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Malattia di ParkinsonBasi generali della malattia
Malattia di ParkinsonMalattia di Parkinson
James Parkinson nel 1817 descrisse la malattia nel libro “An Essay on the Shaking Palsy”:
“Tremori involontari, accompagnati da diminuzione della forza muscolare, in
parti del corpo non impegnate nel movimento anche se sorrette; tendenza
ad inclinare il tronco in avanti ed a passare dal cammino alla corsa, mentre
la sensibilità e le funzioni intellettive restano inalterate”.
James Parkinson nel 1817 descrisse la malattia nel libro “An Essay on the Shaking Palsy”:
“Tremori involontari, accompagnati da diminuzione della forza muscolare, in
parti del corpo non impegnate nel movimento anche se sorrette; tendenza
ad inclinare il tronco in avanti ed a passare dal cammino alla corsa, mentre
la sensibilità e le funzioni intellettive restano inalterate”.
Aree cerebrali del sistema
extrapiramidale
Aree cerebrali del sistema
extrapiramidale
Marsden, Olanow Ann Neurol 1998
Malattia di ParkinsonRealtà clinica e terapeutica
Malattia di ParkinsonRealtà clinica e terapeutica
• Malattia neurologica degenerativa:
– causa ignota
– insorgenza insidiosa
– decorso gradualmente progressivo
• Trattamento farmacologico: sintomatico
• Malattia neurologica degenerativa:
– causa ignota
– insorgenza insidiosa
– decorso gradualmente progressivo
• Trattamento farmacologico: sintomatico
Criteri Diagnostici Criteri Diagnostici
• Presenza dei segni motori cardinali:TREMORE - RIGIDITA’ - ACINESIA
+ ESORDIO ASIMMETRICO
• Verifica della responsività alla terapia farmacologica (levodopa)
• Esclusione di sintomi ‘atipici’:
instabilità posturale precoce, grave disautonomia, freezing precoce, allucinazioni non LD correlate, decadimento intellettivo precoce, paralisi verticale dello sguardo, movimenti involontari atipici
• Presenza dei segni motori cardinali:TREMORE - RIGIDITA’ - ACINESIA
+ ESORDIO ASIMMETRICO
• Verifica della responsività alla terapia farmacologica (levodopa)
• Esclusione di sintomi ‘atipici’:
instabilità posturale precoce, grave disautonomia, freezing precoce, allucinazioni non LD correlate, decadimento intellettivo precoce, paralisi verticale dello sguardo, movimenti involontari atipici Hughes AJ, Brain 2002
Sintomi all’esordio %Sintomi all’esordio %
• tremore 50.6
• bradicinesia, rigidità, micrografia 36.6
• dolore articolare 20.3
• depressione 10.9
• equilibrio ridotto 1.6
• distonie 0.7
• marcia a piccoli passi 0.6
• postura in flessione 0.2
• altro 3.5
• tremore 50.6
• bradicinesia, rigidità, micrografia 36.6
• dolore articolare 20.3
• depressione 10.9
• equilibrio ridotto 1.6
• distonie 0.7
• marcia a piccoli passi 0.6
• postura in flessione 0.2
• altro 3.5
DATABASE Centro Parkinson CTO; Antonini comunicazione personale
Principali anomalie biochimiche
Principali anomalie biochimiche
• Marcata riduzione della dopamina striatale
• Al decesso perdita di dopamina > 90%
• Perdite inferiori al 50% sono asintomatiche
• Gravità di perdita dopaminergica correla al meglio con il sintomo bradicinesia
• Marcata riduzione della dopamina striatale
• Al decesso perdita di dopamina > 90%
• Perdite inferiori al 50% sono asintomatiche
• Gravità di perdita dopaminergica correla al meglio con il sintomo bradicinesia
Jellinger KA Mol Chem Neuropath 1991
EpidemiologiaEpidemiologia
• Prevalenza– Circa 200/100.000 (Italia: circa 120.000
pazienti)
• Incidenza– 20/100.000 per PD (330/100.000 oltre i 60
anni)
– Incidenza aumenta progressivamente con l’invecchiare della popolazione
– 10%-20% dei casi diagnosticati solo dopo alcuni anni
• Età di insorgenza– 58 ± 10 anni; ambito da 20 a 84 anni
• Prevalenza– Circa 200/100.000 (Italia: circa 120.000
pazienti)
• Incidenza– 20/100.000 per PD (330/100.000 oltre i 60
anni)
– Incidenza aumenta progressivamente con l’invecchiare della popolazione
– 10%-20% dei casi diagnosticati solo dopo alcuni anni
• Età di insorgenza– 58 ± 10 anni; ambito da 20 a 84 anniMorgante L. et al.: Neurology 1992; 42: 1901-1907
Mortalità nella m. di ParkinsonMortalità nella m. di Parkinson
• Ridotta aspettativa di vita– Sopravvivenza media 15-18 anni
– Maggiore in soggetti che non sviluppano demenza
– Prolungata dall’uso di levodopa e farmaci dopaminergici
• Sopravvivenza per PD >> che per parkinsonismi
• Le cause di decesso sono:– infezioni polmonari, infezioni vescicali, embolia
polmonare e complicazioni di cadute e fratture
• Ridotta aspettativa di vita– Sopravvivenza media 15-18 anni
– Maggiore in soggetti che non sviluppano demenza
– Prolungata dall’uso di levodopa e farmaci dopaminergici
• Sopravvivenza per PD >> che per parkinsonismi
• Le cause di decesso sono:– infezioni polmonari, infezioni vescicali, embolia
polmonare e complicazioni di cadute e fratture
Hoehn,1967 241 9.4 2.90 no
Diamond, 1987 81 - 0.95 yes
Yahr, 1976 597 11.8 1.46 yes
Shaw, 1980 178 14.0 1.46 yes
Hoehn, 1968 165 - 1.20 yes
DATATOP, 1998 800 8.2 0.80 yes
PDRG-UK, 2001 782 9.2 1.78 yes
Authors Numbers of patients
Follow up years
MortalityRatio
Levodopa
Mortalità nella malattia di Parkinson
Mortalità nella malattia di Parkinson
Causa della malattiaCausa della malattia
• Sconosciuta nella maggior parte dei casi
• Genetica– mutazioni del gene dell’ Alpha synucleina
(cromosoma 4q) identificata in una ampia famiglia italiana (Contursi) e 5 famiglie greche (trasmissione autosomica dominante)
– mutazioni del gene parkina in una forma autosomica-recessiva responsabile di circa il 20-30% dei casi ad esordio sotto i 40 anni
• Ambientale– Esposizione ad idrocarburi puo’ interferire
con il corso della malattia
• Sconosciuta nella maggior parte dei casi
• Genetica– mutazioni del gene dell’ Alpha synucleina
(cromosoma 4q) identificata in una ampia famiglia italiana (Contursi) e 5 famiglie greche (trasmissione autosomica dominante)
– mutazioni del gene parkina in una forma autosomica-recessiva responsabile di circa il 20-30% dei casi ad esordio sotto i 40 anni
• Ambientale– Esposizione ad idrocarburi puo’ interferire
con il corso della malattia
Loci e geni nel Parkinson familiare
Loci e geni nel Parkinson familiare
Locus Posizione Gene Trasmissione
PARK1 4p21.3 -Synuclein AD
PARK2 6q25.2-27 Parkin AR
PARK3 2p13 AD
PARK4 4p15 AD
PARK5 4p14 UCH-L1 AD
PARK6 1p35-p36 AR
PARK7 1p36 DJ-1 AR
PARK8 12p11.2-q13.1 AD
PARK9 1p36 AR(Kufor-Rakeb syndrome)
PARK 10 1p32 Gene che predispone ad esordio tardivo
Malattia di ParkinsonDiagnosi differenziale
Diagnosi DifferenzialeDiagnosi Differenziale
• Tremore essenziale• Parkinsonismi secondari• Atrofia Multisistemica• Paralisi Sopranucleare Progressiva• Degenerazione Cortico-Basale• Malattia da corpi di Lewy • Demenze• Malattie ereditarie
• Tremore essenziale• Parkinsonismi secondari• Atrofia Multisistemica• Paralisi Sopranucleare Progressiva• Degenerazione Cortico-Basale• Malattia da corpi di Lewy • Demenze• Malattie ereditarie
Hughes AJ Brain 2001
Schema Diagnostico Parkinsonismi
Schema Diagnostico Parkinsonismi
Diagnosi Differenziale:
Neuroimmagini
Diagnosi Differenziale:
Neuroimmagini
• Tremore essenziale: SPECT con DATSCAN
• Parkinsonismi secondari: iatrogeni, vascolari SPECT con DATSCAN, RMN cerebrale
• Atrofia Multisistemica, Paralisi Sopranucleare Progressiva, Degenerazione Cortico-Basale: SPECT con IBZM, RMN cerebrale
• Malattia da corpi di Lewy: SPECT flusso, RMN cerebrale
• Tremore essenziale: SPECT con DATSCAN
• Parkinsonismi secondari: iatrogeni, vascolari SPECT con DATSCAN, RMN cerebrale
• Atrofia Multisistemica, Paralisi Sopranucleare Progressiva, Degenerazione Cortico-Basale: SPECT con IBZM, RMN cerebrale
• Malattia da corpi di Lewy: SPECT flusso, RMN cerebrale
Diagnosi Differenziale:Risonanza Magnetica
Cerebrale (meglio se 1 T o 1,5 T)
Diagnosi Differenziale:Risonanza Magnetica
Cerebrale (meglio se 1 T o 1,5 T)
• Nelle MSA: Gliosi del putamen (banda iperintensa in T2 ed in densita’ protonica); Atrofia del cervelletto
• Nella PSP: Atrofia Mesencefalo
• Nel Parkinson vascolare: Lesioni multiple in T2 della sostanza bianca periventricolare e dei gangli della base
• Nelle MSA: Gliosi del putamen (banda iperintensa in T2 ed in densita’ protonica); Atrofia del cervelletto
• Nella PSP: Atrofia Mesencefalo
• Nel Parkinson vascolare: Lesioni multiple in T2 della sostanza bianca periventricolare e dei gangli della base
Diagnosi Differenziale:
Neuroimmagini funzionali
Diagnosi Differenziale:
Neuroimmagini funzionali
• SPECT con DATSCAN: Marker per i terminali dopaminergici nello striato
• SPECT con IBZM: Marker recettori dopamina contenuti nei neuroni gabaergici striatali
• SPECT flusso: Marker di funzionalita’ neuronale non specifico
• SPECT con DATSCAN: Marker per i terminali dopaminergici nello striato
• SPECT con IBZM: Marker recettori dopamina contenuti nei neuroni gabaergici striatali
• SPECT flusso: Marker di funzionalita’ neuronale non specifico
PD
H&Y IControllo PD
H&Y II
PD
H&Y IV
Antonini A Neurol Sci 2002
Il trasportatore della dopamina
nella malattia di Parkinson
Il trasportatore della dopamina
nella malattia di Parkinson
Malattia di ParkinsonTerapia della fase inizialeStrategie terapeutiche e
farmaci disponibili
Trattamento della MP Farmaci più utilizzati
Trattamento della MP Farmaci più utilizzati
• Levodopa (standard, rilascio modificato, metilestere)
• Dopamino agonisti:
- Apomorfina
- Ergolinici: Cabergolina, Bromocriptina, Pegolide
- Non-ergolinici: Pramipexolo, Ropinirolo
• Inibitori delle MAO: selegilina
• Amantadina
• Anticolinergici
• COMT inibitori: Entacapone
• Levodopa (standard, rilascio modificato, metilestere)
• Dopamino agonisti:
- Apomorfina
- Ergolinici: Cabergolina, Bromocriptina, Pegolide
- Non-ergolinici: Pramipexolo, Ropinirolo
• Inibitori delle MAO: selegilina
• Amantadina
• Anticolinergici
• COMT inibitori: Entacapone
AmantadinaAmantadina
• Conosciuto come agente antivirale, può anche avere attività antiparkinsoniana.
• Il meccanismo d’azione come farmaco antiparkinson non è del tutto chiaro, tuttavia è noto che l’amantadina inibisce la ricaptazione della dopamina, stimola i recettori dopaminergici favorendo il rilascio di dopamina, e probabilmente esplica un’azione anticolinergica periferica
• Recentemente è stato riconosciuto all’amantadina un’azione antagonista a livello del recettore N-metil-D-aspartato ed efficacia nel controllo delle discinesie, azione che probabilmente si esplica per il blocco della trasmissione glutamatergica (dosaggio da 100 a 300 mg).
• Conosciuto come agente antivirale, può anche avere attività antiparkinsoniana.
• Il meccanismo d’azione come farmaco antiparkinson non è del tutto chiaro, tuttavia è noto che l’amantadina inibisce la ricaptazione della dopamina, stimola i recettori dopaminergici favorendo il rilascio di dopamina, e probabilmente esplica un’azione anticolinergica periferica
• Recentemente è stato riconosciuto all’amantadina un’azione antagonista a livello del recettore N-metil-D-aspartato ed efficacia nel controllo delle discinesie, azione che probabilmente si esplica per il blocco della trasmissione glutamatergica (dosaggio da 100 a 300 mg).
AnticolinergiciAnticolinergici
• Sono stati i primi farmaci ad essere stati impiegati nel trattamento di questa patologia
• Il meccanismo d’azione è quello di antagonismo muscarinico a livello degli interneuroni nigrostriatali
• Il blocco muscarinico si esercita anche in altre aree del SNC e sul sistema nervoso autonomo, con conseguente effetti collaterali centrali e periferici
• L’efficacia degli anticolinergici è modesta e prevale sul tremore e rigidità.
• Sono stati i primi farmaci ad essere stati impiegati nel trattamento di questa patologia
• Il meccanismo d’azione è quello di antagonismo muscarinico a livello degli interneuroni nigrostriatali
• Il blocco muscarinico si esercita anche in altre aree del SNC e sul sistema nervoso autonomo, con conseguente effetti collaterali centrali e periferici
• L’efficacia degli anticolinergici è modesta e prevale sul tremore e rigidità.
Inibitori MAO - SelegilinaInibitori MAO - Selegilina
• Le MAO sono enzimi che svolgono un ruolo importante nel catabolismo intraneuronale dei neurotrasmettitori
• Le MAO-B rappresentano circa l’80% delle MAO e deaminano la dopamina, producendo sostanze tossiche quali i radicali liberi
• La selegilina è un IMAO-B irreversibile con un moderato effetto sintomatico
• Fra i suoi metaboliti si annoverano la L-anfetamina, e la L-metanfetamina, sostanze facilitanti il release di dopamina, seppur in misura minore rispetto alla D-anfetamina
• Le MAO sono enzimi che svolgono un ruolo importante nel catabolismo intraneuronale dei neurotrasmettitori
• Le MAO-B rappresentano circa l’80% delle MAO e deaminano la dopamina, producendo sostanze tossiche quali i radicali liberi
• La selegilina è un IMAO-B irreversibile con un moderato effetto sintomatico
• Fra i suoi metaboliti si annoverano la L-anfetamina, e la L-metanfetamina, sostanze facilitanti il release di dopamina, seppur in misura minore rispetto alla D-anfetamina
NEJM 1993
Selegilina, Vitamina E e Parkinson
DATATOP
Selegilina, Vitamina E e Parkinson
DATATOP
LevodopaLevodopa
• Sviluppo terminato negli anni ‘60; divenne rapidamente il farmaco piu’ utilizzato nella terapia della malattia
• E’ un aminoacido neutro; richiede trasporto attivo attraverso l’intestino e per superare la barriera emato-encefalica
• Rapida decarbossilazione in periferia se non si utilizzano inibitori delle dopa-decarbossilasi (carbidopa, benserazide)
• Sviluppo terminato negli anni ‘60; divenne rapidamente il farmaco piu’ utilizzato nella terapia della malattia
• E’ un aminoacido neutro; richiede trasporto attivo attraverso l’intestino e per superare la barriera emato-encefalica
• Rapida decarbossilazione in periferia se non si utilizzano inibitori delle dopa-decarbossilasi (carbidopa, benserazide)
Cotzias GC Engl J Med 1967; 276: 374-379Nutt JG Clin Neuropharmacol 7: 35-49Le Witt et al. Neurology: 39 Suppl 1: 45-53
Metabolismo della L-Dopa e Dopamina
Metabolismo della L-Dopa e Dopamina
Inibitori COMT - EntacaponeInibitori COMT - Entacapone
• Inibitore periferico reversibile, con un’emivita plasmatica di 1,5 ore.
• Entacapone aumenta l’emivita di eliminazione della L-dopa, senza aumentare la Cmax, inoltre riduce i livelli plasmatici di 3-O-Metildopa, metabolita potenziale competitore della L-dopa per il carrier a livello della barriera emato-encefalica.
• Studi hanno evidenziato che l’aumento dell’emivita plasmatica della L-dopa, si associa ad una diminuzione del wearing-off con incremento “on” di circa 1 ora/giorno.
• Inibitore periferico reversibile, con un’emivita plasmatica di 1,5 ore.
• Entacapone aumenta l’emivita di eliminazione della L-dopa, senza aumentare la Cmax, inoltre riduce i livelli plasmatici di 3-O-Metildopa, metabolita potenziale competitore della L-dopa per il carrier a livello della barriera emato-encefalica.
• Studi hanno evidenziato che l’aumento dell’emivita plasmatica della L-dopa, si associa ad una diminuzione del wearing-off con incremento “on” di circa 1 ora/giorno.
3000
2000
1000
00 1-1 2 3 4 5 6 hours
L-dopa + entacapone
L-d
op
a -
con
cen
trati
on
(n
g/m
l)
Effetto dell‘entacapone sull‘emivita della levodopa
Effetto dell‘entacapone sull‘emivita della levodopa
Caratteristiche farmacocinetiche
delle diverse formulazioni di L-dopa
Caratteristiche farmacocinetiche
delle diverse formulazioni di L-dopa
L-dopa n.d. 0,6-0,9 n.d. 99
L-dopa+IDD 30-120 1-3 n.d. 99
L-dopa+carbidopa CR 120-180 4-5 n.d. 70
L-dopa+benserazideHBS 120-240 6-8 n.d. 60
L-dopa metilestere 24-60 0,2-0,6 n.d. 99
Inibitori della dopadecarbossilasii
Benserazide 60 <2 n.d. n.d.Carbidopa 30-300 2 n.d. n.d.
L-dopa n.d. 0,6-0,9 n.d. 99
L-dopa+IDD 30-120 1-3 n.d. 99
L-dopa+carbidopa CR 120-180 4-5 n.d. 70
L-dopa+benserazideHBS 120-240 6-8 n.d. 60
L-dopa metilestere 24-60 0,2-0,6 n.d. 99
Inibitori della dopadecarbossilasii
Benserazide 60 <2 n.d. n.d.Carbidopa 30-300 2 n.d. n.d.
Tmax: tempo in cui viene raggiunta la massima concentrazione plasmatica;
T1/2: emivita plasmatica
FarmacoTmax (min)
T1/2 (ore)
Leg. proteine
(%)
Biodisponibilità (%)
% d
ei p
azi
en
ti
Hoehn, 1983
NON-TRATTATI
LEVODOPA
Percentuale pazienti con grave disabilità in epoca pre- verso post-
levodopa
Percentuale pazienti con grave disabilità in epoca pre- verso post-
levodopa
SHORT DURATION RESPONSE:
•Miglioramento dei sintomi che dura minuti o ore; si manifesta dopo una singola somministrazione di L-Dopa, in
fase con le concentrazioni plasmatiche del farmaco.
•Prevale nelle fasi avanzate di malattia
LONG DURATION RESPONSE:
•Si manifesta dopo giorni o settimane di trattamento con L-Dopa e richiede un altrettanto lungo periodo di tempo per esaurirsi al termine della somministrazione del farmaco
•Prevale nelle fasi iniziali di malattia
Levodopa: FarmacodinamicaLevodopa: Farmacodinamica
Mauter MD et al. Mayo Clin Proc 46: 231-239 Nutt JG Ann. Neurol. 39: 561-573 Zappia M et al. Neurology 1999; 52: 763-767
0
20
40
60
80
100
120
140 A (250mg/24h)B (250mg/ 8h)C (125mg/ 8h)
* p < 0.05
LDR %
Zappia et al Neurology 2000
Impiego della L-dopa
Importanza della singola dose per la LDR
Impiego della L-dopa
Importanza della singola dose per la LDR
SVANTAGGISVANTAGGISVANTAGGISVANTAGGI
USO DELLA L-DOPA NELLA MALATTIA DI PARKINSON
USO DELLA L-DOPA NELLA MALATTIA DI PARKINSON
• Non efficace per “freezing”, instabilità posturale, disautonomia e demenza.
• Non arresta la progressione della malattia.
• Breve emivita plasmatica con assorbimento dipendente dallo svuotamento gastrico.
• Richiede trasporto attivo attraverso l’intestino e per superare la barriera ematoencefalica.
• Sviluppo di complicanze motorie.
• Non efficace per “freezing”, instabilità posturale, disautonomia e demenza.
• Non arresta la progressione della malattia.
• Breve emivita plasmatica con assorbimento dipendente dallo svuotamento gastrico.
• Richiede trasporto attivo attraverso l’intestino e per superare la barriera ematoencefalica.
• Sviluppo di complicanze motorie.
0 100 200 300 0 100 200 300 0 100 200 300
Tempo (minuti) Tempo (minuti) Tempo (minuti)
3
2
1
Levodopa ( g ml)
Discinesie
off off off
Discinesie Discinesie
on on on
Obeso JA, Olanow W, Nutt JG. Levodopa motor complications in Parkinson's disease. Trends Neurosci 23 (Suppl. Basal ganglia, Parkinson's disease and levodopa therapy), S2-S7
Effetto della progressione della malattia sulla
finestra terapeutica della L-dopa
Effetto della progressione della malattia sulla
finestra terapeutica della L-dopa
Jenner P Neurology 2003
Risposta acuta alla levodopa nella scimmia
trattata con MPTP
Risposta acuta alla levodopa nella scimmia
trattata con MPTP
Jenner P Neurology 2003la somministrazione di due dosi (--) determinadiscinesie più rapidamente della singola dose --
Crescente incidenza delle discinesie
nella scimmia lesionata con MPTP
dopo inizio terapia con levodopa
Crescente incidenza delle discinesie
nella scimmia lesionata con MPTP
dopo inizio terapia con levodopa
Duvoisin Neurology 1974
Discinesie e FluttuazioniDiscinesie e Fluttuazioni
• Menzionate da Cotzias nel N Engl J Med 1967
• Intervallo tra inizio trattamento con levodopa e esordio delle discinesie in 116 pazienti– 1 mese 20%
– 2 mesi 39%
– 3 mesi 46%
– 6 mesi 53%
– 9 mesi 67%
– 12 mesi 81%
• Menzionate da Cotzias nel N Engl J Med 1967
• Intervallo tra inizio trattamento con levodopa e esordio delle discinesie in 116 pazienti– 1 mese 20%
– 2 mesi 39%
– 3 mesi 46%
– 6 mesi 53%
– 9 mesi 67%
– 12 mesi 81%
Ahlskog, Muenter Mov Dis 2001
Discinesie e FluttuazioniDiscinesie e Fluttuazioni
Complicazioni motorie e sindrome da trattamento a lungo termine con
levodopa
Complicazioni motorie e sindrome da trattamento a lungo termine con
levodopa
• Includono: fluttuazioni motorie (wearing-off, on-off) e dicinesie
• Complicanze motorie hanno un incidenza di circa il 10% per anno nel trattamento a lungo termine con levodopa
• Dopo 5 anni di terapia con levodopacirca il 50% dei pazienti presenta wearing-off
• La stimolazione pulsatile con farmaci dopaminergici a breve emivita (es. levodopa) sembra essere il meccanismo responsabile
• Includono: fluttuazioni motorie (wearing-off, on-off) e dicinesie
• Complicanze motorie hanno un incidenza di circa il 10% per anno nel trattamento a lungo termine con levodopa
• Dopo 5 anni di terapia con levodopacirca il 50% dei pazienti presenta wearing-off
• La stimolazione pulsatile con farmaci dopaminergici a breve emivita (es. levodopa) sembra essere il meccanismo responsabile
Koller WC et al, 1999. Poewe WH, 1994. Fahn S, 1992
Razionale per Stimolazione Dopaminergica Continua
Razionale per Stimolazione Dopaminergica Continua
• L’infusione continua di levodopa puo’ ridurre marcatamente le fluttuazioni motorie
• Strategie per ottenere stimolazione dopaminergica continua possono ridurre le fluttuazioni motorie esistenti (ad esempio dopamino agonisti a lunga emivita come cabergolina)
• Stimolazione continua dopaminergica, se iniziata all’inizio del trattamento puo’ ridurre l’incidenza di complicazioni motorie
• L’infusione continua di levodopa puo’ ridurre marcatamente le fluttuazioni motorie
• Strategie per ottenere stimolazione dopaminergica continua possono ridurre le fluttuazioni motorie esistenti (ad esempio dopamino agonisti a lunga emivita come cabergolina)
• Stimolazione continua dopaminergica, se iniziata all’inizio del trattamento puo’ ridurre l’incidenza di complicazioni motorie
Block et al, 1997.
Levodopa a rilascio modificatoLevodopa a rilascio modificato
FIRST Study
• 618 PD patients, levodopa naive:
– 306 carbidopa/levodopa IR
– 312 carbidopa/levodopa CR
• Double-blind, randomized, parallel study
• 5 years treatment
• Primary endpoint — time to onset of motor fluctuations
FIRST Study
• 618 PD patients, levodopa naive:
– 306 carbidopa/levodopa IR
– 312 carbidopa/levodopa CR
• Double-blind, randomized, parallel study
• 5 years treatment
• Primary endpoint — time to onset of motor fluctuations
IPOTESI: Formulazioni di levodopa a rilascio modificato,se iniziate all’inizio, potrebbero ridurre
il rischio di complicazioni motorie
0
20
40
60
80
100
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
CR
IR
0
20
40
60
80
100
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60
CR
IR
Block et al. 1997Block et al. 1997
MonthsMonthsMonthsMonths
Per
cen
t (%
)Non ci sono differenze nel rischio di
complicanze motorie tra levodopa standard e levodopa a rilascio
modificato
Non ci sono differenze nel rischio di complicanze motorie tra levodopa
standard e levodopa a rilascio modificato
• Both IR and CR formulations maintained a similar level of control in PD after 5 years
• After 5 years, there was no significant difference between groups on motor fluctuations either by diary or questionnaire
• Both IR and CR formulations maintained a similar level of control in PD after 5 years
• After 5 years, there was no significant difference between groups on motor fluctuations either by diary or questionnaire
Kaplan-Meier Survival Distribution per fluttuazioni motorie
Barone Neurology 2003
Prevenzione delle complicanze motorie
Evidenza clinica da studi controllati in pazienti con MP iniziale
Prevenzione delle complicanze motorie
Evidenza clinica da studi controllati in pazienti con MP iniziale
Drugs Duration of treatment (yr) Efficacy
----------------------------------------------------------------------------------------------------
Prolonged levodopa absorption
Levodopa/carbidopa CR 5 Failure
Levodopa/benserazide HBS 5 Failure
COMT inhibition Entacapone - To be tested
Tolcapone Trial interrupted To be tested
MAO-B inhibition Selegeline 5 Failure
Levodopa + dopamine agonist
Levodopa + bromocriptine 5 Effective
Direct dopamine-receptor stimulation
Pramipexole 2–4 Effective
Ropinirole 5 Effective
Cabergoline 3–5 Effective
Pergolide 3 Effective
Drugs Duration of treatment (yr) Efficacy
----------------------------------------------------------------------------------------------------
Prolonged levodopa absorption
Levodopa/carbidopa CR 5 Failure
Levodopa/benserazide HBS 5 Failure
COMT inhibition Entacapone - To be tested
Tolcapone Trial interrupted To be tested
MAO-B inhibition Selegeline 5 Failure
Levodopa + dopamine agonist
Levodopa + bromocriptine 5 Effective
Direct dopamine-receptor stimulation
Pramipexole 2–4 Effective
Ropinirole 5 Effective
Cabergoline 3–5 Effective
Pergolide 3 Effective
Meccanismo d’azione dei farmaci dopaminergici
Meccanismo d’azione dei farmaci dopaminergici
DA
Dopamino agonisti: Ipotesi di lavoro
Dopamino agonisti: Ipotesi di lavoro
Trattamento iniziale con dopamino agonisti
Riducono il rischio di complicazioni motorie
Danno benefici clinici simili alla levodopa
Hanno un profilo di tollerabilita’ accettabile
Trattamento iniziale con dopamino agonisti
Riducono il rischio di complicazioni motorie
Danno benefici clinici simili alla levodopa
Hanno un profilo di tollerabilita’ accettabile
Sviluppo dei dopamino agonisti: Storia
Sviluppo dei dopamino agonisti: Storia
Add-on a levodopa
Monoterapia prima della levodopa
Terapia iniziale con benefici a lungo termine
Terapia iniziale con benefici a lungo termine
Neuroprotezione
Add-on a levodopa
Monoterapia prima della levodopa
Terapia iniziale con benefici a lungo termine
Terapia iniziale con benefici a lungo termine
Neuroprotezione
Dopamino agonistiDopamino agonisti
• Stimolano direttamente i recettori dopaminergici post-sinaptici, mimando l’azione della dopamina
• Procurano un beneficio sintomatico sia in aggiunta alla L-dopa, che nelle fasi iniziali in monoterapia.
• Dopo 1-3 anni di monoterapia con dopaminoagonisti e con il progredire della malattia, il controllo della sintomatologia richiede l’aggiunta della L-dopa
• Possono provocare nausea,vomito,ipotensione ortostatica, mentre a livello centrale possono causare incubi, allucinazioni,o sonnolenza
• Stimolano direttamente i recettori dopaminergici post-sinaptici, mimando l’azione della dopamina
• Procurano un beneficio sintomatico sia in aggiunta alla L-dopa, che nelle fasi iniziali in monoterapia.
• Dopo 1-3 anni di monoterapia con dopaminoagonisti e con il progredire della malattia, il controllo della sintomatologia richiede l’aggiunta della L-dopa
• Possono provocare nausea,vomito,ipotensione ortostatica, mentre a livello centrale possono causare incubi, allucinazioni,o sonnolenza
Dopamino Agonisti: Dosi medie
Dopamino Agonisti: Dosi medie
Ergolinici:
- Bromocriptina 7,5-15 mg
- Pergolide 2-3 mg
- Cabergolina 3-4 mg
Non Ergolinici:
- Pramipexolo 1,5-3 mg
- Ropinirolo 6-12 mg
Ergolinici:
- Bromocriptina 7,5-15 mg
- Pergolide 2-3 mg
- Cabergolina 3-4 mg
Non Ergolinici:
- Pramipexolo 1,5-3 mg
- Ropinirolo 6-12 mg
Dopamino Agonisti: Dosi equivalenti
Dopamino Agonisti: Dosi equivalenti
Ergolinici:
- Pergolide 1 mg
- Cabergolina 1,5 mg
Non Ergolinici:
- Pramipexolo 1 mg
- Ropinirolo 5 mg
Ergolinici:
- Pergolide 1 mg
- Cabergolina 1,5 mg
Non Ergolinici:
- Pramipexolo 1 mg
- Ropinirolo 5 mg
Study DurationMean Dose
Levodopa
Motor Complication
MotorComplicatio
nFrequency
L-Dopa vs ropiniroloRascol, 2000L-Dopa vs cabergolinaRinne, 1998L-Dopa vs pramipexoloPSG, 2000
5 years
5 years
2 years
CAB: 432 mgL-DOPA: 784 mg
Dyskinesia
Dyskinesia orMotor Fluctuation
Dyskinesia orMotor fluctuation
L-DOPA: 45%ROP: 20%
L-DOPA: 34%CAB: 22%
L-DOPA: 51%PPX: 28%
ROP: 427 mgL-DOPA: 753 mg
PPX: 264 mgL-DOPA: 509 mg
Il trattamento precoce con dopamino agonisti riduce il
rischio di complicazioni motorie
Il trattamento precoce con dopamino agonisti riduce il
rischio di complicazioni motorie
• Early treatment with dopamine agonists has been shown to result in lower frequency of motor complications
• Increasing doses of levodopa over extended periods resultsin higher frequency of motor complications
• Early treatment with dopamine agonists has been shown to result in lower frequency of motor complications
• Increasing doses of levodopa over extended periods resultsin higher frequency of motor complications
Bracco et al Drugs 2004
Cabergolina: Studio a 5 anniCabergolina: Studio a 5 anni
Rischio di sviluppare complicanze motorie
Cabergolina: Studio a 5 anniCabergolina: Studio a 5 anni
Rischio di sviluppare discinesie
Bracco et al Drugs 2004
At least 1 motorcomplication
At least 1 motorcomplication
End-of-dosefailure
End-of-dosefailure
DyskinesiasDyskinesias Unpredictablefluctuations
Unpredictablefluctuations
Perc
en
t of
Pati
en
tsP
erc
en
t of
Pati
en
tsCabergolina Studio a 5 anniCabergolina Studio a 5 anni
Comparsa di complicanze motorie
Bracco et al. Drugs in press
Cabergolina: Studio a 5 anniCabergolina: Studio a 5 anni% Pazienti con miglioramento clinico
Bracco et al. Drugs in press
UPDRS-IIADL
UPDRS-IIIMotoria
Cabergolina: Studio a 5 anniCabergolina: Studio a 5 anni
Bracco et al. Drugs in press
P < .0001
Levodopa
Pramipexole
Probability of Developing Major Motor Complications
Days From Randomization
CALM-PD: Pramipexolo vs Levodopa
CALM-PD: Pramipexolo vs Levodopa
% o
f P
ati
en
ts
Tempo all’esordio di discinesie (UPDRS Part IV A )
Tempo all’esordio di discinesie (UPDRS Part IV A )
P = 0.0040.1
0.2
0.3
0.4
0.5
0.6
0.7
0.8
0.9
1.0
0.00 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36
Pergolide (N=147)Levodopa (N=146)
Time (months)
Su
rviv
al D
istr
ibu
tion
Fu
ncti
on
Oertel et al. (abstr) Mov Disorder 2000
Effetti sulle Discinesie: Risultati
Effetti sulle Discinesie: Risultati
0102030405060708090
100
CALM-PD Cabaser 09 Requip 056
% o
f P
ati
en
ts
LevodopaPramipexoleCabergolineRopinirole
*Monotherapy.
31
10
46
1.3* 14*
9 21
36*
20
5*
0
10
20
30
40
50
60
CALM-PD Cabaser 09 Pelmopet
0
10
20
30
40
50
60
CALM-PD Cabaser 09 Pelmopet
% o
f P
ati
en
ts%
of
Pati
en
ts
LevodopaLevodopa PramipexolePramipexole CabergolineCabergoline PergolidePergolide
5 years5 years2 years2 years 3 years3 years
Dopamino Agonisti Complicazioni motorie
Dopamino Agonisti Complicazioni motorie
Dopamino agonisti e neuroprotezione
Dopamino agonisti e neuroprotezione
Merek et al JAMA 2002
Progressive loss of Striatal DAT
measured by ß-CIT Uptake
Merek et al JAMA 2002
-30
-20
-10
0
10
0 10 20 30 40 50
Levodopa
Pramipexole
CALM-PD Neuroprotezione
CALM-PD Neuroprotezione
% Change in Striatal ß-CIT Uptake from Baseline
Ropinirolo Levodopa
N Pazienti 68/93 54/93
% Discinesie 3,3 25,3
% Riduzione FDOPA uptake nel Putamen
- 13,43
- 20,28
REAL PET Ropinirolo nella MP iniziale
REAL PET Ropinirolo nella MP iniziale
% Cambiamento nella captazione della
Fluorodopa/PET
Whone et al. Ann Neurol 2003
StudyStudy DurationDurationNo. PatientsNo. PatientsAssigned toAssigned to
AgonistAgonist
Patients CompletingPatients CompletingStudy on DopamineStudy on Dopamine
Agonist Monotherapy (%)Agonist Monotherapy (%)
Patients RequiringPatients Requiring
LevodopaLevodopa
SupplementationSupplementation
L- Dopa vs ROPL- Dopa vs ROPRascol, 2000Rascol, 2000.. 5 years5 years 179179 29/179 (16%)29/179 (16%) ROP = 56/179 (31%)ROP = 56/179 (31%)
L-Dopa = 16/89 (18%)L-Dopa = 16/89 (18%)
L- Dopa vs CABL- Dopa vs CABRinne, 1998Rinne, 1998.. 5 years5 years 211211 76/211 (36%)76/211 (36%) CAB = 135/211 (64%)CAB = 135/211 (64%)
L-Dopa = 98/208 (47%)L-Dopa = 98/208 (47%)
L- Dopa vs PPXL- Dopa vs PPXPSG, 2000PSG, 2000..
2 years2 years 151151 48/151 (32%)48/151 (32%) PPX = 80/151 (53%)PPX = 80/151 (53%)
L-Dopa = 58/158 (39%)L-Dopa = 58/158 (39%)
(Requip 056)(Requip 056)
(Cabaser 09)(Cabaser 09)
(CALM-PD)(CALM-PD)
Dose di levodopa supplementare nei pazienti con trattamento
precoce con dopamino agonista
Dose di levodopa supplementare nei pazienti con trattamento
precoce con dopamino agonista
Dopamino agonistiConclusioni
Dopamino agonistiConclusioni
• Determinano una stimolazione dopaminergica continua (lunga emivita)
• Riducono il rischio di fluttuazioni motorie
• Possono rallentare la progressione di malattia se iniziati precocemente
• Determinano una stimolazione dopaminergica continua (lunga emivita)
• Riducono il rischio di fluttuazioni motorie
• Possono rallentare la progressione di malattia se iniziati precocemente
Come e quando iniziare il trattamento
nel paziente con M. di Parkinson
Come e quando iniziare il trattamento
nel paziente con M. di Parkinson
• Il trattamento sintomatico dovrebbe iniziare non appena i sintomi clinici diventano evidenti
• I dopamino agonisti dovrebbero essere preferiti all’inizio considerato il potenziale effetto sulla progressione di malattia ed il ridotto rischio di complicazioni motorie
• La levodopa può essere aggiunta successivamente ma i dosaggi dovrebbero essere moderati (< 500 mg/die)
• Il trattamento sintomatico dovrebbe iniziare non appena i sintomi clinici diventano evidenti
• I dopamino agonisti dovrebbero essere preferiti all’inizio considerato il potenziale effetto sulla progressione di malattia ed il ridotto rischio di complicazioni motorie
• La levodopa può essere aggiunta successivamente ma i dosaggi dovrebbero essere moderati (< 500 mg/die)
Linee guida per il trattamento della MdP:Neurological Science 2002 Suppl. 23
TERAPIA DELLA FASE INIZIALETERAPIA DELLA FASE INIZIALE
FATTORI CHIAVE:
- Condizioni cognitive
- Età del paziente
- Richiesta funzionale
FATTORI CHIAVE:
- Condizioni cognitive
- Età del paziente
- Richiesta funzionale
Malattia di ParkinsonTerapia della fase avanzata
Strategie terapeutiche
si
no
si
no
si
si no
DA-agonista * L-Dopa #
Stabilizzato
Età
Richiesta funzionale
non avanzata
elevata
avanzata
non elevata
risposta soddisfacente risposta soddisfacente
risposta soddisfacente
Stabilizzato
Stabilizzato
Stabilizzato
AssociazioneDA-agonista / L-Dopa
Dubbio diagnostico
IncrementoL-Dopa
risposta soddisfacente
* Dose minima efficace / massima consentita# Dose minima efficace / massimo 600 mg
Scelta della terapia inizialeScelta della terapia iniziale
Complicanze motorie
Complicanze non motorie e comorbidità
Fluttuazioni Motorie
Movimenti involontari
Complicanze psichiche
Disturbi del sonno
Disautonomie
Altre
Malattia di Parkinson in fase avanzata
Malattia di Parkinson in fase avanzata
Linee guida per il trattamento della MdP:Neurological Science 2002 Suppl. 23
M di Parkinson avanzataM di Parkinson avanzata
• L’aggiunta di dopamino agonista in
pazienti in monoterapia con levodopa
consente di:
– Ridurre i dosaggi di levodopa
– Ridurre le ore di off diurno e notturno
– Migliorare la qualità di vita
• L’aggiunta di dopamino agonista in
pazienti in monoterapia con levodopa
consente di:
– Ridurre i dosaggi di levodopa
– Ridurre le ore di off diurno e notturno
– Migliorare la qualità di vita
Hughes AJ et al, 1993
Pollak P et al, 1993
Poewe W et al, 1993
Stocchi F et al, 1993
Colosimo C et al, 1993
Ruggieri S et al, 1996
Frankel JP et al, 1990
Stibe CMH et al, 1988
Gancher ST et al, 1995
Pollak P et al, 1989
Steiger MJ et al, 1992
Colzi A et al, 1997
Pollak P et al, 1990
Chaudhuri K et al, 1988
L’infusione sottocutanea di apomorfina
L’infusione sottocutanea di apomorfina
-87%
-67%
-70%
-68%
-82%
-58%
-62%
-54,5%
-53%
-50%
-55%
-58%
-62%
-59%
-38%
-53%
-52%
-61%
-40%
-19.5%
-22%
-41%
-20%
-41%
-78%
-53%
+16%
“OFF” (hours, % variation)
Dose of L-DOPA (% variation)
Progressive reduction
Effetto dell’aggiunta di pramipexolo sulle fluttuazioni
motorie
Effetto dell’aggiunta di pramipexolo sulle fluttuazioni
motorie
Levodopa standard + rilascio modificato
Aggiunta pramipexolo fino a 0,7 x 4 + levodopa
Studi in pazienti con malattia avanzataStudi in pazienti con malattia avanzataStudi in pazienti con malattia avanzataStudi in pazienti con malattia avanzata
Pramipexolo come add-onPramipexolo come add-on
StudioStudio
010 010
(vs placebo)(vs placebo)
036036
(vs. bromocriptina (vs. bromocriptina e placebo)e placebo)
PubblicazionePubblicazione
Neurology,Neurology, 19971997
Neurology,Neurology, 19971997
No. PazientiNo. Pazienti
360360
246246
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
• Multicenter, double-blind,placebo-controlled, parallel-group
• Primary end points– UPDRS parts II and III
• Secondary end points– Mean % “off” time
– Mean severity “off” time
– Levodopa dose reduction
– Parkinson Dyskinesia Scale
• Multicenter, double-blind,placebo-controlled, parallel-group
• Primary end points– UPDRS parts II and III
• Secondary end points– Mean % “off” time
– Mean severity “off” time
– Levodopa dose reduction
– Parkinson Dyskinesia Scale
Studio 010: MetodiStudio 010: MetodiStudio 010: MetodiStudio 010: Metodi
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
Placebo Pramipexole
No. entered 178 181No. completed 140 ((78.2%78.2%)) 151 ((83.4%)83.4%)
PD worse 9 ((5.0%5.0%)) 3 ((1.7%1.7%))
Adverse event 18 ((10.1%10.1%)) 21 ((11.6%11.6%))
No efficacy 0 0
Protocol violation 0 1 ((0.6%0.6%))
Lost to F/U 2 ((1.1%1.1%)) 0Withdrew consent 3 ((1.7%1.7%)) 4 ((2.2%2.2%))
Placebo Pramipexole
No. entered 178 181No. completed 140 ((78.2%78.2%)) 151 ((83.4%)83.4%)
PD worse 9 ((5.0%5.0%)) 3 ((1.7%1.7%))
Adverse event 18 ((10.1%10.1%)) 21 ((11.6%11.6%))
No efficacy 0 0
Protocol violation 0 1 ((0.6%0.6%))
Lost to F/U 2 ((1.1%1.1%)) 0Withdrew consent 3 ((1.7%1.7%)) 4 ((2.2%2.2%))
Studio 010: RisultatiStudio 010: RisultatiStudio 010: RisultatiStudio 010: Risultati
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
0
5
10
15
20
25
2 3 4 5 6 7 8 9 11 13 15 16 18 ⁄
PramipexolePlacebo
Visit Number
UP
DR
S P
art
III
Mean
S
core
Weekly VisitsMonthly Visits
** * * * ***
* p<=0.05
** p<=0.01
Studio 010: UPDRS Part III-- Score motorio
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2 3 4 5 6 7 8 9 11 13 15 16 18
Pramipexole
Placebo
Visit Number
Mean
% “
off
”
Tim
e
Weekly Visits Monthly Visits
Studio 010: % tempo in off giornaliero
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
• Pramipexolo superiore a placebo:
- UPDRS II – III
- Ridotto “off” time
- Ridotta gravità dei periodi di “off”
- Ridotte dosi di levodopa
• Bassa incidenza di eventi avversi: discinesie, allucinazioni
• Pramipexolo superiore a placebo:
- UPDRS II – III
- Ridotto “off” time
- Ridotta gravità dei periodi di “off”
- Ridotte dosi di levodopa
• Bassa incidenza di eventi avversi: discinesie, allucinazioni
Conclusioni Studio 010Conclusioni Studio 010Conclusioni Studio 010Conclusioni Studio 010
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
• Multi-center, controlled, prospective, double-blind, randomized, parallel group to compare safety, tolerance, and efficacy of pramipexole (<= 4.5 mg/day) and bromocriptine (<= 30 mg /day) vs placebo
• Multi-center, controlled, prospective, double-blind, randomized, parallel group to compare safety, tolerance, and efficacy of pramipexole (<= 4.5 mg/day) and bromocriptine (<= 30 mg /day) vs placebo
Studio 036: MetodiStudio 036: MetodiStudio 036: MetodiStudio 036: Metodi
7979 8484 8383
246246
48 48 ((61%61%))
31 31 ((39%39%))
55 55 ((66%66%))
29 29 ((34%34%))
53 53 ((64%64%))
30 30 ((36%36%))
156 156 ((63%63%))
90 90 ((37%37%))
62.962.9 6161.5.5 63.763.7 62.762.7
Number ofNumber ofPatientsPatients
Sex (%)Sex (%)
MaleMale
FemaleFemale
Age (years)Age (years) (mean)(mean)
PPD duration (y)D duration (y) (median)(median) 66 7.17.1 7.67.6 77
PramipexolePramipexole BromocriptineBromocriptine TotalTotalPlaceboPlacebo
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
Studio 036: PopolazioneStudio 036: PopolazioneStudio 036: PopolazioneStudio 036: Popolazione
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
Pramipexole Bromocriptine Placebo
Number of Patients 79 84 83
Median change from
baseline (units) -6.0 -5.0 -2.0
Median change from
baseline (%) -34.88 -23.83 -5.71
p value compared
with placebo 0.0006 0.0113
Pramipexole Bromocriptine Placebo
Number of Patients 79 84 83
Median change from
baseline (units) -6.0 -5.0 -2.0
Median change from
baseline (%) -34.88 -23.83 -5.71
p value compared
with placebo 0.0006 0.0113
Studio 036: UPDRS Part III – Motor ScoreStudio 036: UPDRS Part III – Motor ScoreStudio 036: UPDRS Part III – Motor ScoreStudio 036: UPDRS Part III – Motor Score
15
20
25
30
35
40
45
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36
Study Week
Pramipexole Bromocriptine Placebo
% ore off
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
Studio 036: % tempo in off medio settimanale
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
A) End point primario
• Entrambi i dopamino agonisti migliorano ADL e Score motorio rispetto a placebo
• Il miglioramento è maggiore e più duraturo per pramipexolo rispetto a bromocriptina
A) End point primario
• Entrambi i dopamino agonisti migliorano ADL e Score motorio rispetto a placebo
• Il miglioramento è maggiore e più duraturo per pramipexolo rispetto a bromocriptina
Conclusioni (a) Studio 036Conclusioni (a) Studio 036Conclusioni (a) Studio 036Conclusioni (a) Studio 036
Dopamino agonisti nella MP avanzata
Dopamino agonisti nella MP avanzata
• Come per pramipexolo l’aggiunta di dopamino agonisti determina benefici motori consistenti nel paziente in monoterapia con levodopa
• La tollerabilità dei dopamino agonisti è in generale comparabile a quella della levodopa eccetto per il maggior rischio di allucinazioni
• L’effetto dei dopamino agonisti si mantiene nel tempo
• Dopamino agonisti a maggior emivita (ad es. cabergolina) possono garantire una più efficace stimolazione dopaminergica continua
• Come per pramipexolo l’aggiunta di dopamino agonisti determina benefici motori consistenti nel paziente in monoterapia con levodopa
• La tollerabilità dei dopamino agonisti è in generale comparabile a quella della levodopa eccetto per il maggior rischio di allucinazioni
• L’effetto dei dopamino agonisti si mantiene nel tempo
• Dopamino agonisti a maggior emivita (ad es. cabergolina) possono garantire una più efficace stimolazione dopaminergica continua
Considerazioni FinaliConsiderazioni FinaliConsiderazioni FinaliConsiderazioni Finali
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
Pramipexolo come add-on nella MP avanzata
B) End Point secondario = Tempo in “Off”
• Pramipexolo riduce significativamente l’“off” time, e determina un incremento medio dell’”on” di 2.5 ore al giorno
• Nessun cambiamento significativo con bromocriptina
• L’effetto massimo di pramipexolo si raggiunge rapidamente entro 4 settimane (bromocriptina : 8 settimane)
• L’effetto di pramipexolo è conservato per l’intero periodo (al contrario di bromocriptina)
B) End Point secondario = Tempo in “Off”
• Pramipexolo riduce significativamente l’“off” time, e determina un incremento medio dell’”on” di 2.5 ore al giorno
• Nessun cambiamento significativo con bromocriptina
• L’effetto massimo di pramipexolo si raggiunge rapidamente entro 4 settimane (bromocriptina : 8 settimane)
• L’effetto di pramipexolo è conservato per l’intero periodo (al contrario di bromocriptina)
Conclusioni (b) Studio 036Conclusioni (b) Studio 036Conclusioni (b) Studio 036Conclusioni (b) Studio 036
Malattia di ParkinsonComplicanze non-motorie
DepressioneAnsia / agitazione /attacchi di panicoDisturbi psicoticiDisturbi cognitivocomportamentali
Insonnia
Sonnolenza diurna
RLLS/PMLs
Disturbi comportamentalidella fase REM / incubi
Nicturia
Acinesia notturna
Disturbi del sonno
Ipotensioneortostatica
Disturbi gastrointestinali
Disturbi urologici
Disturbi respiratori
Cadute
Dolori e disestesie
Interventi chirurgici
Complicanze non motorie e comorbilità
Complicanze psichiche Disautonomie
Altre
Malattia di Parkinson in fase avanzata - Complicanze non
motorie e comorbilità
Malattia di Parkinson in fase avanzata - Complicanze non
motorie e comorbilità
Linee guida tratt della MdP:Neurol Science 2002 Suppl. 23
Disturbi del sonno nella malattia di Parkinson
Disturbi del sonno nella malattia di Parkinson
Ridotta qualità di vita legata alla qualità del sonno
• Pazienti in fase iniziale– Difficoltà ad addommentarsi
– Risveglio precoce al mattino
• Pazienti in fase moderata-grave– Acinesia notturna
– Frammentazione del sonno
– Distonia e Crampi dolorosi
– Nicturia
Ridotta qualità di vita legata alla qualità del sonno
• Pazienti in fase iniziale– Difficoltà ad addommentarsi
– Risveglio precoce al mattino
• Pazienti in fase moderata-grave– Acinesia notturna
– Frammentazione del sonno
– Distonia e Crampi dolorosi
– Nicturia
• Cause:
– Peggioramento dei sintomi parkinsoniani
durante la notte quando i pazienti non
assumono la terapia
– Difficoltà respiratorie
– Progressione della malattia
– Presenza di disturbi della fase REM (RBD)
– Età
• Cause:
– Peggioramento dei sintomi parkinsoniani
durante la notte quando i pazienti non
assumono la terapia
– Difficoltà respiratorie
– Progressione della malattia
– Presenza di disturbi della fase REM (RBD)
– Età
Disturbi del sonno nella malattia di Parkinson
Disturbi del sonno nella malattia di Parkinson
Chaudhuri et al JNNP 2002;73:629-635
MP
C
Parkinson’s disease Sleep Scale nei pazienti con MP e
nei controlli
Parkinson’s disease Sleep Scale nei pazienti con MP e
nei controlli
Parkinson’s disease Sleep Scale
Parkinson’s disease Sleep Scale
Chaudhuri et al JNNP 2002;73:629-635
30
40
50
60
70
80
90
100
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
items
sco
re
baselineweek 1
Malattia di Parkinson
Parkinson’s disease Sleep Scale
Progetto Morpheus (interim analisis)
Parkinson’s disease Sleep Scale
Progetto Morpheus (interim analisis)
30
40
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ITEMS
SC
OR
E
cases baseline
week 1
controls baseline
week 1
Parkinson’s disease Sleep Scale
Progetto Morpheus (interim analisis)
Parkinson’s disease Sleep Scale
Progetto Morpheus (interim analisis)
EPWORTH SLEEPINESS SCALEEPWORTH SLEEPINESS SCALE
• Sitting and reading• Watching TV• Sitting inactive in a public place (e.g a theater or a meeting) • As a passenger in a car for an hour without a break • Lying down to rest in the afternoon when circumstances permit• Sitting and talking to someone • Sitting quietly after a lunch without alcohol • In a car, while stopped for a few minutes in traffic
Score 0 = no chance of dozing1 = slight chance of dozing
2 = moderate chance of dozing 3 = high chance of dozing
• Sitting and reading• Watching TV• Sitting inactive in a public place (e.g a theater or a meeting) • As a passenger in a car for an hour without a break • Lying down to rest in the afternoon when circumstances permit• Sitting and talking to someone • Sitting quietly after a lunch without alcohol • In a car, while stopped for a few minutes in traffic
Score 0 = no chance of dozing1 = slight chance of dozing
2 = moderate chance of dozing 3 = high chance of dozing
Disturbi del sonno nella malattia di Parkinson
Disturbi del sonno nella malattia di Parkinson
0
10
20
30
40
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70
Difficoltà aprendere sonno
Frammentazionedel sonno
Durata<6 ore Parasonnie
Gruppo controllo
Pazienti Parkinsoniani
0
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Difficoltà aprendere sonno
Frammentazionedel sonno
Durata<6 ore Parasonnie
Gruppo controllo
Pazienti Parkinsoniani
% pazienti
Rubio P et al, Rev Neurol 23 (120),1995
L-Dopa/carbidopa a rilascio controllato in pazienti con
disturbi del sonnoRisultati
L-Dopa/carbidopa a rilascio controllato in pazienti con
disturbi del sonnoRisultati
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0,5
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BasalPlacebo
L-dopa/Carbidopa CR
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BasalPlacebo
L-dopa/Carbidopa CR
Stocchi et al: J Neurol 1998-245 (Suppl 1): S15-S18
* P<0,01
*
On
Off
On
OffOff
On
Baseline Treatment
5
10
15
20
25
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2,3 points/13%
MODAC Study:Cabergoline Versus Pergolide -
Motor Function During “On” and “Off” Hours*
MODAC Study:Cabergoline Versus Pergolide -
Motor Function During “On” and “Off” Hours*
UPDRS IIImotor scores
Cabergoline*
Pergolide *
* Blinded, primary endpoint. Adapted from Ulm. G., et al. Akt Neurologie,1999
Cabergoline Versus Controlled-Release Levopada:
Nocturnal Disabilities
Cabergoline Versus Controlled-Release Levopada:
Nocturnal Disabilities
1
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8
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5
0,5
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3.0
3.5
4.0
2.0
1.0
Noctural “off” periods/akinesia Changes in painful dyskinesias/dystonia
* p< .05.Adapted from Chaudhurl KR, et al. Eur J Neurol 1999,6 (suppl 5)
Hou
rs
Mod
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Kin
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Col
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Hos
pita
l P
arki
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isea
se R
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g S
cale
Pre-cabergoline (n=25)
Cabergoline (n=25)
Pre-controlled-release levodopa (n=15)
Controlled-release levodopa (n=15)
* *
StudyStudy DurationDuration No. PatientsNo. PatientsAssigned toAssigned to
AgonistAgonist
Patients CompletingPatients CompletingStudy on DopamineStudy on Dopamine
Agonist MonotherapyAgonist Monotherapy
Patients RequiringPatients RequiringLevodopaLevodopa
(%) (%) SupplementationSupplementation
L- Dopa vs ROPL- Dopa vs ROPRascol, 2000.Rascol, 2000. 5 years5 years 179179 29/179 (16%)29/179 (16%) ROP = 56/179 (31%)ROP = 56/179 (31%)
L-Dopa = 16/89 (18%)L-Dopa = 16/89 (18%)
L- Dopa vs CABL- Dopa vs CABRinne, 1998Rinne, 1998.. 5 years5 years 211211 76/211 (36%)76/211 (36%) CAB = 135/211 (64%)CAB = 135/211 (64%)
L-Dopa = 98/208 (47%)L-Dopa = 98/208 (47%)
L- Dopa vs PPXL- Dopa vs PPXPSG, 2000.PSG, 2000.
2 years2 years 151151 48/151 (32%)48/151 (32%) PPX = 80/151 (53%)PPX = 80/151 (53%)
L-Dopa = 58/158 (39%)L-Dopa = 58/158 (39%)
(Requip 056)(Requip 056)
(Cabaser 09)(Cabaser 09)
(CALM-PD)(CALM-PD)
Rascol O et al: N Engl J Med,342:1484-1491;2000Rinne UK et al, Drugs 1998; 55 Suppl. 1: 23-30 Parkinson Study Group: JAMA 2000; 284: 1931-1938
Levodopa Supplementation in
Early PD Patients With Dopamine Agonist
Monotherapy
Levodopa Supplementation in
Early PD Patients With Dopamine Agonist
Monotherapy
DA Studies to PreventMotor Complications:
Key Adverse Effects (%)
DA Studies to PreventMotor Complications:
Key Adverse Effects (%)
CALM-PD RQP 056 CBS 09 Pelmopet
Adverse Events MPX L-Dopa RQP L-Dopa CBS L-Dopa Perg L-Dopa
Nausea 36.4 36.7 39 32 37.4 32.2 40 20
Somnolence 32.4 17.3 22 12 26.5* 28.4* 3 0
Hallucination 9.3 3.3 17 6 4.3 4.8 10 5
CALM-PD RQP 056 CBS 09 Pelmopet
Adverse Events MPX L-Dopa RQP L-Dopa CBS L-Dopa Perg L-Dopa
Nausea 36.4 36.7 39 32 37.4 32.2 40 20
Somnolence 32.4 17.3 22 12 26.5* 28.4* 3 0
Hallucination 9.3 3.3 17 6 4.3 4.8 10 5
*Includes sleep disorders and insomnia.
Rascol O et al: N Engl J Med,342:1484-1491;2000Rinne UK et al, Drugs 1998; 55 Suppl. 1: 23-30Parkinson Study Group: JAMA 2000; 284: 1931-1938Oertel et al. Mov Disord 2000 Suppl 2
Depressione Malattia di Parkinson
Depressione Malattia di Parkinson
• La depressione è il disturbo psichico più
comunemente associato alla M. di
Parkinson: la frequenza media di
incidenza è pari al 40% (range 4-70%)
(Cummings
1992)
• La depressione è il disturbo psichico più
comunemente associato alla M. di
Parkinson: la frequenza media di
incidenza è pari al 40% (range 4-70%)
(Cummings
1992)
ASSOCIATIVESKELETO-MOTOR
OCULO-MOTOR
Alexander et al Prog Brain Res 1990
Il sistema extrapirimidale
Il sistema extrapirimidale
Tratti di personalità, depressione e stato di salute in gemelli monozigoti (6)
e dizigoti (9) di MP
Tratti di personalità, depressione e stato di salute in gemelli monozigoti (6)
e dizigoti (9) di MPMZ DZ Controls p
Value
Life satisfaction 5.3 5.7 6.8 0.12
Social orientation 5.1 5.4 5.8 0.55
Achievement orientation 3.2* 5.1 5.8 0.003
Inhibitedness 5.3 5.8* 3.8 0.049
Impulsiveness 4.3 4.8 4.4 0.58
Aggressiveness 3.7 5.1 5.0 0.02
Somatic complaints 5.1* 4.4 3.0 0.005
Health concern 4.1* 4.4* 6.1 0.002
Frankness 3.8 5.2* 3.9 0.04
Extraversion 3.6* 4.5 6.2 0.006
Emotionally 4.8 5.4* 3.4 0.007
Depression 11.2 10.8* 4.9 0.009
State of health 17.3 19.1* 7.5 0.01
MZ DZ Controls p Value
Life satisfaction 5.3 5.7 6.8 0.12
Social orientation 5.1 5.4 5.8 0.55
Achievement orientation 3.2* 5.1 5.8 0.003
Inhibitedness 5.3 5.8* 3.8 0.049
Impulsiveness 4.3 4.8 4.4 0.58
Aggressiveness 3.7 5.1 5.0 0.02
Somatic complaints 5.1* 4.4 3.0 0.005
Health concern 4.1* 4.4* 6.1 0.002
Frankness 3.8 5.2* 3.9 0.04
Extraversion 3.6* 4.5 6.2 0.006
Emotionally 4.8 5.4* 3.4 0.007
Depression 11.2 10.8* 4.9 0.009
State of health 17.3 19.1* 7.5 0.01Heberlein JNNP 1998
Chaudhuri Neurology 2003
Strategie Farmacologiche nel Trattamento per Depressione
nella MP
Strategie Farmacologiche nel Trattamento per Depressione
nella MP
Sertralina nei pazienti depressi con malattia di Parkinson:
miglioramento della BDI senza variazioni significative alla
UPDRS
Sertralina nei pazienti depressi con malattia di Parkinson:
miglioramento della BDI senza variazioni significative alla
UPDRS
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BDI UPDRS0
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BDI UPDRS
p = 0,03
RA Hauser e TA Zesiewicz, 1997
SSRI e inibizione del re-uptake della dopamina
SSRI e inibizione del re-uptake della dopamina
Ki (nM)
C Boden-Watson e E. Richelson, 1993
Demenza e Malattia di Parkinson
Demenza e Malattia di Parkinson
• La demenza rappresenta una delle
complicanze piu’ frequenti della MP
• Prima menzione da parte di Frederich
Lewy nel 1923: su 70 pazienti esaminati
54 erano dementi (77%)
• Nell’epoca post-levodopa l’incidenza
varia tra il 10% e il 40%
• La demenza rappresenta una delle
complicanze piu’ frequenti della MP
• Prima menzione da parte di Frederich
Lewy nel 1923: su 70 pazienti esaminati
54 erano dementi (77%)
• Nell’epoca post-levodopa l’incidenza
varia tra il 10% e il 40%
Rischio di Demenza nella MP
Rischio di Demenza nella MP
• Studio longitudinale caso-controllo:– 130 pazienti non dementi con MP
4 anni follow up
– 43 avevano sviluppato demenza (33%)
• Rischio di demenza 6 volte > che nella popolazione controllo
• Fattori di rischio:• Età
• Gravità del disturbo motorio
• MMSE < 29 a basale
• Studio longitudinale caso-controllo:– 130 pazienti non dementi con MP
4 anni follow up
– 43 avevano sviluppato demenza (33%)
• Rischio di demenza 6 volte > che nella popolazione controllo
• Fattori di rischio:• Età
• Gravità del disturbo motorio
• MMSE < 29 a basaleAarsland D Neurology 2001
Parkinson ed AlzheimerRealta’ clinica
Parkinson ed AlzheimerRealta’ clinica
MP MP +demenza
variante AD +corpi di Lewy
AD
Galvin JE Arch Neurol 2001
DLBdeficit memoria
deficit motorio
disturbo comportamentale
allucinazionivisive
disturbo comportamentale
allucinazionivisive
RivastigminaDemenza con corpi di Lewy
RivastigminaDemenza con corpi di Lewy
Variazione media NPI score vs basaleVariazione media NPI score vs basale
* P < 0.05
McKeith et al., Lancet , 2000
Miglioramento
Feldman H Neurology 2001
Donepezil e Indice Neuropsichiatrico (NPI)
Miglioramento in pazienticon Alzheimer medio-grave
Donepezil e Indice Neuropsichiatrico (NPI)
Miglioramento in pazienticon Alzheimer medio-grave
DonepezilDemenza con corpi di Lewy
DonepezilDemenza con corpi di Lewy
Variazione media MiniMental score
Minnet et al., Int J Geriatr Psychiatry, 2003
Minnet et al., Int J Geriatr Psychiatry, 2003
DonepezilDemenza con corpi di Lewy
DonepezilDemenza con corpi di Lewy
Variazione media NPI