MALATTIE RENALI RARE

M. Francesca Egidi Domenico Giannese

U.O. Nefrologia Trapianti e Dialisi

Azienda Ospedaliero-Universitaria Pisana

NEFROLOGIA, DIAGNOSI PRENATALE NON INVASIVA, GENOMICACARRARA 23 OTTOBRE 2014

Il Parlamento europeo definisce rare le malattie a bassa prevalenza nella popolazione: 5 casi su 10.000 abitanti.

La sterilità di un numero non può definire l’idea dei problemi, numerosi e complessi, connessi a queste patologie.

La scarsa disponibilità di conoscenze scientifiche, che scaturisce dalla rarità, determina spesso lunghi tempi di latenza tra esordio della patologia e diagnosi. Tempi che incidono negativamente sulla prognosi del paziente.

DEFINIZIONE

REGOLAMENTI

Il Ministero della Salute ha individuato con il Decreto ministeriale 279/2001 circa 350 malattie rare, cui assicurare l'assistenza in esenzione dalla quota di partecipazione attraverso una rete di presidi dedicati.

La Regione Toscana con la delibera di Giunta regionale n. 90 del 2009 ha riconosciuto altre 86 patologie e con decreto 1088/2013 ha aggiornato la rete dei presidi regionali dedicati alla diagnosi e cura delle medesime patologie.

REGIONE TOSCANA

Progetto regionale sulle malattie rare si è sviluppato in Toscana fin dal 2001 in collaborazione con le associazioni dei malati raccolte nel forum delle associazioni toscane malattie rare (delibera di giunta regionale n.796/2001).

Il forum è punto di riferimento per i pazienti e dei loro familiari che vivono un'esperienza doppiamente dolorosa rappresentata sia dalla condizione morbosa che dalla condizione di solitudine, legata alla scarsità di conoscenze scientificamente disponibili e professionalmente utilizzabili.

Il modello assistenziale toscano dedicato ai soggetti affetti da malattie rare si fonda sulla tracciabilità dei percorsi diagnostico-terapeutici, la rete dei presidi, lo sviluppo della ricerca ed il registro delle malattie rare.

http://www.malattierare.toscana.it/

REGIONE TOSCANA

Registro malattie rare

Nel 2002 è stato effettuato un censimento preliminare che ha

coinvolto le 4 Aziende ospedeliere e le 12 asl della regione toscana per conoscere il numero di pazienti in carico, l’attività scientifica e l’esperienza diagnostica e terapeutica per ciascuna MR

Nel 2005 è stato attivato il registro toscano delle malattie rare, gestito dalla fondazione G. Monasterio con la finalità di raccogliere i dati inerenti all’epidemiologia delle malattie rare.

Sulla base dei dati inseriti il 30 giugno 2009 sono stati assegnati a ciascun presidio i ruoli specifici (certificazione diagnosi, diagnosi, terapia, follow-up, consulenza genetica etc…)

LE MALATTIE RARE IN AMBITO NEFROLOGICO

“EPIDEMIOLOGIA E PROGNOSI DELLA MALATTIA RENALE CRONICA IN ITALIA” GAROFALO C. ET AL G ITAL NEFROL 2012;29 (S58): S3-S11

EPIDEMILOGIA DELLA CKD

STUDIO CARHES (CARDIOVASCULAR RISK IN RENAL PATIENTS OF THE ITALIAN HEALTH EXAMINATION SURVEY) : 7% DELLA POPOLAZIONE ITALIANA

TRA 35 E 79 ANNI, STIMABILE COME 2 MILIONI DI PERSONE, E’ AFFETTA DA INSUFFICIENZA RENALE CRONICA

«EPIDEMIOLOGIA DELLA MALIATTIA RENALE CRONICA IN ITALIA: STATO DELL’ARTE E CONTRIBUTO DELLO STUDIO CARHES.» DE NICOLA ET AL (G ITAL NEFROL 2011; 28 (4) 401-7)

EPIDEMILOGIA DELLA CKD

“The prevalence and epidemiology of genetic renal disease amongst adults with chronic kidney disease in Australia” Orphanet J Rare Dis. 2014; 9: 98. Published online Jun 30, 2014. doi: 10.1186/1750-1172-9-98

EPIDEMILOGIA DELLA MALATTIA RENALE RARA

Stima dell’incidenza della malattia renale rara in italia: 196.000 soggetti pari a 0.32% della popolazione compresa tra 35 e 79 anni.

Esiste un rischio concreto che il paziente portatore di una malattia rara renale rimanga isolato se la sua patologia non viene riconosciuta.

EPIDEMILOGIA DELLA MALATTIA RENALE RARA

EPIDEMILOGIA DELLA MALATTIA RENALE RARA

Malattie rare di interesse nefrologico- Acidosi tubulare distale (tipo I, II, III, IV)- Sindrome di Bartter- Sindrome di Gitelman- Sindrome di Dent- Cistinuria- Rene midollare a spugna- Renal-coloboma syndrome- Rene policistico (dominante o recessivo)- SEU- Porpora trombotica trombocitopenica- Sindrome di Alport- Malattia di Fabry- Sindrome di Von Hippel-Lindau- Sindrome di Senior-Loken- Glomerulonefrite membrano-proliferativa tipo II- Sindromi nefrosiche ereditarie- Amiloidosi familiare e senile- ………………..

Difficoltà diagnostiche

Scarsa conoscenza medica.

Alterazioni genetiche non ancora note.

Assenza di biomarcatori specifici di patologia.

Eterogeneità clinica e manifestazioni comuni a diversi quadri patologici.

Assenza di modelli animali.

GESTIONE INTEGRATA

• Medico di medicina generale: spesso primo approccio al paziente non pediatrico

• Specialista (Nefrologo, Pediatra, Genetista…)- inquadramento- certificazione di esenzione (strutture di coordinamento) - terapia specifica- gestione IRC

q terapia conservativaq dialisiq trapianto

GESTIONE CKD NELLA MALATTIA RENALE RARA

Ridurre i fattori di progressione:- Trattare l’ipertensione arteriosa- Interruzione del fumo- Controllo glicometabolico- Ridurre l’obesità- Controllo dell’uricemia

Terapia- Specifica per la malattia (Tiopronina per la cistinuria, Agalsidasi per

la malattia di Fabry…)- Terapia farmacologica/nutrizionale- Trattamento dialitico personalizzato (Iperossaluria primitiva nel

bambino)

TRAPIANTO RENALE

Il trapianto renale nel paziente con patologia rara è una sfida intricata. È necessario valutare:

- Le comorbilità connesse e non connesse alla patologia rara- La possibilità di recidiva della patologia sul rene trapiantato- Se avviare il paziente a un programma di donazione da vivente

(necessaria una valutazione genetica del nucleo familiare o eventualmente escludere i consanguinei)

In quest’ottica è necessario affidare il paziente ad un centro trapianti con esperienza nel campo delle malattie rare

ESPERIENZA DI PISA

Una delle patologie lisosomiali, geneticamente trasmessaattraverso il cromosoma X

L’incidenza stimata è pari a 1:117.000 maschi, colpisce entrambi isessi.

Causata da carenza di Alfa-galattosidasi A (enzima lisosomialeche degrada i glicosfingolipidi) con accumulo patologico di Globotriaosilceramide (Gb3), con conseguente deficit d’organo e morte prematura per disfunzione cellulare

MALATTIA DI FABRY

Storia

Nel 1989 descritto interessamento cutaneo (angiocheratoma

corporis diffusum) da William Anderson e Johannes Fabry, dermatologo tedesco

Malattia

xx

xy xx

xxxx

xx xx

xx

Il gene coinvolto è localizzato sul cromosoma X (regione q22.1), per cui nelle donne è soggetto all’inattivazione del cromosoma X, “il fenomeno di Lyon”.

xx

Questo evento avviene nelle fasi precoci dello sviluppo embrionario, motivo per cui non tutte le donne sviluppano la malattia o la sviluppano in maniera più variabile rispetto gli uomini.

Evoluzione

Beck M. In: Mehta A, et al (eds). Fabry disease: perspectives from five years of FOS, 2006.

Storia della malattia nell’uomoStoria della malattia nella donna

rene

cervello

cuore

orecchio

intestino

occhi

SNP

rene

cute

SNP

cute

intestino

occhi

orecchio

cuore

cervello

SEGNI E SINTOMI

APPARATO SEGNI E SINTOMI

SISTEMA NERVOSO

ACROPARESTESIE

SORDITA'

INTOLLERANZA AL CALDO

GASTROINTESTINALE

NAUSEA, VOMITO, DIARREA

GONFIORE E DOLORE POSTPRANDIALE

DIFFICOLTA' A PRENDERE PESO

CUTEANGIOCHERATOMI

IPOIDROSI

OCCHICORNEA VERTICILLATA

VASCULOPATIA RETINICA E CONGIUNTIVALE

RENE

PROTEINURIA

INCAPACITA' DI CONCENTRARE LE URINE

IPERFILTRAZIONE

CUORE

INSUFFICIENZA CARDIACA

ARITMIE

INSUFFICIENZA VALVOLARE

ANOMALIE ECG (PR ACCORCIATO)

“Fabry disease.” Germain DP. Orphanet J Rare Dis. 2010 Nov 22;5:30. doi: 10.1186/1750-1172-5-30.

INTERESSAMENTO RENALE

ProteinuriaIRCMorte

Pa

tie

nts

(c

um

ula

tive

%)

Circa 84% dei pazienti presenta unapatologia renale

I GB3 si accumulano nei glomeruli e nei tubuli con conseguenteingrossamento del mesangio e glomerulosclerosi

La prima manifestazione è la proteinuria, che si manifesta nellaterza-quarta decade. A distanza didieci anni circa si manifestal’insufficienza renale.

Branton et al, 2002

Brady and Schiffman, 2000.

EVOLUZIONE

CASO CLINICO

Maschio, nato nel 1972

Riferiti durante l’infanzia episodi di acroparestesie. Durante l’adolescenza anidrosi e scarsa tolleranza al caldo.

Nel 1995 riferita comparsa di angiocheratomi in corrispondenza del cingolo pelvico e dei fianchi.

Primo riscontro di proteinuria (range non nefrosico) nel 2003 (31 anni) e insufficienza renale (creatininemia 1,3 mg/dl). Nel 2006 a seguito del peggioramento della funzione (2 mg/dl) e per la comparsa di sindrome nefrosica effettuata biopsia renale: Malattia di Fabry, confermata anche dallo studio genetico.

Iniziata terapia con agalsidasi Beta.

CASO CLINICO

Si assiste ad un progressivo peggioramento della funzione renale: Gennaio 2013 creatininemia 7,5 mg/dl.

Si decide di iniziare il trattamento sostitutivo. Il paziente opta per la dialisi peritoneale. In data 16/05/2013 viene posizionato il catetere peritoneale e inizia l’addestramento il 20/05/2013.

CASO CLINICO

Trapianto:- Da cadavere

Soluzione ideale per la sua patologia ma che prospettava lunghi tempi di attesa.

- Da vivente

Figlio unico, non coniugato.

Padre vivente non candidabile per motivi clinici.

Madre vivente di 68 anni. Candidabile?

Caso clinico

Madre:Non comorbilità significative, non ipertesa, non diabetica.

Funzione renale normale, confermata anche da filtrato separato renale con metodica scintigrafica.

Esame urine con sedimento negativo e proteinuria assente.

Portatrice di malattia di Fabry?

Portatrice della mutazione?

CANDIDABILE

Manifestazioni cliniche di malattia

Inattivazione precoce del cromosoma con

mutazione

Mutazione ex novo

NO

SI

NO

CANDIDABILE

Storia della malattia nella donna

cervello

cuore

orecchio

intestino

occhi

SNP

rene

cute

anni

Caso clinico

In data 21 Maggio 2014 effettuato il trapianto da donatrice (madre)

vivente

Il paziente viene dimesso in data 29 Maggio 2014: creatininemia 1.9 mg/dl

01 Ottobre 2014: creatininemia 1.8 mg/dl. Proteinuria assente

Il paziente continua con le somministrazioni di agalsidasi Beta.

Conclusioni

E’ necessaria una sempre maggior informazione ed aggiornamento del

personale medico in merito alle malattie rare.

E’ importante concentrare i pazienti verso centri di riferimento specializzati per patologia, al fine di ottimizzare la gestione del malato.

L’individuazione dei centri trapianto in grado di gestire la patologia renale rara dovrebbe essere estesa in ambito nazionale.

Conclusioni

Rimane di fondamentale importanza potenziare la rete di gestione delle malattie rare coinvolgendo la medicina del territorio, presidi ospedalieri periferici, i centri di alta specializzazione e le strutture di genetica.

E’ necessario in tal senso anche il coinvolgimento delle associazione dei malati per migliorare l’assistenza di pazienti e dei familiari che combattono con una patologia che rimane emotivamente impegnativa da affrontare.

“Prima le buone notizie: è stato dato il suo nome a una nuova malattia.”

Wiet van Broeckhoven

Grazie dell’attenzione