0.237 185 (23.6) 216 (27.2) 0.106 48 (17.4) 59 (21.2) 0.282

PT 傾眠，鎮静，疲労 412 (49.8) 110 (19.5) <.001 113 (25.7) 89 (20.3) 0.065 249 (31.7) 282 (35.5) 0.122 72 (26.1) 84 (30.2) 0.299 PT 食欲亢進，神経性過食症，空

腹，過食，食物欲求 125 (15.1) 18 (3.2) <.001 26 (5.9) 5 (1.1) <.001 52 (6.6) 49 (6.2) 0.758 27 (9.8) 13 (4.7) 0.022

PT 正常値を上回る体重，体重増

加，肥満 95 (11.5) 11 (2.0) <.001 46 (10.5) 12 (2.7) <.001 72 (9.2) 59 (7.4) 0.236 17 (6.2) 3 (1.1) 0.001

HLGT 脂質代謝障害 — — — 0 (0.0) 1 (0.2) 1.000 — — — — — — SMQ（狭域）肝障害 — — — — — — — — — — — — SMQ（広域）肝障害 7 (0.8) 7 (1.2) 0.586 — — — 4 (0.5) 3 (0.4) 0.724 1 (0.4) 1 (0.4) 1.000 SMQ（狭域）無顆粒球症 — — — — — — — — — — — — SMQ（広域）無顆粒球症 1 (0.1) 2 (0.4) 0.570 1 (0.2) 3 (0.7) 0.624 1 (0.1) 3 (0.4) 0.625 2 (0.7) 2 (0.7) 1.000 HLT 躁症状を伴う気分変動 1 (0.1) 0 (0.0) 1.000 0 (0.0) 1 (0.2) 1.000 18 (2.3) 26 (3.3) 0.285 8 (2.9) 3 (1.1) 0.141 HLGT 思考障害および認知障害 24 (2.9) 7 (1.2) 0.042 2 (0.5) 0 (0.0) 0.499 37 (4.7) 34 (4.3) 0.716 22 (8.0) 12 (4.3) 0.079 HLGT 譫妄（錯乱を含む） 19 (2.3) 4 (0.7) 0.030 5 (1.1) 0 (0.0) 0.062 10 (1.3) 23 (2.9) 0.033 6 (2.2) 5 (1.8) 0.772 PT セロトニン症候群 — — — — — — — — — — — — セロトニン症候群に関連する事

象 2) 108 (13.1) 67 (11.9) 0.565 55 (12.5) 91 (20.7) 0.001 140 (17.8) 222 (27.9) <.001 39 (14.1) 52 (18.7) 0.169

SMQ（狭域）不整脈 — — — — — — — — — — — — SMQ（広域）不整脈 31 (3.7) 22 (3.9) 0.887 4 (0.9) 13 (3.0) 0.047 52 (6.6) 75 (9.4) 0.042 14 (5.1) 26 (9.4) 0.070 HLGT 発作（亜型を含む） — — — — — — 1 (0.1) 2 (0.3) 1.000 — — —


184

表 2.7.4-87 症候群別有害事象の発現状況：外国短期投与試験，AST（続き）

ミルタザピン群対プラセボ群ミルタザピン群対 SSRI 群ミルタザピン群対 TCA 群ミルタザピン群

対その他の薬剤群ミルタザ

ピン群プラセボ

群ミルタザピ

ン群 SSRI 群

ミルタザピ

ン群 TCA 群

ミルタザ


薬剤群

(n=827) (n=564) (n=439) (n=439) (n=785) (n=795) (n=276) (n=278)


例数 (%) 例数 (%)

p 値 1)

例数 (%) 例数 (%)

p値 1)

例数 (%) 例数 (%)

p値 1)

例数 (%) 例数 (%)

p 値 1)

抗コリン作用に基づく事象 3) 226 (27.3) 117 (20.7) 0.005 88 (20.0) 57 (13.0) 0.006 290 (36.9) 479 (60.3) <.001 79 (28.6) 100 (36.0) 0.070 PT 起立性低血圧，浮動性めまい 54 (6.5) 20 (3.5) 0.015 52 (11.8) 41 (9.3) 0.273 69 (8.8) 114 (14.3) <.001 17 (6.2) 23 (8.3) 0.412 消化器系の事象 4) 153 (18.5) 101 (17.9) 0.832 81 (18.5) 147 (33.5) <.001 181 (23.1) 274 (34.5) <.001 50 (18.1) 70 (25.2) 0.050 HLT オルガスム障害，性衝動障

害，性欲障害，性機能不全 NEC，勃起および射精の状態および障

害

16 (1.9) 10 (1.8) 1.000 11 (2.5) 18 (4.1) 0.257 19 (2.4) 36 (4.5) 0.027 6 (2.2) 7 (2.5) 1.000

PT 抗利尿ホルモン不適合分泌，

低ナトリウム血症，多飲症 — — — — — — — — — — — —

PT 向精神薬悪性症候群 — — — — — — — — — — — — 併合解析に用いた試験：ミルタザピン群対プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 027 試験，ミルタザピン群対 SSRI群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，ミルタザピン群対 TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験，ミルタザピン群対そ

の他の薬剤群：003-023， 028， 004， 004_2 及び 031 試験 SSRI：パロキセチン，フルボキサミン；TCA：アミトリプチリン，クロミプラミン；その他の薬剤群：マプロチリン，トラゾドン，ジアゼパム PT：基本語，SMQ：標準 MedDRA クエリー，HLGT：高位グループ用語，「-」：それぞれの検索カテゴリーにおいて該当症例なし 1) Fisher の直接確率計算法（両側） 2) セロトニン症候群に関連する事象は以下の PT で検索：セロトニン症候群，間代，ミオクローヌス，振戦，反射亢進，筋固縮，筋緊張亢進，アカシジア，悪寒，多汗症，高熱，発熱，頻脈，頻呼吸，

散瞳，高血圧，腸雑音異常，下痢，激越，錯乱状態，落ち着きのなさ，精神運動亢進 3) 抗コリン作用に基づく事象は以下の PT で検索：口内乾燥，口渇，便秘，洞性頻脈，霧視，譫妄，毛様体筋麻痺，視力低下，一過性視力低下，調節障害，散瞳，排便回数減少，記憶障害，失見当識，

錯乱状態，尿閉，咽喉乾燥，口唇乾燥，唾液欠乏 4) 消化器系の事象は以下の PT で検索：嘔吐，悪心，腹痛，下痢，便秘，消化不良，レッチング，排便回数減少，上腹部痛，下腹部痛，腹部圧痛，消化器痛，胃不快感 MedDRA Ver. 9.0


185

（1）本薬の安全性プロファイルとして重要と考えられる有害事象

外国で実施された試験と同様，国内で実施された試験においても認められた特徴的な有害事象

について，ミルタザピン群で対照薬群と比較して有意に発現率が高かった有害事象を中心に記述

した．

＜鎮静作用に関連する有害事象＞

国内データ

国内において，も発現率の高い有害事象は傾眠であった．一般に H1受容体拮抗作用を有する

薬剤は臨床において鎮静作用を示し，鎮静，傾眠，倦怠感，無力症といった有害事象として発現

すると考えられており，2.6.2 で述べた本薬の H1 受容体への拮抗作用が傾眠の発現に関連すると

考えられる．

鎮静作用に関連する有害事象（傾眠，倦怠感，鎮静，疲労）の発現率を表 2.7.4-88，表 2.7.4-89

に示した．001 試験では，鎮静に関連する有害事象がミルタザピン群の 15 mg/日群で 50.7%（35/69

例），30 mg/日群で 60.0%（42/70 例），45 mg/日群で 52.1%（37/71 例），合計で 54.3%（114/210 例）

に認められ，すべての用量群でプラセボ群の 32.9%（23/70 例）との比較で有意に発現率が高かっ

た（低用量群から p = 0.0396，p = 0.0022，p = 0.0268，全体 p = 0.0023，Fisher の直接確率計算法（両

側））．9902 試験においても，ミルタザピン群での発現率 52.1%（50/96 例）に対し，フルボキサミ

ン群の発現率は 23.5%（23/98 例）であり，有意にミルタザピン群での発現率が高かった（p = 0.0001，

Fisher の直接確率計算法（両側））．また，長期投与試験である 002 試験においても短期投与試験

と同様，46.8%（51/109 例）に鎮静作用に関連する有害事象が認められた．

鎮静に関連する有害事象の持続期間を表 2.7.4-90，表 2.7.4-91 及び表 2.7.4-92 に示した．も

発現の多かった有害事象の傾眠のうち，001 試験では 31.0%（31/100 例），9902 試験では 52.4%（22/42

例）が 2 週間以内に消失したものの，002 試験では，1 年以上継続した症例も認められるなど，必

ずしも一過性の事象とは考えられなかった．

しかし，鎮静作用に関連する有害事象発現例の 80%以上が軽度であり，これらの事象により中

止となった症例は短期投与試験で 7 例，長期投与試験で 1 例と少なかった．また，001 試験で傾

眠の転帰が「未回復」であった 1 例及び「不明」であった 1 例，9902 試験で傾眠の転帰が「継続」

であった 4 例，002 試験で傾眠の転帰が「未回復」であった 2 例を除き，鎮静作用に関連する有

害事象はすべて，「回復」又は「軽快」した（表 2.7.4-93～表 2.7.4-95）．

表 2.7.4-88 鎮静作用に関連する有害事象の発現状況：国内短期投与試験，AST

001 試験 9902 試験


15 mg/日群 30 mg/日群 45 mg/日群合計プラセボ群

ミルタザピン

群フルボキサ

ミン群

(n=69) (n=70) (n=71) (n=210) (n=70) (n=96) (n=98)

基本語

例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 %有害事象発現例数合計 35 50.7 42 60.0 37 52.1 114 54.3 23 32.9 50 52.1 23 23.5疲労 1 1.4 0 0.0 0 0.0 1 0.5 1 1.4 0 0.0 0 0.0倦怠感 12 17.4 10 14.3 9 12.7 31 14.8 2 2.9 14 14.6 3 3.1鎮静 2 2.9 0 0.0 0 0.0 2 1.0 0 0.0 0 0.0 1 1.0傾眠 31 44.9 38 54.3 31 43.7 100 47.6 21 30.0 42 43.8 21 21.41 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA Ver. 9.0


186

表 2.7.4-89 鎮静作用に関連する有害事象の発現状況：国内長期投与試験，AST

002 試験

(n=109) 基本語

例数 % 有害事象発現例数合計 51 46.8 倦怠感 11 10.1 鎮静 1 0.9 傾眠 46 42.2 1 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA Ver. 9.0

表 2.7.4-90 鎮静作用に関連する有害事象の持続期間：001 試験，AST

持続期間（日） 1~7 8~14 15~21 22~28 29~35 36~42 43~70 71~98 99~126 127~ 欠損合計

基本語投与群安全性解析

対象症例例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数

15 mg/日群 69 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1

30 mg/日群 70 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

45 mg/日群 71 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

合計 210 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1

疲労

プラセボ群 70 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1

15 mg/日群 69 3 2 0 3 0 2 2 0 0 0 0 12

30 mg/日群 70 2 1 0 3 3 1 0 0 0 0 0 10

45 mg/日群 71 4 0 2 0 2 1 0 0 0 0 0 9

合計 210 9 3 2 6 5 4 2 0 0 0 0 31

倦怠感

プラセボ群 70 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 2

15 mg/日群 69 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 2

30 mg/日群 70 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

45 mg/日群 71 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

合計 210 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 2

鎮静

プラセボ群 70 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

15 mg/日群 69 8 2 5 3 3 5 4 0 0 0 1 31

30 mg/日群 70 5 4 7 5 1 4 10 1 0 0 1 38

45 mg/日群 71 9 3 1 4 3 3 7 1 0 0 0 31

合計 210 22 9 13 12 7 12 21 2 0 0 2 100

傾眠

プラセボ群 70 3 3 4 4 2 0 2 2 0 1 0 21MedDRA Ver. 9.0


187


投与群ミルタザピン群フルボキサミン群

安全性解析対象例数 (n=96) (n=98)

持続期間（日） 1~7 8~14 15~21 22~28 29~35 36~42 43~70 71~98 99~126 127~ 欠損合計 1~7 8~14 15~21 22~28 29~35 36~42 43~70 71~9899~12

6 127~ 欠損合計

基本語例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数

倦怠感 6 0 3 0 2 1 2 0 0 0 0 14 1 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 3 鎮静 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1

傾眠 14 8 2 5 4 1 4 0 0 0 4 42 0 6 6 0 2 1 0 0 0 0 6 21 MedDRA Ver. 9.0


安全性解析対象症例 (n=109)

持続期間（日） 1~7 8~14 15~21 22~42 43~56 57~84 85~112 113~140 141~168 169~196 197~224 225~252 253~280 281~308 309~336 337~364 365~ 欠損合計基本語例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数

倦怠感 1 2 2 1 1 2 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 11

鎮静 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 傾眠 4 6 3 10 2 5 4 1 1 0 0 2 1 0 0 1 4 2 46 MedDRA Ver. 9.0


188

表 2.7.4-93 鎮静作用に関連する有害事象の転帰：001 試験，AST

ミルタザピン群投与群


安全性解析対象症例数 (n=69) (n=70) (n=71) (n=210) (n=70)

転帰回復軽快未回

復不明計回復軽快

未回


未回


未回


未回

復不明計

基本語例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数

疲労 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 1 0 0 0 1

倦怠感 12 0 0 0 12 10 0 0 0 10 8 1 0 0 9 30 1 0 0 31 2 0 0 0 2

鎮静 2 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 2 0 0 0 0 0

傾眠 29 1 0 1 31 36 1 1 0 38 28 3 0 0 31 93 5 1 1 100 20 1 0 0 21 MedDRA Ver. 9.0


189



安全性解析対象症例数 (n=96) (n=98)

転帰回復後遺症を

伴い回復継続不明計回復

後遺症を伴い回復

継続不明計

基本語例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数

倦怠感 14 0 0 0 14 3 0 0 0 3

鎮静 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1

傾眠 38 0 4 0 42 15 0 5 1 21 MedDRA Ver. 9.0


安全性解析対象症例数 (n=109)

転帰回復軽快未回復不明計

基本語例数例数例数例数例数

倦怠感 11 0 0 0 11

鎮静 1 0 0 0 1

傾眠 43 1 2 0 46 MedDRA Ver. 9.0

外国データ

外国で実施された短期投与試験について，MedDRA の基本語（PT）における「鎮静」及び「傾

眠」で検索を行った結果を表 2.7.4-96 に示した（外国においては，倦怠感と鎮静との関連性はそ

れほど強いものではないと考え，倦怠感は集計に含めなかった）．傾眠・鎮静の発現率は，ミルタ

ザピン群（45.7%）で，プラセボ群（16.5%）と比較して有意に高かった（p < 0.001，Fisher の直

接確率計算法（両側））．一方，実薬対照群との比較における，ミルタザピン群での発現率（SSRI

対照：15.0%，TCA 対照：23.6%，その他の薬剤対照：17.4%）は，SSRI 群（12.1%），TCA 群（27.2%），

その他の薬剤群（21.2%）との比較で有意差が認められなかった（それぞれ p = 0.237，p = 0.106，

p = 0.282，Fisher の直接確率計算法（両側））．（表 2.7.4-87）

「傾眠」，「鎮静」，「疲労」及び「倦怠感」で検索を行った結果を表 2.7.4-97 に示した．「疲労」

及び「倦怠感」を含めた場合でも，鎮静作用に関連する結果に大きな違いはなく，ミルタザピン

群でプラセボ群と比較して発現率が高かったが，実薬対照群との比較では，類似していた．


190

表 2.7.4-96 鎮静・傾眠の発現状況，外国短期投与試験，AST

ミルタザピン群対プラセボ群




ミルタザ


群ミルタザ

ピン群SSRI 群

ミルタザ

ピン群TCA 群

ミルタザ


薬剤群

(n=827) (n=564) (n=439) (n=439) (n=785) (n=795) (n=276) (n=278)

基本語

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)有害事象発現例数合計 378 (45.7) 93 (16.5) 66 (15.0) 53 (12.1) 185 (23.6) 216 (27.2) 48 (17.4) 59 (21.2)傾眠 255 (30.8) 71 (12.6) 55 (12.5) 42 (9.6) 146 (18.6) 177 (22.3) 35 (12.7) 43 (15.5)鎮静 136 (16.4) 28 (5.0) 16 (3.6) 13 (3.0) 61 (7.8) 64 (8.1) 25 (9.1) 28 (10.1)

併合解析に用いた試験：ミルタザピン群対プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 027 試験，ミルタザピン群対 SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，ミルタザピン

群対 TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験，ミルタザ

ピン群対その他の薬剤群：003-023， 028， 004， 004_2 及び 031 試験 SSRI 群：パロキセチン，フルボキサミン；TCA 群：アミトリプチリン，クロミプラミン；その他の薬剤群：マプロチリン，

トラゾドン，ジアゼパム基本語の「鎮静」及び「傾眠」で検索した．1 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA Ver. 9.0

表 2.7.4-97 鎮静・傾眠・疲労・倦怠感の発現状況，外国短期投与試験，AST





ミルタザ


群ミルタザ

ピン群SSRI 群

ミルタザ

ピン群TCA 群

ミルタザ


薬剤群

(n=827) (n=564) (n=439) (n=439) (n=785) (n=795) (n=276) (n=278)

基本語

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)有害事象発現例数合計 412 (49.8) 111 (19.7) 113 (25.7) 91 (20.7) 249 (31.7) 284 (35.7) 72 (26.1) 85 (30.6)疲労 55 (6.7) 24 (4.3) 52 (11.8) 42 (9.6) 101 (12.9) 117 (14.7) 39 (14.1) 45 (16.2)傾眠 255 (30.8) 71 (12.6) 55 (12.5) 42 (9.6) 146 (18.6) 177 (22.3) 35 (12.7) 43 (15.5)鎮静 136 (16.4) 28 (5.0) 16 (3.6) 13 (3.0) 61 (7.8) 64 (8.1) 25 (9.1) 28 (10.1)倦怠感 2 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 2 (0.5) 0 (0.0) 6 (0.8) 1 (0.4) 1 (0.4)

併合解析に用いた試験：ミルタザピン群対プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 027 試験，ミルタザピン群対 SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，ミルタザピン

群対 TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験，ミルタザ

ピン群対その他の薬剤群：003-023， 028， 004， 004_2 及び 031 試験 SSRI 群：パロキセチン，フルボキサミン；TCA 群：アミトリプチリン，クロミプラミン；その他の薬剤群：マプロチリン，

トラゾドン，ジアゼパム基本語の「鎮静」，「傾眠」，「疲労」及び「倦怠感」で検索した．1 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合

あり． MedDRA Ver. 9.0

鎮静・傾眠に関連する累積の再評価（市販後データの評価及びミルタザピンの外国臨床試験デ

ータベースの解析を含む）を行った．2006 年 6 月 20 日までのミルタザピンの市販後データベー

スに基づき，ミルタザピンに関連する事象として，MedDRA の基本語（PT）における「鎮静」及

び「傾眠」ですべての有害事象の検索を行った．鎮静・傾眠が認められた 704 例のうち 104 例が，

重篤な事象として報告された．加えて，2006 年 6 月 20 日から 2008 年 9 月 1 日までの期間に鎮静・

傾眠が認められた 71 例のうち 12 例が，重篤な事象として追加報告された．鎮静・傾眠は，ミル

タザピン投与によりも多く認められる有害事象の 1 つとして，常に PSUR に記載されている．

申請に使用することを目的に実施した臨床試験では，ミルタザピンを投与することにより，主に


191

投与初期に（一過性の）鎮静・傾眠が多く認められた．外国臨床試験データベースの解析により，

ミルタザピン投与が，特に投与開始初期における鎮静・傾眠の発現リスクの増大に関連している

ことが示された．


192

＜体重増加・食欲亢進に関連する有害事象＞

国内データ

国内で実施された試験において，体重増加の発現率は，プラセボ群及びフルボキサミン群と比

較して有意に高かった．

2.6.2 に示したとおり，本薬は食欲に影響を及ぼすことが知られている H1 受容体及び 5HT2C 受

容体の拮抗作用を有する1, 2, 3ことから，この作用により食欲亢進を来たし，一定期間維持された

ことが，体重増加につながったと考えられる．

体重増加に関連する有害事象として，MedDRA の基本語（PT）における「体重増加」，「肥満」，

「正常値を上回る体重」で検索を行った（表 2.7.4-98，表 2.7.4-100）．また，食欲亢進に関連する

有害事象として，MedDRA の基本語（PT）における「食欲亢進」，「神経性過食症」，「空腹」，「過

食」，「食物欲求」で検索を行った（表 2.7.4-99，表 2.7.4-101）．

国内で実施された試験においては，「肥満」又は「正常値を上回る体重」にあたる症例が認めら

れなかったため，体重増加に関連する有害事象の検索結果は「体重増加」の結果と同じであった．

短期投与試験では，上述したとおり，ミルタザピン群の体重増加の発現率は，プラセボ群（7.1%

対 0.0%），フルボキサミン群（6.3%対 0.0%）と比較し有意に高かった（それぞれ p = 0.0265，p =

0.0135，Fisher の直接確率計算法（両側））．

食欲亢進に関連する有害事象の発現率は，有意差は認められなかったものの，対照薬群と比較

しミルタザピン群で高かった．001 試験では，ミルタザピン群の発現率 6.7%（14/210 例）に対し，

プラセボ群の発現率は 1.4%（1/70 例）であった（p = 0.1262，Fisher の直接確率計算法（両側））．

9902 試験では，ミルタザピン群での発現率 2.1%（2/96 例）に対し，フルボキサミン群の発現率は

0.0%（0/98 例）であった（p = 0.2436，Fisher の直接確率計算法（両側））．なお，001 試験におい

て，食欲亢進に関連する有害事象が発現した 14 例中 7 例に体重増加の有害事象が認められ，両事

象の関連性が示唆された．

001 試験におけるミルタザピン群の各用量群別では，体重増加に関連する有害事象，食欲亢進

に関連する有害事象はそれぞれ 15 mg/日群で 8.7%（6/69 例）及び 5.8%（4/69 例），30 mg/日群で

2.9%（2/70 例）及び 4.3%（3/70 例），45 mg/日群ではともに 9.9%（7/71 例）であった．

体重増加，食欲亢進に関連する有害事象の持続期間については，短期投与試験，長期投与試験

とも，一過性に消失した症例は少なく，投与期間中維持された症例が多かった（表 2.7.4-102～表

2.7.4-104）．このため体重増加において，001 試験で 6 例，9902 試験で 4 例，002 試験で 4 例の転

帰が「未回復」となった（表 2.7.4-105～表 2.7.4-107）．


193

表 2.7.4-98 体重増加に関連する有害事象の発現状況：国内短期投与試験，AST

001 試験 9902 試験

ミルタザピン群基本語 1) 15 mg/日群 30 mg/日群 45 mg/日群合計

プラセボ群ミルタザピン

群フルボキサミ

ン群

(n=69) (n=70) (n=71) (n=210) (n=70) (n=96) (n=98)

例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 有害事象発現例数合計 6 8.7 2 2.9 7 9.9 15 7.1 0 0.0 6 6.3 0 0.0体重増加 6 8.7 2 2.9 7 9.9 15 7.1 0 0.0 6 6.3 0 0.0

1) MedDRA の基本語における「肥満」及び「正常値を上回る体重」でも検索を行ったが，該当する症例は認められなかった． 1 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA Ver. 9.0

表 2.7.4-99 食欲亢進に関連する有害事象の発現状況：国内短期投与試験，AST

001 試験 9902 試験



ミルタザピン


ン群

(n=69) (n=70) (n=71) (n=210) (n=70) (n=96) (n=98)

基本語

例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 %有害事象発現例数合計 4 5.8 3 4.3 7 9.9 14 6.7 1 1.4 2 2.1 0 0.0神経性過食症 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 1.0 0 0.0過食 1 1.4 1 1.4 2 2.8 4 1.9 1 1.4 0 0.0 0 0.0

食欲亢進 3 4.3 2 2.9 4 5.6 9 4.3 0 0.0 1 1.0 0 0.0食物欲求 0 0.0 0 0.0 1 1.4 1 0.5 0 0.0 0 0.0 0 0.01 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA Ver. 9.0

表 2.7.4-100 体重増加に関連する有害事象の発現状況：国内長期投与試験，AST

002 試験

(n=109) 基本語 1)

例数 % 有害事象発現例数合計 16 14.7 体重増加 16 14.7

1) MedDRA の基本語における「肥満」及び「正常値を上回る体重」でも検索を行ったが，該当する症例は認められなかった． 1 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA Ver. 9.0

表 2.7.4-101 食欲亢進に関連する有害事象の発現状況：国内長期投与試験，AST

002 試験

(n=109) 基本語

例数 % 有害事象発現例数合計 5 4.6 神経性過食症 0 0.0 過食 1 0.9 食欲亢進 4 3.7 食物欲求 0 0.0 1 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA Ver. 9.0


194

表 2.7.4-102 食欲亢進・体重増加に関連する有害事象の持続期間：001 試験，AST

持続期間（日） 1~7 8~14 15~21 22~28 29~35 36~42 43~70 71~98 99~12 127~ 欠損合計

基本語投与群

安全性解析

対象例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数

15 mg/日群 69 0 1 0 0 0 0 4 0 0 0 1 6

30 mg/日群 70 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1 2

45 mg/日群 71 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 5 7

合計 210 0 2 0 0 0 0 4 0 0 2 7 15

体重増加

プラセボ群 70 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

15 mg/日群 69 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1

30 mg/日群 70 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 1

45 mg/日群 71 0 1 0 0 0 0 1 0 0 0 0 2

合計 210 0 1 0 1 1 0 1 0 0 0 0 4

過食

プラセボ群 70 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1

15 mg/日群 69 0 0 0 0 1 1 0 1 0 0 0 3

30 mg/日群 70 0 0 1 0 0 1 0 0 0 0 0 2

45 mg/日群 71 1 0 1 0 1 1 0 0 0 0 0 4

合計 210 1 0 2 0 2 3 0 1 0 0 0 9

食欲亢進

プラセボ群 70 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

15 mg/日群 69 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

30 mg/日群 70 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

45 mg/日群 71 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1

合計 210 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1

食物欲求

プラセボ群 70 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 MedDRA Ver. 9.0


195



安全性解析対象例数 (n=96) (n=98) 持続期間（日） 1~7 8~14 15~21 22~28 29~35 36~42 43~70 71~98 99~126 127~ 欠損合計 1~7 8~14 15~21 22~28 29~35 36~42 43~70 71~98 99~126 127~ 欠損合計


体重増加 0 0 0 0 0 0 2 0 0 0 4 6 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 神経性過食症 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

食欲亢進 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 MedDRA Ver. 9.0



持続期間（日） 1~7 8~14 15~21 22~42 43~56 57~84 85~112 113~140 141~168 169~196 197~224 225~252 253~280 281~308 309~336 337~364 365~ 欠損合計基本語例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数体重増加 0 0 0 2 0 0 0 0 0 1 1 1 2 2 2 0 1 4 16

過食 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1

食欲亢進 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 1 0 1 4 MedDRA Ver. 9.0


196

表 2.7.4-105 食欲亢進・体重増加に関連する有害事象の転帰：001 試験，AST

ミルタザピン群投与群 15 mg/日群 30 mg/日群 45 mg/日群合計

プラセボ群

安全性解析対象

症例数 (n=69) (n=70) (n=71) (n=210) (n=70)

転帰回

復軽

快

未

回

復

不

明計

回

復軽

快

未

回

復

不

明計

回

復

軽

快

未

回

復

不

明計

回

復

軽

快

未

回

復

不

明計

回

復軽

快

未

回

復

不

明計

基本語例

数例

数例

数

例

数例

数例

数例

数例

数

例

数

例

数

例

数

例

数

例

数

例

数

例

数

例

数

例

数

例

数

例

数例

数例

数例

数例

数例

数

例

数

体重増加 3 2 1 0 6 1 0 1 0 2 1 1 4 1 7 5 3 6 1 15 0 0 0 0 0

過食 1 0 0 0 1 1 0 0 0 1 2 0 0 0 2 4 0 0 0 4 1 0 0 0 1

食欲亢進 0 3 0 0 3 2 0 0 0 2 4 0 0 0 4 6 3 0 0 9 0 0 0 0 0

食物欲求 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0MedDRA Ver. 9.0




転帰回復後遺症を伴い回復

継続不明合計回復後遺症を

伴い回復継続不明合計


体重増加 2 0 4 0 6 0 0 0 0 0

神経性過食症 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0

食欲亢進 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 MedDRA Ver. 9.0


安全性解析対象症例数 (n=109) 転帰回復軽快未回復不明合計基本語例数例数例数例数例数

体重増加 8 4 4 0 16

過食 1 0 0 0 1

食欲亢進 2 1 1 0 4 MedDRA Ver. 9.0

短期投与試験，長期投与試験における投与終了（中止）時の体重変化率を表 2.7.4-108，表

2.7.4-109 に示した．

7%以上の体重増加の発現率は 001 試験ではミルタザピン群 8.1%に対してプラセボ群は 0.0%，

9902 試験ではミルタザピン群 6.3%に対してフルボキサミン群 0.0%であった．002 試験における

7%以上の体重増加の発現率は 15.3%であった．


197

表 2.7.4-108 投与終了（中止時）における体重変化率：国内短期投与試験，AST

試験番号 001 試験 9902 試験



ミルタザピ

ン群フルボキサ

ミン群

安全性解析対象症例数 (n=69) (n=70) (n=71) (n=210) (n=70) (n=96) (n=98) 7%以上減少 0 ( 0.0%) 0 ( 0.0%) 1 ( 1.4%) 1 (0.5%) 0（0.0%） 0 (0.0%) 3 (3.1%)

0%超 7%未満減少 16 ( 23.2%) 19 ( 27.1%) 14 ( 19.7%) 49 (23.3%) 34 (48.6%) 13 (13.5%) 55 (56.1%)変化なし 4 ( 5.8%) 4 ( 5.7%) 6 ( 8.5%) 14 (6.7%) 9 (12.9%) 7 (7.3%) 6 (6.1%) 0%超 7%未満増加 44 ( 63.8%) 39 ( 55.7%) 43 ( 60.6%) 126 (60.0%) 27 (38.6%) 69 (71.9%) 33 (33.7%)

7%以上増加 4 ( 5.8%) 6 ( 8.6%) 7 ( 9.9%) 17 (8.1%) 0 (0.0%) 6 (6.3%) 0 (0.0%)

体重変化率

欠損 1 ( 1.4%) 2 ( 2.9%) 0 ( 0.0%) 3 (1.4%) 0 (0.0%) 1（1.0%） 1 (1.0%)

表 2.7.4-109 投与終了時における体重変化率：国内長期投与試験，AST（52 週間投与完了例）

試験番号 002 試験

安全性解析対象症例数 (n=72) 7%以上減少 2（2.8%）

0%超 7%未満減少 25（34.7%）

変化なし 0（0.0%）

0%超 7%未満増加 33（45.8%）

7%以上増加 11（15.3%）

体重変化率

欠損 1（1.4%）投与前後測定できたものを対象

うつ病患者においては，うつ病の症状として食欲減退や体重減少が認められることが多く，本

薬による食欲亢進や体重増加は，時に患者にとって有用となる場合もある．国内臨床試験で体重

増加又は食欲亢進に関連する有害事象が発現した症例のほとんどは軽度であり，また，体重増加

により中止となった症例はなかった．さらに，52 週間投与完了例における体重の変動は平均 1.1 kg

であった（2.7.4.4 バイタルサイン，身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目参照）．

以上をふまえると本薬による食欲亢進，体重増加は，うつ病の治療において，大きな問題とな

るものではないと考えられた．

外国データ

外国で実施された短期投与試験について，MedDRA の基本語（PT）における「食欲亢進」，「神

経性過食症」，「空腹」，「過食」，「食物要求」で検索を行った結果を表 2.7.4-110 に示した．食欲亢

進に関連する有害事象の発現率は，ミルタザピン群（プラセボ対照：15.1%，SSRI 対照：5.9%，

TCA 対照：6.6%，その他の薬剤対照：9.8%）で，プラセボ群（3.2%），SSRI 群（1.1%），その他

の薬剤群（4.7%）と比較して有意に高く（それぞれ p < 0.001，p < 0.001，p = 0.022，Fisher の直接

確率計算法（両側）），TCA 群（6.2%）との比較では，有意差は認められなかった（p = 0.758，Fisher

の直接確率計算法（両側））．


198

表 2.7.4-110 食欲亢進に関連する有害事象の発現状況：外国短期投与試験，AST





ミルタザ


群ミルタザ

ピン群SSRI 群

ミルタザ

ピン群TCA 群

ミルタザ


薬剤群

(n=827) (n=564) (n=439) (n=439) (n=785) (n=795) (n=276) (n=278)

基本語

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)有害事象発現例数合計 125 (15.1) 18 (3.2) 26 (5.9) 5 (1.1) 52 (6.6) 49 (6.2) 27 (9.8) 13 (4.7)食欲亢進 124 (15.0) 18 (3.2) 22 (5.0) 5 (1.1) 42 (5.4) 36 (4.5) 27 (9.8) 13 (4.7)神経性過食症 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 9 (1.1) 12 (1.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 食物欲求 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (0.7) 0 (0.0) 2 (0.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 空腹 1 (0.1) 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 過食 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 併合解析に用いた試験：ミルタザピン群対プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 027 試験，ミルタザピン群対 SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，ミルタザピ

ン群対 TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験，ミル

タザピン群対その他の薬剤群：003-023， 028， 004， 004_2 及び 031 試験 SSRI：パロキセチン，フルボキサミン；TCA：アミトリプチリン，クロミプラミン；その他の薬剤群：マプロチリン，トラゾ

ドン，ジアゼパム基本語の「食欲亢進」，「空腹」，「神経性過食症」，「過食」及び「食物欲求」で検索した．1 例で複数の項目に該当する有害事

象を発現している場合あり． MedDRA Ver. 9.0

また，MedDRA の基本語（PT）における「体重増加」，「正常値を上回る体重」，「肥満」で検索

を行った結果を表 2.7.4-111 に示した．

体重に関しては，2.7.4.4 にも記述した【Appendix B 表 45】．投与終了（中止）時におけるベー

スラインからの体重増加の平均値は，ミルタザピン群で 1.4 kg，TCA 群で 0.9 kg，その他の薬剤

群で 0.3 kg であり，プラセボ群と SSRI 群では，わずかに減少していた．

体重増加に関連する有害事象の発現率は，ミルタザピン群（プラセボ対照：11.5%，SSRI 対照：

10.5%，TCA 対照：9.2%，その他の薬剤対照：6.2%）で，プラセボ群（2.0%），SSRI 群（2.7%），

その他の薬剤群（1.1%）と比較して有意に高く（それぞれ p < 0.001，p < 0.001，p = 0.001，Fisher

の直接確率計算法（両側）），TCA 群（7.4%）との比較では，有意差は認められなかった（p = 0.236，

Fisher の直接確率計算法（両側））．


199

表 2.7.4-111 体重増加に関連する有害事象の発現状況：外国短期投与試験，AST





ミルタザ


群ミルタザ

ピン群SSRI 群

ミルタザ

ピン群TCA 群

ミルタザ


薬剤群

(n=827) (n=564) (n=439) (n=439) (n=785) (n=795) (n=276) (n=278)

基本語

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)有害事象発現例数合計 95 (11.5) 11 (2.0) 46 (10.5) 12 (2.7) 72 (9.2) 59 (7.4) 17 (6.2) 3 (1.1) 体重増加 95 (11.5) 11 (2.0) 46 (10.5) 12 (2.7) 72 (9.2) 59 (7.4) 17 (6.2) 3 (1.1) 併合解析に用いた試験：ミルタザピン群対プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 027 試験，ミルタザピン群対 SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，ミルタザピ

ン群対 TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験，ミル

タザピン群対その他の薬剤群：003-023， 028， 004， 004_2 及び 031 試験 SSRI：パロキセチン，フルボキサミン；TCA：アミトリプチリン，クロミプラミン；その他の薬剤群：マプロチリン，トラゾ

ドン，ジアゼパム基本語の「体重増加」，「正常値を上回る体重」及び「肥満」で検索した．「正常値を上回る体重」及び「肥満」に該当する症例

はなかった．1 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA Ver. 9.0

投与終了（中止）時における体重変化率を 5 段階に分類した結果を表 2.7.4-112 に示した．7%

以上の体重増加が認められた割合は，ミルタザピン群（プラセボ対照：7.0%，SSRI 対照：4.1%，

その他の薬剤対照：9.1%）で，プラセボ群（0.2%），SSRI 群（0.9%），その他の薬剤群（4.0%）と

比較して顕著に高かった．

表 2.7.4-112 投与終了（中止）時における体重変化率：外国短期投与試験，AST





ミルタザ


ミルタザ

ピン群 SSRI 群

ミルタザ

ピン群 TCA 群

ミルタザ


薬剤群

(n=827) (n=564) (n=439) (n=439) (n=785) (n=795) (n=276) (n=278)

項目

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)7%以上減少 3 (0.4) 8 (1.4) 1 (0.2) 3 (0.7) 8 (1.0) 8 (1.0) 4 (1.4) 8 (2.9) 0%超 7%未満減少 126 (15.2) 216 (38.3) 62 (14.1) 126 (28.7) 134 (17.1) 167 (21.0) 42 (15.2) 68 (24.5)変化なし 61 (7.4) 70 (12.4) 69 (15.7) 78 (17.8) 96 (12.2) 132 (16.6) 40 (14.5) 39 (14.0)0%超 7%未満増加 535 (64.7) 248 (44.0) 194 (44.2) 119 (27.1) 410 (52.2) 373 (46.9) 119 (43.1) 100 (36.0)7%以上増加 58 (7.0) 1 (0.2) 18 (4.1) 4 (0.9) 59 (7.5) 43 (5.4) 25 (9.1) 11 (4.0)欠損 44 (5.3) 21 (3.7) 95 (21.6) 109 (24.8) 78 (9.9) 72 (9.1) 46 (16.7) 52 (18.7)併合解析に用いた試験：ミルタザピン群対プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 027 試験，ミルタザピン群対 SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，ミルタザピ

ン群対 TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験，ミル

タザピン群対その他の薬剤群：003-023， 028， 004， 004_2 及び 031 試験

抗うつ薬投与中の体重増加は，うつ病の症状として体重減少が認められる患者における改善あ

るいは，うつ病における過食による体重増加が持続していることも考えられる．

また，食欲亢進・体重増加に関連する累積の再評価（市販後データの評価及びミルタザピンの

外国臨床試験データベースの解析を含む）を行った．2006 年 6 月 20 日までのミルタザピンの市


200

販後データベースに基づき，ミルタザピンに関連する事象として，MedDRA の基本語（PT）にお

ける「食欲亢進」及び「体重増加」ですべての有害事象の検索を行った．食欲亢進が認められた

253例のうち 9例及び体重増加が認められた 792例のうち 35例が，重篤な事象として報告された．

加えて，2006 年 6 月 20 日から 2008 年 9 月 1 日までの期間に食欲亢進が認められた 22 例のうち 2

例及び体重増加が認められた 115 例のうち 22 例が，重篤な事象として報告された．

食欲亢進及び体重増加は，も多く認められる有害事象の 1 つとして，常に PSUR に記載され

ている．

＜脂質代謝異常＞

国内データ

本薬に特徴的な有害事象として体重増加が示唆されたことから，本薬の脂質代謝に及ぼす影響

について検討した．国内で認められた有害事象について，MedDRA の高位グループ用語（HLGT）

における「脂質代謝障害」で検索を行ったところ，ミルタザピン群で該当する事象は認められな

かった．

血中コレステロール値異常変動については，表 2.7.4-113，表 2.7.4-114 に示したとおり，短期

投与試験の対照群であるプラセボ群，フルボキサミン群で認められなかったのに対し，ミルタザ

ピン群では 001 試験の 15 mg/日群で 2.9%（2/69 例），30 mg/日群で 4.3%（3/70 例），45 mg/日群で

8.5%（6/71 例），合計で 5.2%（11/210 例），9902 試験で 2.1%（2/96 例）に認められたが，001 試

験の 45 mg/日群を除き対照群との間に有意差はなく（001 試験：低用量群から p = 0.2446，p = 0.2446，

p = 0.0280，全体 p = 0.0709，9902 試験：p = 0.2436，Fisher の直接確率計算法（両側）），長期投与

試験において発現率が増加することもなかった．

血中コレステロール値異常変動の持続期間（表 2.7.4-115～表 2.7.4-117）については，短期投与

試験での持続期間（8～70 日間）及び長期投与試験で発現した 2 例の持続期間（100～200 日間）

から，投与期間中維持される傾向が認められたが，9902 試験で観察期間中に「回復」が認められ

なかった 1 例を除き，投与中又は投与終了（中止）後に「回復」した（表 2.7.4-118～表 2.7.4-120）．

また，各試験とも投与前後での血中コレステロール値の変動において，問題となる推移は認め

られなかった（2.7.4.3 臨床検査値の評価参照）．

以上より，本薬の脂質代謝に及ぼす影響は小さく，臨床上大きな問題となるものではないと考

えられた．


201

表 2.7.4-113 血中コレステロール異常変動の発現状況：国内短期投与試験，AST

001 試験 9902 試験



ミルタザピ


ミン群

(n=69) (n=70) (n=71) (n=210) (n=70) (n=96) (n=98)

基本語

例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 有害事象発現例数合計 2 2.9 3 4.3 6 8.5 11 5.2 0 0.0 2 2.1 0 0.0血中コレステロール増加 2 2.9 3 4.3 6 8.5 11 5.2 0 0.0 2 2.1 0 0.0

MedDRA Ver. 9.0

表 2.7.4-114 血中コレステロール異常変動の発現状況：国内長期投与試験，AST

002 試験

(n=109) 基本語

例数 %

有害事象発現例数合計 2 1.8

血中コレステロール増加 2 1.8 MedDRA Ver. 9.0


202

表 2.7.4-115 血中コレステロール異常変動の持続期間：001 試験，AST

持続期間（日）

1~7 8~14 15~21 22~28 29~35 36~42 43~70 71~98 99~126 127~ 合計基本語投与群安全性解析

症例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数

15 mg/日群 69 0 0 0 1 0 0 1 0 0 0 2

30 mg/日群 70 0 1 0 0 1 0 1 0 0 0 3

45 mg/日群 71 0 1 1 2 1 0 1 0 0 0 6

合計 210 0 2 1 3 2 0 3 0 0 0 11

血中コレステロール増加

プラセボ群 70 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 MedDRA Ver. 9.0



安全性解析対象症例 (n=96) (n=98) 持続期間（日） 1~7 8~14 15~21 22~28 29~35 36~42 43~70 71~98 99~126 127~ 欠損合計 1~7 8~14 15~21 22~28 29~35 36~42 43~70 71~98 99~126 127~ 欠損合計


血中コレステロール増加 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 MedDRA Ver. 9.0



持続期間（日） 1~7 8~14 15~21 22~42 43~56 57~84 85~112 113~140 141~168 169~196 197~224 225~252 253~280 281~308 309~336 337~364 365~ 合計

基本語例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数血中コレステロール増加 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 2 MedDRA Ver. 9.0


203

表 2.7.4-118 血中コレステロール異常変動の転帰：001 試験，AST



安全性解析対象症

例数 (n=69) (n=70) (n=71) (n=210) (n=70)


復不明合計回復軽快

未回


未回


未回


未回

復不明合計


血中コレステロール

増加 2 0 0 0 2 3 0 0 0 3 6 0 0 0 6 11 0 0 0 11 0 0 0 0 0

MedDRA Ver. 9.0


204





伴い回復継続不明合計回復

後遺症を



血中コレステロール増加 1 0 1 0 2 0 0 0 0 0 MedDRA Ver. 9.0


安全性解析対象症例数 (n=109)

転帰回復軽快未回復不明計

基本語例数例数例数例数例数

血中コレステロール増加 2 0 0 0 2 MedDRA Ver. 9.0

外国データ

外国で実施された短期投与試験について，MedDRA の高位グループ用語（HLGT）における「脂

質代謝障害」で検索を行った結果を表 2.7.4-121 に示した．SSRI 群の 1 例で，脂質代謝障害が認

められたのみで，ミルタザピン群では，今回選択した短期投与試験において脂質代謝に関連する

有害事象は認められなかった．また，血中コレステロールにおける変動の概要については，2.7.4.3

に記述した．

表 2.7.4-121 脂質代謝に関連する有害事象の発現状況：外国短期投与試験，AST





ミルタザ


群ミルタザ

ピン群SSRI 群

ミルタザ

ピン群 TCA 群

ミルタザ


薬剤群

(n=827) (n=564) (n=439) (n=439) (n=785) (n=795) (n=276) (n=278)

基本語

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)有害事象発現例数合計 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 高コレステロール血症 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 併合解析に用いた試験：ミルタザピン群対プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 027 試験，ミルタザピン群対 SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，ミルタザピ

ン群対 TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験，ミル

タザピン群対その他の薬剤群：003-023， 028， 004， 004_2 及び 031 試験 SSRI 群：パロキセチン，フルボキサミン；TCA 群：アミトリプチリン，クロミプラミン；その他の薬剤群：マプロチリン，

トラゾドン，ジアゼパム高位グループ用語の「脂質代謝障害」で検索した．1 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA Ver. 9.0

脂質代謝障害に関連する累積の再評価（市販後データの評価及びミルタザピンの外国臨床試験

データベースの解析を含む）を行った．2006 年 6 月 20 日までのミルタザピンの市販後データベ

ースに基づき，ミルタザピンに関連する事象として，MedDRA の高位グループ用語「脂質代謝障

害」の下位の階層にある基本語で，すべての有害事象の検索を行った．さらに，ミルタザピンの


205

臨床試験データベースに基づき，（S）AE として報告されている事象として，MedDRA の高位グ

ループ用語（HLGT）における「脂質代謝障害」の下位の階層にある基本語（市販後データベース

の再評価で使用した用語と同一の用語）で，有害事象の検索を行った．加えて，2006 年 6 月 20

日から 2008 年 9 月 1 日までの期間においても同様の検索を行ったが，臨床データの詳細な再評価

及びメタアナリシスの結果からは，ミルタザピンを投与したことによる臨床的に問題となるよう

な脂質代謝障害の発現リスクの増加について明らかにされなかった．

＜肝機能障害＞

国内データ

001 試験において，ALAT 増加，γ-GT 増加がプラセボ群と比較し有意に発現率が高かったこと

から，国内で認められた有害事象について，MedDRA 標準検索式（Standardised MedDRA Query

（SMQ）（Ver 9.0））における「肝障害」で広域検索を行った（表 2.7.4-122，表 2.7.4-123）．

001 試験では 15 mg/日群で 17.4%（12/69 例），30 mg/日群で 22.9%（16/70 例），45 mg/日群で 14.1%

（10/71 例），合計で 18.1%（38/210 例）に肝障害に関連する有害事象が発現し，すべての用量群

でプラセボ群の 2.9%（2/70 例）との比較で有意に発現率が高かった（低用量群から p = 0.0047，p

= 0.0006，p = 0.0308，全体 p = 0.0007，Fisher の直接確率計算法（両側））．9902 試験においてもミ

ルタザピン群での発現率 10.4%（10/96 例）に対し，フルボキサミン群の発現率は 2.0%（2/98 例）

であり，有意にミルタザピン群での発現率が高かった（p = 0.0178，Fisher の直接確率計算法（両

側））．また，長期投与試験においても 15.6%（17/109 例）に肝障害に関連する有害事象が発現し

た．

肝障害に関連する有害事象の持続期間別集計を表 2.7.4-124～表 2.7.4-126 に示した．各試験毎

に検査時期が異なるため，正確な持続期間の把握は困難であるが，γ-GT 増加については比較的長

期間の異常が認められたものの，ALAT 増加，ASAT 増加など主な事象においては，6 週間以内に

消失する症例が多かった．また，肝酵素の変動からも軽度で一過性の事象であることが示唆され

（2.7.4.3 臨床検査値の評価参照），001 試験の γ-GT 増加，尿中ウロビリン陽性（各 1 例），9902

試験の ALAT 増加，肝機能異常（各 1 例），γ-GT 増加（3 例）を除き，投与中又は投与終了（中止）

時に「回復」又は「軽快」した（表 2.7.4-127～表 2.7.4-129）．

以上より，本薬により肝機能値の変動が認められるものの，症状はほとんどが一過性であり，

うつ病の治療において大きな問題となるものではないと考えられた．


206

表 2.7.4-122 肝障害に関連する有害事象の発現状況（SMQ 広域）：国内短期投与試験，AST

001 試験 9902 試験



ミルタザピ


ミン群

(n=69) (n=70) (n=71) (n=210) (n=70) (n=96) (n=98)

基本語

例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 %有害事象発現例数合計 12 17.4 16 22.9 10 14.1 38 18.1 2 2.9 10 10.4 2 2.0アラニン・アミノトラン

スフェラーゼ増加 10 14.5 12 17.1 7 9.9 29 13.8 1 1.4 8 8.3 2 2.0


ランスフェラーゼ増加 6 8.7 5 7.1 7 9.9 18 8.6 1 1.4 5 5.2 1 1.0

血中ビリルビン増加 1 1.4 0 0.0 1 1.4 2 1.0 1 1.4 0 0.0 0 0.0


ェラーゼ増加 5 7.2 6 8.6 5 7.0 16 7.6 0 0.0 3 3.1 2 2.0

肝機能異常 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 1.0 0 0.0

脂肪肝 0 0.0 0 0.0 1 1.4 1 0.5 0 0.0 0 0.0 0 0.0

尿中ウロビリン陽性 1 1.4 0 0.0 0 0.0 1 0.5 0 0.0 0 0.0 0 0.0

血中アルカリホスファタ

ーゼ増加 2 2.9 2 2.9 2 2.8 6 2.9 0 0.0 0 0.0 0 0.0

1 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA Ver. 9.0

表 2.7.4-123 肝障害に関連する有害事象の発現状況（SMQ 広域）：国内長期投与試験，AST

002 試験

(n=109) 基本語

例数 %


アラニン・アミノトランスフェラーゼ増加 10 9.2

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ増加 5 4.6

血中ビリルビン増加 1 0.9

γ–グルタミルトランスフェラーゼ増加 11 10.1

血中アルカリホスファターゼ増加 1 0.9 1 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA Ver. 9.0


207

表 2.7.4-124 肝障害に関連する有害事象の持続期間：001 試験，AST

持続期間（日） 1~7 8~14 15~21 22~28 29~35 36~42 43~70 71~98 99~126 127~ 欠損合計

基本語投与群

安全性解

析対象症

例例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数

15 mg/日群 69 0 3 0 4 2 0 0 1 0 0 0 1030 mg/日群 70 0 0 3 4 2 1 1 1 0 0 0 1245 mg/日群 71 0 0 1 2 1 1 2 0 0 0 0 7

合計 210 0 3 4 10 5 2 3 2 0 0 0 29

アラニン・ア

ミノトランス

フェラーゼ増加

プラセボ 70 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1 15 mg/日群 69 0 2 1 1 1 0 1 0 0 0 0 6 30 mg/日群 70 0 1 1 1 1 1 0 0 0 0 0 5 45 mg/日群 71 0 1 0 4 0 0 2 0 0 0 0 7

合計 210 0 4 2 6 2 1 3 0 0 0 0 18

アスパラギン

酸アミノトラ

ンスフェラー

ゼ増加プラセボ 70 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 1

15 mg/日群 69 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 1 30 mg/日群 70 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 45 mg/日群 71 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 1

合計 210 0 0 0 2 0 0 0 0 0 0 0 2

血中ビリルビン増加


合計 210 0 2 0 2 2 2 4 1 1 1 1 16

γ–グルタミル

トランスフェ

ラーゼ増加


合計 210 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 1

脂肪肝


合計 210 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1

尿中ウロビリン陽性


合計 210 0 1 1 1 1 2 0 0 0 0 0 6

血中アルカリホス

ファターゼ増加

プラセボ 70 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 MedDRA Ver. 9.0


208



安全性解析対象例数 (n=96) (n=98) 持続期間（日） 1~7 8~14 15~21 22~28 29~35 36~42 43~70 71~98 99~126 127~ 欠損合計 1~7 8~14 15~21 22~28 29~35 36~42 43~70 71~98 99~126 127~ 欠損合計


アラニン・アミノトラン

スフェラーゼ増加 0 0 1 2 3 0 1 0 0 0 1 8 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 2


ランスフェラーゼ増加 0 1 2 0 2 0 0 0 0 0 0 5 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1


ェラーゼ増加 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 3 3 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 2 2

肝機能異常 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 MedDRA Ver. 9.0



持続期間（日） 1~7 8~14 15~21 22~42 43~56 57~84 85~112 113~140 141~168 169~196 197~224 225~252 253~280 281~308 309~336 337~364 365~ 合計基本語例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数例数

アラニン・アミノトラン

スフェラーゼ増加 0 0 3 4 0 1 2 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 10


ランスフェラーゼ増加 1 0 0 2 0 1 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 5

血中ビリルビン増加 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1


ェラーゼ増加 0 1 0 2 0 2 2 0 1 0 0 0 0 1 1 1 0 11

血中アルカリホスファタ

ーゼ増加 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1

MedDRA Ver. 9.0


209

表 2.7.4-127 肝障害に関連する有害事象の転帰：001 試験，AST

ミルタザピン群投与群 15 mg/日群 30 mg/日群 45 mg/日群合計

プラセボ群

安全性解析対象症例数 (n=69) (n=70) (n=71) (n=210) (n=70)



未回


未回


未回


未回

復不明合計


アラニン・アミノトランスフェ

ラーゼ増加 8 2 0 0 10 10 2 0 0 12 7 0 0 0 7 25 4 0 0 29 0 1 0 0 1


スフェラーゼ増加 5 1 0 0 6 4 1 0 0 5 7 0 0 0 7 16 2 0 0 18 1 0 0 0 1

血中ビリルビン増加 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0 0 1 0 0 1 1 1 0 0 2 1 0 0 0 1


ーゼ増加 3 2 0 0 5 6 0 0 0 6 3 1 1 0 5 12 3 1 0 16 0 0 0 0 0

脂肪肝 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 0 0 1 1 0 0 0 1 0 0 0 0 0

尿中ウロビリン陽性 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0

血中アルカリホスファターゼ

増加 2 0 0 0 2 1 1 0 0 2 2 0 0 0 2 5 1 0 0 6 0 0 0 0 0

MedDRA Ver. 9.0


210





伴い回復継続不明合計回復

後遺症を




フェラーゼ増加 7 0 1 0 8 2 0 0 0 2


ランスフェラーゼ増加 5 0 0 0 5 1 0 0 0 1


ェラーゼ増加 0 0 3 0 3 0 0 2 0 2

肝機能異常 0 0 1 0 1 0 0 0 0 0 MedDRA Ver. 9.0


安全性解析対象症例数 (n=109) 転帰回復軽快未回復不明計

基本語例数例数例数例数例数アラニン・アミノトランスフェラーゼ

増加 9 1 0 0 10

アスパラギン酸アミノトランスフェラ

ーゼ増加 4 1 0 0 5

血中ビリルビン増加 1 0 0 0 1

γ–グルタミルトランスフェラーゼ増加 9 2 0 0 11

血中アルカリホスファターゼ増加 1 0 0 0 1 MedDRA Ver. 9.0


211

外国データ

外国で実施された短期投与試験について，MedDRA 標準検索式（Standardised MedDRA Query

（SMQ）（Ver 9.0））における「肝障害」で狭域検索を行った結果，該当例はなかった．また，SMQ

「肝障害」で広域検索を行った結果を，表 2.7.4-130 に示した．該当する徴候において，投与群間

で臨床的に問題となるような違いは認められなかった．

表 2.7.4-130 肝障害に関連する有害事象の発現状況（SMQ 広域）：外国短期投与試験，AST





ミルタザ


群ミルタザ

ピン群SSRI 群

ミルタザ

ピン群TCA 群

ミルタザ


薬剤群

(n=827) (n=564) (n=439) (n=439) (n=785) (n=795) (n=276) (n=278)

基本語

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)有害事象発現例数合計 7 (0.8) 7 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (0.5) 3 (0.4) 1 (0.4) 1 (0.4)アラニン・アミノトランス

フェラーゼ異常 1 (0.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)アラニン・アミノトランス

フェラーゼ増加 6 (0.7) 5 (0.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.3) 2 (0.3) 0 (0.0) 0 (0.0)アスパラギン酸アミノト

ランスフェラーゼ異常 1 (0.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)アスパラギン酸アミノト

ランスフェラーゼ増加 4 (0.5) 5 (0.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.1) 2 (0.3) 0 (0.0) 0 (0.0)血中アルカリホスファタ

ーゼ増加 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.1) 0 (0.0) 0 (0.0)γ-グルタミルトランスフ

ェラーゼ異常 1 (0.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)肝酵素上昇 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.3) 0 (0.0) 1 (0.4) 0 (0.0)黄疸 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.1) 0 (0.0) 0 (0.0)肝機能検査値異常 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4)併合解析に用いた試験：ミルタザピン群対プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 027 試験，ミルタザピン群対 SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，ミルタザピ

ン群対 TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験，ミル


トラゾドン，ジアゼパム SMQ 検索用語の「肝障害」で広域検索した．1 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA Ver. 9.0

肝機能障害に関連する累積の再評価（市販後データの評価及びミルタザピンの外国臨床試験デ

ータベースの解析を含む）を行った．2006 年 3 月 1 日までのミルタザピンの市販後データベース

に基づき，ミルタザピンに関連する事象として，MedDRA の高位グループ用語「肝および肝胆道

系障害」の下位の階層にある基本語で，すべての有害事象の検索を行った．さらに，ミルタザピ

ンの外国臨床試験データベースに基づき，（S）AE として報告されている事象として，SMQ「肝

障害」で，関連する有害事象の検索を行った．加えて，2006 年 3 月 1 日から 2008 年 9 月 1 日ま

での期間においても同様の検索を行ったが，臨床試験及び市販後調査の結果からは，ミルタザピ

ンを投与した患者の一部に，肝酵素値の軽度上昇といった軽度かつその多くが一過性の肝機能へ

影響が認められたが，ミルタザピンを投与することによる肝機能障害の発現リスク（肝酵素値に


212

関連する（S）AE を含む）の増加は，認められなかった．

＜便秘＞

国内データ

001 試験において，便秘の発現率がプラセボ群と比較し有意に高かったが，他の抗うつ薬でも

通常多く認められる事象であるため，「（3）他の抗うつ薬治療における主な有害事象」に詳細を

記述した．

＜国内試験と外国試験の比較：本薬の安全性プロファイルとして重要と考えられる有害事象＞

鎮静作用に関連する有害事象について，国内で実施された試験（傾眠，鎮静，疲労，倦怠感）

と外国で実施された試験（傾眠，鎮静，疲労）において，ミルタザピン群の有害事象の発現率は

プラセボ群と比較して高く，国内外でほぼ同様の発現率であった．また，鎮静作用に関連する有

害事象における傾眠や疲労などの個々の症状の頻度の違いは，国内外における有害事象の取り扱

いの違いであると考えられた．

体重増加に関連する有害事象（体重増加，肥満，正常値を上回る体重）及び食欲亢進に関連す

る有害事象（食欲亢進，神経性過食症，空腹，過食，食物欲求）で検索した結果，いずれも国内

で実施された試験に比べて外国で実施された試験でやや発現率が高かったが，体重増加における

7%以上の上方変動の発現率の比較では，国内外でほぼ同様の発現率であった．

脂質代謝異常に関連する有害事象として，国内で実施された臨床試験において血中コレステロ

ール値異常変動が発現したが，「脂質代謝障害」で検索した結果，国内外ともに該当する事象はな

かった．

肝機能障害に関連する有害事象について，国内で実施された臨床試験において肝酵素，特に

ALAT 及び ASAT の増加の発現率が外国で実施された試験に比べて高かったが，この差は国内外

における有害事象の取り扱いの違いと考えられ（2.7.4.3 参照），肝障害で検索を行った結果では，

黄疸，肝炎などの臨床症状の発現は国内外ともになかった．

以上のように，ミルタザピンに特徴的な有害事象に関して，広域検索を含めて検討を行った結

果からは，有害事象の発現プロファイルは国内外において，顕著な違いはなかった．

（2）適応となるうつ病の治療において注目すべき有害事象

＜無顆粒球症＞

国内データ

国内において，無顆粒球症の発現は認められなかった．また，国内で認められた有害事象につ

いて，SMQ（Ver 9.0）における「無顆粒球症」で広域検索を行った結果を表 2.7.4-131，表 2.7.4-132

に示した．001 試験のプラセボ群と 002 試験で各 1 例に咽頭炎が検出されたが，002 試験で発現し

た 1 例についても治験責任医師により本薬との因果関係が否定された事象であった．


213

表 2.7.4-131 無顆粒球症に関連する有害事象の発現状況（SMQ 広域）：国内短期投与試験，AST

001 試験 9902 試験



ミルタザピン


ン群

(n=69) (n=70) (n=71) (n=210) (n=70) (n=96) (n=98)

基本語

例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 有害事象発現例数

合計 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 1.4 0 0.0 0 0.0

咽頭炎 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 1.4 0 0.0 0 0.0MedDRA Ver. 9.0

表 2.7.4-132 無顆粒球症に関連する有害事象の発現状況（SMQ 広域）：国内長期投与試験，AST

002 試験

(n=109) 基本語

例数 % 有害事象発現例数合計 1 0.9 咽頭炎 1 0.9 MedDRA Ver. 9.0

外国データ

外国で実施された短期投与試験について，SMQ における「無顆粒球症」で狭域検索を行った結

果，重度の好中球減少症又は無顆粒球症の発現は認められなかった．無顆粒球症を示す徴候を調

べるため，広域検索も行い，結果を表 2.7.4-133 に示した．「咽頭炎」，「敗血症性ショック」，「扁

桃炎」の発現率に関して，投与群間で明らかな差は認められなかった．

表 2.7.4-133 無顆粒球症に関連する有害事象の発現状況（SMQ 広域）：外国短期投与試験，AST





ミルタザ


群ミルタザ

ピン群SSRI 群

ミルタザ

ピン群TCA 群

ミルタザ


薬剤群

(n=827) (n=564) (n=439) (n=439) (n=785) (n=795) (n=276) (n=278)

基本語

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)有害事象発現例数合計 1 (0.1) 2 (0.4) 1 (0.2) 3 (0.7) 1 (0.1) 3 (0.4) 2 (0.7) 2 (0.7) 咽頭炎 1 (0.1) 2 (0.4) 1 (0.2) 2 (0.5) 1 (0.1) 3 (0.4) 1 (0.4) 2 (0.7) 敗血症性ショック 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 0 (0.0) 扁桃炎 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 併合解析に用いた試験：ミルタザピン群対プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 027 試験，ミルタザピン群対 SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，ミルタザピ

ン群対 TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験，ミル


トラゾドン，ジアゼパム SMQ 検索用語の「無顆粒球症」で，広域検索した．1 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA Ver. 9.0


214

米国（1995 年 NDA 申請）でミルタザピンの承認取得を目的に行われた臨床試験において，ミ

ルタザピン投与例 3 例（実薬対照試験で 2 例，非盲検試験で 1 例）に，好中球減少症（好中球数：

500 /μL 以下，関連する感染症を伴う（無顆粒球症）か否かは問わない）が発現した1．

無顆粒球症を含む血液疾患について，20 年月日までのミルタザピンに関する全データ（ミ

ルタザピンの全臨床試験及び市販後のデータを含む）を広範囲に再調査し，重度の好中球減少症・

無顆粒球症の発現率に関する詳細な検討を行った．加えて，20 年月日から 20 年月

日までの期間においても同様の検討を行ったが，これら 3 例の発現以降，臨床試験では，発現し

た症例の増加は確認されておらず，これまでの市販後の使用経験からも，ミルタザピンと重度の

好中球減少症又は無顆粒球症の発現の関連性は見出せなかった．市販後の使用経験から，原因不

明の重度好中球減少症/無顆粒球症の推定発現率を算出したが，背景データとなる非薬剤誘発性の

原因不明の重度好中球減少症の発現率に比べて高くなかった．このリスク評価の概要4については，

第 5 部に示した．

＜躁転＞

国内データ

国内で認められた有害事象について，MedDRA の高位用語（HLT）における「躁症状を伴う気

分変動」の下位にある基本語（PT）で躁病及び軽躁の検索を行った結果を表 2.7.4-134，表 2.7.4-135

に示した．001 試験のミルタザピン群で軽躁 2 例（30 mg/日群 1 例，45 mg/日群 1 例），躁病 1 例

（30 mg/日群 1 例），002 試験で軽躁 1 例が認められ，いずれの症例も当該事象により投与中止と

なり，中止後に「回復」した．

表 2.7.4-134 躁症状を伴う気分変動に関連する有害事象の発現状況：国内短期投与試験，AST

001 試験 9902 試験



ミルタザピ


ミン群

(n=69) (n=70) (n=71) (n=210) (n=70) (n=96) (n=98)

基本語 1)


合計 0 0.0 2 2.9 1 1.4 3 1.4 0 0.0 0 0.0 0 0.0

軽躁 0 0.0 1 1.4 1 1.4 2 1.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0

躁病 0 0.0 1 1.4 0 0.0 1 0.5 0 0.0 0 0.0 0 0.01）この検索には，MedDRA の高位用語（HLT）における「躁症状を伴う気分変動」を用いた． MedDRA Ver. 9.0

表 2.7.4-135 躁症状を伴う気分変動に関連する有害事象の発現状況：国内長期投与試験，AST

(n=109) 基本語 1)

例数 % 有害事象発現例数合計 1 0.9 軽躁 1 0.9 1）この検索には，MedDRA の高位用語（HLT）における「躁症状を伴う気分変動」を用いた． MedDRA Ver. 9.0

1 3 例の重度好中球減少症が認められた試験は，今回参考資料とした試験には含まれていない．


215

外国データ

外国で実施された短期投与試験について，MedDRA 高位用語（HLT）における「躁症状を伴う

気分変動」の下位の階層にある基本語（PT）で躁病及び軽躁の検索を行った結果を表 2.7.4-136

に示した．躁症状を伴う気分変動の発現率に関して，投与群間で問題となる違いは認められなか

った．プラセボ対照試験において，827 例中 1 例に易興奮性が認められたのみであり，躁症状を

伴う気分変動がミルタザピン群でもほとんど認められないことが示唆された．

表 2.7.4-136 躁症状を伴う気分変動に関連する有害事象の発現状況：外国短期投与試験，AST





ミルタザ


群ミルタザ

ピン群SSRI 群

ミルタザ

ピン群TCA 群

ミルタザ


薬剤群

(n=827) (n=564) (n=439) (n=439) (n=785) (n=795) (n=276) (n=278)

基本語

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)有害事象発現例数合計 1 (0.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.2) 18 (2.3) 26 (3.3) 8 (2.9) 3 (1.1) 易興奮性 1 (0.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 14 (1.8) 21 (2.6) 7 (2.5) 3 (1.1) 軽躁 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 4 (0.5) 5 (0.6) 1 (0.4) 0 (0.0) 躁病 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 併合解析に用いた試験：ミルタザピン群対プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 027 試験，ミルタザピン群対 SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，ミルタザピ

ン群対 TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験，ミル


トラゾドン，ジアゼパム高位用語の「躁症状を伴う気分変動」で検索した．1 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA Ver. 9.0

＜思考障害および認知障害＞

国内データ

国内において思考障害および認知障害の発現は認められなかった．また，国内で認められた有

害事象について，MedDRA の高位グループ用語（HLGT）における「思考障害および認知障害」

で検索を行った結果でも，ミルタザピン群で該当する事象は認められなかった．

外国データ

外国で実施された短期投与試験について，MedDRA の高位グループ用語（HLGT）における「思

考障害および認知障害」の下位の階層にある基本語（PT）で「精神緩慢」，「妄想」，「現実感消失」，

「幻覚（幻聴，幻視）」，「錯覚」，「思考異常」の検索を行った結果を表 2.7.4-137 に示した．「思考

障害および認知障害」に関連する有害事象の発現率は，ミルタザピン群（2.9%）でプラセボ群（1.2%）

と比較して有意に高く（p = 0.042，Fisher の直接確率計算法（両側）），特に「思考異常」に関して

は，ミルタザピン群で 2.1%とプラセボ群の 0.7%と比較して高かった（p = 0.046，Fisher の直接確

率計算法（両側））．ミルタザピン群と他の実薬対照群（SSRI 群，TCA 群，その他の薬剤群）との

比較では，顕著な差は認められなかった．


216

表 2.7.4-137 思考障害および認知障害に関連する有害事象の発現状況：外国短期投与試験，AST





ミルタザ


群ミルタザ

ピン群SSRI 群

ミルタザ

ピン群TCA 群

ミルタザ


薬剤群

(n=827) (n=564) (n=439) (n=439) (n=785) (n=795) (n=276) (n=278)

基本語

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)有害事象発現例数合計 24 (2.9) 7 (1.2) 2 (0.5) 0 (0.0) 37 (4.7) 34 (4.3) 22 (8.0) 12 (4.3)精神緩慢 5 (0.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 16 (2.0) 14 (1.8) 9 (3.3) 4 (1.4) 妄想 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (0.4) 4 (0.5) 1 (0.4) 0 (0.0) 現実感消失 5 (0.6) 2 (0.4) 1 (0.2) 0 (0.0) 3 (0.4) 3 (0.4) 1 (0.4) 2 (0.7) 幻覚 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.1) 3 (0.4) 0 (0.0) 1 (0.4) 幻聴 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 幻視 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 0 (0.0) 錯覚 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 思考異常 17 (2.1) 4 (0.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 20 (2.5) 19 (2.4) 14 (5.1) 11 (4.0)併合解析に用いた試験：ミルタザピン群対プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 027 試験，ミルタザピン群対 SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，ミルタザピ

ン群対 TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験，ミル


トラゾドン，ジアゼパム高位グループ用語の「思考障害および認知障害」で検索した．1 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA Ver. 9.0

＜譫妄＞

国内データ

国内において，譫妄の発現は認められなかった．また，国内で認められた有害事象について，

MedDRA の高位グループ用語（HLGT）における「譫妄（錯乱を含む）」で検索を行った結果にお

いても，ミルタザピン群で該当する事象は認められなかった．

外国データ

外国で実施された短期投与試験について，MedDRA の高位グループ用語（HLGT）における「譫

妄（錯乱を含む）」の下位の階層にある基本語（PT）で検索を行った結果を表 2.7.4-138 に示した．

譫妄に関連する有害事象の発現率は，ミルタザピン群（2.3%）で，プラセボ群（0.7%）と比較し

て有意に高かったが（p = 0.030，Fisher の直接確率計算法（両側）），ミルタザピン群（1.3%）と

TCA 群（2.9%）との比較では有意に低かった（p = 0.033，Fisher の直接確率計算法（両側））．こ

れらの差は，特に，「錯乱状態」の発現率の差によるものであった．ミルタザピン群と SSRI 群又

はその他の薬剤群との間に有意差は認められなかった（それぞれ p = 0.062，p = 0.772，Fisher の直

接確率計算法（両側））．


217

表 2.7.4-138 譫妄・錯乱に関連する有害事象の発現状況：外国短期投与試験，AST





ミルタザ


群ミルタザ

ピン群SSRI 群

ミルタザ

ピン群TCA 群

ミルタザ


薬剤群

(n=827) (n=564) (n=439) (n=439) (n=785) (n=795) (n=276) (n=278)

基本語

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)有害事象発現例数合計 19 (2.3) 4 (0.7) 5 (1.1) 0 (0.0) 10 (1.3) 23 (2.9) 6 (2.2) 5 (1.8) 錯乱状態 15 (1.8) 4 (0.7) 2 (0.5) 0 (0.0) 8 (1.0) 18 (2.3) 6 (2.2) 3 (1.1) 譫妄 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.3) 2 (0.3) 1 (0.4) 0 (0.0) 失見当識 5 (0.6) 1 (0.2) 3 (0.7) 0 (0.0) 1 (0.1) 7 (0.9) 1 (0.4) 2 (0.7) 併合解析に用いた試験：ミルタザピン群対プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 027 試験，ミルタザピン群対 SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，ミルタザピ

ン群対 TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験，ミル


トラゾドン，ジアゼパム高位グループ用語の「譫妄（錯乱を含む）」で検索した．1 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA Ver. 9.0

＜セロトニン症候群＞

国内データ

MedDRA の基本語（PT）における「セロトニン症候群」で検索を行った．国内において，セロ

トニン症候群の発現は認められなかった．

また，MedDRA の基本語（PT）における「セロトニン症候群」，「間代」，「ミオクローヌス」，「振

戦」，「反射亢進」，「筋固縮」，「筋緊張亢進」，「アカシジア」，「悪寒」，「多汗症」，「高熱」，「発

熱」，「頻脈」，「頻呼吸」，「散瞳」，「高血圧」，「腸雑音異常」，「下痢」，「激越」，「錯乱状態」，「落

ち着きのなさ」，「精神運動亢進」で検索を行った結果を表 2.7.4-139，表 2.7.4-140 に示した．短

期投与試験のミルタザピン群では，001 試験の 15 mg/日群で 10.1%（7/69 例），30 mg/日群で 5.7%

（4/70 例），45 mg/日群で 9.9%（7/71 例），合計で 8.6%（18/210 例），9902 試験で 3.1%（3/96 例）

にセロトニン症候群に関連する有害事象の発現が認められたが，いずれも対照薬群に比較し発現

率は低かった．また，長期投与試験では 11.0%（12/109 例）に発現が認められたが，001 試験にお

けるプラセボ群での発現率より低かった．


218

表 2.7.4-139 セロトニン症候群に関連する有害事象の発現状況：国内短期投与試験，AST

001 試験 9902 試験



ミルタザピ


ミン群

(n=69) (n=70) (n=71) (n=210) (n=70) (n=96) (n=98)

基本語

例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 %

有害事象発現例数合計 7 10.1 4 5.7 7 9.9 18 8.6 9 12.9 3 3.1 9 9.2

アカシジア 0 0.0 1 1.4 1 1.4 2 1.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0

下痢 4 5.8 0 0.0 3 4.2 7 3.3 8 11.4 2 2.1 8 8.2

多汗症 0 0.0 2 2.9 0 0.0 2 1.0 0 0.0 0 0.0 1 1.0

発熱 1 1.4 0 0.0 2 2.8 3 1.4 1 1.4 1 1.0 0 0.0

頻脈 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 1.4 0 0.0 0 0.0

振戦 2 2.9 1 1.4 1 1.4 4 1.9 0 0.0 0 0.0 0 0.01 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA Ver. 9.0

表 2.7.4-140 セロトニン症候群に関連する有害事象の発現状況：国内長期投与試験，AST

002 試験

(n=109) 基本語

例数 %


アカシジア 1 0.9

下痢 7 6.4

高血圧 1 0.9

発熱 3 2.8

落ち着きのなさ 1 0.9

振戦 1 0.9 1 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA Ver. 9.0

外国データ

外国で実施された短期投与試験について，MedDRA の基本語（PT）における「セロトニン症候

群」で検索を行った．今回選択した試験において，セロトニン症候群の発現は認められなかった．

また，セロトニン症候群に関連する有害事象を，MedDRA の基本語（PT）における「セロトニ

ン症候群」，「間代」，「ミオクローヌス」，「振戦」，「反射亢進」，「筋固縮」，「筋緊張亢進」，「アカ

シジア」，「悪寒」，「多汗症」，「高熱」，「発熱」，「頻脈」，「頻呼吸」，「散瞳」，「高血圧」，「腸雑音

異常」，「下痢」，「激越」，「錯乱状態」，「落ち着きのなさ」，「精神運動亢進」で検索を行った結果

を表 2.7.4-141 に示した．この広域検索においても，ミルタザピン投与とセロトニン症候群との関

連を疑わせる兆候はなかった．

セロトニン症候群に関連する有害事象に関して，ミルタザピン群とプラセボ群又はその他の実

薬対照群との間に問題となる違いは認められなかった．また，ミルタザピン群は，SSRI 群（特に

多汗症，振戦，下痢）及び TCA 群（特に振戦，頻脈）と比較して，有意に発現率が低かった（そ

れぞれ p = 0.001，p < 0.001，Fisher の直接確率計算法（両側））．


219

セロトニン症候群に関する市販後データにおける評価については，2.7.4.6 に記述した．

表 2.7.4-141 セロトニン症候群に関連する有害事象の発現状況：外国短期投与試験，AST





ミルタザ


群ミルタザ

ピン群SSRI 群

ミルタザ

ピン群TCA 群

ミルタザ


薬剤群

(n=827) (n=564) (n=439) (n=439) (n=785) (n=795) (n=276) (n=278)

基本語

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)有害事象発現例数合計 108 (13.1) 67 (11.9) 55 (12.5) 91 (20.7) 140 (17.8) 222 (27.9) 39 (14.1) 52 (18.7)振戦 17 (2.1) 5 (0.9) 6 (1.4) 24 (5.5) 55 (7.0) 122 ( 15.3) 13 (4.7) 15 (5.4)下痢 35 (4.2) 29 (5.1) 30 (6.8) 45 (10.3) 18 (2.3) 16 (2.0) 2 (0.7) 12 (4.3)多汗症 8 (1.0) 8 (1.4) 13 (3.0) 34 (7.7) 37 (4.7) 56 (7.0) 5 (1.8) 3 (1.1) 頻脈 9 (1.1) 5 (0.9) 0 (0.0) 3 (0.7) 8 (1.0) 26 (3.3) 3 (1.1) 12 (4.3)激越 9 (1.1) 10 (1.8) 3 (0.7) 5 (1.1) 19 (2.4) 22 (2.8) 8 (2.9) 6 (2.2) 錯乱状態 15 (1.8) 4 (0.7) 2 (0.5) 0 (0.0) 8 (1.0) 18 (2.3) 6 (2.2) 3 (1.1) 悪寒 3 (0.4) 2 (0.4) 0 (0.0) 2 (0.5) 13 (1.7) 6 (0.8) 0 (0.0) 2 (0.7) 高血圧 5 (0.6) 4 (0.7) 5 (1.1) 0 (0.0) 6 (0.8) 9 (1.1) 3 (1.1) 3 (1.1) 落ち着きのなさ 3 (0.4) 2 (0.4) 1 (0.2) 1 (0.2) 5 (0.6) 8 (1.0) 1 (0.4) 1 (0.4) 発熱 8 (1.0) 2 (0.4) 0 (0.0) 2 (0.5) 4 (0.5) 4 (0.5) 2 (0.7) 1 (0.4) 筋緊張亢進 4 (0.5) 2 (0.4) 0 (0.0) 1 (0.2) 3 (0.4) 7 (0.9) 0 (0.0) 1 (0.4) アカシジア 1 (0.1) 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 5 (0.6) 7 (0.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 反射亢進 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (0.4) 7 (0.9) 0 (0.0) 0 (0.0) 筋固縮 2 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (0.4) 6 (0.8) 2 (0.7) 0 (0.0) 精神運動亢進 1 (0.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.3) 5 (0.6) 2 (0.7) 0 (0.0) ミオクローヌス 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 腸雑音異常 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 散瞳 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 併合解析に用いた試験：ミルタザピン群対プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 027 試験，ミルタザピン群対 SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，ミルタザピ

ン群対 TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験，ミル


トラゾドン，ジアゼパム基本語の「セロトニン症候群」，「間代」，「ミオクローヌス」，「振戦」，「反射亢進」，「筋固縮」，「筋緊張亢進」，「アカシジア」，

「悪寒」，「多汗症」，「高熱」，「発熱」，「頻脈」，「頻呼吸」，「散瞳」，「高血圧」，「腸雑音異常」，「下痢」，「激越」，「錯乱状態」，

「落ち着きのなさ」及び「精神運動亢進」で検索した．1 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA Ver. 9.0


220

＜不整脈＞

国内データ

国内において不整脈の発現は認められなかったが，SMQ（Ver 9.1）における「不整脈」で狭域

検索を行った結果，001 試験のミルタザピン群で心電図 QT 延長が 1 例認められた（表 2.7.4-142）．

当該事象の重症度は軽度であり，転帰は「回復」であった．

表 2.7.4-142 不整脈に関連する有害事象の発現状況（SMQ 狭域）：国内短期投与試験，AST

001 試験 9902 試験



ミルタザピ


ミン群

(n=69) (n=70) (n=71) (n=210) (n=70) (n=96) (n=98)

基本語


合計 0 0.0 1 1.4 0 0.0 1 0.5 0 0.0 0 0.0 0 0.0

心電図 QT 延長 0 0.0 1 1.4 0 0.0 1 0.5 0 0.0 0 0.0 0 0.0長期試験において発現は認められなかった． MedDRA9.1 で定義された SMQ の基本語を，MedDRA9.0 でコード化されたデータベースに応用した．

また，SMQ（Ver 9.1）における「不整脈」で MedDRA の基本語（PT）における「失神」及び

「血管迷走神経性失神」を除き，広域検索を行った結果を表 2.7.4-143，表 2.7.4-144 に示した．

短期投与試験のミルタザピン群では 001 試験の 15 mg/日群で 0.0%（0/69 例），30 mg/日群で 5.7%

（4/70 例），45 mg/日群で 2.8%（2/71 例），合計で 2.9%（6/210 例），9902 試験で 2.1%（2/96 例）

に不整脈に関連する有害事象の発現が認められたが，いずれも対照薬群に比較し発現率は低かっ

た．なお，ミルタザピン群において，これら関連事象が同一症例に複数認められた症例はなかっ

た．

表 2.7.4-143 不整脈に関連する有害事象の発現状況（SMQ 広域）：国内短期投与試験，AST

001 試験 9902 試験ミルタザピン群


ミルタザピ


ミン群

(n=69) (n=70) (n=71) (n=210) (n=70) (n=96) (n=98)

基本語

例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 有害事象発現例数合計 0 0.0 4 5.7 2 2.8 6 2.9 5 7.1 2 2.1 3 3.1心電図 QT 延長 0 0.0 1 1.4 0 0.0 1 0.5 0 0.0 0 0.0 0 0.0

心拍数増加 0 0.0 1 1.4 0 0.0 1 0.5 0 0.0 0 0.0 0 0.0

動悸 0 0.0 2 2.9 2 2.8 4 1.9 4 5.7 2 2.1 3 3.1

頻脈 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 1.4 0 0.0 0 0.01 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA9.1 で定義された SMQ の基本語を，MedDRA9.0 でコード化されたデータベースに応用した．


221

表 2.7.4-144 不整脈に関連する有害事象の発現状況（SMQ 広域）：国内長期投与試験，AST

002 試験 (n=109) 基本語

例数 % 有害事象発現例数合計 5 4.6

心拍数増加 2 1.8

動悸 2 1.8 上室性期外収縮 1 0.9 1 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA9.1 で定義された SMQ の基本語を，MedDRA9.0 でコード化されたデータベースに応用した．

外国データ

外国で実施された短期投与試験について，SMQ（Ver 9.1）における「不整脈」で狭域検索を行

った．狭域検索では，不整脈に関連する有害事象は認められなかった．MedDRA の基本語（PT）

における「失神」及び「血管迷走神経性失神」を除いて SMQ における「不整脈」で広域検索を行

った結果を表 2.7.4-145 に示した．不整脈に関連する有害事象の発現率ついて，ミルタザピン群

（3.7%）とプラセボ群（3.9%）との比較では，違いは認められなかった．ミルタザピン群（0.9%）

は，SSRI 群（3.0%）との比較において，有意に発現率が低く（p = 0.047，Fisher の直接確率計算

法（両側）），特に動悸と頻脈において顕著であった．ミルタザピン群の発現率（6.6%）は，TCA

群（9.4%）との比較においても，有意に低かった（p = 0.042，Fisher の直接確率計算法（両側））．

その他の薬剤群（マプロチリン，トラゾドン，ジアゼパム）（9.4%）との比較では，ミルタザピン

群（5.1%）での発現率が低かったが，有意差は認められなかった（p = 0.070，Fisher の直接確率計

算法（両側））．


222

表 2.7.4-145 不整脈に関連する有害事象の発現状況（SMQ 広域）：外国短期投与試験，AST





ミルタザ


群ミルタザ

ピン群SSRI 群

ミルタザ

ピン群TCA 群

ミルタザ


薬剤群

(n=827) (n=564) (n=439) (n=439) (n=785) (n=795) (n=276) (n=278)

基本語

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)有害事象発現例数合計 31 (3.7) 22 (3.9) 4 (0.9) 13 (3.0) 52 (6.6) 75 (9.4) 14 (5.1) 26 (9.4)心房細動 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)徐脈 1 (0.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)脚ブロック 1 (0.1) 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 0 (0.0)右脚ブロック 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)心電図異常 1 (0.1) 0 (0.0) 2 (0.5) 0 (0.0) 1 (0.1) 1 (0.1) 0 (0.0) 0 (0.0)心拍数増加 1 (0.1) 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)意識消失 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.2) 1 (0.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)動悸 17 (2.1) 13 (2.3) 1 (0.2) 9 (2.1) 37 (4.7) 46 (5.8) 11 (4.0) 13 (4.7)洞性徐脈 1 (0.1) 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)洞性頻脈 1 (0.1) 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (0.4) 4 (0.5) 0 (0.0) 1 (0.4)頻脈 9 (1.1) 5 (0.9) 0 (0.0) 3 (0.7) 8 (1.0) 26 (3.3) 3 (1.1) 12 (4.3)心室性期外収縮 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.1) 0 (0.0) 0 (0.0)併合解析に用いた試験：ミルタザピン群対プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 027 試験，ミルタザピン群対 SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，ミルタザピ

ン群対 TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験，ミル


トラゾドン，ジアゼパム SMQ 検索用語の「不整脈」で広域検索した．基本語の「失神」及び「血管迷走神経性失神」は除外した．1 例で複数の基本語

に該当する有害事象を発現している場合あり．注：MedDRA 9.1 で定義された SMQ の基本語を，MedDRA 9.0 でコード化された Global Database に応用した．

＜痙攣/発作＞

国内データ

国内で認められた有害事象について，MedDRA の高位グループ用語（HLGT）における「発作

（亜型を含む）」で検索を行った結果を表 2.7.4-146 に示した．9902 試験のミルタザピン群に痙攣

が 1 例認められ，当該事象により投与中止となり，中止後の転帰は「後遺症を伴い回復」であっ

た．

表 2.7.4-146 発作（亜型を含む）に関連する有害事象の発現状況：国内短期投与試験，AST

001 試験 9902 試験



ミルタザピ


ミン群

(n=69) (n=70) (n=71) (n=210) (n=70) (n=96) (n=98)

基本語 1)

例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 %有害事象発現例数合計 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 1.0 0 0.0痙攣 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 1.0 0 0.01) MedDRA の高位グループ用語（HLGT）における「発作（亜型を含む）」で検索した．長期試験において発現は認められなかった． MedDRA Ver. 9.0


223

外国データ

外国で実施された短期投与試験について，MedDRA の高位グループ用語（HLGT）における「発

作（亜型を含む）」の下位の階層にある基本語（PT）で検索を行った結果を表 2.7.4-147 に示した．

発作の発現は認められなかったが，TCA 対照のミルタザピン群で大発作痙攣が 1 例に認められた．

表 2.7.4-147 発作（亜型を含む）に関連する有害事象の発現状況：外国短期投与試験，AST





ミルタザ


群ミルタザ

ピン群SSRI 群

ミルタザ

ピン群TCA 群

ミルタザ


薬剤群

(n=827) (n=564) (n=439) (n=439) (n=785) (n=795) (n=276) (n=278)

基本語

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)有害事象発現例数合計 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.1) 2 (0.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 痙攣 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.3) 0 (0.0) 0 (0.0) てんかん 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 大発作痙攣 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 併合解析に用いた試験：ミルタザピン群対プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 027 試験，ミルタザピン群対 SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，ミルタザピ

ン群対 TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験，ミル


トラゾドン，ジアゼパム高位グループ用語の「発作（亜型を含む）」で検索した．1 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA Ver. 9.0


224

＜悪性症候群＞

国内データ

国内において，悪性症候群の発現は認められなかった．

また，国内で認められた有害事象について，MedDRA の基本語（PT）における「向精神薬悪性

症候群」で検索を行った結果でも，ミルタザピン群で該当する事象は認められなかった．

外国データ

外国で実施された短期投与試験ついて，MedDRA の基本語（PT）における「向精神薬悪性症候

群」で検索を行った結果，該当する事象は認められなかった．

＜抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）＞

国内データ

国内において，抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）の発現は認められなかった．

また，MedDRA の基本語（PT）における「抗利尿ホルモン不適合分泌」，「低ナトリウム血症」，

「多飲症」で検索した結果，001 試験のプラセボ群で多飲症が 1 例認められたのみであった（表

2.7.4-148）．

表 2.7.4-148 SIADH に関連する有害事象の発現状況：国内短期投与試験，AST

001 試験 9902 試験



ミルタザピン


ン群

(n=69) (n=70) (n=71) (n=210) (n=70) (n=96) (n=98)

基本語


合計 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 1.4 0 0.0 0 0.0

多飲症 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 1.4 0 0.0 0 0.0長期試験において発現は認められなかった． MedDRA Ver. 9.0

外国データ

外国で実施された臨床試験について，MedDRAの基本語における「抗利尿ホルモン不適合分泌」，

「低ナトリウム血症」，「多飲症」で検索した結果，抗利尿ホルモン不適合分泌症候群（SIADH）

の発現は認められなかった．


225

＜退薬症候＞

国内データ

国内では退薬症候の評価を目的とした試験は実施していないが，投与終了（中止）後に発現し

た有害事象からは，特定の退薬症候が発現する傾向は認められなかった（2.7.4.5.7 離脱症状及び

反跳現象参照）．

＜自殺＞

国内データ

国内において自殺例は認められなかった．短期投与試験のミルタザピン群では自殺念慮，自傷

行為の発現も認められなかったが，9902 試験におけるフルボキサミン群で，自殺念慮が 2 例認め

られた（表 2.7.4-149）．また，長期投与試験でも，自殺念慮，自傷行為の発現は認められなかっ

た．

表 2.7.4-149 自殺に関連する有害事象の発現状況：国内短期投与試験，AST

001 試験 9902 試験



ミルタザピ


ミン群

(n=69) (n=70) (n=71) (n=210) (n=70) (n=96) (n=98)

基本語

例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 有害事象発現例数合計 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 2 2.0自殺念慮 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 2 2.0長期試験において発現は認められなかった． MedDRA Ver. 9.0

外国データ

「自殺」（自殺既遂），「自傷行為」，「自殺念慮」，「潜在的な自傷行為」の発現例数を集計し，自

殺の思考及び行動について検討した．「自傷行為」と「潜在的な自傷行為」については，治験責任

医師記載用語を MHRA（英国医薬品庁）の規定に従い検索し，分類した．1 例につき 1 つの事象

で集計し，試験中に同一症例で複数の事象が認められた場合には，重症度の高い方を採用した．

重症度の順位は，「自殺」，「自傷行為」，「自殺念慮」，「潜在的な自傷行為」とした．「潜在的な自

傷行為」については，明確に分類することができなかったため，この項目を含めた場合と含めな

かった場合とで解析を実施した．

解析を実施するにあたり，短期投与試験と長期投与試験のデータをまとめ，治験薬投与期間を

加味して集計を行った．投与期間の合計は，各症例の投与開始日及び投与終了日から個々の治験

薬投与日数を算出し，それを合計することで求めた．リスクは，投与期間（100 人-年）あたりの

事象経験者数により算出した．均質性の検定はすべてのリスクが単一のポアソン分布にしたがっ

ていると仮定して行った．


226

表 2.7.4-150 にすべての使用可能なデータにおける事象の投与群別概要を示し，投与例数，治験

薬投与（人-年），調査した事象についてまとめた．

表 2.7.4-150 自殺，自傷行為，自殺念慮，潜在的な自傷行為の投与群別概要

：外国（短期投与試験と長期投与試験を併合），AST

投与群例数人-年自殺自傷自殺念慮潜在的な自傷

行為ミルタザピン群 2457 287.7 6 14 13 30 プラセボ群 645 73.7 0 3 6 3 SSRI 群 439 46.9 0 0 0 2 TCA 群 795 77.8 0 4 4 1 その他の薬剤群 278 27.5 2 2 1 1 併合解析に用いた試験：ミルタザピン群：外国短期投与試験（全 26 試験）及び 003-041 試験，プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050， 027 及び 003-041 試験，SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013及び E-1563 試験，その他の薬剤群：003-023， 028， 004， 004_2 及び 031 試験

自殺（自殺念慮及び自殺行為）に関する推測的な検討として，プラセボ対照試験におけるミル

タザピン群とプラセボ群との比較を行った．プラセボ対照試験と実薬対照試験とで状況が異なる

ことも考えられるため，プラセボ対照試験でのデータのみを用いた．

自殺に関連する有害事象として，「自殺」，「自傷行為」，「自殺念慮」を併合して比較した結果を

表 2.7.4-151 に示した．ミルタザピン群（9.3 例/100 人-年）とプラセボ群（12.2 例/100 人-年）の

リスクに有意差は認められなかった（p=0.55）．

表 2.7.4-151 自殺，自傷，自殺念慮の投与群別リスク（100 人-年・投与当たりの件数）

：外国プラセボ対照試験（短期投与試験と長期投与試験を併合），AST

投与群例数自殺，自傷，

自殺念慮の総

数（Y）

投与（T）（100 人-年）

リスク

（Y/T） 95% CI 下限 1) 95% CI 上限 1) 検定 2)

ミルタザピン群 906 10 1.08 9.3 4.5 17.1 プラセボ群 645 9 0.74 12.2 5.6 23.2

0.55

併合解析に用いた試験：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050，027 及び 003-041 試験

1) Poisson 分布に基づいた正確な信頼区間 2) Poisson 分布に基づいたリスクの正確な検定（Mid-p 値を用いた）

自殺の思考及び行動として，上記に「潜在的な自傷行為」も含めた場合の結果を表 2.7.4-152

に示した．この場合においても，ミルタザピン群（23.3 例/100 人-年）とプラセボ群（16.3 例/100

人-年）のリスクに有意差は認められなかった（p=0.32）．


227

表 2.7.4-152 自殺，自傷，自殺念慮，潜在的な自傷行為の投与群別リスク（100 人-年・投与当

たりの件数）：外国プラセボ対照試験（短期投与試験と長期投与試験を併合），AST

投与群例数

自殺，自傷，

自殺念慮，潜

在的な自傷行

為の総数（Y）

投与（T）（100 人-年）

リスク

（Y/T） 95% CI 下限 1) 95% CI 上限 1) 検定 2)

ミルタザピン群 906 25 1.08 23.2 15.0 34.3 プラセボ群 645 12 0.74 16.3 8.4 28.5

0.32

併合解析に用いた試験：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050，027 及び 003-041 試験


これを自殺例数で比較すると，ミルタザピン群では 108 人-年当たり 4 例（又は 3.7 例/100 人-

年）の自殺例が認められたが，プラセボ群では 74 人-年中で自殺例は認められなかった（表

2.7.4-153）．これらのリスクに有意差は認められなかった（p=0.12）．「自殺」及び「自傷行為」の

リスクの比較においても，ミルタザピン群（7.4 例/100 人-年）とプラセボ群（4.1 例/100 人-年）

で有意差は認められなかった（p=0.39）（表 2.7.4-154）．

表 2.7.4-153 自殺の投与群別のリスク（100 人-年・投与当たりの件数）


投与群例数自殺者の総数

（Y）投与（T）（100 人-年）

リスク

（Y/T） 95% CI 下限 1) 95% CI 上限 1) 検定 2)

ミルタザピン群 906 4 1.08 3.7 1.0 9.5 プラセボ群 645 0 0.74 0.0 0.0 5.0

0.12

併合解析に用いた試験：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050，027 及び 003-041 試験


表 2.7.4-154 自殺及び自傷の投与群別リスク（100 人-年・投与当たりの件数）


投与群例数自殺，自傷の総

数（Y）投与（T）（100 人-年）

リスク

（Y/T） 95% CI 下限 1) 95% CI 上限 1) 検定 2)

ミルタザピン群 906 8 1.08 7.4 3.2 14.6 プラセボ群 645 3 0.74 4.1 0.8 11.9

0.39

併合解析に用いた試験：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050，027 及び 003-041 試験


以上のことから，ミルタザピンを投与することにより，プラセボと比較して自殺に関連する有

害事象のリスクが有意に増加することはなかった．


228

＜QTc 延長＞

国内データ

001 試験で測定した心電図データをもとに QTc 間隔を算出し，ミルタザピンの QTc 間隔に与え

る影響について検討した．解析のため，Fridericia の補正式（RR 間隔で QT を補正する適な方法）

を用いて QT 間隔の補正を行った．補正した QTc 間隔を QTcF とした．

解析対象集団は，投与開始前及び投与終了（中止）時の心電図データを有し，5 日以上服薬し

た症例の集団（QT1），及び，QT1 から中止例を除いた症例の集団（QT2）を設定した．投与開始

前の終測定の心電図データをベースライン値とし，投与終了（中止）後すぐの測定データを投

与後値とした．

QT1 の結果を表 2.7.4-155 に，QT2（投与量別）の結果を表 2.7.4-156 に示した．QT1 において，

ミルタザピン群とプラセボ群との QTcF 間隔の平均変化量の差は，5.9 msec であり，有意差は認め

られるが，臨床上問題となる値とは考えられなかった．また，QT2 において，QTcF 間隔の延長に

投与量群間で有意差は認められず，明らかな用量反応性は認められなかった．したがって，ミル

タザピンの QTc 間隔へ及ぼす影響は，うつ病の治療において大きな問題となるものではないと考

えられた．

表 2.7.4-155 QTc 間隔（Fridericia 補正）変化量：001 試験，QT1

投与群例数変化量（msec） SD 変化量の差差の 95%信頼区間

15 mg/日群 50 5.2 15.9 6.5 -0.6～13.6

30 mg/日群 53 5.5 20.2 6.8 -0.9～14.5

45 mg/日群 54 3.1 17.7 4.4 -2.8～11.6

ミルタザピン群合計 157 4.6 18.0 5.9 0.2～11.6

プラセボ群 57 -1.3 20.5 －－

表 2.7.4-156 QTc 間隔（Fridericia 補正）変化量：001 試験，QT2

投与群例数変化量（msec） SD 95%信頼区間変化量の差差の 95%信頼

区間

15 mg/日群 43 5.5 15.8 0.6～10.4 6.3 -1.6～14.3

30 mg/日群 45 3.1 17.4 -2.1～8.4 4.0 -4.2～12.1

45 mg/日群 47 2.6 17.5 -2.5～7.8 3.4 -4.6～11.5

プラセボ群 47 -0.8 21.5 -7.1～5.5 — —


229

外国データ

選択された試験（003-002，003-008，003-020，003-022，003-024）において，投与開始前の

終測定値をベースライン値とした．ベースライン以降については，終投与の翌日（多くの試験

で治験薬を夜に投与していたため）までのすべての測定値を平均した．ベースライン及びベース

ライン以降の両方のデータがある症例のみを評価対象例とした．各試験におけるミルタザピン群

とプラセボ群との差を，投与群別に検討した．QTcF 間隔のベースライン値からの変化量における

ミルタザピン群とプラセボ群との差を，試験別及び投与群別で検討し，QTcF 間隔の全体的な影響

を解析した．

解析結果を表 2.7.4-157 に示した．全体でのミルタザピン群とプラセボ群との QTcF 間隔の平均

変化量の差（95%信頼区間）は 3.6（-0.1，7.3） msec であった．QTcF 間隔より，ミルタザピン投

与により QTc がわずかに延長することが分かったが，有害事象及び市販後調査のデータからは，

このわずかな QTc 延長により不整脈（誘発）性の有害事象のリスクが増加することはないと考え

られた．

表 2.7.4-157 QTc 間隔（Fridericia 補正）変化量：外国短期投与試験，AST

ミルタザピンプラセボ試験番号

例数平均値 2) SD3) 例数平均値 2) SD 推定差 1) 95%信頼区間 p 値

003-002 35 0.1 15.5 34 2.1 16.8 -2.0 -9.7，5.8 0.615 003-008 95 0.9 17.5 27 -1.9 14.5 2.8 -4.5，10.1 0.449 003-020 34 -3.3 31.1 29 -3.4 25.7 0.1 -14.4，14.7 0.986 003-021 40 3.2 13.2 39 -6.4 25.3 9.5 0.5，18.5 0.039 003-022 49 3.8 17.0 48 -1.1 13.0 4.9 -1.2，11.0 0.116 003-024 46 3.5 21.9 44 -1.0 29.4 4.5 -6.3，15.3 0.411 合計 3.6 -0.1，7.3 0.054

1) 各試験での値．べースラインからの平均変化量を従属変数とし，投与群を因子とした ANOVA．合計値：治療群と試験を因子

とした ANOVA．除外値：投与終了日の翌日以降に測定した ECG 測定結果． 2) QTcF 間隔 [msec] 投与群別平均値におけるベースラインからの平均変化量


230

＜国内試験と外国試験の比較：適応となるうつ病の治療において注目すべき有害事象＞

無顆粒球症に関して広域検索を行った結果では，国内外で特に関連性を示唆するような症状の

発現はみられず，また，外国における臨床試験及び市販後の症例報告のデータベースからも，非

薬剤誘発性の無顆粒球症の発現頻度と違いはなかった．

躁転，思考障害及び認知障害，錯乱を含む譫妄，痙攣／発作に関連する有害事象は，国内臨床

試験では，ほとんど発現しないか，発現がなく，一方，外国臨床試験では発現がみられたが，発

現頻度は低く，また，他の実薬対照群と比べても同程度あるいは，低い発現率であった．

セロトニン症候群，悪性症候群，SIADH については，国内外の臨床試験からは発現リスクは示

唆されなかった．

不整脈に関連する有害事象に関して，国内外臨床試験における発現率は低く，プラセボ群との

違いはなかった．QT 延長に関しては，国内外の臨床試験データにおいて，ミルタザピン投与後に

QTcF 間隔のわずかな延長がみられたが，平均延長時間は約 3～6 msec であり，臨床的に問題はな

いと考えられた．

自殺に関連する有害事象に関して，国内臨床試験では発現はなく，外国臨床試験データからは，

発現リスクは，プラセボに比べて有意に高いものではなかった．

以上のように，うつ病の治療において注目すべき有害事象として，国内臨床試験で発現しなか

ったあるいは発現頻度がきわめて低かった有害事象については，外国臨床試験の結果からも，発

現リスクがないか，あっても他の抗うつ剤あるいはプラセボとの間に顕著な差は認められなかっ

た．

（3）他の抗うつ薬治療における主な有害事象

既存の抗うつ薬において，TCA では抗コリン性症状や心血管系の症状が，SSRI では消化器系症

状や性機能障害が特徴的な有害事象であり，時にうつ病治療の妨げになっている．本薬の安全性

を評価するにあたり，本薬と既存薬とで，これら有害事象の発現状況の比較を行うことは有用で

あると考え，抗コリン作用に基づく有害事象，心血管系の有害事象，消化器系の有害事象，性機

能障害について，国内，外国における発現状況を記述した．

＜抗コリン作用に基づく有害事象＞

国内データ

MedDRA の基本語（PT）における「口渇」，「口内乾燥」，「便秘」，「洞性頻脈」，「霧視」，「譫妄」，

「毛様体筋麻痺」，「視力低下」，「一過性視力低下」，「調節障害」，「散瞳」，「排便回数減少」，「記

憶障害」，「失見当識」，「錯乱状態」，「尿閉」，「咽喉乾燥」，「口唇乾燥」，「唾液欠乏」を，特徴的

な抗コリン作用に基づく有害事象とし，国内で認められた有害事象について検索した．

検索結果を表 2.7.4-158 及び表 2.7.4-159 に示した．001 試験においては，ミルタザピン群の

15 mg/日群で 26.1%（18/69 例），30 mg/日群で 27.1%（19/70 例），45 mg/日群で 36.6%（26/71 例），

合計で 30.0%（63/210 例）に抗コリン作用に基づく有害事象が発現し，プラセボ群の 18.6%（13/70

例）と比較し発現率は高かったが，45 mg/日群を除き有意差は認められなかった（低用量群から p


231

= 0.3143，p = 0.3143，p = 0.0234，全体 p = 0.0647，Fisher の直接確率計算法（両側））．9902 試験

においては，ミルタザピン群での発現率は 31.3%（30/96 例）であり，フルボキサミン群での発現

率 28.6%（28/98 例）とほぼ同様であった．

事象別では，便秘の発現率が 001 試験のミルタザピン群で 12.9%（27/210 例）とプラセボ群で

の 4.3%（3/70 例）に比べ有意に高かったが（p = 0.0461，Fisher の直接確率計算法（両側）），9902

試験ではミルタザピン群 12.5%（12/96 例），フルボキサミン群 15.3%（15/98 例）と両群ともほぼ

同様の発現率であった．また，長期投与試験における抗コリン作用に基づく有害事象発現率は

23.9%（26/109 例）と短期投与試験とほぼ同様であった．

本薬は TCA 群と比較し，ムスカリン受容体に対する親和性が低く，抗コリン作用に基づく有害

事象を発現させる可能性が低いと考えられている（2.6.2 参照）．プラセボ群やフルボキサミン群

に対し発現率に有意差が認められなかったことは，この知見を反映しているものと考えられる．

また，抗コリン作用に基づく有害事象により投与中止となった症例は認められなかった．

以上より，本薬の抗コリン作用に基づく有害事象は，うつ病の治療において大きな問題となる

ものではないと考えられた．

表 2.7.4-158 抗コリン作用に関連する有害事象の発現状況：国内短期投与試験，AST

001 試験 9902 試験



ミルタザピ


ミン群

(n=69) (n=70) (n=71) (n=210) (n=70) (n=96) (n=98)

基本語


有害事象発現例数合計 18 26.1 19 27.1 26 36.6 63 30.0 13 18.6 30 31.3 28 28.6

調節障害 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 3 3.1 0 0.0

便秘 5 7.2 10 14.3 12 16.9 27 12.9 3 4.3 12 12.5 15 15.3

口内乾燥 1 1.4 1 1.4 1 1.4 3 1.4 0 0.0 0 0.0 0 0.0

口渇 13 18.8 11 15.7 18 25.4 42 20.0 10 14.3 21 21.9 15 15.3

霧視 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 1 1.4 1 1.0 0 0.0MedDRA Ver. 9.0

表 2.7.4-159 抗コリン作用に関連する有害事象の発現状況：国内長期投与試験，AST

002 試験

(n=109) 基本語

例数 %


便秘 8 7.3

咽喉乾燥 1 0.9

口渇 18 16.5

視力低下 1 0.9 MedDRA Ver. 9.0


232

外国データ

外国で実施された短期投与試験について，MedDRA 基本語（PT）における「口内乾燥」，「便秘」，

「洞性頻脈」，「霧視」，「譫妄」，「毛様体筋麻痺」，「視力低下」，「一過性視力低下」，「調節障害」，

「散瞳」，「排便回数減少」，「記憶障害」，「失見当識」，「錯乱状態」，「尿閉」，「咽喉乾燥」，「口唇

乾燥」，「口渇」，「唾液欠乏」で検索を行った結果を表 2.7.4-160 に示した．

抗コリン作用に基づく有害事象の発現率は TCA 群（60.3%）でも高く，ミルタザピン群（36.9%）

と比較して有意に高かった（p < 0.001，Fisher の直接確率計算法（両側））．PT 毎の比較では，TCA

群は，「口内乾燥」（それぞれ 53.8%，28.3%），「便秘」（それぞれ 21.8%，14.6%），「調節障害」（そ

れぞれ 5.0%，2.9%），「霧視」（それぞれ 3.6%，1.5%），「尿閉」（それぞれ 1.6%，0.5%）で，ミル

タザピン群と比較して有意に高い発現率を示した（それぞれ p < 0.001，p < 0.001，p = 0.039，p =

0.011，p = 0.048，Fisher の直接確率計算法（両側））．

ミルタザピン群の抗コリン作用に基づく有害事象の発現率（プラセボ対照：27.3%，SSRI 対照：

20.0%，TCA 対照：36.9%，その他の薬剤対照：28.6%）は，その他の薬剤群（36.0%）とは同様で

あったが，プラセボ群（20.7%）及び SSRI 群（13.0%）と比較して有意に高く（それぞれ p = 0.005，

p = 0.006，Fisher の直接確率計算法（両側）），特に「口内乾燥」の発現率で違いが顕著であった．


233

表 2.7.4-160 抗コリン作用に関連する有害事象の発現状況：外国短期投与試験，AST





ミルタザ


群ミルタザ

ピン群SSRI 群ミルタザ

ピン群TCA 群ミルタザ


薬剤群

(n=827) (n=564) (n=439) (n=439) (n=785) (n=795) (n=276) (n=278)

基本語

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)有害事象発現例数合計 226 (27.3) 117 (20.7) 88 (20.0) 57 (13.0) 290 (36.9) 479 (60.3) 79 (28.6) 100 (36.0)

調節障害 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.5) 1 (0.2) 23 (2.9) 40 (5.0) 1 (0.4) 1 (0.4) 唾液欠乏 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 錯乱状態 15 (1.8) 4 (0.7) 2 (0.5) 0 (0.0) 8 (1.0) 18 (2.3) 6 (2.2) 3 (1.1) 便秘 73 (8.8) 39 (6.9) 24 (5.5) 26 (5.9) 115 (14.6) 173 (21.8) 29 (10.5) 39 (14.0)譫妄 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.3) 2 (0.3) 1 (0.4) 0 (0.0) 失見当識 5 (0.6) 1 (0.2) 3 (0.7) 0 (0.0) 1 (0.1) 7 (0.9) 1 (0.4) 2 (0.7) 口内乾燥 166 (20.1) 84 (14.9) 64 (14.6) 31 (7.1) 222 (28.3) 428 (53.8) 60 (21.7) 75 (27.0)咽喉乾燥 1 (0.1) 2 (0.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.4) 0 (0.0) 口唇乾燥 1 (0.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 記憶障害 4 (0.5) 0 (0.0) 3 (0.7) 3 (0.7) 19 (2.4) 15 (1.9) 0 (0.0) 1 (0.4) 散瞳 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 洞性頻脈 1 (0.1) 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (0.4) 4 (0.5) 0 (0.0) 1 (0.4) 口渇 6 (0.7) 4 (0.7) 1 (0.2) 2 (0.5) 5 (0.6) 7 (0.9) 2 (0.7) 4 (1.4) 尿閉 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.2) 4 (0.5) 13 (1.6) 0 (0.0) 1 (0.4) 霧視 13 (1.6) 3 (0.5) 3 (0.7) 4 (0.9) 12 (1.5) 29 (3.6) 3 (1.1) 4 (1.4) 視力低下 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 併合解析に用いた試験：ミルタザピン群対プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 027 試験，ミルタザピン群対 SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，ミルタザピ

ン群対 TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験，ミル


トラゾドン，ジアゼパム基本語の「口内乾燥」，「便秘」，「洞性頻脈」，「霧視」，「譫妄」，「毛様体筋麻痺」，「視力低下」，「一過性視力低下」，「調節障害」，

「散瞳」，「排便回数減少」，「記憶障害」，「失見当識」「錯乱状態」，「尿閉」，「咽喉乾燥」，「口唇乾燥」，「口渇」，「唾液欠乏」で

検索した．1 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA Ver. 9.0

＜心血管系の有害事象＞

国内データ

国内で実施された試験において，MedDRA の基本語（PT）における「起立性低血圧」，「浮動性

めまい」で，起立性低血圧に関連する心血管系の有害事象を検索した．検索結果を表 2.7.4-161

及び表 2.7.4-162 に示した．

短期投与試験のミルタザピン群においては，001 試験の 15 mg/日群で 14.5%（10/69 例），30 mg/

日群で 2.9%（2/70 例），45 mg/日群で 4.2%（3/71 例），合計で 7.1%（15/210 例），9902 試験の 7.3%

（7/96 例）に心血管系の有害事象が認められ，それぞれ対照薬群（001 試験：プラセボ群 1.4%（1/70

例），9902 試験：フルボキサミン群 3.1%（3/98 例））と比較し発現率は高かったが，001 試験の 15 mg/

日群を除き有意差は認められなかった（低用量群からプラセボ群に対して p = 0.0044，p = 1.0000，

p = 0.6196，全体 p = 0.0817，フルボキサミン群に対して p = 0.2107，Fisher の直接確率計算法（両

側））．長期投与試験においては，発現が認められたのは 1 例のみであった．


234

本薬はα1受容体に対する拮抗作用を有するものの，既存の三環系抗うつ薬と比較して弱く，

α1 受容体遮断による有害事象を発現させる可能性は比較的低いと考えられている（2.6.2 参照）．

国内臨床試験の結果はこの知見を反映しているものと考えられ，起立性低血圧は認められず，浮

動性めまいについても 23 例中 22 例が軽度の事象であり，当該事象により投与中止となった症例


以上より，本薬と起立性低血圧に関連する心血管系の有害事象との関連性については，臨床的

に問題となるものではないと考えられた．

表 2.7.4-161 心血管系の有害事象の発現状況：国内短期投与試験，AST

001 試験 9902 試験



ミルタザピ


ミン群

(n=69) (n=70) (n=71) (n=210) (n=70) (n=96) (n=98)

基本語


有害事象発現例数合計 10 14.5 2 2.9 3 4.2 15 7.1 1 1.4 7 7.3 3 3.1

浮動性めまい 10 14.5 2 2.9 3 4.2 15 7.1 1 1.4 7 7.3 3 3.1MedDRA Ver. 9.0

表 2.7.4-162 心血管系の有害事象の発現状況：国内長期投与試験，AST

002 試験

(n=109) 基本語

例数 % 有害事象発現例数合計 1 0.9 浮動性めまい 1 0.9 MedDRA Ver. 9.0


235

外国データ

外国で実施された短期投与試験において，MedDRA の基本語（PT）における「起立性低血圧」

及び「浮動性めまい」で検索した結果を表 2.7.4-163 に示した．ミルタザピン群の心血管系の有害

事象の発現率は 8.8%と，TCA 群の 14.3%と比較して有意に低かったが（p < 0.001，Fisher の直接

確率計算法（両側）），プラセボ群との比較では，ミルタザピン群で発現率が 6.5%と，プラセボ群

の 3.5%と比較して有意に高く（p = 0.015，Fisher の直接確率計算法（両側）），特に「浮動性めま

い」の発現率で違いが顕著であった．

表 2.7.4-163 心血管系の有害事象の発現状況：外国短期投与試験，AST





ミルタザ


群ミルタザ

ピン群SSRI 群

ミルタザ

ピン群TCA 群

ミルタザ


薬剤群

(n=827) (n=564) (n=439) (n=439) (n=785) (n=795) (n=276) (n=278)

基本語

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)有害事象発現例数合計 54 (6.5) 20 (3.5) 52 (11.8) 41 (9.3) 69 (8.8) 114 (14.3) 17 (6.2) 23 (8.3)浮動性めまい 47 (5.7) 17 (3.0) 52 (11.8) 40 (9.1) 55 (7.0) 79 (9.9) 11 (4.0) 14 (5.0)起立性低血圧 9 (1.1) 3 (0.5) 0 (0.0) 1 (0.2) 16 (2.0) 41 (5.2) 6 (2.2) 9 (3.2) 併合解析に用いた試験：ミルタザピン群対プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 027 試験，ミルタザピン群対 SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，ミルタザピ

ン群対 TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験，ミル


トラゾドン，ジアゼパム基本語の「起立性低血圧」，「浮動性めまい」で検索した．1 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA Ver. 9.0

＜消化器系の有害事象＞

国内データ

MedDRA の基本語における「嘔吐」，「消化不良」，「悪心」，「腹痛」，「下痢」，「便秘」，「レッチ

ング」，「排便回数減少」，「上腹部痛」，「下腹部痛」，「腹部圧痛」，「消化器痛」，「胃不快感」を，

消化器系の有害事象とし，国内で認められた有害事象についてを検索した結果を表 2.7.4-164 及び

表 2.7.4-165 に示した．

001 試験におけるミルタザピン群での発現率は 15 mg/日群で 20.3%（14/69 例），30 mg/日群で

24.3%（17/70 例），45 mg/日群で 31.0%（22/71 例），合計で 25.2%（53/210 例）であり，プラセボ

群での発現率 24.3%（17/70 例）とほぼ同様であった．9902 試験においては，ミルタザピン群での

発現率 20.8%（20/96 例）に対しフルボキサミン群での発現率は 42.9%（42/98 例）であり，フル

ボキサミン群での発現率が有意に高かった（p = 0.0012，Fisher の直接確率計算法（両側））．全体

的な差の要因となる事象は，悪心であった．フルボキサミン群の悪心の発現率が 14.3%（14/98 例）

と，ミルタザピン群の 3.1%（3/96 例）に比べ有意に高かった（p = 0.0093，Fisher の直接確率計算

法（両側））．また，長期試験における発現率は 27.5%（30/109 例）と短期投与試験とほぼ同様で

あった．


236

フルボキサミンをはじめとする SSRI では，5HT 系の賦活により，5HT3受容体が刺激されるこ

とが，悪心などの消化器症状の発現に関与していると考えられている．本薬は 5HT3受容体への拮

抗作用を有しており（2.6.2 参照），この作用が上述の結果につながったと考えられ，SSRI で問題

となる消化器系の副作用を軽減し得る薬剤として期待される．

表 2.7.4-164 消化器系の有害事象の発現状況：国内短期投与試験，AST

001 試験 9902 試験



ミルタザピ


ミン群

(n=69) (n=70) (n=71) (n=210) (n=70) (n=96) (n=98)

基本語


有害事象発現例数合計 14 20.3 17 24.3 22 31.0 53 25.2 17 24.3 20 20.8 42 42.9腹痛 0 0.0 0 0.0 1 1.4 1 0.5 0 0.0 1 1.0 0 0.0

上腹部痛 1 1.4 1 1.4 2 2.8 4 1.9 4 5.7 0 0.0 5 5.1

便秘 5 7.2 10 14.3 12 16.9 27 12.9 3 4.3 12 12.5 15 15.3

下痢 4 5.8 0 0.0 3 4.2 7 3.3 8 11.4 2 2.1 8 8.2

消化不良 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 2 2.0

悪心 4 5.8 4 5.7 3 4.2 11 5.2 6 8.6 3 3.1 14 14.3

レッチング 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 3 3.1 4 4.1

胃不快感 3 4.3 0 0.0 6 8.5 9 4.3 4 5.7 2 2.1 6 6.1

嘔吐 0 0.0 2 2.9 2 2.8 4 1.9 0 0.0 1 1.0 2 2.0MedDRA Ver. 9.0

表 2.7.4-165 消化器系の有害事象の発現状況：国内長期投与試験，AST

002 試験

(n=109) 基本語

例数 %


腹痛 4 3.7

上腹部痛 8 7.3

便秘 8 7.3

下痢 7 6.4

悪心 5 4.6

胃不快感 3 2.8

嘔吐 2 1.8 MedDRA Ver. 9.0

外国データ

外国で実施された短期投与試験について，MedDRA の基本語（PT）における「嘔吐」，「悪心」，

「腹痛」，「下痢」，「便秘」，「消化不良」，「レッチング」，「排便回数減少」，「上腹部痛」，「下腹部

痛」，「腹部圧痛」，「消化器痛」，「胃不快感」で検索した結果を表 2.7.4-166 に示した．消化器系の

有害事象の比較において，ミルタザピン群（18.5%）とプラセボ群（17.9%）の発現率に有意差は

なかった（p = 0.832，Fisher の直接確率計算法（両側））．ミルタザピン群での発現率（SSRI 対照：


237

18.5%，TCA 対照：23.1%，その他の薬剤対照：18.1%）は，SSRI 群（33.5%）及び TCA 群（34.5%）

と比較して有意に低かったが（ともに p < 0.001，Fisher の直接確率計算法（両側）），その他の薬

剤群（マプロチリン，トラゾドン，ジアゼパム）（25.2%）とは，有意差は認められなかった（p =

0.050，Fisher の直接確率計算法（両側））．

表 2.7.4-166 消化器系の有害事象の発現状況：外国短期投与試験，AST





ミルタザ


群ミルタザ

ピン群SSRI 群

ミルタザ

ピン群TCA 群

ミルタザ


薬剤群

(n=827) (n=564) (n=439) (n=439) (n=785) (n=795) (n=276) (n=278)

基本語

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)有害事象発現例数合計 153 (18.5) 101 (17.9) 81 (18.5) 147 (33.5) 181 (23.1) 274 (34.5) 50 (18.1) 70 (25.2)便秘 73 (8.8) 39 (6.9) 24 (5.5) 26 (5.9) 115 (14.6) 173 (21.8) 29 (10.5) 39 (14.0)悪心 32 (3.9) 33 (5.9) 23 (5.2) 73 (16.6) 39 (5.0) 51 (6.4) 12 (4.3) 20 (7.2)下痢 35 (4.2) 29 (5.1) 30 (6.8) 45 (10.3) 18 (2.3) 16 (2.0) 2 (0.7) 12 (4.3)消化不良 22 (2.7) 17 (3.0) 8 (1.8) 13 (3.0) 40 (5.1) 68 (8.6) 5 (1.8) 16 (5.8)上腹部痛 7 (0.8) 8 (1.4) 5 (1.1) 11 (2.5) 19 (2.4) 25 (3.1) 4 (1.4) 4 (1.4) 腹痛 6 (0.7) 1 (0.2) 5 (1.1) 7 (1.6) 24 (3.1) 12 (1.5) 2 (0.7) 4 (1.4) 嘔吐 10 (1.2) 6 (1.1) 5 (1.1) 12 (2.7) 15 (1.9) 10 (1.3) 1 (0.4) 7 (2.5) 胃不快感 4 (0.5) 1 (0.2) 5 (1.1) 4 (0.9) 3 (0.4) 6 (0.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 下腹部痛 1 (0.1) 0 (0.0) 3 (0.7) 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) レッチング 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 併合解析に用いた試験：ミルタザピン群対プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 027 試験，ミルタザピン群対 SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，ミルタザピ

ン群対 TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験，ミル


トラゾドン，ジアゼパム基本語の「嘔吐」，「悪心」，「腹痛」，「下痢」「便秘」，「消化不良」，「レッチング」，「排便回数減少」，「上腹部痛」，「下腹部痛」，

「腹部圧痛」「消化器痛」「胃不快感」で検索した．1 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA Ver. 9.0

＜性機能障害＞

国内データ

国内で認められた有害事象について，MedDRA の HLT における「オルガスム障害」，「性衝動障

害」，「性欲障害」，「性機能不全 NEC」，「勃起および射精の状態および障害」で検索を行った結果，

ミルタザピン群で該当する事象は認められなかった．

外国データ

外国で実施された短期投与試験について，MedDRA の HLT における「オルガスム障害」，「性衝

動障害」，「性欲障害」，「性機能不全 NEC」，「勃起および射精の状態および障害」で検索した結果

を表 2.7.4-167 に示した．性機能障害の有害事象の比較において，ミルタザピン群（1.9%）とプラ

セボ群（1.8%）の発現率に有意差はなかった（p = 1.000，Fisher の直接確率計算法（両側））．ミル

タザピン群での発現率（SSRI 対照：2.5%，TCA 対照：2.4%，その他の薬剤対照：2.2%）は，TCA

群（4.5%）と比較して有意に低かったが（p = 0.027，Fisher の直接確率計算法（両側）），SSRI 群


238

（4.1%）との比較では，発現率は低いものの有意差は認められず（p = 0.257，Fisher の直接確率計

算法（両側）），その他の薬剤群とは，同様であった（p = 1.000，Fisher の直接確率計算法（両側））．

表 2.7.4-167 性機能障害に関連する有害事象の発現状況：外国短期投与試験，AST





ミルタザ


群ミルタザ

ピン群SSRI 群

ミルタザ

ピン群TCA 群

ミルタザ


薬剤群

(n=827) (n=564) (n=439) (n=439) (n=785) (n=795) (n=276) (n=278)

基本語

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)有害事象発現例数合計 16 (1.9) 10 (1.8) 11 (2.5) 18 (4.1) 19 (2.4) 36 (4.5) 6 (2.2) 7 (2.5) 無オルガスム症 2 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 5 (1.1) 1 (0.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 射精遅延 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) 3 (0.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 射精障害 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 射精不能 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.2) 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 勃起不全 2 (0.2) 3 (0.5) 2 (0.5) 5 (1.1) 4 (0.5) 8 (1.0) 1 (0.4) 2 (0.7) リビドー減退 11 (1.3) 7 (1.2) 6 (1.4) 5 (1.1) 16 (2.0) 21 (2.6) 4 (1.4) 5 (1.8) リビドー亢進 2 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.1) 8 (1.0) 2 (0.7) 1 (0.4) リビドー消失 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) 2 (0.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 併合解析に用いた試験：ミルタザピン群対プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 027 試験，ミルタザピン群対 SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，ミルタザピ

ン群対 TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験，ミル


トラゾドン，ジアゼパム高位語の「オルガスム障害」，「性衝動障害」，「性欲障害」，「性機能不全 NEC」，「勃起および射精の状態および障害」を用いた．

1 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA Ver. 9.0

＜国内試験と外国試験の比較：他の抗うつ薬治療における主な有害事象＞

抗コリン作用に基づく有害事象に関して，各事象及び発現頻度からは国内外で顕著な差は認め

られず，TCA 群に比べて発現率は低かった．なお，国内臨床試験では口渇が，また，外国臨床試

験では口内乾燥が，プラセボ対照試験でいずれも 20%程度の頻度で発現しており，用語としては

異なるが，臨床症状としては本質的な違いではないと考えられた．

心血管系の有害事象（浮動性めまい及び起立性低血圧），消化器系の有害事象，性機能障害に関

して，国内外で顕著な差は認められなかった．

以上のように，他の抗うつ薬でみられる主な有害事象において，国内外では顕著な差は認めら

れず，他の抗うつ剤との安全性プロファイルに違いがみられた．


239

2.7.4.2.2 個別有害事象の文章による説明


死亡，その他の重篤な有害事象及びその他の重要な有害事象の詳細は，各試験の総括報告書中

に記載されている（第 5 部参照）．

各試験の総括報告書での記載箇所を表 2.7.4-168 に示す．

表 2.7.4-168 死亡，その他の重篤な有害事象及び他の重要な有害事象に関する記載箇所一覧

：国内

資料名総括報告書中の項目 001 試験の総括報告書 12.3 死亡，その他の重篤な有害事象及び他の重要な有害事象 9902 試験の総括報告書 8.8.1.1 Death

8.8.1.2 Serious adverse events 8.8.1.3 Discontinuation due to adverse events

002 試験の総括報告書 12.3 死亡，その他の重篤な有害事象及び他の重要な有害事象


死亡，その他の重篤な有害事象及びその他の重要な有害事象の臨床経過は，各試験の総括報告

書（第 5 部）に示した．


240

2.7.4.3 臨床検査値の評価

2.7.4.3.1 国内で実施された試験

国内で実施された試験においては，治験責任医師又は分担医師が，投与開始前と投与中及び投

与終了（中止）時の検査値を比較し，各患者の生理的変動の範囲及び臨床的な意義を考慮して，

臨床上問題となる検査値の変動を異常変動と判定した．よって臨床検査の異常変動についてはす

べて有害事象として集計し既に示してある．本項では投与前後での臨床検査値を試験毎に示すと

ともに，オルガノン社が採用している基準を用い，外国で実施された試験と同じ基準で検査値の

異常変動について集計した．

投与前後での臨床検査の推移について，試験毎に表 2.7.4-169（001 試験の 3 用量の併合）～表

2.7.4-172 に示した．また，001 試験におけるミルタザピン群の各用量群別の推移を表 2.7.4-170 に

示した．集計は投与前後の検査値が揃っており，かつ測定が集中測定により実施されたデータに

ついて実施した．なお，長期投与試験については長期投与例（52 週間投与完了例）を対象とした．

001 試験において，ALAT の平均値が投与前の 23.8 IU/L から投与後 39.2 IU/L となり，約 1.5 倍

の上昇が認められたが，これは高度上昇が認められた 1 例（1320 IU/L に上昇，2.7.4.2.1.4 その他

の重要な有害事象参照）が平均値を押し上げたことによるものと考えられた．投与前後を比較し

た増加の中央値は 2.0 IU/L であり，多くの症例での ALAT の増加はわずかなものであった．その

他の検査項目については，各試験とも臨床的に問題となる変動は認められず，用量や投与期間に

依存した特異的な変動も認められなかった．


241

表 2.7.4-169 投与前後の臨床検査値：001 試験，AST

ミルタザピン群プラセボ群項目

例数平均値 SD 小値中央値大値例数平均値 SD 小値中央値大値投与前 132 459.6 47.6 342.0 460.5 557.0 46 467.1 50.6 348.0 458.5 618.0 投与後 132 451.8 48.4 346.0 448.5 562.0 46 456.8 45.9 342.0 460.5 549.0 赤血球数（万/mm3）前後差 132 -7.8 23.0 -62.0 -8.0 47.0 46 -10.3 27.8 -78.0 -6.5 43.0 投与前 132 14.1 1.6 8.7 14.3 17.1 46 14.4 1.5 11.0 14.4 17.1 投与後 132 13.7 1.7 8.3 13.9 17.0 46 13.9 1.7 10.3 14.2 17.0 ヘモグロビン（g/dL）前後差 132 -0.4 0.8 -2.3 -0.4 1.6 46 -0.5 0.8 -2.2 -0.6 1.0 投与前 132 43.3 4.3 30.7 43.5 53.8 46 44.2 4.3 34.5 43.8 53.1 投与後 132 42.5 4.5 29.4 42.7 51.6 46 43.2 4.7 32.7 43.8 50.7 ヘマトクリット（%）前後差 132 -0.8 2.2 -5.5 -0.9 4.9 46 -1.0 2.4 -6.4 -0.8 3.1 投与前 132 5946.2 1717.9 2700.0 5600.0 14700.0 46 6213.0 1953.2 3100.0 6100.0 12100.0 投与後 132 5883.3 1642.2 2900.0 5700.0 13700.0 46 5678.3 1658.8 3400.0 5350.0 10700.0 白血球数（/mm3）前後差 132 -62.9 1552.2 -4600.0 -100.0 8500.0 46 -534.8 1475.8 -3500.0 -450.0 3100.0 投与前 132 60.6 8.4 35.5 60.9 81.0 46 60.7 10.7 15.1 61.4 86.7 投与後 132 58.5 10.0 36.5 58.0 86.6 46 59.8 8.9 41.5 59.4 76.7 好中球百分率（%）前後差 132 -2.1 9.0 -31.0 -2.9 23.2 46 -0.9 10.8 -21.3 -0.8 39.6 投与前 132 31.2 7.5 12.0 30.8 57.1 46 31.0 9.7 10.4 29.8 76.1 投与後 132 32.7 8.7 7.8 32.7 54.6 46 31.9 8.1 17.0 32.1 48.1 リンパ球百分率（%）前後差 132 1.5 7.6 -23.0 2.0 27.1 46 0.9 9.6 -37.6 1.0 18.7 投与前 132 5.1 1.4 2.3 5.0 12.8 46 5.2 2.0 1.9 4.7 11.2 投与後 132 5.1 1.6 1.5 4.9 11.5 46 5.0 1.3 3.0 4.9 9.4 単球百分率（%）前後差 132 0.0 1.6 -8.1 -0.1 4.6 46 -0.2 1.4 -6.0 -0.1 2.4 投与前 132 2.5 2.1 0.2 1.8 11.0 46 2.5 2.0 0.1 2.0 9.6 投与後 132 3.1 2.4 0.3 2.5 12.4 46 2.7 2.5 0.2 1.9 9.4 好酸球百分率（%）前後差 132 0.5 1.9 -7.4 0.4 9.1 46 0.2 1.8 -4.0 0.2 5.4 投与前 132 0.6 0.4 0.1 0.5 2.3 46 0.6 0.4 0.1 0.6 1.9 投与後 132 0.6 0.4 0.1 0.5 2.5 46 0.6 0.3 0.2 0.5 1.3 好塩基球百分率（%）前後差 132 -0.0 0.3 -1.7 0.0 1.3 46 -0.0 0.3 -1.0 0.0 0.6


242

表 2.7.4-169 投与前後の臨床検査値：001 試験，AST（続き）


例数平均値 SD 小値中央値大値例数平均値 SD 小値中央値大値投与前 131 24.7 5.3 12.3 24.2 39.6 46 24.0 6.3 13.9 22.8 42.5 投与後 131 24.6 5.6 12.0 24.2 49.8 46 23.4 5.7 14.8 22.8 40.4 血小板数（万/mm3）前後差 131 -0.0 3.0 -10.6 -0.1 10.2 46 -0.5 4.5 -11.9 -0.6 13.3 投与前 134 7.5 0.4 6.6 7.5 8.9 47 7.6 0.4 6.5 7.7 8.4 投与後 134 7.3 0.4 6.4 7.3 8.6 47 7.4 0.4 6.5 7.4 8.5 総蛋白（g/dL）前後差 134 -0.2 0.4 -1.2 -0.2 1.1 47 -0.2 0.5 -1.3 -0.3 0.9 投与前 134 0.6 0.3 0.2 0.5 1.9 47 0.5 0.3 0.2 0.5 1.2 投与後 134 0.6 0.2 0.2 0.5 1.5 47 0.6 0.3 0.3 0.5 1.4 血中ビリルビン（mg/dL）前後差 134 -0.1 0.2 -0.7 0.0 0.5 47 0.1 0.2 -0.4 0.1 0.5 投与前 134 23.8 21.6 5.0 18.0 165.0 47 23.4 22.5 8.0 15.0 100.0 投与後 134 39.2 115.3 5.0 21.0 1320.0 47 22.0 23.9 6.0 15.0 145.0

アラニン・アミノトランスフェラーゼ（IU/L）前後差 134 15.4 112.9 -89.0 2.0 1291.0 47 -1.5 12.2 -36.0 -1.0 48.0

投与前 134 22.2 13.1 10.0 19.5 105.0 47 21.8 11.4 11.0 18.0 65.0 投与後 134 25.4 21.7 11.0 20.0 231.0 47 20.8 14.9 10.0 18.0 110.0

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（IU/L）前後差 134 3.2 20.3 -64.0 1.0 205.0 47 -1.0 12.1 -48.0 -1.0 57.0

投与前 134 172.7 41.9 91.0 166.0 384.0 47 165.9 33.3 110.0 165.0 271.0 投与後 134 169.9 36.0 103.0 165.0 319.0 47 166.3 52.4 105.0 163.0 449.0 血中乳酸脱水素酵素（IU/L）前後差 134 -2.8 33.0 -223.0 -2.0 66.0 47 0.4 45.1 -83.0 -6.0 215.0 投与前 134 206.8 62.9 99.0 201.5 391.0 47 212.9 65.9 70.0 209.0 361.0 投与後 134 219.6 77.6 95.0 204.0 594.0 47 195.4 60.6 77.0 184.0 354.0 血中アルカリホスファターゼ（IU/L）前後差 134 12.7 43.4 -75.0 4.5 323.0 47 -17.5 29.5 -97.0 -13.0 47.0 投与前 134 33.0 39.8 9.0 20.0 305.0 47 38.4 48.3 9.0 22.0 245.0 投与後 134 40.6 45.5 10.0 26.5 361.0 47 29.2 35.3 9.0 20.0 243.0 γ–グルタミルトランスフェラーゼ

（IU/L）前後差 134 7.5 27.9 -104.0 3.0 196.0 47 -9.1 26.9 -123.0 -2.0 6.0 投与前 134 199.8 37.3 117.0 199.0 358.0 47 185.6 35.3 112.0 183.0 259.0 投与後 134 201.4 37.8 117.0 195.5 310.0 47 180.2 29.2 114.0 176.0 241.0 血中コレステロール（mg/dL）前後差 134 1.6 25.5 -75.0 0.5 89.0 47 -5.4 20.0 -36.0 -7.0 43.0


243



例数平均値 SD 小値中央値大値例数平均値 SD 小値中央値大値投与前 134 12.7 3.8 5.5 12.8 25.1 47 13.7 3.7 5.8 13.2 22.2 投与後 134 13.1 3.3 6.7 12.6 27.2 47 12.9 3.8 6.5 12.4 25.0 血中尿素（mg/dL）前後差 134 0.4 3.5 -10.7 0.6 10.7 47 -0.8 2.5 -7.3 -0.5 4.3 投与前 134 0.7 0.1 0.4 0.7 1.2 47 0.8 0.2 0.5 0.8 1.2 投与後 134 0.7 0.1 0.4 0.7 1.3 47 0.7 0.1 0.5 0.8 1.1 血中クレアチニン（mg/dL）前後差 134 0.0 0.1 -0.2 0.0 0.2 47 -0.0 0.1 -0.4 -0.0 0.2 投与前 134 141.6 1.8 133.0 142.0 146.0 47 142.2 2.0 139.0 142.0 147.0 投与後 134 142.0 1.8 136.0 142.0 147.0 47 142.2 1.8 139.0 142.0 147.0 血中ナトリウム（mEq/L）前後差 134 0.4 2.1 -5.0 0.0 4.0 47 -0.0 1.8 -4.0 0.0 4.0 投与前 134 4.2 0.3 3.3 4.2 5.0 47 4.2 0.3 3.4 4.1 5.2 投与後 134 4.1 0.3 3.0 4.1 5.6 47 4.1 0.3 3.5 4.1 4.8 血中カリウム（mEq/L）前後差 134 -0.1 0.3 -1.0 -0.1 0.8 47 -0.1 0.3 -0.8 -0.1 0.8 投与前 134 103.3 2.4 93.0 103.0 110.0 47 103.3 2.5 99.0 103.0 108.0 投与後 134 103.9 2.5 92.0 104.0 111.0 47 103.9 2.5 97.0 104.0 108.0 血中クロール（mEq/L）前後差 134 0.6 2.5 -9.0 1.0 7.0 47 0.6 2.6 -4.0 0.0 7.0 投与前 134 9.5 0.4 8.5 9.5 11.1 47 9.5 0.3 8.7 9.5 10.2 投与後 134 9.4 0.4 8.7 9.4 10.8 47 9.5 0.4 8.8 9.5 10.3 血中カルシウム（mEq/L）前後差 134 -0.1 0.4 -1.2 -0.1 0.8 47 -0.0 0.4 -0.9 0.0 0.7 投与前 4 98.8 7.3 92.0 97.0 109.0 2 113.5 3.5 111.0 113.5 116.0 投与後 4 97.8 9.0 85.0 101.0 104.0 2 115.0 2.8 113.0 115.0 117.0 血中ブドウ糖（mg/dL）前後差 4 -1.0 8.4 -11.0 0.5 6.0 2 1.5 0.7 1.0 1.5 2.0

各項目で投与前後測定できたものを対象．投与後：投与終了（中止）時の測定値集中測定のみを対象．


244

表 2.7.4-170 投与前後の臨床検査値(用量別)：001 試験，AST

15 mg/日群 30 mg/日群 45 mg/日群臨床検査項目

例数平均値 SD 小値中央値大値例数平均値 SD 小値中央値大値例数平均値 SD 小値中央値大値投与前 42 454.1 49.4 361.0 449.5 557.0 45 461.1 49.6 342.0 472.0 535.0 45 463.1 44.2 390.0 463.0 543.0 投与後 42 448.4 52.7 371.0 458.5 562.0 45 449.8 46.6 346.0 458.0 531.0 45 456.9 46.5 379.0 446.0 547.0

赤血球数（万/mm3）

前後差 42 -5.7 25.0 -53.0 -5.5 45.0 45 -11.3 23.6 -62.0 -9.0 47.0 45 -6.2 20.6 -45.0 -5.0 38.0 投与前 42 13.7 1.7 8.7 13.7 16.9 45 14.3 1.7 9.6 14.7 16.9 45 14.4 1.5 10.6 14.6 17.1 投与後 42 13.3 1.8 8.3 13.7 16.9 45 13.7 1.7 8.5 13.9 16.8 45 14.0 1.6 10.1 14.0 17.0

ヘモグロビン（g/dL）

前後差 42 -0.4 0.8 -1.9 -0.4 0.9 45 -0.5 0.8 -2.3 -0.5 1.5 45 -0.4 0.7 -1.7 -0.3 1.6 投与前 42 42.1 4.4 30.7 42.0 53.8 45 43.5 4.5 32.7 43.8 49.7 45 44.1 3.9 34.3 44.7 51.1 投与後 42 41.6 4.8 29.4 42.1 51.5 45 42.4 4.4 29.9 42.7 50.4 45 43.4 4.3 31.9 42.9 51.6

ヘマトクリット

（%）前後差 42 -0.5 2.4 -4.9 -0.7 3.9 45 -1.0 2.2 -5.5 -1.0 4.9 45 -0.7 1.9 -3.9 -0.8 3.3 投与前 42 5766.7 1327.5 3500.0 5700.0 9400.0 45 6228.9 2155.9 2700.0 5700.0 14700.0 45 5831.1 1539.6 3500.0 5500.0 9900.0 投与後 42 6190.5 1850.7 2900.0 6100.0 13700.0 45 5877.8 1677.9 3800.0 5800.0 12600.0 45 5602.2 1360.4 3300.0 5300.0 9700.0

白血球数（/mm3）

前後差 42 423.8 1749.5 -1200.0 -150.0 8500.0 45 -351.1 1693.5 -4600.0 -200.0 4100.0 45 -228.9 1055.2 -3100.0 -100.0 1500.0 投与前 42 60.4 7.7 35.5 60.7 81.0 45 61.3 8.7 41.9 61.3 78.5 45 60.1 8.7 38.4 61.1 76.4 投与後 42 58.5 9.6 39.7 57.8 86.6 45 58.4 9.6 39.5 59.2 78.4 45 58.6 10.9 36.5 58.0 80.1

好中球百分率（%）

前後差 42 -1.9 9.6 -17.5 -3.4 23.2 45 -2.9 9.6 -31.0 -2.2 17.4 45 -1.5 7.9 -25.9 -2.7 15.9 投与前 42 31.5 7.2 12.0 31.4 57.1 45 30.2 7.7 15.0 29.2 50.0 45 31.9 7.7 17.8 31.1 53.2 投与後 42 32.1 7.9 7.8 33.0 44.2 45 33.0 8.6 15.1 30.6 52.8 45 32.8 9.7 13.0 33.0 54.6

リンパ球百分率

（%）前後差 42 0.6 8.1 -23.0 2.0 12.9 45 2.8 8.2 -16.2 4.3 27.1 45 1.0 6.4 -13.6 1.7 18.3 投与前 42 5.1 1.2 2.3 5.0 8.1 45 5.3 1.8 2.3 5.0 12.8 45 4.9 1.3 2.9 4.6 8.1 投与後 42 5.1 1.4 1.5 4.9 8.6 45 5.2 1.4 2.6 5.1 9.8 45 5.1 1.9 1.9 4.8 11.5

単球百分率（%）

前後差 42 0.0 1.4 -3.5 0.0 3.4 45 -0.1 1.7 -8.1 -0.1 3.8 45 0.2 1.7 -3.6 0.0 4.6 投与前 42 2.4 2.0 0.4 1.8 10.2 45 2.6 2.2 0.4 1.7 11.0 45 2.6 2.2 0.2 2.2 9.2 投与後 42 3.4 2.6 0.5 2.6 10.9 45 2.9 2.3 0.5 2.3 12.4 45 2.9 2.3 0.3 2.5 10.5

好酸球百分率（%）

前後差 42 1.0 2.0 -1.3 0.5 9.1 45 0.4 1.8 -7.4 0.5 4.7 45 0.3 1.9 -3.7 0.2 7.7 投与前 42 0.6 0.3 0.2 0.6 1.6 45 0.6 0.4 0.1 0.5 2.3 45 0.5 0.3 0.1 0.5 1.9 投与後 42 0.7 0.5 0.1 0.5 2.5 45 0.5 0.3 0.1 0.5 1.2 45 0.6 0.4 0.2 0.5 2.3

好塩基球百分率

（%）前後差 42 0.1 0.4 -0.8 0.1 0.9 45 -0.1 0.4 -1.7 0.0 0.4 45 0.0 0.3 -0.8 0.0 1.3


245

表 2.7.4-170 投与前後の臨床検査値(用量別)：001 試験，AST（続き）



血小板数（万/mm3）

前後差 41 0.3 2.9 -5.2 0.3 10.2 45 -0.2 3.1 -10.6 -0.2 8.1 45 -0.2 3.1 -8.7 0.1 6.5 投与前 43 7.5 0.5 6.7 7.5 8.9 45 7.5 0.4 6.6 7.4 8.4 46 7.5 0.4 6.7 7.5 8.4 投与後 43 7.4 0.4 6.5 7.3 8.6 45 7.3 0.4 6.4 7.2 8.3 46 7.4 0.5 6.5 7.3 8.4

総蛋白（g/dL）

前後差 43 -0.2 0.5 -1.2 -0.2 1.1 45 -0.2 0.4 -0.7 -0.2 1.1 46 -0.1 0.4 -1.0 -0.2 0.8 投与前 43 0.6 0.3 0.2 0.5 1.9 45 0.6 0.2 0.2 0.5 1.1 46 0.7 0.3 0.2 0.6 1.6 投与後 43 0.6 0.3 0.3 0.5 1.5 45 0.5 0.2 0.2 0.5 0.9 46 0.6 0.2 0.2 0.5 1.2

血中ビリルビン

（mg/dL）前後差 43 -0.0 0.2 -0.6 0.0 0.2 45 -0.1 0.2 -0.4 0.0 0.5 46 -0.1 0.3 -0.7 -0.1 0.5 投与前 43 21.8 21.1 5.0 17.0 137.0 45 21.4 14.2 7.0 16.0 80.0 46 28.0 27.2 10.0 19.5 165.0 投与後 43 56.3 199.6 7.0 17.0 1320.0 45 28.2 23.2 5.0 21.0 114.0 46 34.0 34.1 11.0 24.5 167.0

アラニン・アミノト

ランスフェラーゼ

（IU/L）前後差 43 34.5 196.6 -12.0 2.0 1291.0 45 6.7 16.5 -35.0 3.0 80.0 46 6.1 28.0 -89.0 2.0 116.0 投与前 43 23.7 16.5 11.0 20.0 104.0 45 19.5 6.1 10.0 18.0 42.0 46 23.4 14.3 12.0 20.5 105.0 投与後 43 28.5 35.4 11.0 19.0 231.0 45 23.3 10.0 11.0 20.0 53.0 46 24.4 10.5 13.0 22.0 65.0

アスパラギン酸ア

ミノトランスフェ

ラーゼ(IU/L）前後差 43 4.9 32.7 -48.0 0.0 205.0 45 3.9 7.5 -8.0 2.0 34.0 46 1.0 12.7 -64.0 2.0 33.0 投与前 43 173.4 40.0 113.0 167.0 272.0 45 164.8 37.4 91.0 156.0 299.0 46 179.7 47.0 118.0 169.0 384.0 投与後 43 175.5 42.3 113.0 162.0 313.0 45 165.2 37.7 103.0 164.0 319.0 46 169.3 27.0 115.0 167.5 231.0

血中乳酸脱水素酵素（IU/L）前後差 43 2.1 28.2 -51.0 -2.0 66.0 45 0.4 18.0 -51.0 1.0 38.0 46 -10.4 45.5 -223.0 -5.0 44.0

投与前 43 205.0 62.5 105.0 208.0 323.0 45 204.2 66.5 99.0 201.0 391.0 46 211.2 60.8 112.0 200.0 367.0 投与後 43 222.9 90.4 108.0 205.0 594.0 45 211.3 71.0 95.0 198.0 449.0 46 224.5 71.9 123.0 213.5 408.0

血中アルカリホスファターゼ

（IU/L）前後差 43 17.9 60.4 -75.0 7.0 323.0 45 7.2 25.3 -36.0 3.0 69.0 46 13.4 38.5 -41.0 5.5 132.0 投与前 43 35.2 51.2 9.0 20.0 305.0 45 25.5 17.9 11.0 19.0 114.0 46 38.5 42.7 9.0 24.0 225.0 投与後 43 41.1 50.2 10.0 23.0 284.0 45 33.3 24.8 12.0 24.0 113.0 46 47.2 55.4 11.0 33.0 361.0

γ–グルタミルトラ

ンスフェラーゼ

（IU/L）前後差 43 5.9 29.3 -62.0 1.0 139.0 45 7.8 14.1 -12.0 4.0 72.0 46 8.7 36.1 -104.0 4.5 196.0 投与前 43 201.3 37.9 141.0 199.0 318.0 45 196.2 37.2 132.0 193.0 279.0 46 202.0 37.4 117.0 200.0 358.0 投与後 43 201.4 38.1 143.0 200.0 308.0 45 198.3 42.8 117.0 188.0 310.0 46 204.6 32.5 136.0 208.0 283.0

血中コレステロール

（mg/dL）前後差 43 0.1 23.5 -57.0 0.0 54.0 45 2.1 27.8 -67.0 -1.0 89.0 46 2.5 25.6 -75.0 1.5 67.0


246

表 2.7.4-170 投与前後の臨床検査値(用量別)：001 試験，AST（続き）



血中尿素（mg/dL）

前後差 43 0.2 3.4 -10.7 0.8 8.3 45 0.1 3.3 -8.6 0.3 7.8 46 0.7 3.7 -10.0 0.7 10.7 投与前 43 0.7 0.2 0.4 0.7 1.2 45 0.7 0.1 0.5 0.7 1.0 46 0.7 0.1 0.5 0.7 1.1 投与後 43 0.7 0.2 0.4 0.7 1.3 45 0.7 0.1 0.4 0.7 1.0 46 0.7 0.1 0.5 0.8 1.1

血中クレアチニン

（mg/dL）前後差 43 0.0 0.1 -0.1 0.0 0.2 45 0.0 0.1 -0.1 0.0 0.2 46 0.0 0.1 -0.2 0.0 0.2 投与前 43 141.4 2.1 133.0 141.0 144.0 45 141.7 1.9 137.0 142.0 146.0 46 141.6 1.5 138.0 141.0 146.0 投与後 43 142.1 1.8 136.0 142.0 146.0 45 142.1 1.9 138.0 142.0 147.0 46 141.7 1.7 137.0 142.0 145.0

血中ナトリウム

（mEq/L）前後差 43 0.7 1.9 -3.0 1.0 4.0 45 0.4 2.2 -5.0 0.0 4.0 46 0.1 2.2 -4.0 0.0 4.0 投与前 43 4.1 0.3 3.3 4.1 4.8 45 4.2 0.3 3.8 4.2 4.9 46 4.2 0.3 3.8 4.2 5.0 投与後 43 4.0 0.3 3.5 4.0 4.9 45 4.2 0.4 3.0 4.1 5.6 46 4.2 0.3 3.7 4.1 5.2

血中カリウム（mEq/L）

前後差 43 -0.0 0.3 -0.7 -0.1 0.8 45 -0.1 0.4 -1.0 -0.1 0.8 46 -0.0 0.3 -0.8 0.0 0.7 投与前 43 103.2 3.0 93.0 103.0 110.0 45 103.3 2.0 100.0 103.0 108.0 46 103.4 2.3 98.0 103.5 108.0 投与後 43 103.7 2.3 99.0 104.0 109.0 45 104.0 3.1 92.0 104.0 111.0 46 104.2 2.1 99.0 104.0 108.0

血中クロール（mEq/L）

前後差 43 0.5 2.0 -3.0 1.0 6.0 45 0.7 2.8 -9.0 1.0 5.0 46 0.7 2.5 -5.0 0.0 7.0 投与前 43 9.5 0.4 8.5 9.4 10.5 45 9.7 0.5 8.8 9.5 11.1 46 9.5 0.4 8.8 9.5 10.4 投与後 43 9.4 0.4 8.7 9.4 10.4 45 9.5 0.4 8.7 9.4 10.8 46 9.4 0.4 8.7 9.4 10.2

血中カルシウム

（mEq/L）前後差 43 -0.0 0.4 -1.2 0.0 0.7 45 -0.2 0.4 -0.9 -0.3 0.8 46 -0.1 0.3 -0.8 -0.1 0.6 投与前 1 109.0 － 109.0 109.0 109.0 2 94.0 2.8 92.0 94.0 96.0 1 98.0 － 98.0 98.0 98.0 投与後 1 104.0 － 104.0 104.0 104.0 2 91.5 9.2 85.0 91.5 98.0 1 104.0 － 104.0 104.0 104.0

血中ブドウ糖（mg/dL）

前後差 1 -5.0 － -5.0 -5.0 -5.0 2 -2.5 12.0 -11.0 -2.5 6.0 1 6.0 － 6.0 6.0 6.0 各項目で投与前後測定できたものを対象．投与後：投与終了（中止）時の測定値集中測定のみを対象．


247

表 2.7.4-171 投与前後の臨床検査値：9902 試験，AST

ミルタザピン群フルボキサミン群項目

例数平均値 SD 小値中央値大値例数平均値 SD 小値中央値大値投与前 50 4.5 0.5 3.6 4.5 5.4 49 4.6 0.5 3.6 4.6 5.8 投与後 50 4.4 0.5 3.4 4.4 5.3 49 4.6 0.5 3.5 4.6 5.7 赤血球数（1012/L）

前後差 50 -0.1 0.2 -0.5 -0.1 0.4 49 -0.0 0.2 -0.5 -0.1 0.4 投与前 50 141.4 15.4 94.0 139.5 167.0 49 144.3 16.5 104.0 145.0 185.0 投与後 50 138.9 16.3 92.0 139.0 168.0 49 143.2 16.8 98.0 144.0 177.0 ヘモグロビン（g/L）

前後差 50 -2.6 6.6 -17.0 -3.5 14.0 49 -1.1 6.3 -16.0 -1.0 13.0 投与前 50 0.4 0.0 0.3 0.4 0.5 49 0.4 0.0 0.3 0.4 0.5 投与後 50 0.4 0.0 0.3 0.4 0.5 49 0.4 0.0 0.3 0.4 0.5 ヘマトクリット（1）

前後差 50 -0.0 0.0 -0.1 -0.0 0.0 49 -0.0 0.0 -0.1 -0.0 0.0 投与前 50 6.3 1.6 3.2 6.3 9.9 49 6.2 1.7 3.3 5.9 10.0 投与後 50 6.0 1.6 3.4 5.9 9.9 49 6.3 1.7 3.4 6.1 11.9 白血球数（109/L）

前後差 50 -0.3 1.2 -4.7 -0.2 2.4 49 0.1 1.6 -3.0 -0.2 4.3 投与前 50 245.1 48.1 150.0 242.5 356.0 49 215.6 41.1 116.0 215.0 290.0 投与後 50 233.4 50.8 100.0 235.5 363.0 49 216.7 56.4 50.0 206.0 375.0 血小板数（109/L）

前後差 50 -11.7 31.9 -140.0 -6.5 33.0 49 1.1 36.5 -66.0 -4.0 160.0 投与前 50 7.8 2.4 1.7 7.7 15.4 50 8.6 4.0 1.7 8.6 18.8 投与後 50 7.4 2.6 3.4 6.8 13.7 50 7.8 3.4 3.4 6.8 15.4 血中ビリルビン（μmol/L）

前後差 50 -0.4 2.3 -5.1 -0.9 5.1 50 -0.9 3.2 -10.3 0.0 5.1 投与前 50 17.7 8.7 8.0 15.5 47.0 50 23.1 18.8 5.0 18.0 110.0 投与後 50 23.2 15.8 7.0 18.0 98.0 50 21.7 14.5 4.0 19.0 71.0

アラニン・アミノトランスフェラー

ゼ（U/L）前後差 50 5.5 12.5 -15.0 1.5 55.0 50 -1.4 11.6 -39.0 0.0 30.0

投与前 50 19.3 5.9 13.0 18.0 48.0 50 21.0 7.2 11.0 20.0 40.0 投与後 50 22.8 12.9 13.0 21.0 99.0 50 21.3 7.1 12.0 19.0 45.0

アスパラギン酸アミノトランスフェ

ラーゼ（U/L）前後差 50 3.5 9.2 -11.0 2.0 51.0 50 0.3 7.2 -17.0 -0.5 24.0

投与前 50 126.5 39.8 53.0 122.0 264.0 50 135.4 38.2 79.0 128.0 268.0 投与後 50 128.8 44.4 57.0 118.0 316.0 50 135.7 36.7 78.0 129.5 224.0

血中アルカリホスファターゼ（U/L）

前後差 50 2.3 14.1 -33.0 2.5 52.0 50 0.3 15.9 -44.0 -0.5 35.0


248



例数平均値 SD 小値中央値大値例数平均値 SD 小値中央値大値投与前 50 24.7 18.8 8.0 17.0 87.0 50 38.5 42.9 9.0 20.5 199.0 投与後 50 31.6 35.8 8.0 19.5 173.0 50 32.3 36.0 9.0 19.5 218.0

γ–グルタミルトランスフェラーゼ（U/L）

前後差 50 6.9 24.1 -20.0 2.0 112.0 50 -6.2 33.8 -166.0 -1.0 103.0 投与前 50 5.2 1.0 3.2 5.1 8.2 50 5.3 1.2 3.2 5.1 9.0 投与後 50 5.1 0.9 3.0 5.2 7.7 50 5.0 0.9 3.3 5.0 7.1 血中コレステロール（mmol/L）

前後差 50 -0.1 0.5 -1.5 -0.0 0.9 50 -0.3 0.6 -2.0 -0.2 0.8 投与前 50 4.5 1.2 2.5 4.3 7.7 50 4.6 1.3 2.6 4.6 9.0 投与後 50 4.9 1.3 2.4 4.7 8.4 50 4.8 1.5 2.4 4.8 9.2 血中尿素（mmol/L）

前後差 50 0.4 1.0 -2.1 0.4 2.3 50 0.2 1.4 -3.9 0.3 4.7 投与前 50 79.2 15.0 53.0 79.6 106.1 50 84.2 13.0 61.9 84.0 114.9 投与後 50 79.7 15.5 53.0 79.6 114.9 50 85.9 13.7 53.0 88.4 106.1 血中クレアチニン（μmol/L）

前後差 50 0.5 8.1 -17.7 0.0 26.5 50 1.8 9.3 -17.7 0.0 17.7 投与前 50 140.6 1.8 136.0 141.0 144.0 50 141.0 1.7 136.0 141.0 146.0 投与後 50 140.7 1.9 137.0 140.5 144.0 50 140.4 1.7 136.0 140.0 144.0 血中ナトリウム（mmol/L）

前後差 50 0.0 1.7 -3.0 0.0 5.0 50 -0.6 1.6 -4.0 -1.0 3.0 投与前 50 4.2 0.4 3.6 4.2 5.7 50 4.4 0.7 3.6 4.2 6.2 投与後 50 4.2 0.5 3.4 4.1 6.3 50 4.2 0.5 3.3 4.2 6.1 血中カリウム（mmol/L）

前後差 50 -0.1 0.6 -1.5 -0.1 1.8 50 -0.1 0.7 -1.5 -0.1 2.5 投与前 50 102.8 2.4 98.0 102.5 109.0 50 102.6 2.2 96.0 102.5 108.0 投与後 50 103.8 2.8 99.0 104.0 112.0 50 103.1 2.5 98.0 103.0 108.0 血中クロール（mmol/L）

前後差 50 1.0 2.5 -7.0 1.0 9.0 50 0.6 2.8 -5.0 0.5 10.0 投与前 50 2.3 0.1 2.2 2.3 2.5 50 2.3 0.1 2.1 2.3 2.7 投与後 50 2.3 0.1 2.1 2.3 2.5 50 2.3 0.1 2.1 2.3 2.5 血中カルシウム（mmol/L）

前後差 50 -0.0 0.1 -0.3 0.0 0.2 50 -0.0 0.1 -0.3 -0.0 0.2 投与前 50 119.0 69.2 44.0 101.5 418.0 50 101.5 59.8 29.0 86.0 352.0 投与後 50 113.8 67.3 43.0 96.5 489.0 50 132.9 134.2 49.0 89.5 845.0

血中クレアチンホスホキナーゼ

（U/L）前後差 50 -5.1 56.0 -148.0 0.5 135.0 50 31.4 96.1 -96.0 7.5 493.0


249



例数平均値 SD 小値中央値大値例数平均値 SD 小値中央値大値投与前 50 1.7 0.2 1.1 1.7 2.2 50 1.7 0.2 1.2 1.7 2.2 投与後 50 1.7 0.2 1.2 1.7 2.2 50 1.7 0.2 0.9 1.7 2.0 トリヨードチロニン（nmol/L）

前後差 50 0.0 0.2 -0.5 0.0 0.6 50 -0.0 0.2 -0.3 0.0 0.6 投与前 50 112.3 16.4 73.5 112.2 160.0 50 115.8 16.7 83.9 112.9 167.7 投与後 50 103.4 15.2 69.7 100.6 139.3 50 115.4 17.6 76.1 118.0 153.5 サイロキシン（nmol/L）

前後差 50 -9.0 10.9 -37.4 -9.0 16.8 50 -0.4 12.9 -23.2 -1.3 31.0 投与前 50 6.7 0.7 5.5 6.8 8.0 50 6.6 0.7 5.5 6.5 8.0 投与後 50 6.4 0.7 5.0 6.5 7.5 50 6.2 0.7 5.0 6.0 8.0 尿 pH

前後差 50 -0.4 0.9 -2.0 -0.5 1.5 50 -0.3 0.9 -2.0 -0.5 1.5 各項目で投与前後測定できたものを対象．投与後：終時の測定値集中測定のみを対象．


250

表 2.7.4-172 投与前後の臨床検査値：002 試験，AST（52 週間投与完了例）

項目例数平均値 SD 小値中央値大値

開始前 46 457.1 46.2 342.0 466.5 533.0 投与終了時 46 465.8 43.6 345.0 477.5 537.0 赤血球数（万/mm3）前後差 46 8.7 20.8 -33.0 7.5 49.0 開始前 46 13.8 1.8 8.9 14.1 16.6 投与終了時 46 13.9 1.6 9.9 14.1 16.8 ヘモグロビン（g/dL）前後差 46 0.1 0.6 -0.8 0.0 2.2 開始前 46 42.7 4.8 31.9 42.7 50.5 投与終了時 46 43.3 4.2 33.5 44.3 51.7 ヘマトクリット（%）前後差 46 0.7 1.9 -2.8 0.8 6.2 開始前 46 5797.8 1283.8 3500.0 5800.0 10100.0投与終了時 46 5923.9 1510.3 3300.0 5500.0 10600.0白血球数（/mm3）前後差 46 126.1 1260.8 -2600.0 100.0 4200.0開始前 46 59.9 8.8 40.7 61.4 75.7 投与終了時 46 59.4 10.1 35.4 61.3 83.9 好中球百分率（%）前後差 46 -0.5 7.1 -14.4 -1.4 20.8 開始前 46 31.5 8.0 17.2 29.7 49.4 投与終了時 46 32.2 9.6 11.2 30.3 56.4 リンパ球百分率（%）前後差 46 0.7 5.8 -19.6 0.4 12.0 開始前 46 5.0 1.1 3.3 4.8 7.0 投与終了時 46 5.1 1.8 2.5 4.9 13.1 単球百分率（%）前後差 46 0.1 1.9 -3.1 -0.1 7.6 開始前 46 3.1 2.4 0.5 2.3 10.5 投与終了時 46 2.8 2.1 0.4 2.2 10.2 好酸球百分率（%）前後差 46 -0.3 2.0 -7.1 0.0 3.5 開始前 46 0.5 0.3 0.2 0.5 1.3 投与終了時 46 0.5 0.3 0.0 0.4 1.5 好塩基球百分率（%）前後差 46 -0.0 0.3 -0.7 -0.1 0.5 開始前 45 23.6 5.0 13.0 23.7 38.1 投与終了時 45 23.8 4.6 11.3 23.8 33.6 血小板数（万/mm3）前後差 45 0.2 2.7 -6.9 0.6 4.4 開始前 47 7.3 0.4 6.7 7.3 8.3 投与終了時 47 7.2 0.3 6.4 7.2 7.8 総蛋白（g/dL）前後差 47 -0.1 0.4 -1.1 0.0 0.7 開始前 47 0.7 0.3 0.2 0.6 1.4 投与終了時 47 0.6 0.3 0.2 0.5 1.5 血中ビリルビン（mg/dL）前後差 47 -0.1 0.2 -0.7 0.0 0.6 開始前 47 22.2 14.5 6.0 18.0 70.0 投与終了時 47 22.7 20.9 6.0 17.0 127.0 アラニン・アミノトランスフェラーゼ

（IU/L）前後差 47 0.5 13.7 -34.0 0.0 67.0 開始前 47 19.8 7.0 12.0 18.0 46.0 投与終了時 47 21.1 10.8 12.0 18.0 81.0

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（IU/L）前後差 47 1.4 7.8 -15.0 1.0 35.0

開始前 47 161.4 30.6 104.0 158.0 276.0 投与終了時 47 173.7 29.6 111.0 174.0 243.0 血中乳酸脱水素酵素（IU/L）前後差 47 12.3 32.5 -136.0 9.0 79.0 開始前 47 198.4 60.4 77.0 192.0 339.0 投与終了時 47 206.9 68.1 72.0 201.0 417.0 血中アルカリホスファターゼ

（IU/L）前後差 47 8.5 38.1 -81.0 2.0 129.0 開始前 47 29.0 20.0 12.0 21.0 111.0 投与終了時 47 28.2 21.0 10.0 21.0 108.0 γ–グルタミルトランスフェラーゼ

（IU/L）前後差 47 -0.8 11.9 -48.0 -2.0 27.0


251

表 2.7.4-172 投与前後の臨床検査値：002 試験，AST（52 週間投与完了例）（続き）


開始前 47 186.7 34.8 121.0 180.0 284.0 投与終了時 47 191.3 39.5 113.0 185.0 292.0 血中コレステロール（mg/dL）前後差 47 4.6 21.2 -39.0 2.0 49.0 開始前 47 12.5 3.4 6.1 12.3 21.2 投与終了時 47 12.3 3.1 6.5 11.9 18.1 血中尿素（mg/dL）前後差 47 -0.2 3.0 -6.9 0.3 5.5 開始前 47 0.7 0.1 0.5 0.8 1.1 投与終了時 47 0.7 0.1 0.5 0.7 1.1 血中クレアチニン（mg/dL）前後差 47 0.0 0.1 -0.2 0.0 0.2 開始前 47 142.0 1.7 139.0 142.0 146.0 投与終了時 47 141.6 1.3 139.0 141.0 146.0 血中ナトリウム（mEq/L）前後差 47 -0.4 1.8 -5.0 0.0 3.0 開始前 47 4.1 0.3 3.6 4.1 5.0 投与終了時 47 4.0 0.3 3.5 4.0 4.6 血中カリウム（mEq/L）前後差 47 -0.1 0.3 -0.6 -0.1 0.6 開始前 47 103.8 2.5 97.0 104.0 108.0 投与終了時 47 104.7 2.1 101.0 105.0 110.0 血中クロール（mEq/L）前後差 47 0.9 2.9 -6.0 1.0 8.0 開始前 47 9.4 0.3 8.8 9.4 10.2 投与終了時 47 9.3 0.4 8.5 9.4 10.4 血中カルシウム（mEq/L）前後差 47 -0.1 0.4 -0.9 -0.1 0.9 開始前 2 106.5 14.8 96.0 106.5 117.0 投与終了時 2 97.5 24.7 80.0 97.5 115.0 血中ブドウ糖（mg/dL）前後差 2 -9.0 9.9 -16.0 -9.0 -2.0

各項目で投与前後測定できたものを対象．集中測定のみを対象．


252

国内の臨床試験における臨床検査値異常変動は，治験責任医師あるいは分担医師によって臨床

的に意味があるか否かが判断され，臨床的に意味のある変動については，有害事象として集計さ

れている．

外国においても，臨床的に意味のある変動とされない場合は，有害事象として集計されないが，

有害事象と判断される基準が国内外で異なっていると考えられること及び検査値異常ではなく診

断名で報告されることがあることから，オルガノンが採用している下記の基準により，異常変動

について集計を行った．

＜臨床検査値異常変動基準＞

異常値を確認するために安全域の限界値（表 2.7.4-173）を用いた．下側の安全域の限界値がゼ

ロの場合の値ゼロは臨床的に意味のある異常値としないものとした．

基準値の限界値及び安全域の限界値は FDA からの提案に基づいて定義されたものである．

すべての臨床検査値は，異常値と基準範囲の基準を次のように分類した．

分類 A：検査値≦安全域の下側限界値

分類 B：安全域の下側限界値＜検査値≦基準値の下側限界値

分類 C：基準値の下側限界値＜検査値＜基準値の上側限界値

分類 D：基準値の上側限界値≦検査値＜安全域の上側限界値

分類 E：安全域の上側限界値≦検査値

上記分類の A，B，D，E を異常値，C を正常値とした．

安全域の限界値のみがゼロの時，値ゼロは分類 B となり，安全域の下側限界及び基準値の下側

限界値がゼロの時，値ゼロは分類 C とした．

変動については，下方方向の変動は分類 A 又は B への変動（B，C，D，E から A 及び C，D，

E から B への変動）を，上方方向の変動は分類 D 又は E への変動（A，B，C，D から E 及び A，

B，C から D）を異常変動とした．


253

表 2.7.4-173 臨床検査項目別安全域の限界値

項目単位性別下限上限血液学的検査ヘモグロビン g/L 男性 115 200 女性 95 200 ヘマトクリット L/L 男性 0.37 0.6 女性 0.32 0.6 白血球数 109/L 共通 2.8 16 血小板数 109/L 共通 75 700 赤血球数 1012/L 共通 3 6.5 生化学的検査血中クレアチニン μmol/L 共通 n.a. 177 血中ビリルビン μmol/L 共通 n.a. 34 血中コレステロール mmol/L 共通 0 6.5 血中ナトリウム mmol/L 共通 * 0.9 1) * 1.1 2) 血中カルシウム mmol/L 共通 * 0.9 1) * 1.1 2) 血中クロール mmol/L 共通 * 0.9 1) * 1.1 2) アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ U/L 共通 n.a. * 3 2) アラニン・アミノトランスフェラーゼ U/L 共通 n.a. * 3 2) γ-グルタミルトランスフェラーゼ U/L 共通 n.a. * 3 2) 血中アルカリホスファターゼ U/L 共通 n.a. * 3 2) 血中尿素 mmol/L 共通 n.a. 10.7 血中クレアチンホスホキナーゼ pmol/L 共通 n.a. * 2 2) 血中カリウム nmol/L 共通 * 0.9 1) * 1.1 2) 遊離トリヨードチロニン pmol/L 共通 2.8 10 トリヨードチロニン nmol/L 共通 0.9 3.6 遊離サイロキシン pmol/L 共通 8 28 サイロキシン nmol/L 共通 56 192

*1) 基準域下限値に対する倍率 *2) 基準域上限値に対する倍率 n.a. (not applicable)：該当なし

上記の基準を用い，個々の症例において，上側又は下側方向の変動が投与期間中に 1 度でもみ

られた場合の例数の集計を表 2.7.4-174～表 2.7.4-176 に示した．

各試験とも，すべての検査項目で「変動なし」の割合が高かった．また，長期投与試験では短

期投与試験に比べ，白血球数，血中コレステロール，血中クレアチニン，血中クロールの上方変

動，血中ビリルビン，血中カリウム，血中カルシウムの下方変動の割合が高かった．白血球数の

上方変動については，観察期間が長くなり，鼻咽頭炎の発現が必然的に高くなったことが原因と

考えられ，血中コレステロールについては，上方変動だけでなく下方変動症例の割合も高くなっ

ており，一定の傾向は認められなかった．血中クレアチニン，血中クロール，血中ビリルビン，

血中カリウム，血中カルシウムの変動については，投与前の値が基準値の上限あるいは下限であ

った症例が多く，軽微な変化で変動症例として集計された症例が多かった．したがって，投与又

は投与期間に依存した特定項目の変動はないと考えられた．

各試験（001 試験は 3 用量の併合）ともに 10%以上の割合で変動症例が認められた項目は，ALAT

上方変動（001 試験 16.8%（35/208 例），9902 試験 19.4%（18/93 例），002 試験 17.1%（12/70 例）），


254

血中コレステロール上方変動（001 試験 17.8%（37/208 例），9902 試験 15.1%（14/93 例），002 試

験 30.0%（21/70 例）であった．これらの事象は，001 試験でのプラセボ群，9902 試験のフルボキ

サミン群と比較しても変動の割合が高かった．上記 2 項目に関連が深いと考えられる ASAT，血

中アルカリホスファターゼ（ALP），γ-GT を加えた 5 項目について，上方変動例のみの症例別推

移を集中測定，院内測定毎に図 2.7.4-9～図 2.7.4-23 に，「変動なし」の症例も含めた集中測定例

における各観察時期の平均値を表 2.7.4-177～表 2.7.4-186 に示した．ALAT，ASAT，ALP，γ-GT

の肝機能に関連する検査項目の上方変動例については，投与開始後に若干の増加が認められるも

のの，投与終了（中止）時に基準値内に回復する一過性の症状である傾向が認められた．血中コ

レステロール上方変動例については，上方変動後，投与期間中維持される傾向が認められたが，

投与継続による増悪傾向は認められなかった．

以上より，統一した基準を用いた場合においても，臨床的に問題となる検査項目はないと考え

られた．


255

表 2.7.4-174 臨床検査における変動：001 試験，AST


プラセボ群

変動変動変動変動変動なしあり

合計なしあり

合計なしあり

合計なしあり

合計なしあり

合計項目 / 方向

例数 % 例数 % 例数例数 % 例数 % 例数例数 % 例数 % 例数例数 % 例数 % 例数例数 % 例数 % 例数上方変動 66 98.5 1 1.5 67 69 100.0 0 0.0 69 70 100.0 0 0.0 70 205 99.5 1 0.5 206 69 100.0 0 0.0 69

赤血球数下方変動 61 91.0 6 9.0 67 65 94.2 4 5.8 69 69 98.6 1 1.4 70 195 94.7 11 5.3 206 67 97.1 2 2.9 69 上方変動 66 98.5 1 1.5 67 69 100.0 0 0.0 69 69 98.6 1 1.4 70 204 99.0 2 1.0 206 69 100.0 0 0.0 69

ヘモグロビン下方変動 61 91.0 6 9.0 67 64 92.8 5 7.2 69 66 94.3 4 5.7 70 191 92.7 15 7.3 206 63 91.3 6 8.7 69 上方変動 64 95.5 3 4.5 67 68 98.6 1 1.4 69 68 97.1 2 2.9 70 200 97.1 6 2.9 206 66 95.7 3 4.3 69

ヘマトクリット下方変動 65 97.0 2 3.0 67 67 97.1 2 2.9 69 68 97.1 2 2.9 70 200 97.1 6 2.9 206 64 92.8 5 7.2 69 上方変動 65 97.0 2 3.0 67 68 98.6 1 1.4 69 69 98.6 1 1.4 70 202 98.1 4 1.9 206 66 95.7 3 4.3 69

白血球数下方変動 65 97.0 2 3.0 67 65 94.2 4 5.8 69 65 92.9 5 7.1 70 195 94.7 11 5.3 206 66 95.7 3 4.3 69 上方変動 65 98.5 1 1.5 66 67 97.1 2 2.9 69 68 97.1 2 2.9 70 200 97.6 5 2.4 205 65 94.2 4 5.8 69

血小板数下方変動 66 100.0 0 0.0 66 69 100.0 0 0.0 69 69 98.6 1 1.4 70 204 99.5 1 0.5 205 69 100.0 0 0.0 69 上方変動 64 94.1 4 5.9 68 68 98.6 1 1.4 69 69 97.2 2 2.8 71 201 96.6 7 3.4 208 66 94.3 4 5.7 70

血中ビリルビン下方変動 67 98.5 1 1.5 68 64 92.8 5 7.2 69 67 94.4 4 5.6 71 198 95.2 10 4.8 208 70 100.0 0 0.0 70 上方変動 59 86.8 9 13.2 68 57 82.6 12 17.4 69 57 80.3 14 19.7 71 173 83.2 35 16.8 208 68 97.1 2 2.9 70 アラニン・アミノト

ランスフェラーゼ下方変動 68 100.0 0 0.0 68 68 98.6 1 1.4 69 71 100.0 0 0.0 71 207 99.5 1 0.5 208 70 100.0 0 0.0 70

上方変動 63 92.6 5 7.4 68 64 92.8 5 7.2 69 64 90.1 7 9.9 71 191 91.8 17 8.2 208 70 100.0 0 0.0 70 アスパラギン酸アミ

ノトランスフェラー

ゼ下方変動 68 100.0 0 0.0 68 69 100.0 0 0.0 69 71 100.0 0 0.0 71 208 100.0 0 0.0 208 67 95.7 3 4.3 70

上方変動 66 97.1 2 2.9 68 67 97.1 2 2.9 69 69 97.2 2 2.8 71 202 97.1 6 2.9 208 69 98.6 1 1.4 70 血中アルカリホスフ

ァターゼ下方変動 67 98.5 1 1.5 68 68 98.6 1 1.4 69 71 100.0 0 0.0 71 206 99.0 2 1.0 208 69 98.6 1 1.4 70 上方変動 59 86.8 9 13.2 68 61 88.4 8 11.6 69 60 84.5 11 15.5 71 180 86.5 28 13.5 208 70 100.0 0 0.0 70 γ–グルタミルトラン

スフェラーゼ下方変動 68 100.0 0 0.0 68 69 100.0 0 0.0 69 71 100.0 0 0.0 71 208 100.0 0 0.0 208 70 100.0 0 0.0 70 上方変動 58 85.3 10 14.7 68 57 82.6 12 17.4 69 56 78.9 15 21.1 71 171 82.2 37 17.8 208 65 92.9 5 7.1 70

血中コレステロール下方変動 65 95.6 3 4.4 68 69 100.0 0 0.0 69 70 98.6 1 1.4 71 204 98.1 4 1.9 208 63 90.0 7 10.0 70


256

表 2.7.4-174 臨床検査における変動：001 試験，AST（続き）


プラセボ群


合計なしあり

合計なしあり

合計なしあり

合計なしあり


例数 % 例数 % 例数例数 % 例数 % 例数例数 % 例数 % 例数例数 % 例数 % 例数例数 % 例数 % 例数上方変動 67 98.5 1 1.5 68 66 95.7 3 4.3 69 68 95.8 3 4.2 71 201 96.6 7 3.4 208 68 97.1 2 2.9 70

血中尿素下方変動 66 97.1 2 2.9 68 69 100.0 0 0.0 69 69 97.2 2 2.8 71 204 98.1 4 1.9 208 65 92.9 5 7.1 70 上方変動 68 100.0 0 0.0 68 66 95.7 3 4.3 69 67 94.4 4 5.6 71 201 96.6 7 3.4 208 69 98.6 1 1.4 70

血中クレアチニン下方変動 66 97.1 2 2.9 68 68 98.6 1 1.4 69 70 98.6 1 1.4 71 204 98.1 4 1.9 208 68 97.1 2 2.9 70 上方変動 68 100.0 0 0.0 68 67 97.1 2 2.9 69 71 100.0 0 0.0 71 206 99.0 2 1.0 208 69 98.6 1 1.4 70

血中ナトリウム下方変動 67 98.5 1 1.5 68 68 98.6 1 1.4 69 71 100.0 0 0.0 71 206 99.0 2 1.0 208 70 100.0 0 0.0 70 上方変動 67 98.5 1 1.5 68 68 98.6 1 1.4 69 70 98.6 1 1.4 71 205 98.6 3 1.4 208 70 100.0 0 0.0 70

血中カリウム下方変動 64 94.1 4 5.9 68 65 94.2 4 5.8 69 65 91.5 6 8.5 71 194 93.3 14 6.7 208 60 85.7 10 14.3 70 上方変動 66 97.1 2 2.9 68 65 94.2 4 5.8 69 70 98.6 1 1.4 71 201 96.6 7 3.4 208 70 100.0 0 0.0 70

血中クロール下方変動 66 97.1 2 2.9 68 65 94.2 4 5.8 69 69 97.2 2 2.8 71 200 96.2 8 3.8 208 69 98.6 1 1.4 70 上方変動 62 91.2 6 8.8 68 67 97.1 2 2.9 69 70 98.6 1 1.4 71 199 95.7 9 4.3 208 65 92.9 5 7.1 70

血中カルシウム下方変動 62 91.2 6 8.8 68 66 95.7 3 4.3 69 63 88.7 8 11.3 71 191 91.8 17 8.2 208 65 92.9 5 7.1 70

投与後検査が 1 回かつ，検査日が基準範囲外の症例は除外


257

表 2.7.4-175 臨床検査における変動：9902 試験，AST

ミルタザピン群フルボキサミン群変動変動

なしあり合計

なしあり合計項目 / 方向

例数 % 例数 % 例数例数 % 例数 % 例数

上方変動 92 98.9 1 1.1 93 94 98.9 1 1.1 95 赤血球数下方変動 89 95.7 4 4.3 93 91 95.8 4 4.2 95 上方変動 93 100.0 0 0.0 93 95 100.0 0 0.0 95 ヘモグロビン下方変動 91 97.8 2 2.2 93 91 95.8 4 4.2 95 上方変動 92 98.9 1 1.1 93 94 98.9 1 1.1 95 ヘマトクリット下方変動 89 95.7 4 4.3 93 90 94.7 5 5.3 95 上方変動 88 94.6 5 5.4 93 89 93.7 6 6.3 95 白血球数下方変動 91 97.8 2 2.2 93 93 97.9 2 2.1 95 上方変動 91 97.8 2 2.2 93 94 98.9 1 1.1 95 血小板数下方変動 90 96.8 3 3.2 93 93 97.9 2 2.1 95 上方変動 93 100.0 0 0.0 93 95 99.0 1 1.0 96 血中ビリルビン下方変動 85 91.4 8 8.6 93 85 88.5 11 11.5 96 上方変動 75 80.6 18 19.4 93 90 93.8 6 6.3 96 アラニン・アミノトランス

フェラーゼ下方変動 93 100.0 0 0.0 93 96 100.0 0 0.0 96 上方変動 83 89.2 10 10.8 93 91 94.8 5 5.2 96 アスパラギン酸アミノトラ

ンスフェラーゼ下方変動 93 100.0 0 0.0 93 96 100.0 0 0.0 96 上方変動 90 96.8 3 3.2 93 96 100.0 0 0.0 96 血中アルカリホスファター

ゼ下方変動 92 98.9 1 1.1 93 93 96.9 3 3.1 96 上方変動 83 90.2 9 9.8 92 93 96.9 3 3.1 96 γ–グルタミルトランスフェ

ラーゼ下方変動 92 100.0 0 0.0 92 95 99.0 1 1.0 96 上方変動 79 84.9 14 15.1 93 85 88.5 11 11.5 96 血中コレステロール下方変動 93 100.0 0 0.0 93 92 95.8 4 4.2 96 上方変動 89 95.7 4 4.3 93 90 93.8 6 6.3 96 血中尿素下方変動 91 97.8 2 2.2 93 93 96.9 3 3.1 96 上方変動 90 96.8 3 3.2 93 90 93.8 6 6.3 96 血中クレアチニン下方変動 87 93.5 6 6.5 93 91 94.8 5 5.2 96 上方変動 93 100.0 0 0.0 93 95 99.0 1 1.0 96

血中ナトリウム下方変動 89 95.7 4 4.3 93 87 90.6 9 9.4 96 上方変動 88 94.6 5 5.4 93 90 93.8 6 6.3 96

血中カリウム下方変動 89 95.7 4 4.3 93 88 91.7 8 8.3 96 上方変動 88 94.6 5 5.4 93 92 95.8 4 4.2 96

血中クロール下方変動 90 96.8 3 3.2 93 91 94.8 5 5.2 96 上方変動 92 98.9 1 1.1 93 93 96.9 3 3.1 96

血中カルシウム下方変動 85 91.4 8 8.6 93 88 91.7 8 8.3 96 上方変動 82 88.2 11 11.8 93 87 90.6 9 9.4 96 血中クレアチンホスホキナ

ーゼ下方変動 92 98.9 1 1.1 93 93 96.9 3 3.1 96


258

表 2.7.4-175 臨床検査における変動：9902 試験，AST（続き）


なしあり合計

なしあり合計項目 / 方向

例数 % 例数 % 例数例数 % 例数 % 例数

上方変動 25 100.0 0 0.0 25 25 92.6 2 7.4 27 遊離トリヨードチロニン下方変動 25 100.0 0 0.0 25 25 92.6 2 7.4 27 上方変動 25 100.0 0 0.0 25 25 92.6 2 7.4 27 遊離サイロキシン下方変動 19 76.0 6 24.0 25 26 96.3 1 3.7 27 上方変動 68 100.0 0 0.0 68 69 100.0 0 0.0 69 トリヨードチロニン下方変動 67 98.5 1 1.5 68 65 94.2 4 5.8 69 上方変動 68 100.0 0 0.0 68 69 100.0 0 0.0 69 サイロキシン下方変動 68 100.0 0 0.0 68 69 100.0 0 0.0 69

投与後検査が 1 回かつ，検査日が基準範囲外の症例は除外


259

表 2.7.4-176 臨床検査における変動：002 試験，AST（52 週間投与完了例）

変動なしあり


例数 % 例数 % 例数上方変動 66 94.3 4 5.7 70 赤血球数下方変動 67 95.7 3 4.3 70 上方変動 69 98.6 1 1.4 70 ヘモグロビン下方変動 66 94.3 4 5.7 70 上方変動 64 91.4 6 8.6 70 ヘマトクリット下方変動 66 94.3 4 5.7 70 上方変動 59 84.3 11 15.7 70 白血球数下方変動 65 92.9 5 7.1 70 上方変動 68 98.6 1 1.4 69 血小板数下方変動 69 100.0 0 0.0 69 上方変動 66 94.3 4 5.7 70 血中ビリルビン下方変動 61 87.1 9 12.9 70 上方変動 58 82.9 12 17.1 70 アラニン・アミノトランスフェ

ラーゼ下方変動 69 98.6 1 1.4 70 上方変動 65 92.9 5 7.1 70 アスパラギン酸アミノトラン

スフェラーゼ下方変動 69 98.6 1 1.4 70 上方変動 66 94.3 4 5.7 70 血中アルカリホスファターゼ下方変動 69 98.6 1 1.4 70 上方変動 66 94.3 4 5.7 70 γ–グルタミルトランスフェラ

ーゼ下方変動 70 100.0 0 0.0 70 上方変動 49 70.0 21 30.0 70 血中コレステロール下方変動 60 85.7 10 14.3 70 上方変動 66 94.3 4 5.7 70 血中尿素下方変動 67 95.7 3 4.3 70 上方変動 63 90.0 7 10.0 70 血中クレアチニン下方変動 68 97.1 2 2.9 70 上方変動 66 94.3 4 5.7 70

血中ナトリウム下方変動 68 97.1 2 2.9 70 上方変動 67 95.7 3 4.3 70

血中カリウム下方変動 54 77.1 16 22.9 70 上方変動 59 84.3 11 15.7 70

血中クロール下方変動 68 97.1 2 2.9 70 上方変動 68 97.1 2 2.9 70

血中カルシウム下方変動 54 77.1 16 22.9 70


260

a

b

a は外れ値症例である M-003 のデータを除外

図 2.7.4-9 ALAT 上方変動が認められた症例の個別推移：001 試験

（a：集中測定，b：院内測定），AST

a

b



a

b




261

表 2.7.4-177 ALAT の各観察時期の平均値：国内短期試験，AST

001 試験 9902 試験ミルタザピン群

15 mg/日群 30 mg/日群 45 mg/日群合計プラセボ群ミルタザピン群フルボキサミン群

項目

例数平均値

(IU/L)SD 例数

平均値

(IU/L) SD 例数

平均値

(IU/L)SD 例数

平均値

(IU/L)SD 例数

平均値

(IU/L)SD

項目

例数平均値

(IU/L)SD 例数

平均値 (IU/L)

SD

開始前 44 21.8 20.9 49 20.9 13.7 47 28.5 27.1 140 23.7 21.3 47 23.4 22.5 開始前 51 18.0 8.9 51 23.0 18.6

3 週後 39 56.6 188.1 43 35.9 35.6 42 41.8 41.9 124 44.4 109.7 40 23.3 23.5 2 週後 44 27.0 23.4 47 21.9 15.1

6 週後 34 28.4 33.6 32 28.1 23.3 35 31.8 31.3 101 29.5 29.6 35 20.3 17.3 6 週後 41 21.9 12.3 40 21.9 13.6

投与後 1) 43 56.3 199.6 45 28.2 23.2 46 34.0 34.1 134 39.2 115.3 47 22.0 23.9 投与後 1) 50 23.2 15.8 50 21.7 14.5 1) 001 試験では，投与終了（中止）時の測定値．9902 試験では，終時の測定値．


262

表 2.7.4-178 ALAT の各観察時期の平均値：国内長期試験，AST

002 試験項目

例数平均値（IU/L）

SD

開始前 48 22.0 14.4

3 週後 48 24.6 16.6

6 週後 48 22.4 14.1

16 週後 47 22.4 14.5

28 週後 48 23.4 15.9

40 週後 48 23.5 15.7

52 週後 47 22.7 20.9

投与終了時 47 22.7 20.9


263

a

b

図 2.7.4-12 ASAT 上方変動が認められた症例の個別推移：001 試験


a

b



a

b




264

表 2.7.4-179 ASAT の各観察時期の平均値：国内短期試験，AST

001 試験 9902 試験



項目

例数平均値

(IU/L)SD 例数

平均値

(IU/L) SD 例数

平均値

(IU/L)SD 例数

平均値

(IU/L)SD 例数

平均値

(IU/L)SD

項目

例数平均値

(IU/L)SD 例数

平均値 (IU/L)

SD

開始前 44 23.5 16.3 49 19.3 5.9 47 23.4 14.2 140 22.0 12.8 47 21.8 11.4 開始前 51 19.3 5.8 51 21.1 7.1

3 週後 39 39.6 91.2 43 26.2 13.5 42 29.0 17.5 124 31.3 52.6 40 20.9 9.1 2 週後 44 25.8 18.3 47 20.7 6.0

6 週後 34 24.9 17.5 32 22.8 10.7 35 23.1 9.5 101 23.6 13.0 35 19.4 7.5 6 週後 41 21.0 6.8 40 21.7 7.6



265

表 2.7.4-180 ASAT の各観察時期の平均値：国内長期試験，AST

002 試験項目


SD

開始前 48 19.7 7.0 3 週後 48 23.2 15.8 6 週後 48 21.4 10.2 16 週後 47 21.0 7.1 28 週後 48 21.8 8.9 40 週後 48 21.3 8.2 52 週後 47 21.1 10.8 投与終了時 47 21.1 10.8


266

a

b

図 2.7.4-15 ALP 上方変動が認められた症例の個別推移：001 試験


a

b

図 2.7.4-16 ALP 上方変動が認められた症例の個別推移：9902 試験


a

図 2.7.4-17 ALP 上方変動が認められた症例の個別推移：002 試験（a：集中測定），AST


267

表 2.7.4-181 ALP の各観察時期の平均値：国内短期試験，AST

001 試験 9902 試験



項目

例数平均値

(IU/L)SD 例数

平均値

(IU/L) SD 例数

平均値

(IU/L)SD 例数

平均値

(IU/L)SD 例数

平均値

(IU/L)SD

項目

例数平均値

(IU/L)SD 例数

平均値 (IU/L)

SD

開始前 44 207.4 63.9 49 207.8 65.8 47 213.1 61.6 140 209.5 63.4 47 212.9 65.9 開始前 51 127.2 39.7 51 136.3 38.4

3 週後 39 229.8 80.4 43 217.3 65.5 42 226.2 73.0 124 224.3 72.6 40 199.3 62.0 2 週後 44 133.7 47.4 47 133.8 37.0

6 週後 34 217.2 72.6 32 212.6 74.1 35 215.8 67.6 101 215.3 70.7 35 184.6 52.3 6 週後 41 127.1 36.8 40 132.8 34.4



268

表 2.7.4-182 ALP の各観察時期の平均値：国内長期試験，AST

002 試験項目


SD



269

a

b

図 2.7.4-18 γ-GT 上方変動が認められた症例の個別推移：001 試験


a

b



a

b




270

表 2.7.4-183 γ-GT の各観察時期の平均値：国内短期試験，AST

001 試験 9902 試験



項目

例数平均値

(IU/L)SD 例数

平均値

(IU/L)SD 例数

平均値

(IU/L)SD 例数

平均値

(IU/L)SD 例数

平均値

(IU/L)SD

項目

例数平均値

(IU/L)SD 例数

平均値 (IU/L)

SD

開始前 44 35.1 50.6 49 24.8 17.3 47 38.5 42.3 140 32.7 39.0 47 38.4 48.3 開始前 51 26.9 24.5 51 38.2 42.5

3 週後 39 40.6 55.4 43 35.3 30.8 42 46.6 52.4 124 40.8 47.0 40 32.5 40.9 2 週後 44 34.2 40.0 47 31.9 30.8

6 週後 34 42.1 51.7 32 36.5 27.5 35 39.8 30.3 101 39.5 37.9 35 29.6 40.3 6 週後 41 30.8 33.4 40 33.5 37.6



271

表 2.7.4-184 γ-GT の各観察時期の平均値：国内長期試験，AST

002 試験項目


SD



272

a

b

図 2.7.4-21 血中コレステロール上方変動が認められた症例の個別推移：001 試験


a

b



a

b




273

表 2.7.4-185 血中コレステロールの各観察時期の平均値：国内短期試験，AST

001 試験 9902 試験



項目

例数平均値

(mg/dL)SD 例数

平均値

(mg/dL)SD 例数

平均値

(mg/dL)SD 例数

平均値

(mg/dL)SD 例数

平均値

(mg/dL)SD

項目

例数平均値

(mmol/L)SD 例数

平均値

(mmol/L) SD

開始前 44 201.1 37.5 49 197.5 36.1 47 202.9 37.5 140 200.5 36.8 47 185.6 35.3 開始前 51 5.2 1.0 51 5.3 1.2

3 週後 39 197.9 37.5 43 197.7 35.1 42 204.5 33.0 124 200.0 35.0 40 179.1 34.5 2 週後 44 5.2 0.9 46 5.0 0.9

6 週後 34 201.7 38.4 32 191.9 42.5 35 199.2 32.5 101 197.7 37.7 35 179.3 29.8 6 週後 41 5.1 0.9 40 4.9 0.8



274

表 2.7.4-186 血中コレステロールの各観察時期の平均値：国内長期試験，AST

002 試験項目

例数平均値

（mg/dL） SD



275

2.7.4.3.2 外国で実施された試験（参考）

すべての臨床検査結果については，短期投与試験を【Appendix B 表 27～35】に，長期投与試験

を【Appendix B 表 36～44】に示した．

血液生化学的検査

経時的な要約統計量

血液生化学的検査については，肝酵素値及び血中コレステロールを除き，短期投与試験

【Appendix B 表 30～32】，長期投与試験【Appendix B 表 39～41】ともに臨床的に問題となる変化


異常値

短期投与試験では，肝酵素値及び血中コレステロールを除き，ミルタザピン群における血液生

化学的検査項目での異常値の発現頻度は低く，プラセボ群と同程度であり，投与期間中に顕著な

変動は認められなかった．同様に，長期投与試験においても，他の血液生化学検査項目での投与

前値からの顕著な変動あるいは基準域からの著しい逸脱は認められず，プラセボ群との違いは認

められなかった．

肝酵素値及び血中コレステロールについては，特に注意すべき項目として，以下に記述した．

肝酵素値―短期投与試験

ALAT の平均値

投与 6 週後における投与前値に対する相対変化率は，ミルタザピン群の 32.3%に対して，プラ

セボ群では 5.2%であった【Appendix B 表 30】．ミルタザピン群において，ALAT の平均値（平均

値±標準偏差）は，投与前の 20.6 ± 19.5 U/L から投与終了（中止）時の 24.8 ± 25.2 U/L に軽度上昇

した．また，TCA 群，SSRI 群，その他の薬剤群においても，程度は低いものの同様の上昇が認め

られた．プラセボ群では投与前後の平均値に変化は認められなかった．すべての群において，被

験者間でのばらつきは大きかった．

各観察時期毎のミルタザピン群，プラセボ群，各実薬対照群の平均値を表 2.7.4-187 に示した．


276

表 2.7.4-187 ALAT の各観察時期の平均値：外国短期投与試験，AST

評価時 / 項目ミルタザピン群プラセボ群 SSRI 群 TCA 群その他の薬剤群

例数 1484 526 117 615 226 平均値（U/L） 20.6 21.6 22.1 18.9 18.5

投与前

SD 19.5 14.7 15.5 17.1 11.1 例数 691 87 96 279 167 平均値（U/L） 24.2 18.3 20.2 18.0 17.8

2 週

SD 27.4 13.4 11.2 19.6 15.6 例数 447 307 0 270 44 平均値（U/L） 29.3 21.6 — 21.9 18.4

3 週

SD 30.7 16.1 — 20.5 9.4 例数 740 202 80 370 171 平均値（U/L） 22.2 21.2 25.9 19.6 19.9

6 週

SD 16.6 12.7 19.5 19.9 28.6 例数 1391 460 103 595 239 平均値（U/L） 24.8 21.3 24.6 21.0 20.2

投与終了（中止）

時

SD 25.2 15.0 17.8 21.6 27.5 併合解析に用いた試験：ミルタザピン群：全 26 試験，プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 027 試験，SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563，その他の薬剤群：003-023， 028， 004，

004_2 及び 031 試験引用：【Appendix B 表 30】

ALAT，ASAT，ALP，γ-GT の各々の異常値

ミルタザピン群における各々の異常値（表 2.7.4-188）についてみると，ALAT の基準域上限か

らの逸脱は，投与前値で 9.4%，投与終了（中止）時で 16.2%であった．また，投与期間中に基準

域上限以上の異常値が認められた割合は 22.1%であった．一方，プラセボ群では，基準域上限か

らの逸脱は，投与前値で 8.6%，投与終了（中止）時で 7.6%であり，基準域上限以上の異常値が認

められた割合は 9.8%であった．SSRI 群，TCA 群，その他の薬剤群では，基準域上限からの逸脱

は，投与終了（中止）時でそれぞれ 11.2%，13.2%，12.6%であり，基準域上限以上の異常値が認

められた割合はそれぞれ 11.2%，16.2%，17.6%であった．

ミルタザピン群において，ASAT の基準域上限からの逸脱は，投与前値で 5.1%であり，投与期

間中に基準域上限以上の異常値が認められた割合は 13.7%であった．プラセボ群では，投与前値

の基準域上限からの逸脱は 3.8%，基準域上限以上の異常値が認められた割合は 5.0%であった．

SSRI 群，TCA 群，その他の薬剤群については，投与期間中に基準域上限以上の異常値が認められ

た割合はそれぞれ 6.3%，12.5%，9.7%であった．

ALP 並びに γ-GT に関しては，投与前値での基準域上限からの逸脱が認められた割合は，全投

与群で同様であり，投与期間中に臨床的に問題となる変動は認められなかった．


277

表 2.7.4-188 ALAT，ASAT，ALP，γ-GT の基準域以上の異常値：外国短期投与試験，AST

ミルタザピン群プラセボ群 SSRI 群 TCA 群その他の薬剤群評価時

例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 臨床検査項目：アラニン・アミノトランスフェラーゼ（U/L）投与前 138 9.4 45 8.6 4 3.9 67 10.9 30 13.3 大 305 22.1 45 9.8 11 11.2 96 16.2 42 17.6

投与終了（中止）時 224 16.2 35 7.6 11 11.2 78 13.2 30 12.6 臨床検査項目：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（U/L）投与前 79 5.1 20 3.8 4 4.0 62 8.7 9 3.8 大 203 13.7 23 5.0 6 6.3 89 12.5 25 9.7

投与終了（中止）時 138 9.3 16 3.5 4 4.2 66 9.3 17 6.6 臨床検査項目：血中アルカリホスファターゼ（アルカリホスファターゼ）（U/L）投与前 86 5.4 17 3.1 1 1.0 58 7.8 15 6.1 大 134 8.7 27 5.5 1 1.0 79 10.9 26 9.8

投与終了（中止）時 101 6.6 20 4.1 1 1.0 66 9.1 20 7.6 臨床検査項目：γ-グルタミルトランスフェラーゼ（U/L）投与前 121 13.2 22 11.6 14 13.7 54 18.1 32 18.8 大 165 19.1 23 13.5 11 11.2 54 18.6 34 18.7

投与終了（中止）時 137 15.8 21 12.3 10 10.2 44 15.1 26 14.3 併合解析に用いた試験：ミルタザピン群：全 26 試験，プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 027 試験，SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563，その他の薬剤群：003-023， 028， 004， 004_2 及び 031試験引用：【Appendix B 表 31】

大：少なくとも 1 回以上基準域上限以上の値が認められた症例


278

基準域上限の 3 倍以上の ALAT 値

ミルタザピン群において，ALAT の基準域上限以上の異常値が認められた割合（22.1%）を，プ

ラセボ群（9.8%）及び実薬対照群（11.2～17.6%）と比較した．

表 2.7.4-189 に基準域上限の 3 倍以上の ALAT 値を示した症例数を投与群別に示した．ミルタ

ザピン群では 0.9%であり，実薬対照群である TCA 群の 1.0%，その他の薬剤群の 1.1%と同様であ

った．プラセボ群では，1 例（0.2%）であった．SSRI 群では，投与後に基準域上限の 3 倍以上を

示す症例は認められなかった．

表 2.7.4-189 ALAT のベースライン以降の最大値（≥3×ULN）：外国短期投与試験，AST

投与群ミルタザピン群プラセボ群 TCA 群その他の薬剤群項目

(n=2039) (n=564) (n=795) (n=278) 3-5×ULN 13 0 6 1 5-10×ULN 4 1 2 1 10-20×ULN 2 0 0 1 合計 19（0.9%） 1（0.2%） 8（1.0%） 3（1.1%）

併合解析に用いた試験：ミルタザピン群：全 26 試験，プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 027 試験，TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072，

042， 146， 013 及び E-1563，その他の薬剤群：003-023， 028， 004， 004_2 及び 031 試験 ULN=基準域上限

ミルタザピン群において，基準域上限の 3 倍以上を示した症例の ALAT 値の症例別推移を図

2.7.4-24 に示した．

ALAT

/SG

OT

(U/L

)

0

50

100

150

200

250

300

350

400

450

500

Treatment Day-14 -7 0 7 14 21 28 35 42 49 56 63

図 2.7.4-24 ALAT 基準域上限の 3 倍以上が認められた症例の個別推移：外国短期投与試験，AST

ALAT 値の基準域上限の 3 倍以上への上昇は，多くが投与開始後 3 週間以内に認められ，その

ほとんどが一過性であった．また，ミルタザピン群全体で 19 例に認められ，うち 5 例が治験薬投

与を中止した．これら 5 例のうち 3 例は効果不十分による中止であり，他の 2 例については有害

事象による中止であったが，そのうち「肝炎」（試験番号 003-003，症例番号 29）については投与

投与期間


279

終了後に認められた事象であった．なお，肝機能障害については，既に「2.7.4.2.1.5 器官別又は

症候群別有害事象の解析」に記述しているが，ミルタザピン投与により肝機能障害のリスクが増

大することはないと考えられた．

ALAT，ASAT，ALP，γ-GT のシフト分析

肝酵素値において，投与期間中に認められた投与前値からの上側方向又は下側方向への変動を

表 2.7.4-190 に示した．

表 2.7.4-190 肝酵素値における変動：外国短期投与試験，AST

臨床検査項目：アラニン・アミノトランスフェラーゼ（U/L）

ミルタザピン群プラセボ群 SSRI 群 TCA 群その他の薬剤群評価時 / 顕著な変動

n 例数 % n 例数 % n 例数 % n 例数 % n 例数 %上方変動 1310 151 11.5 447 24 5.4 96 3 3.1 550 42 7.6 212 13 6.1

小下方変動 1310 16 1.2 447 1 0.2 96 3 3.1 550 9 1.6 212 0 0.0上方変動 1310 282 21.5 447 42 9.4 96 10 10.4 550 84 15.3 212 36 17.0

大下方変動 1310 6 0.5 447 0 0.0 96 0 0.0 550 1 0.2 212 0 0.0

検査項目：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（U/L）

上方変動 1396 79 5.7 445 10 2.2 92 1 1.1 650 30 4.6 226 6 2.7小

下方変動 1396 11 0.8 445 2 0.4 92 0 0.0 650 7 1.1 226 6 2.7上方変動 1396 183 13.1 445 23 5.2 92 6 6.5 650 79 12.2 226 19 8.4

大下方変動 1396 0 0.0 445 2 0.4 92 0 0.0 650 2 0.3 226 2 0.9

検査項目：血中アルカリホスファターゼ（U/L）

上方変動 1444 61 4.2 476 14 2.9 95 1 1.1 679 44 6.5 232 10 4.3小

下方変動 1444 33 2.3 476 2 0.4 95 3 3.2 679 7 1.0 232 5 2.2上方変動 1444 122 8.4 476 26 5.5 95 1 1.1 679 73 10.8 232 21 9.1

大下方変動 1444 8 0.6 476 1 0.2 95 3 3.2 679 3 0.4 232 0 0.0

検査項目：γ-グルタミルトランスフェラーゼ（U/L）

上方変動 816 96 11.8 160 14 8.8 95 6 6.3 272 29 10.7 161 13 8.1小

下方変動 816 8 1.0 160 2 1.3 95 2 2.1 272 4 1.5 161 2 1.2上方変動 816 144 17.6 160 17 10.6 95 9 9.5 272 48 17.6 161 25 15.5

大下方変動 816 3 0.4 160 0 0.0 95 0 0.0 272 1 0.4 161 0 0.0

併合解析に用いた試験：ミルタザピン群：全 26 試験，プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 027 試験，SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験，その他の薬剤群：003-023， 028，

004， 004_2 及び 031 試験引用：【Appendix B 表 32】

小：投与期間中の小値，大：投与期間中の大値変動：少なくとも 1 回以上基準域上限又は下限からの逸脱が認められた症例．定義については，2.7.4.3.1 の国内の臨床データの

章を参照．

ALAT の上方変動はミルタザピン群で 21.5%とも多く認められ，プラセボ群では 9.4%，実薬

対照群である SSRI 群，TCA 群，その他の薬剤群ではそれぞれ 10.4%，15.3%，17.0%であった．

同様に，程度は低いものの，ASAT の上方変動もミルタザピン群で 13.1%とも多く認められ，

プラセボ群では 5.2%，実薬対照群である SSRI 群，TCA 群，その他の薬剤群ではそれぞれ 6.5%，


280

12.2%，8.4%であった．

ALP と γ-GT の上方変動については，ミルタザピン群でプラセボ群と比較してより多く認めら

れたが，TCA 群及びその他の薬剤群との比較では，違いは認められなかった．

肝酵素値の下方変動は少数例に認められたが，臨床的に問題となるものではないと考えられた．

肝酵素値―長期投与試験

ミルタザピン長期投与（40 週間）後の ALAT の平均値（平均値 ± 標準偏差）は，投与前の

22.3 ± 11.2 U/L から 34.0 ± 55.4 U/L に上昇した．一方，プラセボ群では問題となる変化は認められ

なかった．投与 40 週後における投与前値からの相対変化率は 51.2 ± 211.5%【Appendix B 表 39】

であった．投与前値からの上昇は短期投与試験でも認められたが，変化の程度は若干小さかった．

ASAT の平均値（平均値 ± 標準偏差）は 21.1 ± 6.2 U/L から 25.9 ± 18.8 U/L に上昇し，ALP は

65.0 ± 18.5 U/L から 70.8 ± 25.7 U/L に軽度上昇し，γ-GT は 24.3 ± 16.7 U/L から 34.3 ± 36.5 U/L に

上昇した．なお，短期投与試験では，これらの検査値に問題となる変動は認められなかった．ま

た，プラセボ群においても問題となる変動は認められなかった．

ミルタザピン群の 1 例（試験番号：003-041，症例番号：359）に，投与 40 週後の検査値におい

て基準域上限の 10 から 20 倍に相当する ALAT（403 U/L），ASAT（142 U/L），γ-GT（234 U/L）の

上昇が認められたが，他にこれらの検査値が基準域上限の 3 倍以上となった症例は認められなか

った．

表 2.7.4-191 にミルタザピン群及びプラセボ群で肝酵素値の上昇が認められた割合を示した．ミ

ルタザピン群とプラセボ群での割合は，同様であった．

表 2.7.4-191 肝酵素の異常値：外国長期投与試験，AST


評価時例数 % 例数 %

投与前 8 10.3 10 13.3 投与期間中の大値 10 18.2 12 23.5

アラニン・アミノトランスフェラーゼ（U/L）

投与終了（中止）時 10 18.2 10 19.6 投与前 4 5.1 6 8.0 投与期間中の大値 6 10.9 5 9.8

アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ

（U/L）

投与終了（中止）時 6 10.9 3 5.9 投与前 1 1.3 3 3.8 投与期間中の大値 2 3.6 0 —

血中アルカリホスファターゼ（U/L）

投与終了（中止）時 1 1.8 0 — 投与前 3 4.0 3 4.0 投与期間中の大値 8 14.5 4 7.7

γ-グルタミルトランスフェラーゼ（U/L）

投与終了（中止）時 8 14.5 4 7.7 引用：【Appendix B 表 40】


281

血中コレステロール―短期投与試験

血中コレステロール値が基準域上限を逸脱した割合は，ミルタザピン群でプラセボ群と比較し

て若干高くなっていた．投与前値では，ミルタザピン群の 24.5%が基準域上限を逸脱していた．

投与期間中に基準域上限以上の異常値が認められた割合は 33.5%であった．一方，プラセボ群で

は，投与前値での基準域上限からの逸脱は 21.8%であり，基準域上限以上の異常値が認められた

割合は 27.1%であった．SSRI 群，TCA 群，その他の薬剤群では，投与期間中に基準域上限以上の

異常値が認められた割合は，それぞれ 25.8%，39.9%，24.7%であった（表 2.7.4-192）．

ミルタザピン群おける血中コレステロールの投与前値からの変動は，投与期間中のいずれの観

察時点においても，プラセボ群より大きかった（表 2.7.4-193）．ミルタザピン群での大変化（平

均値 ± 標準偏差）は 0.32 ± 0.8 mmol/L（相対変化率：6.7%【Appendix B 表 30】）であり，プラセ

ボ群では 0.16 ± 0.7 mmol/L（相対変化率：3.8%【Appendix B 表 30】）であった．両群の差は小さ

く，被験者間のばらつきが大きかった．したがって，両群間で認められた差は，臨床的に問題と

なるものではないと考えられた（脂質代謝異常に関する詳細については 2.7.4.2.1.5 器官別又は症

候群別有害事象の解析に記述した）．


282

表 2.7.4-192 血中コレステロールの異常値：外国短期投与試験，AST

評価時/安全域ミルタザピン群プラセボ群 SSRI 群 TCA 群その他の薬剤群臨床検査項目：血中コレステロール（mmol/L）例数 % 例数 % 例数 % 例数 % 例数 %

基準域下限以下 2 0.2 0 0.0 0 0.0 0 0.0 0 0.0 基準域内 699 75.3 151 78.2 111 74.0 149 56.7 124 72.5

投与前

基準域上限以上 227 24.5 42 21.8 39 26.0 114 43.3 47 27.5 基準域下限以下 15 1.2 18 3.7 0 0.0 4 1.0 1 0.4 基準域内 916 73.4 381 78.9 104 78.8 287 68.5 182 81.6

投与期間中の小値

基準域上限以上 317 25.4 84 17.4 28 21.2 128 30.5 40 17.9 基準域下限以下 7 0.6 7 1.4 0 0.0 3 0.7 1 0.4 基準域内 823 65.9 345 71.4 98 74.2 249 59.4 167 74.9

投与期間中の大値

基準域上限以上 418 33.5 131 27.1 34 25.8 167 39.9 55 24.7 併合解析に用いた試験：ミルタザピン群：全 26 試験，プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 027 試験，SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験，その他の薬剤群：003-023， 028， 004， 004_2 及

び 031 試験引用：【Appendix B 表 31】

表 2.7.4-193 血中コレステロールにおける変動の概要：外国短期投与試験，AST

投与前値から

の絶対変化 2 週 3 週 6 週 8 週投与期間中の小値投与期間中の大値終了（中止）

血中コレステ

ロール

（mmol/L）

ミルタザ


群ミルタザ


群ミルタザ


群ミルタザ


群ミルタザ


群ミルタザ


群ミルタザ


群

例数 621 90 304 274 632 232 162 54 1188 469 1188 469 1188 469 平均値 0.142 -0.073 0.173 0.007 0.088 -0.024 0.087 0.053 -0.072 -0.174 0.320 0.162 0.117 -0.013 SD 0.829 0.782 0.685 0.633 0.929 0.695 0.558 0.495 0.780 0.635 0.789 0.655 0.847 0.688

小値 -3.40 -2.00 -1.90 -2.40 -3.90 -2.80 -1.68 -1.61 -4.00 -2.80 -4.00 -2.40 -4.00 -2.80 中央値 0.100 0.000 0.181 0.026 0.100 -0.026 0.052 0.039 0.000 -0.130 0.272 0.155 0.100 0.000

大値 3.80 2.10 2.90 2.80 4.30 2.10 1.63 1.45 3.76 2.60 4.30 2.80 4.30 2.60 併合解析に用いた試験：ミルタザピン群：全 26 試験，プラセボ群： 003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 027 試験引用：【Appendix B 表 30】


283

表 2.7.4-194 血中コレステロールにおける変動：外国短期投与試験，AST


n 例数 % n 例数 % n 例数 % n 例数 % n 例数 % 上方変動 1188 193 16.2 469 44 9.4 117 15 12.8 400 78 19.5 205 28 13.7 小

下方変動 1188 28 2.4 469 21 4.5 117 1 0.9 400 5 1.3 205 2 1.0 上方変動 1188 273 23.0 469 87 18.6 117 20 17.1 400 109 27.3 205 40 19.5 大

下方変動 1188 11 0.9 469 7 1.5 117 0 0.0 400 3 0.8 205 1 0.5 併合解析に用いた試験：ミルタザピン群：全 26 試験，プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 85027 試験，SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験，その他の薬剤群：003-023， 028， 004， 004_2及び 031 試験引用：【Appendix B 表 32】

小：投与期間中の小値，大：投与期間中の大値


284

血中コレステロールについて，投与期間中に認められた投与前値からの上側方向又は下側方向

への変動を表 2.7.4-194 に示した．上方変動は，ミルタザピン群で 23.0%であり，プラセボ群の

18.6%，SSRI 群の 17.1%，TCA 群の 27.3%，その他の薬剤群の 19.5%と同様であった．

血中コレステロール―長期投与試験

ミルタザピン長期投与（40 週間）後の血中コレステロールは，投与前値と比較すると平均値で

3.3%の増加と軽度上昇しており，プラセボ群では 0.2%減少していた．投与期間中に認められた投

与前値からの変化率の大値は，ミルタザピン群で 3.6%，プラセボ群で 0.6%であった【Appendix

B 表 39】．

投与前値における基準域からの逸脱例は，ミルタザピン群で 1 例（1.3%），プラセボ群で 3 例

（3.8%）であったのに対し，投与 40 週後では，ミルタザピン群で 3 例（5.6%）であり，プラセボ

群では認められなかった【Appendix B 表 40】．

血液学的検査


各血液学的検査項目については，短期投与試験，長期投与試験のいずれにおいても顕著な変動

は認められなかった（短期試験：【Appendix B 表 27～29】，長期試験：【Appendix B 表 36～38】）．

異常値

血液学的検査項目での異常値の発現頻度は低く，プラセボ群も含めた対照薬群間で顕著な違い

は認められなかった．また，ミルタザピン群における短期投与試験と長期投与試験の結果の比較

においても問題となるような違いは認められなかった．

白血球数の推移については，特に注意すべき項目として，以下に記述した（詳細については

2.7.4.2.1.5 器官別又は症候群別有害事象の解析に記述した）．

白血球数―短期投与試験

投与期間中に認められた投与前値からの上側方向又は下側方向への変動を表 2.7.4-195 に示し

た．下方変動はミルタザピン群の 6.9%に認められ，プラセボ群の 2.7%より高く，SSRI 群，TCA

群と同様であった．上方変動はミルタザピン群で 7.9%に認められ，プラセボ群の 4.2%より高く，

その他の薬剤群と同様であった．

全体では，問題となるような白血球数の変動は認められなかった．


285

白血球数―長期投与試験

40 週間の投与期間中に認められた投与前値からの上側方向又は下側方向への変動を表

2.7.4-196 に示した．ミルタザピン群において下方変動例は認められず，プラセボ群の 4.1%より低

かった．上方変動についてはミルタザピン群で 9.6%に認められ，プラセボ群の 6.1%より若干高か

った．ミルタザピンの投与期間が長くなることによる白血球数への影響は認められなかった．

全体では，問題となるような白血球数の変動は認められなかった．


286

表 2.7.4-195 白血球数の変動：外国短期投与試験，AST


n 例数 % n 例数 % n 例数 % n 例数 % n 例数 % 上方変動 1468 37 2.5 480 6 1.3 98 5 5.1 683 22 3.2 234 6 2.6 投与期間中の小値下方変動 1468 102 6.9 480 13 2.7 98 7 7.1 683 38 5.6 234 28 12.0 上方変動 1468 116 7.9 480 20 4.2 98 10 10.2 683 61 8.9 234 23 9.8 投与期間中の大値下方変動 1468 42 2.9 480 4 0.8 98 4 4.1 683 21 3.1 234 11 4.7

併合解析に用いた試験：ミルタザピン群：全 26 試験，プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 027 試験，SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験，その他の薬剤群：003-023， 028， 004， 004_2及び 031 試験

表 2.7.4-196 白血球数の変動：外国長期投与試験，AST

ミルタザピン群プラセボ群評価時 / 顕著な変動

n 例数 % n 例数 % 上方変動 52 4 7.7 49 3 6.1 投与 40 週後下方変動 52 0 0.0 49 2 4.1 上方変動 52 4 7.7 49 3 6.1 投与期間中の小値下方変動 52 0 0.0 49 2 4.1 上方変動 52 5 9.6 49 3 6.1 投与期間中の大値下方変動 52 0 0.0 49 2 4.1


287

尿検査


各尿検査項目については，短期投与試験，長期投与試験のいずれにおいても顕著な変動は認め

られなかった（短期投与試験：【Appendix B 表 33～35】，長期投与試験：【Appendix B 表 42～44】）．

異常値

尿検査項目での異常値の発現頻度は低く，プラセボ群も含めた各対照薬群間で上方変動及び下

方変動の頻度に顕著な違いは認められなかった．


288

2.7.4.3.3 国内試験と外国試験の比較

国内外で実施された臨床試験における臨床検査値の異常変動について，オルガノン社が採用し

ている基準により評価を行った．

肝酵素値，特に ALAT 及び ASAT の増加が国内で実施された試験において多く認められたが，

基準を統一して評価した結果，γ-GT や ALP の変動も含め，同程度の変動は外国で実施した臨床

試験においても発現しており，国内外での発現プロファイルに顕著な違いはなかった．同様の変

動は SSRI 群や TCA 群にも認められたが，ミルタザピン群の発現率がやや高い傾向がみられた．

変動の推移からは，一過性の上昇であると考えられ，また，これらの変動は肝機能障害に関連す

る臨床症状の発現を伴わないと考えられた（2.7.4.2.1.5 参照）．

血中コレステロールについても，国内外で同様の発現率の変動がみられており，SSRI 群や TCA

群における発現率もほぼ同程度であった．また，国内外の臨床試験結果からは，臨床症状として

の脂質代謝障害は示唆されなかった（2.7.4.2.1.5 参照）．

他の検査項目（血液学的検査，尿検査）については，国内外で実施された臨床試験において顕

著な変動は認められなかった．

以上のことより，国内で実施された臨床試験において有害事象とされた臨床検査の異常変動は，

外国においても同様に発現がみられ，臨床的に問題となるような変動ではないと考えられた．


289

2.7.4.4 バイタルサイン，身体的所見及び安全性に関連する他の観察項目

2.7.4.4.1 国内で実施された試験

国内で実施された試験においては，治験責任医師又は分担医師が，投与開始前と投与中及び投

与終了（中止）時の検査値を比較し，各患者の生理的変動の範囲及び臨床的な意義を考慮して，

臨床上問題となる検査値の変動を異常変動と判定した．よってバイタルサイン及び体重の異常変

動についてはすべて有害事象として集計し既に示してある．本項では国内で実施された試験にお

ける投与前後でのバイタルサイン及び体重の比較を試験毎に示した（表 2.7.4-197～表 2.7.4-199）．

短期投与試験 2 試験で脈拍数が増加しているものの（001 試験：ミルタザピン群+4.6 bpm，プラ

セボ群-0.3 bpm，9902 試験：ミルタザピン群+3.3 bpm，フルボキサミン群+0.2 bpm），有害事象と

して取り上げられた症例はなく，バイタルサインの前後比較において臨床的に問題となる変動は

認められなかった．


290

表 2.7.4-197 投与前後の血圧，脈拍及び体重の変化：001 試験，AST



項目例

数

平均

値SD

小

値中央

値大

値

例

数

平均

値SD

小

値

中央

値

大

値

例

数

平均

値SD

小

値

中央

値大

値

例

数

平均

値SD

小

値

中央

値

大

値

例

数

平均

値SD

小

値

中央

値大

値投与前 68 120.3 17.9 88.0 121.0 162.0 67 117.1 15.7 82.0 119.0 153.0 71 121.6 17.6 86.0 120.0 182.0 206 119.7 17.1 82.0 120.0 182.0 68 119.3 16.4 91.0 120.0 161.0 投与後 68 117.0 16.5 84.0 117.5 153.0 67 116.2 16.4 84.0 116.0 174.0 71 119.3 18.0 80.0 116.0 176.0 206 117.5 17.0 80.0 116.0 176.0 68 116.6 16.6 90.0 113.0 151.0

血圧（収縮期）

（mmHg）前後差 68 -3.3 12.1 -32.0 -3.5 18.0 67 -1.0 12.7 -33.0 1.0 37.0 71 -2.3 11.4 -36.0 -4.0 31.0 206 -2.2 12.0 -36.0 -3.0 37.0 68 -2.7 12.9 -34.0 -1.5 22.0 投与前 68 75.5 12.7 48.0 76.0 110.0 67 74.2 12.2 41.0 74.0 106.0 71 76.4 12.4 48.0 76.0 110.0 206 75.4 12.4 41.0 76.0 110.0 68 74.4 12.8 43.0 76.0 100.0 投与後 68 73.5 11.8 48.0 73.5 100.0 67 74.2 11.4 40.0 73.0 100.0 71 74.7 12.1 46.0 74.0 98.0 206 74.1 11.7 40.0 73.5 100.0 68 73.0 12.8 45.0 72.0 100.0

血圧（拡張期）

（mmHg）前後差 68 -2.0 8.9 -24.0 -2.0 16.0 67 0.0 10.1 -24.0 0.0 16.0 71 -1.7 10.8 -32.0 -2.0 22.0 206 -1.2 10.0 -32.0 -1.0 22.0 68 -1.4 8.4 -23.0 -2.0 20.0 投与前 68 73.0 9.4 54.0 72.0 106.0 68 69.6 9.5 54.0 68.0 100.0 71 73.9 12.5 54.0 72.0 118.0 207 72.2 10.7 54.0 72.0 118.0 70 77.4 11.7 60.0 75.5 116.0 投与後 68 76.0 10.4 55.0 75.5 110.0 68 74.7 11.3 54.0 74.0 106.0 71 79.5 11.8 56.0 80.0 109.0 207 76.8 11.3 54.0 77.0 110.0 70 77.1 12.2 59.0 76.0 125.0

脈拍数（拍/分）

前後差 68 3.0 10.3 -18.0 3.5 36.0 68 5.1 10.7 -22.0 6.5 28.0 71 5.6 12.1 -32.0 6.0 30.0 207 4.6 11.1 -32.0 6.0 36.0 70 -0.3 13.4 -39.0 0.0 48.0 投与前 68 59.4 12.2 39.6 56.1 98.4 68 59.1 10.4 31.8 59.5 93.9 71 59.9 13.5 38.5 57.0 119.0 207 59.5 12.1 31.8 58.3 119.0 70 58.9 10.7 40.4 57.4 88.8 投与後 68 60.4 12.4 40.8 58.1 99.0 68 60.2 10.5 31.3 61.0 93.7 71 61.1 13.3 37.5 56.0 110.7 207 60.6 12.1 31.3 60.0 110.7 70 58.6 10.8 40.2 56.7 89.0 体重（kg）

前後差 68 0.9 1.9 -3.8 0.9 7.5 68 1.1 1.9 -2.5 1.0 8.5 71 1.2 2.4 -8.3 1.0 9.0 207 1.1 2.1 -8.3 1.0 9.0 70 -0.2 1.5 -4.4 0.0 3.5 各項目で投与前後測定できたものを対象．投与後：投与終了（中止）時の測定値


291

表 2.7.4-198 投与前後の血圧，脈拍及び体重の変化：9902 試験，AST

投与群ミルタザピン群フルボキサミン群項目例数平均値 SD 小値中央値大値例数平均値 SD 小値中央値大値

投与前 95 116.5 15.7 88.0 114.0 164.0 97 117.6 13.2 90.0 118.0 150.0投与後 95 116.8 14.7 86.0 118.0 160.0 97 117.3 15.3 82.0 118.0 155.0

血圧（収縮期）（mmHg）

前後差 95 0.3 10.2 -20.0 0.0 28.0 97 -0.3 10.6 -26.0 0.0 26.0投与前 95 73.4 11.6 48.0 70.0 99.0 97 74.9 11.1 46.0 74.0 96.0投与後 95 71.8 11.3 49.0 70.0 100.0 97 73.9 11.5 52.0 72.0 108.0

血圧（拡張期）（mmHg）

前後差 95 -1.7 8.8 -20.0 -2.0 22.0 97 -1.0 9.0 -22.0 0.0 22.0投与前 95 73.9 10.6 52.0 72.0 100.0 97 74.9 10.3 48.0 74.0 108.0投与後 95 77.2 10.8 60.0 76.0 120.0 97 75.2 11.2 49.0 74.0 102.0脈拍数（拍/分）

前後差 95 3.3 11.4 -17.0 3.0 60.0 97 0.2 9.8 -21.0 0.0 25.0投与前 95 59.6 9.7 40.4 59.9 89.0 97 61.1 11.1 39.0 61.0 90.2投与後 95 61.0 9.9 39.0 60.5 92.0 97 60.6 11.0 38.0 60.2 88.5体重（kg）

前後差 95 1.4 1.6 -2.3 1.0 5.7 97 -0.5 1.6 -5.2 -0.5 3.5各項目で投与前後測定できたものを対象．投与後：終時の測定値

表 2.7.4-199 投与前後の血圧，脈拍及び体重の変化：002 試験，AST（52 週間投与完了例）


投与前 71 113.2 15.0 82.0 114.0 158.0

投与後 71 116.0 16.3 80.0 114.0 155.0 血圧（収縮期）（mmHg）

前後差 71 2.8 14.0 -28.0 4.0 47.0

投与前 71 70.8 10.9 48.0 70.0 99.0

投与後 71 72.5 12.1 48.0 72.0 98.0 血圧（拡張期）（mmHg）

前後差 71 1.8 9.1 -18.0 2.0 28.0

投与前 71 72.9 11.3 53.0 70.0 99.0

投与後 71 74.6 10.6 57.0 72.0 112.0 脈拍数（拍/分）

前後差 71 1.7 10.9 -30.0 1.0 28.0

投与前 71 59.2 11.5 32.6 58.2 109.7

投与後 71 60.3 11.6 34.0 59.0 104.6 体重（kg）

前後差 71 1.1 3.6 -9.4 1.0 14.0 各項目で投与前後測定できたものを対象．投与後：投与終了時の測定値


292

本薬の安全性プロファイルとして重要と考えられる体重の異常変動については，オルガノンが

採用している基準（7%以上増加）に基づき集計を行った（表 2.7.4-200～表 2.7.4-205）．2.7.4.2.1.5

に基準域との関連とともに経時的な体重変化の詳細を示した．

短期投与試験のミルタザピン群において，投与期間中に 7%以上の増加が認められた症例は，001

試験の 15 mg/日群で 5.9%（4/68 例），30 mg/日群で 11.6%（8/69 例），45 mg/日群で 9.9%（7/71 例），

合計で 9.1%（19/208），9902 試験で 7.5%（7/93）であったのに対し，対照薬群ではプラセボ群で

該当なし，フルボキサミン群で 1.0%（1/96）であった．長期投与試験の 52 週投与完了例では，投

与期間中に 7%以上の増加が認められた症例が 31.9%（23/72 例）と，短期投与試験に比べ高かっ

た（表 2.7.4-202）．なお，長期投与試験の 52 週投与完了例での投与終了時の体重変化率において，

7%以上の増加が認められた症例は 15.3%（11/72 例）であり，投与期間中に 7%以上の増加が認め

られた症例の半数以上が，投与期間中に 7%未満へ回復していた（表 2.7.4-205）．


293

表 2.7.4-200 投与期間中における体重変化率 7%以上増加の有無：001 試験，AST


プラセボ群


合計なしあり

合計なしあり

合計なしあり

合計なし

合計体重変化率

例数 % 例数 % 例数例数 % 例数 % 例数例数 % 例数 % 例数例数 % 例数 % 例数例数 % 例数 7%以上増加 64 94.1 4 5.9 68 61 88.4 8 11.6 69 64 90.1 7 9.9 71 189 90.9 19 9.1 208 70 100 70 投与後測定が 1 回かつその測定日が基準範囲外である症例は除外


294

表 2.7.4-201 投与期間中における体重変化率 7%以上増加の有無：9902 試験，AST


なしあり合計

なしあり合計体重変化率

例数 % 例数 % 例数例数 % 例数 % 例数 7%以上増加 86 92.5 7 7.5 93 95 99.0 1 1.0 96 投与後測定が 1 回かつその測定日が基準範囲外である症例は除外

表 2.7.4-202 投与期間中における体重変化率 7%以上増加の有無：002 試験，AST（52 週間投与

完了例）

変動なしあり計体重変化率

例数 % 例数 % 例数 7%以上増加 49 68.1 23 31.9 72

表 2.7.4-203 投与終了（中止）時における体重変化率 7%以上増加症例：001 試験，AST

ミルタザピン群項目 15 mg/日群

（n=69） 30 mg/日群

（n=70） 45 mg/日群

（n=71）合計

(n=210)

プラセボ群

(n=70)

体重変化率 7%以上増加 4（5.8%） 6（8.6%） 7（9.9%） 17 (8.1%) 0 (0.0%)

表 2.7.4-204 最終時における体重変化率 7%以上増加症例：9902 試験，AST

項目ミルタザピン群


(n=98)

体重変化率 7%以上増加 6 (6.3%) 0 (0.0%)

表 2.7.4-205 投与終了時における体重変化率 7%以上増加症例：002 試験，AST（52 週間投与完

了例）

項目 (n=72) 体重変化率 7%以上増加 11 (15.3%)


295

国内で実施された試験において，心電図検査は，短期投与試験（001 試験及び 9902 試験）では，

投与開始前及び投与終了（中止）時に，長期投与試験（002 試験）では，投与開始時，投与 6 週

後，投与 16 週後，投与 28 週後，投与 40 週後及び投与終了（中止）時に測定した．

心電図パラメータの計測/解析は 001 試験のみで実施され，その結果を 2.7.4.2.1.5<QTｃ延長>に

示した．その他の試験においては，心電図パラメータの計測/解析は実施されなかった．よって，

心電図検査結果は，心電図パラメータではなく，各試験で発現した心電図異常に関連する有害事

象一覧として，各症例の詳細を表 2.7.4-206，表 2.7.4-207 に示した．

心電図異常に関連する有害事象は，001 試験で 2 例，002 試験で 1 例に認められたが，9902 試

験では認められなかった．

3 症例に認められた有害事象の程度はいずれも軽度であり，転帰は回復であった．


296

表 2.7.4-206 心電図異常変動関係の有害事象一覧，AST（001 試験）

識別番号

組番性別年齢投与期間

発現時期（投与日後）

発現時

処方量

有害事象（基本語:MedDRA ver9.0）

心電図所見程度因果関係転帰中止理由

ORG-11 25 組

4 番女 41 歳 28 日 28 日 30 mg/日心電図ＱＴ延長

前壁梗塞の疑い下壁梗塞

軽度 ST-T 異常 QT 延長

軽度関連あるかもしれない

回復HAM-D

自殺スコアの悪化

464 46 組

4 番女 41 歳 41 日 41 日 45 mg/日心電図Ｔ波逆転 T 波異常(陰性 T 波) 軽度

関連あるかもしれない

回復

表 2.7.4-207 心電図異常変動関係の有害事象一覧，AST（002 試験）

識別番号性別年齢投与期間

発現時期（投与日後）

発現時

処方量

有害事象（基本語:MedDRA ver9.0）

所見（心電図）程度因果関係転帰中止理由

ME-2 女 46 歳 365 日 281 日 30 mg/日上室性期外収縮上室性期外収縮軽度関連なし回復


297

2.7.4.4.2 外国で実施された試験（参考）

バイタルサインの経時的な要約統計量を，短期投与試験は【Appendix B 表 45】に，長期投与試

験は【Appendix B 表 47】に示した．基準域外の症例数に関しては，短期投与試験は【Appendix B

表 46】，長期投与試験は【Appendix B 表 48】に示した．

血圧と脈拍数：経時的な要約統計量

短期投与試験

短期投与試験では，ミルタザピン群，プラセボ群，実薬対照群のいずれにおいてもバイタルサ

イン（仰臥位血圧，立位血圧，脈拍数）の平均値について，投与前値からの顕著な変動は認めら

れなかった．投与前値からの立位及び仰臥位の収縮期血圧及び拡張期血圧の変化の平均は，ミル

タザピン群で収縮期圧約-0.5 mmHg，拡張期圧約-0.05 mmHg であり，大約-1.5 mmHg であった

プラセボ群と同様であった．また，SSRI 群，TCA 群，その他の薬剤群では，-3.1～0.7 mmHg の

範囲内であった．

ミルタザピン群の立位及び仰臥位の脈拍数の平均は，投与期間中にそれぞれ 0.9 bpm，1.4 bpm

増加した．プラセボ群では変化の平均値はそれぞれ 0.1 bpm，-0.2 bpm であった．TCA 群ではそれ

ぞれ 5.8 bpm，6.1 bpm 増加した．一方，SSRI 群及びその他の薬剤群では 2.5 bpm 以下の減少が認

められた．

長期投与試験

ミルタザピン長期投与後の血圧は，わずかに上昇した【Appendix B 表 47】．ミルタザピン群の

投与前値からの仰臥位及び立位の収縮期血圧の変化の平均値は，それぞれ 2.5 mmHg，4.1 mmHg

（終評価時：n=76）であり，プラセボ群の 1.5 mmHg，3.9 mmHg（n=78）と同様であった．仰

臥位及び立位の拡張期血圧は，投与期間中にミルタザピン群でそれぞれ 1.7 mmHg，2.4 mmHg

（n=76）上昇し，プラセボ群では 0.5 mmHg，0.6 mmHg（n=78）上昇した．

仰臥位及び立位の脈拍数（平均値 ± 標準偏差）は，投与期間中にミルタザピン群でそれぞれ

6.3 ± 10.6 bpm，8.3 ± 12.2 bpm 増加したが，プラセボ群の増加はこれより少なく，それぞれ

1.8 ± 10.8 bpm，3.6 ± 12.8 bpm であった．ただし，長期投与試験において二重盲検期に移行した症

例数は少なかった．ミルタザピン群とプラセボ群の間に認められた脈拍数の差は，臨床的に問題

となるものではないと考えられた．

バイタルサイン：異常値

正常（又は基準）範囲の定義

収縮期血圧（仰臥位，坐位，立位）については，90～180 mmHg の範囲内であり，投与前値か

らの変化が±20 mmHg 未満である場合を正常とした．同様に，拡張期血圧（仰臥位，坐位，立位）

については，50～105 mmHg の範囲内であり，投与前値からの変化が±15 mmHg 以内の場合を正常

とみなした．


298

脈拍数の正常範囲については，50～120 bpm 範囲内とし，投与前値からの変化は±15 bpm 以内と

した．

短期投与試験

ミルタザピン群，プラセボ群ともに，血圧と脈拍数の基準域からの逸脱例は少なく，両群間で

臨床的に問題となるような違いはなかった【Appendix B 表 46】．

ミルタザピン群において，投与期間中に仰臥位及び立位の収縮期血圧の低値が基準域以下と

なった割合は，それぞれ 2.0%，2.8%であり，高値が基準域以上となった割合はともに 1.8%で

あった．プラセボ群では，低値が基準域以下となった割合は，それぞれ 1.7%，1.3%であり，

高値が基準域以上となった割合は，それぞれ 0.4%，0.7%であった．その他の薬剤群では，低値

が基準域以下であった割合は，それぞれ 6.7%，7.6%であった．TCA 群では，立位の収縮期血圧に

おいて同様の傾向がみられ，低値が基準域以下であった割合が 8.0%であった．

ミルタザピン群において，投与期間中の仰臥位及び立位の拡張期血圧の低値が基準域以下と

なった割合は，それぞれ 1.7%，1.2%であり，プラセボ群ではそれぞれ 1.5%，0.6%であった．SSRI

群，TCA 群，その他の薬剤群では，この割合が若干高かったが，大でも 3.3%であった．投与期

間中の高値が基準域以上となった割合は，ミルタザピン群でそれぞれ 2.4%，4.0%，プラセボ群

ではそれぞれ 2.2%，2.6%であった．これらの割合は，TCA 群，SSRI 群，その他の薬剤群でも同

様であった．

投与期間中の仰臥位及び立位の低脈拍数が基準域以下となった割合は，ミルタザピン群でそ

れぞれ 0.3%，0.2%であり，プラセボ群ではそれぞれ 0.6%，0.4%であった．大脈拍数が基準域

以上となった割合は，ミルタザピン群でそれぞれ 1.5%，3.4%であり，プラセボ群ではそれぞれ 0.9%，

1.8%であった．SSRI 群，TCA 群，その他の薬剤群で立位の大脈拍数が基準域以上となった割合

は，それぞれ 3.2%，8.8%，5.6%であり，仰臥位では，すべて 2.3%未満であった．

長期投与試験

長期投与試験期間中における投与開始前からの血圧と脈拍数の変化を，ミルタザピン群とプラ

セボ群とで比較したが，両群に臨床的に問題となる違いはなかった【Appendix B 表 48】．

体重

短期投与試験において，平均体重の増加が認められ，長期投与試験においても経時的な体重増

加が認められた．

体重の変化が投与開始前の±7%の範囲内である場合を正常とした．経時的な体重変化の詳細に

ついては，基準域との関連とともに 2.7.4.2.1.5 に記述した．


299

表 2.7.4-208 投与期間中における体重変化率 7%以上増加症例：外国短期投与試験，AST

短期投与試験の併合解析に用いた試験：ミルタザピン群：全 26 試験，プラセボ群：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050 及び 027 試験

短期投与試験

ミルタザピン群において，投与終了（中止）時に体重が平均 1.4 kg 増加しており，TCA 群では

平均 0.9 kg，その他の薬剤群では平均 0.3 kg の増加であった．プラセボ群及び SSRI 群では，わず

かに減少していた【Appendix B 表 45】．

投与終了（中止）時の体重が基準域以上となった割合は，ミルタザピン群で 8.2%であり，プラ

セボ群，SSRI 群，TCA 群，その他の薬剤群では 0.2%，1.2%，5.9%，4.9%であった．【Appendix B

表 46】

長期投与試験

長期投与試験後，ミルタザピン群で体重が平均 4.4 kg 増加しており，プラセボ群では平均 1.0 kg

の増加であった【Appendix B 表 47】．ミルタザピン群では，全体の 38.2%で体重が基準域以上と

なったが，プラセボ群では 11.5%であった【Appendix B 表 48】．

心電図

外国で実施された臨床試験での心電図検査結果を表 2.7.4-243 に示した．心電図異常は試験毎に

異なるコーディングシステムを用いていたため，集約して示した．投与開始後に複数の事象が報

告された場合，も重症な事象（臨床的に問題となる異常/異常/境界/臨床的に問題のない異常の

順）を用いて集計した．なお，投与開始前に心電図異常が認められた症例も含めて集計した．

投与開始後の異常値（臨床的に問題のない異常は除く）あるいは有意な変化の詳細を表

2.7.4-244 に示した．投与開始後に異常値が認められた症例は，投与開始前の心電図データも含め

て記載した．一部の症例では，投与開始後の異常値は投与期間中の異常値としても報告されてい

た．また，心電図異常として報告された症例の中には，臨床的に問題のない症例も含まれていた

（試験によって分類が異なっていた）．

ミルタザピン群においてプラセボ群又は他の実薬対照群と比較して，問題となる心電図異常の

発現頻度の上昇は認められなかった（表 2.7.4-243，表 2.7.4-244）．

試験の種類項目ミルタザピン群プラセボ群投与期間中の大値 188 / 1835 (10.2%) 4 / 543 (0.7%) 短期投与試験投与終了（中止）時の値 151 / 1835 (8.2%) 1 / 543 (0.2%) 投与期間中の大値 35 / 76 (46.1%) 12 / 78 (15.4%) 長期投与試験投与終了（中止）時の値 29 / 76 (38.2%) 9 / 78 (11.5%)


300

2.7.4.4.3 国内試験と外国試験の比較

国内外で実施された臨床試験におけるバイタルサインの結果について評価した結果，顕著な違

いは認められなかった．

血圧については，国内外で実施された臨床試験（短期及び長期投与試験）ともに，ミルタザピ

ン群とプラセボ群との比較において，投与開始前からの変化に臨床的に問題となる違いはなかっ

た．脈拍数については，ミルタザピン群で若干増加がみられたが，臨床的に問題となるものでは

ないと考えられた．

臨床的に問題となる体重の増加が，国内で実施された臨床試験，外国で実施された臨床試験と

もに多く認められたが，程度及び発現率に問題となる違いはなかった．国内で実施された臨床試

験において，ミルタザピン群で，投与期間中に 7%以上の増加が認められた症例は，短期投与試験

で 10%以下，長期投与試験（52 週投与完了例）で 15.3%であった．外国で実施された臨床試験で

は，短期投与試験で 8.2%，長期投与試験で 38.2%であった．


301

2.7.4.5 特別な患者集団及び状況下における安全性

2.7.4.5.1 内因性要因

年齢

外国人高齢者及び非高齢者を対象にミルタザピンの薬物動態を検討した試験（003-006 試験）で

は，非高齢者よりも高齢者において消失半減期が長くなる傾向がみられた．これは，加齢による

クリアランスの低下によるものと考えられる（2.7.2 参照）．しかし，本安全性の概要における評

価によれば，年齢はミルタザピンの安全性プロファイルに大きな影響を与えなかったことから，

高齢患者の推奨用量は成人の用量と同じと設定した．しかし，高齢者で投与量を増やす場合には，

注意深く経過を観察して安全性を確認する必要がある．

ミルタザピンの小児集団における安全性は評価されていないので，小児や 18 歳未満の患者への

投与は推奨すべきではないと考える．小児と青年を対象とした，種々の抗うつ薬の臨床試験を用

いてメタアナリシスを行った結果（FDA と CHMP による公表データ）によると，抗うつ薬投与時

の自殺企図や自殺念慮などの自殺行動，攻撃性，反抗的行為，怒りの敵意の発現頻度が，プラセ

ボ投与時と比較して高かった．したがって，医師が臨床上必要であると判断して治療を開始した

場合には，患者における自殺行動を注意深く観察する必要がある．また，小児と青年における，

成長，成熟，認知機能の発達及び行動の発達に対する影響に関しては，長期的な安全性データは

得られていない．

性別

外国人男女を対象にミルタザピンの薬物動態を検討した試験（003-006 試験）において，ミルタ

ザピンの消失半減期は，女性で男性と比較して有意に長かった．また，AUC も女性で男性と比較

して有意に大きかった（2.7.2 参照）．しかし，安全性において本質的な違いはなく，この薬物動

態における性差は臨床的に問題となるものではないと考えられた．

民族差

22525 試験において，日本人と外国人とでミルタザピンの薬物動態に違いがみられ，日本人で

は，定常状態における AUC と Cmax が高く，クリアランスが低かった．

しかし，日本人と外国人とで安全性に本質的な違いがなかったことから，日本人と外国人でみ

られた薬物動態上の差は臨床的に問題となるものではないと考えられた．また，外国人を対象と

した試験では，民族による安全性の違いは報告されていない．

CYP2D6 の遺伝的多型

CYP2D6 の EM（extensive metabolizer）と PM（poor metabolizer）の外国人にミルタザピンを単

回投与した結果，ミルタザピンとその活性代謝物の薬物動態に有意差は認められなかった（E-1600

試験，2.7.2 参照）．したがって，CYP2D6 の遺伝的多型は，ミルタザピンの安全性において臨床的

に問題となるような影響を及ぼすものではないと考えられた．


302

肝機能低下

軽度から中等度の肝機能低下を示す外国人を対象とした試験において，健康被験者に比べ，肝

機能低下被験者では AUC が高く，消失半減期が長く，クリアランスが低下していた（88007 試験，

2.7.2 参照）．したがって，肝機能が低下している患者に処方する際には注意が必要である．

腎機能低下

腎機能低下を示す外国人を対象とした試験において，健康被験者に比べ，中等度から高度の腎

機能低下被験者では AUC が高く，クリアランスが低下していた．このことは，軽度の腎機能低下

被験者では認められなかった（22503 試験，2.7.2 参照）が，腎機能が低下している患者に処方す

る際には注意が必要である．


303

2.7.4.5.2 外因性要因

飲酒

飲酒の影響に関しては，外国人を対象としてエタノールとの相互作用が検討されている（85147

試験）．本試験の薬物動態と薬力学については，既に 2.7.2 に記述した．以下にこの試験における

安全性データについて記述した．

147 試験

試験の表題：健康成人男性を対象としたミルタザピン単独投与又はエタノール併用投与による

単回及び反復投与時の精神運動機能と気分に対する影響検討試験

目的：ミルタザピンを単独又はエタノールと併用投与したときの，精神運動機能及び気分に対

する急性及び亜急性の影響を検討し，安全性を評価することとした．

デザイン：本試験は，二重盲検，プラセボ比較，4 期クロスオーバー試験であり，選択基準及

び除外基準に合致した健康男性 8 例が参加した．1 日目の朝は，ミルタザピン 15 mg 又はプラセ

ボを投与し，その 30 分後に，エタノール 60 g 又はプラセボを摂取した．2～3 日目の朝はミルタ

ザピン 15 mg 又はプラセボ，4～7 日目の朝はミルタザピン 30 mg 又はプラセボを投与した．8 日

目の朝はミルタザピン 15 mg 又はプラセボを投与し，その 30 分後に，エタノール 60 g 又はプラ

セボを摂取した．投与 1 及び 8 日目のミルタザピン（又はプラセボ）投与前及びエタノール摂取

後に 3 回心理機能検査を行い，ミルタザピンとエタノールの影響を評価した．また，血液を採取

し，ミルタザピンとエタノールの血漿中濃度を測定した．血圧や脈拍数の測定及び有害事象につ

いて，ミルタザピンの忍容性を評価し，検討した．

結果：ミルタザピン単独投与又はエタノール併用により，種々の鎮静作用が著明に現れたが，

すべての認知機能及び精神運動機能が影響を受けるわけではなかった．7 日間反復投与後には，

これらの作用のほとんどに忍容性が確認された．ミルタザピンとエタノールの鎮静作用における

相互作用はほぼ相加的であったが，一部の被験者ではこの相互作用が一部増強された．なお，ミ

ルタザピンとエタノールの併用時に 2 例が有害事象により，試験を中止した．

ミルタザピンが，鎮静作用といったアルコールによる中枢神経抑制作用を増強する可能性が明

らかになったことから，ミルタザピン投与中はアルコール摂取を避けるべきである．

食事

外国人健康被験者を対象とした試験において，高脂肪食摂取時においてもミルタザピンの薬物

動態に影響がないことが示された（003-012 試験，2.7.1 参照）．したがって，食事摂取，ミルタザ

ピンの安全性において臨床的に問題となるような影響を及ぼすものではないと考えられた．

喫煙

喫煙がミルタザピンの安全性に与える影響については，検討されていない．


304

2.7.4.5.3 薬物相互作用

2.7.2 に既に記述したとおり，併用が予想される薬物との薬物相互作用及びミルタザピンの代謝

酵素に関連する薬物との薬物相互作用を検討する試験として，10 試験が行われた．外国人健康成

人を対象に，併用が予想される薬物との相互作用として，リチウムとの薬物相互作用試験（22509

試験），アミトリプチリンとの薬物相互作用試験（22512 試験），ジアゼパムとの薬物相互作用試

験（ 148 試験），ワルファリンとの薬物相互作用試験（22534 試験）を実施した．また，外国人

健康被験者を対象に，CYP2D6 阻害薬のパロキセチンとの薬物相互作用試験（22511 試験），CYP1A2，

CYP2D6，CYP2C9，CYP2C19，CYP3A4 の阻害作用を有するシメチジンとの薬物相互作用試験

（22513 試験），CYP3A4 阻害薬のケトコナゾールとの薬物相互作用試験（22528 試験），CYP3A4

誘導薬のカルバマゼピンとの薬物相互作用試験（22514 試験），CYP3A4 誘導薬のフェニトインと

の薬物相互作用試験（22533 試験）を実施した．さらに，統合失調症患者を対象に，CYP2D6 と

CYP3A4 の基質であるリスペリドンとの薬物相互作用試験（22510 試験）を実施した．

ミルタザピンと上記薬剤との薬物動態学的及び薬力学的相互作用については，既に 2.7.2 に記述

した．以下に，各薬物相互作用試験の概説を安全性の結果とともに記述する．

薬物相互作用試験

22509 試験

試験の表題：健康成人男性を対象としたミルタザピンとリチウムの薬物相互作用を検討するプ

ラセボ対照二重盲検試験

目的：ミルタザピンとリチウムの併用投与におけるミルタザピン及びリチウムの薬物動態及び

薬力学的作用に及ぼす影響について検討することとした．

デザイン：本試験は二重盲検，プラセボ対照，無作為化，2 期クロスオーバー比較試験であり，

外国人健康成人男性を対象として，炭酸リチウム 600 mg（Li+として 16 mmol），又はプラセボを

10 日間反復経口投与し，10 日目にミルタザピン 30 mg を単回経口投与した．

結果：本試験は 12 例を対象として行われた．死亡及び重篤な有害事象は認められなかった．発

現頻度が高かった有害事象は，中枢・末梢神経系障害又は精神障害であった．中枢・末梢神経系

障害で多かった有害事象は頭痛及びめまいであり，精神障害で多かった有害事象は嗜眠状態及び

眠気であった．ほとんどの有害事象は，軽度か中等度であった．炭酸リチウムを 1 日あたり 600 mg

経口投与することにより到達した定常状態に，ミルタザピン 30 mg を単回経口投与した結果，有

害事象の種類及び発現率に影響を与えなかった．臨床検査値においては，基準域を超えた例が確

認されたものの，臨床的に問題はなかった．バイタルサイン，ECG，心理測定検査にも変化はな

かった．炭酸リチウムとミルタザピンの併用投与時においても，バイタルサイン，ECG，心理測

定検査に実質的な変化は認められなかった．


305

22512 試験

試験の表題：健康成人男女を対象としたミルタザピンとアミトリプチリンの薬物動態及び薬力

学の薬物相互作用を検討するプラセボ対照部分的二重盲検試験

目的：ミルタザピンとアミトリプチリンの単独投与時と，併用投与時の急性及び亜急性的な忍

容性を比較することとした．

デザイン：無作為化，部分的二重盲検，反復投与，3 期クロスオーバー試験（休薬期間なし）

結果：男性被験者 15 例と女性被験者 16 例にアミトリプチリンを 25～75 mg まで，ミルタザピ

ンを 15～30 mg までを単独投与するか，又はアミトリプチリン 25～75 mg までとミルタザピン 15

～30 mg までを併用投与した結果，忍容性は良好であった．男性被験者 1 例がアミトリプチリン

75 mg 投与時に，有害事象により試験を中止した．また，男性被験者 1 例（デキストルメトルフ

ァンの PM）において終投与（アミトリプチリンとミルタザピンの併用）終了 4 日後に重篤な有

害事象として失神が認められた．併用投与によって，めまい，集中力障害，嘔気，起立性低血圧

といった有害事象の増加がみられた．臨床的には，各群間で差はなかった．

アミトリプチリン又はミルタザピン単独投与から併用投与に移行した場合，単独投与から他の

単剤への移行した場合のいずれも忍容性は良好であった．併用投与から単独投与への切り替えの

場合，併用投与からアミトリプチリン単独投与に切り替えた場合の方が併用投与からミルタザピ

ン単独投与に切り替えた場合に比べやや忍容性が高かった．

148 試験

試験の表題：健康成人男女を対象とした向精神薬（ミルタザピン，アミトリプチリン及びジア

ゼパム）の薬物相互作用を検討するプラセボ対照二重盲検試験

目的：6 種類の向精神薬の投与法が健康被験者の精神運動機能に与える影響の違いを検討する

こととした．

デザイン：本試験は二重盲検，プラセボ対照，6 期クロスオーバー試験であり，男性及び女性

の成人被験者 12 例に対し，ミルタザピン 15 mg，アミトリプチリン 50 mg 又はプラセボのいずれ

かの単回投与を行い，1 週間の休薬期間後ジアゼパム 15 mg との併用投与を行った．

結果：いずれの期においても投与前に軽い眠気が 3～4 例の被験者にみられた．プラセボ投与後

よりも実薬投与後に，より多く鎮静作用が認められた．ジアゼパム投与は，アミトリプチリンの

鎮静作用を増強したが，ミルタザピンの鎮静作用は増強しなかった．ミルタザピン，アミトリプ

チリンの単独投与及びジアゼパムとの併用投与において，数人の被験者に口内乾燥がみられた．

実薬投与後に頭痛，視覚障害，嘔気及び脱力（感）がみられた．

22534 試験

試験の表題：健康成人男性を対象としたワルファリンの薬理学的作用に及ぼすミルタザピン併

用投与の影響を検討する第Ⅰ相試験

目的：健康成人男性を対象とし，ワルファリンの定常状態における薬理学的作用に及ぼすミル

タザピン反復投与の影響について検討し，ミルタザピンとワルファリンの併用投与における安全

性及び忍容性について検討することとした．

デザイン：本試験は非盲検試験であり，同一の被験者において比較した．ワルファリンの投与


306

量は，1，2 日目は 15 mg とし，3 日目から 14 日目まではプロトロンビン時間が 1.4～2.0 INR（国

際標準比）になるように被験者毎に投与量を調整し，15 日目以降は投与量を 14 日目の用量に固

定した．ミルタザピンは 15 日目から投与を開始し，1 日 1 回 7 日間反復投与した．ミルタザピン

は初の 2 日間は 15 mg，その後 30 mg を 5 日間反復投与した．

結果：16 例全例が試験を完了した．ワルファリンとミルタザピンの併用投与時は安全性データ

においては問題がなく，忍容性は良好だった．ほとんどの有害事象がミルタザピンとワルファリ

ンの併用投与時に報告され，傾眠は 16 例のうち 13 例で報告された．また，起立性低血圧が多く

報告された．臨床検査値，バイタルサイン，ECG では，併用投与により臨床的に問題となる影響

はみられなかった．

22511 試験

試験の表題：健康成人男女を対象としたミルタザピンとパロキセチンとの薬物相互作用を検討

する部分的二重盲検試験

目的：健康被験者を対象に，ミルタザピンとパロキセチンの併用投与における各薬剤の薬物動

態に及ぼす影響について検討し，ミルタザピンとパロキセチンの併用の安全性と忍容性を評価す

ることとした．

デザイン：本試験は，パロキセチンの影響を評価する，部分的二重盲検，無作為化，反復投与，

3 期クロスオーバー試験であり，外国人健康成人男女に，ミルタザピン 30 mg（初の 3 日間は

15 mg）又はパロキセチン 40 mg（初の 3 日間は 20 mg）を単独もしくは併用で 9 日間ずつ計 27

日間，反復経口投与した．

結果：本試験には男性 12 例，女性 12 例，計 24 例の健康成人被験者が参加し，治験薬が投与さ

れた．21 例が試験を完了し，3 例は有害事象が認められたため，治験責任医師が試験を中止した．

中止した 1 例ではパロキセチン投与中に重篤な有害事象であるセロトニン症候群が生じた．この

症状に対して治療は行わなかったが，被験者は試験中止後に完全に回復した．他の中止例 2 例の

うち，1 例ではミルタザピン投与中に肝酵素値が上昇し，1 例では併用投与中に薬疹が発現した．

安全性評価により，併用投与時において忍容性が良好であることが示された．追加投与の影響や

急激な投与の変更の影響はみられなかった．一部の被験者で軽度の肝酵素値の上昇がみられたが，

併用投与による予期しない有害事象は，発現しなかった．なお，この軽度の肝酵素値の上昇は，

治験責任医師により臨床的に問題ないと判断された．併用投与時の有害事象の発現率は，単独投

与時よりも低かった．また，臨床的に問題となる性差は認められなかった．

22513 試験

試験の表題：健康成人男性を対象としたミルタザピンとシメチジンとの薬物相互作用を検討す

るプラセボ対照二重盲検試験

目的：ミルタザピンとシメチジンの併用投与における各薬剤の薬物動態及び安全性に及ぼす影

響について検討することとした．

デザイン：本試験は，無作為化，反復投与，2 期クロスオーバー試験であり，シメチジン 800 mg

又はプラセボを 1 日 2 回 14 日間反復経口投与し，6～12 日目にはミルタザピン 30 mg を反復経口

投与した．


307

結果：外国人成人男性被験者 12 例で試験が完了した．死亡及び重篤な有害事象はみられず，報

告された有害事象は，軽度又は中等度であった．治験薬との因果関係が多分あり又は可能性あり

と報告された有害事象のうちも多かったのは，傾眠であり，次に頭痛と浮動性めまいであった．

ミルタザピンとプラセボ併用投与時の有害事象の発現率と程度は，ミルタザピンとシメチジンの

併用投与時と同程度であった．プラセボ単独投与時と比較すると，ミルタザピン投与時には中枢･

末梢神経系障害，精神障害が多く報告された．それ以外に投与群間に違いはみられなかった．臨

床検査値，バイタルサイン，ECG については，投薬に関連すると考えられる臨床的に問題となる

変化はみられなかった．本試験でみられた肝酵素値の上昇は，ほかのミルタザピンの臨床試験で

もみられたものと同様であり，臨床的に問題はなかった．1 例において，ミルタザピン投与中に

臨床的に問題となる白血球数の増加がみられ，試験終了後にはさらに増加したが，2 週間後には

基準値に復していた．有害事象，バイタルサイン，ECG，臨床検査値の安全性及び忍容性パラメ

ーターは，ミルタザピン単独投与時でもシメチジン併用投与時でも差がなかった．

22528 試験

試験の表題：健康成人男性を対象としたミルタザピンとケトコナゾールとの薬物相互作用検討

試験

目的：ミルタザピン単回投与時と CYP3A4 阻害薬であるケトコナゾールとの併用投与時におけ

るミルタザピン及び N–脱メチル体の薬物動態に及ぼす影響，及びミルタザピンとケトコナゾール

併用投与時の安全性及び忍容性について検討し，CYP3A4 阻害のマーカーとして，尿中の 6β–ヒド

ロキシコルチゾール/コルチゾール比を評価することとした．

デザイン：本試験は，非盲検，無作為化，2 期クロスオーバー試験であり，外国人成人男性に

対し，ミルタザピン 30 mg を単回経口投与するか，もしくはミルタザピン 30 mg 単回経口投与の

2.5 日前から 6.5 日間，ケトコナゾール 200 mg（1 日 2 回）を経口投与した．なお，休薬期間は 10

～14 日間とした．また，ケトコナゾール投与前後に，尿中の 6β–ヒドロキシコルチゾール/遊離コ

ルチゾール比を測定し，ケトコナゾールによる CYP3A4 阻害作用を評価した．

結果：外国人成人男性被験者 24 例が試験に参加した．ミルタザピン単独投与時及びケトコナゾ

ールとの併用投与時とも，ミルタザピン 30 mg 投与後の数時間以内に，すべての被験者において

疲労（傾眠）が認められた．これは本剤の副作用として知られている傾眠に基づくものと考えら

れた．3 件の高度な有害事象が報告され，1 件は脱力（感），1 件は循環性虚脱，1 件は失神であっ

た．これらはすべてケトコナゾールとの併用投与時に発現し，治験薬との因果関係は「可能性あ

り」と判断された．ミルタザピンの臨床開発過程において，同じ投与量を使用した健康被験者に

おける試験で，同様の有害事象の報告がみられた．いずれの投与期間中にも，臨床検査値やバイ

タルサインに著明な変化や傾向はみられなかった．

22514 試験

試験の表題：健康成人男性を対象としたミルタザピンとカルバマゼピンの薬物相互作用を検討

するプラセボ対照単盲検第 I 相試験

目的：ミルタザピン及びカルバマゼピンの薬物動態における薬物間相互作用の探索的検討，ミ

ルタザピン及びカルバマゼピン併用投与時の安全性と忍容性の検討並びにミルタザピン及びカル


308

バマゼピンの薬力学的相互作用を探索することとした．

デザイン：本試験は，カルバマゼピンの影響を評価する，単盲検，プラセボ対照，反復投与試

験であり，外国人健康成人男性被験者を 2 群に分けた．A 群ではカルバマゼピンを 1 日 2 回 21 日

反復投与（200 mg/日から 800 mg/日に増量）し，その後，ミルタザピンを初の 2 日間は 15 mg，

続いて 30 mg を 5 日間反復併用投与した．B 群では，ミルタザピンを初の 2 日間は 15 mg，続

いて 30 mg を 5 日間反復投与し，その後カルバマゼピンを 1 日 2 回 21 日間反復併用投与（200 mg/

日から 800 mg/日に増量）した．

結果：本試験には健康成人男性被験者 24 名が組入れられ，A 群と B 群に 12 例ずつ割付けられた．

A 群で 7 例，B 群で 12 例の合計 19 例が試験を完了した．カルバマゼピン投与期間中にミルタザ

ピンを追加投与しても，予期しない副作用の発現や，副作用の悪化はなかった．カルバマゼピン

単独投与時及びミルタザピンとの併用投与時に 12例中 5例に薬疹が生じ，試験を中止した．また，

ミルタザピン投与期間中にカルバマゼピンを追加投与すると，特に傾眠，めまい，運動失調など

の有害事象の発現率が上昇した．カルバマゼピン投与期間中にミルタザピンを追加投与した場合

と，ミルタザピン投与期間中にカルバマゼピンを追加投与した場合とで，バイタルサイン，ECG，

尿検査などのパラメータに違いはみられなかった．ミルタザピン及びカルバマゼピン投与中に，

血液生化学的検査及び血液学的検査に予期しない変化はみられなかった．カルバマゼピン投与期

間中にミルタザピンを追加投与した場合の付加的な作用は少なかった．逆にミルタザピン投与期

間中にカルバマゼピンを追加併用投与した場合には，大きな変化が生じた．

22533 試験

試験の表題：健康成人男性を対象としたミルタザピンとフェニトインとの薬物相互作用を検討

する第 I 相試験

目的：ミルタザピンの反復投与によるフェニトインの定常状態の薬物動態に及ぼす影響，フェ

ニトインの反復投与によるミルタザピンの定常状態の薬物動態に及ぼす影響及びフェニトインと

ミルタザピンの併用による安全性及び忍容性の検討することとした．

デザイン：本試験は，非盲検，無作為化，並行二群間比較，単一施設，反復投与，相互作用評

価試験であり，外国人健康成人男性被験者を 2 群に分けた．A 群では CYP3A4 誘導薬であるフェ

ニトイン 200 mg を 17 日間反復経口投与し，11 日目から 2 日間ミルタザピン 15 mg，その後ミル

タザピン 30 mg を 13～17 日目の 5 日間反復経口投与した．B 群では，1～2 日目にミルタザピン

15 mg，3～17 日目にはミルタザピン 30 mg を投与し，8～17 日目にフェニトイン 200 mg を併用投

与した．フェニトイン投与前と投与 10 日目に尿中 6β–ヒドロキシコルチゾール/遊離コルチゾール

比を測定し，CYP3A4 酵素誘導の指標とした．

結果：19 例の男性健康被験者が本治験に参加した．ほとんどの有害事象は，ミルタザピン単独

投与時又はミルタザピンとフェニトインの併用投与時に報告された．多く報告されたのは起立性

低血圧，傾眠，頭痛であった．起立性低血圧は，ミルタザピン単独投与時に発現例が多く，フェ

ニトイン投与時にミルタザピンを追加投与した場合にはみられなかった．一方，傾眠の発現率は

ミルタザピン単独投与時でも，フェニトイン投与時にミルタザピンを追加投与した場合でも同程

度であった．頭痛はフェニトイン単独投与時にのみ報告された．臨床検査値には臨床的に問題と

なる変化はみられなかった．


309

22510 試験

試験の表題：精神疾患患者を対象としたミルタザピンとリスペリドンの薬物相互作用検討試験

目的：リスペリドン及びミルタザピン並びにそれぞれの代謝物（9–ヒドロキシリスペリドン及

び脱メチルミルタザピン）の定常状態における血漿中濃度について，両薬剤の併用時と単独投与

時（併用後にいずれかの薬剤投与を終了し，一方の薬剤のみ投与継続した場合）との違いを検討

し，リスペリドンとミルタザピンの有害事象プロファイルについて，併用時といずれかの薬剤の

単独投与時（少なくとも 2 週間の併用後）との違いを検討することとした．

デザイン：本試験は，ミルタザピンとリスペリドンの併用投与がリスペリドンの血漿中濃度に

与える作用を評価する，非盲検，パイロット試験であり，投与法は 2 種類とした．

1）リスペリドンから投与開始する場合は，3 mg を 1 日 2 回まで増量した後，併用によりミル

タザピン 15 mg/日を 4 日間投与し，さらに 30 mg/日に増量して投与を継続した．ミルタザピンの

投与は夜とした．

2）ミルタザピンから投与開始する場合は，15 mg/日を 4 日間投与し，さらに 30 mg/日に増量し

て投与を継続した．ミルタザピンを少なくとも 1 週間以上投与し，その後，リスペリドンを 1～3 mg，

１日 2 回で併用し，継続投与した．

結果：試験に組入れられた男性 6 例及び女性 6 例，計 12 例のうち，10 例がリスペリドンから

投与を開始し，うち 9 例が併用投与まで試験を継続した．1 例を除く全例で有害事象がみられた．

治験責任医師が治験薬との因果関係を「可能性あり」又は「多分あり」と判断した有害事象の多

くは，軽度から中等度であった．2 例で重度の有害事象が発現したため，試験を一時中断した．

うち 1 例は，11 日目から妄想と自殺傾向がみられた．治験責任医師は，どちらの有害事象も治験

薬との因果関係が「可能性あり」の重篤な有害事象と判断したため，翌日，リスペリドン投与を

中止した．どちらの事象も 14 日目に消失したので，同日リスペリドンとミルタザピンの併用投与

を再開した．両事象は，併用期間中には発現せず，これらの発現とミルタザピン投与とは関連が

なかった．別の 1 例は，易刺激性（19～25 日目に発現，治験薬との因果関係：可能性あり）と偏

執（病様）反応（22～29 日目に発現，治験薬との因果関係：多分なし）が一過性に生じたため，

21 日目と 22 日目に併用投与を中断した．有害事象の種類と程度，血液生化学的検査，血液学的

検査，尿検査，バイタルサイン（血圧，脈拍数），体重について，リスペリドンとミルタザピンの

単独投与時と併用投与時との比較で，臨床的に問題となるような違いは認められなかった．リス

ペリドン投与時にミルタザピンを追加した 9 例と，ミルタザピン投与時にリスペリドンを追加し

た 1 例について，両薬剤の安全性プロファイルに影響はみられなかった．

結論として，ミルタザピンと，リチウム，アミトリプチリン，リスペリドン，パロキセチン，

カルバマゼピン，フェニトイン，シメチジンの併用は，安全性パラメータ（有害事象，バイタル

サイン，臨床検査値）に顕著な影響を与えなかった．いずれの組み合わせも忍容性が良好であっ

た．

ミルタザピンと CYP3A4 誘導薬であるカルバマゼピン又はフェニトインとの併用による薬物相

互作用試験の結果，安全性上の問題はなかったが，血漿中ミルタザピン濃度は低下した（詳細は

2.7.2 参照）．したがって，カルバマゼピンやフェニトインと併用する場合には注意が必要である．


310

シメチジン（CYP1A2，CYP2D6，CYP2C9，CYP2C19，CYP3A4 阻害薬）との併用による薬物

相互作用試験の結果，安全性上の問題はなかったが，血漿中ミルタザピン濃度は上昇した（詳細

は 2.7.2 参照）．したがって，シメチジンと併用する場合には注意が必要である．

ミルタザピンとケトコナゾール（CYP3A4 阻害薬）の薬物相互作用試験において，ケトコナゾ

ールとの併用の有無に関わらず，ミルタザピンを投与されたすべての被験者に有害事象として傾

眠が発現した．ケトコナゾールとの併用時に，脱力感，循環虚脱，失神の 3 件の重度な有害事象

が認められた．また，血漿中ミルタザピン濃度が上昇した（詳細は 2.7.2 参照）．したがって，ケ

トコナゾールなどの CYP3A4 阻害薬と併用する場合には注意が必要である．

ミルタザピンは，ベンゾジアゼピンなど鎮静剤の鎮静作用を増強することが報告されている．

したがって，鎮静剤とミルタザピンを併用する場合には注意が必要である．

また，ワルファリン投与時にミルタザピンを 1 日 1 回 30 mg 投与すると，わずかではあるが有

意な INR の上昇がみられた（詳細は 2.7.2 参照）．ミルタザピンを高用量投与した場合には重大な

作用が生じる可能性が排除できないため，ミルタザピンとワルファリンの併用時には INR のモニ

タリングを行うことが望ましい．

薬理作用，市販後データ，セロトニン症候群などとの重篤な相互作用のリスクなどを考えると，

ミルタザピンと MAO 阻害薬，又は，SSRI などのセロトニン作用薬剤との併用については，注意

が必要であると思われる．

ミルタザピンと MAO 阻害薬の併用，もしくは，MAO 阻害薬中止後 2 週間以内のミルタザピン

投与は避けるべきである．

ミルタザピンと SSRI や SNRI などの他のセロトニン作用薬剤，又はトラマドールを併用する場

合，セロトニン症候群が生じる恐れがある．しかし，市販後データからは，その頻度は非常にま

れであると考えられる．治療上併用が必要である場合，注意深く用量を調節し，セロトニンの過

剰刺激の徴候について，注意する必要がある．


311

2.7.4.5.4 妊娠及び授乳時の使用

ウサギ及びラットにおいて生殖毒性動物試験を行った．ラットにおいて，高用量のミルタザピ

ンで出生児及び胚・胎児への影響がみられた．ウサギ及びラットにおける累積データから，ミル

タザピンに催奇形性作用はないと考えられる．（2.6.6 参照）

国内で実施された試験では，妊婦あるいは授乳中の患者への投与については，除外基準として

設定されており，また実際の投与例は報告されていない．また，妊娠女性に対するミルタザピン

の安全性を評価する対照試験は行われていない．

オルガノンのミルタザピンのグローバル臨床試験データベースでは，胎児奇形，先天性障害，

胎児の合併症，新生児や周産期の疾患に関連する事象は報告されていない．

ミルタザピンの市販後データからは，一貫した先天性奇形の発現は認められない．すなわち，

これらの報告からは単一の奇形又は症候群は認められないことから，種々の先天性奇形の要因は，

ミルタザピンとは無関係であることが示唆される．また，ミルタザピンが投与された母親から生

まれた新生児における周産期合併症の臨床症状にも一貫した傾向はなかった．新生児に種々の有

害事象が発現したが，ほとんどの症例ではミルタザピンの使用よりもむしろ分娩に関連して発現

したものと考えられた．

近年，妊娠中の SSRI 投与に関連した新生児の遷延性肺高血圧症の危険性について，懸念されて

いる．そこで，文献，外国の市販後データ及び外国の臨床試験データを評価した結果，妊娠中に

ミルタザピンを投与したことによる新生児の遷延性肺高血圧症の危険性の増大は，示唆されなか

った．

妊娠中の女性を対象とした比較対照試験は実施されておらず，入手可能な公表データからは，

妊娠中のミルタザピン投与に関する安全性について結論を出すことはできなかった．したがって，

妊娠中のミルタザピンの安全性は確立されておらず，治療上の有益性が危険性を明らかに上回る

と判断される場合以外は，妊娠中の使用は控えるべきである．

ミルタザピンは，動物及びヒトでわずかに乳汁中に移行することが報告されている．やむを得

ず投与するときには，授乳を避けさせるべきである．


312

2.7.4.5.5 過量投与

国内で実施された試験において，推奨高用量の 45 mg/日を超える用量を服用した症例はなか

った．

表 2.7.4-209 に，外国で実施された臨床試験における過量投与に関する有害事象の一覧を示した．

ミルタザピン投与期間中に 10 例の過量投与が報告された．ミルタザピンの高用量は，180 mg

であった（試験番号： 146，症例番号：44）．死亡した 1 例（試験番号： 023，症例番号：112）

は，ミルタザピンを含む複数の薬剤を過量に服用したが，ミルタザピンは中毒レベルには達して

いなかった．その他に，臨床試験での致命的な過量投与，重篤な臨床作用について，ミルタザピ

ン投与との関連があると考えられる症例はなかった．

現在のデータからは，ミルタザピン単独での過量投与から生じる症状は軽度であると考えられ

る．過量投与時に認められる主な症状として，頻脈及び軽度の高血圧又は低血圧を伴う見当識障

害及び鎮静作用等の中枢神経系の抑制が報告されている．しかし，市販後データ5, 6, 7, 8 によれば，

1 日用量をはるかに超える用量で，特に他剤と併用した場合には，死亡を含む重篤な事態が生じ

るおそれがある．過量投与の場合には，対処療法を実施し，必要に応じて胃洗浄，活性炭投与等

の適切な処置を行うこと．


313

表 2.7.4-209 ミルタザピン投与例における過量投与に関連する有害事象：外国，AST

試験番号

症例番号

性別年齢

（歳）時期

治験責任医師

の所見 CRF のコメント基本語発現日

大の

程度

治験薬と

の因果関

係

治験薬の

処置被験者の

転帰コメント

003-041 OL

146 女性 20 投与

期間

中

自殺の徴候 — 自殺企図 19 年月

日軽度可能性あ

りなし回復被験者は自殺のふりをしてミルタザピ

ンの残薬 4 錠を服用した．

1023 女性 19 投与

期間

中

過量服用によ

る自殺企図過量服用による嘔

吐，悪心，振戦，耳

鳴り，潮紅

自殺企図 19 年

月日中等度なしなし回復ナイトール 30～40 錠を服用した．ミル

タザピンの余分な服用はなかった． 003-042

3046 女性 23 投与

期間

中

市販薬の過量

服用複数の市販薬を過

量服用したため

19 年月日に

集中治療室に搬送

された．

自殺企図 19 年月

日中等度なし中止回復アルカセルツァーゲル 4 カプセル，ベ

ナドリル 200 mg，Tavist D 8 錠を服用

した．ミルタザピンの余分な服用はな

かった．

023 112 女性 47 投与

期間

中

自殺企図クロルプロチキセ

ン，アミトリプチリ

ン，ミルタザピンに

よる中毒

自殺既遂 19 年月

日 — — — 死亡アミトリプチリン，クロルプロチキセ

ン，ミルタザピンを過量服用した．ア

ミトリプチリン及びクロルプロチキセ

ンの血中濃度は中毒レベルであった

が，ミルタザピンの血中濃度は中毒レ

ベルには達していなかった．治験総括報告書の記載：ミルタザピン

は毒性レベルではなかった（通常用量

の約 2～3 倍）．被験者には，数日分だ

けのミルタザピンを提供していた． 072 151 女性 44 投与

終了

後

フルニトラゼ

パムの過量服

用及びリスト

カットによる

自殺企図．

19

睡眠薬服用後静脈

切断．集中治療室に

搬送


日 — — 中止未回復ミルタザピンの余分な服用はなかっ

た．併用薬の情報なし．治験中止時のコメント：月日自殺

企図．ロヒプノール 2 mg を 30 錠服用

し，ナイフで手首の腱と静脈を傷つけ

た．24 時間の蘇生及び 3 週間の安静．

睡眠薬での自殺企図． 027 21 女性 36 投与

期間

中

鎮痛剤及びミ

ルタザピン 15錠の過量服用

19 年月日，

残念な行為．家族が

気づく．


日 — — — 回復ミルタザピン 10 mg を 15 錠服用した．


314

表 2.7.4-209 ミルタザピン投与例における過量投与に関連する有害事象：外国，AST（続き）

試験番号

症例番号

性別年齢

（歳）

時期治験責任医師

の所見 CRF のコメント基本語発現日大の

程度治験薬と

の因果関

係

治験薬の

処置被験者の

転帰コメント

027 （続き）

58 女性 42 投与

期間

中

抱水クロラー

ル数錠を過量

摂取したと思

われる

— 自殺企図 19 年月

日 — — — 回復ミルタザピンの余分な服用はなかっ

た．抱水クロラールの併用薬データに

は，余分な服用の報告なし．治験総括報告書の記載：5000 mg 未満

の抱水クロラールが服用された． 97 女性 44 投与

期間

中

抱水クロラー

ル及びフルニ

トラゼパムの

過量服用によ

る自殺企図

強制拘束，蘇生法自殺企図 19 年

月日 — — — 回復ミルタザピンの余分な服用はなかっ

た．抱水クロラール及び Toquilone の併

用薬データには余分な服用の報告な

し．

031

135 女性 47 投与

終了

後

19 オク

サゼパムの過

量服用及びリ

ストカットに

よる自殺企

図，服用継続

の拒否

— 自殺企図 19 年月

日 — — — 該当デー

タ無し

ミルタザピンの余分な服用はなかっ

た．Halcon の併用薬データには，余分

な服用の報告なし．治験中止時のコメント：被験者は発現

日 6 日前＊に薬剤の継続を拒否し，自殺

を企てた（リストカット+用量不明の

seresta 錠の服用）． 146 44 女性 22 投与

期間

中

自殺企図（ミ

ルタザピンの

過量服用）

胃洗浄自殺企図 — — — — 回復ミルタザピンの服用に関する情報な

し．アネトールトリチオン及び抱水ク

ロラールの併用薬データには，余分な

服用の報告なし．治験総括報告書の記載：ミルタザピン

18 カプセルの服用で自殺を企て，服用

2 時間後に胃洗浄した．服用 2 時間後

及び翌日の血液を採取し，血中濃度は

49.9 ng/mL 及び 15.4 ng/mL であった．1カプセルには 10 mg のミルタザピンを

含有．注：治験責任医師の所見やコメント欄に過量服用の単語（OVERDOSE，OD，OVE）を含む事象を抽出した MedDRA Ver. 9.0 ＊新薬承認情報提供時に置き換え


315

2.7.4.5.6 薬物乱用

ミルタザピンの乱用傾向の評価を目的とした試験は実施していない．しかし，現在までの非臨

床試験及び臨床試験の結果から，乱用傾向はほとんどないと考えられる．

患者を対象とした無作為化プラセボ対照試験（延長期間は除く）のオルガノングローバル臨床

試験データベースの検索では，MedDRA 基本語「多幸気分」に該当する有害事象の発現例数は少

なかった．表 2.7.4-210 に示すとおり，プラセボ群とミルタザピン群における「多幸気分」の発現

率に有意差はなかった．

表 2.7.4-210 多幸気分の発現状況：外国，AST

プラセボ群ミルタザピン群

(n=850) (n=1501) 器官別大分類/基本語

例数 (%) 例数 (%)

p 値 1)

精神障害多幸気分 2 (0.2) 3 (0.2) 1.000 1) Fisher の直接確率計算法（両側） MedDRA Ver. 9.0

また，2008 年 9 月 1 日までの市販後データより，ミルタザピンは世界中でおおよそ 3860 万人

の患者に処方されていると推定されるが，多幸気分の報告数は 8 例と非常に少ない．同じ期間で

の「薬物依存」の報告は 2 例であった5, 8．2006 年 9 月 1 日から 2008 年 9 月 1 日までの期間では，

多幸気分の報告数は 1 例で，同じ期間での「薬物依存」の報告はなかった．

2003 年 9 月 1 日から 2008 年 9 月 1 日までの市販後データより，10 例の不正使用報告があった．

自殺既遂と関連がある報告が 6 例，自殺企図と関連がある報告が 1 例であった．薬物乱用の 2 例

は，自殺傾向として分類されたが，当該症例を検討した結果，過量投与に関連していることが示

された．薬物乱用が明確に報告された唯一の症例において，31 歳の被験者がロラゼパム，ミルタ

ザピン及びアセトアミノフェンの意図的な乱用後に死亡した．血中濃度が報告されておらず，ミ

ルタザピンが過量投与されたかも不明であった．被験者が自殺する前にミルタザピンが服用され

たかも不明であった．著者によるとロラゼパムが死亡の原因としても関連性が高いとのことで

あった．この症例は，因果関係評価のためのデータが不十分であった（PSUR 2008 参照 8）．

これらの臨床データから，ミルタザピン投与が薬物乱用につながる可能性は低いと考えられる．


316

2.7.4.5.7 離脱症状及び反跳現象

この症状は，他の抗うつ薬では報告があるが，通常は軽度で一過性である．

＜国内＞

国内において，離脱症状及び反跳現象の評価を目的とした試験は実施していない．また，9902

試験では投与終了（中止）後に観察日を規定していたが，001 試験及び 002 試験については，有

害事象の追跡調査以外，投与終了（中止）後の観察は規定していない．したがって本薬の離脱症

状及び反跳現象に関する正確な情報は得られていないが，参考として投与終了（中止）後に発現

した有害事象を表 2.7.4-211～表 2.7.4-213 に示した．

001 試験で投与終了（中止）後に発現が認められた事象は，すべて軽度の臨床検査値異常であ

り，離脱症状及び反跳現象が疑われる事象は認められなかった．9902 試験では，投与終了（中止）

後 14 例に有害事象が認められたが，7 例については本薬との因果関係が否定された．因果関係が

否定されなかった 7 例中，一般に離脱症状及び反跳現象と考えられている事象として，悪心，不

安，不眠が認められたが，それぞれ 1 例のみ（不安，不眠症は同一症例に発現）の発現であった．

002 試験では投与終了（中止）後に 4 件（3 例）で発現が認められたが，3 件は軽度の臨床検査値

異常，1 件は軽躁であり，離脱症状及び反跳現象が疑われる事象は認められなかった．

以上より，投与終了（中止）後に発現した有害事象からは，特定の離脱症状及び反跳現象が発

現する傾向は無いことが示唆された．

表 2.7.4-211 投与終了（中止）後に認められた有害事象：001 試験，AST

項目組番投与群投与期間

（日）1)

発現日－終

了（中止）

日（日）

基本語程度因果関係

1 2 4 15 mg/日 42 2 血中ビリルビン増加軽度関連なし

2 10 4 45 mg/日 32 3 血中コレステロール増加軽度多分関連あり

5 アスパラギン酸アミノトラン

スフェラーゼ増加軽度関連なし

3 12 4 15 mg/日 41 5 血中乳酸脱水素酵素増加軽度関連なし

4 16 4 45 mg/日 1 3 尿中蛋白陽性軽度関連なし 5 62 3 15 mg/日 24 2 リンパ球形態異常軽度関連なし 6 70 4 15 mg/日 7 9 尿中ウロビリン陽性軽度関連あるかもしれない

4 アラニン・アミノトランスフ

ェラーゼ増加軽度関連あるかもしれない

7 82 4 15 mg/日 42 4


ーゼ増加軽度関連あるかもしれない

1) 投与期間＝終了（中止）日－開始日+1 MedDRA Ver. 9.0


317

表 2.7.4-212 投与終了（中止）後に認められた有害事象：9902 試験，AST

項目症例番

号薬剤

終処

方量投与期間

（日）1)

発現日－

終了（中

止）日（日）


1 801 ミルタザピン群 15 mg/日 2 13 傾眠軽度なし 9 レッチング軽度なし

2 1301 ミルタザピン群 30 mg/日 35 10 下痢軽度なし 12 下痢軽度なし

3 1402 ミルタザピン群 30 mg/日 44 12 頭痛軽度なし 9 感覚鈍麻軽度多分なし

4 1805 ミルタザピン群 15 mg/日 7 9 浮腫軽度多分なし

5 1902 ミルタザピン群 15 mg/日 42 12 発疹軽度多分なし 6 2306 ミルタザピン群 15 mg/日 3 5 傾眠軽度なし 7 2401 ミルタザピン群 45 mg/日 42 6 季節性アレルギー軽度多分なし

6 腸管虚血中等度可能性あり 6 メレナ中等度可能性あり 8 3104 ミルタザピン群 15 mg/日 42

6 悪心中等度可能性あり

14 アラニン・アミノトラン

スフェラーゼ増加軽度多分なし

9 3205 ミルタザピン群 30 mg/日 42 14


ランスフェラーゼ増加軽度多分なし

10 3306 ミルタザピン群 15 mg/日 42 9 発疹軽度なし 11 3605 ミルタザピン群 15 mg/日 42 2 レッチング軽度なし

12 4004 ミルタザピン群 30 mg/日 12 2 血中クレアチンホスホキ

ナーゼ増加中等度多分なし

6 不安軽度多分なし 13 4305 ミルタザピン群 15 mg/日 7

6 不眠症軽度多分なし 14 5102 ミルタザピン群 30 mg/日 42 7 悪心軽度なし 1) 投与期間＝終了（中止）日－開始日+1 MedDRA Ver. 9.0

表 2.7.4-213 投与終了（中止）後に認められた有害事象（最終投与量別）：002 試験，AST

項目組番識別番号

終処方

量投与期間

（日）1)

発現日－

終了（中

止）日（日）


1 50 3 Mj-07 45 mg/日 72 13 アラニン・アミノトラン

スフェラーゼ増加軽度多分関連あり

249 8 γ–グルタミルトランスフ

ェラーゼ増加軽度関連あるかもしれない

2 66 1 TKY-01 45 mg/日

249 8 血小板数増加軽度関連あるかもしれない

3 76 2 3770-2 15 mg/日 275 3 軽躁中等度多分関連あり 1) 投与期間＝終了（中止）日－開始日+1 MedDRA Ver. 9.0


318

＜外国（参考）＞

離脱症状及び反跳現象の評価を目的とした試験は実施していない．

すべての試験においてミルタザピンの投与を中止する場合には，漸減せずに完全に中止したた

め，漸減せずに中止した場合と漸減した場合の離脱反応の発現率を比較することはできなかった．

外国で実施された短期投与試験において，投与終了（中止）後に発現した有害事象から離脱症状

を検討した．さらに，再発予防に関する 003-041 試験について，二重盲検期の初の 4 週間にお

ける離脱症状を検討した．その結果，ミルタザピンによる特定の離脱症状は認められなかった．

市販後データでは，長期的投与後に突然中止すると離脱症状が生じるという報告がある（2008

年 9 月 1 日までの PSUR8には，おおよそ 3860 万人の投与例で 25 例の薬剤離脱症候群，64 例の離

脱症候群及び 2 例の新生児薬物離脱症候群が報告されている）．ほとんどの離脱症状は軽度で自然

治癒した．種々の離脱症状が報告されているが，特に多い症状は，浮動性めまい，激越，不安，

頭痛，吐気であった．これらの症状は離脱症状として報告されているものの，原疾患に関連した

症状であるとも考えられる（PSUR 2008 の CCDS 6.0 参照 8）．

以上のことより，他の多くの抗うつ薬と同様，ミルタザピンの投与を中止する場合には徐々に

減量することが望ましいと考えられる．


319

2.7.4.5.8 自動車運転及び機械操作に対する影響又は精神機能の障害

E-1546 試験

試験の表題：若年健康被験者を対象としてミルタザピンとミアンセリンを漸増した場合に，精

神運動機能と運転操作に対して与える影響

目的：主目的は，健康被験者を対象に，夜にミルタザピン 15～30 mg，ミアンセリン 30～60 mg

又はプラセボを投与したときの，精神運動機能と運転操作に対する急性及び亜急性の影響を評価

することであり，副次目的は，有害事象の発現率と程度を測定することとした．

デザイン：本試験は無作為化 3 期二重盲検クロスオーバー試験であり，被験者にミルタザピン，

ミアンセリン，プラセボのいずれかを投与した．投与期間はそれぞれ 15 日であり，各投与期間後

に 2 週間の休薬期間を設定した．15 日間のうち初の 7 日間については，ミルタザピン投与期間

中はミルタザピン 15 mg，ミアンセリン投与期間中はミアンセリン 30 mg を夜に投与し，残りの 8

日間については，ミルタザピン投与期間中はミルタザピンを 30 mg に，ミアンセリン投与期間中

はミアンセリンを 60 mg にそれぞれ増量した．

結果：被験者は男性 9 例，女性 9 例，計 18 例の白色人種であり，年齢は 21 歳～25 歳，平均 23.2

歳であった．ミルタザピン 15 mg の単回投与，ミアンセリン 30 mg の単回投与により，投与開始

後 2 日目に精神機能と運転機能が若干低下した．8 日目にはこれらの影響はほとんどみられなく

なったが，ミアンセリン投与中の運転機能には低下がみられた．9 日目には用量が増加されてい

るにも関わらず，機能の低下はみられなかった．16 日目には，ミルタザピンでは運転機能，ミア

ンセリンでは覚醒状態の軽度な低下がみられた．これらの症状は投与開始後 2 日目の症状とほぼ

同様であり，有害事象に対しては十分な忍容性がないことを示している．この所見は被験者によ

って主観的にも支持された．どちらの薬剤でも治療期間を通じて，睡眠時間，無気力感，眠気，

脱力感の増加が認められ，意識の覚醒状態と満足感はプラセボより低かった．自発的に報告され

た有害事象は自己評価による副作用と同じであったが，ミアンセリンの有害事象のほうが多かっ

た．結論として，ミルタザピン又はミアンセリンを夜に投与した場合の急性及び亜急性作用は同

様であり，程度は低かった．精神機能に対する作用は日中投与した他の試験より著明に少なかっ

た．したがって昼間の鎮静を小にするために，一日量を分割投与するのではなく夜に投与する

ことが推奨された．

以上のことより，ミルタザピンが自動車の運転や機械操作に対して与える影響は軽微から中等

度と考えられる．ミルタザピンは集中力と覚醒を低下させる可能性があるので，服用中は，自動

車の運転や機械の操作など，注意力と集中力を必要とする危険な作業は避けるべきである．外国

人健康被験者を対象とした E-1546 試験から，ミルタザピンが運転機能に与える影響は一過性のも

のであることが考えられた．


320

2.7.4.6 市販後データ

ミルタザピンは 90 か国以上で承認されており，1994 年 9 月にオランダで初めて市販された．

2008 年 9 月 1 日までの販売データに基づき，平均で 1 日 30 mg を 3 ヶ月間服用すると推定した場

合，全世界でこれまでにおおよそ 3860 万人の患者がミルタザピンを服用したと推定される．PSUR

2008 には，2008 年 9 月 1 日までの市販後データの概要が記載されている5．

2003 年 9 月 1 日から 2008 年 9 月 1 日までの間に，約 1960 万人の患者に投与され，このうち 49

ヶ国から 4085 件の自発報告が提出された．PSUR 2008 の付録 4B には，販売データに基づいた各

地域におけるミルタザピン投与の実態の概要が示されている．PSUR 2008 の表 1 には国別の報告

件数と（重篤な）有害事象の概要が示されている．2003 年 9 月 1 日から 2008 年 9 月 1 日までの

期間に報告された有害事象のうち，3199 件が重篤な事象，3962 件が非重篤な事象であると考えら

れた．表 2.7.4-214 に，MedDRA 器官別大分類での（重篤な）有害事象の内訳を示した．

表 2.7.4-214 MedDRA 器官別大分類別の有害事象件数

（2003 年 9 月 1 日から 2008 年 9 月 1 日まで）

MedDRA の器官別大分類有害事象件数血液及びリンパ系障害 300 心臓障害 159 先天性，家族性及び遺伝性障害 12 耳及び迷路障害 63 内分泌障害 33 眼障害 158 胃腸障害 594 全身障害及び投与局所様態 751 肝及び肝胆道系障害 97 免疫系障害 20 感染症及び寄生虫症 47 傷害，中毒及び処置合併症 333 臨床検査 718 代謝及び栄養障害 239 筋骨格系及び結合組織障害 399 良性，悪性及び詳細不明の新生物（嚢胞及びポリープを含む） 11 神経系障害 1259 妊娠，産褥及び周産期の状態 24 精神障害 1028 腎及び尿路障害 122 生殖系及び乳房障害 80 呼吸器，胸郭及び縦隔障害 189 皮膚及び皮下組織障害 383 社会環境 11 外科及び内科処置 9 血管障害 122 計 7161

MedDRA Ver. 9.0


321

2003 年 9 月 1 日から 2008 年 9 月 1 日までの期間に医学的に重篤な有害事象と確認された事象

が PSUR 2008 のラインリストに記載されている．

本安全性の概要で選択した試験において，ミルタザピン群で無顆粒球症，セロトニン症候群，

不整脈の発現は認められなかった（2.7.4.2.1.5 参照）．これらの稀で重篤な事象について，2008 年

9 月 1 日までのミルタザピンの市販後データを以下に記述した．

無顆粒球症

ミルタザピンの市販後に，無顆粒球症がごくまれに報告された．多くは可逆性であったが，致

命的なものもあり，その多くは一般的危険因子として既知である 65歳以上の患者であった5, 6, 8, 9．

ミルタザピン投与時の無顆粒球症（関連する感染を伴うもの）又は感染を伴わない重度の好中

球減少症の発現率及び危険性について，広範囲な評価を臨床データ及び 1994 年 9 月 1 日（市販開

始）から 2008 年 9 月 1 日までの市販後データを用いて行った（2.7.4.2.1.5 参照）．

その結果，ミルタザピン投与時における無顆粒球症及び無顆粒球症様症状の発現率は，背景と

なる母集団での発現率に比べて高くなかった．

不整脈

市販後データから，ミルタザピン投与時の突然死，致死性の不整脈（突然死としての報告はな

し）及び生命を脅かす不整脈の発現は，偶発的であった6, 10, 11．

セロトニン症候群

市販後の使用経験より，ミルタザピン単独又はセロトニン作用薬剤を併用した患者において，

セロトニン症候群の発現はきわめて稀であった6, 12．

市販後データからの結論

広範囲の市販後安全性データからミルタザピンの良好な安全性プロファイルが確認され，過去

数年間にわたり大きな変化はなかった．

2.7.4.7 Appendix A


322

表 2.7.4-215 重症度別有害事象発現率（いずれかの群で 5%以上）：外国実薬対照試験，AST



器官別大分類/基本語

例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 有害事象発現例数合計 163 (17.3) 304 (32.3) 215 (22.9) 682 (72.6) 78 (17.8) 126 (28.7) 87 (19.8) 291 (66.3) 44 (9.6) 183 (40.0) 157 (34.3) 384 (83.8) 4 (8.2) 21 (42.9) 23 (46.9) 48 (98.0) 代謝及び栄養障害食欲亢進 21 (2.2) 27 (2.9) 5 (0.5) 53 (5.6) 3 (0.7) 1 (0.2) 1 (0.2) 5 (1.1) 6 (1.3) 4 (0.9) 0 (0.0) 10 (2.2) 0 (0.0) 3 (6.1) 0 (0.0) 3 (6.1)

異常な夢 25 (2.7) 13 (1.4) 2 (0.2) 40 (4.3) 0 (0.0) 2 (0.5) 0 (0.0) 2 (0.5) 7 (1.5) 6 (1.3) 2 (0.4) 15 (3.3) 0 (0.0) 3 (6.1) 0 (0.0) 3 (6.1) 不眠症 14 (1.5) 11 (1.2) 12 (1.3) 37 (3.9) 4 (0.9) 8 (1.8) 10 (2.3) 22 (5.0) 1 (0.2) 2 (0.4) 7 (1.5) 10 (2.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 神経過敏 5 (0.5) 4 (0.4) 5 (0.5) 14 (1.5) 2 (0.5) 1 (0.2) 4 (0.9) 7 (1.6) 8 (1.7) 6 (1.3) 2 (0.4) 16 (3.5) 2 (4.1) 4 (8.2) 0 (0.0) 6 (12.2) 緊張 6 (0.6) 6 (0.6) 13 (1.4) 25 (2.7) 0 (0.0) 1 (0.2) 2 (0.5) 3 (0.7) 7 (1.5) 4 (0.9) 12 (2.6) 23 (5.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)

精神障害

思考異常 2 (0.2) 6 (0.6) 3 (0.3) 11 (1.2) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.4) 2 (0.4) 2 (0.4) 6 (1.3) 1 (2.0) 3 (6.1) 0 (0.0) 4 (8.2) 浮動性めまい 57 (6.1) 41 (4.4) 17 (1.8) 115 (12.2) 15 (3.4) 17 (3.9) 8 (1.8) 40 (9.1) 32 (7.0) 28 (6.1) 14 (3.1) 74 (16.2) 4 (8.2) 6 (12.2) 3 (6.1) 13 (26.5) 味覚異常 17 (1.8) 13 (1.4) 4 (0.4) 34 (3.6) 3 (0.7) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (0.7) 18 (3.9) 22 (4.8) 10 (2.2) 50 (10.9) 2 (4.1) 1 (2.0) 0 (0.0) 3 (6.1) 頭痛 43 (4.6) 45 (4.8) 25 (2.7) 113 (12.0) 30 (6.8) 21 (4.8) 12 (2.7) 63 (14.4) 22 (4.8) 27 (5.9) 8 (1.7) 57 (12.4) 2 (4.1) 5 (10.2) 3 (6.1) 10 (20.4) 嗜眠 2 (0.2) 7 (0.7) 1 (0.1) 10 (1.1) 3 (0.7) 3 (0.7) 0 (0.0) 6 (1.4) 0 (0.0) 2 (0.4) 2 (0.4) 4 (0.9) 1 (2.0) 4 (8.2) 0 (0.0) 5 (10.2) 錯感覚 10 (1.1) 13 (1.4) 6 (0.6) 29 (3.1) 4 (0.9) 1 (0.2) 0 (0.0) 5 (1.1) 7 (1.5) 15 (3.3) 5 (1.1) 27 (5.9) 1 (2.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.0) 鎮静 20 (2.1) 15 (1.6) 14 (1.5) 49 (5.2) 3 (0.7) 8 (1.8) 2 (0.5) 13 (3.0) 3 (0.7) 17 (3.7) 3 (0.7) 23 (5.0) 2 (4.1) 4 (8.2) 0 (0.0) 6 (12.2) 傾眠 94 (10.0) 75 (8.0) 20 (2.1) 189 (20.1) 13 (3.0) 20 (4.6) 9 (2.1) 42 (9.6) 49 (10.7) 63 (13.8) 15 (3.3) 127 (27.7) 5 (10.2) 14 (28.6) 3 (6.1) 22 (44.9)

神経系障害

振戦 17 (1.8) 12 (1.3) 1 (0.1) 30 (3.2) 16 (3.6) 7 (1.6) 1 (0.2) 24 (5.5) 26 (5.7) 22 (4.8) 13 (2.8) 61 (13.3) 2 (4.1) 1 (2.0) 0 (0.0) 3 (6.1) 調節障害 14 (1.5) 7 (0.7) 4 (0.4) 25 (2.7) 0 (0.0) 1 (0.2) 0 (0.0) 1 (0.2) 14 (3.1) 15 (3.3) 8 (1.7) 37 (8.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 眼障害霧視 6 (0.6) 8 (0.9) 2 (0.2) 16 (1.7) 3 (0.7) 1 (0.2) 0 (0.0) 4 (0.9) 14 (3.1) 10 (2.2) 2 (0.4) 26 (5.7) 2 (4.1) 2 (4.1) 0 (0.0) 4 (8.2)

耳及び迷路障害回転性めまい 2 (0.2) 3 (0.3) 1 (0.1) 6 (0.6) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (0.2) 1 (0.2) 1 (0.2) 2 (0.4) 1 (0.2) 4 (0.9) 1 (2.0) 5 (10.2) 0 (0.0) 6 (12.2) 動悸 8 (0.9) 11 (1.2) 6 (0.6) 25 (2.7) 4 (0.9) 3 (0.7) 1 (0.2) 8 (1.8) 14 (3.1) 9 (2.0) 11 (2.4) 34 (7.4) 3 (6.1) 2 (4.1) 1 (2.0) 6 (12.2) 心臓障害頻脈 4 (0.4) 1 (0.1) 0 (0.0) 5 (0.5) 0 (0.0) 1 (0.2) 2 (0.5) 3 (0.7) 6 (1.3) 6 (1.3) 5 (1.1) 17 (3.7) 0 (0.0) 5 (10.2) 0 (0.0) 5 (10.2)

血管障害ほてり 9 (1.0) 14 (1.5) 5 (0.5) 28 (3.0) 1 (0.2) 2 (0.5) 0 (0.0) 3 (0.7) 8 (1.7) 10 (2.2) 7 (1.5) 25 (5.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0)


323

表 2.7.4-215 重症度別有害事象発現率（いずれかの群で 5%以上）：外国実薬対照試験，AST（続き）



器官別大分類/基本語

例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%) 例数(%)

上腹部痛 12 (1.3) 10 (1.1) 3 (0.3) 25 (2.7) 4 (0.9) 7 (1.6) 0 (0.0) 11 (2.5) 11 (2.4) 12 (2.6) 2 (0.4) 25 (5.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 便秘 53 (5.6) 39 (4.1) 17 (1.8) 109 (11.6) 15 (3.4) 7 (1.6) 4 (0.9) 26 (5.9) 42 (9.2) 43 (9.4) 19 (4.1) 104 (22.7) 6 (12.2) 4 (8.2) 2 (4.1) 12 (24.5) 下痢 27 (2.9) 15 (1.6) 3 (0.3) 45 (4.8) 24 (5.5) 19 (4.3) 2 (0.5) 45 (10.3) 5 (1.1) 2 (0.4) 2 (0.4) 9 (2.0) 0 (0.0) 3 (6.1) 2 (4.1) 5 (10.2) 口内乾燥 130(13.8) 63 (6.7) 29 (3.1) 222 (23.6) 14 (3.2) 16 (3.6) 1 (0.2) 31 (7.1) 104 (22.7) 105 (22.9) 62 (13.5) 271 (59.2) 9 (18.4) 16 (32.7) 5 (10.2) 30 (61.2) 消化不良 16 (1.7) 15 (1.6) 10 (1.1) 41 (4.4) 7 (1.6) 4 (0.9) 2 (0.5) 13 (3.0) 23 (5.0) 27 (5.9) 6 (1.3) 56 (12.2) 3 (6.1) 1 (2.0) 2 (4.1) 6 (12.2) 鼓腸 3 (0.3) 6 (0.6) 0 (0.0) 9 (1.0) 7 (1.6) 6 (1.4) 0 (0.0) 13 (3.0) 2 (0.4) 1 (0.2) 0 (0.0) 3 (0.7) 2 (4.1) 2 (4.1) 1 (2.0) 5 (10.2) 悪心 31 (3.3) 21 (2.2) 7 (0.7) 59 (6.3) 39 (8.9) 22 (5.0) 12 (2.7) 73 (16.6) 13 (2.8) 9 (2.0) 6 (1.3) 28 (6.1) 1 (2.0) 6 (12.2) 0 (0.0) 7 (14.3)

胃腸障害

嘔吐 6 (0.6) 4 (0.4) 7 (0.7) 17 (1.8) 6 (1.4) 4 (0.9) 2 (0.5) 12 (2.7) 4 (0.9) 2 (0.4) 1 (0.2) 7 (1.5) 0 (0.0) 3 (6.1) 1 (2.0) 4 (8.2) 多汗症 15 (1.6) 16 (1.7) 9 (1.0) 40 (4.3) 8 (1.8) 19 (4.3) 7 (1.6) 34 (7.7) 14 (3.1) 11 (2.4) 9 (2.0) 34 (7.4) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 皮膚及び皮下組織

障害そう痒症 3 (0.3) 4 (0.4) 3 (0.3) 10 (1.1) 2 (0.5) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (0.5) 5 (1.1) 3 (0.7) 0 (0.0) 8 (1.7) 3 (6.1) 0 (0.0) 1 (2.0) 4 (8.2) 筋骨格系及び結合

組織障害背部痛

12 (1.3) 17 (1.8) 3 (0.3) 32 (3.4) 4 (0.9) 2 (0.5) 0 (0.0) 6 (1.4) 2 (0.4) 8 (1.7) 1 (0.2) 11 (2.4) 1 (2.0) 1 (2.0) 1 (2.0) 3 (6.1) 無力症 4 (0.4) 15 (1.6) 4 (0.4) 23 (2.4) 1 (0.2) 3 (0.7) 2 (0.5) 6 (1.4) 5 (1.1) 5 (1.1) 2 (0.4) 12 (2.6) 0 (0.0) 6 (12.2) 0 (0.0) 6 (12.2) 全身障害及び投与

局所様態疲労 20 (2.1) 42 (4.5) 36 (3.8) 98 (10.4) 12 (2.7) 21 (4.8) 9 (2.1) 42 (9.6) 10 (2.2) 17 (3.7) 18 (3.9) 45 (9.8) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 臨床検査体重増加 64 (6.8) 51 (5.4) 12 (1.3) 127 (13.5) 4 (0.9) 6 (1.4) 2 (0.5) 12 (2.7) 37 (8.1) 18 (3.9) 3 (0.7) 58 (12.7) 1 (2.0) 1 (2.0) 0 (0.0) 2 (4.1) 併合解析に用いた試験：ミルタザピン群：003-901，22532，E-1559，E-1569，003-020，003-021，003-022，003-024， 146， 013，E-1563 及び 003-023 試験，SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び


028 試験， 047 試験， 072 試験， 004 試験， 004_2 試験， 031 試験， 042 試験では程度について 80%以上のデータが欠測していたため，上記の表には含めなかった． 1 例で複数の項目に該当する有害事象を発現している場合あり．各項目の中で程度がも高いもの 1 例として扱った．また，程度のデータが欠測している事象についても，含めなかった． MedDRA Ver. 9.0


324

表 2.7.4-216 併用薬（向精神薬）の有無別有害事象発現率（いずれかで 5%以上）：外国実薬対照試験，AST

向精神薬病薬の併用

なしありミルタザピン群 SSRI 群 TCA 群その他の薬剤群ミルタザピン群 SSRI 群 TCA 群その他の薬剤群

(n=943) (n=393) (n=428) (n=154) (n=513) (n=46) (n=367) (n=124)



食欲不振 13 (1.4) 7 (1.8) 13 (3.0) 8 (5.2) 28 (5.5) 0 (0.0) 40 (10.9) 11 (8.9) 代謝及び栄養障害食欲亢進 69 (7.3) 4 (1.0) 23 (5.4) 5 (3.2) 17 (3.3) 1 (2.2) 13 (3.5) 8 (6.5) 異常な夢 30 (3.2) 2 (0.5) 7 (1.6) 3 (1.9) 24 (4.7) 0 (0.0) 16 (4.4) 9 (7.3) 不安 19 (2.0) 7 (1.8) 10 (2.3) 6 (3.9) 49 (9.6) 0 (0.0) 46 (12.5) 13 (10.5) うつ病 17 (1.8) 2 (0.5) 10 (2.3) 8 (5.2) 35 (6.8) 0 (0.0) 33 (9.0) 14 (11.3) 無関心 16 (1.7) 0 (0.0) 10 (2.3) 9 (5.8) 21 (4.1) 0 (0.0) 24 (6.5) 7 (5.6) 不眠症 38 (4.0) 21 (5.3) 16 (3.7) 5 (3.2) 51 (9.9) 1 (2.2) 48 (13.1) 16 (12.9) 神経過敏 20 (2.1) 6 (1.5) 16 (3.7) 8 (5.2) 25 (4.9) 1 (2.2) 18 (4.9) 10 (8.1)

精神障害

緊張 14 (1.5) 3 (0.8) 10 (2.3) 6 (3.9) 69 (13.5) 0 (0.0) 49 (13.4) 9 (7.3) 注意力障害 25 (2.7) 5 (1.3) 7 (1.6) 7 (4.5) 22 (4.3) 0 (0.0) 15 (4.1) 10 (8.1) 浮動性めまい 81 (8.6) 36 (9.2) 38 (8.9) 11 (7.1) 37 (7.2) 4 (8.7) 41 (11.2) 3 (2.4) 味覚異常 16 (1.7) 2 (0.5) 34 (7.9) 3 (1.9) 26 (5.1) 1 (2.2) 40 (10.9) 4 (3.2) 頭痛 91 (9.7) 59 (15.0) 38 (8.9) 14 (9.1) 47 (9.2) 4 (8.7) 32 (8.7) 9 (7.3) 錯感覚 12 (1.3) 4 (1.0) 5 (1.2) 2 (1.3) 24 (4.7) 1 (2.2) 22 (6.0) 1 (0.8) 鎮静 77 (8.2) 12 (3.1) 44 (10.3) 18 (11.7) 22 (4.3) 1 (2.2) 20 (5.4) 10 (8.1) 傾眠 181 (19.2) 41 (10.4) 118 (27.6) 31 (20.1) 54 (10.5) 1 (2.2) 59 (16.1) 12 (9.7)

神経系障害

振戦 22 (2.3) 22 (5.6) 47 (11.0) 4 (2.6) 45 (8.8) 2 (4.3) 75 (20.4) 11 (8.9) 調節障害 8 (0.8) 1 (0.3) 13 (3.0) 0 (0.0) 18 (3.5) 0 (0.0) 27 (7.4) 1 (0.8) 霧視 8 (0.8) 3 (0.8) 23 (5.4) 3 (1.9) 10 (1.9) 1 (2.2) 6 (1.6) 1 (0.8)

眼障害

視覚障害 7 (0.7) 2 (0.5) 14 (3.3) 5 (3.2) 21 (4.1) 0 ( 0.0) 22 (6.0) 8 (6.5)


325

表 2.7.4-216 併用薬（向精神薬）の有無別有害事象発現率（いずれかで 5%以上）：外国実薬対照試験，AST（続き）

向精神薬病薬の併用

なしありミルタザピン群 SSRI 群 TCA 群その他の薬剤群ミルタザピン群 SSRI 群 TCA 群その他の薬剤群

(n=943) (n=393) (n=428) (n=154) (n=513) (n=46) (n=367) (n=124)



耳及び迷路障害回転性めまい 20 (2.1) 1 (0.3) 13 (3.0) 12 (7.8) 27 (5.3) 0 (0.0) 46 (12.5) 10 (8.1) 動悸 12 (1.3) 8 (2.0) 13 (3.0) 7 (4.5) 33 (6.4) 1 (2.2) 33 (9.0) 6 (4.8) 心臓障害頻脈 6 (0.6) 3 (0.8) 16 (3.7) 9 (5.8) 5 (1.0) 0 (0.0) 10 (2.7) 3 (2.4) ほてり 8 (0.8) 3 (0.8) 5 (1.2) 0 (0.0) 20 (3.9) 0 (0.0) 20 (5.4) 0 (0.0) 血管障害起立性低血圧 6 (0.6) 1 (0.3) 17 (4.0) 1 (0.6) 16 (3.1) 0 (0.0) 24 (6.5) 8 (6.5) 腹部膨満 4 (0.4) 6 (1.5) 6 (1.4) 2 (1.3) 12 (2.3) 0 (0.0) 10 (2.7) 12 (9.7) 便秘 76 (8.1) 24 (6.1) 86 (20.1) 19 (12.3) 83 (16.2) 2 (4.3) 87 (23.7) 20 (16.1) 下痢 35 (3.7) 39 (9.9) 7 (1.6) 7 (4.5) 15 (2.9) 6 (13.0) 9 (2.5) 5 (4.0) 口内乾燥 183 (19.4) 29 (7.4) 240 (56.1) 39 (25.3) 155 (30.2) 2 (4.3) 188 (51.2) 36 (29.0) 消化不良 21 (2.2) 13 (3.3) 39 (9.1) 11 (7.1) 31 (6.0) 0 (0.0) 29 (7.9) 5 (4.0) 嚥下障害 4 (0.4) 0 (0.0) 7 (1.6) 0 (0.0) 8 (1.6) 0 (0.0) 19 (5.2) 1 (0.8)

胃腸障害

悪心 38 (4.0) 63 (16.0) 17 (4.0) 10 (6.5) 36 (7.0) 10 (21.7) 34 (9.3) 10 (8.1) 多汗症 27 (2.9) 32 (8.1) 12 (2.8) 2 (1.3) 27 (5.3) 2 (4.3) 44 (12.0) 1 (0.8) 皮膚及び皮下組織障害発疹 6 (0.6) 3 (0.8) 8 (1.9) 3 (1.9) 8 (1.6) 0 (0.0) 4 (1.1) 8 (6.5)

筋骨格系及び結合組織障害筋力低下 11 (1.2) 1 (0.3) 7 (1.6) 5 (3.2) 17 (3.3) 0 (0.0) 19 (5.2) 7 (5.6) 疲労 111 (11.8) 38 (9.7) 65 (15.2) 23 (14.9) 70 (13.6) 4 (8.7) 52 (14.2) 22 (17.7) 全身障害及び投与局所様態

易刺激性 18 (1.9) 1 (0.3) 14 (3.3) 2 (1.3) 27 (5.3) 1 (2.2) 32 (8.7) 7 (5.6) 臨床検査体重増加 94 (10.0) 8 (2.0) 26 (6.1) 3 (1.9) 39 (7.6) 4 (8.7) 33 (9.0) 0 (0.0) 併合解析に用いた試験：ミルタザピン群：003-901，22532，E-1559，E-1569，003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013，E-1563，003-023， 004， 004_2 及

び 031 試験，SSRI 群：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験，TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験，その他の薬剤群：

003-023， 028， 004， 004_2 及び 031 試験 MedDRA Ver. 9.0


326

表 2.7.4-217 重篤な有害事象一覧：外国，AST

試験番号被験者

番号投与群性別

年齢

（歳）有害事象 1)

発現日投与期間


時期治験薬の

処置転帰

治験薬との

因果関係追加情報

顆粒球減少症 / 顆粒球減少症 19 15 日

20

投与終了後中止回復多分あり Clin.Expert Report

003-003 29 ミルタザピン群男性 29

肝炎 / 肝炎 19 15 日

20

投与終了後中止回復多分あり ―

95 ミルタザピン群男性 42 心電図異常 / 異常 EKG 19 22 日

20

投与期間中中止未回復多分なし Clin.Expert Report

003-020

124 ミルタザピン群女性 24 交通事故 / 自動車事故 ** 20 投与期間中 ** ** 可能性あり ISS Appendix D1

57 アミトリプチリン群女性 93 骨盤骨折 / 骨盤骨折 19 6 日

80 投与期間中中止未回復なし ―

144 アミトリプチリン群女性 23 心電図異常 /異常 EKG 19 22 日

280

投与期間中中止未回復可能性あり ―

003-022

149 アミトリプチリン群男性 44 心室性期外収縮 /異常 EKG- 頻発

性心室性期外収縮 ** 280 投与期間中 ** ** 可能性あり ISS

Appendix D1 38 プラセボ群男性 79 経尿道的前立腺摘除 /経尿道的前

立腺摘除 19

-2 日 0

投与前 ** ** ** Clintrace

肝機能検査値異常 / ― ** 200 ** ** ** なし Clin.Expert Report

アラニン・アミノトランスフェラ

ーゼ / SGPT 19

45 日 200

投与終了後なし未回復多分あり ―

アスパラギン酸アミノトランスフ

ェラーゼ / SGOT 19

45 日 200


血中アルカリホスファターゼ増加

/ アルカリホスファターゼ 19

45 日 200


003-023

42 トラゾドン群女性 62

血中乳酸脱水素酵素 / LDH 19 45 日

200



327

表 2.7.4-217 重篤な有害事象一覧：外国，AST（続き）



年齢


発現日

投与期間


時期治験薬の

処置転帰

治験薬との


肝機能検査値異常 / ― ** 0 ** ** ** なし Clin.Expert Report


ーゼ増加 / SGPT 増加 19

22 日 0

投与期間中なし未回復なし ―


ェラーゼ増加 / SGOT 増加 19

22 日 0


血中アルカリホスファターゼ増加 / アルカリホスファターゼ増加

19 22 日

0


血中乳酸脱水素酵素増加 / LDH 増

加 19

22 日 0




24 日 0

投与終了後中止未回復なし ―



24 日 0



19 24 日

0



加 19

24 日 0




28 日 0




28 日 0



19 28 日

0


003-023 （続き）

69 プラセボ群女性 60


加 19

28 日 0



328




年齢

（歳）有害事象 1) 発現日

投与期間


時期治験薬の

処置転帰治験薬との


心電図 T 波逆転 / ECG 変化 -T 波

逆転 ** 80 投与期間中 ** ** 可能性あり ISS

Appendix D1 76 トラゾドン群女性 61

心電図異常 / ― ** 80 ** ** ** 可能性あり Clin.Expert Report

貧血 / ― ** 160 ** ** ** なし Clin.Expert Report

低色素性貧血 / ― ** 160 ** ** ** なし Clin.Expert Report

ヘマトクリット / ヘマトクリット 19 1 日

80


92 トラゾドン群男性 64

ヘモグロビン / ヘモグロビン 19 1 日

80


入院 / うつ病増悪のため入院 ** 0 投与期間中 ** ** 多分なし ISS Appendix D1

128 プラセボ群男性 60

うつ病 / うつ病増悪のため入院 ** 0 投与期間中 ** ** 多分なし Clin.Expert Report/ISS Appendix D1

003-023 （続き）

129 ミルタザピン群女性 65 脚ブロック / 完全左脚ブロック 19 21 日

20

投与期間中中止未回復可能性あり ―

脚ブロック / ― ** 0 ** ** ** 可能性あり Clin.Expert Report

131 プラセボ群男性 28

右脚ブロック / 右脚ブロック ** 0 投与期間中 ** ** 多分なし ISS Appendix D1

肝機能検査値異常 / — ** 200 ** ** ** なし Clin.Expert Report


ーゼ / SGPT 19

1 日 40

投与期間中中断回復なし ―


ェラーゼ / SGOT 19

1 日 40


003-024

140 アミトリプチリン群男性 35

血中乳酸脱水素酵素 / LDH 19 1 日

40



329




年齢


投与期間


時期治験薬の



53 プラセボ群女性 34 パニック発作 / パニック発作 19 3 日

0

投与期間中 ** 回復した

が後遺症

あり

なし Clintrace

月経過多 / 月経過多 19 1 日

0

投与期間中中止未回復なし ―

月経困難症 /月経困難症 19 60 日

0

投与期間中 ** 回復 ** ―

月経過多 / 月経過多 19 60 日

0



子宮障害 / 腟式子宮切開 19 116 日

0

投与終了後 ** 回復 ** ―

322 プラセボ群男性 32 背部損傷 / 腰椎ねんざ 19 127 日

0

投与終了後 ** ** なし Clintrace

肝酵素上昇 / 肝機能上昇 / 追加

報告：肝機能上昇 ** 45 投与期間中中止未回復可能性あり ―

腹痛 / 腹部の急性疼痛 19 210 日

45

投与期間中中止回復した

が後遺症

あり

可能性あり ―

003-041_DB


膵炎 / （化学性）膵炎又は薬剤の

副作用 19

212 日 45

投与終了後 ** ** 多分あり Clintrace

146 ミルタザピン群女性 20 自殺企図 / 自殺の徴候 19 7 日

15

投与期間中なし回復可能性あり ―

158 ミルタザピン群男性 30 肝炎 / 肝炎 19 63 日

45

投与終了後 ** 回復した

が後遺症

あり

** ―

221 ミルタザピン群男性 38 自殺念慮 / 自殺念慮 19 34 日

45

投与終了後 ** 回復した

が後遺症

あり

** ―

背部損傷 / 腰椎ねんざ 19 17 日

45


003-041_OL

322 ミルタザピン群男性 32

背部痛 / 腰椎ねんざ 19 17 日

45


が後遺症

あり

** ―


330



番号投与群性別年齢


投与期間


時期治験薬の



1015 ミルタザピン群男性 22 肝機能検査値異常 / 肝機能検査値

異常 / 追加報告：肝機能検査値異

常

19 62 日

30


自殺企図 / 過量服用―自殺企図 19 37 日

45

投与期間中なし回復なし ― 1023 ミルタザピン群女性 19

嘔吐 / 嘔吐 19 37 日

45

投与期間中なし回復なし ―

1052 プラセボ群男性 24 うつ病 / 重症うつ病 19 38 日

0

投与終了後 ** ** ** ―

3046 ミルタザピン群女性 23 自殺企図 / 市販薬の過量服用 19 6 日

15

投与期間中中止回復なし ―

4017 ミルタザピン群男性 25 膿瘍 / 左前腕の膿瘍 19 2 日

15

投与期間中なし回復多分なし Clintrace

鎮静 / 鎮静 19 2 日

0

投与期間中中止 ** 多分あり ―

003-042


自殺念慮 / 自殺念慮 19 6 日

0


呼吸困難 / 悪心，嘔吐，食物摂取

減少，息切れ，23 時間の経過観察 /追加報告：息切れ

20 63 日

40

投与終了後投与期間

外回復可能性あり Clintrace

悪心 / 悪心 / 追加報告：悪心，嘔

吐，食物摂取減少，息切れ，23 時

間の経過観察

20 63 日

40



経口摂取減少 / 食物摂取減少 / 追加報告：悪心，嘔吐，食物摂取減

少，息切れ，23 時間の経過観察

20 63 日

40



003-901 211 パロキセチン群男性 66

嘔吐 / 悪心，嘔吐，食物摂取減少，

息切れ，23 時間の経過観察 / 追加

報告：嘔吐

20 63 日

40




331





投与期間

発現時投与量 2)

（mg/日）

時期治験薬の



パロキセチン群女性 75 血中アルコール増加 / うつ病，急

性膵炎，急性・慢性アルコール中毒，

精神状態変化

20 45 日

30

投与期間中中止回復 ** ―

うつ病 / うつ病，急性膵炎，急性・

慢性アルコール中毒，精神状態変化

20 45 日

30


精神発達遅滞，程度不明 / うつ病，

急性膵炎，急性・慢性アルコール中

毒，精神状態変化

20 45 日

30


227

急性膵炎 / うつ病，急性膵炎，急

性・慢性アルコール中毒，精神状態

変化

20 45 日

30


心筋梗塞 / 急性下壁心筋梗塞 19 11 日

15

投与終了後中止回復なし ― 805 ミルタザピン群男性 65

胃腸出血 / 胃腸出血 19 15 日

15

投与終了後なし回復なし ―

819 ミルタザピン群男性 69 肺炎 / 肺炎 20 27 日

30

投与期間中中止回復なし ―

915 パロキセチン群女性 79 子宮癌 / 子宮癌 19 58 日

10

投与終了後投与期間外回復なし ―

003-901 （続き）

1012 ミルタザピン群女性 76 うつ病 / うつ病 20 26 日

30

投与終了後中止未回復多分なし ―

1 フルボキサミン群男性 37 攻撃性 / 攻撃性 20 32 日

** 投与期間中中止回復可能性あり ―

うつ病 / うつ病の増悪，自殺念慮 20 13 日

30

投与期間中中止 ** なし ―

22532


自殺念慮 / うつ病の増悪，自殺念

慮 20

13 日 30



332





投与期間


（mg/日）

時期治験薬の



うつ病 / うつ病の増悪，自殺傾向 20 29 日

30

投与期間中中止 ** なし ― 152 ミルタザピン群女性 54

自殺念慮 / うつ病の増悪，自殺傾

向 20

29 日 30


22532 （続き）

238 ミルタザピン群女性 36 バルトリン腺炎 / バルトリン腺炎 20 14 日

30

投与終了後投与期間外回復多分なし ―

23 アミトリプチリン群男性 63 自殺企図 / 自殺企図，階下への飛

び降り，腰椎損傷 19

16 日 75

投与終了後中止未回復 ** ISS Table 81 AES extend

56 アミトリプチリン群女性 58 多発性関節炎 / 急性多発性関節炎

（発熱と関節痛） 19

7 日 75

投与期間中中止未回復 ** Clin.Expert Report

末梢性浮腫 / 両側外果枝浮腫 19 27 日

75

投与期間中 ** 未回復 ** ISS Appendix D2 (to SAE)

肺塞栓症 / 肺塞栓症 19 27 日

75

投与期間中 ** 未回復 ** Clin.Expert Report

96 アミトリプチリン群女性 62

頻脈 / 頻脈 19 27 日

75


107 アミトリプチリン群女性 65 イレウス / イレウス 19 15 日

125

投与期間中中止該当デー

タなし

** Clin.Expert Report

110 アミトリプチリン群男性 64 自殺念慮 / 自殺の危険性，軽はず

みな考え 19

18 日 150

投与期間中中止未回復 ** ISS

Appendix D2 (to SAE)

028

138 アミトリプチリン群女性 62 自殺念慮 / 自殺 19 11 日

125

投与終了後中止未回復 ** ISS Appendix D2 (to SAE)

10 ミルタザピン群女性 53 自殺企図 / 酢酸摂取による自殺企

図 19

11 日 103)

投与期間中 ** ** ** ISS Table 81

AES extend 24 ミルタザピン群女性 23 自殺企図 / 自殺企図 19

28 日 50

投与期間中中止 ** ** Clin.Expert Report

047

123 アミトリプチリン群女性 56 自殺念慮 / 自殺の危険性があるた

め入院 19

13 日 75

投与終了後 ** 未回復なし Clin.Expert Report


333





投与期間


（mg/日）

時期治験薬の



狭心症 / ― 19 7 日

75

投与期間中 ** ** ** ―

頭痛 / ― 19 7 日

75

投与期間中 ** ** ** ―

不眠症 / ― 19 7 日

75

投与期間中 ** ** ** ―

悪心 / 悪心 19 7 日

75


が後遺症

あり

** Clintrace


倦怠感 / 倦怠感 19 8 日

112.5

投与期間中中止未回復 ** Clin.Expert Report

自殺企図 / 自殺企図 19 30 日

225

投与期間中増量回復 ** ―

047 （続き）


自殺念慮 / 自殺 19 35 日

225

投与期間中 ** ** ** ISS Appendix D2 (to SAE)

31 プラセボ群女性 34 自殺企図 / 入水による自殺企図 19 5 日

0

投与期間中中止未回復 ** ISS Table 81 AES extend

60 プラセボ群女性 75 自殺企図 / リストカットによる自

殺企図 19

30 日 0


65 プラセボ群女性 73 自殺念慮 / 自殺 19 28 日

0

投与期間中中止未回復 ** ISS Appendix D2 (to SAE)

82 プラセボ群男性 54 自殺念慮 / 自殺傾向の上昇

（19 ） 19

18 日 0


109 ミルタザピン群女性 63 自殺既遂 / 19 入水自殺に

よる溺死 19

12 日 104)

投与期間中 ** 死亡 ** ISS Table 81

AES extend 112 ミルタザピン群女性 47 自殺既遂 / 自殺企図 19

13 日 ** 投与期間中 ** 死亡 ** ―

023

119 プラセボ群女性 66 自殺念慮 / 自殺について話し，治

療効果みられず 19

17 日 0 投与終了後中止未回復 ** ISS Appendix

D2 (to SAE)


334





投与期間


（mg/日）

時期治験薬の



49 ミルタザピン群男性 41 血中酸性ホスファターゼ増加 / 酸性ホスファターゼ増加

19 21 日

60

投与期間中中止 ** ** Clin.Expert Report

53 プラセボ群男性 55 自殺念慮 / 自殺を図ろうと計画し

た（が実行せず） 19

21 日 0


55 ミルタザピン群女性 47 自殺念慮 / 自殺の危険性 19 14 日

30

投与終了後中止 ** ** ISS Appendix D2 (to SAE)

153 ミルタザピン群男性 51 自殺企図 / 自殺企図 19 37 日

30

投与終了後 ** 死亡 ** Clin.Expert Report

050

165 ミルタザピン群男性 54 自殺既遂 / 自殺既遂 19 23 日

60

投与期間中 ** 死亡 ** Clin.Expert Report

転倒 / 転倒事故，右上腕骨骨折 19 19 日

150


19 クロミプラミン群女性 63

上腕骨骨折 / 転倒事故，右上腕骨

骨折 19

19 日 150

投与期間中中止未回復 ** ISS Appendix

D2 (to SAE) 平衡障害 / — 19

28 日 125

投与期間中 ** ** ** Clin.Expert

Report 不眠症 / — 19

28 日 125

投与期間中 ** ** ** Clin.Expert

Report 平衡障害 / 平衡感覚の障害 - 転倒，肋骨骨折

19 35 日

125


49 クロミプラミン群女性 58

不眠症 / 入眠困難 19 35 日

125


51 クロミプラミン群女性 70 自殺企図 / ニトログリセリンの過

量服用による自殺企図を伴う不安

増悪

19 16 日

150


錯乱状態 / 精神錯乱 19 14 日

60

投与期間中中止未回復 ** ―

脱水 / 重度の脱水 19 16 日

60

投与終了後中止未回復 ** ―

072


腎機能障害 / 腎機能不全 19 16 日

60



335





投与期間


（mg/日）

時期治験薬の



53 ミルタザピン群女性 58 自殺既遂 / 入水による自殺企図 19 55 日

50

投与終了後 ** 死亡 ** ISS Table 81 AES extend

大発作痙攣 / 大発作痙攣 19 20 日

80

投与期間中 ** 未回復 ** ― 91 ミルタザピン群女性 60

感染 / 感染 19 20 日

80


104 ミルタザピン群女性 38 肝酵素上昇 / 肝酵素上昇 19 21 日

60

投与期間中 ** ** ** ―

072 （続き）

151 ミルタザピン群女性 44 自殺企図 / フルニトラゼパムの過

量服用及びリストカットによる自

殺企図 19

19 23 日

60

投与終了後中止未回復 ** ISS Table 81 AES extend

44 マプロチリン群女性 66 自殺既遂 / 入水自殺による溺死 19 32 日

125

投与期間中 ** 死亡 ** ―

白血球増加症 / 白血球増加症 19 22 日

150

投与期間中 ** 回復 ** Clintrace

倦怠感 / 倦怠感 19 23 日

150

投与期間中 ** ** ** Clin.Expert Report

46 マプロチリン群女性 64

発熱 / 発熱 19 23 日

150


うつ病 / うつ病 19 42 日

200

投与期間中 ** 死亡 ** Clintrace 59 マプロチリン群女性 59

自殺企図 / 自殺企図 19 43 日

200

投与終了後 ** 死亡 ** Clin.Expert Report

敗血症性ショック / 胆嚢炎による

敗血症性ショック 19

33 日 50

投与期間中 ** 死亡 ** Clintrace

004


胆嚢炎 / 胆嚢炎 19 34 日

50

投与期間中 ** 死亡 ** Clin.Expert Report

004_2 163 マプロチリン群男性 36 肝機能検査値異常 / 血液検査値上

昇 GOT，GPT，白血球，LDH 19

15 日 ** 投与期間中中止回復 ** Clin.Expert

Report


336





投与期間


（mg/日）

時期治験薬の



1 ミルタザピン群女性 43 甲状腺嚢腫 / 甲状舌管嚢胞 19 21 日

30

投与期間中 ** 未回復 ** ―

21 ミルタザピン群女性 36 自殺企図 / 鎮痛剤及びミルタザピ

ン 15 錠の過量服用 19

34 日 150


24 プラセボ群女性 37 発疹 / 下肢と背部の紅斑性皮疹 19 29 日

0


58 ミルタザピン群女性 42 自殺企図 / 抱水クロラール数錠を

過剰摂取したと思われる 19

8 日 30


77 プラセボ群女性 22 自殺念慮 / 自殺念慮，「すべての薬

剤を飲もうという衝動にかられた」

19 28 日

0


104 ミルタザピン群女性 24 回転性めまい / 回転性めまい 19 14 日

10


027

114 プラセボ群女性 33 自殺企図 / 治験薬と抱水クロラー

ルを過量服用 19

34 日 0

投与期間中中止回復 ** ISS Table 82 outcome

21 トラゾドン群女性 57 低血圧 / 低血圧であるが自覚症状

無し 19

7 日 250


47 ミルタザピン群女性 61 自殺既遂 / 首吊りによる自殺 19 35 日

485)

投与期間中 ** 死亡 ** ISS Table 81 AES extend

55 トラゾドン群女性 36 自殺企図 / 自殺企図（自殺のふ

り） 19

17 日 1006)


75 ミルタザピン群男性 34 自殺企図 / 首つりによる自殺企図 19

19 9 日

247)


031

97 ミルタザピン群女性 44 自殺企図 / 抱水クロラール及びフ

ルニトラゼパムの過量服用による

自殺企図

19 33 日

72

投与期間中 ** 回復 ** ISS Table 81 AES and AEBEGD DATE UPDATED


337




年齢




（mg/日）

時期治験薬の

処置転帰

治験薬との


135 ミルタザピン群女性 47 自殺企図 / 19 オクサゼパム

の過量服用及びリストカットによ

る自殺企図，服薬継続の拒否

19 20 日

56

投与終了後 ** ** ** ISS Table 81 AES extend

154 ミルタザピン群男性 49 自殺念慮 / 自殺（中等度，

19 ） 19

28 日 72


172 ミルタザピン群男性 31 肝酵素上昇 / 肝酵素上昇 19 20 日

72


031 （続き）

173 トラゾドン群女性 59 自殺念慮 / 自殺傾向 19 15 日

350

投与終了後中止未回復 ** ISS Appendix D2 (to SAE)

12 アミトリプチリン群女性 40 うつ病 / 症状悪化 19 7 日

75


18 アミトリプチリン群男性 61 自殺企図 / 自殺企図（車の排気管

より排気ガスを引き入れる） 19

6 日 37.5

投与終了後中止回復 ** ―

白血球減少症 / 白血球減少症

（19 ） 19

15 日 37.58) 投与期間中中止未回復 ** ISS Appendix

D2 (to SAE)

好中球減少症 / 好中球減少症 19 15 日

37.58) 投与期間中中止回復 ** ―


血小板減少症 / 血小板減少症 19 15 日

37.58) 投与期間中中止回復 ** ―

27 ミルタザピン群女性 44 自殺企図 / 自殺企図 19 15 日

30


58 ミルタザピン群女性 53 肺炎 / 肺炎，19 19 41 日

20

投与終了後 ** 未回復 ** Clin.Expert Report

100 ミルタザピン群女性 63 激越 / 激越増加 19 12 日

20


042

161 ミルタザピン群男性 43 自殺念慮 / 自殺念慮 19 7 日

20



338




年齢




（mg/日）

時期治験薬の

処置転帰

治験薬との


44 ミルタザピン群女性 22 自殺企図 / 自殺企図(ミルタザピン

の過量服用) ―

30 日 ** 投与期間中 ** 回復 ** ―

痙攣 / 痙攣 ― 39 日

** 投与期間中なし回復 ** Clin.Expert Report


てんかん / てんかん発作 19 ―

** 投与期間中 ** 回復 ** Clintrace

173 ミルタザピン群女性 39 血小板減少症 / 血小板減少症 ― 43 日

** 投与期間中中止回復 ** ―

213 アミトリプチリン群女性 61 痙攣 / 全身性のミオクローヌス ― 4 日

** 投与期間中中止回復 ** ―

218 アミトリプチリン群男性 48 肺炎 / 左肺の感染 ― 9 日

** 投与期間中増量 ** なし ―

貧血 / 皮疹，発熱，貧血，白血球減

少症，血小板減少症，肝酵素上昇 19

― ** 投与期間中 ** 未回復 ** Clintrace

肝酵素上昇 / 皮疹，発熱，貧血，白

血球減少症，血小板減少症，肝酵素

上昇

19 ―

** 投与期間中 ** 未回復 ** Clintrace

白血球減少症 / 皮疹，発熱，貧血，

白血球減少症，血小板減少症，肝酵

素上昇

19 ―


発熱 / 皮疹，発熱，貧血，白血球減

少症，血小板減少症，肝酵素上昇 19

― ** 投与期間中 ** 未回復 ** Clintrace

146


血小板減少症 / 皮疹，発熱，貧血，

白血球減少症，血小板減少症，肝酵

素上昇

19 ―



339





投与期間


（mg/日）

時期治験薬の



128 アミトリプチリン群女性 72 頻脈 / 頻脈 19 32 日

90

投与期間中中止 ** ** ―

135 ミルタザピン群女性 75 脳虚血 / 一過性脳虚血発作の可能

性 19

6 日 15

投与期間中中止 ** ** ―

013

138 ミルタザピン群女性 74 自殺念慮 / 自殺とは言えない自傷 19 20 日

45

投与期間中なし ** ** ―

225 ミルタザピン群男性 50 うつ病 / うつ病 19 38 日

** 投与期間中中断 ** 多分なし ―

231 ミルタザピン群男性 56 排尿異常 / 排尿障害 19 31 日

** 投与期間中なし ** 多分なし ―

浮動性めまい / めまい 19 1 日

** 投与期間中なし ** 可能性あり ― 3803 ミルタザピン群男性 26

錯覚 / 誤った感覚 19 1 日

** 投与期間中中断 ** 可能性あり ―

便秘 / 便秘 19 22 日

** 投与終了後中止 ** 多分あり ― 4301 ミルタザピン群女性 56

鼓腸 / 鼓腸 19 22 日

** 投与終了後中止 ** 多分あり ―

うつ病 / うつ病増悪のため入院 19 ―

** 投与終了後中止 ** 多分なし ― 4606 パロキセチン群男性 41

入院 / うつ病増悪のため入院 19 ―

** 投与終了後中止 ** 多分なし ―

4623 ミルタザピン群男性 32 強迫性障害 / 強迫性反応 19 31 日

** 投与終了後中止 ** ** ―

10202 ミルタザピン群女性 64 病的骨折 / 突発性骨折 19 -2 日

** 投与前なし ** 多分なし ―

E-1559

10805 パロキセチン群女性 42 循環虚脱 / 循環虚脱 19 27 日



340





投与期間


（mg/日）

時期治験薬の



調節障害 / 調節障害 19 9 日


口内乾燥 / 口内乾燥 19 9 日



ショック / 循環不全 19 9 日

** 投与期間中なし ** ** ―

13006 ミルタザピン群女性 59 関節痛 / 仙腸関節痛 19 39 日

** 投与終了後中止 ** 多分なし ―

14702 ミルタザピン群女性 56 甲状腺新生物 / 甲状腺結節 19 47 日

** 投与終了後なし ** 多分なし ―


** 投与期間中なし ** 多分あり ―

E-1559 （続き）



** 投与期間中なし ** 多分あり ―

22 アミトリプチリン群女性 43 子宮頚管拡張術及び掻爬 / 掻爬 19 -8 日

** 投与前なし回復多分なし ―

48 ミルタザピン群女性 47 心房細動 / 心房細動 19 1 日

** 投与期間中中止回復多分あり ―

113 ミルタザピン群男性 49 丹毒 / 丹毒 19 39 日

** 投与期間中なし回復多分なし ―

循環虚脱 / 虚脱 19 15 日

** 投与期間中減量回復可能性あり ― 223 ミルタザピン群男性 54

起立性低血圧 / 起立性症候群 19 15 日

** 投与期間中減量回復可能性あり ―

アルコールに関連する問題 / 結婚

の危機，アルコール乱用 19

38 日 ** 投与期間中中断回復多分なし ―

上腹部痛 / 上腹部痙攣 19 39 日

** 投与終了後中止未回復可能性あり ―

E-1563


胃腸炎 / 胃腸炎 19 39 日

** 投与終了後中止未回復可能性あり ―


341




年齢




（mg/日）

時期治験薬の

処置転帰

治験薬との


眼瞼炎 / 麦粒腫の手術 19 28 日

** 投与期間中なし回復多分なし ― 354 アミトリプチリン群女性 48

静脈瘤 / 静脈瘤の手術 19 28 日

** 投与期間中なし回復多分なし ―

729 アミトリプチリン群女性 42 自殺念慮 / 自殺傾向 19 12 日

** 投与期間中中止回復可能性あり ―

E-1563 （続き）

759 ミルタザピン群男性 59 冠動脈疾患 / 冠動脈一枝病変のた

め入院，右冠動脈の手術後 19

29 日 ** 投与期間中なし回復多分なし ―

177 パロキセチン群女性 41 ヘルニア / 髄核ヘルニア 19 150 日

13.3333339)

投与終了後 ** 回復 ** Clintrace E-1569

183 パロキセチン群女性 21 椎間板手術 / 髄核ヘルニア手術 19 28 日

12.7272739)

投与期間中なし回復なし ―

1) 有害事象名：基本語（MedDRA/J 9.0 版）/ CRF での治験責任医師の報告用語 2) 発現時期が投与終了後の場合は終投与量 3) 8～10 日目（発現日前日）の投与量は 30 mg/日（1 日 2 回投与） 4) 1～7 日目の投与量は 15 mg/日，8～11 日目（発現日前日）の投与量は 25 mg/日（1 日 2 回投与） 5) 19～34 日目（発現日前日）の投与量は 72 mg/日（1 日 3 回投与） 6) 13～16 日目（発現日前日）の投与量は 350 mg/日（1 日 3 回投与） 7) 7～8 日目（発現日前日）の投与量は 40 mg/日（1 日 3 回投与） 8) 8～14 日目（発現日前日）の投与量は 112.5 mg/日（1 日 2 回投与） 9) E-1569 試験では，発現時投与量は実際に服薬された量から算出した．注：E-1563 試験の被験者番号 777 には SAE に該当する虫垂炎が発現したが，この事象は，本項には含めない本試験の長期投与期間で発現したため，表には含めなかった． ―：該当せず，**：治験において調査対象としなかったデータのため，データが存在しないか，もしくは不明


342

表 2.7.4-218 MedDRA 器官別大分類別の有害事象：外国，AST

短期投与試験長期投与試験

(n=2039) (n=79) 器官別大分類

例数 (%) 例数 (%) 有害事象発現例数合計 1453 (71.3) 53 (67.1) 感染症及び寄生虫症 115 (5.6) 29 (36.7) 血液及びリンパ系障害 10 (0.5) 1 (1.3) 免疫系障害 3 (0.1) 1 (1.3) 内分泌障害 1 (0.0) 0 (0.0) 代謝及び栄養障害 253 (12.4) 6 (7.6) 精神障害 434 (21.3) 9 (11.4) 神経系障害 894 (43.8) 17 (21.5) 眼障害 121 (5.9) 0 (0.0) 耳及び迷路障害 85 (4.2) 0 (0.0) 心臓障害 93 (4.6) 2 (2.5) 血管障害 88 (4.3) 1 (1.3) 呼吸器，胸郭及び縦隔障害 88 (4.3) 5 (6.3) 胃腸障害 678 (33.3) 14 (17.7) 肝胆道系障害 1 (0.0) 0 (0.0) 皮膚及び皮下組織障害 128 (6.3) 5 (6.3) 筋骨格系及び結合組織障害 179 (8.8) 6 (7.6) 腎及び尿路障害 61 (3.0) 0 (0.0) 妊娠，産褥及び周産期の状態 2 (0.1) 0 (0.0) 生殖系及び乳房障害 42 (2.1) 5 (6.3) 全身障害及び投与局所様態 427 (20.9) 7 (8.9) 臨床検査 226 (11.1) 9 (11.4) 傷害，中毒及び処置合併症 16 (0.8) 6 (7.6) 外科及び内科処置 4 (0.2) 2 (2.5) 併合解析に用いた試験：短期投与試験：全 26 試験 1 例で複数の分類に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA Ver. 9.0


343

表 2.7.4-219 ミルタザピン群とプラセボ群の有害事象発現率の比較

（いずれかの群で 1%以上）：外国プラセボ対照試験，AST


(n=827) (n=564) 器官別大分類 / 基本語

例数 (%) 例数 (%)

p 値 1)

有害事象発現例数合計 665 (80.4) 373 (66.1) <.001 傾眠 255 (30.8) 71 (12.6) <.001 口内乾燥 166 (20.1) 84 (14.9) 0.015 鎮静 136 (16.4) 28 (5.0) <.001 食欲亢進 124 (15.0) 18 (3.2) <.001 頭痛 84 (10.2) 79 (14.0) 0.034 体重増加 95 (11.5) 11 (2.0) <.001 便秘 73 (8.8) 39 (6.9) 0.228 疲労 55 (6.7) 24 (4.3) 0.060 不眠症 40 (4.8) 35 (6.2) 0.278 悪心 32 (3.9) 33 (5.9) 0.093 浮動性めまい 47 (5.7) 17 (3.0) 0.019 下痢 35 (4.2) 29 (5.1) 0.437 異常な夢 33 (4.0) 10 (1.8) 0.018 筋痛 28 (3.4) 9 (1.6) 0.043 不安 25 (3.0) 13 (2.3) 0.504 消化不良 22 (2.7) 17 (3.0) 0.742 うつ病 23 (2.8) 16 (2.8) 1.000 易刺激性 23 (2.8) 11 (2.0) 0.379 無力症 22 (2.7) 13 (2.3) 0.730 神経過敏 21 (2.5) 13 (2.3) 0.861 背部痛 21 (2.5) 4 (0.7) 0.013 動悸 17 (2.1) 13 (2.3) 0.851 無関心 19 (2.3) 6 (1.1) 0.102 鼓腸 18 (2.2) 7 (1.2) 0.223 嗜眠 18 (2.2) 5 (0.9) 0.085 視覚障害 10 (1.2) 12 (2.1) 0.194 振戦 17 (2.1) 5 (0.9) 0.124 思考異常 17 (2.1) 4 (0.7) 0.046 そう痒症 8 (1.0) 11 (2.0) 0.157 発疹 8 (1.0) 11 (2.0) 0.157 回転性めまい 16 (1.9) 10 (1.8) 1.000 鼻咽頭炎 15 (1.8) 7 (1.2) 0.513 インフルエンザ 15 (1.8) 6 (1.1) 0.371 錯乱状態 15 (1.8) 4 (0.7) 0.100 末梢性浮腫 15 (1.8) 4 (0.7) 0.100 激越 9 (1.1) 10 (1.8) 0.348 関節痛 14 (1.7) 7 (1.2) 0.655 咽喉頭疼痛 14 (1.7) 6 (1.1) 0.369 頻尿 12 (1.5) 9 (1.6) 0.826


344

表 2.7.4-219 ミルタザピン群とプラセボ群の有害事象発現率の比較

（いずれかの群で 1%以上）：外国プラセボ対照試験，AST（続き）


(n=827) (n=564) 器官別大分類 / 基本語

例数 (%) 例数 (%)

p 値 1)

食欲不振 10 (1.2) 9 (1.6) 0.640 呼吸困難 13 (1.6) 3 (0.5) 0.121 霧視 13 (1.6) 3 (0.5) 0.121 味覚異常 12 (1.5) 6 (1.1) 0.633 腹部膨満 8 (1.0) 8 (1.4) 0.453 多汗症 8 (1.0) 8 (1.4) 0.453 上腹部痛 7 (0.8) 8 (1.4) 0.428 リビドー減退 11 (1.3) 7 (1.2) 1.000 緊張 11 (1.3) 5 (0.9) 0.610 副鼻腔炎 10 (1.2) 6 (1.1) 1.000 嘔吐 10 (1.2) 6 (1.1) 1.000 疼痛 10 (1.2) 5 (0.9) 0.792 鼻閉 10 (1.2) 3 (0.5) 0.261 上気道感染 9 (1.1) 6 (1.1) 1.000 不活発 9 (1.1) 5 (0.9) 0.791 頻脈 9 (1.1) 5 (0.9) 0.791 起立性低血圧 9 (1.1) 3 (0.5) 0.380 耳鳴 9 (1.1) 3 (0.5) 0.380 尿路感染 7 (0.8) 6 (1.1) 0.779 咳嗽 5 (0.6) 6 (1.1) 0.369 眼の障害 1 (0.1) 6 (1.1) 0.020 併合解析に用いた試験：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050及び 027 試験 1 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり. 1) Fisher の直接確率計算法（両側） MedDRA Ver. 9.0


345

表 2.7.4-220 ミルタザピン群と SSRI 群の有害事象発現率の比較


ミルタザピン SSRI (n=439) (n=439) 基本語例数 (%) 例数 (%)

p 値 1)

有害事象発現例数合計 290 (66.1) 291 (66.3) 1.000 悪心 23 (5.2) 73 (16.6) <.001 口内乾燥 64 (14.6) 31 (7.1) <.001 頭痛 49 (11.2) 63 (14.4) 0.188 傾眠 55 (12.5) 42 (9.6) 0.196 疲労 52 (11.8) 42 (9.6) 0.326 浮動性めまい 52 (11.8) 40 (9.1) 0.225 体重増加 46 (10.5) 12 (2.7) <.001 下痢 30 (6.8) 45 (10.3) 0.090 多汗症 13 (3.0) 34 (7.7) 0.002 便秘 24 (5.5) 26 (5.9) 0.884 振戦 6 (1.4) 24 (5.5) 0.001 不眠症 16 (3.6) 22 (5.0) 0.407 食欲亢進 22 (5.0) 5 (1.1) 0.001 鎮静 16 (3.6) 13 (3.0) 0.706 インフルエンザ様疾患 15 (3.4) 4 (0.9) 0.018 消化不良 8 (1.8) 13 (3.0) 0.377 鼓腸 4 (0.9) 13 (3.0) 0.047 背部痛 12 (2.7) 7 (1.6) 0.354 嘔吐 5 (1.1) 12 (2.7) 0.140 上腹部痛 5 (1.1) 11 (2.5) 0.206 動悸 1 (0.2) 9 (2.1) 0.021 疼痛 8 (1.8) 8 (1.8) 1.000 鼻咽頭炎 4 (0.9) 8 (1.8) 0.384 異常な夢 8 (1.8) 2 (0.5) 0.107 筋痛 8 (1.8) 2 (0.5) 0.107 腹痛 5 (1.1) 7 (1.6) 0.773 神経過敏 5 (1.1) 7 (1.6) 0.773 不安 4 (0.9) 7 (1.6) 0.546 食欲不振 2 (0.5) 7 (1.6) 0.177 注意力障害 6 (1.4) 5 (1.1) 1.000 リビドー減退 6 (1.4) 5 (1.1) 1.000 無力症 4 (0.9) 6 (1.4) 0.752 嗜眠 4 (0.9) 6 (1.4) 0.752 うつ病 6 (1.4) 2 (0.5) 0.287 易刺激性 6 (1.4) 2 (0.5) 0.287 頻尿 2 (0.5) 6 (1.4) 0.287 腹部膨満 1 (0.2) 6 (1.4) 0.124 胃不快感 5 (1.1) 4 (0.9) 1.000 激越 3 (0.7) 5 (1.1) 0.725 勃起不全 2 (0.5) 5 (1.1) 0.451 錯感覚 2 (0.5) 5 (1.1) 0.451 無オルガスム症 1 (0.2) 5 (1.1) 0.217 食欲減退 1 (0.2) 5 (1.1) 0.217 高血圧 5 (1.1) 0 (0.0) 0.062 併合解析に用いた試験：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験 SSRI：パロキセチン，フルボキサミン 1 例で複数の基本語に該当する有害事象発現している場合あり． 1) Fisher の直接確率計算法（両側） MedDRA Ver. 9.0


346




p 値 1)

有害事象発現例数合計 565 (72.0) 645 (81.1) <.001 口内乾燥 222 (28.3) 428 (53.8) <.001 傾眠 146 (18.6) 177 (22.3) 0.081 便秘 115 (14.6) 173 (21.8) <.001 振戦 55 (7.0) 122 (15.3) <.001 疲労 101 (12.9) 117 (14.7) 0.307 浮動性めまい 55 (7.0) 79 (9.9) 0.038 味覚異常 36 (4.6) 74 (9.3) <.001 頭痛 72 (9.2) 70 (8.8) 0.860 体重増加 72 (9.2) 59 (7.4) 0.236 緊張 70 (8.9) 59 (7.4) 0.312 消化不良 40 (5.1) 68 (8.6) 0.007 不眠症 67 (8.5) 64 (8.1) 0.784 鎮静 61 (7.8) 64 (8.1) 0.853 回転性めまい 33 (4.2) 59 (7.4) 0.007 不安 51 (6.5) 56 (7.0) 0.690 多汗症 37 (4.7) 56 (7.0) 0.054 食欲不振 32 (4.1) 53 (6.7) 0.025 悪心 39 (5.0) 51 (6.4) 0.233 動悸 37 (4.7) 46 (5.8) 0.368 易刺激性 30 (3.8) 46 (5.8) 0.078 うつ病 35 (4.5) 43 (5.4) 0.417 食欲亢進 42 (5.4) 36 (4.5) 0.487 起立性低血圧 16 (2.0) 41 (5.2) 0.001 調節障害 23 (2.9) 40 (5.0) 0.039 異常な夢 36 (4.6) 23 (2.9) 0.085 視覚障害 20 (2.5) 36 (4.5) 0.041 無関心 27 (3.4) 34 (4.3) 0.434 神経過敏 26 (3.3) 34 (4.3) 0.358 注意力障害 30 (3.8) 22 (2.8) 0.261 錯感覚 29 (3.7) 27 (3.4) 0.787 霧視 12 (1.5) 29 (3.6) 0.011 ほてり 27 (3.4) 25 (3.1) 0.779 筋力低下 15 (1.9) 26 (3.3) 0.113 嚥下障害 12 (1.5) 26 (3.3) 0.032 頻脈 8 (1.0) 26 (3.3) 0.003 筋痛 25 (3.2) 24 (3.0) 0.885 上腹部痛 19 (2.4) 25 (3.1) 0.445 呼吸困難 24 (3.1) 19 (2.4) 0.443 腹痛 24 (3.1) 12 (1.5) 0.043 激越 19 (2.4) 22 (2.8) 0.752 狭心症 21 (2.7) 19 (2.4) 0.751 背部痛 21 (2.7) 11 (1.4) 0.075 リビドー減退 16 (2.0) 21 (2.6) 0.507 耳鳴 16 (2.0) 21 (2.6) 0.507 易興奮性 14 (1.8) 21 (2.6) 0.305 思考異常 20 (2.5) 19 (2.4) 0.872 睡眠障害 20 (2.5) 16 (2.0) 0.504


347


：外国実薬対照試験，AST（続き）


p 値 1)

疼痛 19 (2.4) 17 (2.1) 0.739 記憶障害 19 (2.4) 15 (1.9) 0.492 会話障害 14 (1.8) 19 (2.4) 0.483 平衡障害 5 (0.6) 19 (2.4) 0.006 ジスキネジー 1 (0.1) 19 (2.4) <.001 下痢 18 (2.3) 16 (2.0) 0.732 不随意性筋収縮 16 (2.0) 18 (2.3) 0.863 錯乱状態 8 (1.0) 18 (2.3) 0.073 不活発 16 (2.0) 15 (1.9) 0.858 精神緩慢 16 (2.0) 14 (1.8) 0.716 腹部膨満 13 (1.7) 16 (2.0) 0.709 嘔吐 15 (1.9) 10 (1.3) 0.320 末梢性浮腫 15 (1.9) 9 (1.1) 0.223 頻尿 15 (1.9) 5 (0.6) 0.025 健忘 3 (0.4) 15 (1.9) 0.007 食欲減退 14 (1.8) 13 (1.6) 0.848 体重減少 14 (1.8) 13 (1.6) 0.848 そう痒症 13 (1.7) 14 (1.8) 1.000 悪寒 13 (1.7) 6 (0.8) 0.111 尿閉 4 (0.5) 13 (1.6) 0.048 無力症 12 (1.5) 12 (1.5) 1.000 神経性過食症 9 (1.1) 12 (1.5) 0.662 発疹 6 (0.8) 12 (1.5) 0.235 眼の障害 7 (0.9) 11 (1.4) 0.478 失神 6 (0.8) 11 (1.4) 0.330 おくび 4 (0.5) 11 (1.4) 0.117 舌痛 3 (0.4) 11 (1.4) 0.056 不規則月経 10 (1.3) 4 (0.5) 0.115 びくびく感 8 (1.0) 10 (1.3) 0.814 開口障害 3 (0.4) 10 (1.3) 0.091 皮膚障害 9 (1.1) 4 (0.5) 0.175 無表情 9 (1.1) 3 (0.4) 0.089 多幸気分 8 (1.0) 9 (1.1) 1.000 高血圧 6 (0.8) 9 (1.1) 0.606 構語障害 3 (0.4) 9 (1.1) 0.145 弱視 1 (0.1) 9 (1.1) 0.021 胸痛 8 (1.0) 7 (0.9) 0.802 排尿異常 8 (1.0) 7 (0.9) 0.802 潮紅 7 (0.9) 8 (1.0) 1.000 落ち着きのなさ 5 (0.6) 8 (1.0) 0.580 勃起不全 4 (0.5) 8 (1.0) 0.386 リビドー亢進 1 (0.1) 8 (1.0) 0.039 併合解析に用いた試験：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験

TCA 群：アミトリプチリン，クロミプラミン 1 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． 1) Fisher の直接確率計算法（両側）． MedDRA Ver. 9.0


348




p 値 1)

有害事象発現例数合計 176 (63.8) 195 (70.1) 0.125 口内乾燥 60 (21.7) 75 (27.0) 0.166 疲労 39 (14.1) 45 (16.2) 0.554 傾眠 35 (12.7) 43 (15.5) 0.393 便秘 29 (10.5) 39 (14.0) 0.244 鎮静 25 (9.1) 28 (10.1) 0.773 食欲亢進 27 (9.8) 13 (4.7) 0.022 頭痛 17 (6.2) 23 (8.3) 0.412 うつ病 20 (7.2) 22 (7.9) 0.873 回転性めまい 17 (6.2) 22 (7.9) 0.507 不安 21 (7.6) 19 (6.8) 0.745 不眠症 16 (5.8) 21 (7.6) 0.497 緊張 20 (7.2) 15 (5.4) 0.388 悪心 12 (4.3) 20 (7.2) 0.202 食欲不振 14 (5.1) 19 (6.8) 0.473 神経過敏 17 (6.2) 18 (6.5) 1.000 無関心 17 (6.2) 16 (5.8) 0.860 体重増加 17 (6.2) 3 (1.1) 0.001 注意力障害 15 (5.4) 17 (6.1) 0.856 消化不良 5 (1.8) 16 (5.8) 0.024 振戦 13 (4.7) 15 (5.4) 0.847 異常な夢 14 (5.1) 12 (4.3) 0.693 思考異常 14 (5.1) 11 (4.0) 0.547 浮動性めまい 11 (4.0) 14 (5.0) 0.683 腹部膨満 4 (1.4) 14 (5.0) 0.028 易刺激性 13 (4.7) 9 (3.2) 0.394 動悸 11 (4.0) 13 (4.7) 0.835 視覚障害 8 (2.9) 13 (4.7) 0.374 会話障害 12 (4.3) 6 (2.2) 0.159 筋力低下 11 (4.0) 12 (4.3) 1.000 頻脈 3 (1.1) 12 (4.3) 0.033 下痢 2 (0.7) 12 (4.3) 0.012 不活発 11 (4.0) 2 (0.7) 0.012 発疹 8 (2.9) 11 (4.0) 0.642 平衡障害 5 (1.8) 10 (3.6) 0.295 低血圧 2 (0.7) 10 (3.6) 0.037 精神緩慢 9 (3.3) 4 (1.4) 0.173 筋痛 9 (3.3) 4 (1.4) 0.173 そう痒症 8 (2.9) 9 (3.2) 1.000 起立性低血圧 6 (2.2) 9 (3.2) 0.602 激越 8 (2.9) 6 (2.2) 0.602 無力症 7 (2.5) 8 (2.9) 1.000 健忘 3 (1.1) 8 (2.9) 0.222 頻尿 7 (2.5) 7 (2.5) 1.000 びくびく感 7 (2.5) 5 (1.8) 0.576 易興奮性 7 (2.5) 3 (1.1) 0.221 眼の障害 6 (2.2) 7 (2.5) 1.000


349


（いずれかの群で 1%以上）：外国実薬対照試験，AST（続き）


p 値 1)

味覚異常 3 (1.1) 7 (2.5) 0.339 嘔吐 1 (0.4) 7 (2.5) 0.068 錯乱状態 6 (2.2) 3 (1.1) 0.338 多幸気分 6 (2.2) 1 (0.4) 0.068 鼓腸 4 (1.4) 6 (2.2) 0.752 おくび 1 (0.4) 6 (2.2) 0.123 多汗症 5 (1.8) 3 (1.1) 0.503 錯感覚 5 (1.8) 3 (1.1) 0.503 関節痛 5 (1.8) 2 (0.7) 0.285 嗜眠 4 (1.4) 5 (1.8) 1.000 リビドー減退 4 (1.4) 5 (1.8) 1.000 浮腫 4 (1.4) 5 (1.8) 1.000 上腹部痛 4 (1.4) 4 (1.4) 1.000 排尿異常 4 (1.4) 4 (1.4) 1.000 ジスキネジー 3 (1.1) 4 (1.4) 1.000 霧視 3 (1.1) 4 (1.4) 1.000 腹痛 2 (0.7) 4 (1.4) 0.686 口渇 2 (0.7) 4 (1.4) 0.686 背部痛 1 (0.4) 4 (1.4) 0.373 高血圧 3 (1.1) 3 (1.1) 1.000 耳鳴 3 (1.1) 3 (1.1) 1.000 皮膚剥脱 3 (1.1) 0 (0.0) 0.123 尿路感染 3 (1.1) 0 (0.0) 0.123 鼻咽頭炎 2 (0.7) 3 (1.1) 1.000 失神 1 (0.4) 3 (1.1) 0.624 併合解析に用いた試験：003-023， 028， 004， 004_2 及び 031 試験その他の薬剤群：マプロチリン，トラゾドン，ジアゼパム 1 例で複数の基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． 1) isher の直接確率計算法（両側）． MedDRA Ver. 9.0


350

表 2.7.4-223 ミルタザピン群と SSRI 群の有害事象・副作用発現率の比較





例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%)有害事象発現例数合計 229 (52.2) 290 (66.1) 245 (55.8) 291 (66.3)代謝および栄養障害食欲亢進 22 (5.0) 22 (5.0) 4 (0.9) 5 (1.1) 精神障害不眠症 13 (3.0) 16 (3.6) 19 (4.3) 22 (5.0)

浮動性めまい 48 (10.9) 52 (11.8) 35 (8.0) 40 (9.1) 頭痛 35 (8.0) 49 (11.2) 47 (10.7) 63 (14.4) 傾眠 51 (11.6) 55 (12.5) 38 (8.7) 42 (9.6)

神経系障害

振戦 6 (1.4) 6 (1.4) 21 (4.8) 24 (5.5) 便秘 22 (5.0) 24 (5.5) 25 (5.7) 26 (5.9) 下痢 18 (4.1) 30 (6.8) 37 (8.4) 45 (10.3) 口内乾燥 60 (13.7) 64 (14.6) 29 (6.6) 31 (7.1)

胃腸障害

悪心 16 (3.6) 23 (5.2) 66 (15.0) 73 (16.6) 皮膚および皮下組織障害多汗症 12 (2.7) 13 (3.0) 30 (6.8) 34 (7.7) 全身障害および投与局所様態疲労 47 (10.7) 52 (11.8) 40 (9.1) 42 (9.6) 臨床検査体重増加 43 (9.8) 46 (10.5) 11 (2.5) 12 (2.7) 併合解析に用いた試験：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験 1 例で複数の分類/基本語に該当する有害事象を発現している場合あり．各分類/基本語の中で関連性がも強いもの 1 例として



351

表 2.7.4-224 ミルタザピン群と TCA 群の有害事象・副作用発現率の比較


ミルタザピン群 TCA 群




異常な夢 13 (2.9) 24 (5.3) 3 (0.7) 15 (3.3) 精神障害緊張 7 (1.6) 24 (5.3) 11 (2.4) 23 (5.0) 浮動性めまい 37 (8.2) 53 (11.8) 62 (13.5) 75 (16.4) 味覚異常 25 (5.5) 29 (6.4) 43 (9.4) 50 (10.9) 頭痛 23 (5.1) 58 (12.9) 13 (2.8) 57 (12.4) 錯感覚 15 (3.3) 27 (6.0) 20 (4.4) 27 (5.9) 鎮静 25 (5.5) 26 (5.8) 23 (5.0) 23 (5.0) 傾眠 95 (21.1) 112 (24.8) 114 (24.9) 129 (28.2)

神経系障害

振戦 17 (3.8) 22 (4.9) 54 (11.8) 61 (13.3) 調節障害 16 (3.5) 23 (5.1) 30 (6.6) 37 (8.1) 眼障害霧視 10 (2.2) 10 (2.2) 23 (5.0) 26 (5.7)

心臓障害動悸 9 (2.0) 22 (4.9) 18 (3.9) 34 (7.4) 血管障害ほてり 10 (2.2) 27 (6.0) 10 (2.2) 25 (5.5)

腹痛 7 (1.6) 24 (5.3) 1 (0.2) 11 (2.4) 上腹部痛 7 (1.6) 19 (4.2) 12 (2.6) 25 (5.5) 便秘 56 (12.4) 76 (16.9) 88 (19.2) 105 (22.9) 口内乾燥 120 (26.6) 136 (30.2) 267 (58.3) 271 (59.2) 消化不良 11 (2.4) 32 (7.1) 26 (5.7) 56 (12.2)

胃腸障害

悪心 17 (3.8) 31 (6.9) 16 (3.5) 28 (6.1) 皮膚および皮下組織障害多汗症 10 (2.2) 26 (5.8) 22 (4.8) 34 (7.4) 全身障害および投与局所様態疲労 35 (7.8) 46 (10.2) 35 (7.6) 45 (9.8) 臨床検査体重増加 43 (9.5) 68 (15.1) 29 (6.3) 58 (12.7) 併合解析に用いた試験：003-020，003-021，003-022，003-024， 146， 013 及び E-1563 試験

028 試験， 047 試験， 072 試験， 042 試験では治験薬との因果関係について 80%以上のデータが欠測していたため，上

記の表には含めなかった． 1 例で複数の分類/基本語に該当する有害事象を発現している場合あり．各分類/基本語の中で関連性がも強いもの 1 例として



352

表 2.7.4-225 ミルタザピン群とその他の薬剤群の有害事象・副作用発現率の比較


ミルタザピン群その他の薬剤群



例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 有害事象発現例数合計 43 (86.0) 47 (94.0) 46 (93.9) 48 (98.0) 代謝および栄養障害食欲亢進 12 (24.0) 12 (24.0) 3 (6.1) 3 (6.1)

異常な夢 8 (16.0) 8 (16.0) 3 (6.1) 3 (6.1) 神経過敏 3 (6.0) 5 (10.0) 5 (10.2) 6 (12.2)

精神障害

思考異常 4 (8.0) 4 (8.0) 4 (8.2) 4 (8.2) 浮動性めまい 11 (22.0) 11 (22.0) 13 (26.5) 13 (26.5) 味覚異常 1 (2.0) 1 (2.0) 3 (6.1) 3 (6.1) 頭痛 6 (12.0) 7 (14.0) 6 (12.2) 10 (20.4) 嗜眠 4 (8.0) 4 (8.0) 5 (10.2) 5 (10.2) 鎮静 7 (14.0) 7 (14.0) 5 (10.2) 6 (12.2) 傾眠 22 (44.0) 22 (44.0) 22 (44.9) 22 (44.9)

神経系障害

振戦 2 (4.0) 2 (4.0) 1 (2.0) 3 (6.1) 眼障害霧視 3 (6.0) 3 (6.0) 4 (8.2) 4 (8.2) 耳および迷路障害回転性めまい 3 (6.0) 3 (6.0) 6 (12.2) 6 (12.2)

動悸 2 (4.0) 2 (4.0) 5 (10.2) 6 (12.2) 心臓障害頻脈 1 (2.0) 1 (2.0) 4 (8.2) 5 (10.2) 便秘 8 (16.0) 9 (18.0) 9 (18.4) 12 (24.5) 下痢 0 (0.0) 2 (4.0) 1 (2.0) 5 (10.2) 口内乾燥 23 (46.0) 23 (46.0) 29 (59.2) 30 (61.2) 消化不良 1 (2.0) 1 (2.0) 2 (4.1) 6 (12.2) 鼓腸 2 (4.0) 3 (6.0) 4 (8.2) 5 (10.2) 悪心 4 (8.0) 5 (10.0) 6 (12.2) 7 (14.3)

胃腸障害

嘔吐 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.0) 4 (8.2) 皮膚および皮下組織障害そう痒症 0 (0.0) 2 (4.0) 1 (2.0) 4 (8.2) 筋骨格系および結合組織障害背部痛 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.0) 3 (6.1) 腎および尿路障害頻尿 1 (2.0) 4 (8.0) 2 (4.1) 2 (4.1) 全身障害および投与局所様態無力症 6 (12.0) 7 (14.0) 6 (12.2) 6 (12.2) 臨床検査体重増加 12 (24.0) 13 (26.0) 0 (0.0) 2 (4.1) 併合解析に用いた試験：003-023 試験

028 試験， 004 試験， 004_2 試験， 031 試験では治験薬との因果関係について 80%以上のデータが欠測していたため，

上記の表には含めなかった． 1 例で複数の分類/基本語に該当する有害事象を発現している場合あり．各分類/基本語の中で関連性がも強いもの 1 例として



353

表 2.7.4-226 ミルタザピン群と SSRI 群の重症度別有害事象の比較（いずれかの群で 5%以上）：外国実薬対照試験，AST




例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 有害事象発現例数合計 77 (17.5) 135 (30.8) 77 (17.5) 289 (65.8) 78 (17.8) 126 (28.7) 87 (19.8) 291 (66.3) 代謝および栄養障害食欲亢進 9 (2.1) 10 (2.3) 3 (0.7) 22 (5.0) 3 (0.7) 1 (0.2) 1 (0.2) 5 (1.1) 精神障害不眠症 8 (1.8) 5 (1.1) 3 (0.7) 16 (3.6) 4 (0.9) 8 (1.8) 10 (2.3) 22 (5.0)

浮動性めまい 22 (5.0) 20 (4.6) 10 (2.3) 52 (11.8) 15 (3.4) 17 (3.9) 8 (1.8) 40 (9.1) 頭痛 24 (5.5) 15 (3.4) 10 (2.3) 49 (11.2) 30 (6.8) 21 (4.8) 12 (2.7) 63 (14.4) 傾眠 22 (5.0) 25 (5.7) 8 (1.8) 55 (12.5) 13 (3.0) 20 (4.6) 9 (2.1) 42 (9.6)

神経系障害

振戦 3 (0.7) 2 (0.5) 1 (0.2) 6 (1.4) 16 (3.6) 7 (1.6) 1 (0.2) 24 (5.5) 便秘 15 (3.4) 7 (1.6) 2 (0.5) 24 (5.5) 15 (3.4) 7 (1.6) 4 (0.9) 26 (5.9) 下痢 18 (4.1) 11 (2.5) 1 (0.2) 30 (6.8) 24 (5.5) 19 (4.3) 2 (0.5) 45 (10.3) 口内乾燥 39 (8.9) 17 (3.9) 7 (1.6) 63 (14.4) 14 (3.2) 16 (3.6) 1 (0.2) 31 (7.1)

胃腸障害

悪心 14 (3.2) 7 (1.6) 2 (0.5) 23 (5.2) 39 (8.9) 22 (5.0) 12 (2.7) 73 (16.6) 皮膚および皮下組織障害多汗症 6 (1.4) 4 (0.9) 3 (0.7) 13 (3.0) 8 (1.8) 19 (4.3) 7 (1.6) 34 (7.7) 全身障害および投与局所様態疲労 11 (2.5) 28 (6.4) 13 (3.0) 52 (11.8) 12 (2.7) 21 (4.8) 9 (2.1) 42 (9.6) 臨床検査体重増加 24 (5.5) 18 (4.1) 4 (0.9) 46 (10.5) 4 (0.9) 6 (1.4) 2 (0.5) 12 (2.7) 併合解析に用いた試験：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験 1 例で複数の分類/基本語に該当する有害事象を発現している場合あり．各分類/基本語の中で重症度がも高いもの 1 例として扱った． MedDRA Ver. 9.0


354

表 2.7.4-227 ミルタザピン群と TCA 群の重症度別有害事象の比較（いずれかの群で 5%以上）：外国実薬対照試験，AST

ミルタザピン群 TCA 群 (n=451) (n=458)

軽度中等度重度合計軽度中等度重度合計器官別大分類 / 基本語


異常な夢 13 (2.9) 9 (2.0) 2 (0.4) 24 (5.3) 7 (1.5) 6 (1.3) 2 (0.4) 15 (3.3) 精神障害緊張 6 (1.3) 5 (1.1) 13 (2.9) 24 (5.3) 7 (1.5) 4 (0.9) 12 (2.6) 23 (5.0) 浮動性めまい 31 (6.9) 15 (3.3) 6 (1.3) 52 (11.5) 32 (7.0) 28 (6.1) 14 (3.1) 74 (16.2) 味覚異常 14 (3.1) 11 (2.4) 4 (0.9) 29 (6.4) 18 (3.9) 22 (4.8) 10 (2.2) 50 (10.9) 頭痛 16 (3.5) 27 (6.0) 14 (3.1) 57 (12.6) 22 (4.8) 27 (5.9) 8 (1.7) 57 (12.4) 錯感覚 9 (2.0) 12 (2.7) 6 (1.3) 27 (6.0) 7 (1.5) 15 (3.3) 5 (1.1) 27 (5.9) 鎮静 15 (3.3) 6 (1.3) 5 (1.1) 26 (5.8) 3 (0.7) 17 (3.7) 3 (0.7) 23 (5.0) 傾眠 63 (14.0) 39 (8.6) 10 (2.2) 112 (24.8) 49 (10.7) 63 (13.8) 15 (3.3) 127 (27.7)

神経系障害

振戦 14 (3.1) 8 (1.8) 0 (0.0) 22 (4.9) 26 (5.7) 22 (4.8) 13 (2.8) 61 (13.3) 調節障害 14 (3.1) 6 (1.3) 3 (0.7) 23 (5.1) 14 (3.1) 15 (3.3) 8 (1.7) 37 (8.1) 眼障害霧視 4 (0.9) 5 (1.1) 1 (0.2) 10 (2.2) 14 (3.1) 10 (2.2) 2 (0.4) 26 (5.7)

心臓障害動悸 7 (1.6) 9 (2.0) 6 (1.3) 22 (4.9) 14 (3.1) 9 (2.0) 11 (2.4) 34 (7.4) 血管障害ほてり 8 (1.8) 14 (3.1) 5 (1.1) 27 (6.0) 8 (1.7) 10 (2.2) 7 (1.5) 25 (5.5)

腹痛 10 (2.2) 12 (2.7) 2 (0.4) 24 (5.3) 3 (0.7) 7 (1.5) 1 (0.2) 11 (2.4) 上腹部痛 9 (2.0) 7 (1.6) 3 (0.7) 19 (4.2) 11 (2.4) 12 (2.6) 2 (0.4) 25 (5.5) 便秘 34 (7.5) 28 (6.2) 14 (3.1) 76 (16.9) 42 (9.2) 43 (9.4) 19 (4.1) 104 (22.7) 口内乾燥 82 (18.2) 35 (7.8) 19 (4.2) 136 (30.2) 104 (22.7) 105 (22.9) 62 (13.5) 271 (59.2) 消化不良 12 (2.7) 12 (2.7) 8 (1.8) 32 (7.1) 23 (5.0) 27 (5.9) 6 (1.3) 56 (12.2)

胃腸障害

悪心 16 (3.5) 11 (2.4) 4 (0.9) 31 (6.9) 13 (2.8) 9 (2.0) 6 (1.3) 28 (6.1) 皮膚および皮下組織障害多汗症 9 (2.0) 11 (2.4) 6 (1.3) 26 (5.8) 14 (3.1) 11 (2.4) 9 (2.0) 34 (7.4) 全身障害および投与局所様態疲労 9 (2.0) 14 (3.1) 23 (5.1) 46 (10.2) 10 (2.2) 17 (3.7) 18 (3.9) 45 (9.8) 臨床検査体重増加 34 (7.5) 26 (5.8) 8 (1.8) 68 (15.1) 37 (8.1) 18 (3.9) 3 (0.7) 58 (12.7) 併合解析に用いた試験：003-020，003-021，003-022，003-024， 146， 013 及び E-1563 試験

028 試験， 047 試験， 072 試験， 042 試験では程度について 80%以上のデータが欠測していたため，上記の表には含めなかった． 1 例で複数の分類/基本語に該当する有害事象を発現している場合あり．各分類/基本語の中で重症度がも高いもの 1 例として扱った． MedDRA Ver. 9.0


355

表 2.7.4-228 ミルタザピン群とその他の薬剤群の重症度別有害事象の比較（いずれかの群で 5%以上）：外国実薬対照試験，AST

ミルタザピン群その他の薬剤群 (n=50) (n=49)

軽度中等度重度合計軽度中等度重度合計器官別大分類 / 基本語

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 有害事象発現例数合計 7 (14.0) 22 (44.0) 18 (36.0) 47 (94.0) 4 (8.2) 21 (42.9) 23 (46.9) 48 (98.0) 代謝および栄養障害食欲亢進 2 (4.0) 9 (18.0) 1 (2.0) 12 (24.0) 0 (0.0) 3 (6.1) 0 (0.0) 3 (6.1)

異常な夢 5 (10.0) 3 (6.0) 0 (0.0) 8 (16.0) 0 (0.0) 3 (6.1) 0 (0.0) 3 (6.1) 神経過敏 2 (4.0) 2 (4.0) 1 (2.0) 5 (10.0) 2 (4.1) 4 (8.2) 0 (0.0) 6 (12.2)

精神障害

思考異常 0 (0.0) 3 (6.0) 1 (2.0) 4 (8.0) 1 (2.0) 3 (6.1) 0 (0.0) 4 (8.2) 浮動性めまい 4 (8.0) 6 (12.0) 1 (2.0) 11 (22.0) 4 (8.2) 6 (12.2) 3 (6.1) 13 (26.5) 味覚異常 1 (2.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.0) 2 (4.1) 1 (2.0) 0 (0.0) 3 (6.1) 頭痛 3 (6.0) 3 (6.0) 1 (2.0) 7 (14.0) 2 (4.1) 5 (10.2) 3 (6.1) 10 (20.4) 嗜眠 1 (2.0) 3 (6.0) 0 (0.0) 4 (8.0) 1 (2.0) 4 (8.2) 0 (0.0) 5 (10.2) 鎮静 2 (4.0) 1 (2.0) 4 (8.0) 7 (14.0) 2 (4.1) 4 (8.2) 0 (0.0) 6 (12.2) 傾眠 9 (18.0) 11 (22.0) 2 (4.0) 22 (44.0) 5 (10.2) 14 (28.6) 3 (6.1) 22 (44.9)

神経系障害

振戦 0 (0.0) 2 (4.0) 0 (0.0) 2 (4.0) 2 (4.1) 1 (2.0) 0 (0.0) 3 (6.1) 眼障害霧視 1 (2.0) 1 (2.0) 1 (2.0) 3 (6.0) 2 (4.1) 2 (4.1) 0 (0.0) 4 (8.2) 耳および迷路障害回転性めまい 1 (2.0) 2 (4.0) 0 (0.0) 3 (6.0) 1 (2.0) 5 (10.2) 0 (0.0) 6 (12.2)

動悸 0 (0.0) 2 (4.0) 0 (0.0) 2 (4.0) 3 (6.1) 2 (4.1) 1 (2.0) 6 (12.2) 心臓障害頻脈 0 (0.0) 1 (2.0) 0 (0.0) 1 (2.0) 0 (0.0) 5 (10.2) 0 (0.0) 5 (10.2) 便秘 4 (8.0) 4 (8.0) 1 (2.0) 9 (18.0) 6 (12.2) 4 (8.2) 2 (4.1) 12 (24.5) 下痢 1 (2.0) 1 (2.0) 0 (0.0) 2 (4.0) 0 (0.0) 3 (6.1) 2 (4.1) 5 (10.2) 口内乾燥 9 (18.0) 11 (22.0) 3 (6.0) 23 (46.0) 9 (18.4) 16 (32.7) 5 (10.2) 30 (61.2) 消化不良 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (2.0) 3 (6.1) 1 (2.0) 2 (4.1) 6 (12.2) 鼓腸 1 (2.0) 2 (4.0) 0 (0.0) 3 (6.0) 2 (4.1) 2 (4.1) 1 (2.0) 5 (10.2) 悪心 1 (2.0) 3 (6.0) 1 (2.0) 5 (10.0) 1 (2.0) 6 (12.2) 0 (0.0) 7 (14.3)

胃腸障害

嘔吐 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 3 (6.1) 1 (2.0) 4 (8.2) 皮膚および皮下組織障害そう痒症 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (2.0) 2 (4.0) 3 (6.1) 0 (0.0) 1 (2.0) 4 (8.2) 筋骨格系および結合組織障害背部痛 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 0 (0.0) 1 (2.0) 1 (2.0) 1 (2.0) 3 (6.1) 腎および尿路障害頻尿 1 (2.0) 3 (6.0) 0 (0.0) 4 (8.0) 2 (4.1) 0 (0.0) 0 (0.0) 2 (4.1) 全身障害および投与局所様態無力症 0 (0.0) 5 (10.0) 2 (4.0) 7 (14.0) 0 (0.0) 6 (12.2) 0 (0.0) 6 (12.2) 臨床検査体重増加 6 (12.0) 7 (14.0) 0 (0.0) 13 (26.0) 1 (2.0) 1 (2.0) 0 (0.0) 2 (4.1) 併合解析に用いた試験：003-023 試験

028 試験， 004 試験， 004_2 試験， 031 試験では程度について 80%以上のデータが欠測していたため，上記の表には含めなかった． 1 例で複数の分類/基本語に該当する有害事象を発現している場合あり．各分類/基本語の中で重症度がも高いもの 1 例として扱った． MedDRA Ver. 9.0


356

表 2.7.4-229 ミルタザピン群と SSRI 群の性別有害事象の比較（いずれかの群で 5%以上）


女性男性

ミルタザピン群 SSRI 群ミルタザピン

群 SSRI 群

(n=268) (n=271) (n=171) (n=168) 器官別大分類 / 基本語

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 有害事象発現例数合計 177 (66.0) 183 (67.5) 113 (66.1) 108 (64.3) 代謝および栄養障害食欲亢進 15 (5.6) 4 (1.5) 7 (4.1) 1 (0.6) 精神障害不眠症 11 (4.1) 12 (4.4) 5 (2.9) 10 (6.0)

浮動性めまい 27 (10.1) 17 (6.3) 25 (14.6) 23 (13.7) 頭痛 31 (11.6) 39 (14.4) 18 (10.5) 24 (14.3) 傾眠 31 (11.6) 29 (10.7) 24 (14.0) 13 (7.7)

神経系障害

振戦 3 (1.1) 13 (4.8) 3 (1.8) 11 (6.5) 悪心 13 (4.9) 52 (19.2) 10 (5.8) 21 (12.5) 口内乾燥 41 (15.3) 19 (7.0) 23 (13.5) 12 (7.1) 下痢 13 (4.9) 27 (10.0) 17 (9.9) 18 (10.7)

胃腸障害

便秘 14 (5.2) 20 (7.4) 10 (5.8) 6 (3.6) 皮膚および皮下組織障害多汗症 7 (2.6) 22 (8.1) 6 (3.5) 12 (7.1) 全身障害および投与局所様態疲労 29 (10.8) 29 (10.7) 23 (13.5) 13 (7.7) 臨床検査体重増加 31 (11.6) 10 (3.7) 15 (8.8) 2 (1.2) 併合解析に用いた試験：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験 MedDRA Ver. 9.0


357

表 2.7.4-230 ミルタザピン群と TCA 群の性別有害事象の比較（いずれかの群で 5%以上）


女性男性

ミルタザピン群 TCA 群ミルタザピン群 TCA 群

(n=545) (n=569) (n=240) (n=226) 器官別大分類 / 基本語


食欲不振 21 (3.9) 31 (5.4) 9 (3.8) 13 (5.8) 代謝および栄養障害食欲亢進 27 (5.0) 26 (4.6) 12 (5.0) 8 (3.5) 不眠症 47 (8.6) 32 (5.6) 18 (7.5) 20 (8.8) 緊張 47 (8.6) 36 (6.3) 20 (8.3) 17 (7.5) 不安 32 (5.9) 30 (5.3) 13 (5.4) 17 (7.5) 神経過敏 14 (2.6) 17 (3.0) 9 (3.8) 15 (6.6) うつ病 21 (3.9) 22 (3.9) 10 (4.2) 14 (6.2) 無関心 13 (2.4) 17 (3.0) 11 (4.6) 13 (5.8)

精神障害

リビドー減退 10 (1.8) 8 (1.4) 5 (2.1) 12 (5.3) 傾眠 86 (15.8) 108 (19.0) 56 (23.3) 64 (28.3) 振戦 44 (8.1) 98 (17.2) 10 (4.2) 20 (8.8) 浮動性めまい 38 (7.0) 62 (10.9) 17 (7.1) 17 (7.5) 味覚異常 26 (4.8) 50 (8.8) 10 (4.2) 22 (9.7) 頭痛 51 (9.4) 47 (8.3) 19 (7.9) 21 (9.3)

神経系障害

鎮静 38 (7.0) 39 (6.9) 20 (8.3) 21 (9.3) 調節障害 18 (3.3) 34 (6.0) 5 (2.1) 6 (2.7) 眼障害視覚障害 12 (2.2) 30 (5.3) 6 (2.5) 2 (0.9)

耳および迷路障害回転性めまい 23 (4.2) 44 (7.7) 8 (3.3) 12 (5.3) 心臓障害動悸 32 (5.9) 37 (6.5) 5 (2.1) 7 (3.1)

口内乾燥 152 (27.9) 294 (51.7) 68 (28.3) 126 (55.8) 便秘 90 (16.5) 122 (21.4) 22 (9.2) 49 (21.7) 消化不良 31 (5.7) 44 (7.7) 9 (3.8) 22 (9.7)

胃腸障害

悪心 31 (5.7) 37 (6.5) 8 (3.3) 11 (4.9) 皮膚および皮下組織障害多汗症 30 (5.5) 42 (7.4) 6 (2.5) 13 (5.8)

疲労 63 (11.6) 77 (13.5) 32 (13.3) 30 (13.3) 全身障害および投与局所

様態易刺激性 21 (3.9) 22 (3.9) 7 (2.9) 16 (7.1) 臨床検査体重増加 57 (10.5) 47 (8.3) 14 (5.8) 12 (5.3) 併合解析に用いた試験：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験 MedDRA Ver. 9.0


358

表 2.7.4-231 ミルタザピン群とその他の薬剤群の性別有害事象の比較


女性男性

ミルタザピン群その他の薬剤

群ミルタザピン群

その他の薬剤

群

(n=188) (n=193) (n=88) (n=85) 器官別大分類 / 基本語


食欲亢進 15 (8.0) 10 (5.2) 10 (11.4) 1 (1.2) 代謝および栄養障害食欲不振 7 (3.7) 13 (6.7) 4 (4.5) 4 (4.7) うつ病 9 (4.8) 9 (4.7) 5 (5.7) 9 (10.6) 緊張 8 (4.3) 10 (5.2) 9 (10.2) 5 (5.9) 不眠症 9 (4.8) 12 (6.2) 4 (4.5) 8 (9.4) 神経過敏 6 (3.2) 11 (5.7) 8 (9.1) 7 (8.2) 異常な夢 7 (3.7) 4 (2.1) 6 (6.8) 7 (8.2) 不安 9 (4.8) 12 (6.2) 7 (8.0) 6 (7.1) 思考異常 7 (3.7) 6 (3.1) 6 (6.8) 4 (4.7)

精神障害

無関心 9 (4.8) 9 (4.7) 4 (4.5) 5 (5.9) 傾眠 18 (9.6) 27 (14.0) 16 (18.2) 15 (17.6) 鎮静 18 (9.6) 17 (8.8) 5 (5.7) 9 (10.6) 頭痛 9 (4.8) 17 (8.8) 8 (9.1) 6 (7.1) 浮動性めまい 3 (1.6) 10 (5.2) 8 (9.1) 4 (4.7) 振戦 8 (4.3) 9 (4.7) 5 (5.7) 6 (7.1) 注意力障害 12 (6.4) 11 (5.7) 3 (3.4) 4 (4.7)

神経系障害

会話障害 7 (3.7) 2 (1.0) 5 (5.7) 4 (4.7) 眼障害視覚障害 3 (1.6) 7 (3.6) 4 (4.5) 6 (7.1) 耳および迷路障害回転性めまい 10 (5.3) 16 (8.3) 6 (6.8) 5 (5.9) 心臓障害動悸 7 (3.7) 10 (5.2) 4 (4.5) 3 (3.5)

口内乾燥 32 (17.0) 48 (24.9) 25 (28.4) 24 (28.2) 便秘 17 (9.0) 26 (13.5) 11 (12.5) 11 (12.9) 消化不良 1 (0.5) 7 (3.6) 2 (2.3) 8 (9.4) 悪心 6 (3.2) 12 (6.2) 6 (6.8) 5 (5.9)

胃腸障害

腹部膨満 2 (1.1) 6 (3.1) 1 (1.1) 5 (5.9) 皮膚および皮下組織障害発疹 7 (3.7) 11 (5.7) 1 (1.1) 0 (0.0) 筋骨格系および結合組織障害筋力低下 8 (4.3) 6 (3.1) 3 (3.4) 6 (7.1)

疲労 26 (13.8) 27 (14.0) 10 (11.4) 16 (18.8) 全身障害および投与局所様態易刺激性 2 (1.1) 3 (1.6) 7 (8.0) 4 (4.7)

臨床検査体重増加 8 (4.3) 3 (1.6) 8 (9.1) 0 (0.0) 併合解析に用いた試験：003-023， 028， 004， 004_2 及び 031 試験 MedDRA Ver. 9.0


359

表 2.7.4-232 ミルタザピン群と SSRI 群の年齢別（～64 歳，65 歳～）の有害事象の比較


～64 歳 65 歳～

ミルタザピン群 SSRI 群ミルタザピン群 SSRI 群

(n=298) (n=300) (n=141) (n=138) 器官別大分類 / 基本語


浮動性めまい 32 (10.7) 20 (6.7) 20 (14.2) 19 (13.8) 頭痛 28 (9.4) 32 (10.7) 21 (14.9) 31 (22.5) 鎮静 3 (1.0) 5 (1.7) 13 (9.2) 8 (5.8) 傾眠 29 (9.7) 16 (5.3) 26 (18.4) 26 (18.8)

神経系障害

振戦 2 (0.7) 11 (3.7) 4 (2.8) 13 (9.4) 上腹部痛 3 (1.0) 3 (1.0) 2 (1.4) 8 (5.8) 便秘 8 (2.7) 10 (3.3) 16 (11.3) 16 (11.6) 下痢 12 (4.0) 23 (7.7) 18 (12.8) 22 (15.9) 口内乾燥 28 (9.4) 17 (5.7) 36 (25.5) 14 (10.1) 消化不良 1 (0.3) 5 (1.7) 7 (5.0) 8 (5.8) 鼓腸 1 (0.3) 1 (0.3) 3 (2.1) 12 (8.7)

胃腸障害

悪心 14 (4.7) 48 (16.0) 9 (6.4) 25 (18.1) 皮膚および皮下組織障害多汗症 6 (2.0) 19 (6.3) 7 (5.0) 15 (10.9) 筋骨格系および結合組織障害背部痛 3 (1.0) 6 (2.0) 9 (6.4) 1 (0.7) 全身障害および投与局所様態疲労 31 (10.4) 30 (10.0) 21 (14.9) 12 (8.7) 臨床検査体重増加 32 (10.7) 12 (4.0) 14 (9.9) 0 (0.0) 併合解析に用いた試験：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験 MedDRA Ver. 9.0


360

表 2.7.4-233 ミルタザピン群と TCA 群の年齢別（～64 歳，65 歳～）の有害事象の比較


～64 歳 65 歳～


(n=706) (n=711) (n=79) (n=84) 器官別大分類 / 基本語


食欲不振 27 (3.8) 47 (6.6) 5 (6.3) 6 (7.1) 代謝および栄養障害食欲亢進 38 (5.4) 32 (4.5) 4 (5.1) 4 (4.8) 激越 15 (2.1) 20 (2.8) 4 (5.1) 2 (2.4) 不安 43 (6.1) 51 (7.2) 8 (10.1) 5 (6.0) うつ病 30 (4.2) 40 (5.6) 5 (6.3) 3 (3.6) 無関心 23 (3.3) 32 (4.5) 4 (5.1) 2 (2.4) 不眠症 58 (8.2) 58 (8.2) 9 (11.4) 6 (7.1) 神経過敏 23 (3.3) 29 (4.1) 3 (3.8) 5 (6.0)

精神障害

緊張 65 (9.2) 53 (7.5) 5 (6.3) 6 (7.1) 浮動性めまい 42 (5.9) 64 (9.0) 13 (16.5) 15 (17.9) 味覚異常 35 (5.0) 68 (9.6) 1 (1.3) 6 (7.1) ジスキネジー 1 (0.1) 14 (2.0) 0 (0.0) 5 (6.0) 頭痛 67 (9.5) 63 (8.9) 5 (6.3) 7 (8.3) 鎮静 56 (7.9) 57 (8.0) 5 (6.3) 7 (8.3) 傾眠 138 (19.5) 166 (23.3) 8 (10.1) 11 (13.1)

神経系障害

振戦 50 (7.1) 111 (15.6) 5 (6.3) 11 (13.1) 調節障害 23 (3.3) 38 (5.3) 0 (0.0) 2 (2.4) 眼障害霧視 5 (0.7) 26 (3.7) 7 (8.9) 3 (3.6)

耳および迷路障害回転性めまい 29 (4.1) 52 (7.3) 4 (5.1) 7 (8.3) 動悸 33 (4.7) 45 (6.3) 4 (5.1) 1 (1.2) 心臓障害頻脈 8 (1.1) 21 (3.0) 0 (0.0) 5 (6.0)

血管障害起立性低血圧 12 (1.7) 37 (5.2) 4 (5.1) 4 (4.8) 便秘 95 (13.5) 151 (21.2) 20 (25.3) 22 (26.2) 口内乾燥 192 (27.2) 386 (54.3) 30 (38.0) 42 (50.0) 消化不良 37 (5.2) 64 (9.0) 3 (3.8) 4 (4.8)

胃腸障害

悪心 35 (5.0) 45 (6.3) 4 (5.1) 6 (7.1) 皮膚および皮下組織障害多汗症 34 (4.8) 52 (7.3) 3 (3.8) 4 (4.8)


臨床検査体重増加 70 (9.9) 59 (8.3) 2 (2.5) 0 (0.0) 併合解析に用いた試験：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験MedDRA Ver. 9.0


361

表 2.7.4-234 ミルタザピン群とその他の薬剤群の年齢別（～64 歳，65 歳～）の有害事象の比較


～64 歳 65 歳～


その他の薬剤

群ミルタザピン群その他の薬剤

群

(n=255) (n=254) (n=21) (n=24) 器官別大分類 / 基本語


食欲不振 12 (4.7) 16 (6.3) 2 (9.5) 3 (12.5) 代謝および栄養障害食欲亢進 26 (10.2) 12 (4.7) 1 (4.8) 1 (4.2) 異常な夢 10 (3.9) 11 (4.3) 4 (19.0) 1 (4.2) 激越 7 (2.7) 4 (1.6) 1 (4.8) 2 (8.3) 不安 20 (7.8) 19 (7.5) 1 (4.8) 0 (0.0) うつ病 19 (7.5) 19 (7.5) 1 (4.8) 3 (12.5) 無関心 16 (6.3) 15 (5.9) 1 (4.8) 1 (4.2) 不眠症 14 (5.5) 18 (7.1) 2 (9.5) 3 (12.5) 神経過敏 15 (5.9) 12 (4.7) 2 (9.5) 6 (25.0) 緊張 20 (7.8) 15 (5.9) 0 (0.0) 0 (0.0)

精神障害

思考異常 12 (4.7) 11 (4.3) 2 (9.5) 0 (0.0) 注意力障害 15 (5.9) 16 (6.3) 0 (0.0) 1 (4.2) 浮動性めまい 8 (3.1) 10 (3.9) 3 (14.3) 4 (16.7) 頭痛 15 (5.9) 21 (8.3) 2 (9.5) 2 (8.3) 嗜眠 2 (0.8) 3 (1.2) 2 (9.5) 2 (8.3) 鎮静 22 (8.6) 27 (10.6) 3 (14.3) 1 (4.2) 傾眠 28 (11.0) 35 (13.8) 7 (33.3) 8 (33.3) 会話障害 11 (4.3) 4 (1.6) 1 (4.8) 2 (8.3)

神経系障害

振戦 12 (4.7) 14 (5.5) 1 (4.8) 1 (4.2) 眼障害霧視 1 (0.4) 3 (1.2) 2 (9.5) 1 (4.2) 耳および迷路障害回転性めまい 16 (6.3) 19 (7.5) 1 (4.8) 3 (12.5) 心臓障害動悸 11 (4.3) 13 (5.1) 0 (0.0) 0 (0.0)

腹部膨満 4 (1.6) 13 (5.1) 0 (0.0) 1 (4.2) 便秘 24 (9.4) 33 (13.0) 5 (23.8) 6 (25.0) 下痢 1 (0.4) 9 (3.5) 1 (4.8) 3 (12.5) 口内乾燥 50 (19.6) 67 (26.4) 10 (47.6) 8 (33.3) 消化不良 5 (2.0) 14 (5.5) 0 (0.0) 2 (8.3)

胃腸障害

悪心 11 (4.3) 18 (7.1) 1 (4.8) 2 (8.3) 皮膚および皮下組織障害そう痒症 7 (2.7) 7 (2.8) 1 (4.8) 2 (8.3)

無力症 5 (2.0) 7 (2.8) 2 (9.5) 1 (4.2) 疲労 38 (14.9) 44 (17.3) 1 (4.8) 1 (4.2)

全身障害および投与局所様態

易刺激性 13 (5.1) 7 (2.8) 0 (0.0) 2 (8.3) 臨床検査体重増加 15 (5.9) 3 (1.2) 2 (9.5) 0 (0.0) 併合解析に用いた試験：003-023， 028， 004， 004_2 及び 031 試験 MedDRA Ver. 9.0


362

表 2.7.4-235 ミルタザピン群と SSRI 群の併用薬（向精神薬）の有無別有害事象発現率の比較


向精神病薬の併用

なしあり

ミルタザピン群 SSRI 群ミルタザピン群 SSRI 群

(n=395) (n=393) (n=44) (n=46)



浮動性めまい 48 (12.2) 36 (9.2) 4 (9.1) 4 (8.7) 頭痛 47 (11.9) 59 (15.0) 2 (4.5) 4 (8.7) 傾眠 50 (12.7) 41 (10.4) 5 (11.4) 1 (2.2)

神経系障害

振戦 6 (1.5) 22 (5.6) 0 (0.0) 2 (4.3) 便秘 22 (5.6) 24 (6.1) 2 (4.5) 2 (4.3) 下痢 28 (7.1) 39 (9.9) 2 (4.5) 6 (13.0) 口内乾燥 58 (14.7) 29 (7.4) 6 (13.6) 2 (4.3) 悪心 20 (5.1) 63 (16.0) 3 (6.8) 10 (21.7)

胃腸障害

嘔吐 2 (0.5) 10 (2.5) 3 (6.8) 2 (4.3) 皮膚および皮下組織障害多汗症 12 (3.0) 32 (8.1) 1 (2.3) 2 (4.3) 全身障害および投与局所様態疲労 46 (11.6) 38 (9.7) 6 (13.6) 4 (8.7) 臨床検査体重増加 42 (10.6) 8 (2.0) 4 (9.1) 4 (8.7) 併合解析に用いた試験：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験 MedDRA Ver. 9.0


363

表 2.7.4-236 ミルタザピン群と TCA 群の併用薬（向精神薬）の有無別有害事象発現率の比較



なしあり


(n=395) (n=428) (n=390) (n=367)



食欲不振 7 (1.8) 13 (3.0) 25 (6.4) 40 (10.9) 代謝および栄養障害食欲亢進 31 (7.8) 23 (5.4) 11 (2.8) 13 (3.5) 異常な夢 14 (3.5) 7 (1.6) 22 (5.6) 16 (4.4) 不安 11 (2.8) 10 (2.3) 40 (10.3) 46 (12.5) うつ病 7 (1.8) 10 (2.3) 28 (7.2) 33 (9.0) 無関心 10 (2.5) 10 (2.3) 17 (4.4) 24 (6.5) 不眠症 18 (4.6) 16 (3.7) 49 (12.6) 48 (13.1)

精神障害

緊張 11 (2.8) 10 (2.3) 59 (15.1) 49 (13.4) 注意力障害 9 (2.3) 7 (1.6) 21 (5.4) 15 (4.1) 浮動性めまい 22 (5.6) 38 (8.9) 33 (8.5) 41 (11.2) 味覚異常 10 (2.5) 34 (7.9) 26 (6.7) 40 (10.9) 頭痛 33 (8.4) 38 (8.9) 39 (10.0) 32 (8.7) 錯感覚 9 (2.3) 5 (1.2) 20 (5.1) 22 (6.0) 鎮静 40 (10.1) 44 (10.3) 21 (5.4) 20 (5.4) 傾眠 100 (25.3) 118 (27.6) 46 (11.8) 59 (16.1)

神経系障害

振戦 11 (2.8) 47 (11.0) 44 (11.3) 75 (20.4) 調節障害 6 (1.5) 13 (3.0) 17 (4.4) 27 (7.4) 霧視 2 (0.5) 23 (5.4) 10 (2.6) 6 (1.6)

眼障害

視覚障害 3 (0.8) 14 (3.3) 17 (4.4) 22 (6.0) 耳および迷路障害回転性めまい 11 (2.8) 13 (3.0) 22 (5.6) 46 (12.5) 心臓障害動悸 8 (2.0) 13 (3.0) 29 (7.4) 33 (9.0)

ほてり 7 (1.8) 5 (1.2) 20 (5.1) 20 (5.4) 血管障害起立性低血圧 3 (0.8) 17 (4.0) 13 (3.3) 24 (6.5) 便秘 40 (10.1) 86 (20.1) 75 (19.2) 87 (23.7) 口内乾燥 94 (23.8) 240 (56.1) 128 (32.8) 188 (51.2)消化不良 11 (2.8) 39 (9.1) 29 (7.4) 29 (7.9) 嚥下障害 4 (1.0) 7 (1.6) 8 (2.1) 19 (5.2)

胃腸障害

悪心 9 (2.3) 17 (4.0) 30 (7.7) 34 (9.3) 皮膚および皮下組織障害多汗症 11 (2.8) 12 (2.8) 26 (6.7) 44 (12.0) 筋骨格系および結合組織障害筋力低下 6 (1.5) 7 (1.6) 9 (2.3) 19 (5.2)


臨床検査体重増加 37 (9.4) 26 (6.1) 35 (9.0) 33 (9.0) 併合解析に用いた試験：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験MedDRA Ver. 9.0


364

表 2.7.4-237 ミルタザピン群とその他の薬剤群の併用薬（向精神薬）の有無別有害事象発現率

の比較（いずれかの群で 5%以上）：外国実薬対照試験，AST


なしあり



(n=167) (n=154) (n=109) (n=124)



食欲不振 6 (3.6) 8 (5.2) 8 (7.3) 11 (8.9) 代謝および栄養障害食欲亢進 20 (12.0) 5 (3.2) 7 (6.4) 8 (6.5) 異常な夢 9 (5.4) 3 (1.9) 5 (4.6) 9 (7.3) 不安 8 (4.8) 6 (3.9) 13 (11.9) 13 (10.5) うつ病 8 (4.8) 8 (5.2) 12 (11.0) 14 (11.3) 易興奮性 1 (0.6) 0 (0.0) 6 (5.5) 3 (2.4) 無関心 10 (6.0) 9 (5.8) 7 (6.4) 7 (5.6) 不眠症 7 (4.2) 5 (3.2) 9 (8.3) 16 (12.9) 神経過敏 9 (5.4) 8 (5.2) 8 (7.3) 10 (8.1) 緊張 5 (3.0) 6 (3.9) 15 (13.8) 9 (7.3)

精神障害

思考異常 8 (4.8) 5 (3.2) 6 (5.5) 6 (4.8) 注意力障害 10 (6.0) 7 (4.5) 5 (4.6) 10 (8.1) 浮動性めまい 11 (6.6) 11 (7.1) 0 (0.0) 3 (2.4) 頭痛 11 (6.6) 14 (9.1) 6 (5.5) 9 (7.3) 鎮静 22 (13.2) 18 (11.7) 3 (2.8) 10 (8.1) 傾眠 32 (19.2) 31 (20.1) 3 (2.8) 12 (9.7)

神経系障害

振戦 7 (4.2) 4 (2.6) 6 (5.5) 11 (8.9) 眼障害視覚障害 3 (1.8) 5 (3.2) 5 (4.6) 8 (6.5) 耳および迷路障害回転性めまい 9 (5.4) 12 (7.8) 8 (7.3) 10 (8.1)

動悸 3 (1.8) 7 (4.5) 8 (7.3) 6 (4.8) 心臓障害頻脈 1 (0.6) 9 (5.8) 2 (1.8) 3 (2.4)

血管障害起立性低血圧 3 (1.8) 1 (0.6) 3 (2.8) 8 (6.5) 腹部膨満 2 (1.2) 2 (1.3) 2 (1.8) 12 (9.7) 便秘 17 (10.2) 19 (12.3) 12 (11.0) 20 (16.1) 口内乾燥 35 (21.0) 39 (25.3) 25 (22.9) 36 (29.0) 消化不良 2 (1.2) 11 (7.1) 3 (2.8) 5 (4.0)

胃腸障害

悪心 9 (5.4) 10 (6.5) 3 (2.8) 10 (8.1) 皮膚および皮下組織障害発疹 2 (1.2) 3 (1.9) 6 (5.5) 8 (6.5) 筋骨格系および結合組織障害筋力低下 3 (1.8) 5 (3.2) 8 (7.3) 7 (5.6)

疲労 19 (11.4) 23 (14.9) 20 (18.3) 22 (17.7) びくびく感 1 (0.6) 3 (1.9) 6 (5.5) 2 (1.6) 易刺激性 5 (3.0) 2 (1.3) 8 (7.3) 7 (5.6)

全身障害および投与局所様態

不活発 9 (5.4) 1 (0.6) 2 (1.8) 1 (0.8) 臨床検査体重増加 16 (9.6) 3 (1.9) 1 (0.9) 0 (0.0) 併合解析に用いた試験：003-023， 028， 004， 004_2 及び 031 試験 MedDRA Ver. 9.0


365

表 2.7.4-238 有害事象による中止例（いずれかの群で 1%以上）：外国プラセボ対照試験，AST


(n=827) (n=564) 器官別大分類 / 基本語

例数 (%) 例数 (%) 有害事象による中止例数合計 106 (12.8) 25 (4.4) 代謝及び栄養障害食欲亢進 14 (1.7) 0 (0.0)

頭痛 11 (1.3) 5 (0.9) 鎮静 33 (4.0) 4 (0.7)

神経系障害

傾眠 53 (6.4) 9 (1.6) 便秘 14 (1.7) 2 (0.4) 胃腸障害口内乾燥 12 (1.5) 3 (0.5)

全身障害及び投与局所様態易刺激性 9 (1.1) 0 (0.0) 臨床検査体重増加 10 (1.2) 1 (0.2) 併合解析に用いた試験：003-002，003-003，003-008，003-020，003-021，003-022，003-023，003-024，003-042， 023， 050及び 027 試験 1 例で複数の分類/基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA Ver. 9.0


366

表 2.7.4-239 有害事象による中止例（いずれかの群で 1%以上）：外国実薬対照試験，AST


(n=1456) (n=439) (n=795) (n=278) 器官別大分類 / 基本語

例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 例数 (%) 有害事象による中止例数合計 106 (7.3) 56 (12.8) 72 (9.1) 16 (5.8)

不安 6 (0.4) 5 (1.1) 8 (1.0) 3 (1.1) 不眠症 11 (0.8) 6 (1.4) 9 (1.1) 2 (0.7) 神経過敏 5 (0.3) 0 (0.0) 4 (0.5) 3 (1.1)

精神障害

緊張 6 (0.4) 2 (0.5) 9 (1.1) 3 (1.1) 浮動性めまい 18 (1.2) 10 (2.3) 8 (1.0) 3 (1.1) 頭痛 15 (1.0) 13 (3.0) 11 (1.4) 4 (1.4) 鎮静 18 (1.2) 4 (0.9) 11 (1.4) 5 (1.8) 傾眠 31 (2.1) 12 (2.7) 25 (3.1) 4 (1.4) 会話障害 2 (0.1) 0 (0.0) 4 (0.5) 3 (1.1)

神経系障害

振戦 6 (0.4) 3 (0.7) 16 (2.0) 3 (1.1) 便秘 7 (0.5) 1 (0.2) 18 (2.3) 3 (1.1) 下痢 2 (0.1) 10 (2.3) 0 (0.0) 0 (0.0) 口内乾燥 15 (1.0) 4 (0.9) 50 (6.3) 8 (2.9) 悪心 10 (0.7) 16 (3.6) 7 (0.9) 3 (1.1)

胃腸障害

嘔吐 2 (0.1) 4 (0.9) 1 (0.1) 3 (1.1) 皮膚及び皮下組織障害多汗症 6 (0.4) 5 (1.1) 6 (0.8) 0 (0.0)

疲労 15 (1.0) 3 (0.7) 11 (1.4) 2 (0.7) 全身障害及び投与局所様態

易刺激性 4 (0.3) 0 (0.0) 9 (1.1) 1 (0.4) 併合解析に用いた試験：ミルタザピン群：003-901，22532，E-1559，E-1569，003-020，003-021，003-022，003-024， 028，

047， 072， 042， 146， 013，E-1563，003-023， 004， 004_2 及び 031 試験，SSRI 群：003-901，22532，E-1559及び E-1569 試験，TCA 群：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563試験，その他の薬剤群：003-023， 028， 004， 004_2 及び 031 試験 1 例で複数の分類/基本語に該当する有害事象を発現している場合あり． MedDRA Ver. 9.0


367

表 2.7.4-240 ミルタザピン群と SSRI 群の有害事象による中止例の比較（発現率 1%以上）



(n=439) (n=439) 器官別大分類 / 基本語

例数 (%) 例数 (%) 有害事象による中止例数合計 47 (10.7) 56 (12.8)

不安 1 (0.2) 5 (1.1) 精神障害不眠症 4 (0.9) 6 (1.4) 浮動性めまい 13 (3.0) 10 (2.3) 頭痛 5 (1.1) 13 (3.0) 鎮静 6 (1.4) 4 (0.9)

神経系障害

傾眠 14 (3.2) 12 (2.7) 下痢 2 (0.5) 10 (2.3) 胃腸障害悪心 3 (0.7) 16 (3.6)

皮膚および皮下組織障害多汗症 3 (0.7) 5 (1.1) 全身障害および投与局所様態疲労 5 (1.1) 3 (0.7) 併合解析に用いた試験：003-901，22532，E-1559 及び E-1569 試験 MedDRA Ver. 9.0

表 2.7.4-241 ミルタザピン群と TCA 群の有害事象による中止例の比較（発現率 1%以上）


ミルタザピン群 TCA 群

(n=785) (n=795) 器官別大分類 / 基本語

例数 (%) 例数 (%) 有害事象による中止例数合計 50 (6.4) 72 (9.1)

不安 5 (0.6) 8 (1.0) 不眠症 6 (0.8) 9 (1.1)

精神障害

緊張 5 (0.6) 9 (1.1) 浮動性めまい 2 (0.3) 8 (1.0) 頭痛 7 (0.9) 11 (1.4) 鎮静 10 (1.3) 11 (1.4) 傾眠 14 (1.8) 25 (3.1)

神経系障害

振戦 5 (0.6) 16 (2.0) 便秘 5 (0.6) 18 (2.3) 胃腸障害口内乾燥 10 (1.3) 50 (6.3) 疲労 9 (1.1) 11 (1.4) 全身障害および投与局所様態易刺激性 2 (0.3) 9 (1.1)

併合解析に用いた試験：003-020，003-021，003-022，003-024， 028， 047， 072， 042， 146， 013 及び E-1563 試験MedDRA Ver. 9.0


368

表 2.7.4-242 ミルタザピン群とその他の薬剤群の有害事象による中止例の比較

（発現率 1%以上）：外国実薬対照試験，AST


(n=276) (n=278) 器官別大分類 / 基本語

例数 (%) 例数 (%) 有害事象による中止例数合計 12 (4.3) 16 (5.8) 代謝および栄養障害食欲不振 3 (1.1) 1 (0.4)

不安 0 (0.0) 3 (1.1) 神経過敏 0 (0.0) 3 (1.1)

精神障害

緊張 1 (0.4) 3 (1.1) 浮動性めまい 3 (1.1) 3 (1.1) 頭痛 3 (1.1) 4 (1.4) 鎮静 2 (0.7) 5 (1.8) 傾眠 3 (1.1) 4 (1.4) 会話障害 1 (0.4) 3 (1.1)

神経系障害

振戦 0 (0.0) 3 (1.1) 便秘 1 (0.4) 3 (1.1) 口内乾燥 3 (1.1) 8 (2.9) 悪心 3 (1.1) 3 (1.1)

胃腸障害

嘔吐 0 (0.0) 3 (1.1) 併合解析に用いた試験：003-023， 028， 004， 004_2 及び 031 試験 MedDRA Ver. 9.0


369

表 2.7.4-243 心電図検査結果：外国，AST

投与群試験番号項目

ミルタザピン群プラセボ群他の実薬対照群

003-002 正常 – 2 (4.4) – 臨床的に問題のない異常 – – – 境界 – – – 異常 – – – 臨床的に問題となる異常 – 1 (2.2) – 欠損 45 (100.0) 42 (93.3) – 合計 45 45 – 003-003 正常 2 (4.4) – – 臨床的に問題のない異常 – – – 境界 – – – 異常 – – – 臨床的に問題となる異常 – – – 欠損 43 (95.6) 45 (100.0) – 合計 45 45 – 003-008 正常 113 (95.0) 28 (93.3) – 臨床的に問題のない異常 – – – 境界 – – – 異常 – 1 (3.3) – 臨床的に問題となる異常 – – – 欠損 6 (5.0) 1 (3.3) – 合計 119 30 – 003-020 正常 33 (75.0) 33 (80.5) 35 (81.4) 臨床的に問題のない異常 – – – 境界 – – – 異常 7 (15.9) 4 (9.8) 6 (14.0) 臨床的に問題となる異常 – – – 欠損 4 (9.1) 4 (9.8) 2 (4.7) 合計 44 41 43 003-021 正常 40 (80.0) 38 (76.0) 40 (80.0) 臨床的に問題のない異常 – – – 境界 – – – 異常 1 (2.0) 1 (2.0) 2 (4.0) 臨床的に問題となる異常 – – – 欠損 9 (18.0) 11 (22.0) 8 (16.0) 合計 50 50 50


370

表 2.7.4-243 心電図検査結果：外国，AST（続き）



003-022 正常 48 (96.0) 49 (98.0) 49 (98.0) 臨床的に問題のない異常 – – – 境界 – – – 異常 1 (2.0) – 1 (2.0) 臨床的に問題となる異常 – – – 欠損 1 (2.0) 1 (2.0) – 合計 50 50 50 003-023 正常 42 (84.0) 43 (86.0) 39 (79.6) 臨床的に問題のない異常 – – – 境界 – – – 異常 6 (12.0) 1 (2.0) 7 (14.3) 臨床的に問題となる異常 – – – 欠損 2 (4.0) 6 (12.0) 3 (6.1) 合計 50 50 49 003-024 正常 43 (86.0) 43 (86.0) 48 (96.0) 臨床的に問題のない異常 – – – 境界 – – – 異常 3 (6.0) 2 (4.0) – 臨床的に問題となる異常 – – – 欠損 4 (8.0) 5 (10.0) 2 (4.0) 合計 50 50 50 003-041_DB 欠損 77 (97.5) 78 (96.3) – 臨床的に問題のない異常 2 (2.5) 3 (3.7) – 臨床的に問題となる異常 – – – 合計 79 81 – 003-041_OL 欠損 405 (96.9) – – 臨床的に問題のない異常 13 (3.1) – – 臨床的に問題となる異常 – – – 合計 418 – – 003-042 欠損 204 (97.1) 69 (98.6) – 臨床的に問題のない異常 6 (2.9) 1 (1.4) – 臨床的に問題となる異常 – – – 合計 210 70 – 003-901 欠損 11 (8.6) – 21 (16.7) 臨床的に問題のない異常 95 (74.2) – 94 (74.6) 臨床的に問題となる異常 22 (17.2) – 11 (8.7) 合計 128 – 126


371




22532 正常 70 (68.0) – 79 (75.2) 臨床的に問題のない異常 7 (6.8) – 7 (6.7) 境界 – – – 異常 – – – 臨床的に問題となる異常 – – – 欠損 26 (25.2) – 19 (18.1) 合計 103 – 105

028 正常 – – – 臨床的に問題のない異常 – – – 境界 – – – 異常 – – – 臨床的に問題となる異常 – – – 欠損 44 (100.0) – 95 (100.0) 合計 44 – 95

047 正常 99 (79.8) – 90 (72.0) 臨床的に問題のない異常 – – – 境界 5 (4.0) – 5 (4.0) 異常 – – – 臨床的に問題となる異常 5 (4.0) – 12 (9.6) 欠損 15 (12.1) – 18 (14.4) 合計 124 – 125

023 正常 4 (6.8) 3 (5.5) – 臨床的に問題のない異常 – – – 境界 1 (1.7) – – 異常 – – – 臨床的に問題となる異常 – 3 (5.5) – 欠損 54 (91.5) 49 (89.1) – 合計 59 55 –

050 正常 27 (69.2) 11 (91.7) – 臨床的に問題のない異常 – – – 境界 3 (7.7) 1 (8.3) – 異常 – – – 臨床的に問題となる異常 4 (10.3) – – 欠損 5 (12.8) – – 合計 39 12 –



372





004_2 正常 4 (57.1) – 5 (62.5) 臨床的に問題のない異常 – – – 境界 – – – 異常 – – – 臨床的に問題となる異常 – – – 欠損 3 (42.9) – 3 (37.5) 合計 7 – 8

027 正常 49 (74.2) 44 (66.7) – 臨床的に問題のない異常 – – – 境界 1 (1.5) 1 (1.5) – 異常 – – – 臨床的に問題となる異常 4 (6.1) 7 (10.6) – 欠損 12 (18.2) 14 (21.2) – 合計 66 66 –



146 正常 95 (92.2) – 94 (90.4) 臨床的に問題のない異常 – – – 境界 – – – 異常 – – – 臨床的に問題となる異常 8 (7.8) – 10 (9.6) 欠損 – – – 合計 103 – 104


373




013 正常 18 (32.1) – 25 (42.4) 臨床的に問題のない異常 22 (39.3) – 21 (35.6) 境界 – – – 異常 – – – 臨床的に問題となる異常 11 (19.6) – 10 (16.9) 欠損 5 (8.9) – 3 (5.1) 合計 56 – 59 E-1559 正常 – – – 臨床的に問題のない異常 – – – 境界 – – – 異常 – – – 臨床的に問題となる異常 – – – 欠損 135 (100.0) – 134 (100.0) 合計 135 – 134 E-1563 正常 – – – 臨床的に問題のない異常 – – – 境界 – – – 異常 – – – 臨床的に問題となる異常 – – – 欠損 98 (100.0) – 102 (100.0) 合計 98 – 102 E-1569 正常 – – – 臨床的に問題のない異常 – – – 境界 – – – 異常 – – – 臨床的に問題となる異常 – – – 欠損 73 (100.0) – 74 (100.0) 合計 73 – 74


374

表 2.7.4-244 投与開始後における心電図異常一覧：外国，AST

試験番号投与群被験者

番号性別

年齢

（歳）実施日実施時期心電図検査結果異常変動心電図検査コメント

003-002 プラセボ群 000030 女性 40 36 6 週臨床的に問題と

なる異常 – –

003-008 プラセボ群 000053 男性 49 -7 スクリーニ

ング正常 – –

15 15 日正常 – – 29 29 日異常 – – 003-020 000002 女性 56 -9 スクリーニ

ング異常 – –

アミトリプ

チリン群

8 投与終了後異常 – – 000012 女性 48 -7 スクリーニ


15 投与終了後異常 – – 000034 男性 35 -8 スクリーニ


20 3 週異常 – – 56 6 週異常 – – 000052 男性 53 -15 スクリーニ


22 3 週異常 – – 42 6 週正常 – – 000061 男性 32 -7 スクリーニ


24 3 週正常 – – 45 6 週異常 – – 000074 女性 39 -21 スクリーニ


22 3 週異常 – –


375

表 2.7.4-244 投与開始後における心電図異常一覧：外国，AST（続き）


番号性別年齢

（歳）

実施日実施時期心電図検査結果異常変動心電図検査コメント

003-020（続き）

アミトリプ

チリン群 000074 女性 39 32 6 週正常 – –

000046 男性 54 -10 スクリーニ


ミルタザピ

ン群

21 3 週異常 – – 42 6 週正常 – – 000056 男性 53 -7 スクリーニ


22 3 週異常 – – 41 6 週異常 – – 000062 女性 28 -7 スクリーニ


8 3 週異常 – – 29 投与終了後異常 – – 000066 男性 59 -7 スクリーニ


22 3 週異常 – – 50 6 週異常 – – 000095 男性 42 -7 スクリーニ


22 3 週異常 – – 000107 女性 34 -7 スクリーニ


23 3 週異常 – – 51 投与終了後正常 – –


376



番号性別年齢

（歳）


003-020（続き）

ミルタザピ

ン群 000131 男性 52 -9 スクリーニ


22 3 週正常 – – 43 6 週異常 – – プラセボ群 000032 男性 56 -10 スクリーニ


21 3 週正常 – – 42 6 週異常 – – 000033 女性 39 -6 スクリーニ


22 3 週異常 – – 42 6 週異常 – – 000051 男性 35 -12 スクリーニ


23 3 週正常 – – 43 6 週異常 – – 000067 男性 56 -7 スクリーニ


22 3 週正常 – – 43 6 週異常 – –


377



番号性別年齢

（歳）


003-021 000054 男性 42 -7 スクリーニ


アミトリプ

チリン群

22 3 週異常 – – 43 6 週異常 – – 000142 女性 33 -6 スクリーニ


23 3 週正常 – – 45 6 週異常 – – 000016 男性 51 -7 スクリーニ


ミルタザピ

ン群

22 3 週異常 – – プラセボ群 000057 女性 49 -7 スクリーニ


22 3 週異常 – – 43 6 週正常 – – 003-022 000144 女性 23 -7 スクリーニ

ング正常 – POOR R WAVE PROGRESSION

アミトリプ

チリン群

22 3 週異常 – LOW VOLTAGE IN LIMB LEADS 50 投与終了後正常 – POOR R WAVE PROGRESSION 000056 女性 65 -6 スクリーニ


ミルタザピ

ン群

22 3 週正常 – – 45 6 週異常 – –


378



番号性別年齢

（歳）


003-023 000023 男性 62 -8 スクリーニ


ミルタザピ

ン群

28 3 週正常 – – 42 6 週異常 – – 000044 男性 62 -12 スクリーニ


22 3 週異常 – – 43 6 週異常 – – 000053 男性 72 -15 スクリーニ


18 3 週異常 – – 42 6 週異常 – – 000066 男性 70 -16 スクリーニ


15 3 週異常 – – 28 投与終了後正常 – – 000067 女性 61 -8 スクリーニ


21 3 週正常 – – 44 6 週異常 – – 000129 女性 65 -7 スクリーニ


21 3 週異常 – – 30 投与終了後異常 – –


379



番号性別年齢

（歳）


003-023（続き）

プラセボ群 000051 男性 76 -23 スクリーニ


19 3 週異常 – – 40 6 週異常 – – 000022 女性 56 -7 スクリーニ


トラゾドン

群

22 3 週異常 – – 45 6 週異常 – – 000030 男性 61 -7 スクリーニ


22 3 週正常 – – 45 6 週異常 – – 000059 女性 69 -14 スクリーニ


23 3 週異常 – – 43 6 週正常 – – 000071 女性 55 -7 スクリーニ


24 3 週異常 – – 45 6 週正常 – – 000076 女性 61 -6 スクリーニ


25 3 週異常 – – 72 投与終了後異常 – – 000078 女性 59 -7 スクリーニ


15 3 週異常 – –


380



番号性別年齢

（歳）


003-023（続き）

トラゾドン

群 000087 女性 62 -7 スクリーニ


22 3 週異常 – – 42 6 週正常 – – 003-024 000048 男性 49 22 3 週正常 – –

ミルタザピ

ン群 43 6 週異常 – – 000075 男性 56 -12 スクリーニ


22 3 週正常 – – 45 6 週異常 – – 000149 女性 24 -8 スクリーニ


21 3 週正常 – – 35 投与終了後異常 – – プラセボ群 000131 男性 28 22 3 週正常 – – 43 6 週異常 – – 000150 女性 43 -15 スクリーニ


20 3 週異常 – – 43 6 週正常 – –


381



番号性別年齢

（歳）


003-901 000104 男性 72 -14 スクリーニ

ング異常 – Q'S IN III (NOT CLINICALLY SIGNIFICANT)

ミルタザピ

ン群

57 投与終了後 – あり Q'S IN III (NCS) 000107 男性 66 -12 スクリーニ

ング異常 – SINUS BRADYCARDIA - INSIGNIFICANT Q'S IN DI AVL; NOT

CLINICALLY SIGNIFICANT 58 8 週 – あり FREQUENT PVC'S - QEC PREMATURE SUPRAVENTRICULAR

BENDS 000216 男性 66 -5 スクリーニ

ング異常 – SINUS BRADYCARDIA WITH OCCASIONAL SUPRAVENTRICULAR

PREMATURE BEATS - NOT CLINICALLY SIGNIFICANT 67 8 週 – あり NONSPECIFIC T WAVE ABNORMALITIES HAVE APPEARED ECG

COMPLETED ON 3/24, NOT ON 3/22 OF VISIT 6 APPOINTMENT 000403 男性 79 -15 スクリーニ

ング異常 – ECG SHOWED SINUS BRADYCARDIA AND A FIRST DEGREE

BLOCK. PER CONSULT WITH PT'S INTERNIST, THIS IS A STABLE CONDITION AND NOT CLINICALLY SIGNIFICANT.

66 投与終了後 – あり PR AXIS WAS BACK WITHIN NORMAL LIMITS. 000503 女性 70 -6 スクリーニ

ング異常 – POSSIBLE OLD ANTERIOR / INFERIOR WALL MYOCARDIAL

INFARCTION; NON CLINICALLY SIGNIFICANT 8 投与終了後 – あり POSSIBLE OLD ANTERIOR / INFERIOR WALL MYOCARDIAL

INFARCTION; NON CLINICALLY SIGNIFICANT 000602 男性 83 -14 スクリーニ

ング異常 – ABNORMAL LEFT AXIS DEVIATION, FIRST DEGREE A - V BLOCK

AND NON SPECIFIC ST ABNORMALITY. DISCUSSED WITH PHYSICIAN - EKG UNCHANGED FROM BEFORE

55 8 週 – あり NON SPECIFIC T ABNORMALITY, PREMATURE SYSTOLES - PROBABLY VENTRICULAR. COPY OF EKG SENT TO PRIMARY PHYSICIAN FOR RECORDS


382



番号性別年齢

（歳）


003-901（続き）

ミルタザピ

ン群 000605 女性 86 -7 スクリーニ

ング異常 – SINUS BRADYCARDIA, LEFT AXIS DEVIATION CONSISTENT WITH

LVF; MINOR ST DEPRESSION. DISCUSSED WITH PHYSICIAN, DR SELVERSTAN; NO CHANGE SINCE LAST EKG (6/8/98) - THEREFORE CLINICALLY STABLE

64 8 週 – あり SINUS BRADYCARDIA, 1ST DEGREE A-V BLOCK, ABNORMAL (L) AXIS DEVIATION CONSISTENT WITH LVF. NO SIGNIFICANT CHANGES

000607 男性 66 -21 スクリーニ

ング異常 – SINUS BRADYCARDIA, SLIGHT (L) AXIS DEVIATION - NOT

CLINICALLY SIGNIFICANT 70 8 週 – あり SINUS BRADYCARDIA, (L) ATRIAL ABNORMALITY, SLIGHT (L)

AXIS DEVIATION. NOT CLINICALLY SIGNIFICANT 000611 女性 72 -8 スクリーニ

ング異常 – COMPLETE BUNDLE BRANCH BLOCK - STABLE + NOT

CLINICALLY SIGNIFICANT. 58 8 週 – あり COMPLETE (R) BUNDLE BRANCH BLOCK WITH (L) AXIS

DEVIATION. SINUS RHYTHM. NO ACUTE CHANGES 000702 女性 72 -7 スクリーニ

ング異常 – IV CONDUCTION DEFEAT OF LEFT BUNDLE BRANCH BLOCK

TYPE / NCS 57 8 週 – あり MARKED LEFT AXIS DEVIATION; IV CONDUCTION DEFECT; LEFT

VENTRICULAR HYPERTROPHY WITH S-T CHANGES / NCS. 000706 女性 67 -10 スクリーニ

ング異常 – SINUS BRADYCARDIA - NOT CLINICALLY SIGNIFICANT

58 8 週 – あり BORDERLINE FIRST DEGREE A - V BLOCK - NOT CLINICALLY SIGNIFICANT

000710 男性 70 -7 スクリーニ

ング異常 – PROBABLE LEFT VENTRICULAR HYPERTROPHY - NOT

CLINICALLY SIGNIFICANT. 64 8 週 – あり LEFT VENTRICULAR HYPERTROPHY WITH SECONDARY ST-T

CHANGES - NOT CLINICALLY SIGNIFICANT.


383



番号性別年齢

（歳）


003-901（続き）

ミルタザピ

ン群 000721 男性 77 -12 スクリーニ

ング異常 – ATRIAL FIBRILLATION; PROBABLE OLD SEPTAL INFARCTION /

NCS. 58 8 週 – あり ATRIAL FIBRILLATION; MINOR IV CONDUCTION DEFECT;

PROBABLE OLD SEPTAL INFARCTION / NCS 000722 女性 72 -20 スクリーニ

ング異常 – ST-T CHANGES IN THE LATERAL LEADS / NCS

58 8 週 – あり BORDERLINE FIRST DEGREE A-V BLOCK / NCS. 000904 男性 70 -7 スクリーニ

ング異常 – CONSIDER LEFT ATRIAL ENLARGEMENT NCS; LOW VOLTAGE IN

FRONTAL LEADS NCS 56 8 週 – あり INDETERMINATE QRS AXIS, CONSIDER LEFT ATRIAL

ENLARGEMENT, CHRONIC PULMONARY DISEASE PATTERN, NON SPECIFIC INFERIOR ST DEPRESSION; NCS

000918 女性 66 -10 スクリーニ

ング異常 – RIGHT BUNDLE BRANCH BLOCK NCS

60 8 週 – あり RESULTS OF ECG IS MISSING; UNKNOWN REASON 000930 女性 67 -7 スクリーニ

ング異常 – LEFTWARD AXIS, EARLY TRANSITION WITH RSR, NONSPECIFIC

ANTEROLATERAL T ABNORMALITIES. ALL NCS 59 8 週 – あり ISCHEMIA HAS RESOLVED PER CARDIOLOGIST. 000931 女性 71 -4 スクリーニ

ング異常 – HIGH QRS VOLTAGE

57 8 週 – あり NONSPECIFIC INFERIOR T ABNORMALITIES; LATERAL ISCHEMIA; SINCE 2/11/2000, MORE ISCHEMIA HAS DEVELOPED. ALL NCS PER CARDIOLOGIST


384



番号性別年齢

（歳）


003-901（続き）

ミルタザピ

ン群 001506 女性 69 -8 スクリーニ

ング異常 – LEFT ATRIAL ENLARGEMENT - NCS; SINUS BRADYCARDIA - NCS,

LEFT VENTRICULAR HYPERTROPHY & STRAIN - NCS, CANNOT RULE OUT SUPERIMPOSED ANTEROLATERAL ISCHEMIA - NCS.

57 8 週 – あり LEFT ATRIAL ENLARGEMENTS - NCS MILD ST-T ABNORMALITY (ICF) NCS, MARKED ST-T ABNORMALITY (LAT) - NCS; LEFT VENTRICULAR HYPERTROPHY - NCS; SINUS ARRHYTHMIA NCS

001507 男性 74 -9 スクリーニ

ング異常 – SINUS RHYTHM WITH BORDERLINE 1 DEGREE AV BLOCK - NCS;

OLD INFERIOR MI - NCS; "T" WAVE ABNORMALITY OF ANTEROLATERAL AREA - NCS; PROBABLE LVH NCS. ESSENTIALLY UNCHANGED SINCE ECG OF 3/31/99 & OK ECG ??

57 8 週 – あり SINUS RHYTHM, INFERIOR INFARCTION - NCS, LEFT VENTRICULAR HYPERTROPHY - NCS. ESSENTIALLY UNCHANGED SINCE ECG OF 8/25/97

001517 男性 81 -7 スクリーニ

ング異常 – MILD LEFT AXIS DEVIATION - NCS. MILD ST-T ABNORMALITY

(LAT) - NCS BORDERLINE ABNORMAL - NCS. 57 8 週 – あり ATRIAL FIBRILLATION - NCS SATISFACTORY VENTRICULAR

RESPONSE MILD NON-SPECIFIC ST-T ABNORMALITIES, ABNORMAL ECG - NCS

001601 男性 73 -6 スクリーニ

ング異常 – MINOR ST DEPRESSION, BORDERLINE PR INTERVAL, SLIGHT (L)

AXIS DEVIATION, NON SPECIFIC ST ABNORMALITY NCS 58 8 週 – あり AS ABOVE PLUS FIRST DEGREE AV BLOCK, PROBABLE LVH.

NCS


385



番号性別年齢

（歳）


003-901（続き）

000214 女性 71 -7 スクリーニ

ング異常 – SINUS BRADYCARDIA, INTRAVENTRICULAR CONDUCTION

ABNORMALITY IN RBB SYSTEM; NOT CLINICALLY SIGNIFICANT

パロキセチ

ン群

64 8 週 – あり POSSIBLE MYOCARDIAL INFARCTION / SCARRING. 000215 男性 65 -3 スクリーニ

ング異常 – SINUS BRADYCARDIA - NOT CLINICALLY SIGNIFICANT.

55 8 週 – あり 1ST DEGREE AV BLOCK 000502 男性 82 -6 スクリーニ

ング異常 – NONCLINICALLY SIGNIFICANT Q WAVES IN II, III AVF, V5, V6,

PROBABLE LEFT VENTRICULAR HYPERTROPHY, NONCLINICALLY SIGNIFICANT ST-T CHANGES NONCLINICALLY SIGNIFICANT

58 8 週 – あり SINUS BRADYCARDIA, NONCLINICALLY SIGNIFICANT Q WAVES IN II, III, V5, V6, PROBABLE LEFT VENTRICULAR HYPERTROPHY. NONCLINICALLY SIGNIFICANT ST-T CHANGES NONCLINICALLY SIGNIFICANT

000505 男性 76 -6 スクリーニ

ング異常 – HR = 58 SINUS ARRHYTHMIA, OCCASIONAL VENTRICULAR

PREMATURE CONTRACTIONS, NON SPECIFIC ST-T WAVE CHANGES; NON CLINICALLY SIGNIFICANT

57 8 週 – あり ATRIAL FIBRILLATION WITH SLOW VENTRICULAR RESPONSE; OCCASIONAL PREMATURE VENTRICULAR CONTRACTION (UNIFOCAL); NONSPECIFIC ST-T WAVE CHANGES

64 投与終了後 – あり ATRIAL FIBRILLATION, ONE UNIFOCAL PREMATURE VENTRICULAR CONTRACTION, NON SPECIFIC ST-T WAVE CHANGES

000608 女性 68 -7 スクリーニ

ング異常 – SINUS BRADYCARDIA - HEART RATE 55 BEATS PER MINUTE.

HOWEVER SUBJECT IS ON BETA BLOCKING MEDICATION AND THEREFORE THIS IS NOT CLINICALLY SIGNIFICANT. PRIMARY CARE PHYSICIAN ALREADY AWARE.

57 8 週 – あり ONGOING SINUS BRADYCARDIA - PREMATURE SYSTOLES, LEFT ATRIAL ABNORMALITY. NONSPECIFIC ST ABNORMALITY & MINOR ST DEPRESSION - NO CLINICALLY SIGNIFICANT.


386



番号性別年齢

（歳）


003-901（続き）

パロキセチ

ン群 000615 男性 65 -19 スクリーニ

ング異常 – FIRST DEGREE AV BLOCK, PROLONGED PR INTERVAL.

UNCHANGED SINCE EKG MAY 1998 - NO SIGNIFICANT CHANGES DISCUSSED WITH PCP.

42 8 週 – あり FIRST DEGREE AV BLOCK, SLIGHT (L) AXIS DEVIATION MINOR ST DEPRESSION. NO SIGNIFICANT CHANGES. PCP TO FOLLOW UP

000618 男性 75 -28 スクリーニ

ング異常 – INTRAVENTRICULAR BLOCK, NON SPECIFIC ST-T ABNORMALITY,

ST-T DEPRESSION. COPY SENT TO PRIMARY CARE PHYSICIAN. NO SIGNIFICANT NEW CHANGES ACCORDING TO PCP

66 投与終了後 – あり ATRIAL FIBRILLATION. NON SPECIFIC T ABNORMALITY. NOTE HISTORY IN PAST OF A - FIB AND TAKING MEDS FOR SAME

000707 女性 76 -7 スクリーニ

ング異常 – SINUS BRADYCARDIA, MINOR I.V. CONDUCTION DEFECT - NOT

CLINICALLY SIGNIFICANT. 57 8 週 – あり SINUS BRADYCARDIA, BORDERLINE FIRST DEGREE A - V BLOCK,

TALL T WAVES - CONSIDER HYPERKALEMIA - NOT CLINICALLY SIGNIFICANT.

000724 女性 68 -9 スクリーニ

ング異常 – SINUS TACHYCARDIA; SUPRAVENTRICULAR EXTRA SYSTOLES /

NCS. 61 8 週 – あり MINOR IV CONDUCTION DEFECT; LOW QRS VOLTAGES IN

STANDARD LIMB LEADS / NCS. 001101 女性 65 -7 スクリーニ

ング異常 – LEFT ATRIAL ENLARGEMENT, DR. NARAYAN JUDGED TO BE NOT

CLINICALLY SIGNIFICANT, NO ACTION TAKEN. 57 8 週 – あり SINUS BRADYCARDIA, DR. NARAYAN JUDGED TO BE NOT

CLINICALLY SIGNIFICANT, NO ACTION TAKEN. 001706 女性 72 -14 スクリーニ


56 8 週 – あり MODERATE AMPLITUDE CRITERIA FOR LVH, NCS PER DR. BARI


387



番号性別年齢

（歳）


047 000003 女性 59 1 投与前正常 – –

アミトリプ

チリン群 36 6 週境界 – ST-T Ischaemia 000004 女性 59 1 投与前臨床的に問題と

なる異常 – QRS Hypertrophy, QRS RBB abnormality, ST-T Ventr. Hyperthrophy

43 6 週臨床的に問題と

なる異常 – Abnormal P-wave, QRS Hypertrophy, ST-T Ventr. Hyperthrophy

000015 女性 34 1 投与前正常 – – 43 6 週臨床的に問題と

なる異常 – Other abnormalities

000046 男性 51 1 投与前臨床的に問題と

なる異常 – Abnormal Ectopical activity, QRS Infarction, ST-T Infarction


なる異常 – Abnormal Ectopical activity, QRS Infarction, ST-T Infarction

000048 女性 59 1 投与前臨床的に問題と

なる異常 – ST-T Ischaemia



000052 女性 60 1 投与前正常 – – 43 6 週境界 – – 000056 男性 61 1 投与前臨床的に問題と

なる異常 – Abnormal Ectopical activity, QRS Other abnormality


なる異常 – Abnormal Ectopical activity, QRS Other abnormality

000061 女性 36 1 投与前正常 – – 43 6 週境界 – – 000064 女性 48 1 投与前正常 – – 43 6 週臨床的に問題と

なる異常 – QRS Other abnormality


388



番号性別年齢

（歳）


000125 女性 60 1 投与前正常 – – 047（続

き）アミトリプ

チリン群 43 6 週臨床的に問題と

なる異常 – QRS Infarction






なる異常 – QRS Hypertrophy





000209 女性 55 1 投与前正常 – – 43 6 週境界 – – 000223 女性 52 1 投与前臨床的に問題と




000239 女性 56 1 投与前境界 – ST-T Ischaemia 43 6 週境界 – – 000244 男性 33 1 投与前臨床的に問題と





389



番号性別年齢

（歳）


000025 女性 59 1 投与前正常 – – 047（続

き）ミルタザピ

ン群 43 6 週境界 – – 000057 女性 47 1 投与前正常 – – 43 6 週境界 – – 000071 男性 51 1 投与前正常 – – 43 6 週臨床的に問題と

なる異常 – QRS Other abnormality

000132 男性 44 1 投与前正常 – – 37 6 週臨床的に問題と






000222 女性 50 1 投与前境界 – ST-T Other abnormality 43 6 週境界 – – 000225 女性 50 1 投与前正常 – – 43 6 週臨床的に問題と


000270 女性 38 1 投与前正常 – – 43 6 週境界 – – 000289 女性 62 1 投与前正常 – – 43 6 週境界 – ST-T Ischaemia


390



番号性別年齢

（歳）


023 ミルタザピ

ン群 000004 女性 23 43 6 週境界 – –

プラセボ群 000082 男性 54 -1 投与前臨床的に問題と




000106 女性 53 -1 投与前臨床的に問題と








050 000051 女性 67 -1 投与前臨床的に問題と


ミルタザピ

ン群


なる異常 – ST-T Other abnormality

000078 男性 64 -1 投与前正常 – – 36 5 週境界 – – 000079 男性 21 -1 投与前正常 – – 36 5 週臨床的に問題と

なる異常 – QRS Hypertrophy, QRS RBB abnormality

000150 女性 59 -1 投与前正常 – – 36 投与終了後境界 – – 000154 男性 38 -1 投与前正常 – – 36 5 週境界 – –


391



番号性別年齢

（歳）


000157 女性 54 -1 投与前正常 – – 050（続


ン群 36 5 週臨床的に問題と


000164 男性 50 -1 投与前臨床的に問題と



なる異常 – QRS LBB abnormality

プラセボ群 000155 女性 30 -1 投与前正常 – – 36 5 週境界 – –

072 クロミプラ

ミン群 000004 男性 56 -1 投与前正常 – –

16 6 週境界 – POOR QUALITY RECORDING NO CLINICAL SIGNS OF ISCHAEMIA 000019 女性 63 -1 投与前臨床的に問題と

なる異常 – QRS RBB abnormality



000034 女性 57 -1 投与前正常 – – 43 6 週境界 – – 000035 女性 67 -1 投与前境界 – LEFT AXIS ATRIAL HYPERTROPHY 43 6 週境界 – – 000038 女性 62 -1 投与前正常 – – 43 6 週境界 – – 000041 女性 64 -1 投与前正常 – – 33 6 週境界 – ENLARGED P WAVES IN II III AVF. NEGATIVE IN AVL RSR IN V3 000051 女性 70 -1 投与前正常 – – 17 6 週臨床的に問題と

なる異常 – ST-T Other abnormality, Other abnormalities FLAT T WAVES FLAT P

WAVES AFTER TRINITRINE OVERDOSE LAST EKG PERFORMED ON JULY 24 RETURNED TO NORMAL


392



番号性別年齢

（歳）


000081 女性 48 -1 投与前境界 – – 072（続

き）クロミプラ

ミン群 22 6 週境界 – – 000085 女性 60 -1 投与前境界 – – 16 6 週境界 – TREMOR. POOR QUALITY RECORDING. NO ISCHAEMIA 000101 女性 52 -1 投与前境界 – SINUSAL TACHYCARDIA FLAT T WAVES 8 6 週境界 – – 000103 女性 26 -1 投与前正常 – – 22 6 週境界 – – 000106 女性 70 -1 投与前正常 – – 43 6 週境界 – – 000114 男性 42 -1 投与前境界 – – 43 6 週境界 – – 000130 女性 67 -1 投与前境界 – – 43 6 週境界 – – 000139 男性 41 -1 投与前正常 – – 43 6 週境界 – – 000171 女性 64 -1 投与前臨床的に問題と

なる異常 – ST-T Ventr. Hyperthrophy


なる異常 – ST-T Ventr. Hyperthrophy

000177 女性 40 -1 投与前境界 – – 43 6 週境界 – – 000180 女性 42 -1 投与前正常 – – 43 6 週境界 – –


393



番号性別年齢

（歳）


000022 女性 63 -1 投与前正常 – – 072（続


ン群 43 6 週境界 – – 000023 男性 32 -1 投与前正常 – – 43 6 週境界 – SINUSAL TACHYCARDIA 000028 男性 43 -1 投与前臨床的に問題と



なる異常 – QRS RBB abnormality RR'

000031 女性 65 -1 投与前境界 – – 43 6 週境界 – – 000044 女性 57 -1 投与前正常 – – 36 6 週臨床的に問題と

なる異常 – QRS RBB abnormality RSRS IN D3. FLAT T IN V

000059 男性 63 -1 投与前境界 – – 43 6 週臨床的に問題と

なる異常 – Abnormal Ectopical activity

000061 女性 70 -1 投与前境界 – – 43 6 週境界 – – 000066 女性 51 -1 投与前境界 – – 43 6 週境界 – – 000072 男性 36 -1 投与前境界 – – 43 6 週臨床的に問題と


000080 男性 35 -1 投与前正常 – – 19 6 週臨床的に問題と



394



番号性別年齢

（歳）


000082 男性 70 -1 投与前境界 – – 072（続




000083 男性 52 -1 投与前正常 – – 43 6 週境界 – – 000089 女性 69 -1 投与前境界 – – 43 6 週臨床的に問題と


000091 女性 60 -1 投与前境界 – – 21 6 週臨床的に問題と


000102 女性 37 -1 投与前正常 – – 22 6 週境界 – – 000110 女性 59 -1 投与前境界 – – 22 6 週境界 – – 000126 女性 48 -1 投与前境界 – – 43 6 週境界 – – 000143 女性 72 -1 投与前境界 – – 16 6 週境界 – – 000146 男性 32 -1 投与前境界 – – 39 6 週境界 – – 000149 男性 32 -1 投与前正常 – – 43 6 週境界 – SINUSAL TACHYCARDIA 000156 女性 54 -1 投与前正常 – – 43 6 週臨床的に問題と



395



番号性別年齢

（歳）


072（続


ン群 000165 男性 38 -1 投与前臨床的に問題と




000176 女性 56 -1 投与前正常 – – 43 6 週境界 – QRS:Q3 FLAT T WAVES NO CHANCE COMPARED TO BASELINE

RECORDING 000179 女性 52 -1 投与前臨床的に問題と


43 6 週境界 – – 004 マプロチリ

ン群 000002 男性 49 -1 投与前正常 – –

43 6 週境界 – ST-T Ischaemia 000006 女性 49 -1 投与前境界 – ST-T Other abnormality 43 6 週境界 – – 000011 男性 38 -1 投与前正常 – – 43 6 週境界 – Other abnormalities 000038 女性 63 -1 投与前正常 – – 41 6 週臨床的に問題と


000050 女性 54 -1 投与前境界 – ST-T Ischaemia 42 6 週境界 – Abnormal P-wave, ST-T Ischaemia 000051 女性 54 -1 投与前臨床的に問題と

なる異常 – QRS Other abnormality, ST-T Ischaemia, Other abnormalities


なる異常 – ST-T Infarction


396



番号性別年齢

（歳）


004（続

き）マプロチリ

ン群 000054 女性 28 -1 投与前境界 – ST-T Other abnormality DISTURBED REPOLARISATION OF

VENTRICLES - NOT SPECIFICLY 42 6 週境界 – – 000061 女性 64 -1 投与前臨床的に問題と


42 6 週境界 – ST-T Ischaemia 000065 女性 59 43 6 週境界 – – 000066 女性 65 -1 投与前境界 – ST-T Ischaemia 41 6 週境界 – ST-T Ischaemia 000069 女性 49 40 6 週境界 – – 000071 女性 57 40 6 週臨床的に問題と


000077 女性 29 -1 投与前正常 – – 43 6 週境界 – – 000081 女性 55 -1 投与前境界 – ST-T Ischaemia 43 6 週境界 – – 000084 女性 62 -1 投与前正常 – – 43 6 週境界 – – 000087 女性 52 -1 投与前境界 – Rhythm Disorders 43 6 週境界 – Rhythm Disorders 000112 女性 54 -1 投与前臨床的に問題と





397



番号性別年齢

（歳）


004（続

き）マプロチリ

ン群 000122 女性 65 -1 投与前臨床的に問題と




000140 女性 46 -1 投与前正常 – – 43 6 週臨床的に問題と

なる異常 – Rhythm Disorders




なる異常 – Rhythm Disorders, ST-T Other abnormality



000037 女性 59 -1 投与前正常 – –

ミルタザピ

ン群 43 6 週境界 – ST-T Other abnormality 000040 女性 60 -1 投与前臨床的に問題と

なる異常 – Abnormal P-wave, QRS Other abnormality, ST-T Other abnormality

43 6 週境界 – QRS Other abnormality 000041 女性 54 -1 投与前正常 – – 43 6 週臨床的に問題と

なる異常 – Abnormal P-wave, ST-T Ischaemia

000043 女性 47 -1 投与前境界 – ST-T Other abnormality 43 6 週境界 – ST-T Other abnormality 000047 女性 66 -1 投与前境界 – ST-T Ischaemia 43 6 週境界 – ST-T Ischaemia


398



番号性別年齢

（歳）


004（続






000055 女性 54 -1 投与前正常 – – 41 6 週境界 – ST-T Ischaemia 000056 女性 58 -1 投与前正常 – – 43 6 週臨床的に問題と


000057 女性 36 -1 投与前境界 – – 40 6 週境界 – – 000063 女性 63 -1 投与前臨床的に問題と

なる異常 – Rhythm Disorders, Abnormal P-wave


なる異常 – Rhythm Disorders, Abnormal P-wave, QRS Other abnormality, ST-T

Ischaemia 000064 女性 62 45 6 週臨床的に問題と

なる異常 – QRS LBB abnormality



000068 女性 57 1 投与前境界 – – 43 6 週境界 – – 000070 女性 61 -1 投与前臨床的に問題と

なる異常 – Abnormal P-wave, ST-T Ischaemia




399



番号性別年齢

（歳）


000072 女性 56 -1 投与前正常 – – 004（続




000080 女性 34 -1 投与前正常 – – 43 6 週境界 – – 000083 女性 56 -1 投与前境界 – – 43 6 週臨床的に問題と


000085 女性 39 -1 投与前境界 – – 43 6 週境界 – – 000124 男性 48 -1 投与前臨床的に問題と

なる異常 – ST-T Infarction

44 6 週境界 – – 000144 男性 56 -1 投与前境界 – – 43 6 週境界 – – 000148 女性 59 -1 投与前正常 – – 43 6 週臨床的に問題と


027 000005 女性 39 -1 投与前正常 – –

ミルタザピ


なる異常 – Abnormal P-wave, QRS Other abnormality, Other abnormalities THIS ECG

APPEARS ABNORMAL-REQUIRES OPINION OF CARDIOLOGIST. PROBALY TECHNICAL DEXTROCARDIA I.E. MISPLACEMENT OF THE RIGHT AND LEFT ARM ELECTRODES. ADVICE: REPEA


なる異常 – QRS RBB abnormality, Other abnormalities


400



番号性別年齢

（歳）


000113 女性 30 -1 投与前正常 – – 027（続





なる異常 – ST-T Other abnormality

32 5 週境界 – NORMAL EXEPT FOR OCCASIONAL VENTRICULAR ECTOPIC BEATS. NORMAL, APART FROM OCC. VENTRICULAR PREMATURE


なる異常 – Other abnormalities SINUS TACHYCARDIA. LOSS OF R WAVE SYSTO.

V3 - MAY BE NORMAL FOR PATIENT. プラセボ群 000006 男性 36 -1 投与前正常 – – 36 投与終了後臨床的に問題と






000052 女性 32 -1 投与前正常 – – 35 5 週境界 – ST-T Other abnormality 000054 女性 26 -1 投与前正常 – – 36 5 週臨床的に問題と





401



番号性別年齢

（歳）


000112 女性 18 -1 投与前正常 – – 027（続

き）プラセボ群





031 000007 男性 46 -1 投与前正常 – –

ミルタザピ

ン群 43 6 週境界 – – 000014 男性 63 1 投与前臨床的に問題と




000017 女性 54 43 6 週境界 – QRS Infarction 000032 女性 37 -1 投与前臨床的に問題と



なる異常 – SEE TRACE ANNEXED DP: DETAILED INFORMATION AVAILABLE

ON APPENDIX INCOMPLETE EGG TRACING.FURTHER INTE 000043 女性 25 -1 投与前正常 – – 36 6 週境界 – – 000066 女性 62 -1 投与前正常 – – 61 投与終了後境界 – – 000070 女性 34 -1 投与前境界 – – 43 6 週境界 – SEE TRACE ANNEXED DP: DETAILED INFORMATION AVAILABLE

ON APPENDIX SEE TRACE ANNEXED NO CALIBRATION. N


402



番号性別年齢

（歳）


031（続




43 6 週境界 – SEE TRACE ANNEXED DP: DETAILED INFORMATION AVAILABLE ON APPENDIX NO CALIBRATION AVR MISSING.NON SPEC



43 6 週境界 – Rhythm Disorders 000090 女性 57 -1 投与前境界 – – 43 6 週境界 – – 000094 女性 52 -1 投与前臨床的に問題と


48 投与終了後臨床的に問題と


000105 男性 55 -1 投与前正常 – – 43 6 週境界 – – 000116 女性 50 -1 投与前境界 – ST-T Other abnormality 29 6 週境界 – ST-T Other abnormality SEE TRACE ANNEXED INTERMEDIANE

HARTAS REGULAIR SINUSEAL RYTHME +/- 95/MIN NO EKG NON SPECIFIC REPOLARISATION DISTERBANCES TROUGHOUT. DQC: "NON-SPECIFIC REPOLARISATION DISTURBANCES L






なる異常 – QRS Infarction, ST-T Other abnormality

43 6 週境界 – –


403



番号性別年齢

（歳）


000132 女性 38 -1 投与前正常 – – 031（続


ン群 43 6 週境界 – – 000142 女性 64 -1 投与前正常 – – 43 6 週臨床的に問題と

なる異常 – Abnormal P-wave, QRS LBB abnormality, Other abnormalities

000151 男性 32 -1 投与前境界 – – 29 6 週境界 – – 000157 男性 30 1 投与前正常 – – 43 6 週境界 – Rhythm Disorders, Abnormal P-wave 000160 女性 45 -1 投与前正常 – – 29 6 週境界 – Abnormal P-wave 000166 女性 48 -1 投与前正常 – – 43 6 週境界 – Abnormal P-wave 000178 男性 47 43 6 週臨床的に問題と

なる異常 – QRS Infarction SEE TRACE ANNEXED DP: DETAILED INFORMATION

AVAILABLE ON APPENDIX POSSIBLE OLD SEPTAL M.I. > 000008 女性 40 -1 投与前正常 – –

トラゾドン

群 43 6 週境界 – – 000012 女性 36 1 投与前境界 – – 43 6 週境界 – – 000025 女性 47 -1 投与前正常 – – 43 6 週臨床的に問題と



なる異常 – SEE TRACE ANNEXED DP: DETAILED INFORMATION AVAILABLE

ON APPENDIX INCOMPLETE ECG.NO FINAL CONCLUSION


404



番号性別年齢

（歳）


000059 女性 54 -1 投与前境界 – – 031（続

き）トラゾドン

群 43 6 週境界 – – 000086 女性 60 -1 投与前臨床的に問題と




000089 女性 55 -1 投与前正常 – – 44 6 週境界 – – 000093 女性 58 -1 投与前正常 – – 44 6 週境界 – – 000101 女性 56 43 6 週境界 – ST-T Other abnormality 000112 男性 61 1 投与前臨床的に問題と




000113 男性 49 1 投与前境界 – QRS RBB abnormality, ST-T Other abnormality 43 6 週境界 – QRS RBB abnormality, ST-T Other abnormality 000121 女性 50 -1 投与前境界 – Rhythm Disorders 47 投与終了後境界 – – 000134 女性 41 -1 投与前正常 – – 50 投与終了後臨床的に問題と


000146 男性 22 2 6 週境界 – – 000148 女性 42 -1 投与前境界 – ST-T Other abnormality SEE TRACE ANNEXED DP: DETAILED

INFORMATION AVAILABLE ON APPENDIX ST UP TO 3MM IN I,II,III,AVF,V4-V5.

43 6 週境界 – ST-T Other abnormality


405



番号性別年齢

（歳）


000158 女性 58 43 6 週境界 – – 031（続

き）トラゾドン

群 000165 女性 62 -1 投与前正常 – – 43 6 週境界 – Rhythm Disorders INTERMED. HARTAS REGUL. SINUS. RYTHME +)-

102)' NO EKG SINUSAL TACHYCARDIA 000180 女性 37 -1 投与前正常 – – 43 6 週臨床的に問題と

なる異常 – Other abnormalities SEE TRACE ANNEXED DP: DETAILED

INFORMATION AVAILABLE ON APPENDIX SINUSAL TACHYCARDIA. ONLY ONE PRECA

000185 男性 58 -1 投与前境界 – SEE RECORD ANNEXED DP: DETAILED INFORMATION AVAILABLE ON APPENDIX SEE RECORD ANNEXED. DQC: REDA ON FORM IS 07-09-87, REDA ON ECG-TRACE ATTACHED IS 07-10-87, WHICH IS

43 6 週境界 – SEE RECORD ANNEXED DP: DETAILED INFORMATION AVAILABLE NON SPECIFIC-REPOLARISATION DISTERBANCE INFERI

000187 女性 37 1 投与前境界 – Abnormal P-wave 43 6 週境界 – ST-T Other abnormality 000191 女性 66 -1 投与前正常 – – 43 6 週境界 – – 000196 女性 29 -1 投与前正常 – – 43 6 週臨床的に問題と


042 000028 男性 60 -1 投与前正常 – –

アミトリプ

チリン群 36 6 週境界 – QRS Other abnormality, Other abnormalities PARTIAL RBBB PATTERN OF INTRAVENTRICULAR CONDUCTION. ANY BACKGROUND OF RESPIRATORY DISEASE? MTHS DAL PARTIAL RBBB 1. AXIS RIGHTWARDS BUT NOT DEFINITELY ABNORMAL 2. CLOCKWISE ROTATION. 21-4-87 UNCERTAIN


406



番号性別年齢

（歳）


000029 男性 38 -1 投与前正常 – – 042（続


チリン群 36 6 週境界 – Rhythm Disorders, Other abnormalities SLIGHTLY PRELONGED PR INTERVAL CLOCKWISE ROTATION. BORDERLINE PR INTERVAL CLOCKWISE ROTATION MR. V.M






なる異常 – QRS RBB abnormality CONC: QRB: PARTIAL 64 8 ST 7 LB CAV

000158 女性 39 1 投与前臨床的に問題と




000189 女性 37 -1 投与前境界 – QRS Hypertrophy 36 6 週境界 – SLIGHTLY ABNORMALLY QRS IN V1&V2 AS AT VISIT O

ROFORRED TO G.P. 000022 女性 59 -1 投与前臨床的に問題と


ミルタザピ

ン群



000026 女性 31 36 6 週境界 – COUNTER CLOCKWISE ROTATION 000030 女性 36 -1 投与前正常 – – 36 6 週境界 – Abnormal P-wave DH:SEE APPENDIX FOR DETAILED INFORMATION

BITID SLIGHTLY BITID I & AVL 000031 男性 45 -1 投与前正常 – – 36 6 週境界 – –


407



番号性別年齢

（歳）


000141 女性 36 -1 投与前正常 – – 042（続














146 000027 女性 43 44 6 週臨床的に問題と

なる異常 – QRS RBB abnormality RIGHT BUNDLE BRANCH BLOCK

アミトリプ

チリン群

000047 女性 63 46 6 週臨床的に問題と

なる異常 – QRS LBB abnormality LEFT BUNDLE BRANCH BLOCK

000169 女性 38 44 6 週臨床的に問題と

なる異常 – QRS RBB abnormality RIGHT BUNDLE BRANCH BLOCK RIGHT

BUNDLE BRANCH BLOCK 000176 女性 48 41 6 週臨床的に問題と


000190 男性 60 44 6 週臨床的に問題と

なる異常 – QRS LBB abnormality Q-WAVE, LEFT BUNDLE BRANCH BLOCK

Q-WAVE, LEFT BUNDLE BRANCH BLOCK 000204 女性 65 37 6 週臨床的に問題と

なる異常 – QRS LBB abnormality LEFT BUNDLE BRANCH BLOCK

000231 女性 48 30 6 週臨床的に問題と

なる異常 – QRS RBB abnormality RIGHT BUNDLE BRANCH BLOCK RIGHT

BUNDLE BRANCH BLOCK


408



番号性別年齢

（歳）


146（続


チリン群 000234 女性 60 44 6 週臨床的に問題と


000237 女性 54 2 6 週臨床的に問題と


000239 女性 57 44 6 週臨床的に問題と



なる異常 – QRS LBB abnormality, QRS RBB abnormality

ミルタザピ

ン群

000134 男性 54 23 6 週臨床的に問題と


000150 女性 59 44 6 週臨床的に問題と


000154 女性 58 44 6 週臨床的に問題と


000156 女性 54 44 6 週臨床的に問題と


000170 女性 37 44 6 週臨床的に問題と


000178 女性 44 44 6 週臨床的に問題と





409



番号性別年齢

（歳）


013 アミトリプ

チリン群 000001 女性 68 -3 スクリーニ

ング臨床的に問題と

なる異常 – Abnormality in P-wave, QRS abnormality: hypertrophy possible recent high

lateral myocardial infarction | POST-INFARCT. CHANGES possible recent high lateral myocardial infarction, Possible recent high lateral myocardial infarction

16 15 日臨床的に問題と

なる異常 – Abnormality in P-wave, QRS abnormality: hypertrophy possible recent high

lateral myocardial infarction | OLD POSTINFARCT. CHANGES possible recent high lateral myocardial infarction


なる異常 – Abnormality in P-wave, QRS abnormality: hypertrophy Possible recent high

lateral myocardial infarction. | POST INFARCT. CHANGES. LEFT AXIS DEVIATION. Possible recent high lateral myocardial infarction.

000011 女性 77 -8 スクリーニ


なる異常 – Abnormality in P-wave, Abnormality in PR-interval, Abnormality in

repolarisation Premature atrial complexes. See De-field. | Premature atrial complexes. LBBB. Secondary repolarisati Premature atrial complexes. See De-field., Premature atrial complexes. LBBB. Secondary repolarisation disturbances.



repolarisation Premature atrial complexes. See De-field. |DE: LEFT BUNDLE BRANCH BLOCK. (LBBB) WITH SECONDARY REPOL Premature atrial complexes. See De-field.



repolarisation LBBB = left bundle branch block + repolarisation disturbances. See De-field. |DE: PREMATURE ATRIAL C LBBB = left bundle branch block + repolarisation disturbances. See De-field.


410



番号性別年齢

（歳）


013（続


チリン群 000021 男性 78 -4 スクリーニ



repolarisation Probably nodal rhythm 90 bpm. Left anterior hemiblock. Clockwise rotation. | Probably nodal rhythm. Probably nodal rhythm 90 bpm. Left anterior hemiblock. Clockwise rotation., Probably nodal rhythm. Left anterior hemiblock. Clockwise rotation.U wave. Non specific repolarisation disturbances on the



repolarisation Probably nodal rhythm. Left anterior hemiblock. Clockwise rotation. U wave. | left anterior hemibloc Probably nodal rhythm. Left anterior hemiblock. Clockwise rotation. U wave.



repolarisation Probably nodal rhythm 95 b p.m. Left anterior hemiblock. Clockwise rotation. |DE: (DP: CONTINUATION Probably nodal rhythm 95 b p.m. Left anterior hemiblock. Clockwise rotation.

88 投与終了後臨床的に問題と


repolarisation Probably nodal rhythm. Left anterior hemiblock. Clockwise rotation. U wave., 1 x PVC.

000030 女性 70 -2 スクリーニ


なる異常 – Abnormality in P-wave, QRS abnormality: hypertrophy Old antero-lateral

myocardial infarction. Old antero-lateral myocardial infarction. 16 15 日臨床的に問題と

なる異常 – Abnormality in P-wave, QRS abnormality: hypertrophy Probable old

antero-lateral myocardial infarction. | POST MYOCARDIAL INFARCTION Probable old antero-lateral myocardial infarction.


なる異常 – Abnormality in P-wave, QRS abnormality: hypertrophy Old antero-lateral

myocardial infarction. | POST MYOCARDIAL INFARCTION Old antero-lateral myocardial infarction.


411



番号性別年齢

（歳）


013（続


チリン群 000045 男性 73 -6 スクリーニ


なる異常 – Abnormality in P-wave, Abnormality in repolarisation Left bundle branch

block. | LBBB. Left bundle branch block., LBBB. 21 15 日臨床的に問題と


block with secondary repolarisation disturbance. Left bundle branch block with secondary repolarisation disturbance.



block with secondary repolarisation disturbance. Left bundle branch block with secondary repolarisation disturbance.

000063 女性 74 -8 スクリーニ


なる異常 – QRS abnormality: hypertrophy Possible old septal infarction. Possible old

septal infarction. 15 15 日臨床的に問題と

なる異常 – QRS abnormality: hypertrophy Possible old septal infarction. Possible old

septal infarction. 43 43 日臨床的に問題と

なる異常 – QRS abnormality: hypertrophy Possible old septal infarction. Poor tracing.

Possible old septal infarction. Poor tracing. 000070 女性 70 16 15 日臨床的に問題と


block with secondary repolarisation disturbances. | LBBB with secondary repolaris Left bundle branch block with secondary repolarisation disturbances., LBBB with secondary repolarisation disturbances.



block with secondary repolarisation disturbances. | LEFT "GRENBLOKK" Left bundle branch block with secondary repolarisation disturbances.


412



番号性別年齢

（歳）


013（続


チリン群 000115 女性 82 -7 スクリーニ



block with repolarisation disturbances. | LBBB with repolarisation disturbances. Left bundle branch block with repolarisation disturbances., LBBB with repolarisation disturbances.



block with repolarisation disturbances. | LEFT BUNDLE BRANCH BLOCK Left bundle branch block with repolarisation disturbances.

-7 スクリーニ


なる異常 – Abnormality in P-wave Poor quality of the

tracing.Repolar.disturb.non-spec.,on the antero-lat.wall. | Bad tracing. Non-spe Poor quality of the tracing.Repolar.disturb.non-spec.,on the antero-lat.wall., Bad tracing. Non-specific repolarisation disturbances, on the antero-lateral wall.

000125 女性 79


なる異常 – Abnormality in rhythm, Abnormality in P-wave High voltages in DI and

aVL. Consider left ventricular hypertrophy. |DE: (DP: CONTINUATION ECG SPECI High voltages in DI and aVL. Consider left ventricular hypertrophy.


なる異常 – Abnormality in P-wave Non-specific repolarisation disturbances on the

lateral wall. | T WAVE INVERSION AVL Non-specific repolarisation disturbances on the lateral wall.

000140 女性 72 -4 スクリーニ


15 15 日臨床的に問題の

ない異常 – Abnormality in P-wave Inferolateral repolarisation disturbances. |

Infero-lateral repolarisation disturbances. Inferolateral repolarisation disturbances., Infero-lateral repolarisation disturbances.


なる異常 – Abnormality in P-wave, QRS abnormality: hypertrophy Possible

anteroseptal infarction, old. | Possible old antero-septal infarction. Possible anteroseptal infarction, old., Possible old antero-septal infarction.


413



番号性別年齢

（歳）


013（続


ン群 -7 スクリーニ


なる異常 – Abnormality in P-wave, Abnormality in PR-interval, QRS abnormality:

hypertrophy, Abnormality in repolarisation Atrial fibrillation. Left axis deviation. LBBB. Repolarisation disturbances. |DE: RR AND PP DURATION Atrial fibrillation. Left axis deviation. LBBB. Repolarisation disturbances.

000012 男性 70



hypertrophy, Abnormality in repolarisation Atrial fibrillation. Possible old antero-lateral infarction. See De-field. | Possible old antero-lat Atrial fibrillation. Possible old antero-lateral infarction. See De-field., Possible old antero-lateral infarct.



hypertrophy, Abnormality in repolarisation Atrial fibrillation. See De-field. | Possible old antero-lateral infarct. |DE: POSSIBLE OLD ANTEROLA Atrial fibrillation. See De-field., Possible old antero-lateral infarct.

000034 女性 78 -2 スクリーニ


なる異常 – Abnormality in P-wave Repolarisation disturbances inferior and

antero-lateral. Repolarisation disturbances inferior and antero-lateral. 16 15 日臨床的に問題と

なる異常 – Abnormality in P-wave Repolarisation disturbances infero-lateral. | post

myocardial infarction Repolarisation disturbances infero-lateral. 43 43 日臨床的に問題の

ない異常 – Abnormality in P-wave, Abnormality in repolarisation Slight intraventricular

conduction disturbances. Repolarisation disturbances. | post myocardial infa Slight intraventricular conduction disturbances. Repolarisation disturbances.


414



番号性別年齢

（歳）


013（続


ン群 000043 男性 66 -1 スクリーニ


なる異常 – Abnormality in P-wave, Abnormality in PR-interval Non-specific

repolarisation disturbance on the lateral wall. Sinus arrhythmia. | Non specific repola Non-specific repolarisation disturbance on the lateral wall. Sinus arrhythmia., Non specific repolarisation disturbance on the lateral wall. Sinus arrhythmia.


なる異常 – Abnormality in P-wave Non specific repolarisation disturbance on the lateral

wall. |DE: DOA VITAL-SIGNS:05-OCT-89 Non specific repolarisation disturbance on the lateral wall.


なる異常 – Abnormality in P-wave, Abnormality in PR-interval Sinus arrhythmia.

Non-specific repolarisation disturbance on the lateral wall. Sinus arrhythmia. Non-specific repolarisation disturbance on the lateral wall.

000057 男性 75 -4 スクリーニ

ング正常 – Abnormality in PR-interval 1 PVC 1 PVC

16 15 日臨床的に問題の

ない異常 – Slight repolarisation disturbances lateral. Slight repolarisation disturbances

lateral. 43 43 日臨床的に問題と

なる異常 – QRS abnormality: hypertrophy Possible old septal myocardial infarction.

Possible old septal myocardial infarction. 000061 女性 63 16 15 日臨床的に問題と

なる異常 – QRS abnormality: hypertrophy Possible old anteroseptal myocardial

infarction. Possible old anteroseptal myocardial infarction. 44 43 日臨床的に問題の

ない異常 – Abnormality in repolarisation Incomplete right bundle branch block.

Difficult interpretation: poor tracing. | Incomplete RBBB. Incomplete right bundle branch block. Difficult interpretation: poor tracing., Incomplete RBBB.

000062 女性 65 17 15 日正常 – – 31 43 日臨床的に問題と

なる異常 – QRS abnormality: hypertrophy Consider old antero-septal infarction.

Consider misplacement electrode in V3. Consider old antero-septal infarction. Consider misplacement electrode in V3.


415



番号性別年齢

（歳）


013（続


ン群 000067 女性 68 -4 スクリーニ



block. | LBBB. | LEFT - GRENBLOCK - SAME AS IN 19 Left bundle branch block., LBBB.



block. | LEFT-GRENBLOKV Left bundle branch block. 000071 女性 73 -7 スクリーニ

ング臨床的に問題の

ない異常. – Abnormality in P-wave, Abnormality in repolarisation, Other abnormalities

1st Degree A_V block. Intraventricular conduction disturbances. See De-field. | 1st Degree AV block. 1st Degree A_V block. Intraventricular conduction disturbances. See De-field., 1st Degree AV block. Intraventricular conduction disturbances. Repolarisation disturbances lateral.


なる異常 – Abnormality in P-wave, QRS abnormality: hypertrophy, Abnormality in

repolarisation, Other abnormalities 1st Degree A-V block. Possible old septal infarction. See De-field. |DE: INTRAVENTRICULAR CONDUCTION 1st Degree A-V block. Possible old septal infarction. See De-field.


なる異常 – Abnormality in P-wave, QRS abnormality: hypertrophy, Abnormality in

repolarisation, Other abnormalities 1st Degree AV block. Intraventricular conduction disturbances. See De-field. |DE: POSSIBLE OLD SEPTA 1st Degree AV block. Intraventricular conduction disturbances. See De-field.


416



番号性別年齢

（歳）


013（続


ン群 000111 女性 76 -5 スクリーニ


なる異常 – Abnormality in heart rate, Abnormality in P-wave, QRS abnormality:

hypertrophy Sinus tachycardia. Consider old septal infarction. See De-field. | Sinus tachycardia. Consider old s Sinus tachycardia. Consider old septal infarction. See De-field., Sinus tachycardia. Consider old septal infarction. Possible old inferior infarction. Repolarisation disturbances.



hypertrophy Sinus tachycardia.Mogelijk old inferior infarction.Repolarisation disturbances. Sinus tachycardia.Mogelijk old inferior infarction.Repolarisation disturbances.



hypertrophy Sinus tachycardia.Mogelijk old inferior infarction.Repolarisation disturbances. | SMALL Q WAVES IN I Sinus tachycardia.Mogelijk old inferior infarction.Repolarisation disturbances.

000121 女性 72 -3 スクリーニ


なる異常 – Abnormality in heart rate, Abnormality in P-wave, Abnormality in

repolarisation Sinus tachycardia. Left Bundle branch block. | Sinus tachycardia. LBBB. Sinus tachycardia. Left Bundle branch block., Sinus tachycardia. LBBB.


なる異常 – Abnormality in P-wave, Abnormality in repolarisation Left Bundle branch

block. | LBBB ON ECG NO CLINICAL COMPLAINTS OR FINDINGS Left Bundle branch block.

000139 男性 69 -13 スクリーニ


なる異常 – QRS abnormality: hypertrophy Probable old anteroseptal infarction.

Probable old anteroseptal infarction. 17 15 日臨床的に問題と


Probable old anteroseptal infarction. 44 43 日臨床的に問題と


Probable old anteroseptal infarction.


417

参考資料

1 Bonhaus D.W., Weinhardt K.K., Taylor M., Desouza A., McNeeley P.M., Szczepanski K., Fontana D.J.,

Trinh J., Rocha C.L., Dawson M.W., Flippin L.A., Eglen R.M. RS-102221: A novel high affinity and selective 5HT2C Receptor Antagonist. Neuropharmacology 1997; 36 (4/5): 621-629.

2 Fukagawa, K., Sakata, T., Shiraishi, T., Yoshimatsu, H., Fujimoto, K., Ookuma, K., 1989. Neuronal histamine modulates feeding behavior through H1-receptor in rat hypothalamus. Am. J. Physiol. 256, R605–R611.

3 Kroeze, W.K., Hufeisenm, S.J., Popadak, B.A., Renock, S.M., Steiberg, S.A., Ernsberger, P., Jayathilake, K., Meltzer, H.Y., Roth, B.L., 2003. H1- histamine receptor affinity predicts short-term weight gain for typical and atypical antipsychotic drugs. Neuropsychopharmacology 28, 519– 526.

4 Risk assessment: Mirtazapine and neutropenias. NL0070509. 2006（5.4 参照）

5 Periodic Safety Update Report on Remeron. Period covered: 1 September 2001 up to 1 September 2006. INT00015646. December 2006.（5.4 参照）

6 Update of post-marketing data of Remeron up to 1 March 2007 for serotonin syndrome, agranulocytosis, overdose and arrhythmias. INT00041309. April 2007. （5.4 参照）

7 Update of post-marketing data of Remeron up to 1 September 2008 for overdose. INT00041309. January 2009

8 Periodic Safety Update Report on Remeron. Period covered: 1 September 2003 up to 1 September 2008.

9 Cases of agranulocytosis and severe neutropenia in association with Remeron during post-marketing surveillance, 19 January, 2009

10 Cumulative review of cases of life-threatening arrhythmia (including sudden death cases). NL0065162.（5.4 参照）

11 Update of life-threatening arrhythmias and Remeron reports from post-marketing surveillance data. January 2009

12 Update of post-marketing data of Remeron up to 1 September 2008 for serotonin syndrome. INT00041309. January 2009


418


Appendix B


419


420


421


422


423


424


Appendix C


425

Documents

m2-7-4-summary-of-clinical-safety ver.1.4 090422改 …...2.7.4 臨床的安全性の概要 6 定義一覧 全投与被験者集団 全投与被験者（AST）集団は，治験期間中に治験薬を一度でも投与された全被験者を対象とす

m2-7-4-summary-of-clinical-safety ver.1.4 090422改 …...2.7.4 臨床的安全性の概要 6 定義一覧全投与被験者集団全投与被験者（AST）集団は，治験期間中に治験薬を一度でも投与された全被験者を対象とす