Terjemahan Jurnal

MANAJEMEN KEHAMILAN DARI PREEKLAMPSIA BERAT

YANG MASIH JAUH DARI ATERM:

STUDI MEXPRE LATIN,

PENELITIAN KLINIS MULTICENTER ACAK

Presentan :

dr. Aristo F.

Counterpart :

dr. F. Fionna

BAGIAN OBSTETRI DAN GINEKOLOGI

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS DIPONEGORO

RSUP DOKTER KARIADI

SEMARANG

2014

Manajemen Kehamilan Dari Preeklampsia Berat Yang Masih Jauh Dari

Aterm: Studi MEXPRE Latin, Penelitian Klinis Multicenter Acak

Tujuan

Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menentukan apakah manajemen kehamilan

preeklampsia berat sebelum 34 minggu kehamilan menghasilkan peningkatan

outcome neonatal di negara-negara dengan sumber daya terbatas.

Desain penelitian

Studi ini adalah penelitian klinis acak yang dilakukan di 8 rumah sakit tersier di

Amerika Latin. Kriteria pengacakan meliputi usia kehamilan antara 28 dan 33

minggu kehamilan dan adanya gangguan hipertensi berat. Pasien diacak untuk

mendapat steroid dengan persalinan yang cepat (kelompok PD) setelah 48 jam vs

mendapat steroid dan manajemen kehamilan (kelompok EXM). Outcome utama

adalah kematian perinatal.

Hasil

Sebanyak 267 pasien diacak, 133 pada kelompok PD dan 134 pada kelompok

EXM. Pemanjangan kehamilan adalah 2,2 hari untuk kelompok PD vs 10,3 hari

untuk kelompok EXM (P =.0001). Angka kematian perinatal (9,4 % vs 8,7 %, P =

0,81 ; risiko relatif [RR], 0,91 ; 95% confidence interval [CI], 0.34-1.93) tidak

dapat diperbaiki dengan manajemen kehamilan, dan tidak juga untuk komposit

morbiditas neonatal (56,4 % vs 55,6 %, P = 0,89, RR, 01.01, 95 % CI, 0.81-1.26).

Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam morbiditas maternal pada kelompok

EXM dibandingkan dengan kelompok PD (25,2 % vs 20,3 %, P = 0,34, RR, 1,24,

95 % CI, 0.79-1.94). Namun, bayi kecil untuk masa kehamilan (21,7 % vs 9,4 %,

P = 0,005, RR, 2,27, 95 % CI, 1.21-4.14) dan abrupsi lebih sering dijumpai pada

manajemen kehamilan (RR, 5,07, 95 % CI, 1.13-22. 7 ; P =.01). Tidak ada

kematian ibu yang ditemukan pada penelitian ini.

Kesimpulan

Penelitian ini tidak menunjukkan suatu manfaat neonatal dengan dilakukannya

manajemen kehamilan pada preeklampsia berat 28-34 minggu. Selain itu,

pendekatan konservatif dapat meningkatkan risiko abrupsi dan kecil untuk masa

kehamilan.

Kata kunci : abrupsi plasenta, manajemen kehamilan, kematian dan morbiditas

perinatal, preeklampsia berat.

PENDAHULUAN

Preeklampsia terjadi pada sekitar 2-12 % dari seluruh kehamilan, dan pre-

eklampsia berat yang masih jauh dari masa aterm menyumbang sekitar 25 % dari

semua kasus. Perjalanan preeklampsia berat dini dikaitkan dengan deteriorasi

progresif kondisi dari ibu dan janin, dan terapi definitif yang dikenal hanyalah

persalinan. Namun, persalinan pada usia kehamilan yang masih jauh dari aterm

(persalinan prematur dini) dikaitkan dengan peningkatan risiko untuk outcome

neonatal yang merugikan.

Pada gangguan hipertensi berat pada usia kehamilan sebelum 34 minggu,

beberapa pilihan manajemen dapat dipertimbangkan meliputi persalinan dengan

segera setelah stabilisasi ibu, persalinan yang cepat setelah terapi kortikosteroid

untuk pematangan janin dan manajemen kehamilan jika kondisi ibu dan janin

stabil, dan menunda persalinan sampai ditemukan tanda-tanda gangguan ibu atau

janin atau mencapai 34 minggu kehamilan.

Dua penelitian acak dari wanita dengan preeklampsia berat yang jauh dari

aterm menyelidiki komplikasi maternal dan neonatal setelah manajemen

konservatif. Pada kedua penelitian tersebut, manajemen kehamilan terdiri dari

rawat inap, istirahat di tempat tidur, antihipertensi oral dan monitoring janin

antenatal secara intensif dengan persalinan ketika mencapai usia kehamilan 34

minggu, atau persalinan lebih awal jika kondisi ibu atau janin memburuk.

Outcome dari studi menunjukkan penurunan komplikasi paru pada neonatal,

necrotizing enterocolitis, dan jumlah hari untuk perawatan intensif tanpa

perbedaan yang signifikan secara statistik pada tingkat lahir mati, kematian

neonatal, dan komplikasi maternal.

Studi-studi ini terbatas oleh sedikitnya jumlah pasien yang terdaftar (hanya

133), namun Society of Maternal-Fetal Medicine yang didasarkan pada 2

penelitian ini, dan studi observasional tambahan baru-baru ini menyatakan bahwa

manajemen kehamilan dari kelompok wanita dengan preeklampsia berat yang

terjadi pada usia kurang dari 34 minggu kehamilan dapat meningkatkan outcome

bayi baru lahir tetapi membutuhkan kehati-hatian dalam pengawasan ibu dan janin

di rumah sakit. Terlepas dari pernyataan ini, kami percaya bahwa ada cukup data

untuk membuat rekomendasi tentang perawatan yang paling memadai untuk

pasien dengan preeklampsia berat yang masih jauh dari aterm, khususnya di

negara berkembang dengan sumber daya kesehatan yang terbatas. Tujuan dari

penelitian ini adalah untuk menentukan apakah manajemen kehamilan dari

preeklampsia berat sebelum 34 minggu menghasilkan outcome perinatal yang

lebih baik dibandingkan dengan persalinan yang cepat setelah pemberian steroid

di negara-negara Amerika Latin.

BAHAN DAN METODE

Peserta dan desain studi

Peneitian klinis acak, multicenter, paralel, open-label ini dilakukan antara Agustus

2010 dan Agustus 2012 di 8 rumah sakit pendidikan tersier di Amerika Latin yang

berpengalaman dalam pengelolaan preeklampsia berat. Rumah sakit tersebut

dipilih di antara 21 lainnya karena kemampuan mereka untuk segera menanggapi

keadaan darurat obstetrik dan adanya perawatan khusus neonatal 24 jam sehari.

Rumah sakit ini juga memiliki track record dalam melakukan studi klinis.

Wanita hamil dengan kehamilan tunggal atau kembar dan gangguan

hipertensi berat pada 28-33 minggu kehamilan diundang untuk mengambil bagian

dalam studi Expectant Management of Preeclampsia, atau MEXPRE (Manejo

Expectante de Preeklampsia) Latin. Kehamilan kurang dari 28 minggu

dikeluarkan karena tingkat kematian neonatal pada bayi tersebut di unit perawatan

intensif rumah sakit yang terlibat sangat tinggi dan ketersediaan sumber daya yang

terbatas.

Preeklampsia berat didiagnosis jika didapati tekanan darah 140/90 mmHg

atau lebih pada 2 kali kesempatan minimal 4 jam terpisah dan protein dalam

spesimen urin 24 jam 0,3 g atau lebih dengan 1 atau lebih kriteria tambahan

berikut : tekanan darah sistolik lebih besar dari 160 mmHg atau diastolik lebih

besar dari 110 mmHg, proteinuria minimal 5 g per 24 jam, atau gejala yang

menunjukkan keterlibatan target organ yang signifikan, seperti sakit kepala,

gangguan penglihatan, nyeri epigastrium, atau tinnitus.

Diagnosis hipertensi gestasional berat ditegakkan dengan ditemukannya

tekanan darah 140/90 mm Hg atau lebih pada 2 kali kesempatan minimal 4 jam

terpisah dan protein dalam spesimen urin 24 jam kurang dari 0,3 g dengan 1 atau

lebih kriteria tambahan berikut: tekanan darah sistolik lebih dari 160 mmHg dan

diastolik lebih dari 110 mmHg, atau gejala yang menunjukkan keterlibatan target

organ yang signifikan, seperti sakit kepala, gangguan penglihatan, nyeri

epigastrium, atau tinnitus.

Hipertensi kronis didefinisikan sebagai hipertensi sebelum kehamilan atau

sebelum minggu ke-20 kehamilan. Preeklampsia pada wanita dengan hipertensi

kronis didefinisikan sebagai pengembangan proteinuria onset baru (ekskresi

protein lebih dari 300 mg selama 24 jam), dengan 1 atau lebih dari kriteria berikut

: tekanan darah sistolik lebih besar dari 160 mmHg atau diastolik lebih dari 110

mmHg, atau gejala yang menunjukkan keterlibatan target organ penting, seperti

sakit kepala, gangguan penglihatan, nyeri epigastrium, atau tinnitus.

Kriteria eksklusi adalah eklampsia, sindrom HELLP (hemolisis, pening-

katan enzim hati, dan jumlah trombosit rendah), preeklampsia dengan gagal ginjal

atau edema paru, perdarahan pervaginam yang aktif, ruptur membran, plasenta

previa, diabetes mellitus atau diabetes gestasional, riwayat penyakit ginjal, atau

penyakit autoimun. Selain itu, abnormalitas janin mayor, restriksi pertumbuhan

janin (berat janin diperkirakan di bawah 10 persentil untuk usia kehamilan yang

ditentukan oleh USG), oligohidramnion, dan aliran Doppler dari arteri

umbilikalis. Semua pasien menjalani pemeriksaan USG sebelum pendaftaran

untuk menyingkirkan restriksi pertumbuhan janin.

Eklampsia didefinisikan sebagai kejang umum pada kehamilan yang tidak

disebabkan oleh epilepsi atau penyebab lain dan sindrom HELLP didefinisikan

sebagai jumlah trombosit 150.000 atau kurang dan aspartat aminotransferase

sebesar 70 unit/L atau lebih, SGPT 40 unit/L atau lebih, dan laktat dehidrogenase

600 unit/L atau lebih.

Edema paru didefinisikan sebagai takipnea lebih dari 40 per menit, defisit

difusi gas, dan X-foto thoraks yang kompatibel dan insufisiensi ginjal

didefinisikan sebagai output urin kurang dari 500 mL/hari, kreatinin serum lebih

dari 1,2 mg/dL, dan clearance kreatinin kurang dari 20 mL/menit. Koagulasi

intravaskular didefinisikan sebagai adanya 3 atau lebih dari kriteria berikut :

jumlah trombosit yang rendah (< 100.000 sel/mL), konsentrasi fibrinogen rendah

(< 300mg/dL), adanya D-dimer (≥ 40 mg/dL), atau pemanjangan waktu

protrombin (≥ 14 detik), dan waktu tromboplastin parsial (≥ 40 detik). Oliguria

didefinisikan sebagai output urin kurang dari 0,5 mL (kilogram per jam) atau

kurang dari 100 mL per 4 jam. Usia kehamilan yang dinilai dari riwayat

menstruasi dan dikonfirmasi oleh pengukuran panjang crown-rump janin pada

scan trimester pertama.

Diagnosis kecil untuk masa kehamilan (SGA) didefinisikan sebagai berat

lahir kurang dari 10 persentil untuk usia kehamilan. Abrupsio plasenta

didefinisikan sebagai diagnosis klinis/patologi dari hematoma retroplasenta saat

melahirkan. Kelahiran mati atau kematian janin didefinisikan sebagai kematian

dalam uterus dan kematian neonatal seperti kematian dari lahir sampai 28 hari

setelah lahir. Kematian perinatal didefinisikan sebagai kematian janin ditambah

kematian neonatal.

Komite etika atau dewan institusional untuk semua rumah sakit yang

berpartisipasi menyetujui protokol. Koordinator penelitian secara rutin melakukan

pengontrolan kualitas skrining penanganan data dan verifikasi kepatuhan terhadap

protokol di rumah sakit yang berbeda.

Pengacakan dan masking

Setelah informed consent tertulis diperoleh dari seluruh wanita, mereka secara

acak dialokasikan kepada kelompok persalinan yang cepat (PD) atau kelompok

manajemen kehamilan (EXM) dalam rasio 1:1.

Semua pasien mendapat konseling secara ekstensif mengenai risiko

maternal dan perinatal dari manajemen kehamilab atau persalinan lebih awal.

Peneliti utama membuat pengalokasian terpusat untuk setiap rumah sakit dengan

menggunakan kode yang dihasilkan komputer dengan ukuran blok variabel 4 dan

6, dengan penyembunyian alokasi oleh amplop tertutup. Koordinator penelitian

atau perekrut di setiap rumah sakit tidak memiliki akses untuk urutan pengacakan.

Penelitian ini sifat open-label karena sifat dari intervensinya.

Intervensi

Pada kelompok PD, pasien menerima terapi glukokortikoid yang diikuti dengan

persalinan dalam 24-72 jam, dalam kelompok EXM, wanita dipertahankan

kehamilannya (terapi glukokortikoid diikuti dengan persalinan hanya untuk

indikasi ibu/janin tertentu atau telah mencapai 34 minggu kehamilan).

Manajemen antepartum meliputi istirahat, untuk mencegah dan

mengontrol kejang, semua wanita pada awalnya menerima loading dose

magnesium sulfat 4 g intravena diikuti oleh 1 g intravena per jam selama 24-48

jam. Pada kelompok PD, magnesium sulfat dilanjutkan sampai 24 jam setelah

melahirkan. Dosis bolus hydralazine, labetalol, atau nifedipin oral diberikan untuk

mengendalikan hipertensi berat (≥ 160/110 mm Hg). Empat dosis 6 mg

deksametason intramuskular diberikan 12 jam terpisah diberikan atau 2 dosis 12

mg betametason intramuskular diberikan 24 jam terpisah. Evaluasi maternal

meliputi pengukuran tekanan darah yang sering dan rutin bersama dengan

menanyakan gejala preeklampsia yang mungkin memburuk.

Obat antihipertensi oral hanya digunakan di beberapa rumah sakit, pada

wanita dengan hipertensi berat untuk mempertahankan tekanan darah sistolik (BP)

di bawah 160 mm Hg dan diastolik BP kurang dari 110 mm Hg, setelah

penggunaan dosis bolus hydralazine intravena, labetalol, atau nifedipine oral

untuk mengontrol hipertensi berat. Obat antihipertensi oral yang digunakan adalah

alpha metil dopa, nifedipine, atau hidralazine. Pemberian antihipertensi oral

setelah pengobatan akut hipertensi berat adalah bergantung pada kebijaksanaan

dokter yang merawat dan bervariasi antarrumah sakit.

Evaluasi laboratorium meliputi pengukuran serial tes fungsi hati, hitung

sel darah lengkap, profil koagulasi, dan tes fungsi ginjal saat masuk dan setiap

hari selama 48 ± 72 jam pada kedua kelompok; pada kelompok hamil, evaluasi

laboratorium berlanjut dua kali per minggu.

Status janin dinilai dengan non-stress test setiap hari dan USG untuk

menyingkirkan restriksi pertumbuhan janin, dan penilaian cairan ketuban

dilakukan saat masuk sebelum pengacakan dan kemudian dilakukan secara serial.

USG untuk mengevaluasi pertumbuhan janin dilakukan setiap 1-2 minggu sesuai

dengan temuan asalkan pasien tetap hamil pada kelompok hamil.

Indikasi spesifik untuk persalinan pada kelompok hamil adalah tekanan

darah tak terkendali, rekaman denyut jantung janin yang tidak aman, pengujian

janin abnormal, restriksi pertumbuhan janin (berat janin di bawah 10 persentil

untuk usia kehamilan yang ditentukan oleh USG), abrupsio plasenta, penurunan

fungsi ginjal, sindrom HELLP, sakit kepala persisten berat maupun perubahan

visual, atau nyeri epigastrium dan telah mencapai 34 minggu kehamilan.

Magnesium sulfat dimulai kembali ketika persalinan diindikasikan dan

dilanjutkan selama 24 jam setelah melahirkan.

Para peneliti dan neonatologis yang memfollow up bayi mengumpulkan

data secara prospektif pada wanita hamil dan bayi mereka dengan formulir

standar. Data outcome meliputi demografi ibu dan outcome maternal dan

neonatal. Data demografi meliputi usia ibu, usia kehamilan saat diagnosis, jumlah

hari manajemen kehamilan, usia kehamilan saat melahirkan, indikasi untuk

persalinan, dan cara persalinan. Suatu usaha telah dilakukan untuk membutakan

alokasi perlakuan ke abstrakter data, terutama untuk neonatologis tersebut.

Morbiditas ibu meliputi abrupsio plasenta, edema paru, sindrom HELLP,

insufisiensi ginjal, eklampsia, disseminated intravascular coagulation (DIC), dan

kematian.

Data neonatal meliputi kematian janin atau neonatal (kematian perinatal),

berat lahir, skor Apgar, perawatan intensif di unit neonatal dan lama perawatan,

morbiditas neonatal komposit (sindrom distres respirasi [RDS], perdarahan

intraventrikular [IVH] grade III dan IV, necrotizing enterocolitis, sepsis neonatal).

Analisis statistik

Outcome utama adalah kematian perinatal (kematian janin dan neonatal).

Outcome sekunder adalah morbiditas neonatal komposit (RDS, IVH, necrotizing

enterocolitis, sepsis neonatorum), data neonatal (berat lahir, SGA, skor Apgar,

penerimaan di unit perawatan intensif neonatal dan lama perawatannya), dan

morbiditas ibu (abrupsio plasenta, edema paru, sindrom HELLP, insufisiensi

ginjal, eklampsia, disseminated intravascular coagulation) dan kematian.

Ukuran sampel dihitung, dengan asumsi tingkat 15% kematian perinatal

(kematian janin dan kematian neonatal pada ≤28 hari) pada kelompok persalinan

yang cepat, 2-sided α error adalah 5%, dan 80% kekuatan untuk mendeteksi

pengurangan sebesar 30% dalam tingkat kematian perinatal dengan manajemen

kehamilan. Tingginya tingkat kematian perinatal yang diasumsikan dalam studi

ini mencerminkan realitas di negara-negara Amerika Latin. Untuk mendeteksi

perbedaan itu, 260 pasien dengan 130 pada masing-masing kelompok perlu

direkrut.

Karakteristik dasar dari peserta dalam setiap kelompok dibandingkan

dengan Student t-test untuk variabel kontinyu dengan distribusi normal dan Mann-

Whitney U test untuk variabel diskret dan ordinal atau variabel dengan distribusi

tidak normal. Perbandingan univariat dari data dikotomis dilakukan dengan Fisher

exact test. Nilai P untuk semua hipotesis adalah 2-sided, dan nilai P <.05 dianggap

tidak signifikan. Analisis statistik dilakukan dengan software Epi Info versi 7

(Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA Disease), di bawah

prinsip intention-to-treat. Penelitian ini sudah terdaftar (Clinical-Trials.gov no.

NCT01164852).

HASIL

Selama 25 bulan, 267 wanita memberikan informed consent untuk penelitian

MEXPRE Latin. Dua pasien tidak menyelesaikan studi (penolakan untuk

melanjutkan di rumah sakit), dan 1 pasien tidak menerima pengelolaan yang benar

karena kesalahan dokter, semua dalam kelompok EXM. Data untuk ini 3 wanita

yang tidak tersedia dan dikeluarkan. Sisanya 264 wanita yang memenuhi syarat

untuk analisis. Sebanyak 131 wanita diacak untuk kelompok EXM dan 133 untuk

kelompok PD. Gambar ini menjelaskan alur penelitian.

Table 1 menunjukkan karakteristik dasar.Tidak ada perbedaan yang

signifikan antarkelompok untuk karakteristik awal. Sebelas pasien dengan

kehamilan kembar dimasukkan dalam studi, 4 pada kelompok PD dan 7 pada

kelompok EXM. Sebanyak 138 kelahiran dianalisis dalam kelompok EXM dan

137 pada kelompok PD. Satu kematian janin terjadi pada masing-masing

kelompok.

Obat antihipertensi oral untuk mempertahankan tekanan darah sistolik di

bawah 160 mmHg dan diastolik di bawah 110 mmHg (setelah mengontrol

hipertensi berat) pada wanita acak EXM hanya digunakan dalam 61 wanita (46,5

%). Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam kematian perinatal antara wanita

dengan obat antihipertensi oral dan wanita tanpa obat antihipertensi oral : 7 (11,48

%) vs 5 (7,14%) (P =.29). Insiden tekanan darah yang berat pada kelompok

antihipertensi oral sama dengan kelompok tanpa antihipertensi oral (41 % vs 38,6

%, P = 0,81). Abrupsio plasenta ditemukan pada 5 wanita dengan obat

antihipertensi oral (8.20 %) dan 5 wanita tanpa obat antihipertensi oral (7,14%).

Namun, terdapat perbedaan yang signifikan dalam morbiditas ibu yang lebih

tinggi (37,7 % vs 14,3 %, P =.02) pada kelompok EXM yang menerima obat

antihipertensi oral untuk mempertahankan tekanan darah sistolik di bawah 160

mmHg dan diastolik di bawah 110 mmHg.

Tidak ada perbedaan yang signifikan antarkelompok dalam hal

kortikosteroid yang digunakan : betametason (58,6 %) dan deksametason (41,4 %)

(P =.31).

Alasan untuk persalinan di persalinan EXM adalah sebagai berikut :

tekanan darah tak terkendali (40,4 %), gangguan janin (29 %) (restriksi

pertumbuhan janin [10 %], oligohidramnion [2 %], denyut jantung janin abnormal

[12 %], aliran janin Dopplers abnormal [5 %]) ; gejala persisten (sakit kepala

parah, perubahan visual, atau nyeri epigastrium [28,2 %]) ; mencapai 34 minggu

kehamilan (26,0 %), dan komplikasi maternal (eklampsia, sindrom HELLP,

edema paru, oliguria, abrupsio plasenta, atau insufisiensi ginjal [21,3 %]). Banyak

pasien memiliki lebih dari 1 indikasi untuk persalinan sebelumnya.

Tidak ada perbedaan yang signifikan antarkelompok untuk outcome

primer (kematian perinatal): 9,4% pada kelompok PD vs 8,7% pada kelompok

EXM (Tabel 2). Tidak ada kasus kematian perinatal pada kehamilan kembar.

Morbiditas neonatal komposit adalah sama pada kedua kelompok: 56,4% pada

kelompok PD vs 55,6% pada kelompok EXP (P =.89).

Perbedaan yang signifikan ditemukan untuk outcome sekunder antara

kelompok (Tabel 2). Kelompok PD memiliki berat lahir rendah saat melahirkan,

namun, kelompok EXM mengalami lebih banyak kasus kecil untuk masa

kehamilan dan abrupsio plasenta. Terdapat kecenderungan yang tidak signifikan

dalam morbiditas maternal yang lebih tinggi (25,3% vs 20,3%, P = 0,34) dan

caesar (94,7% vs 88,7%, P =.12) pada kelompok EXM. Pemanjangan kehamilan

rata-rata pada kelompok EXM adalah 10,3 ± 8 hari, yang secara signifikan lebih

tinggi dari rata-rata 2.2 ± 0,8 hari pada kelompok PD (P = 0001) (Tabel 2). Tidak

ada kasus kematian maternal yang ditemukan.

Tidak ada perbedaan antara 2 kelompok daam angka kematian perinatal

dan morbiditas neonatal, terlepas dari rumah sakit dimana penelitian dilakukan.

Selain itu, tidak ada perbedaan dalam kematian perinatal (9,9% vs 11,2%, P =

0,53) dan morbiditas neonatal (50,4% vs 52,3%, P = 0,68) antara PD dan

kelompok EXP, ketika analisis dibatasi hanya untuk pasien dengan preeklampsia

berat menurut definisi yang ketat (tidak termasuk pasien dengan hipertensi kronis

dengan preeklampsia dan hipertensi gestasional berat pada kedua kelompok).

Sebuah analisis bertingkat untuk mendeteksi perbedaan dalam total

kematian perinatal dan morbiditas dengan usia kehamilan (28-29, 30-31, dan 32-

33 minggu) dilakukan. Tingkat morbiditas dan mortalitas neonatal total yang

dikelompokkan berdasarkan usia kehamilan adalah sebagai berikut: 85% (63 dari

75), 66,3% (65 dari 98), dan 36,2% (37 dari 102), dan tidak ada perbedaan yang

signifikan antara kelompok PD dan kelompok EXM (Tabel 3). Menariknya, 60%

dari kematian perinatal (15 dari 25) terjadi pada pasien dengan usia kehamilan 28-

29 minggu dan hanya 2 (8%) dalam kelompok dengan usia kehamilan 32-33

minggu.

PEMBAHASAN

Sampai saat ini, ketika dihadapkan dengan preeklampsia berat, satu-satunya

pengobatan kuratif adalah menghentikan kehamilan dengan persalinan janin. Pada

usia kehamilan yang masih jauh dari aterm, konsekuensi dari prematuritas untuk

neonatus harus diimbangi dengan potensi morbiditas maternal dengan

memperpanjang kehamilan. Di negara-negara Amerika Latin dimana penyebab

kematian ibu nomor satu selalu adalah preeklampsia-eklampsia dan dengan

sumber daya kesehatan yang terbatas untuk perawatan intensif maternal dan

neonatal, keputusan untuk memperpanjang kehamilan dalam keadaan yang

disebutkan sebelumnya dapat membawa konsekuensi yang signifikan.

Penelitian acak, multicenter, paralel kami yang dilakukan di Amerika

Latin menunjukkan bahwa pengelolaan hamil wanita pada 28-33 minggu

kehamilan dengan gangguan hipertensi berat setelah pengobatan dengan

kortikosteroid tidak efektif dalam mengurangi angka kematian perinatal dan gagal

untuk mengurangi timbulnya berbagai komplikasi lain prematuritas seperti RDS,

IVH, necrotizing enterocolitis, dan sepsis neonatal.

Perawatan antenatal dengan kortikosteroid untuk mempercepat

pematangan janin telah digunakan selama lebih dari 4 dekade, dan efektivitas dan

keamanannya telah ditetapkan untuk kehamilan antara 24 dan 34 minggu. Sebuah

kemungkinan manfaat dari pemberian steroid antenatal tunggal untuk jangka

waktu 1-2 minggu telah banyak dipertimbangkan, tetapi durasi yang tepat dari

manfaat steroid masih kontroversial.

Penelitian acak, multicenter kami menunjukkan bahwa meskipun

dilakukan perpanjangan kehamilan 10 hari pada wanita dengan hipertensi yang

berat, outcome neonatal tetap saja mirip (kematian perinatal, RDS, IVH,

necrotizing enterocolitis, dan sepsis neonatal), dibandingkan ketika terapi

glukokortikoid diikuti dengan persalinan setelah 24-72 jam dari injeksi awal.

Temuan ini menunjukkan bahwa pemberian steroid dan perpanjangan kehamilan

antara 28 dan 33 minggu kehamilan selama 10 hari tidak menghasilkan manfaat

bagi neonatus.

Meskipun sebagian besar pasien dalam penelitian kami memiliki

preeklampsia berat menurut definisi yang ketat (80,4 % pada kelompok PD dan

76,3 % pada kelompok EXM), kami memutuskan untuk memasukkan pasien

dengan hipertensi kronis dengan preeklampsia dan pasien hipertensi gestasional

berat dalam protokol penelitian ini karena morbiditas pada tiga kondisi ini adalah

sama dan manajemen ketiganya mirip. Selain itu, penelitian yang dilaporkan oleh

Sibai et al memasukkan pasien dengan hipertensi kronis dengan preeklampsia, dan

penelitian yang dilaporkan oleh Odendaal et al tidak mengeksklusiakn wanita

dengan hipertensi kronis. Dengan demikian, sebagian besar pasien (94,6 % pada

kelompok PD dan 90,8 % pada kelompok EXP) dalam penelitian kami adalah

sama dengan yang termasuk dalam 2 penelitian acak sebelumnya.

Setiap protokol manajemen preeklampsia berat harus mempertimbangkan

bahwa perburukan progresif dari kondisi ibu merupakan komplikasi potensial.

Kemampuan kita untuk memprediksi komplikasi maternal atau morbiditas dan

mortalitas perinatal pada saat pendaftaran awal masih terbatas. Penelitian ini

menunjukkan tipe komplikasi maternal yang sama yang dilaporkan dalam

penelitian acak, studi/review observasional, dan studi observasional di Amerika

Latin. Selain itu, kami tidak mengamati morbiditas yang lebih tinggi pada wanita

yang menerima terapi glukokortikoid dan dikelola kehamilannya dengan

persalinan sekitar 10 hari sesudahnya, dibandingkan dengan wanita yang

melahirkan 24-72 jam setelah terapi glukokortikoid.

Penting untuk dicatat bahwa tingkat abrupsio plasenta adalah 5 kali (7,6

%) lebih sering pada pasien yang menjalani manajemen kehamilan vs pasien

dengan persalinan segera setelah injeksi steroid. Temuan ini menggarisbawahi

pentingnya monitoring ibu dan janin intensif selama manajemen kehamilan

preeklampsia berat yang masih jauh dari aterm dan kebutuhan untuk perawatan di

rumah sakit tersier dengan kemampuan untuk melakukan persalinan segera 24 jam

sehari. Kenyataan bahwa tingkat kelahiran mati adalah sama pada kedua

kelompok meskipun tingkat peningkatan abrupsi pada kelompok manajemen

hamil pada rumah sakit tersier tingkat yang terlibat dalam penelitian ini.

Meskipun berat lahir secara signifikan yang lebih tinggi di kelompok

EXM, bayi dalam kelompok ini menunjukkan 2,6 kali tingkat yang lebih tinggi

dari bayi SGA dibandingkan dengan kelompok PD. Temuan ini mirip dengan

yang dilaporkan oleh Sibai et al. Penelitian kami dan studi oleh Sibai et al

menemukan sekitar 10 % untuk bayi SGA dalam kelompok PD. Kelompok

manajemen kehamilan dari Sibai et al lebih lama 5 hari dibandingkan dengan

penambahan kami yang sekitar 10 hari, namun, tambahan 5 hari ini menghasilkan

tingkat bayi SGA yang 10 % lebih tinggi dibandingkan dengan penelitian kami,

menunjukkan kemungkinan hubungan antara perpanjangan hari kehamilan dan

risiko untuk bayi SGA. Namun, perbedaan ini akan dijelaskan karena kami

menggunakan berat janin dengan kurang dari persentil ke-10 sebagai kriteria

eksklusi, dan Sibai et al menggunakan kurang dari persentil ke-5, namun, definisi

kecil untuk masa kehamilan saat melahirkan adalah sama, sebagai akibatnya,

perbedaan dalam kriteria eksklusi dapat dilihat sebagai kelemahan penelitian

kami.

Telah diketahui bahwa frekuensi dan tingkat keparahan komplikasi

neonatal bervaiasi untuk setiap usia kehamilan dimana persalinan terjadi, dan

penggunaan kortikosteroid menurunkan komplikasi ini sesuai dengan usia

kehamilan. Studi ini menunjukkan temuan neonatal yang sama. Penting untuk

dicatat bahwa dalam penelitian ini total kematian perinatal adalah 5 % pada usia

kehamilan 30 minggu atau lebih dan hanya 1,9 % pada kehamilan 32 minggu atau

lebih, namun, pada usia kehamilan 28 - 29 minggu kehamilan, kematian perinatal

adalah 20 %. Kematian perinatal ini tidak berubah dengan manajemen kehamilan.

Sama halnya, tingkat morbiditas neonatal komposit menurun dengan

meningkatnya usia kehamilan pada kelompok PD dan EXM.

Kami percaya bahwa monitoring ibu-janin yang intensif pada saat awal

perawatan masuk dan berlanjut selama 24-72 jam, penggunaan terapi

kortikosteroid, kehadiran personil berpengalaman secara konstan, dan perawatan

intensif neonatal bertanggung jawab atas peningkatan outcome neonatal yang

diamati dalam penelitian ini. Kami berspekulasi bahwa outcome ini bisa berbeda

untuk pasien yang dirawat dalam kondisi dengan keterbatasan sumber daya, baik

di negara maju maupun berkembang.

Meskipun 2 penelitian acak, studi observasional, review, dan opini komite

terbaru dari Society of Maternal-Fetal Medicine menunjukkan penurunan risiko

komplikasi neonatal dengan manajemen kehamilan preeklampsia berat yang

masih jauh dari aterm, pendapat kami protokol manajemen yang terbaik masih

menjadi kontroversi.

Penelitian kami adalah studi acak, multicenter, paralel, open-label yang

dilakukan di 8 rumah sakit pendidikan tersier di Amerika Latin, dengan kekuatan

yang cukup untuk mendeteksi perbedaan dalam kematian perinatal dan termasuk

dua kali lipat jumlah pasien yang dilaporkan dalam penelitian acak sebelumnya.

Semua pasien yang diikutsertakan memiliki kriteria diagnostik yang sama dan

dikelola oleh protokol yang sama.

Sampai saat ini, penelitian ini adalah penelitian acak terbesar yang

membandingkan manajemen persalinan yang cepat dengan manajemen kehamilan

pada kehamilan dengan kelainan hipertensi berat antara 28 dan 33 minggu

kehamilan. Penelitian ini tidak menunjukkan manfaat neonatal dengan

perpanjangan kehamilan pada wanita dengan preeklampsia berat sebelum 34

minggu dan menunjukkan bahwa terapi kortikosteroid dengan hasil persalinan

yang cepat memiliki outcome neonatal yang sama untuk perpanjangan kehamilan

selama 10 hari tambahan. Selain itu, pendekatan konservatif dapat meningkatkan

risiko abrupsio plasenta dan risiko untuk bayi SGA yang membutuhkan intervensi

akut dan menempatkan bayi pada risiko sekuele jangka panjang.

Dalam penelitian kami, janin kecil untuk usia kehamilan pada saat masuk

adalah kriteria eksklusi. Studi-studi lain telah tidak mengeksklusikan restriksi

pertumbuhan dari manajemen konservatif, dan ini dapat dilihat sebagai kelemahan

penelitian, namun penelitian ini mencerminkan pengelolaan preeklampsia berat di

Amerika Latin.

Kelemahan lain dari penelitian ini adalah kurangnya follow up jangka

panjang pada bayi di atas 28 hari hidup dan sedikitnya jumlah kehamilan kembar

yang terlibat dalam penelitian ini untuk dapat membuat rekomendasi spesifik

untuk tipe kehamilan tersebut.

Menurut pendapat kami, gangguan hipertensi berat sebelum usia

kehamilan 34 minggu harus dikelola di rumah sakit perawatan tersier dengan

personil yang memadai dalam bidang obstetri dan neonatologi. Faktor yang paling

penting untuk meningkatkan outcome neonatal adalah usia kehamilan pada saat

masuk, penggunaan kortikosteroid, dan kemampuan untuk memberikan perawatan

intensif neonatal. Data kami menunjukkan bahwa preeklampsia berat sebelum 34

minggu harus dikelola dengan persalinan yang cepat setelah pemberian kortikoid.

Tabel 1. Karakteristik pasien saat pengacakan

Variabel Persalinan cepat

(n=133)

Manajemen kehamilan

(n=131)

Kelainan hipertensi

Preeklampsia berat 107 (80.4) 100 (76.3)

Superimposed preeklampsia 19 (14.2) 19 (14.5)

Hipertensi gestasional berat 7 (5.4) 12 (9.2)

Usia, tahun 27.9 ± 6.6 28.4 ± 6.7

Nulipara 55.0 (41.3) 53.0 (39.8)

Usia kehamilan, minggu 30.8 (1.6) 30.7 (1.5)

Protein urin, 24 jam 2.2 (2.8) 2.2 (2.4)

Tekanan sistolik, mmHg 161.6 ± 15.5 161.3 ± 14.9

Tekanan diastolik, mmHg 105.9 ± 9.9 105.4 ± 8.6

Tekanan sistolik ≥ 160 mmHg 83 (62.4) 85 (64.9)

Tekanan diastolik ≥ 110 mmHg 68 (51.1) 65 (49.6)

Tekanan darah ≥ 160/110 mmhg 60 (45.1) 57 (43.5)

Gejala 107 (80.4) 103 (78.6)

Kehamilan kembar 4 (3) 7 (5.2)

Tabel 2. Outcome primer dan sekunder pada kelompok PD dan EXM

Outcome Kelompok PD

(n=133)

Kelompok EXM

(n=131)

Risiko relatif

(95% CI)

Nilai P

Kematian perinatal 13 (9.4) 12 (8.7) 0.91 (0.34-1.93) .81

Morbiditas neonatal

komposit70 (56.4) 70 (55.6) 1.01 (0.81-1.26) .89

RDS 62 (52.4) 58 (46.0) 1.13 (0.88-1.47) .31

Necrotizing enterocolitis 1 (0.81) 2 (1.6) 1.96 (0.18-21.4) 1.00

Perdarahan

intraventrikuler4 (3.2) 1 (0.79) 0.24 (0.02-2.17 .21

Sepsis neonatal 31 (25.0) 31 (24.6) 0.98 (0.63-1.51 .94

Berat lahir 1543 (438) 1659 (509) - .04

SGA 13 (9.4) 30 (21.7) 2.27 (1.21-4.14) .005

Skor Apgar

1 menit 7.49 (1.3) 7.50 (1.4) - .94

5 menit 8.60 (0.7) 8.56 (1.0) - .80

Perawatan NICU 95 (69.3) 102 (73.9) 1.05 (0.92-1.2) 40

Lama perawatan di NICU 13.8 (14) 13.4 (15) - .81

Jenis kelamin bayi

perempuan69 (50.3) 75 (54.3) 1.17 (0.73-1.88) .50

Jenis kelamin bayi laki-

laki118 (88.7) 124 (94.7) 1.06 (0.99-1.14) .08

Pemanjangan kehamilan,

hari2.2 (0.8) 10.3 (8) - .0001

Komplikasi maternal 27 (20.3) 33 (25.2) 1.24 (0.79-1.94) .34

Abrupsio plasenta 2 (1.5) 10 (7.6) 5.07 (1.13-22.7) .01

Eklampsia 1 (0.75) 1 (0.76) 0.98 (0.06-15.91) 1.00

Sindrom HELLP 21 (16.0) 18 (13.6) 0.87 (0.5-1.6) .32

Edem paru 1 (0.76) 2 (1.5) 1.98 (0.17-22.15) 1.00

Insufisiensi ginjal 1 (0.76) 3 (2.26) 3.04 (0.32-29.2) .28

Oliguria 6 (4.58) 6 (4.51) 0.98 (0.30-3.13) 1.00

DIC 0 (0) 2 (1.5) - .24

Tabel 3. Analisis bertingkat

Variabel Morbiditas/ Risiko relatif (95% Nilai p

mortalitas total CI)

Semua usia kehamilan

Kelompok EXM (n=138) 82 (59.4) 0.98 (0.80-1.19) .84

Kelompok PD (n=137) 83 (60.6) 1.00

28-29 minggu kehamilan

Kelompok EXM (n=40) 32 (80.0) 0.90 (0.74-1.09) .24

Kelompok PD (n=35) 31 (88.6) 1.00

30-31 minggu kehamilan

Kelompok EXM (n=52) 33 (63.46) 0.91 (0.68-1.2) .52

Kelompok PD (n=46) 32 (69.56) 1.00

32-33 minggu kehamilan

Kelompok EXM (n=46) 17 (36.9) 1.03 (0.61-1.7) .90

Kelompok PD (n=56) 20 (35.7) 1.00