-
7/26/2019 Maduracin de Linfocitos B - Produccin de
Anticuerpos
1/6
Maduracin de los linfocitos B
Marzo 13 2012Cristina Cabrera
ngela Cristina Prieto
Se inicia la clase con un video: Immune Response-Toll Like
Receptors (TLR) Pathway
http://www.youtube.com/watch?v=iVMIZy-Y3f8
Comentarios:
Las molculas coestimuladores son CD80 y CD86 (B7-1 y B7-2) que
se expresan en la celula
dendrtica en este caso y CD28 en el linfocito T. Se necesitan
para los linfocito T naive
MADURACIN DE LOS LINFOCITOS B
A partir de una clula madre progenitora (Stem Cell) se van a
generar todas las clulas sanguneas
que ya conocemos que pueden originarse desde el progenitor
linfoide o desde el progenitor
mieloide. Las citoquinas son las que dirigen hacia que
subpoblacion se van a diferenciar, a partir de
un progenitor linfoide para que se diferencie a linfocito B se
necesita inicialmente IL7 e IL3luego
IL4, IL2, IL5 e IL6.
http://www.youtube.com/watch?v=iVMIZy-Y3f8http://www.youtube.com/watch?v=iVMIZy-Y3f8http://www.youtube.com/watch?v=iVMIZy-Y3f8
-
7/26/2019 Maduracin de Linfocitos B - Produccin de
Anticuerpos
2/6
Maduracin de los linfocitos B
Marzo 13 2012Cristina Cabrera
ngela Cristina Prieto
El linfocito B se origina desde la stem cell que se diferencia a
Prolinfocito B (Pro-B) que no
presenta ningn receptor ni molcula en su membrana, su tarea es
expresar una molcula en la
superficie, que es un receptor, la cadena pesada con unas
cadenas sustitutas que son muyparecidas a las cadenas livianas,
quienes no expresan la cadena mueren por apoptosis, y los que
si la expresan se les da una sealizacin para continuar el
proceso de maduracin donde se
expresa la cadena liviana. Es un linfocito inmaduro cuando
expresa por completo la IgM de
membrana, este debe encontrarse con los antgenos propios y no
reconocerlos con mucha fuerza,
si lo hace entra en apoptosis, si pasa la prueba se convierte en
linfocito madurodonde comienza a
expresar en su membrana IgD para completar el complejo BCR
(IgM-IgD-Ig-Ig) la Ige Igno
son protenas de superficie, se encuentran en la membrana
interna.
o
Hay unos espacios de proliferacin en los linfocitos B, cada que
van a presentar una
prueba se multiplican para garantizar que algunos de ellos
puedan finalmente madurar yllegar al estadio final
o La expresin de las RAG es importante cuando se va a formar la
cadena pesada y para
formar las cadenas livianas, ya que, son necesarias para cortar
el ADN y hacer la
recombinacin somtica.
o
Al igual que el linfocito T, el linfocito B hace seleccin
positiva y seleccin negativa (cuando
responde con mucha fuerza a los antgenos propios entra en
apoptosis) y adems tiene la
posibilidad de que si su receptor es autoreactivo lo puede
re-editar, (solo lo puede hacer
el linfocito B)
o En la maduracin del linfocito no hay respuesta a antgenos, el
linfocito B inmaduro
responde a autoantgenos y el linfocito maduro responde a
antgenos extraos
En la medula sea el linfocito B hace su proceso de maduracin, el
rearreglo de las Ig y se
selecciona para convertirse en un linfocito B maduro que sale a
la periferia hacia los rganos
linfoides secundarios, son aproximadamente 5 x 10 por da, de
estos son muy pocos los que
realmente se utilizan como mecanismo de defensa, ya que, el
linfocito B Naive hace recirculacin
en los rganos linfoides secundarios, aprox. 2 veces, esperando
encontrar el antgeno para el que
fue hecho si ellos no lo encuentran que son el 90% de los
linfocitos B entran en apoptosis y si
encuentran el antgeno se activan. Se activa y en ese proceso de
activacin lo primero que hace es
secretar IgM pero adems puede hacer otro proceso que es la
reaccin del centro germinal en
donde hace maduracin de la afinidad y el cambio de isotipo para
generar clulas plasmticas delarga vida y clulas de memoria.
-
7/26/2019 Maduracin de Linfocitos B - Produccin de
Anticuerpos
3/6
Maduracin de los linfocitos B
Marzo 13 2012Cristina Cabrera
ngela Cristina Prieto
Pro B no tienen ninguna protena en la membrana, proliferan antes
de expresar la cadena
, los que no la expresan mueren por apoptosis
Pre B deben expresan toda la IgM, se multiplican y hacen la
prueba aquellos que expresen
la IgM total se diferencian a linfocito inmaduro y los que no la
expresen entran en
apoptosis
Tienen contacto con sus propios antgenos, si lo reconocen con
mucha fuerza hacen
seleccin negativa y mueren por apoptosis, los dems se
diferencian a linfocitos maduros
El precursor de linfocitos da origen a diferentes linfocitos con
diferentes especificidades,
algunos van a ser autoreactivos y entran en apoptosis en una
seleccin negativa, si el primer
receptor no es autoreactivo o pudo corregir su autoreactividad
se seleccionan positivamente y
en los rganos linfoides secundarios van a encontrar los antgenos
forneos que los activan.
La IL4 induce proliferacin en los linfocitos B e IL2 induce
proliferacin en los linfocitos T
El Pro-linfocito B debe expresar la cadena pesada y unas cadenas
sustitutas: VpreB y 5
que son muy parecidas a las cadenas livianas y deben estar para
que estabilicen la
molcula
Pre linfocito B aparecen Ig e I con sus motivos ITAM.
Aun no se sabe cual es la molcula que estimula al receptor para
que una vez que se ha expresado
una cadena se pare la expresin de la otra. Tenemos un gen de la
cadena pesada materno y otro
paterno, es decir, dos alelos. Cuando un alelo produjo una
cadena pesada que no fue completa
porque hubo codn de parada o no se dio el plegamiento adecuado
se detiene y se comienza a
expresar el otro alelo, pero cuando la primera se expresa
adecuadamente, el receptor da seales
para que se detenga la otra, porque si se producen dos cadenas
pesadas diferentes con su
propio VDJ no se podra decir que el linfocito es especifico para
un epitope con una respuesta
especifica sino que seria policlonal y reconocera. A este
proceso se le denomina exclusin alelica
donde se expresa un alelo y se excluye el otro alelo.
-
7/26/2019 Maduracin de Linfocitos B - Produccin de
Anticuerpos
4/6
Maduracin de los linfocitos B
Marzo 13 2012Cristina Cabrera
ngela Cristina Prieto
Cuando se expresa la cadena pesada en la superficie se induce
proliferacin cada que van a
presentar una nueva prueba y estimula la recombinacin de las
cadenas livianas primero la cadena
y luego .Las cadenas sustitutas se eliminan para que las cadenas
livianas puedan expresarse.
En la poblacin el 60% tiene anticuerpos con cadena liviana y el
40% con cadenas
**Es importante recordar y repasar la sealizacin celular, en la
ultima edicin de Abbas hay un
capitulo de este tema.
El BCR se forma por: IgM de membrana, IgD de membrana, Ig e
Ig.
Las quinasas intracelulares se autofosforilan para poder
fosforilar otros sustratos que a su vez
activan a la PLC cuyo sustrato es el
fosfoinositoldifosfato(PIP2)y lo convierte en Diacilglicerol
(DAG) e Inositol Trifosfato(IP3). El IP3 incrementa la cantidad
de Ca+ en la clula y el DAG activa la
PKC. El Ca+ activa una serie de enzimas que estn inactivas como
la calcineurinay calmodulinaque
funcionaban en el la formacin del MHC como chaperonas, todo esto
lleva a la activacin de los
factores de transcripcin
Cada individuo recibe un alelo materno y un alelo paterno para
la cadena pesada y para las
cadenas livianas y , por lo que, puedo expresar cadenas livianas
de la madre con cadenas
pesadas del padre, es decir puedo tener mezclas de cadenas
pesadas de un progenitor con
cadenas livianas del otro progenitor o cadenas pesadas y
livianas del mismo progenitor, esto se
escoge al azar
El linfocito Pro-B empieza el proceso de unin del alelo D-J al
azar luego se une el VDJ y sale laprimera cadena pesada si se
expreso correctamente tenemos un rearreglo productivo, si no es
productivo tiene la posibilidad del otro alelo, si este hace un
arreglo productivo pasa a linfocito
Pre-B, si con las dos oportunidades de cadena pesada no hizo
rearreglo productivo ,e s decir, no se
expreso la cadena pesada , este Linfocito Pro-B entra en
apoptosis.
Un alelo productivo de la cadena pesada lo tiene el linfocito
Pre B, el prereceptor da la
sealizacin para que se hagan los rearreglos de la cadena
liviana. La primera posibilidad es de las
cadenas livianas , es decir se hace el arreglo de las cadenas
liviana y si hay rearreglo productivo
se expresa la IgM si no lo logra tiene otra oportunidad con el
otro alelo se hace el rearreglo y si
no es productivo tiene la posibilidad de hacerlo con las cadenas
livianas , si hace el rearreglo
productivo se expresa y si no tiene la ultima oportunidad con el
otro alelo si realiza un rearreglo
productivo se expresa IgM y los otros tres alelos se silencian,
sino finalmente entra en apoptosis.
*Respuesta a una pregunta: Las personas que expresan no son
inmunodeprimidos sino que
tienen una tendencia natural a hacer rearreglos no productivos
al azar. Se pierden muchos
linfocitos B porque a pesar de todas las posibilidades en estos
no se hacen rearreglos productivos
-
7/26/2019 Maduracin de Linfocitos B - Produccin de
Anticuerpos
5/6
Maduracin de los linfocitos B
Marzo 13 2012Cristina Cabrera
ngela Cristina Prieto
Exclusin alelica: Cuando uno de los alelos se expresa de manera
adecuada el otro alelo se silencia.
Garantiza una nica especificidad del linfocito B por un
epitope.
La mayora de la poblacin tiene ,debido a que, es la primera
opcin de rearreglo funcional y
aquellos que tienen fue porque tuvieron que hacer mas
reaarreglos, se silencian los otros tres
alelos
Inicialmente se conoca que solo exista una subpoblacin de
linfocitos ahora llamados linfocitos
B2 o linfocito B Folicular luego se descubri que en las mucosas
hay un linfocito B tpico de los
cerdos que se llamo linfocito B1, despus se dieron cuenta que en
la zona marginal del bazo exista
otro tipo de linfocito B, cada tipo con caractersticas
diferentes.
En el hgado fetal se origina el linfocito B1 que hace su proceso
de maduracin y expresa
solamente IgM en su receptor y en los ratones CD5, en los
humanos aun no se ha descubierto esta
molcula u otra que lo pueda diferenciar. Producen anticuerpos
naturales IgM sin una infeccin o
patgeno aparente , debido a que, tenemos una flora conformada
por microorganismos que
tienen cierta funcin protectora que estn en las mucosas donde se
ubican los linfocitos que
producen anticuerpos de baja afinidad, siempre IgM, por si los
microorganismos se vuelven
agresivos para neutralizarlos o activar el complemento y
eliminarlos. Estos anticuerpos son los
nicos que justifican porque una persona que jams ha sido
transfundida con un tipo de sangre
diferente al propio ya tiene anticuerpos contra este as nunca
haya tenido un contacto previo, esto
debido a que, los microorganismos comensales tienen unas
glicoprotenas muy parecidas a la de
los grupos sanguneos, por lo que hacen una reaccin cruzadapor la
similitud que tienen.
-
7/26/2019 Maduracin de Linfocitos B - Produccin de
Anticuerpos
6/6
Maduracin de los linfocitos B
Marzo 13 2012Cristina Cabrera
ngela Cristina Prieto
Los linfocitos B2 se originan en la medula sea, maduran y van al
bazo donde los linfocitos B2foliculares expresan en su membrana IgD
para denominarse linfocito maduro y partir a los
rganos linfoides secundarios a esperar el antgeno forneo.
Algunos linfocitos de estos se
quedan en el bazo en la zona marginal y tienen como
caracterstica que expresan CD21 (CR2)
receptor del complemento 2, es decir, que solo expresan IgM y
CR2, son muy parecidos en su actuar
a los linfocitos B1, porque su BCR no es tan especifico por un
epitope en particular sino que puede
reconocer varias cosas como las clulas de la respuesta inmune
innata.
Los linfocitos B1y los linfocitos T son catalogados como clulas
de la respuesta inmune
innata por su baja diversidad en el receptor.
Los linfocitos B1y los linfocitos B de la zona marginalproducen
IgM no muy afn. Los linfocitos B foliculares una vez activados
primero producen IgM y despus hacen
maduracin de la afinidad y cambio de isotipo para que una
segunda respuesta sea ms
efectiva y ms eficaz
De acuerdo a la sealizacin que se le hace al linfocito B que
expreso su cadena pesada para que
en cada uno de los espacios del transcrito primario se haga
poliadenilizacin que es la seal para
que se corte el transcrito primario, donde hay corte y empalme,
se corta el resto de cadenas
pesadas y se pega la cadena pesada que se necesita, en este caso
la cadena pesada para formar
la IgD y terminar de formar el complejo BCR
El linfocito B folicular con su BCR completo va a reconocer
antgenos proteicos y con lasealizacin producida por las citoquinas
liberadas por los linfocitos T van a iniciar los procesos de
maduracin de afinidad ,cambio de isotipo, generacin de clulas
plasmticas de larga vida y
clulas de memoriatodo esto sucede en la reaccin de centro
germinaldespus de la cooperacin
B-T.
Los linfocitos de la zona marginalreconocen con su BCR
polisacridos, lpidos y DNA (molculas
que no son proteicas) por consiguiente su respuesta siempre va a
ser IgM porque son antgenos
timo-independientes que producen clulas plasmticas de corta vida
que liberan IgM y no se
genera memoria. Los linfocitos B1 reconocen las mismas molculas
y van a producir tambin
clulas plasmticas de corta vida que liberan IgM
