Upload
greg-lemke
View
213
Download
1
Embed Size (px)
Citation preview
��������� ����� �� �� ���� � ��� �� ����������� ������ � ��� �� ��
����� ������� ��������� ���� ��� ����� �������� �������
������� ������ �� ��� ���� � ������ ������ �� ������ ����������
�� ��� ��������� ����� �� ������������ ����� ������� ������
��� � ����� � ������� ����� ���� ������ ����� � ������
����� ��������� ���� ��� ���� ���� � ������ ��������� �����
��� ������� � � ��� �� ���������� ��������� �����!���
�� � ������ ����� ��������� " ��� ������ �� ���� �������
������� ����������� ��� ������������� ��������� ����� � ����
������� � � ������������� ����� ������� �������������������
��� ��������� �� ����������� � ����� �����
�������#�������� $����������� ����������� ��� %��� "�������� &''&' $����
������ (��� ���� �� )����� *+ ,-'�.� /%+�������0 �����1�������
����� �� � �� � ��������� -''�� ��0�&2�3
���� ����� ����� ���� � ����� ����� �
"��� �������
4��� �� ����� #�5����� � *������� + 6���
',7-�.,&78'�89 2 ��� ���� ������
� -''� 4������� %����� ��� +�� ������ ��������
��� ������ !"�#�$%&#��'�$(���� %)
����* �� ����+� �������������� ����
,-. �������� ��� �� ������
-�" ��� �� ������ �����:� ���
�/ ���������
/+" �����������������
/�+ �������� ����������
0.%�1 ������ ��������6+�2 �������������� �����
��� ���� ������� ������ �����
�0.%� ����� ������� ��������
�������� ������������ � ������ ��� � � ���� ������ �� � ���� ��� �� � ��� ����� �� ������� ��������� �� ���� ���� ��� � �� ��������� �� ��� �� ���� ��� � ��� �� ����� �� � � � � ���� � ������� � �� ���� �� ���� � ���� !������ ��� ��� ����� �� ���� ���� "�#��� �� � $�������� ����� � � � ���� !� ��� �� �� � ��� �� � ������ ��� ��� ��� � � ��� � �� � �� � ���� � ������ � ������ ��� ��� ������ ��� ��� � !��� �!�# �� ������ �� �� ���� ������� ���� � � � ��� ���������� � � �� ����� �� �� ���� � ��!������ �� �������� �� ��������� �������� �� ���!��� � ���� � ���� � � ������ ���� ��� �� ���� ������ � ��������� � %&�'(� ) �� ��������� � ��� �# ������� ��� � ���� � � ����
������ �� ������ ����� ������ � � ���*� �� ����� � ��������� �������� �� ��� ��������� �
���� � ��� �� ������� ��� � ������� ��� ������ �� �� ���� + ������ , ���� +� �-�� � �� , #� .�� �� ��.� � � ��� � � ���� �������� ��* �!����� � &//& %+(� � � �#� ���� � ����� 0����� 1 ������ , ���#�� ���� ���.� � �2�3� 4 � � ����� 3 , #� �� ��.� � � ��� � ������� ���� %5�6(� �� ��� ������ ����� �� ! ��������� ��� ������� ��� � � ��� � � ��� �� � ������������� ������� � ��������� �� ����� ����� ���������� �� -��� � ��� �� �� �������� ������������ ���� � ������� � � ���� ���� ��-����� ����� ��� � �� �� ������ #���� �� �� ���� � ��7� � �!������ � �������� �� ��� ��� ������� -�� � �� � � �� ��!� �� �� ������ %+�489(�
�� -���������� ����� �� ���� +� �-� � � �� ����� ��. � � ���� �� � �� �#� ���� ����!��� ����� � � �#� .!�� ��� ��� ::: ����� ��� � �� ��������#�!��� �������� ��!�� ����� �;����&��� � ��� ��� ���� ��� ������ ��*� �� !� �� � ������ � �� �� ���� + ������ �������� ��� ��� ���������� �� � ���������� � � �������� �� ��� �������2�4 !� � � � ������� ��� ��� ������� ��!�� #������ ��� ����� � ��. ��� ��-� � ���� � �� ��<%5�6�/(�� �� �� ����� ����� 3� � -� ���� ������ ���������� � � �� !���� ���������� ������ �� ! ������ �� ! � ���.� ��� �� ��� ���� + %5(� �������� ������ � � ���� � ��� ��� ������ � ���� �� ! 7���� � %&=(� 2�4 � � ����� 3 ��� �� ������ ���� � � �����- ���� �� � �� ��������� ������� � �� ����� ��� �� � �� ����� ���� � ����� � � ���� � �� ���� ����� ��� ������������ .������� �� ����� � )��� ����� �� � �������02�� ����� 1 �� �� ��� � ���� �� #���� � ���� � �������� ���� ���� ���� �� ����� ���!�-����� � � ������ *��� � � ������ %&&(� �� 2�� ����� ������#� !� ���� ������� ���#�� ������ �)2;���� ����� � � !� � � �� �� �� 2 ����� � #���� ������� �� ��� �� �� - ����� !� �� � ���!��� �3"�2< ;���� &< %&'(�� >������ 2�4 � � ����� 3 ����5'? ��� � ���� �� �����
3����� ��� � ���� 4���� �� � �� ��� ������ ��� !� ���� ����� ��� ��� ����� ���� ����+� �-� � � �� �� ����� ��� -��� !� �� ����� � ���� ��������� ��� ��� -����� �� ! ����� � �������� !���� � � !� �����# �� �� ����� ���� �� ���� � � ���������� !�� �� �
�&
����������������� ����� �� � �� � ��������� -''�� ��0�&2�3
��� ������ �� �������� � �� � ��������� %9�&+(�3��������� �-� � -��� !� �������� �� ���� � ����������� !�� �� !� ��� ������ �� ���������%&5�&6(� �� ���� ��!����@���� ������ ��� � ���� ���� � ����� �� � � ����� ��� ��� ����� ������ ���� �� ��� � � ��� �AB� �� � ����� ����� � ���� �������� !� ��������� � �� �� ����� ��-����� ���� ���������� ����� ���� %&4��(� : �� �� � ��� -����� ��� ��� ������ �AB� ��������@� �� �� �� ���� � � ����� �� @� � #��� ����� �� � -���� � �� ������������ �������� ����� � ������� � �� ���� �� � �� �� �� #��� ���� �#������ ��� �� !�� �� !��� � � � � ���< %&4��(�� ����������� ����� �� ! �� �.�� � ������ � -���� �� ����� ������ ��� � �� ����C��������� ���������� � �� ���!����� ���� ���� �� �!� �� ���������-�� ���� �� ���!� ���� �� ������ �� �� ! ���� ����
+�������� �������� �� ��� 5���5������ ���� ��� � � �� ��!� �� �� ���� + ������-��!�� � �� � �� �� ���� � ������ ��� �� ����������� ���� %&D�&9(� ����� ��� �� �� �� �� ��
� �� ��� �� ��� %&9�&/���'=�(� #���� �� !�� �� � ���� �� �� ������ ��� ���� �� ����� ������������� %&D�&/��(� �� �� � #��� ��� �!������� � �� A���� ����� �� 3���� �A�3� ���� � �������� � ���� ���� �� ��� ��� ���� ���� �� �� ���! ��# �� ����� � 5=/ !� ����� ������ � � ��������� � � ��� ����� ���� ���� � � �� ������ � %'&(� � � ������� � �� ���� ��� � ��� ! ����� � � �!� �� ���� � #��� ��� ��� ���� ���%''(� ��� ��� �� ��� ��� ������ � �� �� ������� �� ����-�� ��� %&9�&/��(� � ����� ������ � �� ��������� ���� ��#����� �� ������� � � ����� �� �� ������ � �� �������� ��� %&/���'=�(����� � � �� ���� � -��!�� ��������� � ���� ����� ��� ��B3� �� ���� ����� ��� ������������� ����� ��� ������ %E��(� � ��� � ����� � �� #� ���� ��� -��!�� ���� �� ����� ������� �� !��@�� � � �� ����! ������� %&D(�
)��� �� �� ����� � �� ���� � �� ���� � �� ������ ��� ��� ��� �� �� � ������ � ���� � �� ������ �� ��� � � ��� � � � � �� ��� �� � ��������� � ���� ��� ��� ��� ������ %&4���&D(� :� �������� � �� ��� ��#��� ���� � ���� +C�-�C������� ���� � ����� ����� ������� �!���� �� � -��!�� � �!���� ������ ��� ���� � � ����� ��� ���� �!��� ��� �� .�� �#� �� ��� # ���� !����� �� ��� ��� �� � ���� �����!� ����#������� � ���� %&4���&D(� ��� ��� �� � ����� ������� ��� �� ���� � �����#� � �� �� ���� ��� ������ ������ � � �7� �� �� ���� + ������� < �� � � �� ������ ��* ������� �� �!���� �� ����� � �� ���� ���� �� �� ���� ���� ������ �� ���� �� #���� �� � ��� ���� � �� ���� � ����� ������� � � ���������� ���� ��� ��� ������ � ������� � � ����� � ��� �� � ���������� ����� ��� � � ���� %&4���&D(�
�� �� ���� �� ���� + ������ ������ ���� � ����������� .�� �!��� ���� � �� � � �� -��� ���������� �� �����-������ ���� # �� ��� ��� ��� � ��� ��� �!������ � �� �� ��� ���� ����� !�� �� � � ���� �� �� ���� �� ����� �� �����������!�# ���� � � ���� # %&D(� ��� ��� ��� ����� �� �� �� �� ����� �� ��� ��� ��� � �� �� ��� �� �� ��� �� %&D(< �� � ������� �� ��� � ������ ��� ���� !��� ��� � ������ �� ��� �� ���� � �@�� !�� � � ���� ����� # �� ��� � � ��� ��� ��� ��� �������� ��� � ����� �� ���� �� ���� !� E�� � �� ����������� ��� �� ���� � � �� ���� �� ����!��� � ������ -��!�� -� �� ��� �� �� � � ���� �� �� �� ������ �����������< � ������� ���� ��� ��� ��� �� ������@� %&D(�
: ��� �� #�� ���� � � ���������� �� ������� ! ����� � ������ ��� �� ! ��� � �� ! ���
. �� �
C
N
C
NIgdomains
FNIIIdomains
PTKdomain
Gladomain
EGFdomains
SHBGdomain
(a) (b)
Current Opinion in Immunology
���� � ������ ��������� � ������ '�( ��� ���� � ������ ���������;���� �� + � � #��< ����� � ��������� ��������� ��������
������� �� � � ������������ "� ����� ����� � �� � �
��������� ���� """ ;=$"""< �������� + ����������� (�> ����� ����
���� ������� � ����� �� ������� ��������� �� ��� ���� � ������ ?-7@ ��
������� �������� �� ���� ����� '�( ��� � � ������� ����� ������ ���� � ������ ��������� ;���3 � (����� %< ����� � ����������
��������� �� ����� ���� �� ������0 � ������������ ��� ����
���� � �������� ��� ������� ���� ���� �� ����� ����� ����� ����� ��� ��� ����� �� �� ���������� ���� 4�=����� ������ � � �����
����� ��������� ���� ������ �� ��� %A6� ;���� ������� �� �� ���
����� ���� ������<� ��� � ��� �� ���� (����� %� �
����������� � ��� ���� ���������� ������� ������� �� � ���� �
���� � ����� ��� ��� !������� ?B�&'@�
�- ����� ��� ��
����� �� � �� � ��������� -''�� ��0�&2�3 �����������������
� ���� ����< �� ��� ��� ���� �� ��� �!������������ �� �� ������� -�� �� � �������� ������� %&4���&D�&/��(� �������� ����������� ���.������� ��� � ��������� �� ��� -����� �� ��� ���� ����� � � �� � �� ���������� ��� �� ���� ��������� #��� #���� �� ����������� ���� �� ��� � ������� �������� ���� ������� -�� �� %'&(�3��������� �� � �� 3����� ��� �� �� �� ���� �������-�� ���� +� �-� � � �� �� #�� � !��� ���� �� ���� ��� ��� ���� �� ��� � �� ����� ���� � %&D(�
+������� � �� ��� �����
��� � �� ��� �������� ��� �� ���� �� ��� � �� ���� ��� %&4��(� �� !����� ��� ��������� �������� �������� ���� �� ����� �@ � �#����� � � �� ���� ��� ���� ������ � �� ������������ � � ������ �� �� � �� �!������ ����� ����� #������� ��� %&4��(� ��� � � �� ���� � ����# � ��#��� �� �� � � ����� �� �� ����� ���# �� ��� ��� ����� ���� � � !� �- �� ���� �� ��� �� ����7��� ������ �� � ���� ������� �� #���� �� ��� ��� � &= ��� ���� ��#������� ���� � � ������� ������ � !��� ���� �� �� � � #������� )��� �� �� ��� ������ � ������� �� ���!�� �� �� ��� ���� �� ���������������� ����� �� #��� ������������ -��!��� ��� ����� ���� %&4��(�
�� ����� �� �� ���� �� �� �!��� � ����������� �� !��� � � � � ���������� : ��� ���� �� ����� ��� �� � ���� � � �� �F5� �� �F9� � ���� � ����������� ������ �� #������� ���� �������� ��� ���������� ��������� ����� �� ! ������ -�� �� %&4��(��� ����� ����������� �� ��������� .�� �� ������������� �������� �������� � !�� � ��������� � �� ������ ��� �� �� �� � �� ���� � �� � ������������� � ������ ��� ��� � � ���� �� ������ � %&4��(�
����� �� * ��� *�� �� ��� ��� ��� ��
E��������� ������ #��� �� �� �� �� ���� ����� �� �� ��������� �������� � ������� � �$���!� �� ����� -���� �� !��� ���� ���� :E�' �������� �F4/� ;�� :;B��� � � ���� �� ���� �F55� ��������� ��� �� �� ������� ��������� �� �� ���� ���������� #��� ��������� ��� ���� � � �� �� ����� ��������� � ����� ���� ��� %&4���&D�&/��( � ��� ���� �� �� ������ � �� !����������� ��������� ��� � ������� � ���� �!� ������� �� �������� ��� ������ �� � ������ �������� � ����� ���� ��!�� � ��������� ��������� ����� �������������� ������� ������� � � 3G�H�� � ����� ���� %&4��(� � � �� �� ��� �� � ���� ��������� ���� ���� ��� ��� ����� �� ! ������� ������ ��� ��� %&4��(� �� ��� ���� �� �������� �� �� ��� ��� �� ������� �� !� ���� ��!��� ���� �� � #�� �� � �� ����� ��� � � ����� �
�FB�� ������ � � ����� ��!�� �����������%&4��(� �������� ��������� � � ��!��� ���� �� ������ ������!� ��� � � �������� �� � ��� � ����� ��� � � � ���� � � ����� ���� ��� � ���������� ������ � ������ ��� #��� ���!� �� ��� � ������������ � ����� ���� ��� � �� �� ��� � � ����� �� ��� ������� � �� ����� ���� �� ��� %&4���'=�(���� � ������������ ����� � ��� ����� ��!��� ���������� � �FB� � � ���������� %&4��(� � � � �� �� �#��� �� ��7� ��� �!��� ��-���� �� �� ������� + ������ ������ � �
�� ���� ��� �� ���� �� �� ���� + ������������ �� ��� ��� ��� �� ��� ���.������� ��� ��� � ���� ����� �������� � � �� ��� ����������������!��� ���� � � � ���� ��� � � !��������������� � �� ����� �� ���� ��������� �� �� -�� �� � �������� ������ � � A����� ����+� �-� � � �� �� ����� � �� ����� ���������� � � ������ ��� #� ���� � � � ���@� ���� ��������� !����� �� � ������ �� ����� �� %&+8&6�&4���&9�&/���'=�(� �� �� � #��� �� -���� ����� ������� ��� �� -���� � ��� ���� ����#������� � � � � ��� ����� � ��� �� ����� ��� !� �� ����������� �� ��!�-�$����� �������� ���� ������ �� ��;3)����!�� ���� #� ��� ���� � �� ���� !�� �� #�������� ��� %&4��(�
���� �� ����� �� ��� �������� ���#� � ����� �� �� ����� �� ���� + ������ ������� ��� � ���� �� �� ���� ��� �� ���� � �� ��� ��� � �� �� � �� -� �� � �����!� � � � �� �� ����
�� .�� � ���� �� ������� #� ��������� ����� ��� ����� � � ��!����� �� �� ���� ��#� �� ��������� ����� ��� �!7� � �� � � ����� ���� ��� � ����+� �-� � � �� �� ���������� � ����� � 0��� � � ��# 1�� ���� ��� �� ��������� � � � ������ ��������#� � � � $�������� ��� � � ���!� �� � � ����� � �� �� ���� �� ���� �� ���� ���� �� ���� ��� �� !��� #� � ������ �� ��-� � �� 7���� �;���� '�� ������� �!������ � ��� � !��� �� ��� � �� ���� � � � �� ����� ���� �� ���� �� � #��� ��� ������ � ;���� ��������� ������� ���� �� #� ����� �� #��� !������� ����������������� �E�3�� -�� � ������ ���� ��� �� ��������� ����� ������ �B;����� � � �� ��� ������ ���� �� E�3�� ���� ����-�� ��� � �������� � � ���� � � ���� �� �� -��� ��������� �� �B;�� %&9�&/���'=�(� �� �� ���� �� �� ������ ��� ��� ��� �� �� � �� ��� ��� %&4��(� 3��� �� ��� � �� ��� ��������� � � ����� � ���������-���� �� �"� ��� :: � � �� �D ���������� ���� ��������� �������� � �� ��� ��� � �������� �� #������� ��� � �� ���������� �� �� �� ��������������� � ��� �� E�3 ����� �� ��� � ���
��������� ����� �� �� ���� � ��� �� ������� ����� � �� ��
����������������� ����� �� � �� � ��������� -''�� ��0�&2�3
��� �F&&!� � � �F&&�� ��� ����� ������ ������������ �������� ��� �� ����� � #�� � ��� ������ �� ��������� ������� �� ����� %&4��(� � �� � ��� $�������� ���� � ������� #��� ��������� ���������� � � ����� � �B;�� � � :E�&'� -��!�� �� ������� -���� � � �� �� ������������� � ��� �� E�3 � �� ����� ���� � %&4��(�
����� � ���������� �
: ������� �� ��� �������� �� � �� �� � ������ ������� !� ��������� ���� �� ���� + ������
���� � ���� ����� ����� �� �� ���!�� �� ���� ������� � �� �������� ��� � ���� ��� ���� �� ����������@ � � ���� ��������� ���� �� �� � � �� � ������� ��� � �� �� �� ��� � #������� ������������� �� �� � �� ! ��� ���������� � ���@� � �� ��� � �� ���� � %&/���'=�(� �� �� ��� �� #���� ���� ��!� �� -���� ����� � ���� ������������������ ��� -����� �� �� �� ��� ����������� ��# �� ���� �� ��� ���� ��� ���� � ���.� ���� ���������� � � ����� � �� ��������� ���� � � � �� �$��� � ���� ��� ������������ �������� �����
. �� $
(e.g. LPS)
Gas6/Protein S+ Apoptotic cell
acac
Immune stimulus
Baseline APC Activated APC(e.g. upregulation
of MHCII,TNF-α, IL-12)
Inhibited APC(Tyro 3 family
receptors engaged)
Activated APC Phagocytic APC(Tyro 3 family
receptors engaged;apoptotic cells cleared)
Immune stimulus Gas6/Protein S
Current Opinion in Immunology
#��������� ��������� �� ���� � ������ ���������� $����� ���� � ������ �������� ��������� �� +(* ;���������� � ������ ����< ������ ��� � �
������ ��������� '�( =����� ��������� �� ������� ������� ���� � ������ ��������� ������ �����!��� �� � ������ ����� ��������� ���� �� � ���������������� ;����� �� � ������ �� �(%<� ���� ��������� ������� � ������� ����������� ����� ;�< �� +(*�� � ��������� ����� � ��������� ����������� �������� � ���� ������� ������� ��������� ��� ����� ����������� ������� ������� ��� ����� �� � ������� ������ ���� ����
���� ��� ����� �� ������ ����� ��������� ��� ������ �� ��� ����� ��!���� �� �������� ���� �� + � � #�� ;���38(����� %< ��� �� ���
+(*� ����������� � ����������� �� ����� ����� ��� ������ �� � ������� �� ��� ������� �� ��� ������ ����� �������� ?&3��@� %���� �� ���������� �� �������� +(*� ��!����� ����� ��������� ���� � ������������ �� ��������� ����� '�(� ��� ���� � ������ ��������� ���� � ����������� ������ �� ��� ������� �� ����� ������ ���3 � (����� % �� �� ���� ��� ��� ������� ������������ � ������ �� ��� ��������� �����
;��< �� � ���� �� ��� ���� � ������ ���������� ���� ����������� ������5�� ��������� ����� �� ��� ����������� ���� ��� ���������5� ���� ?&,���-'�@� "��� ���� � ������ ������� ������� ���� �� ����� ������ ��� ��������� �� ��� ���� �� ���� +(*� ��� �� ������ ���������
�B ����� ��� ��
����� �� � �� � ��������� -''�� ��0�&2�3 �����������������
!� �� ����� � � � ���� �� ��!�� !������� ������ ���- !��� � � ��� %&/���'=�(� : ��� � ����@����������� � ������� �� �� � ��������� �� � �� � ��� �� �� � �� ����� ���� � %&4��(� ������� ����� � �� ��������� ��� � �� ���������� � ����� ��� �� �!����� �� �� ���� + ������ ���� � �� !� ��� ������������� � � ������ ����������� ����������� ��� ������ �� 2�� ����� %'+(� �� ����� �� ������� ���� ������ -��� � �� � � ��$� ���� ����� ��!�� � � � �� ��� -��� #� ��� ���� �� � � ���� 2�� ����� ������� !� �� � �� ������� �� 2�4 � � ����� 3� #������� � ��� !� � �� ������ + ������ ������� ���!� ������ � ���� ����� �� ����� ��!���@���� �� ��������� ��� �� �� ���������� ���� �!7� ��� ���� ��� �;���� '�� � ����� �� �� ��� ��� ���� � ��� ��� ���� �������������� � �� � � ��� �� � � �������� �� ������ + ������ ������ %&/���'=�(�
������� �� �!������ � ���� � ��� ��������������� �� �#� ����� � ���� ��� �� ������� � �� � � �������� �� ������� I ���� ������ � ��������� �� �������� � ����� � !�� ��� ������� ���������� � ��� � � ���� �� ���� -���� ������� ��� �� ��� ��� ���� � ������ ��;���� '�� ��� ����� ����� � � ��� ������� !��� � ��� �� �� ����� �� ���� ������� �� !���������� ��� ���� � �� ���� ��� �� !��� � � ���� �� � �� ���� + ������ �� ���� #����� �� ��� � ��� ���� � ���� ��� � ��������������� ��� � � � � � ������� � �� � � ������ �� ���� %&4���&D(�
" ���� �� ����� ���
�� �� �� ��� ������ ���� �� ������� #���� ����������� ��� �� ��������� ��� ! � ��!��� !���������� �� �� ���� + ������ ������ � �# ���!G�� �� ����� � �������� � � ���� + ������ �������� ��� � ������ � -�� ����� � �� �� ���� ����� ������ �� ��� ��������� � � ���� ��������� �� � $��������� ���� � � ��� �� ��� � ��� #��� �����!�� �� ! ����� ���� �� �� � � �� � ���� ��� �;���� '�� ���� �� ��������� �� �� ������ ����� ! ���# ���� � � �!7� � �� � ����� ��� ��������� ������� ��� -����� !� �� -���� �� �B;�� � ����� � $�������� ���� � � � ��� �� ����� ������ �� ����!� �� ������� ��������� ,�� � ��-���� ���� + ������ ������ � � ���� ���� � , � ���!����� ���� ��� � �� ���� � ���� ���� � ������ ����� ! ������� � � �� ���� �� �� ���������� ��� �� ��� � � �� ������ � ���� �!7� ��� � � ����� ���� ������ %&4��(�
�� !��������� ���� �� �� � ���������� � ��!������� �� ��# ���� �� ������ ��������� ���� �� !�� ��.�� >��� � ������ � � ���� ����������� ;��A::�� �/&�:A�� � � ��5/�&� �� ������ ��
���������� ����� ��������� ��� � 3"��&� #������ �# �� �� �� ���� � ��!����� �� ���������� �� �� � ��������� %'5(� �� ���� ���������� ���� ������� ����� �!�� � ��!����� ������:�:�� �� � � ���� ���������� ����� � #������ � �������� !� �� � ��� � � � ����� � 0:�:���� 1 �� � %'5( � �� ��� � �� � � ����� ���� ���� + ������ ������ %&4��(� ����� ��� �� ��������� ������������ ��� ������ ��������� � � �#���� �� �� �� � � �������� ��� � � ��� ���� �� ! ���
������ ����� �� ���� �� ��� �� ��� �� �� ���� �� ���� � ��� � � !��� � ��� � � � ���!� ���� � � ���!������� ��� ���� � ���� ��� ��� �� ������� � � ���� ���� � � �� ��������� �������� ����� ��������� � ���8��� � ������� � �� ��������� ���, ������ �� � ��������� ����� ������ � � � ������� � �� �������� ����������� � � ����� ��� , �� ������ � �� �� �� ���� �� �� ���� � ������� ��� ���� ���� � �� ����� � � ��� ��������� ������� !�# �� �������� �������� � � �� ���� � ������ ���� � � � ��� ���� %&4���'=�(� �� � �# �� ���������� � ��� �� ������ �� -� � �� #���� ��������� �� ��� � ����������� +� �-� �� �� ��� � ���� �� ���!�� �� �� ������� � �� ���� �������� ��� ��� � ���� � ���������� ���������
3����� ��� �������� ��� ��(����� �� ���������� �������� �������� ���� ��� ���� ����� ������� � ���� ��� ���������� ��0
� �� ������� ����������� �������� �������&� =������ ++� ����� 60 +����� �� � ����� �� ����������6 ��
7 ��� ��� ��* *��� ��� ��� ��� �� -'''� �80C��&&&�
-� A��� �� D�������� +0 3���� �� �� ����5 � � ���� �� ��� �7����� ��� �������� ������ ������ ��� -''-� ��0B&��B-&�
�� ��� *� ����� �0 �� 4���� ��� �� �� ���� �%����� � 5 ������ � ����� ���� 4����� � �� *������ ��*�������� �� ��� &,,&� 03,&�.'B�
B� %���� �$� *� �� ���� #� ��� *� 6��� )� ��5��E� ��� *� #������>� =����� )� ���� F�� )��� (= �� ��0 �� ��� ������� �� ���������� � " ��� �� ���� *9 -�� 9 �� � ����� ��� �� ���� �!�4���� �� �� ������ ����� � 5 ����� �� &,,7� 8�033&�3.'�
7� G���� 6*� D��� *� 4������ �� ������ +� 6������ �F� =����� DH�A�� �H� ����� �� *������ *� ���� �) �� ��0 �4� ������ ����� �5 ��� �� ����� �� �� * ��� � 2%������ ���� � ������� ���:��%�����%��� ;� �� � ��� �� &,,7� �&�03-��3-3�
3� ��� *� ���� #� ����� �0 "�����9 4���� ��9 ��� ��� * �� ������ �9 � ���� ���� ��%����� ������ ����� � 5 ������������ &,,B� #0-73.�-7.C�
.� IJ6��� )(� =��� �+� *��� ��� (*� $������� +� >���� 6� (����� *�4������ � """� �� 6��� ##� 4��� A%� ��� 4�0 �4�9 � ��������� ���� ������ ���� �� ���� ���� ���� � �5� � ����9����� � ��*� ������ ����� � 5 ���� � �� �� &,,&���07'&3�7'�&�
C� ������ F>� F� �� ��� #������ F�� %������ A�� 4��� A%0���� �� ��� �30� 4���� �� ������ � �� � ��*� ���������������9 �%��� �� ������ !�""�� &,,B� �03B.�37.�
��������� ����� �� �� ���� � ��� �� ������� ����� � �� �7
����������������� ����� �� � �� � ��������� -''�� ��0�&2�3
,� $����� >� I����� >� $���� �� +���� A� K�� *� A������ A�#�5�� >0 ���� ;��� �� �� �� ������ �� ���:�� �����%��� ;��� �� � ������ � ���� ��� �4�9 "5�9 ��� �� ����������� � 5 ����� # �� ���� &,,3� $&�0�''--��''-.�
&'� ��� ��� ()� #��� #�� *�� )� %���� #F� ���� A� A�������0 3*���� �� �� �� ���� �� ���� � " ��� -�� �� � �������� �� ������ ����� � 5 ��� 3�!���� �� �� &,,7�8$0�77��7C�
&&� F� (� A�� %H� $������� %� A������� �0 ������� �� ����� �� �� * ��� � 2� ��� ��� � �� &,,7� ��0B&,�BB'�
&-� )����� F�0 "<�� ��� ���� ���� ���� ���� �� ��:��������%� �� �� ���� �!�4 ������%� �� �� ����� � ��� �� �������� ���� � "9 -�� 9 ��� � �9 ��� ��� �� $�����%& &,,.� $07.C�7CC�
&�� ������ F>� 6� �� �H� F� �� ��� %����� H�� 4��� A%�%������ A�0 ���� �� ��� �*�������� 4���� �� ������ ��� �� �� � �%�� ����� � 5 ���� �������� &,,7���0-�B,�-�7,�
&B� $������� +� =������� +� ������ F>� IJ6��� )(� %����� *+�6����� (� %���� %� %������ H� %������ A�� A�� F �� ��0,4���� �� �� �4�9 � ��������� �� ������ ����� � 5 ���9 ������� ��� ��� ����� ������� � �� ��% &,,B�8=0&,�&�&,B&�
&7� $������� +� 6������� +� #�� �� *� ����� A)� %���� %� A�� F�H����� 6� ��� 40 3��� ������� �� �� ��� �� �4�9 � ����������� � 5 ���9 � ��� ����� ����������� �� �� ���� ��5� ��� '� � '��(���� &,,.� $�0,&�,3�
&3���
�� �� ����� �0 >������� � ����� �� �� �� ��� ������� ������ ����� � 5 ���� �� �� ���� � ��� ��� $������ -''&�$#�0�'3��&&�
��� ������� ������ ����������� +(* ���������� ������������������� ���������� � ������������� ����������� ������� � ������������� �� ���� ���� ��� ������ ����� � ������ ������ ��� ��� ���� ���� � �� ����� ���� ������� � ���� ����� ��� ���� � ��������������� ������� ����� �� ������ +(* ��������� �����!��� �� � ����������� �������� ;���� �������<� � ������ ��������� ��� �� �������������� ������� � ��� ���� � ������ ������ � ���� ���������� ��������
&.� �� �� ���� #� K��� �� *������� �� 6���� %� *������� =� ���*� %���� #>� >��� �� #��������� �> �� ��0 ����%� ��� ��
������� �� ���� �� �������� �� ������ ������������ �� ��� �� &,,,� �#80.-��.-C�
&C� *������� �F� >����� 6A� 4��� A%� #��������� �>0 � ��*������� ����� � 5 ���9 ��9 �� � �� �0.%����� ������ ����� � ������������� �% ���� �����4 � ����5� # ��� ��&,,,� � $0�B,C��7'��
&,���
%���� �%� #�#��� 4)� (�� %#� ���� 4+� *�������� �� *��� (��4��� A%� #��������� �>0 +��������� � ��� ������� ��������� � ���� � �� ��� �� �,3� ��� �� -''&� =��0-'.�-&&�
��� ������� ��� � ���� �� � ����������� ���� ��������� � ����������� �� ��������� ���� �� ������� ����������� ������ ����������������� � �������� �� ��������� ������ ���� ��� ���� ���� ������ �����:� �� ��������� ������ � �� �� ��L���� � ������ � ������ �������� �� � �������5� ������������� ����� �:������� � ��� �������� ��� ������ � �������� ������� ��� ��� ��������� �� ������������ � ���������M ��� ������� � ������ �� ��� ����� �������� �����������
-'��
*��� (�� *�������� �� +������ G� *������� �F� )����� )*������� �+� 4��� A%� #��������� �� ���� 4+0����� ������� ���� ������� ��� ���%� 5 ��� ��� �� � � � ���5 �� ���%�� ������ ����� � 5 ���� # )�( �% -''-� �# 0&�7�&B'�
���� ����� �� � ����� ��� ������� �� ��� �� ������� � ���� ������������� �� ��L���� ��� � ����� � ��� ��������� �� �������� �������� ������� �� ������� � ������
-&� FJ*��5 (#� D������� F� H��� )� #������ #�� +�������� A� ��G���##� G������� F0 ���� �� �� �� ������ ����� � 5 ��� �����5 � �� �� ��� �������� � 3�" ���� * � � ����� -'''�#03B7�37&�
--� ��� +� �� D� ������� F+� H��� )� I��� /� )������ %��+���������%���� 4� G������� F0 ���� ��� � �,3�29 �� ������������ �� �� 3�" ��� �� ��� ��������� ��9 ����� � � � � �������� ��� ����� -'''� $ 0-.'�-.&�
-�� $���� �� "������� D� >����� )� /��� #� "��� >� $����� >�I����� >� #�5�� >� +���� A0��� ���� �� �� �������� ����� ��� ��� �� � ������ �� ���:�� �����%��� ;� �� � # ������ &,,.� $&$0-,B&&�-,B&B�
-B� F��N �� #� G����� 40 ����������� ����� �%���� �� � � ����� ��� � �� ��( ����+�� ��� �� &,,,� $==0&�&.3�
-7� *������ >4� *������ (%0 0: �� ���� ��� �� ������� �� ������:��? �� ��� �� �� �4� ��� ��� ,������� &,,.� $#0&�&�&�7�
�3 ����� ��� ��
����� �� � �� � ��������� -''�� ��0�&2�3 �����������������