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MALADIE THROMBO-EMBOLIQUE VEINEUSE EN ONCOLOGIE : DIAGNOSTIC, RECOMMANDATIONS ET PRISE EN CHARGE
Dr. Corinne Frère
Service d’Hématologie Biologique
Groupement hospitalier Pitié-Salpêtrière Charles Foix
Assistance Publique Hôpitaux de Paris
1. Trousseau A. Clinique médicale de l’Hôtel-Dieu de Paris, T3:1865;654–712.
2. Farge et al. Thromb Res 2010;125:S108-S116.
3. Falanga & Zacharski. Ann Oncol 2005;16:696-701.
4. Monreal et al. J Thromb Haemost 2006;4:1950-1956.
CANCER
•4-20% des patients atteints d’un cancer
développeront un épisode de MTEV
• 50% des patients atteints d’un cancer
ont des signes de MTEV à l’autopsie
MALADIE THROMBOEMBOLIQUE VEINEUSE
• 20% des patients atteints d’une MTEV
ont un cancer actif
• 4-12% des patients atteints d’une MTEV
idiopathique ont un cancer sous-jacent
Courtesy of Pr. Dominique Farge
Association Cancer et Maladie Thromboembolique Veineuse
Première description en 1865, Armand Trousseau (Hôtel-Dieu, Paris)
Maladie Thromboembolique Veineuse (MTEV)
Thrombose sur cathéter
Thrombose veineuse profonde (TVP) Embolie pulmonaire (EP)
Le Cancer est un Facteur de Risque indépendant de MTEV
Odds ratio = 6.7 (95% CI, 5.2-8.6)
Adapted from Blom et al. JAMA 2005; 293:715-22.
MEGA (Multiple Environmental and Genetic Assessment) Study:
• 3220 patients avec premier épisode de MTEV
• 2131 témoins
Risque de MTEV
X 7
Le Risque de MTEV varie au cours de l’Evolution de la Maladie
Odds ratio = 6.7 (95% CI, 5.2-8.6)
Adapted from Blom et al. JAMA 2005; 293:715-22.
MEGA (Multiple Environmental and Genetic Assessment) Study:
• 3220 patients avec premier épisode de MTEV
• 2131 témoins
Risque de MTEV
X 7
Campello et al. Thromb Haemost 2018 ; 118:251-265
La Prévalence de la MTEV au cours du Cancer est en Augmentation
Absolute rates of venous thrombosis (per 1000 person-years)
for individual calendar years between 1997 and 2006
Timp et al. Blood 2013;122:1712-1723.
100
0 40 80 120 1800
20
40
80
60
MTEV + cancer
cancer
MTEV
Contrôles
Nombre de jours après l’ admission
Pro
babi
lité
des
décè
s%
0 5 10 15 20
100
80
60
40
20
Nombre d’années après le diagnostic
Survie à un an
Cancer + MTEV : 12%
Cancer sans MTEV : 36%
RR = 2.46 (IC 95% 2.25 – 2.68)
Levitan et al. Medicine (Baltimore). 1999 Sep;78(5):285–91.
Sørensen et al. New England Journal of Medicine. 2000 Dec 21;343(25):1846–50.
MTEV + cancer
Cancer sans MTEV
La MTEV est un Facteur de Mauvais Pronostic
Impact sur la Mortalité
EP fatale : • 1ère cause de mort subite chez les
patients atteints de cancer
• 10% des causes de décès chez les
patients hospitalisés
70%Cancer
progression
71%
VTE9%
Infection
9%
Respiratory
failure
4%
Bleeding 1% Aspiration
1%
Other
6%
Unknown
4%
MTEV : • 2ème cause de décès au
cours du cancer
Stein PD, et al. Chest. 1995;110:978-981
Sandler DA, et al. J R Soc Med. 1989;82:203-205
Nicolaides AN, et al. Int Angiology. 2006;25:101-106
Khorana AA et al: J Throm Haemost 2007; 5: 632-635
Lyman GH et al: J Clin Oncol 2009; 27: 4821-4826
Lyman GH: Cancer 2011; 117; 1334-1349
30%
Khorana et al. Clinicoecon Outcomes Res 2013; ;5:101–8
Health care claims data (2004–2009) from the IMS/PharMetrics® Patient-Centric database
• Patients atteints de cancer initiant une chimiothérapie
• Suivi de 12 mois
VTE
(n = 912)
without VTE
(n = 2736)
Impact sur les Dépenses de Santé
Ay et al. Thromb Haemost 2017; 117:219-230.
Facteurs liés au Cancer
• Type de Cancer
• Grade Histologique
• Stades avancés
• Période initiale après le diagnostic
Facteurs liés au patient
• Age
• IMC
• Comorbidités
• Antécédents de MTEV
• Thrombophilie (Facteur V Leiden)
Biomarqueurs
• NFS : plaquettes, hémoglobine, leucocytes
• D-dimères
• P-sélectine
• Autre : Prothrombine F1+2, CRP, MPs, VMP, sVEGF
Facteurs liés au traitement
• Chirurgie
• Immobilité & Hospitalisation
• Anticancéreux (chimiothérapie, hormonothérapie, anti-
angiogéniques, radiothérapie)
• Agents stimulants l’érythropoièse, transfusions
• Cathéter veineux centraux
La MVTE est un Maladie Multifactorielle
Risque de MTEV
X 2
X 2
X 2-5
X 2-4
Facteurs de Risque de MTEV chez les Patients avec Cancer
Facteurs liés au Cancer
• Type de Cancer
• Grade Histologique
• Stades avancés
• Période initiale après le diagnostic
Facteurs liés au patient
• Age
• IMC
• Comorbidités
• Antécédents de MTEV
• Thrombophilie (Facteur V Leiden)
Biomarqueurs
• NFS : plaquettes, hémoglobine, leucocytes
• D-dimères
• P-sélectine
• Autre : Prothrombine F1+2, CRP, MPs, VMP, sVEGF
Facteurs liés au traitement
• Chirurgie
• Immobilité & Hospitalisation
• Anticancéreux (chimiothérapie, hormonothérapie, anti-
angiogéniques, radiothérapie)
• Agents stimulants l’érythropoièse, transfusions
• Cathéter veineux centraux
La MVTE est un Maladie Multifactorielle
Risque de MTEV
X 2
X 4-17
Ay et al. Thromb Haemost 2017; 117:219-230.
Facteurs de Risque de MTEV chez les Patients avec Cancer
Timp et al. Blood 2013;122:1712-1723.
Taux d’incidence de MTEV pour 1000 personnes-année
Data from Horsted et al. Plos Med. 2012; 9: e1001275
Faible risque
Risque élevé
Le Risque varie en fonction du Type de Cancer
Regional Stage Metastatic Stage
Chew et al. Arch Intern Med 2006; 166:458-64.
Incidence cumulée de MTEV à deux ans de suivi par type et stade de cancer
California Cancer Registry Patient Discharge Data
235 149 patients atteints de cancer
Risque de MTEV
x20
Pour chaque type de Cancer, le risque de MTEV est corrélé
au stade de la maladie
Timp et al. Blood 2013;122:1712-1723.
Le Risque varie en fonction du Stade du Cancer
Ahlbrecht et al. J Clin Oncol 2012;30:3870-5.
G1 : tumeur bien differenciée
G2 : tumeur modérément differenciée
G3 : tumeur peu differenciée
G4 : tumeur peu differenciée
Vienna Cancer and Thrombosis Study (CATS),
Cohorte observationelle prospective, n=747
HR*, 2.0 (95% CI, 1.1 to 3.5)
P=0.015
*After adjustment for distant metastases, sex,
age, tumor histology , and tumor sites
8.2 %
4%
At 6 months
P=0.037
Le Risque varie en fonction du Stade Histologique
Blom et al. JAMA 2005; 293:715-22.
MEGA (Multiple Environmental and Genetic Assessment) Study: • 3220 patients avec premier épisode de MTEV• 2131 témoins
Le Risque est plus élevé dans les 3 mois qui suivent le diagnostic
….et persiste plusieurs années après la rémission
Strongman et al. Lancet 2019
UK Clinical Practice Research Datakink
108 215 patients atteints de de cancer et encore en vie au moins un an après le diagnostic de cancer appariés, sur l’âge et le
sexe, à 523 541 contrôles.
Facteurs liés au Cancer
• Type de Cancer
• Grade Histologique
• Stades avancés
• Période initiale après le diagnostic
Facteurs liés au patient
• Age
• IMC
• Comorbidités
• Antécédents de MTEV
• Thrombophilie (Facteur V Leiden)
Biomarqueurs
• NFS : plaquettes, hémoglobine, leucocytes
• D-dimères
• P-selectine
• Autre : Prothrombine F1+2, CRP, MPs, VMP, sVEGF
Facteurs liés au traitement
• Chirurgie
• Immobilité & Hospitalisation
• Anticancéreux (chimiothérapie, hormonothérapie, anti-
angiogéniques, radiothérapie)
• Agents stimulants l’érythropoièse, transfusions
• Cathéter veineux centraux
La MVTE est un Maladie Multifactorielle
Risque de MTEV
X 2
X 2-10
X 2-5
X 2-4 Agents cytotoxiques conventionnels
Cisplatine
Thalidomide, lenalidomide
Hormonothérapie (tamoxifène..)
Bevacizumab
Ay et al. Thromb Haemost 2017; 117:219-230.
Facteurs de Risque de MTEV chez les Patients avec Cancer
Age
Thrombopénie
Type & Stade
de Cancer
Insuffisance
rénaleInsuffisance
hépatique
Polymédication
Particularités Thérapeutiques chez le Patient atteint de Cancer
• Risque élevé de récidive et de saignement sous traitement anticoagulant
− Risque de récidive x 3 (HR, 3.2; IC à 95% CI, 1.9-5.4)
− Risque de saignement x 2 (HR, 2.2; IC à 95% CI, 1.2-4.1)
• Risque de récidive et de saignement sous traitement anticoagulant
variable selon le type de cancer & le stade du cancer
• Nombreuses comorbidités :
− Insuffisance rénale (50% des patients)
− Insuffisance hépatique
− Thrombopénie
− Métastases cérébrales
− Dénutrition, cachexie
• Polymédication/ Risque d’interactions médicamenteuses
• Nausées/Vomissements
Prandoni et al. Blood 2002; 100:3484-8
D’après Scotté et al. Cancers 2019; 11, 48
Dénutrition,
CachexieNausées,
vomissements
Mahé et al. Am J Med 2017; 130:337-347
Frere et al. Thromb Haemost 2018; 118:1119-1122
Year of Publication
FO
LL
OW
-UP
CANTHANOX
CLOT
ONCENOX
LITE
CATCH
VKA
LMWH
3m
6m
12 m
2002 2018 201920152006
From 2002 to 2019
RCTs for the Treatment and Secondary Prevention of VTE in Patients with Cancer
Ay et al. ESMO Open 2017;2:e000188
Recurrent VTE Major bleeding
CANTHANOX, Secondary Prevention Trial of Venous Thromboembolism With Enxoaparin
CLOT, Comparison of LMWH versus Oral Anticoagulant Therapy for the Prevention of Recurrent Venous Thromboembolism in Patients with Cancer
ONCENOX, Oncology and Enoxaparin; VKA, vitamin K antagonist; VTE, venous thromboembolism
LITE, Long-Term Innohep Treatment Evaluation; LMWH, low-molecular-weight heparin
CATCH, Comparison of Acute Treatments in Cancer Hemostasis
LMWH>VKA
RCTs of LMWH for the Treatment and Secondary Prevention of VTE in Patients with Cancer
Cihan Ay et al, ESMO Open 2017;2:e000188
Limitations of subgroup analyses :
• Patients with cancer not representative of patients at risk for cancer-associated VTE
• Only ̴15-30% of metastatic cancers
• Only ̴30% receiving chemotherapy
RR 0.65, 95% CI 0.38 to 1.09, p=0.10
RR 0.72, 95% CI 0.39 to 1.35, p=0.31
No difference
Phase III DOAC trials included more than 30,000 patients 1217
Phase III Clinical Trials of DOACs vs. VKAs in the Treatment of VTE: Sub-group Analyses of Patients with Cancer
En 2019 : Résultats de 2 nouvelles RCTs avec Puissance Suffisante
1- HOKUSAI Cancer VTE 2018
2- SELECT D 2018
Raskob et al. N Engl J Med 2018
Young et al. J Clin Oncol 2018
3- CARAVAGGIO ongoing
4- APICAT ongoing
NCT03045406
NCT03692065
Ongoing Studies
Published Studies
Year of Publication
FO
LL
OW
-UP
HOKUSAI CANCER-VTE
SELECT-D
CANTHANOX
CLOT
ONCENOX
LITE
CATCH
VKA
LMWH
ADAM-VTE
3m
6m
12 m
2002 2018 201920152006
New options for the Treatment and Secondary Prevention of VTE in Patients with Cancer.
PLACEBO
DOAC
Hokusai-VTE-Cancer: Edoxaban for the Treatment of Cancer-Associated Thrombosis
Study design:
• Prospective, randomized, open-label, blinded endpoint (PROBE), non-inferiority trial
• Stratified randomization for bleeding risk and dose adjustment
• 114 sites across North America, Europe, Australia and New Zealand
• Treatment for up to 12 months (at least 6 months); efficacy and safety data collected during the entire 12-month study period
• Independent blind adjudication of all suspected outcomes; severity of major bleeding also adjudicated
Study population: Patients (N=1050) with cancer* and objectively confirmed VTE#
N=1050
12 months
Edoxaban
60 mg od‡
Dalteparin
150 IU/kg
R
1:1
1 monthDay 0
Day ≥5
LMWH
Dalteparin
200 IU/kg
*Cancer must be other than basal-cell or squamous cell carcinoma of the skin, be active or diagnosed within 2 years prior to randomization and objectively confirmed. Active cancer was
defined as any of the following: diagnosis of cancer within the past 6 months; recurrent, regionally advanced or metastatic disease; currently receiving treatment or having received any
treatment for cancer during the 6 months prior to randomization; or a haematological malignancy not in complete remission; #symptomatic or incidental VTE; ‡dose adjustment to 30 mg od
in patients with a body weight ≤60 kg or CrCl 30–50 ml/min, or concomitant use of P-glycoprotein inhibitors
Raskob et al, N Engl J Med. 2018 Feb 15;378(7):615-624 a
15
5
0
Pat
ien
ts w
ith
rec
urr
ent
VT
E (
%)
Days
0
20
30 60 90 120
10
Edoxaban
Dalteparin
150 180 210 240 270 300 330 360
HR = 0.71 (95% CI; 0.48–1.06); P=0.09
Number of patients at risk
Dalteparin 522 480 437 415 395 370 356 340 320 307 281 245 168
Edoxaban 524 488 452 423 389 370 358 348 333 321 282 246 174
15
5
0Pat
ien
ts w
ith
maj
or
ble
edin
g (
%)
Days0
20
30 60 90 120
10
Edoxaban
Dalteparin
150 180 210 240 270 300 330 360
HR = 1.77 (95% CI; 1.03–3.04); P=0.04
Recurrent VTE Major Bleeding
Number of patients at risk
Dalteparin 522 484 447 426 404 375 358 343 323 308 282 248 168
Edoxaban 524 497 466 436 409 390 378 356 346 335 298 262 183
Hokusai-VTE-Cancer: Secondary outcomes
Raskob et al, N Engl J Med. 2018 Feb 15;378(7):615-624 a
*For patients with CrCl 30–49 ml/min dosing recommendations as in rivaroxaban SmPC; #if platelet counts were <50,000/mm3, rivaroxaban was discontinued until the platelet count recovered to >50,000/cm3
Study design: Prospective, randomized, open-label, multicentre pilot study
Rivaroxaban 15 mg bid for 21 days followed by 20 mg od*#
Study population: Active cancer with symptomatic DVT
and/or any PEECOG PS ≤ 2
Dalteparin 200 IU/kg od for the first 30 days followed by 150 IU/kg od
R
6 months
N=406
Open-label
SELECT-d: Pilot Study Comparing Rivaroxaban versus Dalteparin for the Treatment of Cancer-Associated Thrombosis
Stratification variables:• Stage of disease• Baseline platelet count • Type of VTE • Risk of clotting by tumor type
Index VTE was a PE
in 72% of patients
Young et al, J Clin Oncol. 2018 Jul 10;36(20):2017-2023.
40
35
30
25
20
15
10
5
0
0 1 2 3 4 5 6
Time from trial entry (months)
VT
E r
ecu
rren
ce (
%)
Dalteparin
Rivaroxaban
Cumulative VTE recurrence rate at 6 months
Rivaroxaban 4% (95% CI 2–9%)
Dalteparin 11% (95% CI 7–16%)
HR=0.43; 95% CI 0.19–0.99
Outcome, n (%*)
Rivaroxaban(n=203)
Dalteparin(n=203)
Major bleeding# * 11 (6) 6 (4)
Critical site 0 0
Fatal 1 1
Sites of major bleeding‡
Gastrointestinal 8 4
Genitourinary 1 0
Other 2 2
CRNM bleeding§ ** 25 (13) 7 (4)
*Cumulative rate at 6 months; #HR=1.83 (95% CI 0.68–4.96)
‡pts could have > one reason or site of bleeding;
§HR=3.76 (95% CI 1.63–8.69)
BleedingRecurrent VTE
Young et al, J Clin Oncol. 2018 Jul 10;36(20):2017-2023.
SELECT-d: Outcomes
Recommandations Internationales ITAC 2019
Farge D, Frere C, et al. Lancet Oncol. 2019 Oct;20(10):e566-e581
Adoptées par
Groupe d’experts internationaux multidisciplinaire:
15 experts, 2 méthodologistes, 1 infirmière, 2 patients, 83 reviewers indépendants
Méthodologie GRADE
Avec le soutien de
Debourdeau P, et al. J Thromb Haemost. 2013;11(1):71-80.
Farge D, et al. J Thromb Haemost. 2013;11(1):56-70.
Farge et al. Lancet Oncol 2016 Oct;17(10):e452-e466.
Farge D, Frere C et al. Lancet Oncol 2019 Oct;20(10):e566-e581
Méthodologie des Recommandations
Panel=Groupe d’experts internationaux multidisciplinaire (15 experts, 2 méthodologistes, 1 infirmière, 2 patients, 83 reviewers indépendants)
Méthodologie GRADE
Recommandations 2019 pour le Traitement Initial de la MTEV chez les Patients atteints de Cancer
Copyright © 1093790 (OPIC 28/02/2016)
• Les HBPM sont recommandées pour le traitement initial de la MTEV chez les patients atteints de cancer
ayant une clairance de la créatinine ≥30 mL.min-1. [Grade 1B]
• Chez les patients ne présentant pas un risque élevé de saignement gastro-intestinal ou génito-urinaire, le
rivaroxaban (dès J1) ou l’edoxaban (après 5 jours d’anticoagulation parentérale) peuvent également être
utilisés pour le traitement initial de la MTEV chez les patients atteints de cancer ayant une clairance de la
créatinine≥30 mL.min-1. [Grade 1B]
• L’HNF peut être également utilisée pour le traitement initial de la MTEV chez les patients atteints de cancer,
en cas de contre-indication ou de non-disponibilité des HBPM et des anticoagulants oraux directs (AOD).
[Grade 2C]
• Le fondaparinux peut être également utilisé pour le traitement initial de la MTEV chez les patients atteints
de cancer. [Grade 2D]
• La thrombolyse de la MTEV constituée ne peut être décidée qu’au cas par cas, en portant une attention
extrême aux contre-indications, notamment en cas de risque hémorragique (métastase cérébrale). [Avis
d’expert]
• En cas de CI aux anticoagulants ou de récidive d’EP malgré un traitement anticoagulant optimal, la pose de
filtre cave peut être envisagée dans le traitement initial de la MTEV chez le patient atteint de cancer. Une
réévaluation périodique des contre-indications est recommandée, et les anticoagulants doivent être repris
dès que leur utilisation est sans danger. [Avis d’expert]
Inchangée
Nouveau
Inchangée
Inchangée
Inchangée
Inchangée
• Les HBPM sont préférées aux AVK pour le traitement de la MTEV chez les atteints de cancer ayant une
clairance de la créatinine ≥30 mL.min-1. [Grade 1A]
• Les AOD sont recommandés pour le traitement de la MTEV chez les atteints de cancer ayant une clairance
de la créatinine≥30 mL.min-1, en l’absence d’interaction médicamenteuse, d’altération de l’absorption
gastro-intestinale [Grade 1A]. Ils sont à utiliser avec prudence en cas de cancer digestif, en particulier en
cas de tumeur du tractus digestif supérieur, compte tenu du risque élevé de saignement observé avec
l’edoxaban et le rivaroxaban.
• Les HBPM ou les AOD doivent être utilisés pour une durée minimale de 6 mois pour traiter la MTEV
constituée chez les patients atteints de cancer. [Grade 1A]
• Après 6 mois de traitement, la décision de poursuivre ou d’arrêter les anticoagulants (AOD, AVK ou HBPM)
doit être basée sur une évaluation individuelle du rapport bénéfice / risque, de la tolérance, de la
préférence des patients et de l’activité tumorale. [Avis d’experts]
Traitement des récidives de MTEV
• En cas de récidive de MTEV, trois options peuvent être envisagées : augmentation des doses d’HBPM chez
les patients traités par HBPM (de 20% à 25%) ou relai par AOD, arrêt des AOD et prescription d’HBPM
chez les patients traités par AOD, arrêt des AVK et prescription d’HBPM ou d’AOD chez les patients traités
par AVK. [Avis d’experts]
Recommandations 2019 pour le Traitement d’entretien (jusqu’à 6 mois) et au long cours (après 6 mois)de la MTEV chez les Patients atteints de Cancer
Inchangée
Nouveau
Mise à jour
Inchangée
Mise à jour
Riess et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2018 Dec;132:169-179.
The anticoagulant activity of DOACs can be highly influenced
by CYP3A4 and P-gp inhibitors and inducers
Métabolisme et Elimination des AOD
Riess et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2018 Dec;132:169-179.
The anticoagulant activity of DOACs can be highly influenced
by CYP3A4 and P-gp inhibitors and inducers
Métabolisme et Elimination des AOD
Drug-drug interaction or no drug-drug interaction ?
That is the question….
EHRA Practical Guidelines. Steffel et al. Eur Heart J 2018.
Interactions AOD-Anticancéreux
A prendre en compte +++, surtout si
inhibition
concomittante de 3A4/P-gp
HBPM prolongée > AOD ?
‡ TKI :
crizotinib, idelazib, imatinib, lapatinib,
nilotinib, lenvatinib, sunitinib, vandetinib
Hormonothérapies :
tamoxifène, enzalutamide, arbiraterone
Immunomodulateurs :
Cyclosporine, tacrolimus
Non recommandé (induction) Non recommandé (inhibition)
Envisager réduction posologique (inhibition)Précaution (induction)
Vers une Médecine Personnalisée
→ Identification des patients à risque hémorragique :
• Chirurgie récente (< 2 semaines)
• Traitement concomittant par AAP
• Cancer SNC ou métastase cérébrale ou cancer avancé et métastatique
• Traitement concomittant par AAP
• Cancer SNC ou métastase cérébrale ou cancer avancé et métastatique
• Cancers gastro-intestinaux et uro-génitaux
• Bevacizumab < 6 semaines, interactions médicamenteuse potentielles / AOD
(CYP3A4, P-gp…)
• Age avancé, insuffisance rénale, anémie, thrombopénie…
→ Toujours prendre en compte:
• Les contre-indications
• Les comorbidités
• Le risque hémorragique
• Les interactions médicamenteuses
• Les préférences du patients
• Un traitement d’au minimum 3 mois est recommandé
pour les thromboses sur cathéter central
symptomatiques ; il est conseillé d’utiliser une HBPM. Les
AVK ou les AOD peuvent aussi être utilisés mais il
n’existe pas d’étude comparant ces différents
anticoagulants. [Avis d’experts]
• Le cathéter central peut être laissé en place s’il est
fonctionnel, bien positionné, non infecté et si l’évolution
des symptômes est favorable sous traitement
anticoagulant. Que le cathéter soit laissé en place ou
retiré, la durée du traitement n’est pas standardisée. [Avis
d’experts]
Recommandations 2019 pour le Traitement de la Thrombose veineuse sur cathéter central
Inchangée
Inchangée
Farge D, Frere C, et al. Lancet Oncol. 2019 Oct;20(10):e566-e581 Kraaijpoel et al. Blood 2019
From: Venous Thromboembolism After Major Cancer Surgery: Temporal Trends and Patterns of Care
Trin et al. JAMA Surg. 2014;149(1):43-49.
OVERALL PREVALENCE OF IN-HOSPITAL VTE = 1.3%
(DVT+PE)
Estimated annual percentage increase of 4.0%
Incidence de la MTEV après Chirurgie Oncologique Majeure
Nationwide Inpatient Sample (NIS)
• n= 2 508 916
Trin et al. JAMA Surg. 2014;149(1):43-49.
Incidence de la MTEV après Chirurgie Oncologique Majeure
Nationwide Inpatient Sample (NIS)
• n= 2 508 916
Haas S et al. Thromb Haemost. 2005; 94: 814-9.
cancer
n=16,954
cancer
n=6124P
TVP post-op 0.61% 1.26% <0.0001
EP non fatale 0.27% 0.54% <0.0003
EP fatale 0.11% 0.41% <0.0001
Décès 0.71% 3.14% <0.0001
Risque x 2
Risque x 2
Risque x 4
Risque x 4
Quel est le risque de MTEV en milieu chirurgical chez les patients atteints d’un cancer ?
Agnelli, Ann Surg 2006; 243: 89-95.
Registre @RISTOS, n=2373 pts :
Cohorte Prospective en chirurgie oncologique
• MTEV=2.1%, n=50 pts (décès=0.8%, n=19 pts)
• Incidence variable selon le cancer
• 40% des évènements : après sortie de l’hôpital
• EP : 46% des décès post-op à 30 jours
Recommandations 2019 pour la Prophylaxie de la MTEV en milieu chirurgical
• HBPM en 1 injection par jour ou HNF en 3 injections par jour ; cette prophylaxie pharmacologique doit être
débutée 12 à 2 heures avant l’intervention et être poursuivie au moins 7 à 10 jours. Il n’y a pas de
données permettant d’affirmer la supériorité d’une HBPM sur une autre. [Grade 1A]
• Il n’existe aucune donnée justifiant l’emploi du fondaparinux comme alternative aux HBPM pour la
prévention primaire de la MTEV post-opératoire chez les patients atteints de cancer devant subir une
intervention chirurgicale. [Grade 2C]
• L’utilisation de la dose prophylactique d’HBPM la plus élevée est recommandée pour prévenir la MTEV
post-opératoire chez les patients atteints de cancer devant subir une intervention chirurgicale. [Grade 1A]
Inchangée
Inchangée
Inchangée
Farge D, Frere C, et al. Lancet Oncol. 2019 Oct;20(10):e566-e581
3 RCTs, 4 observational studies
n=2292 cancer patients
Faragasanu et al. Ann Surg Oncol. 2016 May;23(5):1422-30.
3 RCTs, 3 observational studies
n=2078 cancer patients
Guo et al. Annals of Surgery. 265(6):1087–1093
Benefit of extended Thromboprophylaxis
Recommandations 2019 pour la Prophylaxie de la MTEV en milieu chirurgical
• Une prophylaxie prolongée (4 semaines) par HBPM est indiquée pour prévenir la MTEV post-opératoire
après chirurgie majeure par laparotomie chez les patients atteints de cancer qui sont à haut risque de
MTEV et à faible risque hémorragique . [Grade 1A]
• Une prophylaxie prolongée (4 semaines) par HBPM est indiquée pour prévenir la MTEV post-opératoire
après une chirurgie laparoscopique, de la même façon qu’en cas de laparotomie . [Grade 2C]
• La prophylaxie mécanique n’est pas recommandée en monothérapie excepté quand les méthodes
pharmacologiques sont contre indiquées. [Grade 2B]
• La pose de filtre cave n’est pas recommandée . [Grade 1A]
Mise à jour
Inchangée
Inchangée
Inchangée
Farge D, Frere C, et al. Lancet Oncol. 2019 Oct;20(10):e566-e581
• Une prophylaxie par HBPM ou fondaparinux, en cas de clairance de la créatinine≥30 mL.min-1, ou par
HNF est recommandée chez les patients atteints de cancer hospitalisés et à mobilité réduite [Grade 1B].
Dans ce contexte, les AOD ne sont pas recommandés en routine [Avis d’experts]Mise à jour
Farge D, Frere C, et al. Lancet Oncol. 2019 Oct;20(10):e566-e581
Recommandations 2019 pour la Prophylaxie de la MTEV en milieu médical
• Chez les patients ambulatoires traités par chimiothérapie systémique, une prophylaxie pharmacologique
systématique par HBPM, AVK ou AOD n’est pas recommandée [Grade 1B]. Mise à jour
Farge D, Frere C, et al. Lancet Oncol. 2019 Oct;20(10):e566-e581
Recommandations 2019 pour la Prophylaxie de la MTEV en milieu médical
7,3
13,5
8,5
14,8
6
11,7
6,1
11,4
4,6
9,8
8,3
16,2
11,6
21,3
0
5
10
15
20
25
All Lung Colonrectum
Ovary Bladder Stomach Pancreas All Lung Colonrectum
Ovary Bladder Stomach Pancreas
Lyman et al. Oncologist. 2013.
AT 3.5 MONTHS AT 12 MONTHS
Cu
mu
lati
ve In
cid
ence
of
VT
E (
%)
Retrospective study, United States IMPACT health care claims database
N=24,479 cancer patients starting chemotherapy from January 2005 through December 2008
Spencer et al. Arch Intern Med. 2007
THROMPOPROPHYLAXIS WARRANTED
THROMPOPROPHYLAXIS NEEDS TO BE TARGETED
26% OF ALL VTE
74% OF ALL VTE
Shift in Cancer-associated VTE: predominance in the outpatient setting
PROTECHT Study
(n=1150)
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
Placebo Nadroparin 3800 IU
3,9
2
Rate of VTE (%) at 4 months
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
Placebo Semuloparin 20 mg
3,4
1,2
Rate of VTE (%) at 3.5 months
SAVE-ONCO Study
(n=3212)
Agnelli et et al. N Engl J Med 2012; 366: 601-609.Agnelli et al. Lancet Oncol 2009;10: 943-949.
All Cancer Patients
Low event rates in
the placebo arm
Low event rates in
the placebo arm
RRR=49%RRR=65%
p = 0.02HR 0,36 (95% CI 0,21-0,60)
p < 0,001
Primary prophylaxis in ambulatory cancer patients receiving chemotherapy
Di Nisio et al. Cochrane Database Syst Rev. 2016.
Updated Cochrane systematic review 9 studies, 3284 participants
LMWH significantly reduced symptomatic VTE : RR 0.54, 95% CI 0.38 to 0.75
13 studies, 6356 participants
No difference in major bleedings : RR 1.44, 95% CI 0.98 to 2.11
Primary prophylaxis in ambulatory cancer patients receiving chemotherapy
NNT* = 30
*Assuming a background risk of 71 symptomatic VTE events per 1000 patients
Primary prophylaxis in ambulatory cancer patients receiving chemotherapy
Di Nisio et al. Cochrane Database Syst Rev. 2016.
• Chez les patients ambulatoires traités par chimiothérapie systémique, une prophylaxie pharmacologique
systématique par HBPM, AVK ou AOD n’est pas recommandée [Grade 1B]. Mise à jour
Farge D, Frere C, et al. Lancet Oncol. 2019 Oct;20(10):e566-e581
Recommandations 2019 pour la Prophylaxie de la MTEV en milieu médical
Bénéfice d’une Thromboprophylaxie Primaire chez les Patients avec Cancer du Pancréas métastatique ou localement avancé
CONKO-004 Study
(n=312)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Placebo Enoxaparin
15,1
6,4
Taux de MTEV(%) à 12 mois
0
5
10
15
20
25
30
Placebo Dalteparin
28
12
Taux de MTEV(%) à 12 mois
FRAGEM-UK Study
(n=123)
Marayevas et al. Eur J Cancer 2012; 48: 1283–1292.Pelzer et al. J Clin Oncol 2015; 33: 2028–2034.
66% réduction de risque
HR=0.40 (95 % CI, 0.19–0.83)
85% réduction de risque
RR= 0.42(95 % CI, 0.19–0.94)
• Une prophylaxie primaire pharmacologique par HBPM peut être indiquée chez les patients ambulatoires
atteints de cancer du pancréas localement avancé ou métastatique traités par chimiothérapie systémique
ayant un faible risque hémorragique [Grade 1B].
• Une prophylaxie primaire pharmacologique par HBPM n’est pas indiquée en dehors des études cliniques
chez les patients ambulatoires atteints de cancer du poumon localement avancé ou métastatique traités
par chimiothérapie systémique, y compris ceux ayant un faible risque hémorragique [Avis d’experts].
Inchangée
Mise à jour
Farge D, Frere C, et al. Lancet Oncol. 2019 Oct;20(10):e566-e581
Recommandations 2019 pour la Prophylaxie de la MTEV en milieu médical
Predictive Models for Cancer-associated VTE
Vienna CATS
score
PROTECHT
ScoreCONKO
Score
Khorana
Score
COMPASS-
CAT
Score
Simplified
Vienna CATS
score
ONCOTEV
Score
2008 2017 201820122010 2013
Tic-ONCO
Score
Predictive Models for Cancer-associated VTE : The Khorana Score
4066 Cancer patients initiating chemotherapy
Follow-up : 4 cycles chemotherapy
Primary outcome : VTE events
Prospective observational study“Awareness of Neutropenia in Chemotherapy”
2701 1365
Derivation cohort Validation cohort
No difference in baseline characteristics
Khorana et al. Blood 2008;111:4902-4907.
Predictive Models for Cancer-associated VTE : The Khorana Score
Khorana et al. Blood 2008;111:4902-4907.
2701
1365
Derivation cohort
Validation cohort
60 VTE
28 VTE
88 VTE
Median follow-up :
73 days
2.2% 2.2%
4066
Study population
No difference in baseline characteristics
Predictive Models for Cancer-associated VTE : The Khorana Score
Khorana et al. Blood 2008;111:4902-4907.
Predictive Models for Cancer-associated VTE : The Khorana Score
Khorana et al. Blood 2008;111:4902-4907.
Derivationcohort
Validation cohort
Negative Predictive Value 98.5 % 98.5 %
Positive Predictive Value 7.1 % 6.7 %
Sensitivity 40 % 35.7 %
Specificity 88 % 89.6 %
C-index 0.7
External validation of the Khorana Score
Ay et al. Blood 2010; 116: 5377–5382.
819 Cancer patients who have not recently received
chemotherapy (within the last 3 months),
radiotherapy, and surgery (within the last
2weeks).
Follow-up : 2 years
Prospective observational study
Primary outcome : objectively confirmed VTE
External validation of the Khorana Score
Ay et al. Blood 2010; 116: 5377–5382.
17.7%
9.6%
3.8%
1.5%
Negative Predictive Value 94%
Positive Predictive Value 22.1 %
Sensitivity 31.9 %
Specificity 91.9 %
n=93
n=221
n=229
n=276
At 6 months
Prospective observational study
n=819 (61 VTE, 7.4%)
Median follow-up=656 days
7.1 %
40 %
dKS
External validation of the Khorana Score
Khorana et al. Thromb Res 2018
Study Type, specific patient population Duration Study
population
Low-risk (Score = 0);
rate of VTE
Intermediate –risk (Score = 1–2); rate of
VTE
High-risk(Score ≥ 3);
rate of VTE
Kearney et al. 2009 Retrospective 2 years 112 5% 15.9% 41.4%
Ay et al. 2010 Prospective 643 days 819 1.5% (0.6%–3.9%) Score = 1: 3.8% (1.9%–7.4%)
Score-2: 9.6% (6.2%–14.7%)
17.7% (95% CI: 11.0%–27.8%)
Moore et al. 2011 Retrospective, use of cisplatin 932 13% 17.1% 28.2%
Mandala et al. 2012 Retrospective, phase I 2 months 1415 1.5% 4.8% 12.9%
Verso et al. 2012 Retrospective 113 days 378 3% 11.1%
Moinat et al. 2014 Prospective, CVP 3 months 1097 NA NA OR 3.5 (95% CI 1–12.3)
Khorana et al. 2014 Prospective 3 months 35 NA NA 23%
Lustig et al. 2015 Prospective 3 months 580 4% NA 11% (score ≥ 2)
Santi et al. 2017 Pooled analysis, NHL NA 1717 2.2% (95% CI, NA) 4.5% (95% CI 2.3–6.7) 6.6% (95% CI 24–10.8)
Posch et al. 2016 Prospective 2 years 1685 Score = 1: HR 3.23 (1.53–6.81, p = 0.002)
Score = 2: HR 4.63 (2.20–9.75, p < 0.001)
HR 6.47(2.99–14.00), p < 0.001
Patell et al. 2016 Retrospective Hospitalization 2780 NA Score ≥ 2 OR 1.71 (1.16–2.59) OR 2.54 (1.29–5.03)
Parker et al. 2016 Retrospective Hospitalization 1398 1.4% 3.2% 5.4%
OR 3.9 (1.4–11.2)
Van Es et al. 2017 Individual patient level meta-analysis 6 months 3403 6.4% (combined intermediate/low risk) 9.8%
OR 1.6(95%-CI 1.1–2.2)
Douce et al., 2017 Retrospective 6 months, 3 years 1583 C statistic for score: 0.61 (6 months)0.59 (3 years)
CASSINI Evaluated Rivaroxaban for Thromboprophylaxis in High-Risk Ambulatory Cancer Patients Receiving Systemic Therapy
Study population: Patients with various cancer
types initiating systemic chemotherapy at high risk
of VTE
Short design: Multinational, multicentre, randomized,
double-blind, placebo-controlled
phase IIIb superiority study
R
Rivaroxaban 10 mg od
Placebo
N=700
Rationale: To Rationale: Assess the efficacy and safety of rivaroxaban versus placebo for VTE prophylaxis in ambulatory
cancer patients initiating systemic cancer therapy and at high risk of VTE
CUS CUS CUS CUS
30-dayfollow-up
End of study or VTE-related death
180±3 days treatment period with follow-up visits every 8 weeks (±7days)
FPFV: Q4-15; LPLV: Q3-18
Indication: VTE prevention in patients with cancer
AA Khorana et al. N Engl J Med 2019;380:720-728.
Primary efficacy outcome :
1st episode of objectively documented major VTE
(proximal DVT or PE or VTE-related death) within the first
180 days (±3 days) after randomization
Study population:
Patients with :• newly diagnosed cancer site or
progression after partial remission • initiating systemic chemotherapy • at high risk of VTE (K. score≥2)
+2
+2
+1
+1
KS
<15 % ECOG≥2
Median Age : 63 yrs
AA Khorana et al. N Engl J Med 2019;380:720-728.
CASSINI : Characteristics of the Patients
On-treatment
HR, 0.40; 95% CI, 0.20-0.80; P=0.007
Placebo, 6.41%
Rivaroxaban, 2.62%
=
AA Khorana et al. N Engl J Med 2019;380:720-728.
Up to Day 180 (primary)
HR, 0.66; 95% CI, 0.40-1.09; P=0.101
Placebo, 8.79%
Rivaroxaban, 5.95%
38.7% of events in subjects who
had discontinued drug
ns
Rates of VTE (proximal DVT or PE or VTE-related death)
=
=
==
=
=
=
=
No difference in any safety endpoints
Rates of Major and CRNM Bleeding
AA Khorana et al. N Engl J Med 2019;380:720-728.
Study population:
Patients with :• newly diagnosed cancer site or
progression after partial remission • initiating systemic chemotherapy • at high risk of VTE (K. score≥2)
Short design: Phase II, randomized, double-blind,
placebo-controlled
R
Abixaban 2.5 mg bid
Placebo
N=574
Rationale: To Assess the efficacy and safety of apixaban versus placebo for VTE prophylaxis in ambulatory cancer patients
initiating systemic cancer therapy and at high risk of VTE
End of study
Indication: VTE prevention in patients with cancer
30-dayfollow-up
180±3 days treatment period
Primary efficacy outcome :
1st episode of objectively documented major VTE
(proximal DVT or PE) within the first 180 days (±3 days)
after randomization
M Carrier et al. N Engl J Med 2019;380:711-719.
Apixaban for the Prevention of VTE in Cancer Patients (AVERT)
+1
+2
+2
+1
+1+1+1+1
KS
<15 % ECOG≥2
Mean Age : 61 yrs
DiscontinationRates
105/288 (36,4%)153/275 (55,6%)
AVERT: Characteristics of the Patients
M Carrier et al. N Engl J Med 2019;380:711-719.
Median duration of the treatment period :
• Apixaban group : 157 days (IQR 78-168)
• Placebo group : 155 days (IQR 83-168)
Median duration of follow-up : 183 days in each group
ITT Analysis
NTT = 17
HR, 0.41; 95% CI, 0.26 to 0.65; P<0.001)
HR, 2,00; 95% CI, 1,01 to 3,95; P=0.046)
=
ITT Analysis
AVERT: Efficacy and Safety Outcomes
M Carrier et al. N Engl J Med 2019;380:711-719.
Recommandations 2019 pour la Prophylaxie de la MTEV en milieu médical
• Chez les patients ambulatoires traités par
chimiothérapie systémique à risque intermédiaire
ou élevé de MTEV (cancer du pancréas ou score
de Khorana ≥2), en l’absence de saignement actif
et en l’absence de risque hémorragique élevé, une
prophylaxie pharmacologique par AOD
(rivaroxaban ou apixaban) est recommandée
[Grade 1B]
Nouveau
Score de KHORANA
Tumeurs à très haut risque : Estomac, Pancréas +2
Tumeurs à haut risque : Lymphome, Poumon, Vessie,
Gynécologique, Testicule+1
Plaquettes ≥ 350 G/L +1
Hémoglobine < 10 g/dL ou utilisation ASE +1
Leucocytes > 11 000/mm3 +1
IMC >35 kg/m2 +1
• Chez les patients atteints de myélome multiple et traités par IMIDs (thalidomide et lenalidomide) en
association avec des corticoïdes et/ou une chimiothérapie systémique, une prophylaxie primaire de la
MTEV est recommandée [Grade 1A]; dans cette situation les AVK à doses réduites ou thérapeutiques, les
HBPM à doses prophylactiques et les faibles doses d’aspirine ont montré des effets similaires sur la
prévention de la MTEV [Grade 2C].
Inchangée
Farge D, Frere C, et al. Lancet Oncol. 2019 Oct;20(10):e566-e581
Recommandations 2019 pour la Prévention de la Thrombose sur cathéter central
• L’utilisation d’anticoagulants n’est pas recommandée dans la prophylaxie de la thrombose veineuse sur
cathéter central. [Grade 1A]
• Le cathéter doit être insérés du côté droit, dans la veine jugulaire, l’extrémité distale du cathéter doit se
situer à la jonction veine cave supérieure oreillette droite. [Grade 1B]
• Pour les patients nécessitant la mise en place d’un cathéter veineux central, nous suggérons l’utilisation
d’un cathéter à chambre implantable plutôt que celle d’un PICC-line. [Guidance]
Inchangée
Inchangée
Nouveau
Farge D, Frere C, et al. Lancet Oncol. 2019 Oct;20(10):e566-e581
Recommandations 2019 pour la Prévention de la Thrombose sur cathéter central
• L’utilisation d’anticoagulants n’est pas recommandée dans la prophylaxie de la thrombose veineuse sur
cathéter central. [Grade 1A]
• Le cathéter doit être insérés du côté droit, dans la veine jugulaire, l’extrémité distale du cathéter doit se
situer à la jonction veine cave supérieure oreillette droite. [Grade 1B]
• Pour les patients nécessitant la mise en place d’un cathéter veineux central, nous suggérons l’utilisation
d’un cathéter à chambre implantable plutôt que celle d’un PICC-line. [Guidance]
Inchangée
Inchangée
Nouveau
Farge D, Frere C, et al. Lancet Oncol. 2019 Oct;20(10):e566-e581
Situations Spéciales
• Chez les patients atteints de tumeurs cérébrales, les HBPM ou les AOD peuvent être utilisés pour le
traitement de la MTEV constituée. [Grade 2B]
• Une prophylaxie primaire par HBPM ou HNF, débutée en post opératoire, est recommandée chez les
patients atteints de tumeur cérébrale devant subir une intervention neurochirurgicale. [Grade 1A]
• Une prophylaxie primaire par HBPM ou HNF chez les patients atteints de tumeur cérébrale et ne devant
pas subir une intervention neurochirurgicale n’est pas recommandée. [Grade 1B]
Mise à jour
Inchangée
Inchangée
Farge D, Frere C, et al. Lancet Oncol. 2019 Oct;20(10):e566-e581
Situations Spéciales
• En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance créatinine < 30 mL.min-1), une HNF avec relais précoce par
AVK (dès J1) ou les HBPM avec ajustement posologique en fonction de l’activité anti-Xa sont conseillées
pour le traitement de la MTEV constituée chez les patients atteints de cancer. [Avis d’experts]
• En cas d’insuffisance rénale sévère (clairance créatinine < 30 mL.min-1), une compression veineuse peut
être utilisée. La prophylaxie pharmacologique doit être envisagée au cas par cas, et dans cette situation,
une HNF peut être utilisée. [Avis d’experts]
Inchangée
Inchangée
Farge D, Frere C, et al. Lancet Oncol. 2019 Oct;20(10):e566-e581
Situations Spéciales
• Chez les patients atteints de cancer avec thrombopénie, des doses standard d’anticoagulants peuvent être
utilisées pour le traitement de la MTEV constituée si le taux des plaquettes est supérieur à 50 G.L-1 en
l’absence de signe hémorragique. Pour les patients avec un taux de plaquettes inférieur à 50 G.L-1, la
décision de traiter et le choix des doses d’anticoagulants doivent être discutés au cas par cas avec la plus
grande précaution. [Avis d’experts]
• Chez les patients atteints de cancer avec thrombopénie modérée (taux de plaquettes supérieur à 80 G.L-
1), la prophylaxie pharmacologique peut être utilisée si le taux de plaquettes est supérieur à 80 G.L-1 ; si le
taux de plaquettes est inférieur à G.L-1, la prophylaxie pharmacologique doit être discutée au cas par cas
et une surveillance rapprochée est recommandée. [Avis d’experts]
Inchangée
Inchangée
Farge D, Frere C, et al. Lancet Oncol. 2019 Oct;20(10):e566-e581
Situations Spéciales
• Chez les femmes enceintes atteintes de cancer, les HBPM doivent être utilisées pour le traitement curatif
et la prévention de la MTEV. [Avis d’experts] Mise à jour
• En cas de chirurgie chez les patients obèses, il est nécessaire de considérer l’utilisation de la dose
prophylactique d’HBPM la plus élevée. [Avis d’experts]Nouveau
Farge D, Frere C, et al. Lancet Oncol. 2019 Oct;20(10):e566-e581
Pour plus d’informations
Site web ITAC: www.itaccme.com
Site web GFTC: www.thrombose-cancer.com
Site web ICTHIC: www.icthic.com/en