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MARíA DE LA LUZ VALENCIA,OLGA F. SALAZAR
otras sustancias o estrategias que puedan blo-quear el inicio del proceso inflamatorio o de laenfermedad misma.
El asma se considera hoy una enfermedad
inflamatoria para la cual los esteroides podríanser fármacos de primera elección. Ellos actúan
en diferentes puntos de la reacción asmática,disminuyen el infiltrado de células inflamatoriase inhiben la producción de algunas de ellas, así
como la liberación de citoquinas y agentesproinflamatorios; reducen la secreción de moco
en las glándulas submucosas, mejoran la res-
puesta de los receptores 82 a los
broncodilatadores y controlan la permeabilidadvascular; éstas y otras acciones se traducen en
una mejoría clínica de los pacientes que sufren
crisis agudas, en disminución del número de
hospitalizaciones y consultas y, a largo plazo,
en un menor deterioro de la función pulmonar.
PALABRAS CLAVEASMAINFLAMACIÓNGLUCOCORTICOIDEsBRONCOEsPAsMO
INTRODUCCIÓN
A Partir de la década de los años 80, gracias alconocimiento de la fisiopatología del asma,considerada como proceso inflamatorio, los
corticosteroides se han convertido en fármacos deprimera línea para el tratamiento de la enfermedadque algunos han llamado "obstrucción aérea quemejora con glucocorticoides".
Los esteroides por vía inhalatoria para el trata-
miento del asma son fármacos seguros yefecti-vos, aunque deben usarse en dosis mínimas y
ppr el menor tiempo que requiera cada pacientesegún su enfermedad. El uso inadecuado de los
esteroides sistémicos, ya sea por vía oral o
parenteral, puede producir serios efectos secun-darios, algunos de ellos irreversibles. Los
esteroides, sin embargo, no curan el asma ni se
ha demostrado que reduzcan la mortalidad por
esta enfermedad; Dor tal razón se investigan
DOCTORA MARIA DE LA LUZ VALENCIA CH, Pediatra Neumóloga,Profesora Titular, Departamento de Pediatria y Puericultura, Unidadde Neumologia Infantil. DOCTORA OLGA FRANCISCA SALAZARBLANCO, Pediatra, Profesora Auxiliar, Departamento de Pediatria yPuericultura. Ambas del Hospital Universitario San Vicente de Paúl yla Universidad de Antioquia, Medellin, Colombia.
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El avance en la síntesis de nuevos esteroidespara uso por vía inhalatoria los habilita para suempleo a largo plazo en el asma de los niños, conmínimos efectos secundarios sistémicos yescasosefectos locales.
dificar su molécula por medio de reacciones quími-cas para obtener compuestos más potentes y Conmenores efectos mineralocorticoides y mayor omenor vida media según la circunstancia clinica quese va a tratar. El efecto antiinflamatorio más poten-te se logra con la esterización de loS gruposhidroxilo (OH) de loS carbonoS 17 y 21 J modifica-ción ésta que es la clave de loS esteroidesinhalados para el asma (1 ).
A continuación se hace una revisión del uso delos glucocorticoides en el tratamiento del asma in-fantil.
¿QUÉ SON LOSGLUCOCORTICOIDES ?
MECANISMOS DE ACCIÓN DE lOSGlUCOCORTICOIDES EN El ASMA
Los esteroides, o glucocorticoides, son hormo-nas sintetizadas a partir del colesterol y secretadaspor las glándulas suprarrenales. Su estructura quí-mica corresponde al núcleo ciclopentano-perhidro-fenantreno y tjenen cuatro anillos designados dela letra A a la O, con carbonos adic}onales en lasposiciones 10 y 13 o como cadena lateral en el car-bono 17. Se llaman glucocorticoides porque uno desus principales efectos se ejerce sobre el metabo-lismo de la glucosa, aunque también intervienenen el de las grasas y las proteinas (1 ).
No está claro el mecanismo preciso de acción queexplique todas sus probables funciones en la enferme-dad; sin embargo, se conocen ciertas acciones que ayu-dan a entender algunos de sus múltiples efectos:
1. Efectos moleculares
El cortisol o hidrocortisona es el esteroide más po-tente y posee un 95% de toda la actividadglucocorticoide. Su producción obedece a un sistemaclásico de retroalimentación hormonal en el cual el pro-ducto secretorio (cortisol) inhibe la producciónhipofisiaria de hormona trófica (ACTH) que a su vezregula la producción de cortisol por la suprarrenal.
El ritmo circadiano de producción de losesteroides se establece por la secreción de ACTHen pulsos de 24 horas, con concentraciones máxi-mas entre las 5 y 7 am. y mínimas entre las 3 y 6pm. Dicho ritmo se modifica por el estrés, los hábi-tos corporales, la depresión y las alteraciones enel ciclo sueño-vigilia.
La gran lipofilia de los esteroides y particular-mente delos inhalados favorece su rápido ingresoa las células blanco que son las epiteliales y las delos vasoS' bronquiales, para unirse a los numerosos
receptores citosólicos, desplazarse hasta el núcleo,unirse al ADN e iniciar la modificación de un gendeterminado, que se traduce finalmente en inhibi-ción de la transcripción de citoquinas implicadas enla inflamación. Se conocen cerca de 100 genes di-ferentes involucrados en este proceso (2). Tambiénse conocen receptores de esteroides que se unena ciertos factores de transcripción activados porcitoquinas que inhiben a su vez la síntesis de nue-vas citoquinas proinflamatorias.
2. Efectos celulares
Los esteroides ejercen un efecto inhibidor directodentro de las células inflamatorias comprometidas conel asma como los macrófagos, los linfocitos T, loseosinófilos y las células epiteliales. Disminuyen laproducción de citoquinas mediadas por eosinófilos,como se observa en pacientes asmáticos tratados conellos, quienes presentan una reducción en el número
Con el descubrimiento en 1930 del potente efec-to antiinflamatorio del cortisol se ha tratado de mo-
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trechamiento de la vía aérea también es variable;los esteroides pueden hacer menos sensible la víaaérea a los espasmógenos pero su papel está limi-tado si ya se alcanzó el estrechamiento máximo dedicha vía (8).
5. Prevención de cambios irreversibles
El uso de esteroides puede prevenir el desarro-llo de la obstrucción irreversible al flujo aéreo enalgunos pacientes asmáticos. Hay evidencia de quecon ellos se reduce la pérdida anual de funciónpulmonar en los niños asmáticos tratados
precozmente (8,9).
de eosinófilos circulantes y en la vía aérea, especial-mente de los de baja densidad, o sea los activosmetabólicamente (3-5).
No ejercen un efecto directo sobre los mastocitospero sí lo hacen indirectamente a través de la disminu-ción en la síntesis de IL3, factor de las célulaspluripotenciales necesarias para la sobrevida de losmastocitos (4).
3. Efectos sobre la inflamación en el asma
El efecto antiinflamatorio de los esteroides enel asma podría deberse a una disminución de la exu-dación proteica y de la secreción mucosa de la víaaérea, así como del número de macrófagos,mastocitos, monocitos, linfocitos T y eosinófilos enel epitelio y la sub mucosa bronquial. Con losesteroides inhalados se logra revertir en algún gra-do la hiperplasia y el engrosamiento del epiteliobronquial; esto depende del tiempo previo de evo-luciÓn de la enfermedad en el momento de iniciarsu uso, así como de la severidad de los cambiosinflamatorios y metaplásicos ya existentes (4, 6).
MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS
ESTEROIDES
Los esteroides ingresan al citoplasma de la cé-lula por un proceso de difusión pasiva facilitado porsu gran lipofilia; allí se encuentran sus receptoresque son proteínas fijadoras de ADN. El esteroidese une a ellos por el extremo carbono terminal ydesencadena una reacción alostérica que permiteinteractuar con los genes. El complejo esteroide-receptor se dirige posteriormente al núcleo, formael complejo esteroide-receptor-ARNm y se inicia lanueva síntesis de proteínas con la consecuente al-teración de la función celular (10).
4. Efecto sobre la hiperreactividad de la vía
aérea
El asma se caracteriza por la hiperreactividadde la vía aérea frente a muchos estímulos, fenÓme-no muy relacionado con la inflamación de la mis-ma, de tal manera que al reducir la inflamaciónmerma considerablemente la hiperreactividad. EFECTOS DE LOS EsTEROIDEs
El tratamiento crónico con esteroides disminuyela hiperreactividad a la histamina, a los agonistascolinérgicos, al ejercicio, al aire, al frío, a lasbradiquininas ya otros alergenos e irritantes. Esteefecto se ve después de algunas semanas de uso yalcanza el máximo al cabo de algunos meses detratamiento (6,7).
Los efectos de los esteroides dependen de lainteracción de varios factores: El compuesto, elpaciente y la enfermedad. En relación con el com-puesto influyen el tipo, o sea su mayor o menor efec-to antiinflamatorio o mineralocorticoide, la dosisempleada, la vía y tiempo de administración y lavida media del fármaco.
El efecto de los esteroides sobre lahiperreactividad es variable de uno a otro pacien-te, presumiblemente debido a que el grado de es-
En cuanto al paciente son importantes el estadoclínico, la gravedad de la enfermedad, las enfer-
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medades concomitantes, la edad y el sexo, que al-teran la cinética del compuesto.
Existen estudios que muestran la eficacia de losesteroides inhalados para prevenir lasexacerbaciones del asma por infecciones respira-torias superiores virales. cuando se usan antes de20 horas del inicio de los sín,tomas de la infección;de esta forma, se disminuye el número de consul-tas y hospitalizaciones por la enfermedad (14-18}.
Los factores dependientes de la enfermedad son
el tipo, la gravedad yel tiempo de evolución (11).
USO CLíNICO DE LOS ESTEROIDESEN EL ASMA DE LOS NIÑOS .
La budesonida también es efectiva para el tra-tamiento de las sibilancias recurrentes del lactante
(19,20).1. Esteroides inhalados
Los esteroides inhalados disponibles en nues-tro medio son tres: Dipropionato de beclometasona,Budesonida y Propionato de fluticasona, que seconsiguen como inhaladores de dosis medida (M DI).
Farmacocinética: El 90% del fármaco inhaladose deglute, pero este porcentaje disminuye noto-riamente si se usa una cámara espaciadora. El fár-maco absorbido por el tracto gastrointestinalllegaal hígado donde se inactiva por efecto de metabo-lismo de primer paso. El 10% del compuestoinhalado va al pulmón y por la circulación pulmonara la sistémica; esta fracción contribuye a los efec-tos secundarios sistémicos (21 ).
Las dosis para los niños oscilan, para el casode la fluticasona, desde 100 hasta 800~gld ia se-gún la gravedad de la enfermedad (Figura N° 4).El más potente es la fluticasona, la cual puede usar-se, además, en dos dosis diarias con excelentesresultados ( 12) .
Efectos secundariosLos esteroides inhalados se aceptan como
fármacos de primera línea para el tratamiento delasma moderada y severa y en algunos casos de laleve; se recomienda su uso cuando se requiere elempleo frecuente del broncodilatador, es decir másde una vez por día o más de tres veces por semana(13).
a. Locales: Dependen de la frecuencia de ad-ministraciÓn y del dispositivo espaciador que seemplee; el uso de inhalocámara los reduce consi-derablemente.
La disfonía se presenta en un tercio de los pa.cientes, al parecer por miopatía de los músculosde la laringe; es reversible con la supresión deltra.tamiento y por lo general no entorpece las activi.dades habituales del paciente, a menos que seacantante.
Las dosis iniciales deben ser bajas y se au-mentan hasta que se controle la enfermedad o seacuando el paciente alcance la función pulmonarnormal, o la más cercana a ella, sin necesidad deaplicaciones frecuentes de broncodilatadores. Lasdosis recomendadas para los casos de asma agu-da deben aplicarse cada seis u ocho horas y modi-ficarlas cuando se estabilice el cuadro clínico.
La candidiasis oral es común con la administra-ción prolongada pero con el uso de inhalocámaray el enjuague bucal posterior a la inhalación se dis-minuye mucho su incidencia, ya que así se deposi-ta menor cantidad del esteroide en la orofaringe.Cuando la dosis necesaria es menor de 400 ~gl
día de beclometasona o de 100 ~gldía defluticasona puede administrarse una sola vez aldía, idealmente en la mañana.
La tos y la irritación de la garganta se puedenpresentar por broncoconstricción refleja cuando se
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dan esteroides con inhalador de dosis medida, de-bido a las sustancias propelentes de los aerosolespresurizados. Desaparecen con los inhaladores depolvo seco (13).
Se cuestiona si los esteroides predisponen a in-fecciones del tracto respiratorio inferior, a tubercu-losis pulmonar ya atrofia del epitelio bronquial; sinembargo, no hay estudios que confirmen estos ha-
Ilazgos (22,23).
b. Efectos sistérnicos: Se discute si se presen-tan realmente con la inhalación del esteroide; losestudios al respecto se basan en marcadoresbioquímicos que muchas veces tienen escasa re-levancia clínica; se requiere el seguimiento a largoplazo de un gran número de pacientes y estudioscontrolados con sujetos escogidos para determinarsi los efectos corresponden realmente al fármaco(13,24,25). Dichos efectos dependen, en general,de factores como la dosis, el sitio y la forma dedistribución y las diferencias en las respuestas in-dividuales al compuesto.
La inhalocámara reduce considerablemente elvolumen de droga absorbido en la circulación sinafectar la que llega al pulmón a ejercer su acciónantiinflamatoria.
La supresión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, uno de los efectos más estudiados,depende de la dosis, la duración del tratamiento yla frecuencia de administración; con el uso prolon-gado a dosis bajas se podría alterar el incrementodel cortisol como respuesta al estrés.
La budesonida en dosis de 2.000 I.Jg/día tuvoefecto sobre la disminución del cortisol sérico enhoras de la mañana pero éste se mantuvo dentrode rangos normales. Existe consenso en que dosismenores de 400I.Jg/día no ocasionan supresión deleje hipotálamo-hipofisiario (13,22, 26, 27).
1. Se discute el efecto sobre la masa ósea por dismi-nución de la formación y aumento de la resorción, la su-presión del eje hipotálamo-hipofisiario, la disminución dela absorción de calcio con posterior osteoporosis y elmayor riesgo de fracturas patológicas. Esta secuencia deeventos no ha sido comprobada (13).
2. Algunos estudios demuestran la relación delos esteroides inhalados con la reducción del me-tabolismo del colágeno, lo que podría explicar, encasos de tratamientos prolongados en niños, los po-sibles trastornos del crecimiento (28).
3. Otros autores proponen múltiples mecanis-mos y alteraciones endocrinas y metabólicas quepodrían explicar la influencia de los esteroidesinhalados sobre la velocidad de crecimiento y la tallafinal de los niños tratados crónícamente (29). Deotra parte, el estudio aleatorio doble ciego de Alleny col. (30) no encontró dif~encia significativa enla velocidad de crecim1ento de niños prepúberestratados con propionato de fiuticasona a dosis de50 y 100 ~g, administrado dos veces al día, duran-te un año, comparados con un placebo. Es decir,frente a los riesgos de alterar el crecimiento y latalla final de los niños con asma y uso crónico deesteroides inhalados, para reducir éstos y otrosposibles efectos indeseables, debe monitorizarsey evaluar periódicamente cada paciente y emplearlas mínimas dosis y por el tiempo mínimo necesa-rio para el control de la enfermedad (31) .
Tampoco se han encontrado cambios en la glicemia oen la secreción de insulina en pacientes que usan eldipropionato de beclometasona en dosis de 800 ~gldía,aunque sí se encuentra una mayor resistencia a la insulinaque, paradójicamente, disminuye con el aumento de ladosis de beclometasona o budesonida; no se han confir-mado alteraciones del colesterol y los triglicéridos conlas dosis mencionadas.
Los esteroides inhalados pueden reducir el nÚ-mero de eosinófilos circulantes al inducir la sínte-sis de algunas sustancias que promueven suapoptosis y disminuir la de otras que promueven
En cuanto a su efecto sobre el metabolismo óseo
y el crecimiento se sabe lo siguiente:
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Hay evidencia de que la efectividad de laprednisona o I,a prednisolona orales al ingreso aurgencias de pacientes con crisis severas. es simi-lar a la obtenida con la metilprednisolona** o lahidrocortisona*** por vía parenteral. En cualquierade los dos casos el efecto se produce después de 4horas desde la toma o aplicación (33-35). En pa-cientes que tienen vómito o intolerancia a la víaoral se debe usar el esteroide por vía parenteral.
La metilprednisolona se debe considerar en pri-mer lugar antes que la hidrocortisona u otrosesteroides parenterales por su gran afinidad por eltejido pulmonar y sus menores efectosmineralocorticoides (36,37).
Efectos colaterales
Situaciones como la hiperglicemia, la obesidad,el cambio en la distribución de la grasa (patróncushinoide), la disminución en la absorción de cal-cio y la retención de sodio, se presentan con tra-tamientos menores de dos meses (11.13, 38). Lahipertensión arteria! sistémica puede presentarsecon sólo dos semanas de tratamiento; la úlcerapéptica o la pancreatitis se presentan antes de unmes de tratamiento.
Efectos como el pseudotumor cerebral, las altera-ciones en el humor, los estados depresivos o eufóri-cos y hasta una psicosis pueden ocurrir en ocasiones,independientemente del tiempo de tratamiento.
su formación en la médula ósea (13).
Sobre el sistema nervioso central se han descri-to muy raramente alteraciones en la estabilidademocional con manifestaciones de euforia, depre-siÓn, agresividad e insomnio. No está claro si de-penden directamente de los esteroides 0 si hay otrosfactores desencadenantes (25, 32).
Ya están disponibles en nuestro medio losinhaladores de polvo seco. La Budesonida seencuentra en turbohaler de 100 ~g/dosis*. Es unsistema tan efectivo como el inhalador de dosismedida, sin los propelentes que tiene éste y conmenores efectos colaterales locales.
2. Esteroides sistémicos
En la actualidad hay pocas indicaciones para suuso. En las reactivaciones severas se recomien-dan ciclos cortos de tres a siete días. Las dosis demantenimiento por vía oral se requieren sólo enlos niños con asma severa que no respondan a losbroncodilatadores y los esteroides inhalados. cuan-do se requieran, debe disminuirse periódicamentela dosis, según la evolución del paciente, hasta elcontrol de la enfermedad con una dosis mínimadiaria y posteriormente iniciar un esquema de díasalternos que disminuye sustancial mente los efec-tos secundarios; este método infortunadamentefalla si el paciente omite una dosis. Siempre que seusen por más de siete días debe hacerse el des-censo escalonado de la dosis (24). En los niños nodeben usarse esteroides de depósito.
Dosis recomendadas: En las crisis agudas y se-veras, una dosis de 1 a 2 mg/día de prednisona oprednisolona, durante cinco a siete días, puede me-jorar clínicamente al paciente y disminuir el número dehospitalizaciones; sin embargo, más de 4 ciclos deesteroides orales por año pueden ocasionar la supre-sión del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal.
La catarata subcapsular posterior puede presen-tarse después de dos meses de tratamiento (13, 39)lo mismo que la necrosis avascular de la cabezadel fémur; estos efectos son irreversibles.
Otras alteraciones pueden ser: miopatía,osteoporosis y alteración de las inmunidades celu-
Pulmicort Laboratorios Astra
..Solumedrol
...Solucortef
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se define como falta de respuesta a la dosis de 40mg/día de prednisona durante dos semanas (13).Dentro de este grupo!existe otro que requiere parael control de la enfermedad dosis mayores que lasmencionadas. Antes de hacer el diagnóstico de re-sistencia se deben descartar trastornos en la ab-sorción o depuración del fármaco.
lar y humoral con mayor susceptibilidad a las infec-
ciones oportunistas (19,35,40).
EFICACIA CLíNICA EN EL
ASMA INFANTIL
Los esteroides se consideran efectivos en elcontrol de todos los grados de severidad del asmay en todas las edades (15,16,41- 46). Su uso enlos episodios agudos de asma infantil leve y mode-rada demuestra que el Flujo Espiratorio Forzado(FEF) al primer segundo y la Capacidad Vital For-zada (CVF) mejoran notoriamente más rápido queen los pacientes que no los reciben (47- 49).
La prevalencia de la resistencia oscila entre 1 :1.000 y 1: 10.000, generalmente en familias deasmáticos con asma crónica severa conexacerbaciones nocturnas frecuentes (13). El me-canismo que se postula para este caso es de tipogen ético y consJste en un defecto celular para larespuesta a los esteroides los cuales no producenla disminución normal de la síntesis de citoquinaslocales ni el descenso en los linfocitos y monocitosperiféricos. Otro mecanismo es el de la inactividaddel complejo esteroide-receptor por déficit en laactivación normal de la proteína AP-1 con la expo-
sición a las citoquinas proinflamatorias.
Con el uso combinado de broncodilatadores(agonistas 82) y esteroides disminuyesignificativamente la frecuencia de hospitalizacio-nes en los niños más enfermos (50).
Otro ejemplo de la eficacia de los esteroides enel tratamiento del asma infantil es el estudiomulticéntrico que comparó varios regímenes de tra-tamiento de la enfermedad obstructiva de las víasaéreas y encontró mejoría más intensa con el usocombínado de un broncodilatador y un esteroidefrente a la combinación de un broncodilatador y unanticolinérgico o de un broncodilatador y unplacebo. En el grupo de estudio se encontró ade-más aumento hasta del 80% del Volumen EspiratorioForzado (VEF) al primer segundo después de tresmeses de tratamiento con esteroides, el cual semantuvo más allá del año; en este grupo tambiénse elevó a más del doble la concentración dehistamina necesaria para provocar broncoespasmo,valor que no se modificó en los otros dos (48).
Otra posibilidad para explicar la resistencia esque la inflamación en el asma ejerza una acción pri-maria contra el efecto antiinflamatorio de losesteroides por interacción directa con el receptorpara éstos y con la proteína AP-1 ; también podríainhibirse la transcripción de un elemento proteicoAMPciclico-dependiente activado ante la exposicióna altas dosis de agonistas 82.
FUTURO DEL USO DEEsTEROIDEs EN ASMA
Se estudian actualmente nuevos compuestoscon menores efectos sistémicos y de mayor poten-cia. Una posibilidad es la síntesis de esteroidescon selectividad por las estearasas de la circula-ción pulmonar que los inactivarían en ese sitio yevitarían el paso a la circulación y por tanto losefectos sistémicos consecuentes (13).
RESISTENCIA A LOS CORTICOIDEs
Aunque la gran mayoría de loS pacientesasmáticos responde al tratamiento con esteroides,existe una minoría que no10 hace. Esta resistencia
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FUTURO DEL TRATAMIENTO
DEL ASMA
Investigaciones Médicas de la Facultad de Medici-na de la Universidad de Antioquia, su gentil cola-boraciÓn con la lectura y corrección del manuscritodel presente artículo.Con el uso de esteroides no se ha demostrado
disminución de la mortalidad por asma; además, esclaro que no curan la enfermedad; por esto las in-vestigaciones actuales buscan: SUMMARY
1. Inhibidores o supresores de la respuestainflamatoria: Por medio de antagonistas de lasneurocininas, inhibidores de la fosfodiesterasa,anticuerpos monoclonales para receptores de IgEy moléculas de adhesión. Ya se dispone en nuestromedio de los antileucotrienos, fármacos que pro-meten gran efectividad en el control de la inflama-ciÓn asmática.
GLUCOCORTICOIDS IN THE TREATMENT OFASTHMA IN CHILDREN
Today, asthma is considered an inflammatorydisease; steroids could be the drugs of choice for
its treatment since they work at different points of
the asthmatic reaction, decreasing the infiltration
of inflammatory cells, and inhibiting the productionof some of them and the release of citokines and
other proinflammatory agents; they also diminish
mucus secretion in the submucosal glands, improvethe response of B2 receptors to bronchodilators andreduce vascular permeability. These and other
actions manifest themselves in clinical
improvement, less frequent acute crises,
hospitalizations and consultations, and lesser
deterioration of pulmonary function.
2. Identificación de genes del asma: Análisis de
segregación o tamizaje para encontrar nuevos
genes implicados en la enfermedad y determinar
cuáles son los más importantes en su iniciación y
mantenimiento.
3. Intervención inmunológica por medio del in-cremento del fenotipo Th1 y la disminución del Th2en la vida temprana, estrategias para abolir losalergenos ambientales e inmunización parental conadyuvantes selectivos de Th1.
Though inhaled corticosteroids are safe and
effective drugs in children, they must be used
at minimal doses and during the shortest timerequired by patients. Inadequate use of
systemic corticosteroids, either oral or
parenteral, can have undesirable effects, some
of them irreversible. Corticosteroids neither
cure asthma nor reduce its mortality; that is the
reason for the active search of other substances
or strategies to reduce or block the inflammatory
process or the disease itself.
4. Identificación de factores ambientales quecontribuyan a la susceptibilidad del huésped (50).
AGRADECIMIENTOS
Las autoras agradecen al Doctor Rafael
Manotas, Médico Pediatra, Profesor del Centro de
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