Perubahan Magnesium dan Vaskuler pada Hipertensi
Terdapat beberapa faktor yang diperkirakan turut berperan pada
patogenesis hipertensi, termasuk perubahan konsentrasi kalsium,
natrium, kalium, dan magnesium intraseluler. Terdapat hubungan
berbanding terbalik yang bermakna antara kadar magnesium serum
dengan kejadian penyakit kardiovaskuler. Magnesium merupakan jenis
mineral dengan fungsi penting dalam tubuh seperti adanya efek
antiaritmia, efek pada tonus vaskuler, kontraktilitas, metabolisme
glukosa, dan homeostasis insulin. Selain itu, konsentrasi magnesium
yang lebih rendah nampak berhubungan dengan terjadinya stres
oksidatif, kondisi proinflamasi, disfungsi endotel, agregasi
trombosit, resistensi insulin, dan hiperglikemia. Sejumlah
penelitian mengenai efek suplementasi magnesium terhadap tekanan
darah serta berbagai outcome kardiovaskuler lain nampak menunjukkan
hasil yang saling bertentangan, dan ini menunjukkan bahwa magnesium
memang memiliki efek yang belum diketahui secara jelas di sistem
vaskuler. Sehingga, suplementasi mineral ini tidak diindikasikan
sebagai bagian dari terapi antihipertensi, dan diperlukan
penelitian lebih lanjut untuk memahami peranan magnesium dalam
pencegahan dan terapi penyakit kardiovaskuler.
1. PendahuluanHipertensi primer adalah bentuk peningkatan
tekanan darah yang paling sering ditemui dan penyebabnya masih
belum diketahui. Namun, terdapat sejumlah faktor yang diperkirakan
turut berperan pada patogenesisnya, seperti sistem
renin-angiotensin-aldosteron dan hiperaktivasi sistem saraf
simpatis. Selain itu, perubahan kadar ion intraseluler seperti
kalsium, natrium, kalium, dan magnesium juga nampak berhubungan
dengan tekanan darah tinggi.Selama beberapa tahun terakhir,
prevalensi hipertensi adalah sekitar 2530% di negara maju, dan
telah digunakan beberapa jenis terapi untuk pengendalian tekanan
darah dan pencegahan onset tekanan darah tinggi. Penelitian
menemukan sejumlah terapi non-farmakologis yang dapat dilakukan,
seperti perubahan gaya hidup dengan melakukan aktivitas fisik
secara teratur serta menerapkan kebiasaan makan yang
sehat.Penelitian observasional menemukan bahwa diet yang kaya
kalium, magnesium, serta kalsium, terutama dari berbagai jenis buah
dan sayuran, nampak berhubungan dengan angka kejadian serta
mortalitas yang lebih rendah akibat penyakit kardiovaskuler.
Magnesium merupakan target yang banyak diteliti, karena terdapat
hubungan berbanding terbalik yang bermakna antara kadar magnesium
serum dengan kejadian penyakit kardiovaskuler. Selain itu, pasien
hipertensi biasanya menunjukkan penurunan konsentrasu magnesium
intraseluler, sementara kandungan natrium dan kalsium sering
mengalami peningkatan dibandingkan subjek normotensi.Rekomendasi
konsumsi dalam diet (Recommended Dietary Allowances/RDA) untuk
magnesium adalah 400 sampai 420 mg per hari untuk pria dewasa dan
310 sampai 320 mg per hari untuk wanita dewasa. Namun, konsumsi
umumnya masih jauh di bawah rekomendasi ini, dan tingginya
prevalensi defisiensi ini telah dikaitkan dengan terjadinya
sejumlah penyakit kronik. Magnesium dapat ditemukan pada sebagian
besar makanan, namun dalam konsentrasi yang bervariasi. Sayuran
berdaun hijau, kacang-kacangan, padi-padian, buah-buahan, dan
legumen dianggap sebagai makanan dengan konsentrasi magnesium yang
tinggi.Untuk memperoleh lebih banyak informasi mengenai hubungan
antara magnesium dengan penyakit kardiovaskuler, kami melakukan
pembahasan naratif dari literatur di database PubMed menggunakan
sejumlah deskriptor berikut: magnesium, magnesium intraseluler,
hipertensi, kekakuan arteri, dan fungsi endotel. Kami memasukkan
pembahasan naratif, protokol eksperimental, dan penelitian dengan
kontrol selama 15 tahun terakhir (19962011), sementara artikel
laporan kasus kami eksklusi.
2. Fungsi Fisiologis dan Aksi Patofisiologis MagnesiumMineral
magnesium adalah kation intraseluler terbanyak kedua serta terlibat
pada beberapa reaksi biokimia yang penting. Magnesium diketahui
memiliki efek antiaritmia dan dapat mempengaruhi tekanan darah
dengan memodulasi tonus vaskuler. Perubahan kadar magnesium
ekstraseluler dapat memodifikasi produksi dan pelepasan nitrit
oksida (NO), sehingga menyebabkan terjadinya perubahan tonus otot
polos arteri dengan mempengaruhi konsentrasi kalsium. Magnesium
juga berpartisipasi pada metabolisme glukosa dan homeostasis
insulin. Karena sejumlah alasan ini, diperkirakan bahwa defisiensi
magnesium atau perubahan metabolismenya mungkin berhubungan dengan
patofisiologi hipertensi, aterosklerosis, resistensi insulin, dan
diabetes (Gambar 1).Peningkatan kadar magnesium ekstraseluler akan
menginhibisi aliran masuk kalsium. Sebaliknya, berkurangnya
magnesium ekstraseluler akan mengaktivasi aliran masuk kalsium
melalui saluran kalsium. Konsentrasi magnesium intraseluler yang
rendah akan memicu mobilisasi kalsium intraseluler yang
diperantarai oleh inositol-trisfosfat-(IP3) dan mengurangi
aktivitas Ca2+-ATPase. Sehingga, aliran keluar kalsium serta
pengambilan kembali kalsium di retikulum sarkoplasma mengalami
penurunan, dan kemudian menyebabkan akmulasi kalsium di sitosol dan
meningkatkan konsentrasi kalsium intraseluler, yang merupakan
faktor penting untuk proses vasokonstriksi. Peningkatan kadar
magnesium intraseluler akan menyebabkan penurunan konsentrasi
kalsium bebas intraseluler dan memicu vasodilasi. Aksi magnesium
sebagai penyekat saluran kalsium juga dapat membantu mengurangi
pelepasan kalsium sehingga mengurangi tahanan vaskuler. Selain itu,
magnesium juga mengaktivasi pompa Na-K ATPase yang mengendalikan
keseimbangan dari sejumlah mineral yang berperan pada homeostasis
elektrolit di dalam sel.Konsentrasu magnesium yang lebih rendah
nampak berhubungan dengan penurunan kadar kolesterol-HDL serta
peningkatan kadar kolesterol-LDL dan trigliserida dalam serum.
Selain itu, defisiensi dari sejumlah mineral ini sebelumnya
diketahui berhubungan dengan kejadian stres oksidatif, kondisi
proinflamasi, disfungsi endotel, agregasi trombosit, resistensi
insulin, dan hiperglikemia.Kadar magnesium yang tinggi dapat
meningkatkan produksi adenosin trifosfat (ATP) dan penggunaan
glukosa intraseluler, karena magnesium bekerja sebagai kofaktor
pada semua reaksi yang melibatkan pengangkutan ATP. Insulin nampak
sebagai salah satu faktor terpenting yang meregulasi konsentrasi
magnesium plasma dan intraseluler. Diperkirakan terdapat bahwa
suatu pompa ATPase-dependen yang turut terlibat pada mekanisme
dimana insulin mengatur kandungan magnesium dalam eritrosit. Di
sisi lain, magnesium intraseluler dapat turut berperan dalam
memodulasi tonus vaskuler serta proses pengambilan glukosa yang
diperantarai insulin. Pada kondisi pengendalian metabolik yang
lebih baik, umumnya ditemukan penurunan jumlah pembuangan magnesium
melalui urin. Kadar magnesium plasma dan intraseluler yang rendah
dapat berperan dalam mengurangi sensitivitas insulin. Faktanya,
supresi konsentrasi magnesium bebas intraseluler diketahui dapat
mengurangi penggunaan glukosa seluler sehingga memicu resistensi
insulin perifer sebagai kelainan paska-reseptor.Dalam kaitannya
dengan homeostasis insulin, terdapat hipotesis bahwa terjadi
peningkatan sekresi insulin dan adrenalin pada kondisi
hipomagnesemia untuk mempertahankan konsentrasi magnesium dan cAMP
(3,5-siklik adenosin monofosfat) seluler. Selain itu, konsentrasi
magnesium intraseluler nampak bergantung pada kadar
ekstraselulernya, dan aluran masuk magnesium melalui saluran
kalsium nampak bergantung pada voltase. Magnesium ekstraseluler
dapat menginhibisi saluran kalsium secara kompetitif dan mengurangi
sekresi insulin. Inhibisi ini tidak terjadi bila tidak ada
magnesium di ruang ekstraseluler, sehingga menghasilkan sekresi
insulin yang lebih tinggi.Sejumlah penelitian menunjukkan
kemungkinan peranan magnesium intraseluler pada aktivitasnya
sebagai regulator saluran penghubung utama pada membran sel, yang
menunjukkan bahwa mungkin terdapat hubungan antara perubahan
kandungan ion intraseluler yang dipicu oleh suplementasi magnesium
dengan efek antihipertensinya.3. Magnesium dan Tekanan Darah Model
hipertensi eksperimental nampak menunjukkan penurunan kadar
magnesium serum dan jaringan. Pada mencit dengan hipertensi spontan
(SHR), peningkatan tekanan darah yang terjadi sejak usia dewasa
muda, sekitar 12 sampai 16 minggu, nampak disebabkan oleh komponen
genetik yang serupa dengan hipertensi esensial pada manusia. Pada
SHR, dan juga pada model garam-DOCA, ditemukan adanya penurunan
kadar magnesium intraseluler pada sel otot polos dan
kardiomiosit.Suplementasi magnesium hanya memiliki sedikit efek
antihipertensi pada SHR dewasa yang sudah diketahui mengalami
hipertensi. Faktanya, efek suplementasi hanya nampak positif pada
binatang usia muda, bila mulai diberikan pada fase prehipertensi,
karena dapat mencegah atau setidaknya memperlambat kejadian
hipertensi. Temuan ini nampak menunjukkan kemungkinan adanya efek
yang lebih protektif dari suplementasi magnesium, yang dapat
mencegah atau memperlambat peningkatan tekanan darah pada stadium
awal hipertensi.Pada sejumlah penelitian eksperimental lain,
defisiensi magnesium dalam diet diketahui berhubungan dengan
peningkatan tekanan darah pada binatang yang sebelumnya nampak
normotensif, dan suplementasi magnesium dapat mengatasi kondisi
ini. Namun, uji klinis suplementasi magnesium pada pasien
hipertensi menunjukkan hasil yang beragam. Sejumlah penelitian
menunjukkan kadar magnesium serum yang rendah pada pasien
hipertensi bila dibandingkan dengan subjek normotensif, dan adanya
penurunan tingkat tekanan darah setelah pemberian suplementasi
magnesium, walaupun sejumlah penelitian lain belum berhasil
membuktikan temuan ini. Karena alasan ini, meskipun
direkomendasikan untuk memberikan asupan magnesium yang adekuat
melalui diet, suplementasi mineral ini tidak diindikasikan sebagai
bagian dari terapi antihipertensi.Penelitian eksperimental, klinis
dan epidemiologis menemukan adanya hubungan berbanding terbalik
yang cukup erat antara asupan magnesium diet atau suplementasi
magnesium dengan tingkat tekanan darah, yang menunjukkan adanya
potensi peranan defisiensi magnesium pada patogenesis hipertensi
esensial, namun mekanismenya masih belum jelas. Efek magnesium pada
pertumbuhan dan inflamasi sel otot polos mungkin berperan
penting.Juga dilaporkan adanya hubungan antara sistem
renin-angiotensin, magnesium, dan tekanan darah. Pasien hipertensi
dengan aktivitas renin yang tinggi menunjukkan kadar magnesium
serum yang lebih rendah secara bermakna dibandingkan dengan subjek
normotensif, dan aktivitas renin plasma nampak berbanding terbalik
dengan kadar magnesium serum. Pasien hipertensif dengan tekanan
darah yang tidak terkendali mungkin mengalami hipomagnesemia.
Hatzistavri dkk menunjukkan bahwa suplementasi magnesium
berhubungan dengan sedikit penurunan tingkat tekanan darah selama
24 jam pada pasien dengan hipertensi ringan, yang dapat dievaluasi
menggunakan pengawasan tekanan darah ambulatorik. Di sisi lain,
seuah penelitian yang membandingkan hubungan antara kadar magnesium
serum, disfungsi vaskuler, hipertensi, dan aterosklerosis belum
menunjukkan hasil yang cukup kuat untuk mendukung adanya hubungan
ini, dan menunjukkan bahwa kadar magnesium serum yang rendah tidak
dapat dianggap sebagai faktor risiko untuk terjadinya sejumlah
penyakit ini.
4. Magnesium dan Struktur Vaskuler Hipertensi juga berhubungan
dengan perubahan yang tidak diinginkan pada sifat elastik dari
arteri besar. Sejumlah penelitian menunjukkan bahwa kekakuan arteri
memiliki peranan prognostik independen untuk penyakit
kardiovaskuler yang terjadi pada pasien hipertensi, yang dapat
diperiksa dengan mengukur kecepatan gelombang nadi (PWV). Namun,
sampai saat ini baru ada sejumlah kecil penelitian yang menunjukkan
pengaruh magnesium pada kelainan ini. Van Laecke dkk telah
melaporkan bahwa hipomagnesemia yang serum berhubungan dengan
hipertensi, disfungsi endotel, dislipidemia, dan inflamasi dapat
mempengaruhi kekakkuan vaskuler pada pasien yang menjalani
transplantasi ginjal karena kadar magnesium serum yang rendah
nampak berhubungan secara independen dengan PWV yang diperiksa
menggunakan SphygmoCor. Pada sebuah penelitian eksperimental yang
mengevaluasi struktur arteri karotis pada mencit, defisiensi
magnesium nampak berhubungan dengan remodeling hipertrofik pembuluh
darah, yang dapat dikurangi dengan pemberian suplementasi ion ini.
Temuan ini menunjukkan bahwa defisiensi magnesium dapat mengubah
sifat mekanik pembuluh darah pada binatang muda dan dapat menjadi
mekanisme yang terlibat pada patogenesis hipertensi,
aterosklerosis, serta berbagai penyakit kardiovaskuler
lain.Mekanisme aksi magnesium lain mungkin berupa adanya sifat
anti-inflamasi, antioksidasi, dan modulasi pertumbuhan sel.
Produksi spesies oksigen reaktif biasanya mengalami peningkatan
pada pembuluh darah pasien hipertensi, dan magnesium mungkin
memiliki peranan karena dapat mengurangi inflamasi serta stres
oksidatif. Magnesium memiliki sifat antioksidan yang dapat
mengurangi efek merugikan dari stres oksidatif di pembuluh darah,
sehingga akan mencegah peningkatan tonus dan kontrakilitas
vaskuler.
5. Magnesium dan Fungsi Vaskuler Disfungsi endotel menunjukkan
adanya ketidakseimbangan produksi mediator endotel yang meregulasi
tonus vaskuler, agregasi trombosit, koagulasi, dan fibrinolisis.
Terjadi perburukan pada proses relaksasi yang bergantung pada
endotel, yang dapat disebabkan oleh berkurangnya bioavailabilitas
NO maupun perubahan produksi substansi vasoaktif lain yang berasal
dari endotel, terutama endothelin-1 dan angiotensin II.Peranan
magnesium pada terjadinya disfungsi endotel sudah dibahas di
artikel lain. Telah dilaporkan bahwa magnesium dapat memodifikasi
tonus vaskuler dengan meregulasi fungsi endotel dan sel otot polos
serta memiliki peranan penting pada jalur klasik untuk pelepasan
NO. Percobaan pada binatang juga menunjukkan peningkatan produksi
prostasiklin NO oleh magnesium, yang akan memicu proses
vasodilatasi yang bergantung pada endotel maupun tidak bergantung
pada endotel.Tahanan vaskuler perifer dapat dimodifikasi oleh
magnesium, juga melalui regulasi respon terhadap substansi
vasoaktif, terutama angiotensin II, endothelin, dan prostasiklin.
Binatang yang mengalami defisiensi magnesium menunjukkan kadar
endothelin-1 yang cukup tinggi, yang nilainya nampak mengalami
penurunan setelah diberiian suplementasi mineral ini.Sebuah
penelitian yang mengikuti lebih dari 90.000 wanita paskamenopause
menunjukkan bahwa asupan magnesium dalam diet nampak berbanding
terbalik dengan konsentrasi penanda inflamasi seperti
interleukin-6, C-reactive protein (CRP), dan tumor necrosis factor-
dalam plasma. Penelitian yang sama juga menunjukkan bahwa asupan
magnesium dapat mengatasi disfungsi endotel dan inflamasi serta
dapat berperan dalam mencegah sindroma metabolik.Terdapat beberapa
penelitian yang menunjukkan hubungan antara suplementasi magnesium,
fungsi endotel, kekakuan arteri, dan ketebalan lapisan intima-media
arteri karotis. Beberapa artikel menunjukkan adanya manfaat dari
suplementasi magnesium dalam memperbaiki fungsi endotel pada arteri
brakialis pasien dengan penyakit arteri koroner, gagal jantung, dan
diabetes mellitus, sementara beberapa penelitian lain menunjukkan
outcome yang baik dari pemberian suplementasi magnesium melalui
peningkatan sensitivitas insulin.
6. Suplementasi Magnesium Suplementasi magnesium dapat diberikan
melalui berbagai cara, seperti bentuk oksida, hidroksida, chelate,
sulfat, dan sitrat. Magnesium sulfat, misalnya, dapat digunakan
sebagai terapi antikejang pada preeklampsia karena memiliki efek
neuroproteksi dan mungkin berperan dalam meregulasi tonus
vaskuler.Sejumlah penelitian menunjukkan penurunan tekanan darah
setelah pemberian suplementasi magnesium. Pemberian magnesium
oksida (400 mg per hari) selama delapan minggu pada pasien
hipertensi dapat mengurangi tingkat tekanan darah, dan penurunan
ini telah terdeteksi pada pemeriksaan di klinik dan pada pengawasan
tekanan darah ambulatorik. Sebuah penelitian pada 48 subjek telah
menunjukkan bahwa 600 mg magnesium pidolate per hari dapat
mengurangi tingkat tekanan darah pada pasien yang memperoleh
suplementasi bila dibandingkan dengan kelompok tanpa suplementasi.
Dosis suplemen yang sama juga berhubungan dengan penurunan kadar
kolesterol total, kolesterol LDL, dan trigliserida serum serta
dapat kondisi resistensi insulin.Haenni dkk melaporkan efek positif
dari suplementasi magnesium untuk membuktikan adanya hubungan
antara metabolisme mineral ini dengan perubahan fungsi endotel
dengan menunjukkan adanya vasodilatasi endotel-dependen setelah
infusi magnesium. Selain itu, penelitian lain menunjukkan bahwa
suplementasi magnesium kronik dapat memperbaiki fungsi endotel pada
pasien dengan penyakit arteri koroner. Beberapa hasil positif dan
negatif setelah pemberian suplementasi magnesium dapat dilihat pada
Tabel 1. Sebuah meta-analisis menunjukkan adanya hubungan sebab
akibat yang lemah antara suplementasi magnesium dengan penurunan
tekanan darah, dan diperlukan uji klinis buta ganda dengan kontrol
plasebo untuk menentukan efek suplementasi magnesium pada outcome
kardiovaskuler.
7. KesimpulanMagnesium merupakan mineral yang memiliki fungsi
penting pada tubuh, sehingga sangat penting untuk mempertahankan
kadar yang adekuat. Hasil yang saling bertentangan dari sejumlah
penelitian yang mengevaluasi efek suplementasi magnesium pada
tekanan darah dan berbagai outcome kardiovaskuler lain menunjukkan
bahwa magnesium memiliki efek yang belum diketahui secara jelas
pada sistem vaskuler. Belum adanya kesimpulan pasti akibat
heterogenitas populasi penelitian dengan berbagai profil klinis dan
derajat penyakit yang berbeda, belum adanya standardisasi tipe
suplemen dan dosis yang diberikan, serta masa terapi yang sangat
singkat, sering kali antara satu sampai tiga bulan saja, merupakan
sejumlah faktor yang turut mempersulit kita untuk mencapai tujuan
utama penelitian. Berdasarkan pada sejumlah penelitian terbaru,
walaupun kami belum dapat membuat pernyataan kategorikal, nampaknya
magnesium lebih banyak terlibat pada perubahan fungsional vaskuler,
dan juga pada stabilitas metabolik lokal tanpa adanay pengaruh pada
struktur vaskuler. Sehingga, diperlukan penelitian lebih lanjut
untuk mengevaluasi risiko defisiensi magnesium dan efek yang perlu
dipertimbangkan pada pemberian suplementasi mineral ini.Poin yang
paling penting adalah untuk menentukan populasi penelitian yang
lebih homogen, dengan mempertimbangkan kisaran usia serta jenis
kelamin, dosis, dan tipe suplemen yang sama, serta memberikan
suplementasi dalam periode yang lebih lama. Setelah mengatasi
berbagai masalah ini, kita dapat secara pasti menentukan peranan
magnesium dalam usaha pencegahan serta terapi penyakit
kardiovaskuler.
