Upload
internet
View
126
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
MARCADORES MARCADORES INFLAMATÓRIOS E INFLAMATÓRIOS E
RESISTÊNCIA INSULÍNICA RESISTÊNCIA INSULÍNICA NA OBESIDADE E NA OBESIDADE E
SÍNDROME METABÓLICASÍNDROME METABÓLICA
Jacqueline I Alvarez-LeiteJacqueline I Alvarez-Leite
[email protected]@ufmg.br
Laboratório de Bioquímica NutricionalLaboratório de Bioquímica Nutricional
Departamento de Bioquímica e ImunologiaDepartamento de Bioquímica e Imunologia
Instituto Alfa de GastroenterologiaInstituto Alfa de Gastroenterologia
UFMGUFMG
Expert Panel. JAMA 2001;285:2486-2497.
Circunferência cintura Circunferência cintura (cm)(cm)
Homen: >102; mulher: Homen: >102; mulher: >88>88
Obesidade Obesidade VisceralVisceral
< 40 (Homem); < 40 (Homem); < 50 (mulher)< 50 (mulher)HDL-c (mg/dl) HDL-c (mg/dl)
110 mg/dl110 mg/dlGlicemia de jejumGlicemia de jejum
130/130/ 85 mm Hg 85 mm HgPressão arterialPressão arterial
150 mg/dl150 mg/dlHipertriglicerideHipertrigliceridemiamia
Nível de DefiniçãoNível de DefiniçãoFatores de Risco Fatores de Risco (( 3) 3)
SÍNDROME METABÓLICA (ATPIII)SÍNDROME METABÓLICA (ATPIII)
Alterações metabólicas pelo Alterações metabólicas pelo excesso de peso.excesso de peso.
Lipólise Gordura Visceral = Lipólise Gordura Visceral = leito esplâncnicoleito esplâncnico
Lipólise gordura subcutânea Lipólise gordura subcutânea = circulação sistêmica= circulação sistêmica
ADIPOCITOS PARTICIPAM DE:
•Regulação do balanço energético e Regulação do balanço energético e
ingestão de calóricaingestão de calórica
•Imunidade: proteínas do complementoImunidade: proteínas do complemento
•Sensibilidade a insulina: adiponectinaSensibilidade a insulina: adiponectina
•Angiogênese: VEGFAngiogênese: VEGF
•Inflamação: leptina, adiponectina, Inflamação: leptina, adiponectina,
resistina TNF alfa e IL-6resistina TNF alfa e IL-6
•Pressão arterial: angiotensinogênioPressão arterial: angiotensinogênio
•Reprodução: leptinaReprodução: leptina
•Metabolismo lipídico: Prot ligada ao Metabolismo lipídico: Prot ligada ao
retinol, CETPretinol, CETP
ADIPOCINASADIPOCINAS Identificação: Secreção pelo tecido adiposoIdentificação: Secreção pelo tecido adiposo In vitro: adipocina retirada de adipócitos In vitro: adipocina retirada de adipócitos
isolados ou daqueles derivados de pré isolados ou daqueles derivados de pré adipócitosadipócitos
In vivo: Detetecção de adipocina maior nos In vivo: Detetecção de adipocina maior nos capilares venosos do tecido adiposo que no capilares venosos do tecido adiposo que no sangue arterialsangue arterial
Expressão gênica: vista em TA ou adipócitosExpressão gênica: vista em TA ou adipócitos 15 adipocinas foram identificadas15 adipocinas foram identificadas
Tecido adiposo secreta substâncias Tecido adiposo secreta substâncias (adipocinas)(adipocinas)
•SHARMA & CHETTY, 2005SHARMA & CHETTY, 2005
• TNFTNF αα
• ResistinaResistina
• AdiponectinaAdiponectina
• IL-6IL-6
• PAI-1PAI-1
• LeptinaLeptina
• AGLAGL
• AngiotensinogênioAngiotensinogênio
•VisfatinaVisfatina
• IL- 1 IL- 1
Tecido Adiposo como Tecido Adiposo como tecido endócrinotecido endócrino
Na obesidade = aumenta tecido adiposo Na obesidade = aumenta tecido adiposo e aumenta e aumenta a a concentraçãoconcentração de de adipocinas adipocinas no sangue, exceto adiponectinano sangue, exceto adiponectina
Produção adipocinas maior na obesidade Produção adipocinas maior na obesidade visceralvisceral
LeptinLeptinaa
- Proteína codificada pelo gene ob- Proteína codificada pelo gene ob
- Mutação do gene (camundongo ob/ob): Mutação do gene (camundongo ob/ob):
obesidade grave ou mutação do receptor (db/db obesidade grave ou mutação do receptor (db/db
ou rato ou rato ZZuckerucker))
- ProPro peptídeo: 167 Aa. peptídeo: 167 Aa.
-Madura: 4 alfa hélices semelhante a citocinas e 2 Madura: 4 alfa hélices semelhante a citocinas e 2
folhas beta. folhas beta. Receptor leptina com 6 isoformas por splicing Receptor leptina com 6 isoformas por splicing
alternativo de 1 gene: Domínio extracelular idêntico alternativo de 1 gene: Domínio extracelular idêntico
mas o intracelular variável.mas o intracelular variável.
•Ob-Rb: funcional. Possui sítios de fosforilação para Ob-Rb: funcional. Possui sítios de fosforilação para
transmissão do sinaltransmissão do sinal
•Ob-Ra: forma curta, mas sinaliza em alguns tipos Ob-Ra: forma curta, mas sinaliza em alguns tipos
celularescelulares
•Ob-Re: forma solúvel Ob-Re: forma solúvel
Produção LeptinaProdução Leptina Fonte: TA Branco (subcutâneo principal)Fonte: TA Branco (subcutâneo principal) Fontes secundárias: TA marron, placenta, músculo Fontes secundárias: TA marron, placenta, músculo
esquelético, epitélio gástricoesquelético, epitélio gástrico Taxa sangue: 1 a 30 ng/mL (3x maior em Taxa sangue: 1 a 30 ng/mL (3x maior em
mulheres que em homens de mesmo IMC)mulheres que em homens de mesmo IMC) Circula como monômero livre ou ligado ao Circula como monômero livre ou ligado ao
receptorreceptor Indução: alimentação, insulina, corticóides, Indução: alimentação, insulina, corticóides,
estrogênios e TNFestrogênios e TNF-- Inibição: AGL, Hormônio crescimento, ligantes de Inibição: AGL, Hormônio crescimento, ligantes de
PPARPPAR
Leptina e ObesidadeLeptina e Obesidade
Hormônio da SACIEDADEHormônio da SACIEDADE Regula a ingestão alimentar em função das Regula a ingestão alimentar em função das
reservas energéticasreservas energéticas Homem: maiores taxas em obesos (contrario Homem: maiores taxas em obesos (contrario
animais)animais) 2 hipótese: 2 hipótese:
• Perde seu papel reguladorPerde seu papel regulador• Resistência a leptinaResistência a leptina
AdiponectinaAdiponectina
Proteína de 30 kDa com 230 Aa com uma Proteína de 30 kDa com 230 Aa com uma seqüência sinal, um domínio globular no C terminal seqüência sinal, um domínio globular no C terminal e um domínio colágeno-like no N terminal. e um domínio colágeno-like no N terminal.
Oligomerização essencial para sua funçãoOligomerização essencial para sua função 2 receptores: 2 receptores:
AdipoR1: expresso músculo – grande afinidade AdipoR1: expresso músculo – grande afinidade domínio globulardomínio globular
Adipo R2: presente no fígado e fixa 2 formasAdipo R2: presente no fígado e fixa 2 formas
Atividade diferente depende do órgão e do tipo Atividade diferente depende do órgão e do tipo receptorreceptor
AdiponectinaAdiponectina
Adipocina mais abundante no sangue (5-30 Adipocina mais abundante no sangue (5-30 ng/mL)ng/mL)
Fonte: adipocito (porem taxa sangue não Fonte: adipocito (porem taxa sangue não varia com adiposidade)varia com adiposidade)
Relação inversa entre [sangue] e IMCRelação inversa entre [sangue] e IMC Indução: Insulina, ligante PPARIndução: Insulina, ligante PPAR Glicocorticoides, testosterona TNF Glicocorticoides, testosterona TNF e IL- e IL-
66
Funções da AdiponectinaFunções da Adiponectina
Antidiabético: aumenta sensibilidade a Antidiabético: aumenta sensibilidade a insulina insulina
Fígado: Forma Fígado: Forma hexamhexamérica e multimérica érica e multimérica estimulam fosforilação do receptor de insulina estimulam fosforilação do receptor de insulina e oxidação dos AG, diminuem a e oxidação dos AG, diminuem a gliconeogênesegliconeogênese
Músculos: trimero estimula utilização de Músculos: trimero estimula utilização de glicose e oxidação AGglicose e oxidação AG
Defeito da oligomerização pode originar DM Defeito da oligomerização pode originar DM tipo2tipo2
AdiponectinaAdiponectina
Captação de glicose (músculos)Captação de glicose (músculos)
GGlicemialicemia
Oxidação lipídicaxidação lipídica
SSensibilidade à insulina ensibilidade à insulina
GGliconeogênese (fígado)liconeogênese (fígado)
EExpressão, proliferação de moléculas xpressão, proliferação de moléculas
de adesão (artéria)de adesão (artéria)
AAdesão, proliferação, fagocitose e desão, proliferação, fagocitose e
deposição de lipídeos deposição de lipídeos em em monócitosmonócitos
ResistinaResistina
Proteína de 12kDaProteína de 12kDa Faz parte de uma família de moléculas Faz parte de uma família de moléculas
encontradas nos sítios inflamatóriosencontradas nos sítios inflamatórios Secretada como dímeroSecretada como dímero,, mas existe também mas existe também
como molécula de alto peso molecularcomo molécula de alto peso molecular Não tem receptor identificadoNão tem receptor identificado
Produção de ResistinaProdução de Resistina Fonte: mononucleares e M0 sangue e Fonte: mononucleares e M0 sangue e
secundariamente pré adipócitos, pâncreas e secundariamente pré adipócitos, pâncreas e placentaplacenta
Aumento dos níveis sangue em obesosAumento dos níveis sangue em obesos Regulada porRegulada por
Indução: corticoides, testosterona, Hormônio Indução: corticoides, testosterona, Hormônio crescimento, IL-1, IL-6, TNF crescimento, IL-1, IL-6, TNF
Inibição: ligante PPAR, insulina, epinefrina.Inibição: ligante PPAR, insulina, epinefrina.
Funções da ResistinaFunções da Resistina
Resistência a insulina: reduz utilização Resistência a insulina: reduz utilização de glicose músculo e aumenta produção de glicose músculo e aumenta produção hepáticahepática
Porem a relação entre resistina e DM2 Porem a relação entre resistina e DM2 não esta claramente estabelecida no não esta claramente estabelecida no homem.homem.
Papel das Papel das AAdipocinasdipocinas
ResistinaResistina
exerce ação oposta à da insulina, exerce ação oposta à da insulina, reduzindo sua capacidade de reduzindo sua capacidade de metabolizar glicose adequadamentemetabolizar glicose adequadamente,, favorecendo, assim, o aumento das favorecendo, assim, o aumento das concentrações de glicose no sangueconcentrações de glicose no sangue
FFacilita a ação da insulina, reduzindo acilita a ação da insulina, reduzindo o risco de diabeteso risco de diabetes
AdiponectinaAdiponectina
VisfatinaVisfatina
Produzida TA abdominal e secundariamente Produzida TA abdominal e secundariamente fígado, músculo esquelético, linfócitos e medula fígado, músculo esquelético, linfócitos e medula óssea (chamado de fator acelerador de colônia de óssea (chamado de fator acelerador de colônia de célula pré B – PEBF)célula pré B – PEBF)
Relação entre [sangue] e IMCRelação entre [sangue] e IMC Função endócrina semelhante a insulina: fixa e Função endócrina semelhante a insulina: fixa e
ativa receptor de insulina (mas níveis sangue só ativa receptor de insulina (mas níveis sangue só 3-10% da insulina)3-10% da insulina)
Função autocrina/paracrina potencial: Função autocrina/paracrina potencial: adipogênese.adipogênese.
Os níveis de adiponectina são Os níveis de adiponectina são inversamente relacionados a quantidade inversamente relacionados a quantidade de tecido adiposo no corpo e os de de tecido adiposo no corpo e os de resistina são diretamente relacionadosresistina são diretamente relacionados
Perfil hormonal que favorece DM e Perfil hormonal que favorece DM e DCVDCV
GORZELNIAK et al., 2002; SHARMA & CHETTY, 2005GORZELNIAK et al., 2002; SHARMA & CHETTY, 2005
ANGIOTENSINA II E DIFERENCIAÇÃO DE ANGIOTENSINA II E DIFERENCIAÇÃO DE ADIPÓCITOSADIPÓCITOS
Insulina, hidrocortisona Insulina, hidrocortisona
hormônio tireoidianohormônio tireoidiano
Estimulam a diferenciação dos Estimulam a diferenciação dos pré-adipócitos em adipócitospré-adipócitos em adipócitos
+ Angiotensina II+ Angiotensina II
Supressão da diferenciação, Supressão da diferenciação, sendo sendo concentracconcentracãão o --
dependentedependente
+ bloqueador do receptor + bloqueador do receptor da Angiotensina IIda Angiotensina II
Diferenciação dos adipócitos Diferenciação dos adipócitos novamente estimulada, também de novamente estimulada, também de maneira concentração -dependentemaneira concentração -dependente
JANKE et al. (2002)JANKE et al. (2002)
PCR E MERAMENTE UM MARCADOR OU PARTICIPA DA PATOGENESE DE DCV
Desordens Metabólicas
•Obesidade•Hipertensão•Hipertrigliceridemia•HDL-c Baixo•Hiperinsulinemia
AUMENTO DA PCR EM PACIENTES EM AUMENTO DA PCR EM PACIENTES EM RISCO DE DCV COM FATORES DA SMRISCO DE DCV COM FATORES DA SM
IL-6IL-6
(SMITH, 2002; LYON et al., 2003; REXRODE et al., 2003).(SMITH, 2002; LYON et al., 2003; REXRODE et al., 2003).
- - Lipólise Lipólise
- - leptina leptina
- - PCR PCR
- - Fosforilação receptor da Fosforilação receptor da
insulinainsulina
- - GLUT-4 (músculo, adiposo)GLUT-4 (músculo, adiposo)
TNF-TNF-αα
- Produzido por adipócitos Produzido por adipócitos e e macrófagos no macrófagos no
tecido adiposo tecido adiposo
- Expressão e secreção elevadas humanos - Expressão e secreção elevadas humanos
obesos.obesos.
• induz apoptoseinduz apoptose• inibe a lipogênese inibe a lipogênese (LLP, GLUT-4 e acetil CoA (LLP, GLUT-4 e acetil CoA sintase) sintase)
• aumenta a lipóliseaumenta a lipólise
• aaumenta glicemiaumenta glicemia
(ARNER, 1995)(ARNER, 1995)
WINKLER et al. (2003) e KAHN & FLIER (2000)WINKLER et al. (2003) e KAHN & FLIER (2000)
TNF-TNF-αα em obesos em obesos IL-6, PCR, IL-6, PCR,
PAI-1, PAI-1,
leptinaleptina
Moléculas de adesão no endotélioMoléculas de adesão no endotélio
ARNER, 1995; CIGOLINI et al., 1999;ARNER, 1995; CIGOLINI et al., 1999;
Neutralização de TNF-Neutralização de TNF-αα melhora melhora captação de glicose em resposta à captação de glicose em resposta à
insulina.insulina. HOTAMISLIGIL et al. (1993)HOTAMISLIGIL et al. (1993)
Adiponectina e GLUT-4 no tecido adiposoAdiponectina e GLUT-4 no tecido adiposo
McGill JB et al. McGill JB et al. DiabetesDiabetes. 1994;43:104-109.. 1994;43:104-109.
PAI-1 aumenta comPAI-1 aumenta com
- hiperinsulinemia - hiperinsulinemia
- hipertrigliceridemia- hipertrigliceridemia
•PAI-1 inibe a fibrinólise e assim, PAI-1 inibe a fibrinólise e assim, juntamente com o fibrinogênio juntamente com o fibrinogênio funciona como perpetuador do funciona como perpetuador do estado protrombótico.estado protrombótico.
•Aumenta risco de IAM, ACV Aumenta risco de IAM, ACV isquêmico, tromboemboliasisquêmico, tromboembolias
PAI-1: INIBIDOR DO ATIVADOR DE PLASMINOGPAI-1: INIBIDOR DO ATIVADOR DE PLASMINOGÊÊNIO –1 NIO –1
Atividade de PAI-1 em Pacientes com Atividade de PAI-1 em Pacientes com Diabetes tipo 2Diabetes tipo 2
0
5
10
15
20
Ati
vid
ade P
AI-
1
McGill JB et al. McGill JB et al. DiabetesDiabetes. 1994;43:104-109.. 1994;43:104-109.
Magro
Não Diabéticos
Diabéticos
Obeso
Marcadores Inflamatórios e Pró-trombóticosMarcadores Inflamatórios e Pró-trombóticos
• TNFTNF αα
• ResistinaResistina
• AdiponectinaAdiponectina
• IL-6IL-6MARCADORESMARCADORESINFLAMATÓRIOSINFLAMATÓRIOS
MARCADORESMARCADORESPRÓ-TROMBÓTICOSPRÓ-TROMBÓTICOS • FibrinogênioFibrinogênio
• PAI-1 PAI-1
OBESIDADE E INFLAMACAO
Relação com função imune:Relação com função imune:
•Subalimentacao: imunossupressaoSubalimentacao: imunossupressao
•Obesidade: inflamacao cronica Obesidade: inflamacao cronica
Tecido adiposo possui M0 e este Tecido adiposo possui M0 e este numero aumenta com obesidadenumero aumenta com obesidade
•Interação entre linfócitos e Interação entre linfócitos e adipócitosadipócitos
•TA produz inúmeros fatores que TA produz inúmeros fatores que regulam Sistema Imuneregulam Sistema Imune
Leptina como agente anti-infeccioso
•Leptina aumenta apos infecçãoLeptina aumenta apos infecção
•Efeito meEfeito meddiado por citocinas pro-inflamatóriasiado por citocinas pro-inflamatórias
•Camundongo Ob/Ob sensível a infecçãoCamundongo Ob/Ob sensível a infecção
•Efeito Leptina- Citocinas antiinflamatóriasEfeito Leptina- Citocinas antiinflamatórias
Leptina e M0:Leptina e M0:Expressão Ob/RbExpressão Ob/RbEstimulação fagocitoseEstimulação fagocitoseAumento de citocina pro-Aumento de citocina pro-
inflamatórias, eicosanóides e Radicais inflamatórias, eicosanóides e Radicais livreslivresProliferação e ativação monócitosProliferação e ativação monócitosEstimuloEstimulo de atividade células NK de atividade células NK
Leptina como agente imunoestimulante
•Proteção timo contra apoptoseProteção timo contra apoptose
•Estimulação da maturação de linfócitosEstimulação da maturação de linfócitos
•Indução de resposta Th1Indução de resposta Th1
Adiponectina e InflamaçãoAdiponectina e Inflamação
Efeito antiinflamatórioEfeito antiinflamatório Relação inversa entre adiponectina e IL-Relação inversa entre adiponectina e IL-
6 ou PCR6 ou PCR Supressão de fagocitoseSupressão de fagocitose Redução da expressão de moléculas de Redução da expressão de moléculas de
adesao nas células endoteliaisadesao nas células endoteliais Inibição de TNF e IL-6 induzida por LPS Inibição de TNF e IL-6 induzida por LPS
em M0 e adipócitosem M0 e adipócitos Indução da expressão de IL-10 nos M0.Indução da expressão de IL-10 nos M0.
PATOGENIA DA SMPATOGENIA DA SM
Influências ambientaisInfluências ambientaisInfluências genéticasInfluências genéticas
Resistência à insulinaResistência à insulina• OBESIDADEOBESIDADE
• TABAGISMOTABAGISMO
• GORDURAS SATURADASGORDURAS SATURADAS
• SEDENTARISMOSEDENTARISMOHiperinsulinemiaHiperinsulinemia
Metabolismo Metabolismo de glicosede glicose
Metabolismo Metabolismo de Ác.úricode Ác.úrico
DislipidemiaDislipidemia HemodinâmicaHemodinâmica HemostáticaHemostática
Intolerancia à Intolerancia à glicoseglicose
HiperuricemiaHiperuricemiaGotaGota
UrolitiaseUrolitiase
HiperaHiperatividade simpáticatividade simpáticaRetenção de NaRetenção de Na
HipertensãoHipertensão
PAI-1PAI-1FibrinogênioFibrinogênio
Doença coronarianaDoença coronariana
REAVEN, 1999; REAVEN, 1999; ECKEL et al., 2005ECKEL et al., 2005
Hipertrigliceridemia Hipertrigliceridemia HipercolesterolemiaHipercolesterolemia HDL-cHDL-c LDL densasLDL densas
• ALTERAÇÕES RECEPTORESALTERAÇÕES RECEPTORES
• SINALIZAÇÃO (C-JUN)SINALIZAÇÃO (C-JUN)
• ENZIMAS METAB, CHENZIMAS METAB, CH
HDL-CHDL-C
Peq densa LDLPeq densa LDL
GlicoseGlicose
HipertensãHipertensãoo
AGAGLL
InsulinInsulinaa
SN SimpaticoSN Simpatico
InsulinInsulinaa
GlicogeniGlicogenioo
AGAGLL
AGAGLL
VLDLVLDL
Triglicerideos Triglicerideos
intramuscularesintramusculares
1. Expansão Tecido Adiposo1. Expansão Tecido Adiposo
IR= produção deIR= produção deGlicose, TG (VLDL)Glicose, TG (VLDL)
DISLIPIDEMIA LIGADA A RESISTENCIA A DISLIPIDEMIA LIGADA A RESISTENCIA A INSULINAINSULINA
AdipocitosAdipocitosFígadoFígado
InsulinaInsulina
(RI)(RI)XX
AGLAGL
TGTG Apo BApo B VLDLVLDL
VLDLVLDL
XX
AdipocitosAdipocitosFígadoFígado
InsulinaInsulina
(RI)(RI)
AGLAGL
DISLIPIDEMIA LIGADA A RESISTENCIA A DISLIPIDEMIA LIGADA A RESISTENCIA A INSULINAINSULINA
(lipase hepatica)(lipase hepatica) catabolismo TG catabolismo TG
em HDLem HDL
RimRim
(CETP)(CETP)
Ester colesterolEster colesterol
VLDVLDLL
HDLHDL
TGTG
Apo A-1Apo A-1(Solúvel) (Solúvel)
Clearance renalClearance renal
TGTG Apo BApo B VLDLVLDL
(reduz LPL)(reduz LPL)
VLDLVLDL
XX
AdipocitosAdipocitosFígadoFígado
InsulinaInsulina
(RI)(RI)
AGLAGL
DISLIPIDEMIA LIGADA A RESISTENCIA A DISLIPIDEMIA LIGADA A RESISTENCIA A INSULINAINSULINA
Peq DensaPeq DensaLDLLDL
LDLLDL
DISLIPIDEMIA LIGADA A RESISTENCIA A DISLIPIDEMIA LIGADA A RESISTENCIA A INSULINAINSULINA
RimRim
(CETP)(CETP)
Ester colesterolEster colesterol
VLDVLDLL
HDLHDL
TGTG
Apo A-1Apo A-1(Solúvel) (Solúvel)
Clearance renalClearance renal
TGTG Apo BApo B VLDLVLDL
VLDLVLDL
XX
AdipocitosAdipocitosFígadoFígado
InsulinaInsulina
(RI)(RI)
AGLAGL
(lipase hepatica)(lipase hepatica) catabolismo TG catabolismo TG
em HDLem HDL
+ ATEROGENICA+ ATEROGENICA
Susceptibilidade aumentada a oxidaçãoSusceptibilidade aumentada a oxidação
Maior permeabilidade vascularMaior permeabilidade vascular
Mudanças conformacionais de apo BMudanças conformacionais de apo B
Menor afinidade ao receptor LDLMenor afinidade ao receptor LDL
LDL PEQUENA E DENSA: LDL PEQUENA E DENSA: POTENCIAL POTENCIAL ATEROGÊNICOATEROGÊNICO
Austin MA et al. Austin MA et al. CurrCurr OpinOpin LipidolLipidol 1996;7:167-171. 1996;7:167-171.
Marcadores InflamatóriosMarcadores Inflamatórios•V-CAM solúvelV-CAM solúvel•I-CAM solúvelI-CAM solúvel•P-selectinaP-selectina•E-selecinaE-selecina