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Malattie infiammatorie extra-intestinali (per una volta non intestinali)
Salvatore Cucchiara, Fortunata Civitelli & Emanuela Del Giudice
Sapienza Università di Roma Dipartimento di Pediatria e Neuropsichiatria Infantile
Unità Complessa di Gastroenterologia e Epatologia Pediatrica
u Caratterizzate da segni clinici di infiammazione generalizzata in assenza di infezione o di elevati titoli anticorpali
u Lo spettro delle malattie autoinfiammatorie varia da malattie monogeniche (ad esempio la febbre familiare mediterranea) a malattie multifattoriali (es. la artrite idiopatica giovanile sistemica e la malattia di Behçet)
u I test di laboratorio mostrano usualmente leucocitosi e elevati valori di indici di attività (es. PCR)
u La diagnosi specifica si basa, soprattutto, sulla identificazione di mutazioni in geni rilevanti e/o sul riconoscimento di specifiche manifestazioni cliniche.
u Il segno patofisiologico comune per molti di questi disordini sembra essere un eccesso di signaling di IL-1
Malattie Autoinfiammatorie (Systemic Autoinflammatory Diseases = SAID):
q Almost all proteins involved in hereditary SAID induce abnormalities of innate immunity, many of which through participating more or less directly in interleukin-1β (IL-1β) regulation (increased or prolonged secretion of this proinflammatory cytokine)
q IL-1β is not the only effector cytokine in driving the inflammatory process in all of these disorders,
q However, therapeutic approaches targeting the IL-1β pathway have shown
dramatic responses in almost all HRFs (hereditary recurrent fevers) and especially in CAPS (cryopyrin-associated recurrent fevers)
Ann Rheum Dis 2011;70:309-‐314
Malattie Autoinfiammatorie (Systemic Autoinflammatory Diseases = SAID)
Malattie Autoinfiammatorie (Systemic Autoinflammatory Diseases = SAID): osservazioni
FEBBRE: sintomo dominante, inizio e termine improvvisi, caratteristiche simili ad ogni attacco Decorso apparentemente normale negli intervalli Spettro di manifestazioni associate: rash cutanei, artralgie, mialgie, sintomi gastrointestinali DIAGNOSI DIFFERENZIALE:
• Infezioni ricorrenti
• Neoplasie
• Disordini infiammatori non infettivi
A PRELIMINARY SCORE FOR THE ASSESSMENT OF DISEASE ACTIVITY IN HEREDITARY RECURRENT FEVERS: RESULTS FROM THE AIDAI (AUTO-INFLAMMATORY DISEASES ACTIVITY INDEX) CONSENSUS CONFERENCE. Ann Rheum Dis 2011;70:309-14.
Variables selected by consensus (≥ 80%) for all systemic autoinflammatory diseases during first round of the Delphi survey
Ø Fever (92%) Ø Mean duration of attacks (92%) Ø Number of attacks/period (92%) Ø Joint symptoms (92)
Ø Frequency of attacks (90%) Ø Duration of attacks (95%) Ø Number of affected joints (80%)
Ø Skin rash (92%) Ø Serositis (92%) Ø C reactive proteins (92%) Ø Systemic amyloid A protein (80%)
DEVELOPMENT OF CLASSICAL
AUTOIMMUNITY
DEVELOPMENT OF AUTO-INFLAMMATORY
SYNDROMES
Abnormalities in the adaptive immune system
Abnormalities in the innate immune system
Auto-reactive antigen specific T cells and high-
titer autoantibodies
No high titer autoantibodies or
antigen specific T cells
Associated with MHC class II alleles (restricted
CD4 T cells)
No MHC class II alleles association. Monocytes-neutrophils predominate
ATTIVAZIONE DELL’INFLAMMASOMA
Canakinumab Rilonacept
Anakinra
MECHANISMS OF THERAPEUTICS MOLECULES INTERFERING WITH IMFLAMMASOME EFFECTOR PATHWAYS
Periodic, recurrent fevers
Cryopyrino-‐pathies
Granulomatous disorders
Pyogenic disorders
THE AUTOINFLAMMATORY DISORDERS, Eur J Pediatr 2011;170:445-‐452
MALATTIA GENE COINVOLTO
(PROTEINA CODIFICATA)
Cryopyrin-associated Periodic Syndromes (CAPS) NLRP12-associated Autoinflammatory Disorder (FCAS 2) Familial Mediterranean Fever (FMF) Mevalonate Kinase Deficiency (MKD) (Hyper-IgD syndrome)
TNF Receptor-associated Periodic Syndrome (TRAPS)
NLRP3, 1q44, cryopyrin NLRP12, 19q13, monarch-1 MEFV, 16p13.3, pyrin MVK, 12q24, mevalonate kinase TNFRSF1A, 12p13, p55 receptor of TNF
CLASSIFICAZIONE DELLE MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE MONOGENICHE-1
MALATTIA GENE COINVOLTO
(PROTEINA CODIFICATA)
Pyogenic Arthritides, Pyoderma Gangrenosum and cystic Acne Syndrome (PAPA) Majeed Syndrome
IL-1 Receptor Antagonist Deficiency Blau Syndrome
Hereditary Angioedema Familial Atypical Hemolytic–uremic Syndrome
PSTPIP1, 15q24–25, CD2 antigen-BP1 LPIN2, 18p11.31, lipin 2 IL1RN, 2q14, IL-1 receptor antagonist NOD2, 16q12.1–13, NOD2 C1NH, 11q11–q13.1, C1-esterase inhibitor CFH, 1q32, complement factor H
CLASSIFICAZIONE DELLE MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE MONOGENICHE-2
Familial Cold Autoinflammatory
Syndrome (FCAS)
MUCKLE-WELLS SYNDROME
(MWS)
Chronic Infantile Neurologic Cutaneous
Articular syndrome (CINCA)
ETA’ ESORDIO Prima infanzia Infanzia-adolescenza
Periodo neonatale (a volte pre-natale)
DURATA SEGNI CLINICI
< 24 h Giorni o
subcontinua Continua con
riacutizzazioni variabili
MANIFESTAZIONI CUTANEE
Rash orticarioide indotto dal freddo
Rash orticarioide evanescente
Rash orticarioide polimorfo persistente
STUDIO AUDIOMETRICO Normale Ipoacusia
neurosensoriale Sordità neurosensoriale
SEGNI OCULARI Congiuntivite Congiuntivite Papilledema cronico,
atrofia nervo ottico, perdita della vista
SINDROMI PERIODICHE CRIOPIRINA-ASSOCIATE (CAPS): SEGNI CLINICI-1
Familial Cold Autoinflammatory
Syndrome (FCAS)
MUCKLE-WELLS SYNDROME
(MWS)
Chronic Infantile Neurologic Cutaneous
Articular syndrome (CINCA)
SINTOMI MUSCOLO-
SCHELETRICI
Artralgia o rigidità articolare
Artalgia, poliartrite non-
erosiva
Osteo-artropatia deformante grandi articolazioni,
ossificazione pre-matura epifisi, clubbing
SEGNI SISTEMICI
Picchi febbrili di breve durata e
sudorazione profusa (dopo esposizione al
freddo), aumento della sete
Febbre Sonnolenza
Febbre ricorrente con brivido Meningite cronica asettica
SEGNI DISMORFICI Assenti Assenti
Bozze frontali prominenti, naso a sella, ipoplasia
medio- facciale
SEQUELE A LUNGO TERMINE
Astenia ingravescente
Amiloidosi (25%) Sordità
Deformità ossee e articolari, ipertensione endocranica,
amiloidosi
SINDROMI PERIODICHE CRIOPIRINA-ASSOCIATE (CAPS): SEGNI CLINICI-2
CRITERI MAGGIORI
1. Episodi febbrili ricorrenti associati a peritonite, pleurite o sinovite
2. Amiloidosi tipo AA in assenza di malattie predisponenti
3. Risposta alla somministrazione di colchicina
CRITERI MINORI
1. Episodi febbrili ricorrenti
2. Eritema eresipela-like
3. Storia familiare positiva per FMF nei familiari di primo grado
• Diagnosi definitiva se sono presenti 2 criteri maggiori o 1 maggiore e 2 minori
• Diagnosi probabile se sono presenti 1 criterio maggiore ed 1 minore
FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE (FMF): CRITERI DI TEL-HASHOMER PER LA DIAGNOSI**
La FMF è la sola malattia febbrile periodica con ben definiti criteri di classificazione e diagnostici
1. Febbre (TC >38°, durata 6-72 h, > 3 attacchi) 2. Dolore addominale (durata 6-72 h, > 3 attacchi) 3. Dolore toracico (durata 6-72 h, > 3 attacchi) 4. Oligoartrite (durata 6-72 h, > 3 attacchi, monoartrite) 5. Dolore agli arti da esercizio 6. Storia familiare di FMF
• Diagnosi definitiva se sono presenti almeno 2 criteri
FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE: CRITERI PER LA DIAGNOSI IN ETA’ PEDIATRICA
“The Eurofever Project”. Eur J Pediatr 2011;170:445-452
140000 pz nel mondo con prevalenza 1/500-‐1/1000 nell’ Area Mediterranea ( Armeni, Turchi, Arabi, Nord Africani, Ebrei sefardiC, Italiani )
FEBBRE + DOLORE
ADDOMINALE
FEBBRE + DOLORE
TORACICO
FEBBRE + ARTRALGIA/
ARTRITE
FEBBRE + RASH
Malattie infiammatorie intestinali
Pleuropolmonite Febbre reumatica Reazioni di ipersensibilità
Pancreatite Pleuro-pericardite autoimmune
Artrite reattiva Malattia di Crohn
Calcolosi renale/biliare Pericardite benigna ricorrente
Artrite idiopatica giovanile
Linfoma
Sindromi emolitiche Colecistite Artrite settica Neutropenia ciclica
Malattia infiammatoria pelvica
Embolia polmonare Spondiloartropatia Malattia di Behçet
Sindrome da Iper-IgD Sarcoidosi CAPS
Porfiria Malattia di Behçet Sindrome da Iper-IgD
FEBBRE MEDITERRANEA FAMILIARE:
DIAGNOSI DIFFERENZIALE PER SEGNI CLINICI
SINDROMI FEBBRILI IDIOPATICHE Definizione clinica di FPAPA
(Febbre periodica/aftosi/faringite/adenite cervicale)
SEGNI PRINCIPALI SEGNI DI LOCALIZZAZIONE
CRITERI DI ESCLUSIONE
§ Febbre per iodica, intervalli regolari (4-6 settimane)
§ Benessere clinico negli intervalli con normale accescimento staturo-ponderale
§ Associaz ione con almeno un segno di localizzazione
§ Aftosi orale
§ Faringite
§ Linfoadenomegalia laterocervicale
§ Segni di infezione vie aeree superiori
§ Neutropenia ciclica
§ Immunodeficienza primitiva § Malattie autoinfiammatorie ereditarie
MALATTIA DI BEHÇET: CRITERI DIAGNOSTICI
Aftosi orale ricorrente (almeno 3 episodi/anno di aftosi o ulcere erpetiformi documentati) + 2 tra i seguenti:
ULCERE GENITALI RICORRENTI LESIONI OCULARI LESIONI CUTANEE PATHERGY TEST POSITIVO
uveite anteriore o posteriore, cellularità del vitreo alla lampada a fessura, vasculite retinica Eritema nodoso, pseudofollicolite, noduli papulo-pustolosi, lesioni simil-acne in età post-adolescenziale Puntura della cute dell’avambraccio con ago sterile - reazione precoce (lesione rilevata, di 1-2 mm circondata da alone rossastro) compare nell’arco di 24 ore ed è massima in 48
SINDROMI FEBBRILI IDIOPATICHE
Definizione clinica di Artrite idiopatica giovanile ad esordio sistemico (ILAR 2004)
SEGNI PRINCIPALI SEGNI SISTEMICI CRITERI DI ESCLUSIONE Artrite (tumefazione articolare o limitazione funzionale con dolore o dolorabilità) in una o più articolazioni
+ febbre o preceduta da febbre (>39°C) da almeno 2 settimane, documentata giornalmente per almeno 3 giorni
+ uno o più segni sistemici
1. Rash cutaneo fugace
2. Linfoadenomegalia
3. Epatomegalia e/o
splenomegalia
4. Sierosite
• Psoriasi o storia di psoriasi in un parente di primo grado
• Artrite in maschi HLA-B27+ comparsa dopo i 6 aa di età
• Spondilite anchilosante, entero-ar t r i te , sacroi le i te con IBD, Sindrome di Reiter, uveite acuta anteriore o anamnesi familiare positiva per una di queste patologie in un parente di primo grado
• Fattore reumatoide + in almeno due occasioni a distanza di 3 mesi
ARTRITE IDIOPATICA GIOVANILE AD ESORDIO SISTEMICO
RASH CUTANEO: fugace, coincide con le puntate febbrili, rosa salmone, macule o maculo-papule, p r e v a l e n t e m e n t e a l t r o n c o , e v o c a b i l e strisciando sulla cute (Fenomeno di koebner)
EPATO-SPLENOMEGALIA
INTERESSAMENTO ARTICOLARE TARDIVO
NOTE SULLA TERAPIA DELLE MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE
q evidenza limitata
q pubblicazioni sulla farmacoterapia riguardano soprattutto case reports
q no linee-guida evidence based sulla gestione delle complicanze
q necessari progetti di ricerca sul trattamento
FMF: l’entità meglio studiata
COLCHICINA: efficace nella prevenzione degli attacchi di febbre e amiloidosi
dosaggio pediatrico empirico: in base all’età
ANAKINRA (anti-ILR): nei non responsivi o intolleranti alla colchicina
NOTE SULLA TERAPIA DELLE MALATTIE AUTOINFIAMMATORIE
TRAPS (TNF Receptor Associated Periodic Syndrome):
No terapia evidence based
Infiammazione: occasionalmente controllata con NSAIDs o steroidi
Etanercept (anti-TNFα) e Anakinra efficaci in casi limitati
Nuovi anti-IL1β in osservazione
CAPS (Cryopyrin-associated periodic syndromes):
Universalmente sensibili al blocco dell’IL-1
Anakinra, Rilonacept (IL-1 receptor-Fcγ1 fusion protein), Canakinumab
TAKE HOME MESSAGES
ü Malattie Autoinfiammatorie: entità cliniche genetiche o acquisite,
globalmente causate da una disregolazione dell’espressione dell’ IL-1, in
assenza di patogeni, di cellule T antigene specifiche o di autoanticorpi
ü La maggior parte delle malattie autoinfiammatorie sono un modello
emergente di processo infiammatorio IL1-driven
ü Il sospetto di malattia autoinfiammatoria deve nascere quando un paziente
presenta episodi di attivazione apparentemente spontanea delle cellule
dell’immunità innata, in assenza di ligandi specifici ed in cui è possibile
documentare un certo grado di infiammazione sistemica
