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Coordinación científica:Dr. Fernando Rivera HerreroHospital Universitario Marqués de Valdecilla,
Santander
Organizado por: Fundación para el progreso
de la oncología en Cantabria
Manejo Actual del Cancer de Cervix Avanzado y
Perspectivas de Futuro
Ana de Juan Ferré – Oncología Médica
H. U. Marqués de Valdecilla – Santander
Presente y Futuro del Cáncer de Cérvix Avanzado
Guión
1. Breve Introducción y “2 palabras” de:
Estadificación → FIGO 2018
Enfermedad Localizada → MIS (oral ASCO 2019)
Enfermedad Localmente Avanzada → EORTC 55995 (oral ASCO-19)
1. Enfermedad Avanzada
2. Conclusiones
Int J Cancer 2017
85% de los nuevos diagnósticos ocurren en países subdesarrollados
2º cáncer en la mujer a nivel mundial; 10º tumor más incidente en España
Edad media: 48 años (47% antes de los 35 años)
70-80% epidermoides; 20-25% adenocarcinomas; <5% resto
2/3 in situ; Citología → descenso de la mortalidad desde 1940 (>70%)
Agente etiológico → virus papiloma humano (VPH), transmisión sexual
Nature 2017
Se caracterizan molecularmente 228 CC
14 genes mutaciones recurrentes
- 9 conocidos: PIK3CA, EP300, FBXW7, PTEN,
ARID1A, NFE2K2, HLA-B, KRAS, MAPK1
- 5 nuevos SHKBP1, ERBB3, CASP8, HLA-A,
TGFBR2
Mutaciones mediadas por APOBEC
1026 genes silenciados epigenéticamente
(metilaciones)
Amplificaciones de dianas de inmunoterapia (PD-
L1, PD-L2) y de BCAR4 (asociado a respuesta con
lapatinib)
CC endometrial-like (HPV negativos): KRAS,
ARID1A, PTEN
Queratina Queratina Adenocarcinomas
La invasión linfo-vascular NO cambia estadificación, sí el tratamiento
IIIC1r
IIIC1p
No se
considera la
extensión, sí
la profundidad
FIGO 2018
FIGO 2018
QT-RT
Cirugía o RT
QT y Bevacizumab
Histerectomía Radical Abierta o Mínimamente InvasivaPhase III randomized trial of laparoscopic or robotic versus abdominal radical hysterectomy in
patients with early-stage cervical cancer: LACC trial
Ramirez PT, et al. N Engl J Med 2018
Laparoscopic or robotic radical hysterectomy → higher recurrence and worse
OS
92% de las pacientes incluidas tenían tumores etapa IB1
Supervivencia Global según Tamaño
Influye ¿Técnica quirúrgica; Subgrupos; curva aprendizaje?
Histerectomía Radical Abierta o Mínimamente Invasiva (MIS)Comparative effectiveness of minimally-invasive staging surgery in women with early-stage cervical cancer
Melamed A, et al. N Engl J Med 2018
N 700
EORTC 55994: Diseño Kenter G,et al. ASCO 2019 #5503
25 hospitales de 10 países; 626 pacientes incluidas entre Mayo de 2002 y Enero de 2014
EORTC 55994: “Flowchart”Kenter G,et al. ASCO 2019 #5503
24%
No cirugía
6%
No QT-RT
Cisplatino monoterapia 46%
Cis-pac 20%; Cis-pac-IFX 19%; otras: 15%
EORTC 55994: Supervivencia en ITTKenter G,et al. ASCO 2019 #5503
Presente y Futuro del Cáncer de Cérvix Avanzado
Guión
1. Introducción
2. Enfermedad Avanzada
Tratamiento estándar
Papel de la inmunoterapia
3. Conclusiones
Lo Conocido respecto a la QT en 1ª Línea Enfermedad Avanzada
1. La dosis recomendada de cisplatino es de 50 mg/m2
- Bonomi P. J Clin Oncol 1985
2. Combinación con cisplatino mejor que monoterapia
- Omura GA et al. J Clin Oncol 1997
- Moore DH et al. J Clin Oncol. 2004
- Long HJ et al. J Clin Oncol. 2005
- Monk BJ, et al. J Clin Oncol 2009
3. Carboplatino y paclitaxel como estandar, si cisplatino previo
- Kitagawa R. J Clin Oncol
2015
The GOG experience: 12-month milestone
survival rates in pretreated PRmCC
GOG, Gynecologic Oncology Group, now NRG Oncology; PRmCC, persistent/recurrent metastatic cervical cancer.
Tewari KS, et al. Curr Oncol Rep. 2005;7(6):419-434; Muggia F, et al. Gynecol Oncol. 2004;92(2):639-643; Plaxe SC, et al. Cancer Chemother Pharmacol.
2002;50(2):151-154; Armstrong DK, et al. Invest New Drugs. 2003;21(4):453-457; Fracasso PM, et al. Gynecol Oncol. 2003;90(1):177-180; Brewer CA, et al. Gynecol
Oncol. 2006;100(2):385-388; Rose P, et al. Gynecol Oncol. 2006;102(2):210-213; Garcia AA, et al. Am J Clin Oncol. 2007;30(4):428-431; Miller DS, et al. Gynecol Oncol.
2008;110(1):65-70; Fiorica JV, et al. Gynecol Oncol. 2009;115(2):285-289; Monk BJ, et al. J Clin Oncol. 2009;27(7):1069-1074; Schilder RJ, et al. Int J Gynecol Cancer.
2009;19(5):929-933; National Cancer Institute. http://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/clinical-trials/search/view?cdrid=691288. Accessed February 6, 2016.
5Opciones Terapéuticas en Cáncer de Cérvix Avanzado
GOG 240, Tewari KS. NEJM 2014
Obj. Primario: Si la adición de Beva mejora SG; si un régimen sin platino mejora SG
Obj. Secundarios: SLP, Toxicidades, QOL
Diseño factorial 2x2
Lancet 2017
Supervivencia Global
16,8 m frente 13,3 m
Sin diferencias
Calidad de Vida
CECILIA (MO29594): DiseñoA multicentre open-label single-arm phase II study evaluating the safety and efficacy of bevacizumab in
combination with carboplatin and paclitaxel in patients with metastatic, recurrent or persistent cervical cancer
Redondo A, et al. ASCO 2018, #5528
Seguridad de Bevacizumab combinado con carboplatino y paclitaxel,
definido por la frecuencia de fístulas (GI perforación/fístula; GI-vaginales; GU)
150 pacientes de Jul-15 a Dic-16
Seguimiento: 11,2 meses (0,1-19,7)
71% RT previa
59% platino previo
20% persistencia
54% recaída
26% debut etapa IV
Metastatic, recurrent or persistent cervical
cancer patients
not amenable to curative treatment with surgery
and/or radiation therapy
n=150
Until disease progression,
unacceptable toxicity or withdrawal
of consentPaclitaxel 175mg/m2 q3w*
Carboplatin AUC5
q3w*
Bevacizumab 15mg/kg q3w
Todas las fístulas,
menos una,
QT-RT previa
Y muchas tenían
Secuelas RT
CECILIA (MO29594A multicentre open-label single-arm phase II study evaluating the safety and efficacy of bevacizumab in
combination with carboplatin and paclitaxel in patients with metastatic, recurrent or persistent cervical cancer
Redondo A, et al. ASCO 2018, #5528
HPV (Human papillomavirus)
VPH es un virus DNA de la familia PapovaviridaeDe transmisión sexual120 tipos descritos
Inhibe
Degrada
VPH 16 y 18
Responsables del 70% de CC
Vacunas Terapéuticas basadas en Vectores Vivos Atenuados GOG 0265A prospective Phase 2 trial of the Listeria-based HPV inmunotherapy axalimogene filolisbac (AXAL) in 2ª-3ª line metastatic cervical
cancer: An NRG Oncology Group trial
GOG/NRG-0265: Study design and eligibility
†N = total 54 enrolled, as a result of clinical hold interruption during Stage 2.
*Stage 2 amended to allow continuous (>3) dosing of AXAL.
AXAL, axalimogene filolisbac; CFU, colony-forming units; GOG PS, Gynecologic Oncology Group performance status; HPV, human papillomavirus;
ORR, objective response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; PRmCC, persistent/recurrent metastatic cervical cancer; RECIST,
Response Evaluation Criteria In Solid Tumors.
8
N 63, ≥ 18 años, PS 0/1, enfermedad medible (RECIST 1.1); Ca. cérvix enf. avanzada, ≥ 1 línea de QT (se permitía beva previo)
Objetivo 1arios: Tasa supervivencia a 12 m y seguridad/tolerabilidad; 2arios: SLP, SG y respuestas
Overall (N = 50)
Median age (range), years 46 (29–70)
Race, n (%)
White 37 (74)
GOG PS, n (%)
0 vs 1 31 (62) vs 19 (38)
FIGO stage at diagnosis, n (%)
IA
IB
IIA
IIB
IIIB
IV
Not available
1 (2)
18 (36)
3 (6)
14 (28)
4 (8)
10 (20)
1 (2)
Prior lines of systemic-dose therapy, n (%)
1
2
3
24 (48)
22 (44)
4 (8)
Prior bevacizumab, n (%) 28 (56)
Prior pelvic radiation, n (%) 43 (86)
Demographics and baseline characteristics
Note: Prior lines of therapy do not include chemotherapy given as part of curative treatment.
FIGO, International Federation of Gynecology and Obstetrics; GOG PS, Gynecologic Oncology Group performance status.
11
Treatment-emergent adverse event summary
• All t
r
ea ted patients (N = 50 ) ex perienced ≥1 AE;; s a fety findings from both
stages of the study were consistent
AE Grade 1–4 Grade 1–2 Grade 3 Grade 4
Patients with
≥1 TRAE, n (%)48 (96) 28 (56) 18 (36) 2 (4)*
TRAEs occurring in ≥30% of patients
Fatigue 26 (52) 26 (52) - -
Chills 26 (52) 26 (52) - -
Anemia 24 (48) 19 (38) 5 (10) -
Nausea 16 (32) 16 (32) - -
Fever 15 (30) 15 (30) - -
*The observed grade 4 TRAEs recorded in 2 patients were considered possibly related (lung infection [klebsiella related] and
sepsis; same patient) or probably related (hypotension and cytokine related symptoms; same patient) to treatment.
AE, adverse event; TRAE; treatment-related AE.
12
GOG 0265A prospective Phase 2 trial of the Listeria-based HPV inmunotherapy axalimogene filolisbac (AXAL) in second-
and third-line metastatic cervical cancer: An NRG Oncology Group trial
CI, confidence interval; OS, overall survival.
• Represents a 52%
improvement vs logistic
model-predicted milestone
survival rate of 24.5%
• The probability of this
survival advantage being
detected by chance vs a
true treatment effect was
0.02
• 8 patients remain alive as of
January 31, 2017
12-month and median overall survival1
0.9
0.4
0.2
0.0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
Ove
rall
surv
ival
Months
26 28 30 32 34 36 38 40 42
0.8
0.7
0.6
0.5
0.3
0.1
12-month OS rate: 38%,
range 12.02–40.6 months
(n = 19/50; primary endpoint)
50 47 35 25 22 21 19 13 9 4 3 3 3 3 3 3 2 1 1 1 1 0
Number of patients: 50
Events: 42 (84%)
Censored: 8 (16%)
Median OS: 6.2 months
95%CI: (4.4–12.3)
No. at risk:
13
ON HOLD
FDA
Pembrolizumab (anti-PD-1): KEYNOTE-158 (Fase II, n 98)Chung HC, et al. J Clin Oncol 2019
Características pacientes
- Edad 46 (24-75)
- PS 1 65,3%; M1 93,9%;
- PD-L1 +: 83%
- 92% epidermoides y 6% adenoc
- Líneas previas
1 → 35%; ≥2 → 65%
Respuestas globales
- Respuestas 13% (7,3-21,6)
- RC 3, RP 10, EE 17
- DOR no alcanzada
Las respuestas SÓLO en PD-L1 (n 77): 16%
SLP 2,1 m y SG 9,4 m
CC avanzado
Progresión ≥ 1 línea QT
PS 0 o 1
Pembrolizumab 200 mg/3 s
2 años o hasta prog o tox
PD-L1 (CPS, combined positive score) ≥1
Objetivo primario → Respuestas
Objetivo secundarios → DOR, SLP, SG, toxicidad
Mediana seguimiento 11,7 m (0,6-22,7)
GEICO Study design
Standard Concurrent Chemo-Radiation
R1:2
No Further Treatment
*TSR-0428 for 24 months≤12 weeks
*TSR-042: is an anti-PD1 IgG4 humanized monoclonal antibody that binds with high affinity to PD-1. TSR-042 will be administered using a 30 minute IV
infusion (with a -5 minute and +15 minute window permitted). Patients will receive a fixed 500 mg TSR-042 dose Q3W for the first 4 doses followed by a fixed 1000 mg TSR-042 dose Q6W for the remainder of the study.
PR / CR
Stratification Factors• Histology( squamous vs adenosquamous adenocarcinoma• FIGO Stage: IB2, IIA2 or IIB wIth pelvic positive lymph nodes vs III/IVA vs
any Stage with positive ParaAortic Lymph nodes• Partial Response vs Complete Response by RECIST Criteria v1.1
N=132
A RANDOMIZED, OPEN LABEL, PHASE II TRIAL OF ANTI-PD1, TSR-042, AS MAINTENANCE
THERAPY FOR PATIENTS WITH HIGH-RISK LOCALLY ADVANCED CERVICAL CANCER
AFTER CHEMO-RADIATION
Protocol Number: GEICO-78-CCoordinating Investigator: Ana Oaknin, MD, PhD
Dostarlimab
Anti-PD-1
ENGOT-Cx10/GEICO 68-C/BEATcc Trial Oaknin A, et al. ASCO 2019
Presente y Futuro del Cáncer de Cérvix Avanzado
Guión
1. Introducción
2. Enfermedad Avanzada
Tratamiento estándar
Papel de la inmunoterapia
3. Conclusiones
Conclusiones
1. Estadificación (FIGO 2018)
No se considera extensión en etapas Ia
Se subdivide etapas IB (IB1, IB2, IB3)
Se considera afectación ganglionar (IIIC1 y IIIC2)
1. Cirugía en Enfermedad Localizada
Cirugía abierta frente MIS
2. Enfermedad Localmente Avanzada
Estándar QT-RT
Estudios de mantenimiento tras QT-RT con inmunoterapia en marcha
4. Enfermedad Avanzada
Cisplatino (ó carboplatino), paclitaxel y bevacizumab como estándar
La inmunoterapia se incorpora
Impacto de la Vacunación
For invasive cancer in
women aged 20–29, we
project a 63%reduction in rates by
2025 with 80% vaccine
coverage and no cross-
protection
Muchas Gracias