Réanimation 16 (2007) 337–342

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CAS CLINIQUES COMMENTÉS

Maladies héréditaires du métabolismevitaminosensibles chez l’adulte.Implications diagnostiques et thérapeutiques

Managing vitamin-dependent hereditary metabolicdiseases in the adult patient

V. Valayannopoulosa,*, S. Romanoa, F. Fakhourib, F. Sedelc, D. Rabierd,I. Rungee,1, J.-L. Dubostf,1, A. Tabahg,1, P. De Lonlaya

a Unité de métabolisme, hôpital Necker–Enfants-Malades, 149, rue des Sèvres, 75015 Paris, Franceb Service de néphrologie, hôpital Necker–Enfants-Malades, 149, rue des Sèvres, 75015 Paris, Francec Fédération de neurologie, centre de référence et de traitement des maladies lysosomales à expression neurologique,hôpital de la Pitié-Salpêtrière, 75013 Paris, Franced Laboratoire de biochimie B, hôpital Necker–Enfants-Malades, 149, rue des Sèvres, 75015 Paris, Francee Service de réanimation médicale polyvalente, CHR d’Orléans, 45067 Orléans, Francef Centre hospitalier Pontoise–René-Dubos, 95301 Pontoise, Franceg Service de réanimation, groupe hospitalier Paris-Saint-Joseph, 75014 Paris, France

Disponible sur internet le 14 juin 2007

MOTS CLÉSDéficit enholocarboxylasesynthétase ;Biotine ;Hydroxocobalamine ;L-carnitine

* Auteur correspondant.Adresse e-mail : vassili.va

1 Ces auteurs ont contribué

1624-0693/$ - see front mattedoi:10.1016/j.reaurg.2007.05

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Résumé Au cours de ces dernières années, des progrès considérables ont été faits en matièrede prise en charge et de traitement des maladies héréditaires du métabolisme. Certainesd’entre elles ont d’ailleurs des complications facilement réversibles grâce à des traitementsspécifiques ou une vitaminothérapie ciblée. De ce fait, il devient extrêmement importantque ces maladies pour lesquelles des traitements d’urgence sont disponibles ne soient pasméconnues des médecins–réanimateurs. Pour cela, nous présentons trois cas cliniques demaladies héréditaires du métabolisme vitaminosensibles avec une présentation clinique trèsbruyante mettant en jeu le pronostic vital. Dans le premier cas, l’identification rapide de lamaladie et la mise en place immédiate de la vitaminothérapie ont permis une récupérationrapide sans aucune séquelle. Dans le deuxième cas, la méconnaissance de la maladie métabo-lique a eu comme conséquence une iatrogénie croissante qui a abouti à une décompensationmétabolique pourvoyeuse de séquelles neurologiques sévères. Dans le troisième cas, le retarddiagnostique a abouti à une décompensation sévère qui a conduit au décès du patient malgréune réanimation lourde. Nous présentons un schéma diagnostique simple pour les maladies

.aphp.fr (V. Valayannopoulos).

ère égale à ce travail.

7 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

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héréditaires du métabolisme de l’adulte traitables par les vitamines et proposons un « cocktailvitaminique » qui doit être disponible dans chaque service de réanimation.© 2007 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier Masson SAS. Tousdroits réservés.

KEYWORDSHolocarboxylasesynthase deficiency;Biotine;Hydroxocobalamine;L-carnitine

Abstract Recent advances have allowed to better manage metabolic orphan diseases. Somediseases are sensitive to vitamin therapy and may therefore be highlighted because of quickreversibility. We report three cases of metabolic hereditary diseases with life threatening con-ditions.© 2007 Société de réanimation de langue française. Publié par Elsevier Masson SAS. Tousdroits réservés.

Introduction

Au cours de ces dernières années, des progrès considérablesont été faits en matière de prise en charge et de traitementdes maladies héréditaires du métabolisme. Certaines d’entreelles ont d’ailleurs des complications facilement réversiblesgrâce à des traitements spécifiques ou une vitaminothérapieciblée. De ce fait, il devient extrêmement important que cesmaladies pour lesquelles des traitements d’urgence sont dis-ponibles, ne soient pas méconnues des médecins–réanima-teurs. Pour cela, nous présentons trois cas cliniques de mala-dies héréditaires du métabolisme vitaminosensibles avec uneprésentation clinique très bruyante mettant en jeu le pro-nostic vital. Dans le premier cas, l’identification rapide dela maladie et la mise en place immédiate de la vitaminothé-rapie ont permis une récupération rapide sans aucuneséquelle. Dans le deuxième cas, la méconnaissance de lamaladie métabolique a eu comme conséquence une iatrogé-nie croissante qui a abouti à une décompensation métabo-lique pourvoyeuse de séquelles neurologiques sévères. Dansle troisième cas, le retard diagnostique a abouti à unedécompensation sévère qui a conduit au décès du patientmalgré une réanimation lourde. Nous présentons un schémadiagnostique simple pour les maladies héréditaires du méta-bolisme de l’adulte traitables par les vitamines et proposonsun « cocktail vitaminique » qui doit être disponible danschaque service de réanimation.

Cas Cliniques

Cas no 1

Mme L., est une jeune femme de 27 ans porteuse d’un déficiten holocarboxylase synthétase (HCS). Sa maladie a été décou-verte dans la première année de la vie à l’occasion d’un comaavec acidose lactique. Le diagnostic a été porté devant unprofil caractéristique des acides organiques urinaires mon-trant des métabolites intermédiaires des carboxylases : acide3-hydroxyisovalerique, 3-méthylcrotonylglycine, acide 3-hydroxypropionique et acide méthylcitrique. Un traitementsymptomatique et surtout un traitement spécifique par bio-tine et L-carnitine ont permis d’améliorer rapidement l’étatclinique de la patiente. Le diagnostic a été confirmé par desdosages enzymatiques appropriés sur culture de fibroblastes.

Le traitement par biotine a été maintenu avec une quasi-normalisation du profil des acides organiques urinaires etune absence de récidive de la symptomatologie révélatrice.À l’âge adulte, le suivi spécialisé a été confié à son médecintraitant avec comme consigne de ne jamais interrompre letraitement par biotine. Un document « d’urgence » lui a étéremis expliquant sa maladie ainsi que les mesures à prendreen cas de signes de décompensation de sa maladie. Elle anéanmoins décidé spontanément d’interrompre son traite-ment. Une dizaine de jours plus tard, elle a été amenée auxurgences par son conjoint devant une altération de conscienceet une polypnée évoluant en contexte fébrile. Son état cli-nique s’est rapidement dégradé avec installation d’un comanécessitant intubation et ventilation mécanique avec une aci-dose métabolique sévère et une hyperammoniémie (pH :6,76 ; HCO3 : 2,5 meq/l ; lactate : 14,5 mmol/l ;ammoniémie : 280 μmol/l). À la lecture de son « documentd’urgence » et après concertation avec notre service une per-fusion de sérum glucosé et de L-carnitine ainsi que l’adminis-tration immédiate de biotine ont été initiées avec commeconsigne de recourir à l’épuration extrarénale en cas d’aggra-vation. L’amélioration a été spectaculaire avec une normali-sation de la conscience et des paramètres biologiques enmoins de 48 heures. Elle a présenté une série de complica-tions respiratoires, rénales et infectieuses nécessitant uneventilation mécanique de 25 jours et deux séances d’hémo-dialyse pour une insuffisance rénale secondaire à une tubulo-pathie. Mme L., a complètement récupéré sans aucuneséquelle et la nécessité d’observer le traitement par biotinelui a été réexpliquée.

Cas no 2

M. A., est un jeune homme de 20 ans chez qui a été porté lediagnostic d’acidurie méthylmalonique (AurieMM) à l’âge detrois mois devant un coma acidocétosique et hyperammo-niémique. Il a reçu une perfusion glucidolipidique avec untraitement par L-carnitine et vitamine B2 qui a permis unerécupération clinique et biologique rapide. Ses taux d’AMMsont restés très bas malgré une réintroduction des protéinesconfirmant une forme d’AurieMM sensible à la vitamineB12. Il a été prescrit un régime hypoprotidique modéré etune supplémentation quotidienne en vitamine B12. Malheu-reusement, le suivi de ce patient n’a pas été très rigoureux

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entre autres en raison d’une pathologie psychiatrique sous-jacente, et il a été perdu de vue depuis l’âge de 16 ans,hormis une prise en charge psychiatrique. Il aurait notam-ment interrompu son traitement par vitamine B12. À l’âgede 20 ans, il a été opéré d’une scoliose sévère en milieumédical adulte. Lors de la consultation préopératoire, lepatient a signalé avoir eu une maladie métabolique, maisne plus avoir de traitement depuis trois-quatre ans et allertrès bien sur ce plan. Aucune précaution particulière n’adonc été prise. Les suites opératoires immédiates ont étésimples jusqu’au dixième jour, date à laquelle il a présentédes vomissements répétés, attribués à un phénomènemécanique de « pince mésentérique » lié à l’intervention,qui seront rapportés a posteriori à un signe de décompensa-tion de sa maladie métabolique. Aucune mesure spécifiquen’a été prise et devant l’intolérance digestive une nutritionparentérale a été débutée (a posteriori hyperprotidique).À j15 postopératoire, il a présenté une cécité brutale etun coma. Une acidose métabolique lactique (17 mmol/l)et une hyperammoniémie (130 μmol/l) ont été mises en évi-dence.

Il a été transféré en réanimation après intubation etventilation et après concertation avec notre équipe, il aété décidé de démarrer une épuration extrarénale parhémodialyse relayée un traitement par hydroxocobalamineIV, L-carnitine, vitamine B12 et nutrition parentérale gluci-dolipidique. Quarante-huit heures après, il était noté unedisparition de l’acidose lactique et de l’hyperammoniémie.En revanche, la récupération neurologique a été mauvaiseavec persistance de la cécité, apparition d’un tremblementextrapyramidal et des troubles de déglutition nécessitantune trachéotomie et une nutrition entérale exclusivecontrôlée en protéines (environ 50 g/jour). L’IRM cérébralea mis en évidence des lésions bilatérales des putamens, descapsules externes et un œdème cortical occipital avec unesuspicion d’atrophie du nerf optique. Actuellement, sasituation clinique est toujours préoccupante malgré unerécupération partielle de la vue, mais le tremblementextrapyramidal persiste et il bénéficie d’une rééducationde la marche. Les anomalies IRM des noyaux gris ont per-sisté alors que l’œdème cortical a régressé.

Cas no 3

M. F., était porteur d’une AurieMM B12-sensible (groupecblA) diagnostiqué à six mois de vie dans des circonstancessimilaires que le patient précédent. Son suivi, à partir del’âge de 18 ans a été assuré par son médecin traitant, quipratiquait régulièrement une surveillance de sa fonctionrénale et de sa NFS. Vraisemblablement, il y avait unetrès bonne observance du traitement par L-Carnitine etvitamine B12. Il observait un régime hypoprotidique auxenvirons de 50 g/jour. Dans l’histoire récente, on note uneperte de poids de 10 kg en 2005, en l’espace d’un mois etdemi. Il a été trouvé une hyperparathyroïdie qui a été trai-tée chirurgicalement. Depuis cette hospitalisation, lareprise pondérale était satisfaisante, jusqu’en décembre2006, où il a présenté une baisse brutale d’acuité visuellequi a été interprétée comme une névrite optique rétrobul-baire. Il a bénéficié de plusieurs bolus de corticoïdes et unecorticothérapie au long cours, mais qui n’a pas eu d’effet

notable sur son acuité visuelle. Par ailleurs, un amaigrisse-ment très rapide a été noté à nouveau. L’histoire qui aabouti à son décès a débuté par un tableau de diarrhéeavec des vomissements qui sont apparus 24 heures avantson hospitalisation. Il s’est présenté aux urgences pour dys-pnée, où devant une suspicion d’embolie pulmonaire, unescintigraphie a été réalisée qui était normale. Il estretourné néanmoins à l’hôpital pour une aggravation de sadyspnée trois jours après, où il est noté une déshydratationavec une insuffisance rénale, une acidose métaboliquemajeure avec des bicarbonates à 4 mmol/l et une altéra-tion de la conscience avec un discours inadapté. Devantcette grande acidose métabolique, il a été transféré en réa-nimation, où il a été mis en évidence une acidose lactiquesévère (10 mmol/l ; pH : 7,23 ; pCO2 : 13 mmol/l ; baseexcess : –21), une insuffisance rénale avec urée à16 mmol/l, créatininémie : 179 μmol/l, une altération dela fonction hépatique avec TP à 65 %, TCA à 52 secondes.Après concertation avec notre service, il est décidé de met-tre en place une épuration extrarénale par hémofiltrationainsi qu’un soutien calorique par perfusion de glucosé etde lipides, et une supplémentation vitaminique du groupeB (B1, biotine et B12) et L-Carnitine. Sous hémofiltration,l’acidose a initialement régressé puis dans les heures sui-vant l’admission, une dégradation s’est installée avec unedéfaillance cardiaque. Ce tableau s’est compliqué d’uneoligoanurie, d’une majoration de la défaillance hépatiqueet l’apparition à nouveau d’une acidose lactique avec aumaximum 19 mmol/l de lactate et un pH à 6,93.

M. F. est décédé dans un tableau de défaillance multivis-cérale. Sur le résultat de la chromatographie pratiquée peuavant la mise en place de l’hémofiltration, on a retrouvéune excrétion d’acide méthylmalonique très modérée dansle plasma et les urines. En revanche, sur la chromatogra-phie des acides aminés, on retrouvait un profil de grandeacidose lactique.

Discussion

La première maladie héréditaire du métabolisme traitable,la phénylcétonurie a été décrite, il y a environ 50 ans.Depuis un demi-siècle beaucoup de nouvelles maladies ontété décrites et beaucoup de nouveaux traitements ont étéemployés. Plusieurs d’entre eux sont maintenant validés etsont salvateurs. D’autres restent encore expérimentaux.

Le caractère vitaminosensible rend la prise en charge decertaines de ces maladies héréditaires du métabolisme beau-coup plus aisée. Le principe de la sensibilité aux vitaminesrepose sur le fait que la vitamine joue le rôle de coenzyme,ce qui permet de restaurer l’activité de l’apoenzyme. Dans lepremier cas, c’est la formation de l’holocarboxylase synthé-tase (HCS) qui est déficitaire [1], en raison d’une diminutionde l’affinité de l’enzyme pour la biotine, ce qui conduit à uneactivité déficitaire de quatre carboxylases importantes (pro-pionyl CoA carboxylase, méthylcrotonyl Co A carboxylase,pyruvate carboxylase et acétyl CoA carboxylase (Figs. 1a et1b)). Le début de la maladie est variable de la période néo-natale jusqu’à la première enfance. Le tableau clinique asso-cie des signes d’acidose métabolique sévère avec dyspnée deKussmaul. Une acidocétose sévère et une hyperammoniémieresponsable d’un coma complètent la présentation et font

Figure 1a Localisation des carboxylases biotine sensibles du métabolisme intermédiaire : ACC : acétyl-CoA carboxylase ; PC :pyruvate carboxylase ; PCC : propionyl-CoA carboxylase ; OAA : oxaloacétate ; PYR : pyruvate. Les déficits enzymatiques sontindiqués par des barres noires. Sur le schéma figure également le métabolisme de l’acide méthylmalonique avec ses précurseurs(acides aminés et acides gras à nombre impair de carbone). Le cofacteur de la méthylmalonyl-Co A mutase adénosyl–cobalamine(synthétisée à partir de la vitamine B12 ou hydroxocobalamine) est également schématisé.

Figure 1b Le cycle de la biotine. La biotine alimentaire sous l’action de la biotinidase est libérée des protéines, pour synthéti-ser grâce à l’holocarboxylase synthétase (HCS) les holocarboxylases (PCC, MCC, PC, ACC Fig. 1a). Leur dégradation produira de labiocytine qui sous l’action de la biotinidase sera transformée à nouveau en biotine.

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toute la sévérité de la maladie. Des formes moins sévères ontété rapportées qui se résument à des accès d’acidocétoseavec acidurie organique typique ou des formes plus progressi-ves avec retard mental, alopécie et anomalies cutanées eczé-matiformes [2]. Une acidurie organique caractéristique (3-hydroxyisovalérique, 3-méthylcrotonylglycine, méthylcitrate,3-hydroxypropionate, propionylglycine, tiglylglycine) liée audéficit des quatre carboxylases est l’élément caractéristiquedu déficit en HCS. La concentration de biotine plasmatiqueest normale, ce qui la différencie du déficit en biotinidase,une autre maladie traitable avec une présentation cliniquetrès similaire et un traitement identique par la biotine.Récemment, il a été décrit une forme clinique d’encéphalo-pathie avec atteinte des noyaux gris centraux traitable par labiotine et qui serait liée à un défaut du transport intracéré-bral de la biotine [3]. La confirmation du diagnostic se fait parla mesure de l’activité enzymatique des carboxylases sur lym-phocytes et fibroblastes. Le diagnostic moléculaire est dispo-nible avec des mutations fréquentes sur le site de liaison de labiotine [4]. Le traitement repose sur l’administration quoti-dienne de biotine orale. La dose doit être définie pour chaquepatient en fonction de son déficit enzymatique. Des doses de10 à 20 mg/j donnent de bons résultats cliniques pour lamajorité des patients, bien que parfois de plus fortes dosesjusqu’à 100 mg/j peuvent être nécessaires. Le pronostic glo-bal est bon pour les patients qui ont une bonne réponse cli-nique et biochimique, bien que quelques cas de patients avecretard mental et difficultés cognitives aient été rapportés [1,5,6]. Dans les deuxième et troisième cas, le déficit porte surle métabolisme des cobalamines et est responsable d’une aci-démie méthylmalonique sensible à l’administration de vita-mine B12 [7]. Leur symptomatologie se rapproche du déficit

Tableau 1 Traitements pour les maladies héréditaires du métaboet biologiques

Traitement Voies Dose MaladieBiotine p.o.

ou i.v.5–20 mg/jen 2 prises

Déficitcarboxybiotinidholocardéficittranspo

Hydroxocobalamine(vitamine B12)

i.m.ou i.v.

1 mg/jen une injection

Acidémanomaltranspo

L-carnitine p.o.,i.v.

100–400 mg/kg parjour en 4 prises p.o.ou i.v. continu

Déficitsdéficitsacidesorganiq

Pyridoxine (vitamine B6) p.o.ou i.v.

50–100 mgen 2 prises p.o. ouune injection i.v.

Convulspyridox

Riboflavine (vitamine B2) p.o.ou i.v.

100 mg/jen 2–3 prises

Acidurien ETF/lactiqu

Thiamine (vitamine B1) p.o. 50–500 mg/j Leucino(formesen comrespira

en méthylmalonyl CoA mutase (dont la vitamine B12 est lecofacteur) sur la voie de dégradation des acides aminés rami-fiés (Fig. 1b). La majorité des patients se présentent avec unaccès aigu de coma acidocétosique et hyperammoniémique àla naissance ou à la première année de vie. La symptomatolo-gie comprend des vomissements, une déshydratation, unepolypnée sine materia d’acidose, un retard de croissance etpsychomoteur avec hypotonie et encéphalopathie. L’AMM esttoxique pour la moelle osseuse et est responsable d’une ané-mie macrocytaire, d’une leucopénie et d’une thrombopénie.Dans le déficit en cbl A, on retrouve une acidurie méthylma-lonique le plus souvent sensible à la vitamine B12. En effet,l’administration parentérale d’hydroxocoblamine (OHCbl)permet de diminuer de manière drastique l’excrétion d’acideméthylmalonique. Le diagnostic de certitude est porté par lamise en évidence d’une diminution de l’incorporation du pro-pionate marqué sur fibroblastes qui s’améliore après adjonc-tion d’OHCbl [8]. Le diagnostic moléculaire est possible. Letraitement repose sur le traitement par l’OHCbl : 1 mg peros tous les jours ou une injection intramusculaire hebdoma-daire. Une restriction protidique modérée est nécessaire éga-lement ainsi qu’une supplémentation en L-carnitine.

Dans le premier cas, la connaissance de la maladie méta-bolique de la patiente et la disponibilité immédiate de labiotine ont été salvateurs. En revanche, si sa pathologieétait méconnue et la vitaminothérapie non disponible, lapatiente risquait le décès ou des séquelles graves. Dans ledeuxième cas, la méconnaissance de la maladie du patienta empêché de prévenir une décompensation métaboliquequi aurait pu être évitée si le traitement par la vitamineB12 avait été poursuivi. La connaissance de la maladie

lisme vitaminosensibles et principales présentations cliniques

Présentation clinique et biologiquemultiple enlases (déficit enase ou enboxylase synthétase),présumé enrteur [3]

Coma, dyspnée de Kussmaul, acidosemétabolique, hyperlactatémie,hyperammoniémie

ie méthylmalonique eties de synthèse etrt des cobalamines

Coma acidocétosique,hyperammoniémie, hyperlactatémie

primitifs en carnitine,de l'oxydation des

gras, aciduriesues

Cardiomyopathie dilatée,hypoglycémie, syndrome de Reye,coma acidocétosique,hyperammoniémie, hyperlactatémie

ionsinosensibles

Convulsions avec tracé discontinu(burst-suppression)

e glutarique I, déficitETF-DH, acidosee primitive

Macrocrânie–dystonie,hypoglycémie, syndrome de Reye,acidose lactique

se, déficit en PDHB1 sensibles), déficitplexe I de la chaînetoire mitochondriale

Coma hypertonique avecmouvements anormaux ;acidose = 0 ; odeur caractéristique(sirop d'érable) ; retardpsychomoteur, épilepsie, acidoselactique, acidose lactique ; atteintemultiviscérale

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aurait également pu faire éviter l’iatrogénicité d’une nutri-tion parentérale hyperprotidique.

Dans le troisième cas, les premiers symptômes d’unedécompensation métabolique ont été méconnus entraînantun retard à la prise en charge du patient qui est finalementdécédé malgré une prise en charge réanimatoire optimale.Les patients 1 et 3 étaient tous les deux porteurs de docu-ments d’urgence décrivant les signes de décompensationmétabolique de leur maladie, la conduite à tenir enurgence et les numéros de téléphone à appeler pourconseil, ce qui n’était pas le cas du patient 2.

Nous avons résumé dans le Tableau 1 les maladies héré-ditaires du métabolisme qui peuvent se voir à l’âge adulte,traitables par les vitamines, avec leurs manifestations clini-ques principales ainsi que les principaux traitements quidoivent être idéalement disponibles dans toute pharmaciehospitalière. Par ailleurs, nous recommandons vivementdevant toute situation clinique faisant suspecter une mala-die métabolique devant un coma inexpliqué ou une acidosemétabolique de réaliser en urgence des examens simplescomme l’ammoniémie et le dosage du lactate plasmatique,et de ne pas hésiter d’initier un traitement par un cocktailvitaminique comprenant les vitamines du groupe B (B1, B2,B6, biotine, B12) et la L-carnitine.

Conclusion

Les médecins en général, et les réanimateurs en particulier,doivent connaître les principales manifestations cliniquesainsi que les traitements spécifiques des maladies hérédi-taires du métabolisme. En effet, certaines de ces maladiespeuvent se voir à l’âge adulte, leur connaissance pourraitpermettre d’éviter la décompensation aiguë de ces mala-

dies et une morbidité et une mortalité importantes chezdes patients qui ont été en général préservés grâce à desmesures et traitements pendant leur enfance.

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