SUMATRIPTAN

1. PENDAHULUAN

Sumatriptan merupakan agonis serotonin selektif yang berperan

pada reseptor 5-HT1 dan menghasilkan vasokonstriksi arteri kranial.

Sumatriptan digunakan untuk pengobatan serangan migrain akut.

Sumatriptan tidak digunakan dalam profilaksis. Sumatriptan dapat

diberikan secara oral atau subkutan dalam bentuk suksinat dan

intranasal dalam bentuk base. Ketika digunakan secara intranasal,

respons klinik diharapkan lebih cepat sekitar 15 menit. Dosis yang

dapat digunakan untuk intranasal adalah 5, 10, atau 20 mg (Martindale

36th : 627).

2. DESKRIPSI

a. Nama

Sumatriptane

b. Nama Kimia

3-(2-dimetilaminoetil)indol-5-yl-N-metilmetanesulfonamid

c. Rumus Struktur dan Berat Molekul

C14H21N3O2S = 295,4

d. Pemerian

Serbuk putih sampai kuning pucat

e. Kelarutan

Sangat sukar larut dalam air

f. Titik Lebur

1690 - 1710 C

g. Koefisien Partisi

Log P (oktanol/air) 0,8

h. Penyimpanan

Disimpan dalam wadah kedap udara di bawah suhu 300 C, tidak

boleh sampai membeku. Terlindung dari cahaya.

3. SINTESIS

Sumatriptan ditemukan di Inggris dan sintesisnya diuraikan pada

skema 1. Sintesis dimulai dengan hidrogenasi N-metil-4-

nitrobenzenemethanesulfonamida (8) untuk menghasilkan 9. Senyawa

9 diberi perlakuan dengan natrium nitrit untuk menghasilkan garam

diazonium, di mana direduksi dengan timah klorida untuk menghasilkan

hidrazin 10. Kondensasi 10 dengan 4,4-dimetoksi-N,N-dimetilbutilamin

dalam larutan HCl menghasilkan hidrazon 11a. Senyawa 11a diberi

perlakuan dengan polifosfat ester dalam refluks kloroform untuk

mempengaruhi reaksi indol Fischer yang terjadi pada pembentukan

sumatriptan dalam bagian 30%. Mekanisme reaksi indol Fischer

diyakini sebagai isomerisasi hidrazon dari imin menjadi enamin yang

diikuti oleh pembentukan kembali sigmatropik dan penutupan cincin

dengan hilangnya amonia untuk membentuk indol. Bagian yang rendah

merupakan sebagian hasil dari pembentukan oleh produk seperti 13

dan 14 karena sifat nukleofilik dari produk indol. Hidrazin 10 juga

dikondensasi dengan beberapa dimetil asetal fungsional untuk

menghasilkan hidrazin. Indolisasi Fischer dari hidrazon ini

menghasilkan indol-indo, di mana juga diubah menjadi sumatriptan.

Skema 1. Sintesis Glaxo dari Sumatriptan

4. ANALISIS KUALITATIF DAN KUANTITATIF

a. Kromatografi Lapis Tipis

Fase diam : silica gel GF254 (20 x 20 cm, 0.25 mm). Sistem pelarut

(fase gerak) : sikloheksana : klorometana : dietilamin (50:40:10). Rf

Sumatriptan 0,17, produk degradasi 0,00 dan 0,32. Batas

kuantifikasi 0,8 mg/L. Batasan deteksi 0,5 mg/L.

b. Kromatografi Cair Kinerja Tinggi

Kolom : etilsilane (220 x 4.6 mm i.d., 10 µm). Fase gerak :

asetonitril : metanol (6 : 1) : asam format 0,1% (10 : 90), laju aliran

0,6 mL/menit. Waktu retensi 11 menit.

c. Spektrofotometer Ultraviolet

Spektrum UV- larutan asam (0,1 mol/L HCl) – 227, 277, 283, 292

nm. Larutan basa (0,1 mol/L NaOH) – 228, 278, 284, 294 nm.

d. Spektroskopi Infra Merah

e. Spektroskopi Massa

Ion utama di m / z 58, 143, 142, 295, 156, 59, 115, 42

(derivatif MSTFA).

Sumatriptan Nasal Spray

Reseptor agonis serotonin 5HT1; pengobatan migrain.

FORMULASI SUMATRIPTAN NASAL SPRAY

Sumatriptan 20 mg Kalium fosfat monobasik Natrium fosfat anhidrat dibasik Asam sulfat NaOH Air murni

DEFINISISumatriptan nasal spray adalah larutan Sumatriptan yang mengandung bahan pendapar yang cocok dalam wadah yang cocok yang sesuai dengan sistem penghantaran obat melalui hidung. KANDUNGAN SUMATRIPTAN, C14H21N3O2S90,0 sampai 110,0 % dari jumlah yang dinyatakan

PEMERIANLarutan jernih, pucat sampai kuning gelap

IDENTIFIKASI (Absorpsi IR)Terhadap 1 bagian volume nasal spray yang mengandung 40 mg Sumatriptan tambahkan 1 ml larutan jenuh NaCl dan 1 ml larutan jenuh natrium karbonat . Kocok dengan kuat selama 30 detik, tambahkan 2 ml propan-2-ol, kocok, biarkan memisah dan buang lapisan air. Pemisahan dapat memakan waktu sampai 24 jam. Uapkan di bawah aliran nitrogen dan keringkan pada suhu 1000C.Spektrum absorpsi inframerah sesuai dengan spektrum acuan dari Sumatriptan.

Batasan MikrobialJumlah mikroba aerob total tidak boleh lebih dari 100 cfu per mL, dan memenuhi syarat pengujian tidak adanya Staphylococcus aureus dan Pseudomonas aeruginosa dalam 1 ml. (USP 2007)

Volume TerpindahkanTimbang 10 vial secara terpisah. Timbang tiap vial sebelum dan setelah penggunaan, dan hitung volume individual yang terpindahkan, dalam µL, dengan rumus :

(W1-W2)/D

Di mana W1 dan W2 adalah berat (mg) dari masing-masing vial sebelum dan setelah penggunaan, sedangkan D adalah densitas dari larutan nasal. Hitung rata-rata volume yang terpindahkan. Volume dari masing-masing spray yang terpindahkan antara 80-120 µL, dan rata-rata volume adalah antara 90-110 µL (USP 2007).

PENGUJIAN

KeasamanpH 5,0-6,0

Pengotor A dan HLakukan metode kromatografi cair. Buat larutan dengan campuran yang mengandung 3 bagian volume natrium dihidrogen ortofosfat 0,025 M, pH diatur sampai 6,5 dan 1 bagian volume asetonitril (larutan A)

(1) Encerkan nasal spray, jika perlu, dengan larutan A secukupnya, sampai mengandung 0,1% b/v Sumatriptan

(2) Encerkan 1 bagian volume larutan (1) sampai 200 bagian volume dengan larutan A

(3) Encerkan isi dari vial Sumatriptan for system suitability EPCRS (mengandung pengotor A dan H) sampai 1 ml dengan HCl 1 M

Kondisi Kromatografi(a) Gunakan kolom stainless steel (25 cm x 4,6 mm) yang dikemas

dengan silika gel untuk kromatografi (5 µm) (Spherisorb silica S5W)(b) Gunakan elusi isokratik menggunakan fase gerak dijelaskan di

bawah (c) Gunakan laju aliran 2,0 ml per menit(d) Gunakan suhu lingkungan pada kolom(e) Gunakan panjang gelombang deteksi 282 nm(f) Injeksikan 20 µl pada masing-masing larutan(g) Biarkan kromatografi berproses selama 5 kali waktu retensi dari

puncak utama

Fase GerakCampuran 10 bagian volume amonium asetat 10 M dan 90 bagian volume metanol

Kesesuaian SistemPengujian tidak valid kecuali kromatogram yang diperoleh dengan larutan (3) mirip dengan yang diperoleh dengan Sumatriptan for system suitability EPCRS dan faktor resolusi antara pengotor A dan Sumatriptan adalah kurang lebih 1,5

Batasan

Pada kromatogram yang diperoleh dengan larutan (1) :- Daerah puncak yang berhubungan dengan pengotor A tidak lebih

besar dari 2,5 kali daerah puncak utama pada kromatogram yang diperoleh dengan larutan (2) (1,5% dengan mempertimbangkan faktor koreksi 0,6 untuk pengotor A)

- Daerah puncak yang berhubungan dengan pengotor H tidak lebih besar dari daerah puncak utama pada kromatogram yang diperoleh dengan larutan (2) (0,5%)

Senyawa yang BerhubunganLakukan metode kromatografi cair. Buat larutan dalam campuran yang mengandung 3 bagian volume natrium dihidrogen ortofosfat 0,025 M, pH diatur sampai 6,5, dan 1 bagian volume asetonitril (larutan A)

- Encerkan injeksi dengan larutan A, jika perlu, mengandung 0,1% b/v Sumatriptan

- Encerkan 3 bagian volume larutan (1) sampai 200 bagian volume dengan larutan A

- Encerkan isi dari vial sumatriptan impurity mixture EPCRS (mengandung pengotor B,C,D,dan E) dengan HCl 0,1 M dan encerkan sampai 1 ml dengan HCl 0,1 M

- Buat standar pengotor Sumatriptan BPCRS 0,1 % b/v dalam larutan A

Kondisi kromatografi(a) Gunakan kolom stainless steel (25 cm x 4,6 mm) yang dikemas

dengan silika gel oktadekilsilil untuk kromatografi (5 µm) (Spherisorb ODS 1)

(b) Gunakan elusi isokratik menggunakan fase gerak dijelaskan di bawah

(c) Gunakan laju aliran 1,5 ml per menit(d) Gunakan suhu lingkungan pada kolom(e) Gunakan panjang gelombang deteksi 282 nm(f) Injeksikan 20 µl pada masing-masing larutan

Fase Gerak25 bagian volume asetonitril dan campuran 75 bagian volume larutan yang mengandung 0,97 g dibutilamin, 0,735 g asam ortofosfat dan 2,93 g natrium dihidrogen ortofosfat dalam 750 ml air, diatur pH nya smapai 6,5 dengan NaOH 10 M dan diencerkan dengan 1000 ml air.

Kesesuaian SistemPengujian tidak valid kecuali pada kromatogram yang diperoleh dengan larutan (3), faktor resolusi antara puncak karena pengotor C dan Sumatriptan kurang lebih 1,5.

Identifikasi puncak karena pengotor 1 dan 2, pada kromatogram yang diperoleh dengan larutan (4), dari kromatogram acuan disertakan dengan standar pengotor sumatriptan BPCRS.

BatasanPada kromatogram yang diperoleh dengan larutan (1) :

- Daerah puncak yang berhubungan dengan pengotor 1 tidak lebih besar dari 4,5 kali daerah puncak utama pada kromatogram yang diperoleh dengan larutan (2) (1,5 %, faktor koreksi 4,5)

- Daerah puncak yang berhubungan dengan pengotor 2 tidak lebih besar dari 3 kali daerah puncak utama pada kromatogram yang diperoleh dengan larutan (2) (1,5 %, pertimbangkan faktor koreksi 3)

- Daerah puncak sekunder yang lain tidak lebih besar dari 0,3 kali daerah puncak utama pada kromatogram yang diperoleh dengan larutan (2) (0,5%)

Kandungan pengotor total dalam pengujian pengotor A dan H dan pengujian untuk senyawa yang berhubungan tidak lebih besar dari 4,0%

PEMERIKSAANLakukan metode kromatografi cair. Buat larutan dalam campuran yang mengandung 3 bagian volume natrium dihidrogen ortofosfat 0,025 M, pH diatur smapai 6,5, dan 1 bagian volume asetonitril (larutan A)

(1) Encerkan injeksi dengan larutan A, jika perlu, mengandung Sumatriptan 0,05% b/v

(2) Buat 0,04% b/v Sumatriptan suksinat EPCRS dalam larutan A(3) Mengandung campuran 0,005% b/v pengotor Sumatriptan C

EPCRS dan 0,005% b/v sumatriptan suksinat EPCRS dalam larutan A

Kondisi KromatografiProsedur kromatografi yang telah dijelaskan pada “senyawa yang berhubungan” dapat digunakan.

Kesesuaian SistemPengujian tidak valid kecuali, pada kromatogram yang diperoleh dengan larutan (3), faktor resolusi antara dua puncak utama kurang lebih 1,5

Penentuan KandunganHitung kandungan C14H21N3O2S menggunakan kandungan C14H21N3O2S, C4H6O4 yang dilaporkan pada sumatriptan suksinat BPCRS. 1 mg C14H21N3O2S setara dengan 1,4 mg C14H21N3O2S, C4H6O4.

Pengotor

DAFTAR PUSTAKA

Moffat, Anthony, et.al. 2011. Clarke’s Analysis Drugs and Poisons Fifth Edition. London : Pharmaceutical Press.

The Department Of Health, Social Services And Public Safety. 2009. British Pharmacopoeia. Great Britain : Crown.

The Department Of Health, Social Services And Public Safety. 2007. USP 30-NF 25. The United States Pharmacopeial Convention.

Jack, Jie, et.al. 2004. Contemporary Drug Synthesis. New Jersey : John Wiley and Sons, Inc.

MAKALAH RANCANGAN PENGAWASAN MUTU

SUMATRIPTAN NASAL SPRAY

KELAS B :

ADHITA N. R.

CITRA PRATIWI

DIONISIUS A.

DWI YULIAN P.

ELLY SUSANTI

HERMAL MALIK

INDRI SRI N.

LIA RAINI

RUDIYANTO

TAUFIK HIDAYAT

PROGRAM PROFESI APOTEKER

FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM

UNIVERSITAS JENDERAL ACHMAD YANI

2013