Maladies à empreinte

Croisements interspécifiques cheval/âne

- Croisement âne:jument = mulet

- Croisement cheval/ânesse = bardot

Même information génétique, mais phénotype différent

Modification de certains gènes selon qu’ils sont transmis par le

mâle ou la femelle : empreinte parentale

MALADIES SOUMISES A EMPREINTE

Embryon diploïde = 1 chromosome d’origine maternelle 1 chromosome d’origine paternelle

Expérience = embryon diploïde gynogénique (deux pronuclei femelles)arrêt précoce du développementpetit embryontissus extra embryonnaires atrophiés

embryon diploïde androgénique (deux pronuclei mâles)arrêt du développementembryon pas développétissus extra embryonnaires quasi N

ROLE COMPLEMENTAIRE des GENOMES Paternel et Maternel

Maternel favorise le développement de l’embryonPaternel favorise le développement des tissus extra embryonnaires

Les génomes paternel et maternel ne sont pas identiques = empreinte parentale

Empreinte parentale = expression monoallélique de certains gènes, dépendante de l’origine maternelle ou paternelle

- un gène peut être soumis à empreinte seulement dans un tissu particulier (placenta) ou à un moment particulier (développement embryonnaire)

- Les gènes soumis à empreinte sont le plus souvent regroupés dans des domaines chromatiniens particuliers qui sont contrôlés par un centre d’empreinte ou centre d’inactivation

- Ce centre d’empreinte va gouverner les gènes qui sont sous sa dépendance et éventuellement les inactiver par méthylation

IC

paternel

maternel

Quand un gène est soumis à empreinte , il ne s’exprime que s’il est porté par

le chromosome paterneloule chromosome maternel

PWS

AS

IC

PWS

ASIC

Chromosome 15 q 11- q13

Une expression différentielle de certains gènes en fonction du parent transmetteur • Cette expression parent spécifique est sous tendue par une méthylation différentielle au niveau de loci (DMR) qui peuvent être dans le gène ou à distance du gène • La méthylation contrôle l'expression par son rôle dans la compaction de la chromatine, empêchant l'accès des protéines du complexe de transcription à leur site de liaison sur l'ADN ; les mécanismes mis en jeu pour assurer l'expression d'un seul allèle son variés • Certaines DMR assurent le contrôle de l'expression de plusieurs gènes dans une même région.

CARACTERISTIQUES DE L’EMPREINTE

- L’empreinte s’effectue dans la lignée germinale et doit être annulée

et relancée à chaque génération en fonction du sexe de l’individu

- C’est le centre d’empreinte qui gouverne ce processus.

M

IC

Mère

Fils

ICmuté

père

PM

P

P

M

M

SUJETS NORMAUX

M

SUJETS PWS

P +

M +

PRADER-WILLI

Période néonatale = Hypotonie sévère Retard de croissance Difficultés alimentaires

Vers 2 ans démarre une hyperphagie incontrôlée : obésité

Petite taille

Hypogonadisme

Retard mental léger à modéré

FREQUENCE 1/10000

Prader-Willi

Prader-Willi

Absence ou inactivation d’un ensemble de gènes de la région 15q12 du chromosome 15 PATERNEL

ANOMALIES GENETIQUES

1°/ Délétions = 70% des cas

IC Paternel

IC Maternel

2°/ Disomies = 28% des cas

IC Maternel

IC Maternel

3°/ Mutation du centre d’empreinte = 2% des casQuand le centre d’empreinte est muté, les cellules germinales perdent la possibilité de donner l’épigénotype approprié. Dans ce cas l’enfant hérite de son père un chrom 15 avec un épigénotype maternel (de la mère de son père)

Méïose 1 : non disjonction

Méïose 2

ou ou

fécondation

Sauvetage de la trisomie

HétérodisomieMECANISMES DE LA DISOMIE

Méïose 1

Méïose 2: non disjonction

ou

fécondation

Sauvetage de la trisomie

IsodisomieMECANISMES DE LA DISOMIE

Absence ou inactivation d’un ensemble de gènes de la région 15q12 du chromosome 15 PATERNEL

ANOMALIES GENETIQUES

1°/ Délétions = 70% des cas

IC Paternel

IC Maternel

2°/ Disomies = 28% des cas

IC Maternel

IC Maternel

3°/ Mutation du centre d’empreinte = 2% des casQuand le centre d’empreinte est muté, les cellules germinales perdent la possibilité de donner l’épigénotype approprié. Dans ce cas l’enfant hérite de son père un chrom 15 avec un épigénotype maternel (de la mère de son père)

M

IC

Mère

Fils

ICmuté

père

PM

P

P

M

M

SUJETS NORMAUX

M

SUJETS PWS

P +

M +

ANGELMAN

- RETARD MENTAL SEVERE

- ABSENCE de LANGAGE

- ACCES DE RIRE INAPPROPRIE « HAPPY PUPPETS »

- MICROCEPHALIE

- ATAXIE, CONVULSIONS

- FREQUENCE = 1/20 000 naissances

Syndrome D ’Angelman

ABSENCE DE CONTRIBUTION MATERNELLE DU GENE UBE3A

Seule la copie maternelle du gène UBE3A est active dans le SNC, alors que legène est biallélique dans tous les autres tissus.

ANOMALIES GENETIQUES

1°/ Délétions > 70% des cas

IC Paternel

IC Maternel

2°/ Mutation du gene UBE3A = 20% des cas

3°/ Disomies = 5% des cas

IC Paternel

IC Paternel

4°/ Mutation du centre d’empreinte = 2%

1°/ Délétions > 70% des cas

2°/ Mutation du gene UBE3A = 20% des cas

3°/ Disomies = 5% des cas

ANALYSE MOLECULAIRE

1°/ ANALYSE DE METHYLATION

-Plusieurs gènes de la région 15q11-q13 sont connus pour avoir uneméthylation différente en fonction de l’origine paternelle ou maternelle du gène.

- Le gène le plus utilisé est le gène SNRPN = allèle maternel méthylé allèle paternel non méthylé

-Technique de Southern : Sonde SNRPN Enzymes sensibles à la méthylation

Hpa I

Paternel NON méthylé

Paternel NON méthylé

Maternel méthylé

Maternel méthylé

SNRPN

SNRPN

Not I ne coupe pas quand l’ADN est méthylé

AS : délétion, UPD, mutation IC

PWS : délétion, UPD, mutation IC mais pas mutation UBE3A

Hpa I

2°/ RECHERCHE DE DELETION PAR FISH

Sonde du 15q11- q13

1°/ ANALYSE DE METHYLATION

3°/ DISOMIE UNIPARENTALE

Microsatellites (marqueurs polymorphiques de la région)

ANGELMAN

4°/ Recherche de mutations du gène UBE3A

Autosomique dominantRécurrence 50%

2°/ RECHERCHE DE DELETION PAR FISH

Sonde du 15q11- q13

1°/ ANALYSE DE METHYLATION

3°/ DISOMIE UNIPARENTALE

Microsatellites (marqueurs polymorphiques de la région)

ANGELMAN

4°/ Recherche de mutations du gène UBE3A

Autosomique dominantRécurrence 50%

(CTT)11 (CTT)7

(CA)7 (CA)9

(CTT)9 (CTT)10

(CA)12 (CA)8

(CTT)11 (CTT)7

(CA)7 (CA)9

Hétérodisomie paternelle

2°/ RECHERCHE DE DELETION PAR FISH

Sonde du 15q11- q13

1°/ ANALYSE DE METHYLATION

3°/ DISOMIE UNIPARENTALE

Microsatellites (marqueurs polymorphiques de la région)

ANGELMAN

4°/ Recherche de mutations du gène UBE3A

Autosomique dominantRécurrence 50%

CONSEIL GENETIQUE

DELETION et UNIDISOMIE PARENTALE PWS et AS

Délétions : - Risque de récurrence n’est pas > Population générale - Anomalie sur une gamète - Risque : Mosaïque germinale

Disomie parentale : -Risque d’avoir un autre enfant atteint est peu élevé si caryotype est normal

- Si le caryotype est anormal : DPN proposé ( translocation induit un risque de réarrangement meïotique et de non-disjonction )

MUTATION OU DELETION DU CENTRE D’EMPREINTE - risque de 50% ( si il y a changement de sexe)