Maladie rénale chronique détection Risque cardio-vasculaire

Maladie rénale chroniquedétectionRisque cardio-vasculaireBruno TRIBOUT*

Médecine Vasculaire CHU Amiens*www.thrombose-picardie.com

http://www.thrombose-picardie.com/

Maladie rénale chroniqueDéfinition National Kidney Foundation Lésion rénale a histologiques

a imagerie : échographiea sédiment urinairea ionogramme, pH urinaireou a spot urinaire

ou FG < 60 ml/mn/1,73m2

Durée 3 mois

Levey AS N Engl J Med 2002;347:1505-1511 Levey AS Ann Intern Med 2003;139:137-147

Maladie rénale chroniqueFacteurs de risque (survenue progression) Âge 60ans hypertension diabète maladie cardiovasculaire ATCD familiaux maladie rénale : polykystose masse rénale réduite maladies auto-immunes infections systémiques uropathies : obstacle, infection, lithiase cancer administration médicaments néphrotoxiques récupération insuffisance rénale aiguë

Levey AS N Engl J Med 2002;347:1505-1511 Levey AS Ann Intern Med 2003;139:137-147Stevens LA N Engl J Med 2006;354:2473-2483

Prévalence maladie rénale chroniqueSujet âgé National Kidney Foundation âge > 60 ans FG < 60 ml/mn/1,73m2 17% Levey

âge 60 à 69 ans albuminurie 18% Stevens FG < 60 ml/mn/1,73m2 7%âge 70 ans albuminurie 30%FG < 60 ml/mn/1,73m2 26%

âge 70 ans microalbuminurie 20% Coresh

(30300mg/g créatininurie)albuminurie(> 300mg/g créatininurie) 4%

Stevens LA N Engl J Med 2005;352:2122-2124 Levey AS Ann Intern Med 2003;139:137-147Coresh J Ann Intern Med 2006;145:299-301

Prévalence maladie rénale chroniqueSelon classe d’âge Veterans Affairs

O’Hare AM J Am Soc Nephrol 2006;17:846-853

Stades de maladie rénale chroniqueNational Kidney Foundation

Stade Durée > 3 moisFGLésion rénale : 2 spots urinaires (albumine/créatininurie)

[♂ > 17 mg/g ; ♀ > 25 mg/g] ou [♂/♀ > 30 mg/g]1 lésion rénale et FG ou 90 ml/mn/1,73m2

2 lésion rénale et FG légère 6089 ml/mn/1,73m2

3 FG modérée 3059 ml/mn/1,73m2

4 FG sévère 1529 ml/mn/1,73m2

5 défaillance rénale < 15 ou dialyse

Levey AS N Engl J Med 2002;347:1505-1511 Levey AS Ann Intern Med 2003;139:137-147Brosius FC Circulation 2006;114:1083-1087

Prévalence maladie rénale chroniqueSelon âge et stade National Kidney Foundation

selon Coresh

Enquêtes

Groupes d’âge

FG < 60 ml/mn/1,73m2

Protéinurie AlbuminurieDéfinitions National Kidney FoundationMéthode Protéinurie clinique

recueil 24h 300 mg/24hbandelette, échantillon 300 mg/L spot [proteine/créatininurie] 200 mg/g

Méthode Microalbuminurie Macroalbuminurierecueil 24h 30300 mg/24h > 300 mg/24hbandelette spécifique, échantillon 30 mg/L …spot > 30 mg/g > 300 mg/g[albumine/créatininurie] 17250 mg/g♂ > 250 mg/g25355 mg/g♀ > 355 mg/g

Gold standard : recueil de 24h

Levey AS N Engl J Med 2002;347:1505-1511 Levey AS Ann Intern Med 2003;139:137-147Brosius FC Circulation 2006;114:1083-1087

Protéinurie AlbuminurieFaux positifs Tests en situation stable En dehors de complications aiguës

Poussée insuffisance cardiaque congestive Hypervolémie Infections urinaires

Augmentation transitoire excrétion albumine

Brosius FC Circulation 2006;114:1083-1087

Filtration Glomérulaireliée âge, sexe, surface corporelle

Stevens LA N Engl J Med 2006;354:2473-2483

Filtration Glomérulaireliée âge, sexe, surface corporelle

Filtration Glomérulairedécroissance liée âgeÂge 2030 ans FG= 125 ml/mn/1,73m2

Décroissance annuelle de FG : -1 ml/mn/1,73m2

Perte 50% FG normale adulte FG 60 ml/mn/1,73m2

Stevens LA N Engl J Med 2006;354:2473-2483Levey AS Ann Intern Med 2003;139:137-147

Filtration Glomérulaire(1)

Mesure de ClearanceMarqueurs de filtration exogènes → FG

InulineIothalamate IohexolEDTA DTPA : diéthylène triamine pentaacétique acideVariabilité de mesure FG : 520%

Marqueur de filtration endogène : clearance de créatininecréatininurie sur recueil de 24hsous cimétidine : inhibition sécrétion tubulaire


Filtration Glomérulaire(2)

mesure clearance > formule estimationIndications- Âges et poids extrêmes- malnutrition obésité- masse musculaire inhabituelle

musclé, fonte musculaire, amputationparaplégie, quadriplégie, maladies neuro-musculaires

- diététique inhabituelle : végétarien, régime carné- changements rapides FG- donneur organe- administration médicaments toxiques élimination rénale

méthotrexate haute dose - si FG 60 ml/mn/1,73m2 : formules non validées

Stevens LA N Engl J Med 2006;354:2473-2483Levey AS Ann Intern Med 2003;139:137-147

[Créatinine]s FG(1) Hyperbole :

1/[Créatinine]s


♂ FG= 60 ml/mn/1,73m2

Caucasien13 15 mg/l115 133 µmol/l

Négroïde14 18 mg/l124 160 µmol/l

Iothalamate


1/[Créatinine]s


Iothalamate

♀ FG= 60 ml/mn/1,73m2

Caucasienne10 12 mg/l88 106 µmol/l

Négroïde11 14 mg/l97 124 µmol/l


1/[Créatinine]s


Iothalamate

♀ 50 ans Caucasienne[Créatinine]s

10 → 20 mg/l88 → 177 µmol/l

▲ FG = 46 ml/mn/1,73m2

[Créatinine]s20 → 30 mg/l177 → 265 µmol/l

▲ FG = 14 ml/mn/1,73m2

Filtration GlomérulaireClearance marqueur filtration endogèneCréatinine 113Da dérivé d’acide aminéFiltration, sécrétion, et excrétion urinaireSécrétion tubulaire proximale Cl Créatinine > FG

inhibiteurs : triméthoprime, cimétidineProduction : masse musculaire, apports alimentaires protéines

variations [Créatinine]s selon âge, ethnies

Elimination extra-rénale : dégradation créatinine par bactéries digestivesinhibiteurs : antibiotiques


Filtration GlomérulaireClearance marqueur filtration endogèneFacteurs de Génération de Créatinine → effet [Créatinine]s

masse musculaire, apports alimentaires protéinesÂge Sexe ♀ Ethnie vs Caucasien : négroïde ; hispanique ; asiatique Corps : musclé ; obèse (stable) ; amputé Maladies chroniques

malnutrition, inflammation, déconditionnement musculaire (cancer, maladie cardiovasculaire sévère, hospitalisés)maladies neuro-musculaires

Diète : végétarienne ; régime carné Stevens LA N Engl J Med 2006;354:2473-2483

Formules estimation FG(1) [Créatinine]s → FG

Formule de Cockcroft-Gault 1976n= 249 ♂ Cl créatinine : 30130 ml/mnEstimation masse musculaire : âge, sexe, poids idéal*

Cl créatinine (ml/mn) = (0,85 si ♀) x (140 – âge) x poids kg7,2 x [créatinine]s mg/l

Cl créatinine (ml/mn) = (0,85 si ♀) x (140 – âge) x poids kg0,814 x [créatinine]s µmol/l

Surestimation FG ← sécrétion tubulaire créatininePas d’ajustement à la surface corporelleCorrélation : FG Iothalamate Formule Cockcroft R2= 0,83

Stevens LA N Engl J Med 2006;354:2473-2483*Brosius FC Circulation 2006;114:1083-1087


Modification of Diet in Renal DiseaseFormule MDRD 1999 n= 1628 patientsEstimation masse musculaire : âge, sexe, ethnie, poidsAjustement à la surface corporelleFG (ml/mn/1,73m2)= 186 x [Créatinine(mg/dl)]s

-1,154 x (âge)-0,203 x (0,742 si ♀) x (1,212 si Afro-Américain)

FG (ml/mn/1,73m2)= 32788 x [Créatinine(µmol/l)]s-1,154 x (âge)-0,203

x (0,742 si ♀) x (1,212 si Afro-Américain)Génération automatique par informatique des laboratoires*

selon âge et sexe ; correction pour ethnie négroïde : 1,21Corrélation : FG Iothalamate Formule MDRD R2= 0,88MDRD online calculator* : www.nkdep.nih.gov

Stevens LA N Engl J Med 2006;354:2473-2483 *Brosius FC Circulation 2006;114:1083-1087

Formules estimation FG [Créatinine]s → FG


Corrélation : FG Iothalamate Formule Cockcroft R2= 0,83 Corrélation : FG Iothalamate Formule MDRD R2= 0,88


Différences inter-laboratoires de calibration

pour mesure [Créatinine]s

Répercussions sur FG avec erreurs jusqu’à 20% sujet âgé ; obèse

Précision Formule MDRD > Cockcroft-Gault Formules inappropriées si FG > 60ml/mn/1,73m2

formules validées sur populations avec FGrisque de faux positif de maladie rénale chronique

Pharmacocinétique et nomogramme adaptation de dose Formule Cockcroft-Gault

Stevens LA N Engl J Med 2005;352:2122-2124 Stevens LA N Engl J Med 2006;354:2473-2483 Brosius FC Circulation 2006;114:1083-1087

Cystatine CInhibiteur de sérine protéaseProtéine basique non glycosylée 13 kDaFiltration, réabsorption et catabolisme tubulaire, sans excrétionProduction : toutes les cellules mononuclées

âge sexe poids tailletabagismedysthyroïdiesyndrome inflammatoire : [CRP]s

polyarthrite rhumatoïdecorticothérapietransplantés

Elimination extra-rénale : possible

Stevens LA N Engl J Med 2005;352:2122-2124 Stevens LA N Engl J Med 2006;354:2473-2483 Coresh J Ann Intern Med 2006;145:299-301 Brosius FC Circulation 2006;114:1083-1087

Maladie rénale chroniqueFacteur de risque cardiovasculaire

HUNT : Population Norvège (1)FG basale → Risque cardiovasculairePopulation générale âge > 20 ans [1995-97 → 06/2004]Maladie rénale chronique : 3069/65604 4,7%FG < 60 ml/mn/1,73m²Suivi moyen : 8 ans → Incidence évènementsFG basaleMortalité cardio-vasc IR terminaleml/mn/1,73m² 100 patients-années 100 patients-années> 60 0,445 – 59 3,5 0,0430 – 44 7,4 0,2< 30 10,1 2,6Facteurs prédictifs IR terminale :

FG, sexe ♂, âge < 70 ans, diabète ou hypertension

Hallan SI BMJ 2006;333:1047-1052

30 – 60 4,2 0,1

HUNT : Population Norvège (2)FG basale → Risque cardiovasculaire

Hallan SI BMJ 2006;333:1047-1052

0,4%

3,5%

7,4%

10,1%FG basale → Mortalité cardio-vasculaire

Medicare San Francisco (1)

FG → Risque cardiovasculaireInclusion : population générale, âge > 20 ans

dosage [créatinine]s ≥ 1 hors hospitalisation

1996-2000 N= 1 120 295

Exclusion : transplantation, dialyse

Suivi : 2,8 ans Perdus de vue : 22%

Âge moyen : 52 ans

Go AS N Engl J Med 2004;351:1296-1305Peralta CA J Am Soc Nephrol 2006;17:2892-2899


FG → Risque cardiovasculaire

Go AS N Engl J Med 2004;351:1296-1305

Mortalité globale Evènements cardio-vasculairesCoronaire, AVC, I cardiaque, AOMI


FG → Risque cardiovasculairePopulation générale : dosage [créatinine]s ≥ 1Suivi : 2,8 ans Perdus de vue : 22%FG basalemortalité globale évènements cardio-vascml/mn/1,73m² HR ajusté coronaire, AVC, I cardiaque, AOMI > 60 1* 1*45 59 1,2 1,430 44 1,8 2,015 29 3,2 2,8< 15 5,9 3,4Protéinurie > 300mg/l1,3 1,3bandelette > 1+ *HR ajusté

FG et protéinurie : facteurs de risque indépendants

Go AS N Engl J Med 2004;351:1296-1305

ALLHAT : hypertendus haut risque (1)FG basale → Risque cardiovasculaireInclusion : HTA, âge ≥ 55 ans et 1 autre risque cardio-vasc

maladie cardio-vasculairediabètetabagismeHVGHDL

1994-1998 N= 40514Exclusion : [créatinine]s > 177 µmol/l ou 20 mg/lSuivi : 6 ansFG basale < 60 ml/mn/1,73m2 : 18%Maladie cardio-vasculaire basale : 51%

Rahman M Arch Intern Med 2004;164:969-976Rahman M Ann Intern Med 2006;144:172-180

ALLHAT : hypertendus haut risque (2)FG basale → Risque cardiovasculaireMaladie coronaire : IDM, décès coronaireMaladie cardio-vasculaire :

CoronaireRevascularisation coronaire

pontage coronaire, angioplastie stent, athérectomieAngorAccident vasculaire cérébral Insuffisance cardiaqueArtériopathie oblitérante des membres inférieurs

claudication, revascularisation, angioplastie, amputationInsuffisance rénale terminale

décès lié IR, transplantation, dialyseSurvenue lors suivi : 6 ans

Rahman M Ann Intern Med 2006;144:172-180

ALLHAT : hypertendus haut risque (3)FG basale → Risque cardiovasculaireFG basaleCoronaire Cardio-vasc IR terminaleml/mn/1,73m² risque absolu≥ 90 8,5%26,5% 0,4% (n= 8126)60-89 10,8% 30,5% 1,0% (n= 18109) 2,9 [1,84,7]< 60 15,4% 40,0% 6,0% (n= 5662) p*< 0,001p*< 0,001p*< 0,001

HR*ajusté 1,4 [1,21,6] 1,35 [1,21,5] 20,3 [12,732,4]Suivi 6 ans *versus FG ≥ 90FG : facteur de risque indépendantFG : risque évènement cardiovasculaire >> IR terminale

Rahman M Ann Intern Med 2006;144:172-180

RENAAL : DNID type II(1)Macro-albuminurie Risque cardio-vascInclusion : DNID type II et néphropathie N= 1513

macro-albuminurie en Spot > 300 mg/g créatininurieou protéinurie > 500 mg/j et [créatinine]s >15 mg/l et 30mg/lProtocole : Losartan versus placeboSuivi : 3,4 ansCritère composite cardio-vasculaire :

IDM, angor instable, I cardiaque, AVC, décès cardio-vascrevascularisation périphérique ou coronaire

Stratification macro-albuminurie basale moyenne= 1800mg/g<1500mg/g ≥1500mg/g < 3000mg/g ≥3000mg/g

Stratification réduction albuminurie à 6 mois ▲ : -14%<0% ≥0% <30% ≥30% placebo ▲ : +4% Losartan ▲ : -28%

de Zeeuw Circulation 2004;110:921-927Brenner BM N Engl J Med 2001;345:861-869

Critère composite cardio-vasculaireIDM, angor instable, I cardiaque, AVC, décès cardio-vascrevascularisation périphérique ou coronaire

RENAAL : DNID type II(2)Macro-albuminurie Risque cardio-vasc


Macro-albuminurie basale : ≥ 3000mg/g versus < 1500mg/g HR CV ajusté = 1,9 [1,5 – 2,4] HR IC ajusté = 2,7[1,9 – 3,75]

Composite cardio-vasculaire Insuffisance cardiaque




Réduction macro-albuminurie à 6 mois : ≥0% <30% versus ≥30%HR CV ajusté = 0,65 [0,5 – 0,8] HR IC ajusté = 0,5[0,4 – 0,8]

Insuffisance cardiaqueComposite cardio-vasculaire




Réduction macro-albuminurie : 50% à 6 mois Risque* Cardio-Vasc : -18% Risque* Ins Cardiaque : -27%

Insuffisance cardiaqueComposite cardio-vasculaire

*risque ajusté

HOPE : patients haut risque cardio-vasc (1)Micro-albuminurie Risque cardio-vascInclusion : âge 55 ans ; maladie vasculaire ou diabète + autre facteur de risque cardio-vascN= 8206Exclusion : [créatinine]s > 200 µmol/l ou 23 mg/l

macroprotéinurie, insuffisance cardiaqueProtocole : Ramipril versus PlaceboSuivi moyen : 4,5 ansCritère composite cardio-vasculaire :

infarctus du myocarde, AVC, décès cardio-vasculaireSpot Microalbuminurie : basal puis annuel

18 mg/g x 8,84 2 mg/mmol ♀/♂Gerstein HC JAMA 2001;286:421-426

HOPE N Engl J Med 2000;342:145-153

HOPE : patients haut risque cardio-vasc (2)Micro-albuminurie Risque cardio-vascSPOT microalbuminurie basale 2 mg/mmol ♀/♂

diabètiques 33% non diabétiques 15%

SPOT : Facteur de risque continu, robuste, indépendantSuivi= 4,5 ansSPOT +SPOT - RR ajustés Ramipril

IDM, AVC, décès CVx23% 14% 1,8 [1,6 – 2,05]Mortalité globale 18% 9% 2,1 [1,8 – 2,4]Hosp IC congestive 7% 2% 3,2 [2,5 – 4,1]

IDM, AVC, décès CVx 13%Risque attribuable SPOT+ Mortalité globale 17%

Hosp IC congestive 31%

Gerstein HC JAMA 2001;286:421-426HOPE N Engl J Med 2000;342:145-153

HOPE : patients haut risque cardio-vasc (3)Micro-albuminurie Risque cardio-vascSPOT microalbuminurie basale 2 mg/mmol ♀/♂SPOT : Facteur de risque continu, robuste, indépendantSpot basal : Quartiles Suivi= 4,5 ans RR ajustés

mg/mmol IDM, AVC, décès CVx Mortalité globale Hosp IC cong

< 0,22 1110,22 0,57 1,1NS1,1 NS1,2 NS0,58 1,62 1,4[1,2 – 1,6] 1,5[1,2 – 1,75]1,95 [1,3 – 2,9]> 1,62 2,0[1,7 – 2,25]2,3[2,0 – 2,8] 3,8 [2,65 – 5,4]

Seuil cardiovasculaire SPOT = 0,5 mg/mmol≠ Risque néphropathie diabétique 2 mg/mmol


HOPE : patients haut risque cardio-vasc (4)Micro-albuminurie Risque cardio-vascSPOT : Facteur de risque continu, robuste, indépendant

Seuil cardiovasculaire SPOT = 0,5 mg/mmol≠ Risque néphropathie diabétique 2 mg/mmol


Mortalité globale

Spot basal : déciles

Spot : 2mg/mmol

LIFE : hypertendus avec HVG(1)

Micro-albuminurie Risque cardio-vascInclusion : HTA et HVG-ECG ; âge : 5580 ansN= 8206Exclusion : [créatinine]s > 160 µmol/l ou 18 mg/lProtocole : Losartan versus AténololSuivi moyen : 4,8 ansCritère composite cardio-vasculaire :

infarctus du myocarde, AVC, décès cardio-vasculaireSpot Microalbuminurie : basal puis annuel

30 300 mg/g x 8,84 3,5 35 mg/mmolStratification micro-albuminurie basale et sous traitement 0,5 mg/mmol 0,5 1 mg/mmol 13 mg/mmol > 3 mg/mmolSpot médiane basale = 1,21 mg/mmolSpot médiane à 1 an = 0,67 mg/mmol

Ibsen H Hypertension 2005;45:198-202Dahlöf B Lancet 2002;359:995-1003


Micro-albuminurie Risque cardio-vasc


Spot microalbuminurie

Critère compositeIDMAVC

décès CV

Stratificationselon variation

microalbuminurielors suivi



Spot microalbuminurie (mg/mmol) Composite CVSpot basal Spot à 1 an IDM, AVC, décès CVmédiane = 1,21 médiane = 0,67 suivi : 4,8 ans Spot basal < médiane Spot 1 an < médiane5,5%Spot basal < médiane Spot 1 an > médiane8,6%Spot basal > médiane Spot 1 an < médiane9,4%Spot basal > médiane Spot 1 an > médiane13,5%Globalement 9,4%

p< 0,001Modification Modificationmicroalbuminurie sous traitement risque CV sous traitement





Monitorage microalbuminurie élément de gestion HTA Spot avant traitementSpot durant traitement : 1x/an

Si microalbuminurie > 1 mg/mmol ou non modifiée sous Tttvérifier contrôle adéquat PAintervention sur autres facteurs de risque modifiablestabac, dyslipidémie, métabolisme du glucose

Risque CV si microalbuminurie 1,2 mg/mmolchez hypertendu avec HVG

Définition classique microalbuminurie 3,5 mg/mmolchez diabétique : risque CV x2 à 3 vs 0,5 mg/mmol

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Maladie rénale chronique détection Risque cardio-vasculaire