1

Raport de cercetare privind frecvenṭa şi cauzele

malformaṭiilor fetale ȋn judeṭul Timiş

Research Report on the frequency and causes of fetal

malformations in Timis county

Autorii:

Conf. Univ. Dr. Eugenia Tăurescu

Ș.L. Dr. Doru – Ciprian Crișan

Conf. Univ. Dr. Dorin Grigoraș

Conf. Univ. Dr. Octavian Mazilu

Ș.L. Dr. Veronica Daniela Chiriac

Dr. Mihai Băcilă

Dr. Maria – Olimpia Oprea

Coordonator proiect:

Dr. Maria – Olimpia Oprea

GUVERNUL REPUBLICII SERBIA GUVERNUL ROMÂNIEI UNIUNEA EUROPEANĂ Primăria Municipiului

Timișoara

SPITALUL

GENERAL

Vârșeț

Instrumente Structurale 2007 - 2013

2

Descrierea CIP este disponibilă la Biblioteca Națională a României

ISBN 978-606-8427-81-2

3

COPII SĂNĂTOȘI PENTRU O SOCIETATE SĂNĂTOASĂ

Cuprins

Partea I

Introducere ..................................................................................................................... 9

Capitolul 1. Epidemiologie. Factori de risc .................................................................. 11

Capitolul 2. Diagnosticul malformațiilor congenitale ...................................................21

Partea II

Capitolul 3. Bază de date pentru evidență malformaţii congenitale şi boli genetice din

judeţul Timiş .................................................................................................................. 37

Capitolul 4. Studiul malformațiilor fetale în maternitățile din județul Timiș în perioada

2010-2013 ...................................................................................................................... 49

Concluzii ....................................................................................................................... 71

Bibliografie.................................................................................................................... 73

HEALTHY CHILD HEALTHY SOCIETY

Content

Part I

Introduction ................................................................................................................ 77

Chapter 1. Epidemiology. Risk factors ........................................................................ 79

Chapter 2. Diagnosis of congenital malformations ...................................................... 89

Part II

Chapter 3. Database to track birth defects and genetic diseases in Timis County ..... 105

Chapter 4. Study of fetal malformations in maternity hospitals in Timis County in

2010 -2013 ................................................................................................................... 117

Conclusions ................................................................................................................. 138

Bibliography ............................................................................................................... 140

4

5

Proiectul ,,Dezvoltarea unui sistem regional transfrontalier de centre

medicale de excelenţă specializate în diagnosticul prenatal al malformaţiilor fetale în

regiunea Timişoara – Vârşeţ” este finanţat de Uniunea Europeană cu peste 1,7

milioane de euro prin intermediul Programului IPA de Cooperare Transfrontalieră

România – Republica Serbia.

Prin intermediul acestui proiect, implementat în parteneriat de Primăria

Municipiului Timișoara, Spitalul Clinic Municipal de Urgenţă Timişoara, Secţia de

Obstetrică – Ginecologie și Spitalul General din Vârşeţ (Serbia), se urmărește

îmbunătăţirea infrastructurii serviciilor de sănătate din zona de graniță româno-sârbă și

prin acţiuni transfrontaliere comune se dorește creşterea accesibilităţii populaţiei la

servicii noi de sănătate.

În mod concret vor fi dezvoltate două centre medicale de excelenţă în

diagnostic prenatal dotate cu echipamente de ultimă generaţie. Astfel la Timișoara,

fosta spălătorie a „Maternității Odobescu” urmează să fie radical transformată într-un

modern centru medical specializat în diagnosticul prenatal al malformaţiilor fetale.

La Vârșeț, Secţia de Obstetrică – Ginecologie va fi modernizată prin crearea

unei săli de operaţii, reabilitarea cabinetelor medicale precum şi dotarea acestora cu

echipamente de ultimă generaţie.

Pentru a putea creşte calitatea actului medical de care beneficiază populația

din zona transfrontalieră dorim să creştem competenţele și abilităţile personalului

implicat în realizarea actului medical. Proiectul oferă posibilități de instruire în

diagnosticul prenatal pentru 60 de medici, urmând ca la final să fie realizat un raport de

cercetare asupra frecvenţei şi cauzelor malformaţiilor fetale în zona transfrontalieră

Timişoara – Vârşeţ.

De asemenea, cel puţin 800 de femei vor beneficia de asistenţă medicală de

specialitate prin intermediul centrelor medicale de excelenţă în diagnostic prenatal şi

cel puţin 5.000 de femei vor fi informate asupra factorilor de risc în apariţia

malformaţiilor fetale.

Pe lângă avantajele economice şi sociale oferite de implementarea proiectului,

medicii și specialiștii implicați în acest proiect doresc să evidențieze că rezultatele

muncii lor se adresează în special viitorilor părinți și copiilor acestora.

6

The project „Development of a cross-border regional system of centers of

medical excellence specialized in the prenatal diagnosis of fetal malformations in the

Timisoara–Varset area” is financed by the European Union with more than EUR 1.7

million through the Romania - Republic of Serbia IPA Cross-Border Cooperation

Program.

Through this project, implemented through the partnership of the City Hall of

Timisoara Municipality, the Clinical Emergency Municipal Hospital in Timisoara, the

Department of Obstetrics and Gynecology, and the General Hospital of Varset (Serbia),

it is intended to improve the infrastructure of the healthcare services in the Romanian -

Serbian border area, and through shared cross-border actions is it intended to improve

the accessibility of the population to the new health services.

Actually, two centers of medical excellence specialized in prenatal diagnosis,

equipped with state-of-the-art equipment, shall be developed. Consequently, in

Timisoara, the former laundry of "Odobescu Maternity Hospital" shall be completely

transformed into a modern medical center specialized in the prenatal diagnosis of fetal

malformations.

In Varset, the Department of Obstetrics and Gynecology shall be modernized

with the construction of an operating room, the rehabilitation of the medical offices, and

their provision with state-of-the-art equipment.

In order to be able to improve the quality of the medical activity that the

population benefits from in the cross-border area, we desire to increase the abilities

and skills of the personnel involved in the performance of the medical activity. The

project provides training possibilities in the prenatal diagnosis field for 60 physicians,

and in the end there shall be compiled a research report on the frequency and causes of

the fetal malformations in the Timisoara -Varset cross-border area.

Moreover, at least 800 women shall benefit from specialized medical

healthcare through the centers of medical excellence in prenatal diagnosis, and at least

5,000 women shall be informed about the risk factors involved in the occurrence of

fetal malformations.

Besides the economic and social benefits provided by the project

implementation, the physicians and specialists involved in this project desire to

highlight the fact that the results of their work address mainly to the future parents and

to their children.

7

RAPORT DE CERCETARE PRIVIND FRECVENŢA ŞI CAUZELE

MALFORMAŢIILOR FETALE ȊN JUDEŢUL TIMIŞ

8

9

Partea I

INTRODUCERE

Malformațiile congenitale sunt anomalii de structură, funcție sau metabolism

care se manifestă de la naștere sau în prima parte a copilăriei. Oamenii de știință au

identificat aproximativ 4000 de anomalii la naștere, care variază de la forme minore

până la forme grave și foarte grave. De menționat că unele malformații congenitale sunt

incompatibile cu viața intrauterină (moarte fetală în uter) sau cu viața extrauterină,

ducând la o mortalitate perinatală semnificativă.

Apariția malformațiilor congenitale a constituit un fenomen biologic care a

surprins atât oamenii de știință, cât și laicii prin marea lor diversitate, de la simple

anomalii de organ până la adevărate monstruozități. Malformațiile congenitale sunt

prezente și raportate în toată istoria omenirii; documentele lumii antice egiptene și

greco-romane demonstrează că malformațiile congenitale nu erau o raritate. Astfel,

vechii evrei și romani vorbesc despre polidactilie (deget suplimentar), iar în picturile

egiptene este ilustrată hidrocefalia.

Din păcate, aceste aspecte anormale au fost atribuite unor forțe supranaturale,

astfel că tăcerea, lipsa de investigație sau imposibilitatea ei a acoperit secole întregi

problema malformativă (lumea antică și medievală).

Noțiunea de malformație congenitală, neavând o definiție unanim acceptată,

suscită și azi o polemică științifică deosebită. În zilele noastre, nașterea unui copil

malformat într-o familie constituie o adevărată dramă, cu repercursiuni psihice, socio-

economice, fapt care a determinat abordarea acestei probleme cu seriozitate, sub aspect

etiologic, profilactic, lucru posibil datorită dezvoltării dinamice a obstetricii, a

investigațiilor biologice (probe de sânge) și imagistice (ecografia), lucru care permite un

diagnostic precoce al unei eventuale malformații.

În prezent, studiul malformațiilor congenitale reprezintă un interes major pentru

sănătatea populațională deși, în acest domeniu, sunt multe aspecte necunoscute, din

10

cauza numărului foarte mare de factori teratogeni (malformativi) și a faptului că aceștia

pot interacționa între ei. Continuarea studiilor în domeniul malformațiilor congenitale

este de importanță maximă întrucât se decelează o frecvență crescută a acestor defecte

în populație.

S-a constatat că la naștere, frecvența medie a malformațiilor este de aproximativ

2–3%, procent care diferă în funcție de regiunea geografică, rasă, gradul de dezvoltare

socio-economică.

O clasificare exactă a malformațiilor întâmpină greutăți cauzate de diversitatea și

complexitatea lor, astfel că literatura de specialitate cuprinde mai multe tipuri de

clasificări.

Obstetrica modernă este solicitată de a pune în evidență malformațiile

congenitale, având în vedere impactul important al acestora asupra evoluției

demografice, mortalității perinatale și infantile, precum și grave efecte sociale,

psihologice, economice ale handicapurilor la copiii supraviețuitori.

11

Capitolul I

EPIDEMIOLOGIE. FACTORI DE RISC

Datorită faptului că mediul ambiant devine tot mai nociv, se constată o creștere a

numărului malformațiilor congenitale peste tot în lume. Această creștere este explicată

și de posibilitățile și acuratețea metodelor de diagnostic prenatal.

Incidența reală a acestui tip de patologie este greu de stabilit cu precizie întrucât

sunt autori care iau în discuție elemente diferite de apreciere, anomaliile minore sunt

dificil de diagnosticat cu metodele curente, iar dezvoltarea tehnologică diferită duce la o

depistare în funcție de dispunerea unor mijloace care țin de tehnica de vârf.

Anomaliile congenitale se apreciază în statisticile naționale și internaționale

între 1,5 – 3%. Se admit ca și factori de risc:

vârsta mamei peste 35 de ani (riscul trisomiei 21 crește cu vârsta)

prezența unei anomalii cromozomiale cunoscute la oricare dintre genitori

existența unei anomalii cromozomiale cunoscute (sindrom Down) la un

membru al familiei

maladie congenitală genetică a soțului (distrofia musculară Duchenne,

hemofilia, maladii legate de cromozomul X)

existența în antecedentele femeii a sarcinilor cu făt cu anomalii

cromozomiale, malformații, avorturi spontane precoce

femei expuse la radiații, consumatoare de medicamente cu potențial

teratogen, purtătoare ale unei maladii metabolice (diabet zaharat)

multitudinea factorilor de risc, din păcate neidentificați.

12

FIZIOPATOLOGIE. ETIOPATOGENIE

Tulburarea proceselor de

dezvoltare în etapele

ontogenezei determină apariția

de anomalii congenitale care pot

fi:

structurale (malformații

congenitale)

metabolice (boli congenitale)

Malformațiile congenitale pot

consta în:

dezvoltarea incompletă sau

lipsa de dezvoltare a unui

organ

absența involuției unor

formațiuni care trebuie să

dispară în procesul unei

morfogeneze normale

resorbția anormală a unor

țesuturi.

Anomaliile congenitale au o frecvență relativ crescută în rândul populației,

obstetricianul având un rol esențial în conturarea categoriei gravidelor cu risc, prin

screening genetic la prima consultație prenatală.

Populația feminină cu risc crescut este cea cu vârsta peste 35 de ani, cu expunere

la factori teratogeni, fizici sau chimici, cu antecedente de avorturi spontane repetate, cu

feți născuți cu anomalii congenitale. În categoria factorilor de risc se includ și

anomaliile congenitale ale soțului sau ale oricărui membru de familie pe linie directă, a

oricăruia din genitori.

13

Etiologia anomaliilor congenitale cuprinde:

factori genetici care sunt implicați în peste 10% din anomaliile

congenitale, dar care actualmente se pot evidenția prin utilizarea unei

tehnologii performante

factori de mediu externi, care ar produce 10% din anomaliile congenitale

diagnosticate

factori asociați (genetici și de mediu extern) care produc marea

majoritate a anomaliilor congenitale. În această situație este dificil de

diferențiat contribuția efectivă a fiecăruia în parte

factori necunoscuți – multe anomalii congenitale rămân fără factor

cauzal stabilit.

Factorilor genetici le conferim un capitol aparte, întrucât diagnosticul lor devine

în prezent posibil datorită progresului medicinii în general și al segmentului de genetică

în special.

Factorii ecologici se clasifică în:

fizici

chimici și medicamentoși

biologici și materni.

Dintre factorii fizici efectul teratogen important pentru embrion și făt îl au

radiațiile ionizante și energia termică. Conform statisticilor se consideră că doze mai

mari de 200 de razi induc întârzierea în creșterea prenatală, afectarea sistemului nervos

central și deficiențe oculare fetale. La om, se consideră că perioada de maximă

sensibilitate este cuprinsă între 2 – 6 săptămâni de la concepție, astfel că 50% dintre

copiii malformați provin din mame care au fost iradiate în această perioadă.

Energia termică cauzează apariția displaziilor nervoase și acționează în fazele

precoce ale embriogenezei.

Factorii mecanici, mai puțin studiați, par a fi implicați în dezvoltarea fătului,

producînd deformații ca luxația congenitală de șold, artrogripoza.

Agenți fizici

Raze X: microcefalie, spina bifidă, palatoschizis, malformații ale membrelor

Hipertermie: anencefalie, spina bifidă, retard mintal, defecte faciale,

malformații cardiace, omfalocel, malformații ale membrelor

14

Factorii chimici și medicamentoși

Interesul pentru efectul teratogen al substanțelor chimice și medicamentoase s-a

produs odată cu catastrofa talidomidei (1961). Anomaliile congenitale sunt posibile în

contextul creșterii poluării chimice a mediului, a agenților terapeutici chimici, a

practicării automedicației fără prescripție medicală în perioada de sarcină.

Dintre medicamentele cu efect teratogen sunt recunoscute antibioticele

(cloramfenicol, streptomicină, tetraciclină), medicația oncologică, antiinflamatoare de

tip cortizon, antitiroidiene, stimulente ale sistemului nervos central (amphetamine,

serotonine), anticonvulsivante (fenitoin), agenți antifolici, vaccinuri.

Compușii chimici ambientali, cum ar fi intoxicațiile cu plumb, cadmiu,

hidrocarburi aromatice, compuși organici cu mercur, au un impact negativ asupra

embriofătului.

Consumul de alcool etilic în gestația precoce crește riscul de naștere a unor copii

cu malformații diverse.

Fumatul crește riscul de sarcină ectopică, avort, naștere prematură, moarte fetală.

Consumul de cafea și efectul ei asupra sarcinii este controversat, cei mai mulți

autori admit că un consum modest prezintă un risc mic de afectare embrio-fetală, în

timp ce alții contrazic această teorie.

Agenți chimici

Thalidomida: malformații ale membrelor, malformații cardiace

Aminopterina: anencefalie, hidrocefalie, cheilopalatoschizis

Difenilhidantoina (fenitoina): sindrom hidantoinic fetal (defecte faciale,

retard mintal)

Acid valproic: defecte ale tubului neural, malformații cardiace, cranio-

faciale și ale membrelor

Trimetadiona: palatoschizis, malformații cardiace, anomalii urogenitale

și scheletice

Litiu: malformații cardiace

Amphetamine: cheilopalatoschizis, malformații cardiace

Warfarina: condrodisplazie, microcefalie

Inhibitori ai Eca (enzima de conversie a angiotensinei): retard al creșterii,

deces fetal

Cocaina: retard al creșterii, microcefalie, tulburări de comportament,

gastroschizis

15

Alcool: sindrom alcoolic fetal, fante palpebrale înguste, hipoplazie de

maxilar, malformații cardiace, retard mintal

Izoretinoin (vitamina A): embriopatia cauzată de vitamina A (urechi

hipoplazice și cu formă anormală, hipoplazie mandibulară, palatoschizis,

malformații cardiace)

Solvenți industriali: greutate mică la naștere, malformații cranio-faciale

și defecte de tub neural

Mercur organic: simptome neurologice similare cu cele prezente în

paralizia cerebrală

Plumb: retard al creșterii, tulburări neurologice

Hormoni:

Agenți androgeni (etisteron, noretisteron): masculinizarea organelor

genitale feminine (fuzionarea labiilor, hipertrofie clitoridiană)

Dietilstilbestrol (DES): malformații ale uterului, trompelor uterine și

porțiunii superioare a vaginului; cancer vaginal; malformații testiculare

Diabet matern: malformații diverse; cele mai frecvente sunt defectele

cardiace și ale tubului neural

Obezitate maternă: malformații cardiace, omfalocel.

Factorii biologici și materni

Vârsta mamei peste 35 de ani poate influența nașterea unui copil cu defecte

cromozomiale.

Starea de nutriție a femeii gravide este implicată în dezvoltarea fătului,

deficiența vitaminelor, substanțelor minerale, aminoacizilor esențiali sporind incidența

malformațiilor congenitale.

Stările patologice ale mamei (afecțiuni cronice, dismetabolii ereditare materne)

pot induce malformații la copii.

16

Agenți infecțioși:

Virus rubeolic: cataractă, glaucom, malformații cardiace, surditate,

anomalii dentare

Citomegalovirus: microcefalie, retard mintal, deces fetal

Virus herpes simplex: microftalmie, microcefalie, displazie retiniană

Virusul varicelei: hipoplazie a membrelor, retard mintal, atrofie

musculară

HIV: microcefalie, retard al creșterii fetale

Toxoplasmoza: hidrocefalie, calcificări cerebrale, microftalmie

Sifilis: retard mintal, surditate

Diabet matern: malformații diverse, cele mai frecvente fiind defectele

cardiace și ale tubului neural

Obezitate maternă: malformații cardiace, omfalocel.

Clasificarea malformațiilor congenitale. Forme clinice

1. Malformațiile sistemului nervos și probleme senzoriale

Sunt caracterizate prin dificultate de învățare, retard mintal, tulburări de

comportament sau de vorbire, convulsii și probleme locomotorii.

Defecte congenitale: autismul, sindromul Down, sindromul Prader-Willi și

sindromul X fragil sau Martin-Bell.

Problemele senzoriale includ orbirea, cataracta, surditatea.

17

2. Tulburările metabolice includ fenilcetonuria și hipotiroidismul, care pot fi

letale, chiar dacă nu produc manifestări vizibile.

3. Tulburările degenerative pot să nu fie evidente la naștere, dar pe parcurs

induc deteriorarea progresivă a stării de sănătate (adrenoleucodistrofia legată

de X, sindromul Rett, distrofia musculară și tulburările lizozomale).

Malformații congenitale frecvente

1. Cheiloschizis / labioschizis și palatoschizis apar atunci când țesuturile

buzelor sau cele din cavitatea bucală nu se dezvoltă normal în timpul

evoluției fetale. Labioschizisul este deschiderea dintre buza superioară și

nas. Palatoschizisul este despicătura dintre cerul gurii și cavitatea nazală.

Aceste tipuri de anomalii congenitale pot fi reparate chirurgical după naștere.

2. Paralizia cerebrală nu este diagnosticată timp de câteva săptămâni sau luni

de la naștere, în funcție de severitatea afecțiunii. Termenul se referă la un

ansamblu de manifestări care afectează coordonarea mișcărilor și determină

leziuni ale creierului. Persoanele cu paralizie cerebrală au dificultăți în a-și

controla mușchii – gravitatea acestui simptom variază de la un caz la altul.

Aproximativ 70% din persoanele cu paralizie cerebrală au și alte

handicapuri, adesea retard mintal. Unii copii pot avea dificultăți locomotorii,

alții nu pot fi în măsură să înghită, iar alții nu pot articula cuvinte. În cele

mai multe situații cauza paraliziei cerebrale nu este cunoscută. Printre cele

cunoscute se numără:

rubeola declanșată în timpul sarcinii

incompatibilitatea Rh (dintre mamă și copil)

prematuritatea

leziuni ale creierului în ultimul trimestru de sarcină.

Paralizia cerebrală poate avea cauze genetice dar și diverse leziuni cerebrale

sau chiar meningita, manifestată după naștere. Terapia de îmbunătățire a

abilităților motorii, chirurgia și alte tipuri de tehnologie asistată pot contribui

la îmbunătățirea mobilității și a controlului muscular. Logopedia și terapia

ocupațională sunt de ajutor în procesul de recuperare.

18

3. Piciorul strâmb congenital sau piciorul varus equin este un termen folosit

pentru a descrie un grup de defecte structurale ale piciorului și gleznei.

Oasele, mușchii, articulațiile și vasele de sânge sunt formate neadecvat.

Pacienții cu această boală se confruntă cu probleme locomotorii deoarece

vârful piciorului este îndreptat în jos. Piciorul varus equin apare mai ales în

rândul băieților, iar până în prezent nu au fost stabilite cauzele. Tratamentul

poate fi instituit după naștere și funcționează în 95% din cazuri fără să

implice operația. Nereușita acestuia implică necesitatea intervenției

chirurgicale, alături de alte tipuri de terapie.

4. Luxația congenitală de șold apare atunci când partea superioară a coapsei

(capul femural) nu rămâne fixată în interiorul cavității osului iliac sau când

porțiunea coxală este adâncită, iar șoldul se poate disloca ușor, articulația

devenind instabilă. Acest lucru se poate întâmpla în cazul unuia sau a

ambelor șolduri. Afecțiunea se manifestă la 1 – 2 nou-născuți din 1000, mult

mai des în cazul fetelor decât al băieților. De obicei, boala este detectată la

naștere și tratată imediat prin aplicarea unui bandaj flexibil în zona afectată

pentru o perioadă de 6 – 9 luni. Dacă nu este diagnosticată la timp,

tratamentul se realizează prin intervenție chirurgicală.

5. Hipotiroidismul congenital, apare la 1 din 3000-4000 de nașteri. Glanda

tiroidă a copilului este absentă sau insuficient dezvoltată, fapt care implică

incapacitatea producerii unei cantități normale de hormon tiroidian care

susține dezvoltarea normală a organismului, mai ales a creierului. Dacă

această boală nu este depistată și tratată (prin terapie de substituție

hormonală orală) în primele săptămâni de viață, poate induce întârzierea

dezvoltării fizice și retard mintal permanent.

6. Sindromul alcoolismului fetal este caracterizat prin deficiențe de creștere

însoțite de retard mintal, trăsături faciale anormale, dar și probleme la nivelul

sistemului nervos central. Acest sindrom nu poate fi vindecat sau tratat dar

poate fi prevenit prin evitarea consumului de alcool în timpul sarcinii.

7. Defectele de tub neural apar în prima lună de sarcină, atunci când se

formează structura pe baza căreia se dezvoltă creierul și măduva spinării. În

19

mod normal această structură implică închiderea completă a tubului neural

embrionar, care se finalizează în aproximativ 29 de zile după concepție. În

cazul în care tubul nu se închide complet, copilul suferă de defecte de tub

neural. Copiii cu aceste malformații nu supraviețuiesc mult timp după

naștere. Cele mai frecvente forme de defecte de tub neural sunt:

spina bifidă

anencefalia

8. Defecte congenitale ale inimii:

Defectul septal ventricular sau atrial

Persistența canalului arterial

Stenoza de valvă aortică sau stenoza pulmonară

Coarctația de aortă

Transpoziția de vase mari

Sindromul hipoplaziei părții stângi a inimii

Tetralogia Fallot

9. Defectele tractului gastrointestinal:

Atrezie de esofag sau dezvoltarea incompletă a esofagului

20

Hernie diafragmatică

Stenoza pilorică

Boala Hirschsprung sau megacolonul congenital

Gastroschisis, omfalocel

Atrezia anală

10. Defectele genetice diagnosticate sunt:

Sindromul Down

Fibroza chistică (mucoviscidoza)

Sindromul X fragil

Distrofia musculară

Fenilcetonuria

Anemia cu celule în seceră (siclemia)

Boala Tay-Sach

și vor fi tratate la capitolul anomaliilor genetice, anomalii detectate prin

screening neonatal, cu metode neinvazive și invazive, în serviciile dotate cu aparatură

performantă pentru medicina materno – fetală.

21

Capitolul II

DIAGNOSTICUL MALFORMAȚIILOR CONGENITALE

Screeningul neonatal stabilește dacă o mamă are o infecție sau alte afecțiuni

nocive pentru făt și descoperă dacă fătul prezintă anumite malformații.

Anomaliile congenitale care pot fi detectate prin screening neonatal sunt:

Defectele de tub neural (spina bifida, anencefalia)

Sindromul Down

Alte aberații cromozomiale

Tulburări metabolice moștenite

Defecte cardiace congenitale

Malformații renale și gastrointestinale

Palatoschizis și labioschizis

Defecte congenitale ale membrelor

Tumori congenitale.

Măsuri preventive înainte de a rămâne însărcinată

Femeile care intenționează să rămână însărcinate trebuie să se asigure că sunt

vaccinate împotriva unor boli, că nu suferă de boli cu transmitere sexuală și că au luat

doza recomandată de acid folic. Pot începe să ia vitamine prenatale înainte de

conceperea copilului.

Pe cât posibil, se vor evita medicamentele inutile în timpul sarcinii, inclusiv cele

fără prescripție medicală. Dacă femeia sau partenerul are un istoric medical familial

care include boli genetice, dacă cuplul are deja un copil cu malformații congenitale sau

dacă pacienta face parte dintr-o grupă cu risc ridicat (datorită vârstei, etniei sau a

antecedentelor medicale) trebuie să consulte un specialist în genetică, înainte de a

rămâne însărcinată.

22

Măsuri preventive în timpul sarcinii

Informațiile despre transformările genetice și factorii implicați în dezvoltarea

malformațiilor congenitale sunt necesare.

Cea mai bună strategie pe care o femeie gravidă o poate adopta pentru a crește

șansele de a avea un copil sănătos este să se asigure că are suficientă grijă de organismul

ei în timpul sarcinii prin:

evitarea fumatului, inclusiv a fumatului pasiv

evitarea alcoolului

evitarea drogurilor

dietă sănătoasă și administrarea de vitamine prenatale

exerciții fizice specifice sarcinii

odihnă adecvată

consultație prenatală adecvată cantitativ și eficientă calitativ, cu evidențierea

factorilor de risc pentru o eventuală malformație congenitală a fătului.

Genetica, căreia îi conferim un capitol special, este studiul modelului de

moștenire.

În mod normal, fiecare individ are 46 de cromozomi în fiecare celulă. Cei mai

mulți fetuși primesc 23 de cromozomi de la fiecare părinte. Cromozomii sunt structuri

găsite în fiecare celulă a corpului. De obicei, există 22 de perechi de cromozomi non-

sex numiți autozomi, și o pereche de cromozomi ai sexului. La sexul masculin, perechea

de cromozomi ai sexului este XY iar la sexul feminin perechea XX.

23

60% din toate defectele congenitale nu au nici o cauză cunoscută. Defectele

cromozomiale reprezintă doar aproximativ 6% din toate defectele congenitale.

Multifactorialele (sau o combinație de genetică și de mediu), dețin aproximativ 20% din

anomaliile congenitale. Teratogenii sunt agenți cunoscuți ce provoacă malformații

congenitale. Aceștia pot fi medicamente (legale și/sau ilegale), factori ecologici

nefavorabili sau o infecție maternă. Teratogenii determină aproximativ 4 – 5% din toate

defectele congenitale.

Diagnosticul prenatal al bolilor genetice

O tulburare genetică nu poate fi suspectată dacă nu există un istoric familial

cunoscut, anomalii care cauzează suspiciune remarcate în timpul unei ecografii, sau sunt

cunoscuți factori materni care provoacă îngrijorare, cum ar fi o infecție, ingestia de

droguri, expunerea la un teratogen, sănătatea maternă.

Există unele teste prenatale care pot determina o căutare mai aprofundată pentru

o potențială problemă. Testele care ne fac să suspicionăm o problemă sunt numite teste

de screening. Aceste teste evidențiază posibilitatea sau riscul apariției unei probleme,

dar ele nu oferă un diagnostic specific.

Screening-ul de prim trimestru este conceput pentru a identifica femeile care pot

prezenta un risc crescut de a avea un copil cu sindrom Down sau Trisomie 18. Aceasta

implică o măsurătoare ecografică numită „translucența nucală” și o probă de sânge

matern. Din probele de sânge se măsoară două substanțe chimice conținute în sângele

matern.

Translucența nucală este o măsurătoare ecografică a lichidului acumulat în

spatele gâtului copilului. Cantitatea celor două substanțe chimice din sângele mamei

împreună cu măsurarea translucenței nucale și vârsta mamei, sunt folosite pentru a

evalua probabilitatea unui copil de a avea sindrom Down sau Trisomie 18.

Screening-ul de prim trimestru se face de obicei după 11 și înainte de 14

săptămâni de gestație. Rezultatul se află în aproximativ 6 – 7 zile. Dacă screening-ul

este pozitiv înseamnă că riscul calculat de a avea un copil cu sindrom Down este mai

mare sau egal cu riscul unei femei în vârstă de 35 de ani.

Teste prenatale suplimentare, cum ar fi prelevarea de probe din vilozitățile

coriale (CVS) sau amniocenteza, se indică pentru orice femeie cu un screening pozitiv.

Aceste două teste ne permit să analizăm cromozomii copilului, dar ele nu ne pot spune

totul despre copil. O discuție cu medicul sau consilierul genetic poate ajuta la

înțelegerea acestor proceduri, beneficiile, riscurile și totodată limitele acestor opțiuni.

24

Triplul test sau AFP-3 test este un test de sânge oferit celor mai multe femei

gravide. Acest screening relevă riscul crescut pentru ca un copil să sufere de o boală

genetică, în special sindromul Down și trisomia 18, sau un defect de tub neural. Acest

test se face de obicei după 15 săptămâni și înainte de 21 săptămâni de gestație.

În triplul test, trei substanțe chimice sunt măsurate din sângele unei femei

însărcinate: alfa-fetoproteina, gonadotropina corionică umană și estriolul. Cantitatea și

combinația fiecăreia dintre aceste substanțele chimice ajută la evaluarea riscului pentru

sindrom Down, Trisomie 18 sau defectele de tub neural.

Este important de știut că un screening pozitiv nu înseamnă că bebelușul are una

dintre aceste afecțiuni. Un rezultat pozitiv al testului înseamnă că trebuie să se

investigheze în continuare cu teste prenatale suplimentare, cum ar fi o ecografie sau o

amniocenteză. De asemenea, un screening negativ nu înseamnă că bebelușul nu are

probleme. Acest screening este pentru defecte congenitale specifice, dar nu este un

screening pentru toate defectele pe care un copil le poate prezenta la naștere.

Testele de diagnostic sunt efectuate pentru a obține un diagnostic. Aceste teste

sunt recomandate în funcție de istoricul medical, mediul familial, rezultatul unui test

anterior sau rezultatele unui test de screening. Aceste teste pot fi invazive, pentru a

furniza informații de diagnostic.

Puncția vilozităților coriale este un test invaziv efectuat la vârsta gestațională

de 10 – 12 săptămâni. Vilozitățile coriale sunt proiecții microscopice asemănătoare unui

deget, care alcătuiesc placenta.

Celulele din placentă ne pot da informații despre genele și cromozomii copilului,

deoarece copilul și placenta sunt formați din același ovul fecundat. O probă din corion

se obține prin una din cele două metode. Un mic tub gol poate fi trecut din vagin, prin

colul uterin, ecografic ghidat, pentru a recolta un mic eșantion de vilozități coriale. Altă

metodă utilizează un ac care este introdus prin peretele abdominal și este de asemenea

ecografic ghidat pentru a recolta proba. Proba este apoi testată pentru anomalii

cromozomiale.

Un alt test pentru anomalii cromozomiale este amniocenteza. Acest test se face

la vârsta gestațională de 16 – 18 săptămâni. Aceasta este, de asemenea, un test invaziv.

Un ac este introdus prin peretele abdominal în uter și o cantitate de lichid amniotic este

extras și trimis la laborator. Durează, de obicei 10 – 14 zile pentru a obține rezultatele

finale.

25

Un test cu răspuns rapid și exact este disponibil pentru unele tulburări

cromozomiale (fluorescența și hibridizarea in situ – FISH) care ne dau rezultate

preliminare în 24 până la 48 de ore.

Ecografia este un test neinvaziv efectuat aproape în mod obișnuit, tuturor

femeilor gravide. Aceasta oferă o imagine a copilului în uter. Ecografic putem privi

anatomia fătului. Suntem acum capabili să vizualizăm copiii prin ecografie la vârste

gestaționale mai mici decât în trecut. Ne aflăm într-un proces continuu de învățare, legat

de ceea ce este normal la această vârstă gestațională. Prin urmare, în cazul în care o

anumită parte a anatomiei fătului cauzează suspiciune, ecografia trebuie repetată pentru

a vedea dacă se schimbă prin procesul de dezvoltare.

Ultrasunetele, de asemenea, ne oferă informații despre poziția copilului,

cantitatea de lichid amniotic, poziția și structura placentei, lungimea colului uterin și

poate oferi mai multe determinări specializate ale fluxului de sânge și velocității în

inimă și cordonul ombilical.

Ecografia nu ne poate da un diagnostic exact al anomaliilor genetice, dar poate

oferi informații cu privire la anomaliile anatomice.

Trisomia 13

Trisomia 13 înseamnă că există trei cromozomi 13, în loc de doi cromozomi 13.

Trisomia 13 are o incidență raportată de 1 la 2.200 până la 7.600 de născuți vii. Acest

defect cromozomial, este asociat cu anomalii congenitale majore.

Dintre cele mai frecvente se includ: holoprozencefalie (cele două emisfere

cerebrale sunt fuzate) sau alte modificări ale sistemului nervos central, dezvoltarea

centrului feței anormală, inclusiv buza de iepure, și defecte cardiace congenitale. Mulți

fetuși cu Trisomie 13 mor înainte de a ajunge la termen putând fi avortați spontan. 50 –

80% din copiii cu Trisomie 13, care se nasc în viață, vor muri la vârsta de 1 lună, și 75

– 90% mor până la vârsta de 6 luni. Foarte rar, persoanele afectate au supraviețuit până

la maturitate.

Trisomia 18

Trisomia 18 este un termen folosit pentru a descrie prezența a trei cromozomi

18, în loc de doi. Trisomia 18 are o incidență raportată de 1 la 3.000 până la 7.000 de

născuți vii. Acest defect cromozomial este asociat cu anomalii congenitale majore.

26

Anomaliile cel mai frecvent asociate includ: restricție de creștere intrauterină, defecte

cardiace, picior strâmb congenital, omfalocel. În Trisomia 18 apar anomalii craniene.

Aceste anomalii includ: un cap de formă neobișnuită cu un diametru

occipitoparietal larg și diametru frontal îngust, care a fost, de asemenea, descris ca

„semnul căpșunii", din cauza formei capului văzut ecografic.

Mai multe studii au demonstrat că 50% din copiii cu Trisomie 18 au murit la

vârsta de o săptămână de gestație, iar 90% la șase luni. Există un mic procent care va

supraviețui dincolo de copilărie. Sexul feminin este mai susceptibil de a supraviețui

(deși nu pentru o perioadă îndelungată de timp) decât cel masculin și tulburarea este

întâlnită mai frecvent la femei decât la bărbați (3:1).

Trisomia 21

Trisomia 21 este un termen folosit pentru a descrie prezența a trei cromozomi

21, în loc de doi. Un alt nume pentru Trisomia 21 este sindromul Down.

Sindromul Down are o incidență raportată de 1 la 800 de nou-născuți vii. Riscul

de incidență crește cu vârsta avansată a mamei.

Anomaliile congenitale observate cel mai frecvent includ: higroma chistică

(acumulare anormală de fluide în jurul zonei gâtului), grosimea pliului cutanat din zona

cefei, hidrops (acumulare anormală de fluide în două zone ale corpului, cum ar fi în

jurul inimii, în jurul plămânilor, în abdomen sau sub piele), defecte cardiace,

hidronefroză (o parte din rinichi are colecție anormală de lichid) și osoase (anomalii ale

scheletului).

Sindromul Klinefelter (47, XXY cariotip)

Aceștia sunt copiii de sex masculin cu un cromozom X suplimentar. Mulți vor

rămâne nediagnosticați până la vârsta adultă, atunci apărând problemele de fertilitate.

Fetușii sunt de obicei identificați în timpul amniocentezei efectuate pentru vârsta

avansată a mamei. Sindromul nu este diagnosticat în urma unei ecografii.

Unele dintre trăsăturile sindromului Klinefelter sunt:

băieții sunt de obicei mai înalți decât în mod normal (în percentila 75

pe grafice de creștere)

pubertatea se va instala în mod normal, dar se poate lua în

considerare terapia cu suplimente de testosteron după mijlocul

adolescenței

băieții sunt infertili

27

băieții sunt supuși unui risc pentru probleme de dezvoltare și de

vorbire, neuromotorii și întârzieri de învățare.

Acondroplazia

Acondroplazia este o tulburare genetică autosomal dominantă a dezvoltării

oaselor. Aceasta afectează 1 din 25.000 de nou-născuți vii și apare în mod egal la

ambele sexe și la toate rasele. Persoanele afectate au brațe și picioare scurte, cu o

dimensiune normală a trunchiului. Capul este de obicei mare, uneori, din cauza

hidrocefaliei, iar fruntea este proeminentă.

Acondroplazia este rezultatul unei gene anormale situată pe unul din

cromozomii 4 pereche. 80% din aceste cazuri nu sunt moștenite. Ambii părinți sunt de

mărime normală cu cromozom 4 normal, dar o nouă mutație are loc dintr-un motiv

necunoscut. Dacă un părinte are această mutație și celălalt părinte nu, urmașii lor au o

șansă de 50% să fie afectați. În cazul în care ambii părinți au acondroplazie, ei au o

șansă de 50% să transmită urmașilor boala, 25% șanse să nu o transmită și o șansă de

25% să moștenească gene anormale de la ambii părinți, ceea ce duce la anomalii

scheletice severe care duc la o moarte timpurie.

28

Boala Tay-Sachs

Tay-Sachs este o boală ereditară a sistemului nervos central, care este

incompatibilă cu viața. Un purtător Tay-Sachs are o genă normală și o genă Tay-Sachs

ceea ce o face o boală autozomal recesivă. Aceasta apare cel mai frecvent la

descendenții din Europa Centrala și de Est, (Ashkenazi ) evrei. Aproximativ 1 din

fiecare 30 de evrei americani este purtător al genei Tay- Sachs. Purtătorul duce o viață

normală, sănătoasă și lungă, dacă nu are alte probleme de sănătate. Ambii părinți ar

trebui să fie purtători și fiecare va contribui cu gena afectată pentru ca urmașul să fie

bolnav.

Un copil cu Tay-Sachs pare a fi normal la naștere și până la aproximativ 4 – 6

luni. Copilul afectat nu are o enzimă necesară pentru descompunerea anumitor substanțe

grase în creier și în celulele nervoase. La câteva luni copilul nu va mai zâmbi, nu se va

rostogoli. În cele din urmă își pierde capacitatea de prinde, de a apuca, devenind într-un

final orb și paralizat. Moartea survine la vârsta de 5 ani.

Dacă ambii părinți sunt purtători de Tay-Sachs, urmașii lor au șansa de 50% să

fie purtători de genă Tay-Sachs, șansa de 25% de a dezvolta boala, primind gena defectă

de la fiecare părinte și șansa de 25% să moștenească gene normale de la fiecare părinte.

Fenilcetonuria (PKU)

Fenilcetonuria (PKU) este o boală autozomal recesivă, o tulburare moștenită a

metabolismului corpului. Metabolismul este procesul de descompunere a substanțelor

alimentare pentru a fi utilizate de către organism. Un individ afectat nu are enzima

necesară prelucrării aminoacidului fenilalanină. Fără tratament aceast peptid se

acumulează în sânge și provoacă retard mental. Tratamentul implică urmarea un regim

alimentar special, care este scăzut în fenilalanină.

Începând cu anii 1960, toți nou-născuții din Statele Unite sunt testați pentru

această tulburare la scurt timp după naștere. Aproximativ 1 din 15.000 de copii născuți

este afectat. Ambii părinți ai acestor nou-născuți sunt purtători, dar nu bolnavi. Urmașii

lor au o șansă de 50% de a fi purtători; 25 moștenesc gena defectă de la ambii părinți și

sunt bolnavi; 25% au șansa de a moșteni numai gene normale de la părinți, fără a fi nici

măcar purtători. Copilul afectat pare normal la naștere, dar va dezvolta simptome de

apatie și pierdea interesului pentru mediul înconjurător de la 3 până la 6 luni de la

naștere.

29

Problema de azi este reprezentată de femeile care au fost diagnosticate în

copilărie cu această boală, care urmează să aibă acum copii. Aceste femei au început să

mănânce un regim alimentar normal și să nu mai urmeze restricțiile de fenilalanină.

Rezultatul este un nivel foarte ridicat de fenilalanină în sânge, care poate fi devastatoare

pentru produsul de concepție. Aceste femei ar trebui să fie consiliate prenatal pentru a

relua dieta specială cu cel puțin trei luni înainte de concepție și pe parcursul sarcinii

pentru a preveni afectarea copiilor lor.

Fibroză chistică (FC)

Fibroză chistică (FC) este o boală cu transmitere autosomal recesivă, o tulburare

moștenită care afectează respirația și digestia. Nu există niciun tratament. Ambii părinți

sunt purtători, dar nu sunt bolnavi. Un copil cu FC a moștenit o genă defectă de la

fiecare părinte.

Urmașii au șansa de 50% de a deveni un purtător sau să moștenească gena

defectă de la un părinte, șansa de 25% de a fi bolnavi, și șansa de 25% să moștenească

numai gene normale.

În fibroza chistică, pancreasul și plămânii sunt cele mai afectate organe.

Mucusul și alte secreții devin groase și lipicioase. Acest mucus gros poate bloca

plămânii și cauza probleme respiratorii și infecții pulmonare frecvente, care în cele din

urmă distrug plămânii. Secrețiile îngroșate secretate de pancreas pentru digestia

alimentelor, sunt în imposibilitatea de a ajunge la intestinul subțire. Acest lucru poate

duce la probleme digestive, inclusiv la incapacitatea de a câștiga în greutate sau la

imposibilitatea de creștere într-un ritm normal.

Simptomele de fibroză chistică vor varia de la ușoare până la severe. Unii pot

merge la școală și la facultate și pot participa la unele exerciții fizice, în timp ce alții

sunt prea bolnavi pentru a participa la școală în mod regulat. Bărbații afectați de FC sunt

de obicei infertili, femeile au fertilitatea redusă.

Fibroza chistică nu afectează aspectul sau inteligența unei persoane. Persoanele

afectate supraviețuiesc până la 30 sau 40 de ani.

Sindromul de X fragil

Sindromul de X fragil este cea mai comună formă de retard mental moștenit la

bărbați. Acesta afectează 1 din 4000 bărbați și 1 din 8.000 de femei.

30

În 1991, un cercetător a descoperit o „mutație” într-o genă situată pe

cromozomul X, drept cauză a sindromului de X fragil. Mutație înseamnă adăugarea sau

eliminarea de material genetic. O mică secțiune a materialului genetic din această

locație se repetă de prea multe ori. În mod normal, există 6 – 40 repetări ale acestei

secțiuni. Dacă există 6 – 200 repetări, aceasta este o pre-mutație, și mai mare de 200

repetări, este o mutație. Cu o singură mutație gena va opri producția de proteină pe care

în mod normal o face. Lipsa acestei proteine specifice determină simptomele

sindromului de X fragil.

O mamă purtătoare de pre – mutație are șansa de 50% de a transmite gena

anormală copiilor ei. Bărbații sunt în general mai grav afectați, deoarece aceștia au doar

un cromozom X și un cromozom Y, comparativ cu o femeie care are doi cromozomi X.

Deoarece această genă defectă este transmisă din generație în generație, este probabil să

crească și numărul de repetări și să devină o mutație completă. Un om poate fi, de

asemenea, un purtător neafectat de o pre-mutație a genei de X fragil. Acest bărbat va

trece de la pre – mutație (de obicei, nu se extinde) pentru toate fiicele sale, dar la nici

unul dintre fiii săi. Aceste fete nu au, în general, vreun simptom, dar sunt purtătoare și

pot transmite boala copiilor lor.

Persoanele afectate au diferite grade de retard mental sau dizabilități de învățare,

probleme comportamentale și emoționale, inclusiv caracteristici de autism.

Anomaliile cromozomiale

Anomaliile cromozomiale pot afecta orice cromozom, inclusiv cromozomii

sexuali. Anomaliile cromozomiale afectează numărul sau structura cromozomilor și pot

fi vizibile cu un microscop într-un test numit: analiza cariotipului.

Anomaliile numerice apar atunci când o persoană are una sau mai multe copii

suplimentare ale unui cromozom (unul în plus este trisomie, iar doi în plus este

tetrasomie) sau când lipsește un cromozom (monosomie).

Anomalii structurale apar atunci când o parte a unui cromozom este anormală.

Uneori, o parte a unui cromozom, sau acesta în totalitate, se alătură incorect unui alt

cromozom (translocație). Uneori, piese de cromozomi lipsesc (numita deleție: atunci

când o parte a unui cromozom lipsește), sau au fost duplicate.

Unele anomalii cromozomiale provocă moartea embrionului sau a fătului înainte

de naștere. Alte anomalii cauzează probleme, cum ar fi dizabilități intelectuale, statură

mică, tulburări cardiace, convulsii, sau palatoschizis.

31

Cu cât vârsta femeii este mai înaintată, cu atât șansa de a dezvolta o anomalie

cromozomială crește. Acest lucru nu este valabil și pentru bărbați. Odată cu înaintarea

în vârstă a unui bărbat, șansa de a concepe un copil cu o anomalie cromozomială este

doar ușor crescută.

Anomalii genetice

Pot apărea mici modificări (mutații), într-o anumită genă. Aceste modificări nu

afectează structura cromozomilor și, prin urmare, nu pot fi văzute pe analiza

cariotipului. Este necesară o testare genetică mai elaborată.

Unele mutații într-o genă produce probleme puține sau foarte ușoare. Alte

mutații provocă tulburări grave, cum ar fi anemia cu celule în seceră, fibroza chistică și

distrofia musculară.

Pe măsură ce medicina avansează, geneticienii găsesc tot mai multe defecte

genetice care să explice patologiile copiilor.

Rămâne însă neclar modul în care au loc cele mai multe anomalii genetice.

Majoritatea anomaliilor genetice apar spontan. Unele substanțe sau agenți din mediu

sunt capabile să deterioreze și să provoace mutații ale genelor, iar aceste mutații pot fi

transmise de la părinte la copil. Aceste substanțe sunt numite mutageni.

Substanțele mutagene, cum ar fi radiațiile și Agentul Orange, pot provoca

anumite tipuri de cancer și malformații congenitale. Având două copii ale unei gene

anormale, rezultatul este boala cu afectare gravă, cum ar fi fibroza chistică sau boala

Tay-Sachs.

Beneficiile diagnosticului prenatal

Screening-ul prenatal oferă mamelor posibilitatea de a-și cunoaște trăsăturile

genetice și șansele de a transmite anumite boli urmașilor, înainte de concepție.

După concepție, diagnosticul prenatal oferă diverse beneficii. Diagnosticul

prenatal urmărește dezvoltarea sarcinii și identifică eventualele complicații care pot

apărea în timpul nașterii.

Acesta poate fi de ajutor în îmbunătățirea evoluției sarcinii prin tratamente

fetale. Screening-ul poate ajuta cuplurile să decidă dacă doresc să continue sarcina și

pregătește cuplurile pentru aducerea pe lume a unui copil cu o anomalie.

32

Cerințe preliminare de diagnostic prenatal

Diagnosticul prenatal este recomandat în următoarele cazuri:

femeia însărcinată are 35 ani sau este mai în vârstă, în momentul

sarcinii

părinții mamei sau ai tatălui au avut un copil cu o anomalie

cromozomială

există o istorie de avorturi recurente, sau soțul ei a avut o soție în

trecut care a suferit mai multe avorturi spontane

dacă există o istorie de consangvinitate parentală

cuplul este cunoscut a fi purtător de o translocație cromozomială

femeia însărcinată are diabet zaharat tip 1, epilepsie sau distrofie

musculară

femeia este expusă la infecții virale, cum ar fi rubeola sau

citomegalovirus

femeia este expusă la medicație excesivă sau la mediu nociv

ambiental

există în familia ei sau a soțului o istorie de sindrom Down sau alte

anomalii cromozomiale

dacă în familia ei sau a soțului există un istoric de defect al unei

singure gene

33

rudele ei de sex masculin au distrofie musculară Duchenne sau

hemofilie severă

femeia este suspectată de a avea alte gene dăunătoare pe cromozomul

X

fătul este diagnosticat in utero a avea unele tulburări ereditare de

metabolism

fătul are un risc crescut pentru NTD (defecte de tub neural).

Prezentare generală

Anomaliile congenitale reprezintă 20 – 25% din decesele perinatale. Multe boli

genetice pot fi depistate precoce în timpul sarcinii, folosind diverse tehnici neinvazive și

invazive. Aceste tehnici sunt:

Tehnici neinvazive

vizualizări fetale:

o cu ultrasunete

o ecocardiografie fetală

o imagistică prin rezonanță magnetică (IRM)

o radiografia

screening pentru defecte de tub neural (NTDs) – măsurarea în serul

matern de alfa-fetoproteină (MSAFP)

screening pentru sindromul Down fetal:

o măsurare MSAFP

o măsurare estriol neconjugat matern

o măsurare în serul matern de beta gonadotropină corionică umană (hCG)

o măsurarea inhibinei

separarea celulelor fetale din sângele mamei

evaluarea raportului de metilare a ADN-ului specific-fetal [1]

Tehnici invazive

vizualizări fetale:

o embrioscopie

o fetoscopie

prelevarea de probe de țesut fetal:

o amniocenteza

o prelevare probe de vilozități coriale (CVS)

o prelevare de probe de sânge din cordonul ombilical percutanat (PUBS)

34

o biopsie percutanată a pielii

o alte biopsii de organe, inclusiv mușchi și biopsie hepatică

biopsie a blastocystului obținut prin fertilizare in vitro

preimplantațională

investigațiile citogenetice:

o detectarea aberațiilor cromozomiale

o hibridizare fluorescentă in situ

tehnici de genetică moleculară:

o analiza corelată cu ajutorul markerilor microsatelit

o polimorfismul lungimii fragmentelor de restricție (RFLPs)

o polimorfismul unei singure nucleotide (SNP) – cip ADN-ului, hibridizare

dinamică-alele specifice (DASH)

Tehnici invazive

Vizualizare fetală

Embrioscopia este realizată în primul trimestru de sarcină (vârsta de gestație

până la 12 săptămâni). Pentru această tehnică, un endoscop rigid este introdus prin colul

uterin în spațiul dintre amnios și corion, în condiții sterile și sub ghidaj ecografic, pentru

vizualizarea embrionului în vederea stabilirii diagnosticului de malformații structurale.

Fetoscopia

Fetoscopia se efectuează în al doilea trimestru de sarcină (după 16 săptămâni de

gestație). În această tehnică, un endoscop de calibru mic este introdus în cavitatea

amniotică printr-o mică incizie în abdomenul matern, în condiții sterile și sub ghidaj

ecografic, pentru vizualizarea embrionului în ideea detectării anomaliilor structurale

greu de observat. De asemenea, este utilizat pentru recoltare de sânge și țesut fetal.

Fetoscopia este asociată cu un risc de 3 – 5% de avort spontan și prin urmare,

aceasta este înlocuită de o scanare ecografică detaliată.

Amniocenteza – prelevare a probelor de țesut fetal.

Amniocenteza este o procedură invazivă, bine stabilită, sigură, de încredere și

exactă, efectuată la 15 – 18 săptămâni de gestație. Se realizează sub ghidaj ecografic.

Un ac de calibru 22 traversează partea inferioară a abdomenului mamei în cavitatea

amniotică din interiorul uterului, colectându-se 10 – 20 ml de lichid amniotic care

conține celule amniotice, tegument fetal și epiteliu din tractului urinar. Aceste celule

sunt crescute în culturi pentru cromozomi, pentru analize moleculare biologice și

biochimice.

35

Este utilizat supernatant pentru măsurarea substanțelor, cum ar fi fluid amniotic

AFP, hormoni, enzime.

Rezultatele studiilor citogenetice și biochimice pe culturile de celule amniotice

sunt corecte într-o proporție de 90% . În al treilea trimestru de sarcină, lichidul amniotic

poate fi analizat pentru determinarea maturității pulmonare fetale.

Riscurile amniocentezei sunt rare, dar includ 0,5 – 1% pierderea sarcinii și

sensibilizare maternă Rh.

Prelevarea probelor de țesut fetal:

eșantion de vilozități coriale

prelevarea de sânge ombilical percutanat

biopsie de piele percutană

alte biopsii de organe, inclusiv ficat și biopsie musculară

biopsie preimplantațională a blastocistului obținut prin fertilizare in

vitro.

36

37

Partea II

Capitolul III

BAZĂ DE DATE PENTRU EVIDENȚĂ MALFORMAŢII

CONGENITALE ŞI BOLI GENETICE DIN JUDEŢUL TIMIŞ1

În Europa, din 1980 s-a realizat un sistem reţea de supraveghere epidemiologică

a anomaliilor congenitale coordonat de un sistem central EUROCAT, informaţiile

medicale fiind consemnate în Registre de malformaţii congenitale.

Această acţiune a avut drept scop decelarea de noi factori de risc şi a determinat

o creştere continuă a proporţiei de anomalii detectate. În România, în anul 1984 s-a

realizat „Registrul naţional de malformaţii congenitale şi boli genetice” şi fişe de

evidenţă pentru urmărirea evoluţiei.

În ţările cu experienţă în supravegherea ecografică a sarcinii s-a ajuns la

concluzia că registrul naţional de malformaţii nu aduce date suficiente privind valorile

de prevalenţă deoarece unele cazuri subclinice rămân nediagnosticate (bicuspidia

valvelor aortice), altele nu sunt înregistrate ca de exemplu, malformaţiile grave care au

determinat moartea intrauterină a fătului sau la care diagnosticul prenatal a condus la

întreruperea cursului sarcinii cu feţi suferind de malformaţii cardiace congenitale.

Material şi metodă

Pentru a putea înțelege mai bine cele descrise în acest capitol precizăm

următoarele definiții.

DATELE – partea simbolică şi independentă a unei consemnări sau comunicări,

obținute în baza unui experiment real sau mintal. Datele pot fi evaluate, ordonate,

prelucrate primind semnificații și devenind pentru destinatar INFORMAȚIE, în măsura

în care poate produce cunoștințe.

O bază de date fiind definită ca un set de date structurate, legate funcţional,

stocate pe suporturi tehnice adresabile şi accesate de mai mulţi utilizatori de o manieră

1 Autori: Anca Tudor, Călin Muntean

38

selectivă şi într-un timp oportun, are ca și scop înmagazinarea datelor care să permită

obţinerea informaţiei dorite în orice moment. În cazul nostru scopul este de a stoca

datele nou-născuților malformați cât și ale mamelor lor pentru a obţine un plus de

informaţie asupra factorilor de risc care intervin în apariția malformațiilor la copii.

O structură de date este practic o colecție de date pe care s-au definit anumite

relații și pentru care există un mecanism de selecție și identificare a componentelor

colecției.

Odată cu apariţia BD, datele se pot organiza acum sub forma unor fişiere

integrate cu următoarele avantaje:

organizarea fizică a datelor e independentă de programele de aplicaţii

se pot constitui fişiere logice (tabele) în funcţie de baza de date

se remarcă un control integrat al datelor prin:

o reducerea redundanţei datelor

o accesul la date la nivel de câmp

o eliminarea inconsistenţelor

o asigurarea controlului concurenţei

o asigurarea integrităţii datelor

o îmbunătăţirea securităţii datelor

o asigurarea accesului la date după chei multiple

o organizarea datelor realizată de „data management”

o creşterea independenţei datelor, prin asigurarea transparenţei

detaliilor referitoare la organizarea conceptuală, structurile de

stocare şi strategiile de acces ale utilizatorilor la nivel logic şi

fizic.

Baza de date a fost proiectată după modelul relaţional, acesta fiind astăzi cel mai

folosit model de date în întreaga lume, reprezentând un model de tip entitate-relaţie

bazat pe elaborarea unui model conceptual. Modelul relaţional al unei baze de date

permite extinderea bazelor de date la nivelul calculatoarelor personale şi se bazează pe

teoria matematică a seturilor (toate operaţiile sunt încheiate cu succes, iar rezultatele

operaţiilor sunt predictibile). Un astfel de model e descris cu ajutorul unui număr mic de

concepte care se referă la relaţii (structuri de date bidimensionale ce au proprietăţi

speciale), rânduri (datele aflate în cadrul relaţiilor), coloane (câmpurile datelor din

rândurile corespunzătoare) şi chei (mecanismul de identificare şi asociere a rândurilor

aflate în unul sau mai multe tabele). Baza de date a pacienţilor a fost structurată pe 9

tabele relaţionate după câmpul comun ce conţine numărul foii de observaţie al mamei

39

(pentru tabelele ce conțin datele copiilor), respectiv după câmpul comun ce conține

numărul foii de observație al copilului (pentru tabelele ce conțin datele mamelor).

Acestea sunt:

„lot control” ce conține 76 de înregistrări ale mamelor ce au născut copii fără

malformații (util pentru efectuarea comparațiilor cu datele mamelor ce au

născut copii malformați)

„malformați 2010 - 2013” conține datele copiilor malformați în 2010 – 2013

„mame 2010 - 2013” conține datele mamelor copiilor malformați născuți în

2010 – 2013.

Mărimile asupra cărora este orientat studiul poartă numele de variabile sau

caracteristici.

În studiul efectuat avem variabile numerice (se mai numesc cantitative sau

cardinale) sunt cele ale căror valori sunt exprimate prin numere, pornind de la o unitate

de măsură bine definită. Valoarea numerică propriu-zisă depinde de unitatea de măsură

şi de precizia instrumentului de măsură. Un alt tip de variabile sunt cele ordinale (se mai

numesc variabile rang) – sunt exprimate prin numere conform unei scări (scale)

convenţionale care acceptă relaţia de ordine (mai mare, mai mic, egal) sau ataşează

eventual valori numerice conform unor criterii convenţionale. Specific variabilelor

ordinale este exprimarea prin numere, dar absenţa unei unităţi de măsură.

Trebuie să reamintim și variabile calitative (se mai numesc nominale) – sunt

exprimate prin nume sau simboluri ce definesc diferite „clase” de calităţi; între calităţile

40

claselor nu se poate (în general) stabili o relaţie de ordine; cele mai frecvente sunt

calităţile definite dihotomizant.

Structura tabelei „lot control” este următoarea:

41

Tabelele copiilor malformați sunt de forma:

Tabelele mamelor copiilor malformați sunt de forma:

Datele au fost preluate (prin export) în mare parte din baza de date DRG ale

spitalelor de obstetrică – ginecologie din județ (numărul foii de observație din foile

mamelor și ale copiilor, data internării, externării, denumirea stării la externare, codurile

și denumirile diagnosticelor la internare și cele principale – codurile ICD-10).

Trebuie precizat că statistica internațională clasifică bolile și problemele de

sănătate înrudite (mai cunoscută prin abrevierea ICD), atribuie coduri pentru

clasificarea bolilor și a unei mari varietăți de semne, simptome, acuze, circumstanțe

sociale și cauze externe de leziune sau boală. Prin acest sistem, fiecare problemă de

42

sănătate poate fi pusă într-o categorie unică și i se atribuie un cod de maximum șase

caractere. Categoriile cuprind grupuri de boli asemănătoare.

Clasificarea internațională a bolilor este publicată de Organizația Mondială a

Sănătății (OMS) și este folosită în toată lumea pentru statistica medicală (mortalitate,

morbiditate, etc.), de sistemele de asigurări de sănătate și în aparatele electronice de

automatizare a deciziilor în medicină. Acest sistem este proiectat să promoveze

comparabilitatea internațională în colectarea, procesarea, clasificarea și prezentarea

acestor statistici. ICD este o clasificare de bază a Familiei de clasificări internaționale a

OMS (WHO-FIC). Cea de-a 10-a revizie (ICD-10) este utilizată de statele membre

OMS începând din 1994.

Codurile de malformații folosite au fost:

Cod malformatie Denumire malformatie

Q03.0, Q01.2 Malformații ale apeductului Sylvius, Encefalocel occipital

Q03.8 Alte hidrocefalii congenitale

Q03.9 Hidrocefalia congenitală, nespecificată

Q04.00 Malformații congenitale ale corpului calos, nespecificate

Q04.36 Hidranencefalia

Q04.60 Chist cerebral congenital, nespecificat

Q05.72 Spina bifidă lombară fără hidrocefalie, închisă, chistică,

acoperită cu piele sau membrană

Q06.9 Malformația congenitală a măduvei spinării, nespecificată

Q07.9 Malformația congenitală a sistemului nervos, nespecificată

Q16.1 Absența, atrezia sau strictura conductului auditiv (extern)

Q17.0 Pavilion supranumerar

Q20.3 Comunicație ventriculo-auriculară discordantă

Q20.5 Comunicația atrioventriculară discordantă

Q20.8 Alte malformații congenitale ale cavităților și orificiilor

cardiace

Q20.9 Malformația congenitală a cavităților și orificiilor cardiace,

nespecificată

Q21.0 Defect septal ventricular

Q21.1 Defect septal atrial

Q23.4 Defect septal atrial

Q24.8 Alte malformații congenitale cardiace specificate

43

Q24.9 Malformația congenitală cardiacă, nespecificată

Q25.0 Permeabilitatea canalului arterial

Q25.4 Alte malformații congenitale ale aortei

Q25.8 Alte malformații congenitale ale arterelor mari

Q27.0 Absența congenitală și hipoplazia arterei ombilicale

Q30.0 Atrezia choanelor

Q36.9 Fisura labială unilaterală

Q37.1 Fisura bolții palatului cu fisura labilală unilaterală

Q37.4 Fisura bolții palatului cu fisura labilală unilaterală

Q37.5 Fisura bolții palatului cu fisura labilală unilaterală

Q38.1 Anchiloglosia

Q38.2 Macroglosia

Q38.5 Malformații congenitale ale palatului, neclasificate altundeva

Q39.0 Atrezia esofagului, fără fistulă

Q39.11 Atrezia esofagului cu fistula între trahee și punga esofagiană

superioară

Q39.19 Atrezia esofagului cu fistulă traheo-esofagiană

Q40.9 Malformația congenitală a tractului digestiv superior,

nespecificată

Q41.0 Absența, atrezia și stenoza congenitală a duodenului

Q41.9 Absența, atrezia și stenoza congenitală a intestinului subțire,

parte nespecificată

Q43.5 Ectopia anusului

Q45.81 Abseța (completă) (parțială) a căilor digestive, neclasificate

altundeva

Q45.9 Malformația sistemului digestiv, nespecificată

Q52.2 Fistulă recto-vaginală congenitală

Q53.0 Testicul ectopic

Q53.1 Testicul necoborât, unilateral

Q53.9 Testicul necoborât, nespecificat

Q54.0 Hipospadias balanic

Q54.1 Hipospadias penil

Q54.9 Hipospadias, nespecificat

Q55.8 Alte malformații congenitale specificate ale organelor

genitale masculine

44

Q61.1 Rinichi polichistic, autosomal recesiv

Q62.0 Hidronefroza congenitală

Q64.11 Extrofia cloacală

Q66.0 Piciorul strâmb equinovarus

Q66.2 Varus al metatarsului

Q66.3 Alte deformații congenitale de varus ale piciorului

Q66.4 Picior strâmb calcaneovalgus

Q66.6 Alte deformații congenitale de valgus ale piciorului

Q66.8 Alte deformații congenitale ale piciorului

Q66.9 Deformația congenitală a piciorului, nespecificată

Q67.0 Asimetria facială

Q68.1 Deformații congenitale ale mâinii

Q69.1 Police supranumerar

Q69.2 Deget(e) de la picioare supranumerar(e)

Q71.6 Mâna în forma de clește de rac

Q75.9 Malformația congenitală a craniului și oaselor feței,

nespecificată

Q77.4 Acondroplazia

Q79.0 Hernia congenitală a diafragmului

Q79.2 Exomfalos

Q79.3 Gastroschizis

Q82.5 Nev congenital non-neoplazic

Q89.89 Alte malformații congenitale specificate

Q90.0 Trisomia 21, nedisjuncția meiotică

Q90.9 Sindromul Down, nespecificat

Q91.3 Sindromul Edwards, nespecificat

Q99.8 Alte anomalii cromozomiale specificate

De asemenea trebuie precizat că sistemul de clasificare în grupe de diagnostice

(Diagnosis Related Groups – DRG) reprezintă o schemă de clasificare a pacienţilor în

funcţie de diagnostic, asemănător sistemului de clasificare internaţional a bolilor

(International Classification of Diseases - ICD), în care diagnosticele sunt clasificate în

clase şi subclase. În sistemul DRG se utilizează un criteriu suplimentar de clasificare, și

anume costul resurselor consumate pentru îngrijirea pacientului. În acest fel, prin

sistemul DRG, pacienţii pot fi clasificaţi simultan atât după patologie cât şi după costul

45

îngrijirilor, ceea ce asigură posibilitatea de a asocia tipurile de pacienţi cu cheltuielile

spitaliceşti efectuate.

Prin sistemul grupelor de diagnostice (DRG) se analizează caracteristicile

fiecărui pacient externat (vârsta, sex, durată de spitalizare, diagnostice principale şi

secundare, proceduri, starea la externare și greutatea la naştere (în cazul nou-născuţilor),

iar în funcţie de acestea pacienţii sunt clasificaţi într-o categorie distinctă (o grupă de

diagnostice).

Astfel, sistemul DRG realizează o „fotografie” a rezultatelor spitalului. Grupele

de diagnostice sunt concepute în lumina standardizării rezultatelor spitalului (rezultate

exprimate în termenii pacienţilor externaţi, „omogenizaţi” în interiorul acestor grupe) şi

merg într-o direcţie opusă aforismului „nu există boli, ci bolnavi”. Aceste două surse

primare de date au folosit la culegerea iniţială a datelor, completările ulterioare fiind

realizate din foile de observație clinică (FO). Datele din foaia de observaţie clinică

generală care formează setul minim de date la nivel de pacient.

Datele copiilor mai conțin greutatea la naștere si sexul. Tabelele copiilor sunt

legate de cele ale mamelor ca în figura:

Pentru a facilita introducerea datelor de interes în studiul nostru, s-a creat un

ecran de culegere a datelor, iar pentru a evita cât mai mult erorile de introducere s-au

impus reguli de validare asupra câmpurilor din structurile tabelelor componente bazei

de date.

46

Prin acest formular se completează tabelele cu vârsta gestațională a mamei

(VG), grupa sanguină și Rh-ul, dacă are sau nu alergii, numărul de sarcini și cel de

nașteri, scorul Apgar al nou-născutului (la 5’), dacă are sau nu anemie, infecție

urinară/genitală, valorile WBC, GR si PDW (cu codurile: 0 pentru valori normale, 1

pentru valori scăzute și 2 pentru valori crescute) se mai completează dacă mama are

diabet zaharat, hipertensiune arterială și antecedentele directe și colaterale, dacă

fumează, consumă alcool, condițiile de muncă (cu codul 1 pentru condiții

47

corespunzătoare și 2 pentru necorespunzătoare), dacă a consumat în timpul sarcinii

vitamine, antibiotice, hormoni, ovule, antispastice, anticoagulante și antiinflamatorii cât

și mediul de proveniența și localitatea mamei (pentru a stabili dacă se afla în zona

defavorizată).

Astfel baza de date este pregătită pentru prelucrări ulterioare prin metode

biostatistice cunoscute ale datelor cât și prin tehnici de datamining, pentru a obţine

informații utile în practica și cercetarea medicală.

48

49

Capitolul IV

STUDIUL MALFORMAȚIILOR FETALE ÎN MATERNITĂȚILE

DIN JUDEȚUL TIMIȘ ÎN PERIOADA 2010-20132

1. Introducere

Prelucrarea statistică a datelor din acest capitol corespunde protocolului de lucru

stabilit în cadrul proiectului la care se referă prezentul Raport.

Pentru prelucrarea statistică s-a folosit software adecvat tipurilor de prelucrări,

acesta fiind menționat în paragraful dedicat acestui aspect.

Datele utilizate au fost preluate din baza de date construită în cadrul proiectului

și descrisă în capitolul IV al Raportului.

Pentru facilitarea interpretării medicale a rezultatelor și a formulării concluziilor

și recomandărilor ce decurg din proiect în urma prelucrării datelor, au fost semnalate, ca

observații, toate situațiile în care au apărut diferențe semnificative între loturi.

2. Loturile de studiu

Pentru interpretarea rezultatelor prelucrării statistice, s-au utilizat datele din lotul

analizat, denumit în continuare „Study” sau „Studiu” comparativ cu lotul martor,

denumit în continuare „Control”.

Având în vedere faptul că prezentul proiect se referă la un studiu retrospectiv,

datele utilizate au avut un caracter heterogen, uneori incomplete, astfel încât numărul

cazurilor (n) pentru care au fost disponibile datele diferă de la parametru la parametru,

fiind trecut de fiecare dată în tabelele de rezultate.

3. Software

Prelucrările statistice au fost realizate cu ajutorul pachetelor de programe Excel,

SPSSv.17 si Epi Info 7. Pentru variabilele numerice s-au calculat indicatorii tendinței

centrale şi de dispersie, iar comparațiile dintre variabile s-au făcut utilizând testul

parametric de semnificație t-nepereche. Pentru variabilele nominale s-au întocmit tabele

de frecvență și comparațiile, respectiv asocierile s-au realizat cu ajutorul testului de

2 Autori: Anca Tudor, Călin Muntean și Gheorghe-Ioan Mihalaș

50

concordanță χ2. Analiza riscului s-a făcut prin calculul și interpretarea indicelui odds

ratio (OR).

4. Sumar teoretic privind parametrii și statisticile utilizate în studiu

4.a. Prelucrările efectuate au cuprins:

descrieri statistice standard ale parametrilor statistici (medie, deviație

standard, eroarea standard a mediei, intervale de încredere)

teste statistice uzuale (testul t nepereche în cazul variabilelor numerice,

respectiv testul chi-pătrat [chi-square] pentru procente)

prelucrări statistice avansate, de analiză a riscului, în situațiile în care

testele statistice semnalau posibilitatea unor diferențe semnificative, iar

parametrii asociați se încadrau în categoria de interpretare ca factor de

risc asociați (calculul indicatorului „odds-ratio” OR împreună cu

intervalul său de încredere).

În toate cazurile (interpretarea semnificației, respectiv lățimea intervalelor de

încredere) s-a utilizat pragul de semnificație de 0.05 (5%), corespunzător nivelului de

confidență de 95%.

În descrierea rezultatelor sunt prezentate valorile utilizate pentru interpretare.

Enumerăm în continuare parametrii utilizați în interpretarea rezultatelor pentru

raport calculați conform relațiilor din [13].

4.b. Parametrii statistici din analiza descriptivă (descriptive statistics summary)

Media aritmetică a fost folosită ca indicator al tendinţei centrale.

Domeniul de valori (amplitudinea), reprezentat de valoarea minimă și maximă -

este un indicator simplu, furnizând doar informaţii asupra ordinului de mărime al

variabilităţii (se foloseşte mai rar, de obicei în prezentarea părţii introductive a

studiului).

Deviația standard este indicatorul de dispersie care arată gradul de împrăştiere

al valorilor curbei în jurul mediei.

4.c. Teste statistice

Diferenţele observate în cursul unor studii pot fi clasificate în 2 categorii:

a. diferenţe ce pot fi atribuite întâmplării (variabilităţii de eşantionare); acestea

vor fi numite diferenţe nesemnificative

b. diferenţe ce pot avea alte cauze numite diferenţe semnificative.

51

Evidențierea semnificației diferențelor observate se realizează prin aplicarea

procedurilor din categoria testelor statistice prin care se calculează parametrul p, ce

reprezintă probabilitatea ca diferențele observate să poată apărea din întâmplare. În

funcție de valoarea lui p se formulează decizia testului statistic astfel:

• p ≥ 0.05 – diferenţe nesemnificative – NS, prag de semnificaţie α=0.05

• p < 0.05 – diferenţe semnificative – S, prag de semnificaţie α=0.05

• p < 0.01 – diferenţe foarte semnificative

• p < 0.001 – diferenţe extrem de semnificative.

În alegerea testului potrivit trebuie să ținem seama atât de tipul de distribuție al

valorilor (teste parametrice pentru distribuții normale, respectiv neparametrice în

celelalte cazuri), precum și de tipul variabilei analizate (numerice, ordinale, procentuale

etc.).

i) Pentru compararea variabilelor numerice am utilizat testul t (Student)

nepereche, fiind comparații între loturi independente (formate din indivizi diferiți).

ii) În cazul variabilelor categorice (tip da/nu), se realizează comparația

proporțiilor categoriilor în cele două loturi, reprezentate uzual printr-un tabel de

contingență 2 x 2. În aceste situații (cele mai frecvente în cadrul prezentului proiect) s-a

aplicat testul χ2 a lui Pearson (care are menirea de a verifica dacă proporţiile diferitelor

clase pe un rând/coloană sunt aproximativ aceleaşi şi pe celelalte rânduri/coloane).

În toate cazurile, prin aplicarea testului statistic obținem valoarea p, după care

luăm decizia statistică și medicală privind comparația și corelația.

4.d. Analiza riscului

Factorii de risc reprezintă cauze ipotetice (indiferent de natură - comportament,

condiţie, caracteristică fizică sau de mediu) ce determină creşterea probabilităţii ca un

individ sănătos să dezvolte a anumită boală.

Uzual datele din analiza riscului se prezintă sub forma unui tabel de contingenţă,

cel mai frecvent 2 x 2 (cu două linii şi două coloane) în care întregul lot de N indivizi

este împărţit în grupul de indivizi expuşi (L1), respectiv neexpuşi (L2). Din fiecare

grup, o parte dezvoltă boala, (N11 din L1, respectiv N21 din L2), o parte nu (N12 din

L1, respectiv N22 din L2).

52

B+ B -

E+ N11 N12 L1

E - N21 N22 L2

C1 C2 N

Studiul realizat este de tip retrospectiv clasic („case-control”) pentru care lotul

analizat cuprinde „cazurile” în care a apărut malformația şi investigăm în care din aceste

cazuri a existat o expunere la factorul de risc (urmărim în sens invers temporal) şi

identificăm apoi prezenţa / absenţa factorului de risc şi pentru un lot martor (control).

Parametrul utilizat în acest tip de studiu, care ne indică prezența/absența

factorului de risc, este indicele „odds ratio”, notat OR și care reprezintă probabilitatea

de apariţie a bolii la cei expuşi faţă de probabilitatea de a nu apărea boala la cei expuşi.

O valoare supraunitară indică o probabilitate mai mare de apariție a afecțiunii în cazul

lotului expus, comparativ cu cel neexpus. Pentru interpretare trebuie calculat și

intervalul de încredere cu nivel de confidență 95%, având certitudinea calificării

factorului ca risc potențial numai dacă întregul interval este supraunitar.

53

5. Rezultate

Prelucrările au fost făcute prin analiza cea mai potrivită, pentru fiecare variabilă

studiată, urmărindu-se diferențele între cele două loturi. În continuare, pe paragrafe, se

dezvoltă prelucrările tuturor variabilelor, însoțite de concluzia statistică

corespunzătoare.

1. Vârsta mamelor

Sample N Mean Std.

Deviation

Std. Error

Mean

Minimum Maximum

Control 76 31.6 6.83 0.78 18 47

Study 258 29.8 5.81 0.36 16 46

Între vârstele pentru cele 2 loturi diferențele sunt nesemnificative (t nepereche,

p=0.051).

Am împărțit în grupe de vârstă de câte 5 ani și avem:

Lotul CONTROL:

Grupă vârstă Frequency Percent Cumulative Percent

<20 3 3.9 3.9

20-24 10 13.2 17.1

25-29 18 23.7 40.8

30-34 18 23.7 64.5

35-39 19 25.0 89.5

>40 8 10.5 100

Total 76 100

54

Lotul STUDIU:

Grupă vârstă Frequency Percent Cumulative

Percent

<20 7 2.7 2.7

20-24 41 15.9 18.6

25-29 82 31.8 50.4

30-34 72 27.9 78.3

35-39 40 15.5 93.8

>40 16 6.2 100.0

Total 258 100

Histogramele pe grupe de vârsta, pentru cele 2 loturi

55

2. Starea la externare

Sample DenStare Externare Total

Ameliorat Vindecat

Control 0 76 76

0% 100.0% 100.0%

Study 8 254 262

3.1% 96.9% 100.0%

Nu s-au observat asocieri între tipul lotului și starea la externare (chi-square test,

p=0.207).

3. Nivelul de studii

Lot Ciclu

primar

Ciclu

gimnazial

Liceu Școala

postliceală

Studii

superioare

Total

Control 3 14 19 10 30 76

3.9% 18.4% 25.0% 13.2% 39.5% 100.0%

Study 34 43 62 37 86 262

13.0% 16.4% 23.7% 14.1% 32.8% 100.0%

P (*) 0.026 0.68 0.81 0.83 0.28

(*) OBS.1. Proporția malformațiilor este semnificativ crescută în cazul femeilor

care au absolvit doar ciclul primar (chi test, p=0.026).

56

Histogramele după nivelul educațional, pentru cele 2 loturi

Ca urmare a observației de mai sus (*) OBS.1, am realizat și analiza riscului de

a naște copii malformați pentru mamele care au absolvit doar ciclul primar. Datele sunt

centralizate în următorul tabel de contingență:

Lot Studiu Lot control Total

E+(ciclul primar) 34 3 37

E-(Rest) 228 73 301

Total 262 76 338

Există o asociere între apariția malformațiilor și nivelul educațional (chi test,

p=0.026) și faptul că mamele au absolvit doar ciclul primar reprezintă factor de risc

pentru apariția malformațiilor la nou-născuți (indicele OR=3.629) cu un interval de

95% încredere integral supraunitar (1.083, 12.163).

57

4. Ocupația

Lot Elev/

student

Fără ocupație/

Șomer Salariat Total

Control 2 30 44 76

2.6% 39.4% 57.9% 100.0%

Study 7 107 148 262

2.7% 40.8% 56.5% 100.0%

P 0.984 0.834 0.826

Diferențele între proporțiile pentru cele 2 loturi după ocupații sunt

nesemnificative (test chi square).

5. Vârsta gestațională

Sample N Mean Std.

Deviation

Std. Error

Mean

Control 76 40.2 2.39 0.27

Study 258 38.9 1.87 0.12

OBS.2. Media vârstei gestaționale pentru lotul cu malformații este semnificativ

scăzută față de cea a lotului de control (t nepereche, p=0.007, cu pragul de semnificație

0.01). Este o semnificație așteptată și nu se efectuează analiza riscului deoarece vârsta

gestațională este consecință, nu factor de risc.

6. Grupa sanguină

sample

Grupa Sanguină Total

0 A B AB

Control 18 22 13 5 58

31.03% 37.93% 22.41% 8.62% 100%

Study 47 48 19 11 125

37.60% 38.40% 15.20% 8.80% 100%

P 0.397 0.952 0.23 0.968

58

Proporțiile între loturi după grupele sanguine diferă nesemnificativ (chi square

test, valorile p sunt trecute în tabelul anterior).

Histogramele după grupele sanguine, pentru cele 2 loturi

7. Rh-ul sanguin

Lot Rh - Rh + Total

Control 6 52 58

22.39% 77.61% 100.0%

Study 22 106 128

45.64% 54.36% 100.0%

Proporția malformațiilor este nesemnificativ crescută pentru femeile cu Rh

negativ (chi square test, Yate’s corrected, p=0.323).

Făcând analiza riscului (program Epi Info 7) am obținut OR=1.799, cu intervalul

de 95% confidenta de (0.687, 4.706), adică Rh-ul negativ reprezintă risc pentru apariția

malformațiilor din lotul studiat.

OBS.3. Valoarea ridicată a indicelui OR trebuie reținută pentru acest factor,

chiar dacă prin dimensiunea lotului de control (sub 30 în acest caz) nu s-a putut asigura

o semnificație statistică.

59

Histogramele cazurilor după Rh și lotul studiat

Pentru mamele cu Rh negativ au ieșit diferențe nesemnificative între paritatea la

lotul de studiu comparativ cu lotul de control (p=0.860).

Sample N Mean Std.

Deviation

Std. Error

Mean

Control 6 1.33 0.516 0.211

Study 21 1.38 0.590 0.129

8. Alergiile

Lot Fără alergii Cu alergii Total

Control 58 4 62

93.5% 6.5% 100.0%

Study 138 9 147

93.9% 6.1% 100.0%

Nu s-au găsit diferențe semnificative între loturi după prezența alergiilor (chi

square test, p=0.93) – adică malformațiile nu au fost influențate de alergiile mamei.

60

9. Anemia

Lot Fără anemie Cu anemie Total

Control 31 36 67

46.3% 53.7% 100.0%

Study 78 98 176

44.3% 55.7% 100.0%

Nu s-au observat diferențe semnificative între loturi după prezența anemiei (chi

square test, p=0.785) – adică malformațiile nu au fost influențate de anemia mamei.

10. Diabetul zaharat

Lot Fără DZ Cu DZ Total

Control 65 0 65

100.0% 0% 100.0%

Study 144 1 145

99.3% 0.7% 100.0%

Nu s-au găsit diferențe semnificative între loturi după prezența DZ (chi square

test, p=0.68) – adică malformațiile nu au fost influențate de prezența diabetului zaharat

al mamei.

11. Hipertensiunea arterială

Lot Fără HTA Cu HTA Total

Control 60 5 65

92.3% 7.7% 100.0%

Study 142 3 147

97.9% 2.1% 100.0%

Nu s-au observat diferențe semnificative între loturi după prezența HTA (chi

square test, p=0.115) – adică malformațiile nu au fost influențate de prezența HTA a

mamei.

61

12. Fumatul și consumul de alcool

Lot Nefumător Fumător Total

Control 56 15 71

78.9% 21.1% 100.0%

Study 129 38 167

77.2% 22.8% 100.0%

Nu s-au găsit diferențe semnificative între loturi după fumat (chi square test,

p=0.783) – adică malformațiile nu au fost influențate de prezența fumatului.

Nici o mamă nu a declarat că a consumat alcool pe perioada sarcinii.

13. Utilizarea vitaminelor

Lot Fără vitamine Cu vitamine Total

Control 31 40 71

43.7% 56.3% 100.0%

Study 62 105 167

37.1% 62.9% 100.0%

Nu s-au observat diferențe semnificative între loturi după utilizarea vitaminelor (chi

square test, p=0.345) – adică malformațiile nu au fost influențate de utilizarea

vitaminelor.

14. Utilizarea antibioticelor

Lot Fără antibiotice Cu antibiotice Total

Control 68 3 71

95.8% 4.2% 100.0%

Study 156 11 167

93.4% 6.6% 100.0%

Nu s-au găsit diferențe semnificative între loturi după utilizarea antibioticelor

(chi square test, p=0.684) – adică malformațiile nu au fost influențate de utilizarea

antibioticelor.

62

15. Utilizarea hormonilor

Lot Fără hormoni Cu hormoni Total

Control 59 12 71

83.1% 16.9% 100.0%

Study 146 21 167

87.4% 12.6% 100.0%

Nu s-au observat diferențe semnificative între loturi după utilizarea hormonilor

(chi square test, p=0.497) – adică malformațiile nu au fost influențate de utilizarea

hormonilor.

16. Utilizarea ovulelor

Nu s-au găsit diferențe semnificative între loturi după utilizarea ovulelor (chi

square test, p=0.622) – adică malformațiile nu au fost influențate de utilizarea ovulelor.

17. Utilizarea antispasticelor

Nu s-au observat diferențe semnificative între loturi după utilizarea

antispasticelor (chi square test, p=0.702) – adică malformațiile nu au fost influențate de

utilizarea antispasticelor.

Lot Fără ovule Cu ovule Total

Control 70 1 71

98.6% 1.4% 100.0%

Study 161 6 167

96.4% 3.6% 100.0%

Lot Fără antispastice Cu antispastice Total

Control 58 13 71

81.7% 18.3% 100.0%

Study 141 26 167

84.4% 15.6% 100.0%

63

18. Utilizarea anticoagulantelor

Lot Fără anticoagulante Cu anticoagulante Total

Control 70 1 71

98.6% 1.4% 100.0%

Study 114 2 167

98.3% 1.7% 100.0%

Nu s-au găsit diferențe semnificative între loturi după utilizarea

anticoagulantelor (chi square test, p=0.665) – adică malformațiile nu au fost influențate

de utilizarea anticoagulantelor.

19. Utilizarea antiinflamatoarelor

Lot Fără antiinflamatoare Cu antiinflamatoare Total

Control 70 1 71

98.6% 1.4% 100.0%

Study 100 4 104

96.2% 3.8% 100.0%

Nu s-au observat diferențe semnificative între loturi după utilizarea

antiinflamatoarelor (chi square test, p=0.625) – adică malformațiile nu au fost

influențate de utilizarea antiinflamatoarelor.

64

20. Gesta, para și I.A.

Sample N Mean Std. Deviation Std. Error

Mean

Gesta Control 71 3.14 2.738 0.325

Study 168 2.26 1.540 0.119

Para Control 71 2.35 2.415 0.287

Study 168 1.69 1.044 0.081

IA Control 69 8.86 0.713 0.086

Study 225 8.76 0.986 0.066

Reprezentarea grafică a mediilor valorilor Gesta și Para pentru fiecare lot

OBS.4. Numărul sarcinilor și ale nașterilor sunt semnificativ mai puține în cazul

lotului de studio comparative cu lotul de control (unpaired t test, p=0.017, respectiv,

p=0.026). Între scorurile Apgar nu sunt diferențe semnificative (unpaired t test,

p=0.685).

65

21. Rezultate WBC, GR, PDW (0=valori normale, 1=valori scăzute, 2=valori

crescute)

Lot WBC

0

WBC

2

Total

Control 24 41 65

36.9% 63.1% 100.0%

Study 76 64 140

54.3% 45.7% 100.0%

OBS.5a. Proporția mamelor din lotul de studiu cu valori crescute WBC este

semnificativ mai mică decât proporția celor din lotul de control (chi square test,

p=0.024).

66

Lot GR

0

GR

2

Total

Control 26 39 65

40.0% 60.0% 100.0%

Study 86 54 140

61.4% 38.6% 100.0%

OBS.5b. Proporția mamelor din lotul de studiu cu valori crescute GR este

semnificativ mai mică decât proporția celor din lotul de control (chi square test,

p=0.006).

67

Lot PDW

0

PDW

2

Total

Control 13 52 65

20.0% 80.0% 100.0%

Study 56 84 140

40.0% 60.0% 100.0%

OBS. 5c. Proporția mamelor din lotul de studiu cu valori crescute PDW este

semnificativ mai mică decât proporția celor din lotul de control (chi square test,

p=0.007).

68

22. Distribuția procentuală a malformațiilor

Tip malformații N %

APARAT LOCOMOTOR 102 38.90%

CARDIACE 33 12.60%

DERMATOLOGICE 2 0.80%

DIAFRAGMATICE 2 0.80%

DIGESTIVE 17 6.50%

GENETICE 10 3.80%

GENITALE 13 5.00%

NESPECIFICATE

36 13.70%

ORL

21 8.00%

PERETE ABDOMINAL

3 1.10%

RENALE

10 3.80%

SISTEM NERVOS

13 5.00%

69

23. Mediul de proveniență

Lot Rural Urban Total

Control 30 46 76

39.5% 60.5% 100.0%

Study 113 149 262

43.1% 56.9% 100.0%

Nu s-au găsit diferențe semnificative între loturi după mediul de proveniență (chi

square test, p=0.571) – adică malformațiile nu au fost influențate de mediul de

proveniență al mamei.

24. Zone defavorizate – UAT incluse în Zona Defavorizată

Lot Da Nu Total

Control 5 71 76

6.6% 93.4% 100.0%

Study 18 244 262

6.9% 93.1% 100.0%

Nu s-au observat diferențe semnificative între loturi după zona de proveniență

defavorizată (chi square test, p=0.865).

70

71

CONCLUZII

1. Estimarea numărului de malformații fetale în maternitățile județului Timiș, în

perioada 2010 – 2013, prezintă valori relativ stabile, fără să înregistreze o

creștere alarmantă conform statisticilor mondiale. Cu toate acestea, participarea

lor la mortalitatea neonatală este evidentă.

2. Numărul cel mai mare al malformațiilor fetale a fost înregistrat la grupele de

vârstă 20 – 40 ani, grupele cu fertilitate maximă, dar îndeosebi după 35 de ani,

vârstă care reprezintă un factor de risc recunoscut.

3. Nivelul educațional insuficient al femeii gravide a contribuit la creșterea

numărului de malformații fetale, această categorie de gravide neapelând la

consultația prenatală.

4. Paradoxal, în studiul efectuat, procentul malformațiilor fetale nu a fost strict

influențat de mediul de proveniență al gravidei, alimentație, grup sanguin, Rh,

vârstă gestațională, afecțiuni asociate sarcinii (diabet zaharat, anemii, HTA,

alergii). De asemenea, nu s-a constatat o legătură cu utilizarea antibioticelor,

antiinflamatoarelor, tratamentului hormonal și anticoagulant în timpul sarcinii.

Consumul de alcool nu a fost recunoscut de nicio gravidă, iar fumatul nu pare să

fi influențat starea fătului la lotul luat în studiu. Cu toate acestea, acești factori

de risc nu trebuie minimalizați, și poate că nu au fost suficient evidențiați în

documentele medicale.

5. Malformațiile fetale cele mai frecvente au interesat aparatul locomotor, cardio-

vascular, sistem nervos central, digestiv, malformațiile genetice și cele cu

etiologie nespecificată.

6. Concluziile studiului, aparent nesemnificative referitor la factorii de risc pentru

malformațiile fetale, ne impulsionează să efectuăm un studiu prospectiv cu

conturarea strictă a acestor factori.

7. Consultația prenatală trebuie să fie adecvată sub raport cantitativ și calitativ,

utilizând metodele cele mai performante pentru depistarea malformațiilor fetale.

8. Educația sanitară, organizarea sistemului de sănătate, dotarea centrelor de

medicină materno-fetală, societatea, sunt solicitate să participe la acțiunea de

prevenire a malformațiilor fetale pentru a asigura o națiune sănătoasă, pentru

evitarea eșecurilor reproducerii umane.

72

9. Impactul asupra societății a nașterii unor copii cu malformații face ca acest

aspect de patologie antenatală să rămână o problemă de actualitate.

10. „Nașterea unui copil sănătos este un lucru de care trebuie să fim mândri” –

Claude Bernard

73

BIBLIOGRAFIE

[1] Brambati B., Lanzani A., Tului L. – Ultrasound and biochemical assessment of first

trimester pregnancy. In: Chapman M., Grudzinskas J.G., Chard T., eds. The Embryo:

Normal and Abnormal Development and Growth. New York: Springer-Verlag, 181-

194, 1991

[2] Crețu R. Teză de doctorat – Studii citogenetice și moleculare privind diagnosticul

prenatal al bolilor cromozomiale, 2012

[3] Evans M.I. – Prenatal Diagnosis, Ed. McGraw-Hill, 2006

[4] Human Reproduction vol.20, no.2, European Society of Human Reproduction and

Embryology, 2004

[5] Ifrim M., Sălăgean V., Vinți I. – Riscul malformativ în reproducerea umană, Ed.

Medicală, București, 1978

[6] John M.G., van Vugt, Lee P. Shulman – Prenatal medicine, Ed. Taylor&Francis,

2006

[7] Luca V. – Diagnostic și conduită în sarcina cu risc crescut, Ed. Medicală, București,

1989, 502-531

[8] Neagoș Daniela, Bohîlțea L., Crețu Ruxandra – Anomalii cromozomiale umane -

aspecte genetice în diagnosticul prenatal, Ed. All, București, 2013

[9] Neagoș Daniela, Bohâlțea L., Crețu R., Anton M. – Genetică Umană – Practică, Ed.

Medicală, 2012

[10] Roșca E., Ifrim M. – Embriologie umană normală și patologică, 2007

[11] Simionescu A., Lungeanu A. – Citogenetica obstetricală în epoca postgenomică,

Ed. Universitară “Carol Davila”, 2005

[12] Ștefănescu D.T., Călin G.A., Ștefănescu F.C. – Genetică medicală. Progrese

recente, Ed. Tehnică, 1998

[13] Mihalaș GI, Lungeanu D. Biostatistica. Seria Studii Doctorale (2011) Ed. Victor

Babeș, Timișoara, ISBN

[14] Armitage P, Colton T (eds). Encyclopedia of Biostatistics 8 vol. (2005) Wiley,

ebook ISBN 047084907X

[15] https://office.live.com/start/Excel.aspx

[16] www.spss.com

[17] Epi Info 7 http://wwwn.cdc.gov/epiinfo/

74

75

RESEARCH REPORT ON THE FREQUENCY AND CAUSES OF

FETAL MALFORMATIONS IN TIMIS COUNTY

76

77

Part I

INTRODUCTION

The congenital malformations are structural, functional or metabolic

abnormalities present at birth or during the first years of life. The scientists identified

around 4,000 birth defects, ranging from minor forms up to severe and very severe

forms. We must mention that certain birth defects are incompatible with intrauterine life

(intrauterine fetal death) or with extrauterine life, leading to a significant perinatal

mortality.

The occurrence of congenital malformations represented a biological

phenomenon that surprised both the scientists, and the laypersons, due to their large

diversity, from simple organ abnormalities to real monstrosities. The birth defects are

present and reported in all history of humanity; the documents of the ancient Egypt,

Greece and Rome prove that congenital malformations were not a rarity. Consequently,

old Jews and Romans used to talk about polydactyly (extra finger), and hydrocephalus

is presented in the Egyptian pictures.

Unfortunately, these abnormal aspects were attributed to supernatural forces, so

that the silence, the absence or the impossibility of the investigation covered for

centuries the aspect of malformations (Ancient and Medieval world).

The notion of congenital malformation, without an unanimously approved

definition, causes many controversies even nowadays. Currently, the birth of a

malformed child in a family represents a real drama, with psychical and social and

economic repercussions, which lead to the approach of this issue with great seriousness,

under an etiological and prophylactic aspect, which was possible due to the dynamic

development of obstetrics, of the biological investigations (blood samples), and of

imaging (ultrasound), which leads to an early diagnosis of a potential malformation.

The study of the congenital malformations currently represents a major interest

for the population health, although in this field, there are many unknown aspects, due to

78

the very large number of teratogenic (malformative) factors and to the fact that the latter

may interact with each other. The continuation of the studies in the field of congenital

malformations is of maximum importance since a high frequency of these defects is

detected within the population.

It was noticed that the average frequency of malformations at birth is of

approximately 2-3%, a percentage varying with the geographic area, the race, and the

social and economic development.

An exact classification of the malformations experiences difficulties due to their

diversity and complexity, so that the literature comprises several types of classifications.

Modern Obstetrics is required to highlight the congenital malformations, taking

into account their important impact on the demographic evolution, on the perinatal and

infantile morality, as well as the severe social, psychological, and economic effects of

disabilities on the surviving children.

79

Chapter I

EPIDEMIOLOGY. RISK FACTORS

Due to the fact that the environment becomes more and more harmful, an

increased number of congenital malformations is noticed all over the world. This

increase can also explained by the possibilities and accuracy of the prenatal diagnosis

methods.

The real incidence of this type of pathology is difficult to be accurately

determined since there are authors who take into account different assessment elements,

minor abnormalities are difficult to diagnose with the current methods, and the different

technological development leads to a detection based on the provision of means

belonging to the top technology.

The congenital abnormalities are assessed, in the national and international

statistics, between 1.5 and 3%. There are allowed as risk factors:

the age of the mother over 35 years (the risk of trisomy 21 increases with

age)

the presence of a known chromosome abnormality in either genitor

the existence of a known chromosome abnormality (Down Syndrome) in a

family member

a genetic congenital disease of the husband (Duchenne muscular dystrophy,

hemophilia, conditions related to X chromosome)

the existence in the woman's history of pregnancy with chromosome

abnormalities, malformations, early miscarriages

women exposed to radiations, consumers of drugs with teratogenic potential,

carriers of a metabolic disorder (diabetes mellitus)

the multitude of risk factor, unfortunately unidentified.

80

PHYSIOPATHOLOGY. ETIOPATHOGENY

The perturbation of the

development processes in the

stages of ontogenesis leads to the

occurrence of congenital

abnormalities that may be:

structural (congenital

malformations)

metabolic (congenital

diseases)

The congenital

malformation may consist of:

the incomplete

development of absence of

development of an organ

the absence of involution of

a formation that must disappear

during a normal morphogenesis

the abnormal resorption of

certain tissues.

The congenital abnormalities have a rather high frequency in the general

population, and the Obstetrician plays an essential role in outlining the pregnant women

at risk, by genetic screening during the first prenatal visit.

The high risk female population is the one with the age over 35 years, with

exposure to teratogenic, physical or chemical factors, with history of recurrent

miscarriages, with babies born with congenital abnormalities. The category of risk

factors also includes the congenital abnormalities of the husband or of any immediate

family member, of either genitor.

81

The etiology of the congenital abnormalities includes:

the genetic factors involved in more than 10% of the congenital

abnormalities but that can be currently outlined using advanced

technologies

the external environment factors, that would cause 10% of the

diagnosed congenital abnormalities

the associated (genetic and external environment) factors that cause

most of the congenital abnormalities. In this situation, it is difficult to

differentiate the effective contribution of each particular factor

unknown factors - many congenital abnormalities remain without a

determined causal factor.

The genetic factors shall be discussed in a specific chapter, since their diagnosis

is currently possible due to the progress of medicine in general and of the genetic

segment in particular.

The ecological factors are classified as: physical, chemical, medicinal, biological

and maternal.

Among the physical factors, the important teratogenic effect for the embryo and

fetus is represented by the ionizing radiations and the thermal energy. According to the

statistics, it is considered that doses higher than 2000 rads induce the delay of prenatal

growth, the impact on the central nervous system, and the ocular deficiencies in fetuses.

In humans, the period of maximum sensibility is considered to be between 2 and 6

weeks after conception, so that 50% of the malformed babies come from mothers who

were subject to radiations during this period.

The thermal energy leads to the occurrence of nervous dysplasia and it acts

during the early stages of embryogenesis.

The mechanical factors, less studied, seem to be involved in the development of

the fetus, causing disorders such as the congenital hip dislocation, arthrogryposis.

Physical agents:

X-rays: microcephaly, spina bifida, palatoschisis, malformations of

the limbs

Hyperthermia: anencephaly, spina bifida, mental retardation, facial

defects, cardiac defects, omphalocele, malformations of the limbs

82

Chemical and medicinal factors

The interest for the teratogenic effect of the chemical and medicinal substances

occurred with the catastrophe of thalidomide (1961). The congenital abnormalities are

possible in the context of the increase of chemical pollution of the environment, of the

chemical therapeutic agents, and of the self-medication without medical prescription

during the pregnancy.

Among the drugs with teratogenic effect some of the most common are

antibiotics (chloramphenicol, streptomycin, tetracycline), the oncological medication,

anti-inflammatory medication such as cortisone, antithyroid drugs, stimulants of the

central nervous system (amphetamine, serotonin), anticonvulsant drugs (phenytoin),

antifolate agents, vaccines.

The ambient chemical compounds, such as lead, cadmium, aromatic

hydrocarbons, mercury organic compounds poisoning, have a negative impact on the

embryo-fetus. The consumption of ethyl alcohol during pregnancy increases the risk of

giving birth to babies with various malformations. Smoking increases the risk of ectopic

pregnancy, miscarriage, premature birth, and fetal death. The consumption of coffee and

its effect on the pregnancy is controversial, most authors stating that a modest

consumption implies a low risk of embryo-fetal affectation, while others contradict this

theory. Chemical agents:

Thalidomide: malformations of the limbs, heart malformations

Aminopterin: anencephaly, hydrocephalus, cheilopalatoschisis

Diphenylhydantoin (phenytoin): fetal hydantoinic syndrome (facial

defects, mental retardation)

Valproic acid: neural tube defects, heart defects, craniofacial and

limb malformations

Trimethadione: palatoschisis, heart defects, urogenital and skeletal

anomalies

Lithium: heart defects

Amphetamines: cheilopalatoschisis, heart defects

Warfarin: chondrodisplasia, mycrocephaly

ACE (angiotensin converting enzyme) inhibitors: growth retardation,

fetal death

Cocaine: rowth retardation, mycrocephaly, behaviour disorders,

gastroschisis

83

Alcohol: fetal alcohol syndrome, narrow palpebral fissures, maxillary

hypoplasia, heart defects, mental retardation

Isoretinoin (vitamin A): embryopathy caused by vitamin A

(hypoplastic ears with abnormal form, mandibular hypoplasia,

palatoschizis, heart defects)

Industrial solvents: low birth weight, craniofacial malformations, and

neural tube defects

Organic mercury: neurological symptoms similar to the ones present

in brain paralisis

Lead: growth retardation, neurological disorders

Hormones

Androgenic agents (ethisterone, norethisterone): masculinization of

female genitalia (fused labia, clitoral hypertrophy)

Diethylstilbestrol (DES): malformation of the uterus, uterine tubes,

and upper vagina; vaginal cancer; malformed testicles

Maternal diabetes: variety of malformations; heart and neural tube

defects most common

Maternal obesity: cardiac defects, omphalocele.

Biological and maternal factors

The age of the mother over 35 years may influence the birth of a baby with

chromosome defects.

The nutrition of the pregnant woman is involved in the development of the fetus,

and the deficiency of vitamins, mineral substances, essential amino acids increases the

incidence of congenital malformations.

The pathological states of the mother (chronic diseases, maternal hereditary

dismetabolies) may cause malformations in children.

84

Infectious agents:

Rubella virus: cataract, glaucoma, heart defects, deafness, dental

anomalies

Cytomegalovirus: mycrocephaly, mental retardation, fetal death

Herpes simplex virus: microphthalmia, mycrocephaly, retinal

dysplasia

Varicella virus: limb hypoplasia, mental retardation, muscular

atrophy

HIV: microcephaly, fetal growth retardation

Toxoplasmosis: hydrocephalus, cerebral calcifications,

microphthalmia

Syphilis: mental retardation, deafness

Maternal diabetes: variety of malformations, heart and neural tube

defects most common

Maternal obesity: cardiac defects, omphalocele.

Classification of congenital malformations. Clinical forms

1. Malformations of the nervous system and sensory disorders

They are characterized by learning disabilities, mental retardation, behavior or

speech disorders, seizures, and locomotor disorders.

Congenital defects: autism, Down syndrome, Prader-Willi syndrome, and

Fragile x syndrome or Martin-Bell syndrome.

The sensory disorders include blidness, cataract, deafness.

85

2. The metabolic disorders include phenylketonuria and hypothyroidism that

can be lethal, even if they do not cause visible symptoms.

3. The degenerative disorders may not be determined at birth, but in time they

cause the progressive deterioration of the health (X-linked adrenoleukodystrophy, Rett

syndrome, muscular dystrophy, and lysosomal disorders).

Frequent congenital malformations

1. Cheiloschisis / labioschisis, and palatoschisis occur when the tissues of

lips or the ones in the mouth cavity do not normally develop during the

fetal evolution. Labioschisis is the opening between the upper lip and

nose. Palatoschisis is the opening between the roof of the mouth and the

nasal cavity. These types of congenital abnormalities may be surgically

fixed after birth.

2. Brain paralysis cannot be diagnosed for several weeks or months after

birth, depending on the severity of the disease. The term refers to a series

of symptoms that affect the coordination of the movements and

determine brain lesions. The persons with brain paralysis have

difficulties in controlling their muscles - the severity of this symptom

varies from one case to another. Approximatively 70% of the persons

with brain paralysis also have other disabilities, most often, mental

retardation. Some children may have locomotor difficulties, others

cannot swallow, and others cannot articulate words. In most cases the

cause of brain paralysis is not known. Among the most frequent, we

could mention:

rubella with onset during pregnancy

RH incompatibility (between mother and child)

prematurity

brain lesions during the last trimester of pregnancy.

Brain paralysis may also have genetic causes, but also various brain

lesions or even meningitis, with symptoms displayed after birth. The

therapy used to improve the motor abilities, surgery, and other types of

assisted technology may contribute to the improvement of mobility and

86

muscle control. Speech and occupational therapy are also useful during

the recovery process.

3. Congenital club foot or talipes equinovarus is a term used to describe

a group of structural defects of the foot and ankle. The bones, joints, and

blood vessels are inadequately formed. The patients with this disease

struggle with locomotor problems since the tip of the foot points

downwards. The talipes equinovarus foot occurs especially in boys, and

its causes have not been determined so far. The treatment may be

initiated after birth and it is successful in 95% of the cases, without

surgery being necessary. Its insuccess involves the need of surgery, along

with other types of therapy.

4. Congenital hip dislocation occurs when the upper part of the thigh

(femoral head) does not remain fixed inside the cavity of the in nominate

bone or when the coccyx segment is scooped, and the hip can be easily

dislocated, as the joint becomes unstable. This can happen in the case of

one or both hips. The disease manifests every 1-2 newborns out of 1.000,

much more often in the case of girls than of boys. The disease is usually

detected at birth and immediately treated by applying a flexible bandage

in the affected area for a period of 6-9 months. If not diagnosed in time,

the treatment is performed by surgery.

5. Congenital hypothyroidism occurs in 1 of 3.000-4.000 births. The

thyroid of the child is absent or insufficiently developed, which leads to

the incapacity to produce a normal amount of thyroid hormone - it

supports the normal development of the body and especially of the brain.

If this disease is not detected and treated (by oral hormone replacement

therapy) during the first weeks of life, it may cause the retardation of the

physical development and permanent mental retardation.

6. The fetal alcohol syndrome is characterized by growth deficiencies

accompanied by mental retardation, abnormal facial features, but also

problems of the central nervous system. This syndrome cannot be cured

87

or treated, but it can be prevented by avoiding the consumption of

alcohol during pregnancy.

7. The neural tube defects occur during the first month of pregnancy,

when the structure based on which the brain and spine develop is formed.

This structure normally implies the complete closure of the embryonic

neural tube, which is completed approximately 29 days after conception.

If the tube does not completely close, the child suffers from neural tube

defects. Children with such malformations do not survive long after

birth. The most frequent forms of neural tube defects are:

spina bifida

anencephaly

8. Congenital heart defects:

Ventricular or atrial septal defect

Persistence of the arterial canal

Aortic valve stenosis or pulmonic stenosis

Aorta coarctation

Transposition of the great vessels

Hypoplastic left heart syndrome

Tetralogy of Fallot

88

9. Gastrointestinal tract defects:

Esophageal atresia or incomplete development of the esophagus

Diaphragmatic hernia

Pyloric stenosis

Hirschsprung's disease or congenital megacolon

Gastroschisis, omphalocele

Anal atresia

10. The diagnosed genetic defects are:

Down syndrome

cystic fibrosis (mucoviscidosis)

Fragile X syndrome

Muscle distrophy

Phenylketonuria

Sickle cells anemia (sicklemia)

Tay-Sach disease

shall be treated in the chapter presenting the genetic anomalies, the anomalies detected

by neonatal screening, with noninvasive and invasive methods, within the services

provided with advanced equipment for maternal-fetal medicine.

89

Chapter II

DIAGNOSIS OF CONGENITAL MALFORMATIONS

The neonatal screening determines if a mother has an infection or other disorders

harmful for the baby and they identify if the fetus has certain malformations.

The congenital anomalies that can be detected by neonatal screening are:

Neural tube defects (spina bifida, anencephaly)

Down syndrome

Other chromosome aberrations

Inherited metabolic disorders

Congenital heart defects

Kidney and gastrointestinal malformations

Palatoschisis and labioschisis

Congenital defects of the limbs

Congenital tumors.

Preventive measures before becoming pregnant

Women who intend to become pregnant must make sure they are vaccinated

against certain diseases, that they do not have any sexually transmitted diseases, and

that they took the recommended dosage of folic acid. You can start taking the prenatal

vitamins before conceiving the baby.

As much as possible, avoid useless drugs during pregnancy, the over the counter

drugs inclusively. If you or your partner have a family medical history that includes

genetic diseases, if you have a baby with congenital malformations, or if you belong to

a high risk group (due to age, ethnicity, or medical history), take into account discussing

with a genetic specialist before becoming pregnant.

Preventive measures during pregnancy

Get informed about the genetic transformations and the factors involved in the

development of the congenital malformations.

90

The best strategy that a pregnant woman can adopt to increase the chances of

having a healthy baby is to make sure she takes enough care of her body during

pregnancy, by:

avoiding smoking, passive smoking inclusively

avoiding alcohol

avoiding drugs

a healthy diet and administration of prenatal vitamins

exercises specific to pregnancy

proper rest

prenatal visits, quantitatively and qualitatively adequate, outlining the

risk factors for a potential congenital malformation of the baby.

Genetics, to which we assign a special chapter, is the study of the heritage

pattern.

Normally, each individual has 46 chromosomes in each cell. Most fetuses

receive 23 chromosomes from each parent. The chromosomes are structures found in

each body cell. Usually there are 22 pairs of non-sex chromosomes called autosomes,

and a pair of sex chromosomes. If you are a male, the most frequent pair of sex

chromosomes is XY, and if you are a female, the most frequent one is the XX pair.

60% of all birth defects have no known cause. The chromosome abnormalities

represent approximatively 6% of all birth defects. The multifactorial disorders (or a

combination of genetic and environmental factors) own approximately 20% of the

congenital anomalies. The teratogens are known agents causing congenital

malformations. They can be drugs (legal and/or illegal), unfavorable environmental

91

factors, or a maternal infection. The teratogens determine around 4 – 5% of all birth

defects.

The prenatal diagnosis of genetic diseases

A genetic disorder cannot be suspected if there does not exist a known family

history, anomalies causing suspicions that are identified during an ultrasound, or known

maternal factors causing concern, such as an infection, the ingestion of drugs, the

exposer to a teratogen, or the maternal health.

There are some prenatal tests that can lead to a more thorough research of a

potential problem. The tests that make us suspect a problem are called screening tests.

These tests outlines the possibility or the risk of developing a certain problem, but they

do not provide a specific diagnosis.

The fist trimester screening is designed to identify the women who are subject

to a high risk of having a baby with Down syndrome or with Trisomy 18. This involves

an ultrasound measurement called „nuchal translucency" and a maternal blood test.

Based on the blood tests there are measured two chemicals comprised in the maternal

blood.

The nuchal translucency is an ultrasound measurement of the fluid accumulated

at the back of the baby's neck. The amount of the two chemicals in the maternal blood

together with the measurement of the nuchal translucency and the mother's age, are used

to assess the possibility of a baby to have Down syndrome or Trisomy 18.

The fist trimester screening is usually performed after 11 and before 14 weeks of

gestation. The result is obtained in around 6-7 days. If the screening is positive, it means

that the calculated risk of having a baby with Down syndrome is higher or equal to the

risk of a 35 years woman.

Additional prenatal tests, such as the chorionic villus sampling (CVS) or

amniocentesis are indicated for anyone with a positive screening. These two tests allow

us to analyze the baby's chromosomes, but they do not tell us everything about the baby.

A talk with the physician or with the genetic councilor can help you understand these

procedures, the benefits, risks, and also the limitations of these options.

The triple test or AFP-3 test is a blood test provided for most pregnant women.

This screening reveals the high risk for a baby to suffer from a genetic disease,

especially Down syndrome and Trisomy 18, or from a neural tube defect. This test is

usually performed after 15 and before 21 weeks of gestation.

92

In the triple test, three chemicals are measured in the blood of a pregnant

woman: alpha-phetoprotein, human chorionic gonadotropin, and estriol. The amount

and combination of each such chemical helps with the assessment of the risk of Down

syndrome, Trisomy 18 or neural tube defects.

It is important to remember that a positive screening does not mean that the baby

has one of these disorders. A positive result of the test means that additional prenatal

tests, such as an ultrasound or am amniocentesis, must be used for further

investigations. Moreover, a negative screening does not mean the baby has no problems.

This screening is for the specific birth defects, but it is not a screening for all defects a

baby can have at birth.

The diagnosis tests are carried out to provide a diagnosis. These tests are

recommended depending on the family history, family environment, the result of a

previous test, or the results of a screening test. These tests can be invasive, to supply

diagnosis information.

The chorionic villus sampling is an invasive test performed at a gestational age

of 10-12 weeks. The chorionic villi are a microscopic projection, similar to a finger,

forming the placenta. The cells in the placenta can provide information about the baby's

genes and chromosomes, since the baby and the placenta are formed from the same

fecundated ovule. A sample of the chorion is obtained using one of the two methods. A

small empty tube can be passed from the vagina, through the cervix, guided using the

ultrasound, to collect a small sample of chorionic villi. Another method uses a needle

that is introduced through the abdominal wall, also guided using the ultrasound, to

collect the sample. Then the sample is tested for chromosome abnormalities.

Another test for chromosome abnormalities is amniocentesis. This test is

performed at the gestational age of 16-18 weeks. This is also an invasive test. A needle

is introduced through the abdominal wall in the uterus and an amount of amniotic fluid

is extracted and sent to the laboratory. It usually takes 10-14 days to obtain the final

results. A rapid response test is available for certain chromosome abnormalities.

Fluorescence in situ hybridization (FISH) shall provide preliminary results in 24 up to

48 hours, and it proved to be very accurate.

The ultrasound is a noninvasive test currently performed in a normal manner to

all pregnant women. It provides an image of the baby in uterus. We can see the anatomy

of the fetus using the ultrasound. We are now capable of visualizing babies using

ultrasound, at younger gestational ages than in the past. We are in a continuous process

of learning about normal items at this gestational age. Consequently, if a certain

93

segment of the baby's anatomy causes suspicion, the ultrasound must be repeated to see

if it changes during the development process. Ultrasounds also provide us information

regarding the position of the baby, the amount of amniotic fluid, the position and

structure of the placenta, the length of the cervix, and many other specialized

determinations of the blood flow and velocity in the heart and umbilical cord. The

ultrasound cannot provide an exact diagnosis of genetic anomalies, but it can provide us

information regarding the anatomic anomalies.

Trisomy 13

Trisomy 13 means there are three number 13 chromosomes rather than the usual

two. Trisomy 13 has a reported incidence of 1 in 2.200 to 7.600 live births. This

chromosomal defect is associated with major congenital anomalies.

The most common of which include: holoprosencephaly (the two cerebral

hemispheres are fused) or other central nervous system abnormalities, abnormal

midface development including clefting, and congenital heart defect. Many fetuses with

Trisomy 13 die before they reach term and/or are miscarried. Fifty to eighty percent of

infants with Trisomy 13 that are born alive will die by the age of 1 month, and 75 to 90

percent have died by age 6 months. Very rarely, affected persons have survived to

adulthood.

Trisomy 18

Trisomy 18 is a term used to describe the presence of three number 18

chromosomes rather than the usual two. Trisomy 18 has a reported incidence of 1 in

3.000 to 7.000 live births. This chromosomal defect is associated with major congenital

anomalies. The most commonly associated abnormalities include: intrauterine growth

restriction, cardiac defects, club foot/feet or rocker bottom feet, and omphalocele.

Cranial abnormalities are seen with Trisomy 18. These abnormalities include: an

unusually shaped head with a wide occipitoparietal and narrow frontal diameter, which

has also been described as the "strawberry sign" because of the shape of the head view

on ultrasound.

Several studies reviewed demonstrated 50% of babies with Trisomy 18 had died

by one week of age, and 90 percent by six months. There is a small percentage that will

survive beyond infancy. Females are more likely to survive (although not for an

extended length of time) than males and the disorder is seen more often in females than

males (3:1).

94

Trisomy 21

Trisomy 21 is a term used to describe the presence of three number 21

chromosomes rather than the usual two. Another name for Trisomy 21 is Down

syndrome.

Down syndrome has a reported incidence of 1 in 800 live births. The risk of

incidence increases with advanced maternal age.

The most commonly seen congenital abnormalities include: cystic hygroma

(abnormal fluid accumulation around the neck area), nuchal-fold thickness (skin on the

back of the neck is thicker than normal), hydrops (abnormal fluid accumulation in two

areas of the body such as around the heart, around the lungs, in the abdomen or under

the skin), cardiac defects, renal hydronephrosis (part of the kidney has abnormal

collection of fluid) and skeletal abnormalities.

Klinefelter syndrome (47, XXY karyotype)

These are male infants with an extra X chromosome. Many will go undiagnosed

until maturity as adults undergoing infertility workups.

Fetuses are typically identified during amniocentesis performed for advanced

maternal age. The syndrome is not normally identified based on an ultrasound.

Some of Klinefelter syndrome features includes:

Boys are typically taller than normal (in the 75th percentile on

growth charts)

Puberty will be entered normally but may consider testosterone

supplementation therapy after mid-adolescence

Boys are infertile

Boys are at risk for developmental problems and speech, neuromotor,

and learning delays.

95

Achondroplasia

Achondroplasia is an autosomal dominant genetic disorder of bone growth. It

affects 1 in 25.000 live births and occurs equally in both sexes and all races. Affected

individuals have short arms and legs with a normal torso size. The head is usually large,

sometimes due to hydrocephalus, and the forehead is prominent.

Achondroplasia is the result of an abnormal gene located on one of the

chromosome 4 pair. Eighty percent of these cases are not inherited. Both parents are

normal size with normal chromosome 4, but a new mutation occurs for an unknown

reason. If one parent has the condition and the other parent does not, their offspring

have a 50 percent percent chance of being affected. If both parents have achondroplasia,

they have a 50 percent chance of their offspring inheriting the condition, 25 percent

chance of not inheriting the condition, and a 25 percent chance of inheriting the

abnormal gene from both parents, which results in severe skeletal abnormalities that

lead to an early death.

96

Tay-Sachs disease

Tay-Sachs is an inherited disease of the central nervous system that is

incompatible with life. A Tay-Sachs carrier has one normal gene and one Tay-Sachs

gene making it an autosomal recessive disease. It occurs most frequently in central and

eastern European descendants, (Ashkenazi) Jews.

Approximately 1 in every 30 American Jews is a carrier of the Tay-Sachs gene.

The carrier leads a normal, healthy and full life, if they do not have other health

problems. Both parents would need to be carriers and each would contribute the affected

gene to have an affected baby.

A baby with Tay-Sachs will appear normal at birth and for approximately 4 to 6

months. The affected baby lacks an enzyme necessary for breaking down certain fatty

substances in the brain and nerve cells. At a few months of age the baby will gradually

stop smiling or turning over. Eventually they lose their ability to grasp or reach out and

become blind and paralyzed. Death occurs by age 5.

If both parents are carriers of Tay-Sachs, their offspring have a 50% chance of

being a carrier for Tay-Sachs, a 25% chance of contracting the disease by receiving a

defective gene from each parent and a 25% chance of inheriting normal genes from each

parent.

Phenylketonuria (PKU)

Phenylketonuria (PKU) is an autosomal recessive, inherited disorder of body

metabolism. Metabolism is the process of breaking down food to be used by the body.

An affected individual lacks an enzyme necessary to process the protein, phenylalanine.

Without treatment this protein builds up in the bloodstream and causes mental

retardation. Treatment involves following a special diet that is low in phenylalanine.

Since the 1960s, all newborns born in the United States are screened for this

disorder shortly after birth. Approximately 1 in every 15.000 babies born is affected.

Both parents of these newborns are carriers, but are unaffected.

Their offspring have a 50% chance of being carriers; 25% chance of being

affected and inheriting the defective gene from both parents; and a 25% chance of

inheriting only normal genes from his/her parents, without even being carriers. The

affected baby appears normal at birth but will develop symptoms of listlessness and lose

interest in their surroundings by age 3 to 6 months.

The issue today is females who have been diagnosed in infancy with the disease

who are now having babies. These women may have begun to eat a normal diet and no

97

longer follow the phenylalanine restrictions. The result is a very high level of

phenylalanine in their blood, which can be devastating to their offspring. These women

should be counseled prenatally to resume the special diet for at least three months prior

to conception and throughout their pregnancy to prevent defects in their babies.

Cystic fibrosis (CF)

Cystic fibrosis (CF) is an autosomal recessive, inherited disorder that affects

breathing and digestion. There is no cure. Both parents are carriers, but are unaffected.

A child with CF has inherited a defective gene from each parent.

Future offspring have a 50% chance of becoming a carrier or inheriting the

defective gene from one parent, a 25% chance of being affected and a 25% chance of

inheriting only normal genes.

With cystic fibrosis the pancreas and lungs are most affected. Mucus and other

secretions become thick and sticky. This thick mucous can clog the lungs and causes

breathing problems and frequent lung infections, which eventually damages the lungs.

The thickened secretions made by the pancreas for digestion of food, are unable to reach

the small intestine. This can lead to digestive problems including inability to gain

weight or grow at a normal rate.

The symptoms of cystic fibrosis will range from mild to severe. Some will

attend school and college and participate in some exercise, while others are too ill to

attend school regularly. Males affected by CF are commonly infertile, females have

reduced fertility.

Cystic fibrosis does not affect a person's appearance or intelligence. The affected

individuals survive to 30 or 40 years of age.

Fragile X syndrome

Fragile X syndrome is the most common inherited form of mental retardation in

males. It affects 1 in 4,000 males and 1 in 8.000 females.

In 1991, a researcher discovered a „mutation" in a gene located on the X

chromosome, as the cause of the Fragile X syndrome. Mutation means the addition or

deletion of genetic material. A small section of the genetic material at this location is

repeated too many times. Normally there are 6 to 40 repeats of this section. If there are

60 to 200 repeats, this is a pre-mutation, and greater than 200 repeats is a mutation.

With a mutation the gene will „turn off” and not produce the protein that it normally

98

would make. The lack of this specific protein causes the symptoms of fragile X

syndrome.

A pre-mutation carrier mother has a 50% chance of passing on the abnormal

gene to her offspring. Males are generally more severely affected because they have

only one X chromosome and one Y chromosome, as compared to a female who has two

X chromosomes. As this defective gene is passed on it is likely to expand in the number

of repeats and become a full mutation. A man can also be an unaffected carrier of a pre-

mutation fragile X gene. This male will pass on the pre-mutation (does not usually

expand) to all his daughters but to none of his sons. These daughters generally have no

symptoms, but are carriers and may pass it on to their children.

Affected individuals have varying degrees of mental retardation or learning

disabilities and behavioral and emotional problems, including autistic-like features.

Chromosomal abnormalities

Chromosomal abnormalities may affect any chromosome, sex chromosome

inclusively. Chromosomal abnormalities affect the number or structure of chromosomes

and may be visible with a microscope in a test called karyotype analysis.

Numerical abnormalities occur when a person has one or more extra copies of a

chromosome (one extra is trisomy, and two extra is tetrasomy) or is missing a

chromosome (monosomy).

Structural abnormalities occur when part of a chromosome is abnormal.

Sometimes part or all of a chromosome incorrectly joins with another chromosome

(called translocation). Sometimes parts of chromosomes are missing (called deletion:

when part of a chromosome is missing) or have been duplicated.

Some chromosomal abnormalities cause the death of the embryo or fetus before

birth. Other abnormalities cause problems such as intellectual disability, short stature,

heart problems, seizures, or a cleft palate.

The older a pregnant woman is, the greater the chance that her fetus will have a

chromosomal abnormality (see Chromosomal abnormalities). The same is not true of a

man. As a man gets older, the chance of conceiving a baby with a chromosomal

abnormality is only slightly increased.

99

Genetic abnormalities

Small changes (mutations) may occur in a specific gene. These changes do not

affect the structure of the chromosomes and thus cannot be seen on karyotype analysis.

More specific genetic testing is required.

Some mutations in a gene cause few or only mild problems. Other mutations

cause serious disorders such as sickle cell anemia, cystic fibrosis, and muscular

dystrophy.

Increasingly, medical scientists are finding specific genetic causes of children's

diseases.

It remains unclear how most genetic abnormalities occur. Most genetic

abnormalities appear spontaneously. Some substances or agents in the environment are

capable of damaging and causing mutations in genes, and these mutations may be

passed from parent to child. These substances are called mutagens.

Mutagens, such as radiation and Agent Orange, can cause some cancers and

birth defects. Having two copies of an abnormal gene can lead to serious diseases or

conditions, such as cystic fibrosis or Tay-Sachs disease.

Benefits of prenatal diagnosis

Prenatal screening enables mother to know their genetic features and the chances

of passing certain diseases to their offspring, before conception.

After conception, prenatal diagnosis provides various benefits. Prenatal

diagnosis determines the outcome of pregnancy and identifies possible complications

that can arise during birth.

It can be helpful in improving the outcome of pregnancy using fetal treatment.

Screening can help couples determine whether to continue the pregnancy and prepares

couples for the birth of a child with an abnormality.

100

Prerequisites of prenatal diagnosis

Prenatal diagnosis is recommended in the following cases:

the pregnant woman is 35 years or older at the time of delivery

the parents of the mother or of the father have had a previous child with a

chromosomal abnormality

she has a history of recurrent abortions, or her husband's previous wife

experienced several miscarriages

a history of parental consanguinity is present

the couple is known to be carriers of a chromosomal translocation

the pregnant woman is affected with type 1 diabetes mellitus, epilepsy,

or myotonic dystrophy

she is exposed to viral infections, such as rubella or cytomegalovirus.

the mother is exposed to excessive medication or to environmental

hazards

in her or her spouse's family, a history of Down syndrome or some other

chromosomal abnormality is present

a history of single gene disorder is present in her or her spouse's family

her male relatives have Duchenne muscular dystrophy or severe

hemophilia

she is suspected of having some other harmful gene on her X

chromosomes

the fetus is diagnosed in utero to have some hereditary error of

metabolism

the fetus is detected to be at increased risk for a NTD.

101

Overview

Congenital abnormalities account for 20-25% of perinatal deaths. Many genetic

disorders can be detected early in pregnancy using various noninvasive and invasive

techniques. These techniques are outlined below.

Noninvasive techniques:

fetal visualization

o ultrasound

o fetal echocardiography

o magnetic resonance imaging (MRI)

o radiography

screening for neural tube defects (NTDs) - measuring maternal serum

alpha-fetoprotein (MSAFP)

screening for fetal Down syndrome

o measuring MSAFP

o measuring maternal unconjugated estriol

o measuring maternal serum beta-human chorionic gonadotropin

(HCG)

o measuring inhibin

separation of fetal cells from the mother's blood

assessment of fetal-specific DNA methylation ratio[1]

Invasive techniques:

fetal visualization:

o embryoscopy

o fetoscopy

fetal tissue sampling:

o aniocentesis

o chorionic villus sampling (CVS)

o percutaneous umbilical blood sampling (PUBS)

o percutaneous skin biopsy

o other organ biopsies, including muscle and liver biopsy

preimplantation biopsy of blastocysts obtained by in vitro

fertilization

cytogenetic investigations:

o detection of chromosomal aberrations

102

o fluorescent in situ hybridization

molecular genetic techniques:

o linkage analysis using microsatellite markers

o restriction fragment length polymorphisms (RFLPs)

o single nucleotide polymorphisms (SNPs) - DNA chip,

dynamic allele-specific hybridization (DASH)

Invasive techniques

Fetal visualization

Embryoscopy is performed in the first trimester of pregnancy (up to 12 weeks’

gestation). In this technique, a rigid endoscope is inserted via the cervix in the space

between the amnion and the chorion, under sterile conditions and ultrasound guidance,

to visualize the embryo for the diagnosis of structural malformations.

Fetoscopy

Fetoscopy is performed during the second trimester (after 16 weeks’ gestation).

In this technique, a fine-caliber endoscope is inserted into the amniotic cavity through a

small maternal abdominal incision, under sterile conditions and ultrasound guidance, for

the visualization of the embryo to detect the presence of subtle structural abnormalities.

It also is used for fetal blood and tissue sampling.

Fetoscopy is associated with a 3-5% risk of miscarriage; therefore, it is

superseded by detailed ultrasound scanning.

Amniocentesis – fetal tisue sampling

Amniocentesis is an invasive, well-established, safe, reliable, and accurate

procedure performed at 15-18 weeks of gestation. It is performed under ultrasound

guidance. A 22-gauge needle is passed through the mother's lower abdomen into the

amniotic cavity inside the uterus, and 10-20 mL of amniotic fluid that contains cells

from amnion, fetal skin, fetal lungs, and urinary tract epithelium are collected. These

cells are grown in culture for chromosomal, biochemical, and molecular biologic

analyses.

Supernatant amniotic fluid is used for the measurement of substances, such as

amniotic fluid AFP, hormones, and enzymes.

The results of cytogenetic and biochemical studies on amniotic cell cultures are

more than 90% accurate. In the third trimester of pregnancy, the amniotic fluid can be

analyzed for determination of fetal lung maturity.

Risks with amniocentesis are rare but include 0.5-1.0% fetal loss and maternal

Rh sensitization.

103

Fetal tissue sampling:

chorionic villus sampling

percutaneous umbilical blood sampling

percutaneous skin biopsy

other organ biopsies, including liver and muscle biopsy

preimplantation biopsy of blastocysts obtained by in vitro fertilization

104

105

Part II

Chapter III

THE DATA BASE FOR THE RECORDING OF CONGENITAL

MALFORMATIONS AND GENETIC DISORDERS IN THE TIMIS

COUNTY3

In Europe, since 1980 there has been created a network system of epidemiologic

surveillance of congenital anomalies, coordinated by a central system called

EUROCAT, and the medical information is recorded in Congenital Malformations

Records.

This action had as objective the identification of new risk factors and it

determined a continuous increase of the rate of detected anomalies. In Romania, in 1984

there were created the „National Register of Congenital Malformations and Genetic

Disorders” and records used to follow up the evolution.

In the countries with experience in the ultrasound surveillance of the pregnancy

there was reached the conclusion that the national register of malformations does not

provide sufficient data regarding the prevalence values since certain subclinical cases

remain undiagnosed (bicuspid aortic valves disease), others are not recorded, such as the

severe malformations that lead to the intrauterine death of the fetus, or where the

prenatal diagnosis lead to the termination of the pregnancy with fetuses suffering from

congenital heart malformations.

Material and method

To be able to better understand the aspects described in this chapter, we would

like to present the following definitions.

DATA - the symbolic and independent segment of a record or communication,

obtained based on a real or mental experiment. The data can be assessed, ordered,

processed in terms of significations, and thus becoming INFORMATION for the

recipient, to the extent it can produce knowledge.

3 Authors: Anca Tudor, Călin Muntean

106

A data base being defined as a set of structural data, functionally linked, stored

on addressable technical media and accessed by several users in a selective manner and

in a proper moment, it has as purpose the storage of the data that can allow the retrieval

of the desired information at any time. In our case, the purpose is to store the data

regarding the malformed newborns and of their mothers in order to obtain additional

information regarding the risk factors that intervene during the occurrence of

malformations in babies. A data structure is practically a collection of data that certain

relationships are defined upon, and for which there exists a selection and identification

mechanism for the components of the collection.

Along with the creation of DB, the data can be organized now as integrated files,

with the following benefits:

the physical organization of the data is independent from the application

programs

logical files (tables) can be created depending on the data bas

an integrated control of the data can be noticed due to:

o the decrease of data redundancy

o the access to the data at the field level

o the rejection of inconsistencies

o the provision of competition control

o the provision of data integrity

o the improvement of data safety

o the provision of access to data using multiple keys

o the organization of data achieved by „data management”

o the increase of data independence, by providing the transparency of

details pertaining to the conceptual organization, to the storage

structures, and to the access strategies of the users, at a logical and

physical level.

The data base was designed based on the relational model, and the latter is

currently the most widely used model of data in the world, representing a model of

entity-relation type, based on the creation of a conceptual model. The relational model

of a data base allows the extension of the data bases at the level of PCs and it is based

on the mathematic theory of sets (all operations are successfully completed, and the

results of the operations are predictable). Such a model is described with the help of a

low number of concepts referring to relationships (bidimensional data structures with

special properties), rows (data within the relationships), columns (fields of data in the

107

corresponding rows), and keys (identification and association mechanism of rows in one

or more tables). The data base of the patients was structured in 9 tables, related by the

shared field containing the number of the mother's medical record (for the tables

containing the babies' data), by the shared field containing the number of the baby's

medical record, respectively (for the tables containing the mothers' data).

They are:

„lot control” containing 76 records of the mothers who gave birth to children

without malformations (useful for the performance of comparisons with the

data of the mothers who gave birth to malformed children)

„malformed 2010 - 2013” contains the data of the malformed babies born in

2010 – 2013

„mothers 2010 - 2013” contains the data of the mothers of the malformed

babies born in 2010 - 2013

The sizes the study is oriented to are called variables or features.

In the performed study we have numeric variables (also called quantitative or

cardinal), the ones whose values are expressed using numbers, starting from a well-

defined measuring unit. The numeric value depends on the measuring unit and on the

accuracy of the measuring tool. Another type of variables are the ordinal ones (also

called ranking variables) - they are expressed using numbers, according to a

conventional scale that accepts the order relationship (larger, smaller, equal) or that may

attach numeric values according to certain conventional criteria. Specific to the ordinal

variables is the expression using numbers, but without a measuring unit.

We must also remind the qualitative variables (also called nominal) - they are

expressed using numbers or symbols defining various „classes” of features; among the

control lot

malformations 2010

malformations 2011

malformations 2012

malformations 2013

mothers 2010

mothers 2011

mothers 2012

mothers 2013

108

qualities of the classes there cannot be (generally) determined an order relationship;

most frequent ones are the qualities defined in a dichotomized manner.

The structure of the „lot control” table is as follows:

NFO mother

DateAdmission

DateDischarge

DateBirth

DP1Code

DP1Name

EducationLevelName

OccupationName

GA

Blood group

RH

Allergies

Gesta

Para

IA

control lot

Anemia

Urinary/genital infection

WBC

GR

PDW

DM

HBP

Antecedents 1

Antecedents 2

Antecedents parents 1

Antecedents parent 2

WorkConditions

Smoking

Alcohol

Vitamins

Antibiotics

Hormones

Ovules

Antispasmodic d.

Anticoag. d.

Anti-inflamm. d.

CountyPatient

LocalityPatient

EnvironmentPatiens

109

The tables with the malformed children are:

The tables with the mother of the malformed children are:

The data were taken over (exported) mostly from the DRG data vase of the OB-

GYN hospitals in the county (the number of the medical record in the sheets of the

mothers and babies, the date of the admission, of the discharge, the name of the date

upon discharge, the codes and names of the diagnoses upon admission and the main

ones - the ICD-10 codes).

We must specify that the international statistic classification of diseases and of

related health problems (also known as ICD) assigns codes for the classification of the

type

NFO mother

NFO child

DateAdmission

DateDischarge

Gender

G Int

Ext state

DP1Code

DP1Name

malformations 2010

type

NFO mother

NFO child

DateAdmission

DateDischarge

Age

DischargeStateName

DICode

DIName

DP1Code

DP1Name

GA

Blood group

RH

Allergies

mothers 2010

110

diseases and for a large variety of signs, symptoms, complaints, social circumstances,

and external causes of lesion or disease. Using this system, each health problem may be

classified as belonging to a unique category and it can receive a code with maximum six

characters. The categories comprise groups of similar diseases.

The international classification of the diseases is published by the World Health

Organization (WHO) and it is used all over the world for the medical statistics

(mortality, morbidity, etc.), by the health insurance systems, and by the electronic

devices used to automatize the medical decisions. This system is designed to promote

the international comparability for the collection, processing, classification, and

presentation of these statistics. ICD is a basic classification of the WHO's Family of

International Classifications (WHO-FIC). The 10th revision (ICD-10) has been used by

the WHO member states since 1994.

The codes of malformations used were:

Malformation

code

Malformation name

Q03.0, Q01.2 Malformations of aqueduct of Sylvius, Occipital Encephalocele

Q03.8 Other congenital hydrocephalus

Q03.9 Congenital hydrocephalus, unspecified

Q04.00 Congenital malformation of corpus callosum, unspecified

Q04.36 Hydranencephaly

Q04.60 Congenital cerebral cysts, unspecified

Q05.72 Lumbar spina bifida without hydrocephalus, closed, cystic,

covered with skin or membrane

Q06.9 Congenital malformation of the spine, unspecified

Q07.9 Congenital malformation of the nervous system, unspecified

Q16.1 Absence, atresia, or stricture of auditory canal (external)

Q17.0 Accessory auricle

Q20.3 Discordant ventriculoarterial communication

Q20.5 Discordant atrioventricular communication

Q20.8 Other congenital malformations of cardiac chambers and

connections

Q20.9 Congenital malformation of cardiac chambers and connections,

unspecified

Q21.0 Ventricular septal defect

Q21.1 Atrial septal defect

111

Q23.4 Atrial septal defect

Q24.8 Other specified congenital malformations of heart

Q24.9 Specified congenital malformation of heart, unspecified

Q25.0 Patent ductus arteriosus

Q25.4 Other congenital malformations of aorta

Q25.8 Other congenital malformations of great arteries

Q27.0 Congenital absence and hypoplasia of umbilical artery

Q30.0 Choanal atresia

Q36.9 Cleft lip, unilateral

Q37.1 Cleft hard palate with unilateral cleft lip

Q37.4 Cleft hard palate with unilateral cleft lip

Q37.5 Cleft hard palate with unilateral cleft lip

Q38.1 Ankyloglossia

Q38.2 Macroglossia

Q38.5 Congenital malformations of palate, not elsewhere classified

Q39.0 Atresia of oesophagus without fistula

Q39.11 Atresia of oesophagus with fistula between trachea and upper

oesophageal pouch

Q39.19 Atresia of oesophagus with tracheo-oesophageal fistula

Q40.9 Congenital malformation of upper alimentary tract, unspecified

Q41.0 Congenital absence, atresia and stenosis of duodenum

Q41.9 Congenital absence, atresia and stenosis of small intestine, part

unspecified

Q43.5 Ectopic anus

Q45.81 Absence (complete)(partial) of alimentary tract not elsewhere

classified

Q45.9 Congenital malformation of digestive system, unspecified

Q52.2 Congenital rectovaginal fistula

Q53.0 Ectopic testis

Q53.1 Undescended testicle, unilateral

Q53.9 Undescended testicle, unspecified

Q54.0 Hypospadias, balanic

Q54.1 Hypospadias, penile

Q54.9 Hypospadias, unspecified

Q55.8 Other specified congenital malformations of male genital organs

112

Q61.1 Polycystic kidney, autosomal recessive

Q62.0 Congenital hydronephrosis

Q64.11 Cloacal exstrophy

Q66.0 Talipes equinovarus

Q66.2 Metatarsus varus

Q66.3 Other congenital varus deformities of feet

Q66.4 Talipes calcaneovalgus

Q66.6 Other congenital valgus deformities of feet

Q66.8 Other congenital deformities of feet

Q66.9 Congenital deformity of feet, unspecified

Q67.0 Facial asymmetry

Q68.1 Congenital deformity of hand

Q69.1 Accessory thumb(s)

Q69.2 Accessory toe(s)

Q71.6 Lobster-claw hand

Q75.9 Congenital malformation of skull and face bones, unspecified

Q77.4 Achondroplasia

Q79.0 Congenital diaphragmatic hernia

Q79.2 Exomphalos

Q79.3 Gastroschisis

Q82.5 Congenital non-neoplastic naevus

Q89.89 Other specified congenital malformations

Q90.0 Trisomy 21, meiotic nondisjunction

Q90.9 Down syndrome, unspecified

Q91.3 Edwards syndrome, unspecified

Q99.8 Other specified chromosome abnormalities

We must also mention that the classification system into Diagnosis Related

Groups (DRG) represents a classification scheme of patients depending on diagnosis,

similar to the International Classification of Diseases (ICD), where the diagnosis are

classified in classes and subclasses. The DRG system uses an additional classification

criterion, i.e. the cost of the resources consumed for the patient's health care. This way,

using the SRG system, patients can be simultaneously classified both based on

pathology, and on the cost of the care, which provides the possibility to associate the

types of patients with the performed hospital expenses.

113

Using the diagnosis groups system (DRG), the features of each discharged

patient are analyzed (age, gender, hospitalization period, main and secondary diagnoses,

procedures, status upon discharge and weight at birth (in the case of newborns), and

depending on these patients are classified in a distinctive category (diagnoses group).

Consequently, the DRG system obtains a „photo” of the hospital results. The

diagnoses groups are created based on the standardization of the hospital results (results

expressed in the terms of the discharged patients, „homogenized” inside these groups)

and they are headed in a direction opposite to the aphorism „there are no diseases, but

sick people”. These two main data sources were used for the initial collection of the

data, and the subsequent addenda were achieved from the clinical medical records

(MR). The data in the general clinical medical record forming the minimum set of data,

at a patient level.

The data of the children also contain the birth weight and gender. The tables

with the children are linked to the ones of the mothers, just like in the picture:

To facilitate the input of data of interest in our study, there was created a data

collection screen, and to avoid as much as possible the input data there were imposed

validation rules for the fields in the structures of the tables comprised in the data base.

type

NFO mother

NFO child

DateAdmission

DateDischarge

Gender

G Int

Ext state

DP1Code

DP1Name

type

NFO mother

NFO child

DateAdmission

DateDischarge

Age

DischargeStateName

DICode

DIName

DP1Code

DP1Name

GA

Blood group

RH

Allergies

mothers 2010 malformations 2010

type

NFO mother

NFO child

DateAdmission

DateDischarge

Gender

G Int

Ext state

DP1Code

DP1Name

malformations 2011

type

NFO mother

NFO child

DateAdmission

DateDischarge

Gender

G Int

Ext state

DP1Code

DP1Name

malformations 2012

type

NFO mother

NFO child

DateAdmission

DateDischarge

Gender

G Int

Ext state

DP1Code

DP1Name

malformations 2013

type

NFO mother

NFO child

DateAdmission

DateDischarge

Age

DischargeStateName

DICode

DIName

DP1Code

DP1Name

GA

Blood group

RH

Allergies

mothers 2011

type

NFO mother

NFO child

DateAdmission

DateDischarge

Age

DischargeStateName

DICode

DIName

DP1Code

DP1Name

GA

Blood group

RH

Allergies

mothers 2012

type

NFO mother

NFO child

DateAdmission

DateDischarge

Age

DischargeStateName

DICode

DIName

DP1Code

DP1Name

GA

Blood group

RH

Allergies

mothers 2013

114

Using this form, the tables are filled in with the gestational age of the mother

(GA), the blood group and RH factor, if she has allergies or not, the number of

pregnancies and of births, the Apgar score of the newborn (at 5 minutes), if she has

anemia or not, urinary/genital infection, the WBC, GR, and PDW values (with the

codes: 0 for normal values, 1 for low values, and 2 for high values); there is also

specified if the mother has diabetes mellitus, high blood pressure, and direct and

collateral antecedents, if she smokes, drinks alcohol, her working conditions (1 for

appropriate conditions, and 2 for inappropriate ones), if she took vitamins during the

control lot

NFO mother

DateAdmission

DateDischarge

DateBirth

DP1Code

DP1Name Care provided to the mother for a uterine scar caused by an intervention

EducationLevelName

OccupationNam

e GA

Blood Group

Higher education

Employee

Allergies

RH

Anemia

Urinary / genital infection

HBP

Antecedents 1

Antecedents 2

Antecedents parents 1

DM

ovarian cyst

Antecedents parents 1

Work conditions

Smoking

Alcohol

Vitamins

Antibiotics

Hormones

Ovules

Antispasmodic d.

Anticoagulant d.

Anti-

inflamm. d. CountyPatient

LocalityPatient

EnvironmentPatient

HBP

Anti-inflamm.d.

d.

115

pregnancy, antibiotics, hormones, ovules, antispasmodic, anticoagulant, and anti-

inflammatory drugs, as well as the origin environment and locality of the mother (to

determine if she comes from a less-favored region).

Thus, the data base is prepared for subsequent processing using the biostatistic

known methods for the data, as well as the datamining techniques, in order to obtain

useful information for the medical practice and research.

116

117

Chapter IV

STUDY OF FETAL MALFORMATIONS IN MATERNITIY

HOSPITALS IN TIMIS COUNTY FOR THE PERIOD 2010-2013 4

1. Introduction

The statistic processing of the data in this chapter corresponds to the work

protocol determined within the project that this Report makes reference to.

For the statistic processing a software appropriate for the types of processing

was used, and it is mentioned in the paragraph dedicated to this aspect.

The used data were taken over from the data base created within the project and

described in chapter III of the Report.

To facilitate the medical interpretation of the results and to draw the conclusions

and recommendations derived from the project based on the data processing, there were

specified, as remarks, all situations where significant differences between the lots

occurred.

2. Study Lots

For the interpretation of the statistic processing results, the data in the analyzed

lot were used, hereinafter called „Study”, compared to a witness lot, hereinafter called

„Control”.

Taking into account the fact that this project refers to a retrospective study, the

used data has a heterogeneous character, sometimes incomplete, so that the number of

the cases (n) that the data were available for differs with each parameter, being

introduced each time in the results table.

3. Software

The statistic processing was achieved using the software packs Excel, SPSSv.17,

and Epi Info 7. For the numeric variables there were calculated the indexes of the

central trend and dispersion, and the comparisons between variables were performed

using the parametric significance unpaired t test. For the nominal variables there were

created frequency tables and the comparisons and the associations, respectively, were

4 Authors: Anca Tudor, Călin Muntean and Gheorghe-Ioan Mihalaș

118

performed using the χ2concordance test. The risk analysis was carried out using

calculations and the interpretation of the odds ratio (OR) index.

4. Theoretical summary of the parameters and statistics used for this study

4.a. The performed processing comprised:

standard statistic descriptions of the statistic parameters (average,

standard deviation, standard error of the average, confidence intervals),

usual statistic tests (unpaired t test for the numeric variables, the chi-

square test, respectively, for percentages);

advanced statistic processing for risk analysis in the cases where the

statistic tests signaled the possibility of significant differences, and the

associated parameters fell in the interpretation category as associated risk

factors (the calculation of the odds ratio (OR) index together with its

confidence interval).

In all cases (the interpretation of the significance, the width of the confidence

intervals, respectively) the significance threshold of 0.05 (5%) was used, corresponding

to the confidence interval of 95%.

In the description of the results there are presented the values used for

interpretation.

Next we shall present the parameters used for the interpretation of the results for

the report, calculated based on the relationships in [13].

4.b. Statistic parameters in the descriptive analysis (descriptive statistics

summary)

The arithmetic mean was used as index of the central trend.

The range (amplitude), represented by the minimum and maximum value - is a

simple index, supplying only information regarding the order of magnitude of the

variability. (It is used more rarely, usually for the presentation of the introductory

section of the study.)

The standard deviation is the dispersion index that shows the spreading degree

of the curve values around the mean.

4.c. Statistic tests

The difference noticed during certain studies can be classified in 2 categories:

a. differences that can be assigned to hazard (sampling variability); they

119

shall be called insignificant differences

b. differences that can have other causes, called significant differences.

The outlining of the significance of the noticed differences is performed by

applying the procedures in the category of statistic tests used to calculate the p

parameter, representing the probability that the identified difference could occur by

accident. Depending on the value of p, the decision of the statistic test is created as

follows:

p ≥ 0.05 – insignificant differences – IS, significance threshold α=0,05

p < 0.05 – significant differences – S, significance threshold α=0,05

p < 0.01 – very significant differences

p < 0.001 – extremely significant differences.

In the selection of the appropriate test we must take into account both the

distribution type of the values (parametric tests for normal distributions, non-parametric

for the other cases, respectively), and the type of the analyzed variable (numeric,

ordinal, percentage, etc.).

i) For the comparison of the numeric variables we have used the unpaired t test

(Student), making comparisons between independent lots (formed of different

individuals).

ii) In the case of categoric variables (yes/no), the comparison of the proportions

of categories is performed in the two lots, usually represented by a contingency table 2 x

2. In such situations (the most numerous within this project), Pearson's χ2 test was

applied (it is designed to verify if the proportions of various classes on one row/column

are approximately the same as for the other rows/columns).

In all cases, by applying the statistic test, we obtain the p value, and then we can

take the statistic and medical decision regarding the comparison and correlation.

4.d. Risk analysis

The risk factors represent hypothetical causes (regardless of their nature -

behavior, condition, physical or environment feature) that determine the increase of the

probability that a healthy person can develop a certain disease.

Usually, the data in the risk analysis are presented as a contingency table, most

frequently 2 x 2 (with two rows and two columns), where the entire lot of N individuals

is divided into the group of exposed individuals (L1) and unexposed ones (l2),

respectively. From each group, a segment develops the disease, (N11 out of L1, N21 out

of L2, respectively), another one does not (N12 out of L1, N22 out of L2, respectively).

120

The performed study is of classical retrospective type („case-control”) - here the

analyzed lot contains the „cases” where the malformation occurred and we investigate

in which such cases there existed an exposure to the risk factor (we follow in a reverse

temporal director) and then we identify the presence / absence of the risk factor for a

witness (control) lot, as well.

The parameter used for this type of study, indicating the presence / absence of

the risk factor, is the „odds ratio” index, written as OR, which represents the probability

of disease onset to the persons exposed compared to the probability of no disease to the

ones exposed. An over-unity value indicates a higher probability o disease occurrence in

the case of the exposed lot, compared to the non-exposed one. For the interpretation

there must also be calculated the confidence interval 95%, being certain of the

qualification of the potential risk factor only if the entire interval is over-unity.

B+ B -

E+ N11 N12 L1

E - N21 N22 L2

C1 C2 N

121

5. Results

The processing was carried out using the most appropriate analysis, for each

studied variable, following the differences in the two lots. Next, in each paragraph, there

shall be developed the processing of all variables, accompanied by the corresponding

statistic conclusion.

1. Age of the mothers

Sample N Mean Std.

Deviation

Std. Error

Mean Minimum Maximum

Control 76 31.6 6.83 0.78 18 47

Study 258 29.8 5.81 0.36 16 46

Between the ages for the 2 lots, the differences are insignificant (unpaired t,

p=0.051).

We divided in age groups of 5 years and we have:

CONTROL Lot:

Age group Frequency Percent Cumulative Percent

<20 3 3.9 3.9

20-24 10 13.2 17.1

25-29 18 23.7 40.8

30-34 18 23.7 64.5

35-39 19 25.0 89.5

>40 8 10.5 100

Total 76 100

122

STUDY Lot:

Age group Frequency Percent Cumulative Percent

<20 7 2.7 2.7

20-24 41 15.9 18.6

25-29 82 31.8 50.4

30-34 72 27.9 78.3

35-39 40 15.5 93.8

>40 16 6.2 100.0

Total 258 100

Histogram per age group, for the 2 lots

123

2. State upon discharge

There were not noticed associations between the type of the lot and the state

upon discharge (chi-square test, p=0.207).

3. Level of studies

(*) REMARK 1. The proportion of the malformations is significantly elevated

in the case of women who only graduated Primary School (chi test, p=0.026).

Sample DenState Discharge

Total

Improved Cured

Control 0 76 76

0% 100.0% 100.0%

Study 8 254 262

3.1% 96.9% 100.0%

Lot Primary

school

Secondary

school

High

school

Post-

secondary

school

Higher

education Total

Control 3 14 19 10 30 76

3.9% 18.4% 25.0% 13.2% 39.5% 100.0%

Study 34 43 62 37 86 262

13.0% 16.4% 23.7% 14.1% 32.8% 100.0%

P 0.026 0.68 0.81 0.83 0.28

124

Histogram per level of education, for the 2 lots

Based on the remark above (*)REMARK 1, we also performed the risk analysis

regarding the birth of malformed babies for the mothers who only graduated Primary

School. The data are centralized in the following contingency table:

There exists an association between the occurrence of malformations and the

level of education (chi test, p=0.026) sand that fact that the mothers graduated only the

Primary School represents a risk factor for the development of malformations in

newborns (OR index =3.629) with an over-unity confidence interval of 95% (1.083,

12.163).

Study Lot Control Lot Total

E+(Primary school) 34 3 37

E-(Rest) 228 73 301

Total 262 76 338

Primary Secondary High

School Post

second

school

University

125

4. Occupation

Lot Pupil /

student Unemployed Employee Total

Control 2 30 44 76

2,6% 39.4% 57.9% 100.0%

Study 7 107 148 262

2.7% 40.8% 56.5% 100.0%

P 0.984 0.834 0.826

The differences between the proportions for the 2 lot are insignificant (chi square test)

5. Gestational age

Sample N Mean Std. Deviation Std. Error Mean

Control 76 40.2 2.39 0.27

Study 258 38.9 1.87 0.12

REMARK 2. The mean of the gestational age for the malformation lot is

significantly lower than the one of the control lot (unpaired t, p=0.007, with the

significance threshold 0.01).

It is an expected significance and the risk analysis is not performed since the

gestational age is a consequence, not a risk factor.

6. Blood group

Sample

Blood group Total

0 A B AB

Control

18 22 13 5 58

31,03% 37,93% 22,41% 8,62% 100%

Study

47 48 19 11 125

37,60% 38,40% 15,20% 8,80% 100%

P 0.397 0.952 0.23 0.968

126

The proportions between the lots by blood groups differ insignificantly (chi

square test, p values are recorded in the previous table).

Histograms per blood group, for the 2 lots

7. Blood Rh

Lot Rh - Rh + Total

Control 6 52 58

22.9% 77.61% 100.0%

Study 22 106 128

45.64% 54.36% 100.0%

The proportion of the malformations is insignificantly elevated in the case of

women with negative RH (chi square test, Yate’s corrected, p=0.323)

Performing the risk analysis (Epi Info 7 software) we obtained OR=1.799, with

the confidence interval 95% of (0.687, 4.706), i.e. the negative RH represents a risk for

the occurrence of malformations in the studied lot.

REMARK 3. The high value of OR index must be remembered for this factor,

even if due to the size of the control lot (under 30, in this case) a statistic significance

could not be provided.

127

Histograms of cases per RH and studied lot

For mothers with negative RH, there occurred insignificant differences between

the parity in the study lot compared to the control lot (p=0.860).

Sample N Mean Std. Deviation Std. Error Mean

Control 6 1.33 0.516 0.211

Study 21 1.38 0.590 0.129

8. Allergies

Lot Without allergies With allergies Total

Control 58 4 62

93.5% 6.5% 100.0%

Study 138 9 147

93.9% 6.1% 100.0%

There were not identified any significant differences between the lots based on

the presence of allergies (chi square test, p=0.93) – i.e. the malformations were not

influenced by the mother's allergies.

128

9. Anemia

Lot Without anemia With anemia Total

Control 31 36 67

46.3% 53.7% 100.0%

Study 78 98 176

44.3% 55.7% 100.0%

There were not noticed any significant differences between the lots based on the

presence of anemia (chi square test, p=0.785) – i.e. the malformations were not

influenced by the mother's anemia.

10. Diabetes mellitus

Lot Without DM With DM Total

Control 65 0 65

100.0% 0% 100.0%

Study 144 1 145

99.3% 0.7% 100.0%

There were not identified any significant differences between the lots based on

the presence of DM (chi square test, p=0.68) – i.e. the malformations were not

influenced by the presence of the mother's diabetes mellitus.

11. High blood pressure

Lot Without HBP With HBP Total

Control 60 5 65

92.3% 7.7% 100.0%

Study 142 3 147

97.9% 2.1% 100.0%

There were not noticed any significant differences between the lots based on the

presence of HBP (chi square test, p=0.115) – i.e. the malformations were not influenced

by the presence of mother's HBP.

129

12. Smoking and consumption of alcohol

Lot Nonsmoker Smoker Total

Control 56 15 71

78.9% 21.1% 100.0%

Study 129 38 167

77.2% 22.8% 100.0%

There were not identified any significant differences between the lots after

smoking (chi square test, p=0.783) – i.e. the malformations were not influenced by the

presence of smoking. No mother declared having consumed alcohol during the

pregnancy.

13. Use of vitamins

Lot Without vitamins With vitamins Total

Control 31 40 71

43.7% 56.3% 100.0%

Study 62 105 167

37.1% 62.9% 100.0%

There were not noticed any significant differences between the lots after the use

of vitamins (chi square test, p=0.345) – i.e. the malformations were not influenced by

the use of vitamins.

14. Use of antibiotics

Lot Without antibiotics With antibiotics Total

Control 68 3 71

95.8% 4.2% 100.0%

Study 156 11 167

93.4% 6.6% 100.0%

There were not noticed any significant differences between the lots after the use

of antibiotics (chi square test, p=0.684) – i.e. the malformations were not influenced by

the use of antibiotics.

130

15. Use of hormones

Lot Without hormones With hormones Total

Control 59 12 71

83.1% 16.9% 100.0%

Study 146 21 167

87.4% 12.6% 100.0%

There were not noticed any significant differences between the lots after the use

of hormones (chi square test, p=0.497) – i.e. the malformations were not influenced by

the use of hormones.

16. Use of ovules

Lot Without ovules With ovules Total

Control 70 1 71

98.6% 1.4% 100.0%

Study 161 6 167

96.4% 3.6% 100.0%

There were not noticed any significant differences between the lots after the use

of ovules (chi square test, p=0.622) – i.e. the malformations were not influenced by the

use of ovules.

17. Use of antispasmodic drugs

Lot Without

antispasmodic drugs

With antispasmodic

drugs Total

Control 58 13 71

81.7% 18.3% 100.0%

Study 141 26 167

84.4% 15.6% 100.0%

There were not noticed any significant differences between the lots after the use

of antispasmodic drugs (chi square test, p=0.702) – i.e. the malformations were not

influenced by the use of antispasmodic drugs.

131

18. Use of anticoagulant drugs

Lot Without anticoagulant

drugs

With anticoagulant

drugs Total

Control 70 1 71

98.6% 1.4% 100.0%

Study 114 2 167

98.3% 1.7% 100.0%

There were not noticed any significant differences between the lots after the use

of anticoagulant drugs (chi square test, p=0.665) – i.e. the malformations were not

influenced by the use of anticoagulant drugs.

19. Use of anti-inflammatory drugs

Lot Without anti-

inflammatory drugs

With anti-

inflammatory drugs Total

Control 70 1 71

98.6% 1.4% 100.0%

Study 100 4 104

96.2% 3.8% 100.0%

There were not noticed any significant differences between the lots after the use

of anti-inflammatory drugs (chi square test, p=0.625) – i.e. the malformations were not

influenced by the use of anti-inflammatory drugs.

132

20. Gesta, para, and I.A.

Sample N Mean Std. Deviation Std. Error

Mean

Gesta Control 71 3.14 2.738 0.325

Study 168 2.26 1.540 0.119

Para Control 71 2.35 2.415 0.287

Study 168 1.69 1.044 0.081

IA Control 69 8.86 0,713 0,086

Study 225 8.76 0,986 0,066

The graphic representation of the Gesta and para values for each lot

REMARK 4. The number of pregnancies and births is significantly lower in the

case of the study lot compared to the control lot (unpaired t test, p=0.017, p=0.026,

respectively). Between the Apgar scores there are no significant differences (unpaired t

test, p=0.685).

133

21. WBC, GR, PDW results (0=normal values, 1=low values, 2=high values)

Lot WBC

0

WBC

2 Total

Control 24 41 65

36.9% 63.1% 100.0%

Study 76 64 140

54.3% 45.7% 100.0%

REMARK 5.a The proportion of the mothers in the study lot with high WBC

values is significantly lower than the proportion of the ones in the control lot (chi square

test, p=0.024).

Normal WBC High WBC

134

Lot GR

0

GR

2 Total

control 26 39 65

40.0% 60.0% 100.0%

Study 86 54 140

61.4% 38.6% 100.0%

REMARK 5.b. The proportion of the mothers in the study lot with high GR

values is significantly lower than the proportion of the ones in the control lot (chi square

test, p=0.006).

Normal GR High GR

135

Lot PDW

0

PDW

2 Total

Control 13 52 65

20.0% 80.0% 100.0%

Study 56 84 140

40.0% 60.0% 100.0%

REMARK 5c. The proportion of the mothers in the study lot with high PDW

values is significantly lower than the proportion of the ones in the control lot (chi square

test, p=0.007).

Normal PDW High PDW

136

22. Percentage distribution of the malformations

Type of malformation N %

LOCOMOTOR APPARATUS 102 38.90%

CARDIAC 33 12.60%

DERMATOLOGICAL 2 0.80%

DIAPHRAGMATIC 2 0.80%

DIGESTIVE 17 6.50%

GENETIC 10 3.80%

GENITAL 13 5.00%

UNSPECIFIED 36 13.70%

ENT 21 8.00%

ABDOMINAL WALL 3 1.10%

RENAL 10 3.80%

NERVOUS SYSTEM 13 5.00%

137

23. Origin environment

Lot Rural Urban Total

Control

30 46 76

39.5% 60.5% 100.0%

Study

113 149 262

43.1% 56.9% 100.0%

There were not identified any significant differences between the lots based on

the origin environment (chi square test, p=0,571) – i.e. the malformations were not

influenced by the mother's origin environment.

24. Less-favored areas - UAT included in less-favored area

Lot Yes No Total

Control 5 71 76

6.6% 93.4% 100.0%

Study 18 244 262

6.9% 93.1% 100.0%

There were not noticed any significant differences between the lots based on the

less-favored origin area (chi square test, p=0.865).

138

CONCLUSIONS

1. The estimate of the number of fetal malformations in the maternity hospitals

in the Timis County for the period 2010-2013 presents rather stable values,

without recording an alarming increase according to the the international

statistics. However, their participation to the neonatal mortality is evident.

2. The highest number of fetal malformations was recorded for the age groups

20-40 years, the groups with maximum fertility, but especially after the age

of 35, an age representing a determined risk factor.

3. The insufficient level of education of the pregnant woman contributed to the

increase of the number of fetal malformations, as this category of pregnant

women have not asked for prenatal consultations.

4. Paradoxically, in the performed study, the percentage of the fetal

malformations was not strictly influenced by the pregnant woman's

environment origin, nutrition, blood group, RH, gestational age, disorders

linked to pregnancy (diabetes mellitus, anemias, HBP, allergies). Moreover,

there was not noticed any connection with the use of antibiotics, anti-

inflammatory drugs, hormone and anti-coagulant treatment during

pregnancy. The consumption of alcohol was not acknowledged by any

pregnant woman, and smoking does not seem to have influenced the state of

the fetus in the study lot. However, these risk factors must not be minimized,

and maybe they were not sufficiently outlined in the medical documents.

5. The most frequent fetal malformations referred to the locomotor system, the

cardio-vascular system, the central nervous system, the digestive system, the

genetic malformations, and the ones with unspecified etiology.

6. The conclusions of the study, apparently insignificant regarding the risk

factors for the fetal malformations, urge us to carry out a prospective study

where these factors should be strictly outlined.

139

7. The prenatal consultation must be appropriate from a quantitative and

qualitative point of view, using the most advanced methods for the

identification of the fetal malformations.

8. The sanitary education, the organization of the health system, the provision of

maternal-fetal centers with equipment, the society are not required to

participate in the activity of preventing fetal malformations, to ensure a

healthy nation, to avoid the failures of human reproductions.

9. The impact on the society cased by the birth of a malformed child make this

aspect of antenatal pathology remain a present problem.

10. „The birth of a healthy baby is a thing we must be proud of”– Claude

Bernard

140

Bibliography

[1] Brambati B., Lanzani A., Tului L. – Ultrasound and biochemical assessment of first

trimester pregnancy. In: Chapman M., Grudzinskas J.G., Chard T., eds. The Embryo:

Normal and Abnormal Development and Growth. New York: Springer-Verlag, 181-

194, 1991

[2] Crețu R. Teză de doctorat – Studii citogenetice și moleculare privind diagnosticul

prenatal al bolilor cromozomiale, 2012

[3] Evans M.I. – Prenatal Diagnosis, Ed. McGraw-Hill, 2006

[4] Human Reproduction vol.20, no.2, European Society of Human Reproduction and

Embryology, 2004

[5] Ifrim M., Sălăgean V., Vinți I. – Riscul malformativ în reproducerea umană, Ed.

Medicală, București, 1978

[6] John M.G., van Vugt, Lee P. Shulman – Prenatal medicine, Ed. Taylor&Francis,

2006

[7] Luca V. – Diagnostic și conduită în sarcina cu risc crescut, Ed. Medicală, București,

1989, 502-531

[8] Neagoș Daniela, Bohîlțea L., Crețu Ruxandra – Anomalii cromozomiale umane -

aspecte genetice în diagnosticul prenatal, Ed. All, București, 2013

[9] Neagoș Daniela, Bohâlțea L., Crețu R., Anton M. – Genetică Umană – Practică, Ed.

Medicală, 2012

[10] Roșca E., Ifrim M. – Embriologie umană normală și patologică, 2007

[11] Simionescu A., Lungeanu A. – Citogenetica obstetricală în epoca postgenomică,

Ed. Universitară „Carol Davila”, 2005

[12] Ștefănescu D.T., Călin G.A., Ștefănescu F.C. – Genetică medicală. Progrese

recente, Ed. Tehnică, 1998

[13] Mihalaș GI, Lungeanu D. Biostatistica. Seria Studii Doctorale (2011) Ed. Victor

Babes, Timisoara, ISBN

[14] Armitage P, Colton T (eds). Encyclopedia of Biostatistics 8 vol. (2005) Wiley,

ebook ISBN 047084907X

[15] https://office.live.com/start/Excel.aspx

[16] www.spss.com

[17] Epi Info 7 http://wwwn.cdc.gov/epiinf