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PROF.JOSÉ AMARO SUAZO
Más Antibióticos …
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Betalactamasas de espectro extendido (BLEE)
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AMINOGLICÓSIDOS
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Introducción
Son antibióticos que inhiben la síntesis proteica a nivel ribosomal de los microorganismos
Relativamente tóxicos en comparación con otras drogas pero siguen siendo útiles en el tratamiento de bacterias Gram (-) aerobias.
Son drogas bactericidas
Químicamente se los clasifica como aminociclitolestienen 2 o mas amino azúcares unidos por enlaces glucosídicos al grupo aminociclitol o hexosa
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Un poco de historia
Waskman en 1943 aísla una cepa de actinomicetos (Streptomyces griseus) que producía una sustancia antibiótica que se le da el nombre de Estreptomicina
1949 aislaron la cepa Streptomyces fradiae quien producía Neomicina
1957 aislaron la cepa Streptomyces kanamycetus de donde sale la Kanamicina
1963 aparecen la Gentamicina y la Netilmicina
1970 aparecieron la Tobramicina y Amikacina
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CLASIFICACIÓN
La diferencia va estar dada por los aminoazúcares unidos al
anillo de aminociclitol.
Grupo 1: Estreptomicina
Grupo 2: Neomicina Paramomicina
Grupo 3: Kanamicina Amikacina Dibekacina Tobramicina
Grupo 4: Gentamicina Sisomicina Netilmicina
Grupo 5: Espectinomicina
Farmacodinamia
Son bactericidas rápidos pero dependiente de concentración. A mayor concentración mayor rapidez de destrucción del microorganismo
Actúan fundamentalmente sobre bacterias Gram (-) por lo tanto deben atravesar la membrana externa y la membrana citoplasmática para llegar a su sitio de acción
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MECANISMO DE ACCIÓN
Inhiben la síntesis de proteínas de la bacteria por unión a la fracción
ribosómica 30 S de la bacteria.
1) Pasaje de la membrana externa:
Difunden a través de porinas de membrana
2) Pasaje de la membrana celular:
mecanismo dependiente de energía que es obtenida de la cadena
de electrones de la membrana. Se la llama FASE 1 y es concentrativa
(en contra de gradiente)
3) Efectos sobre la función ribosomal:
se unen a la subunidad 30 s específicamente en el sitio de unión al
ARNt en el ribosoma.
Provocan una lectura errónea del código genético.
Además la unión al ribosoma aumenta la entrada del AMG a la célula.
Se denomina feedback positivo por proteínas anómalas
Las proteínas aberrantes se insertan en la membrana bacteriana,
alteran la permeabilidad y aumentan la entrada del atb. Se denomina FASE 2
Mecanismo de acciónDifusión a través de la membrana externa por canales llamados porinas
Transporte dependiente de energía en la membrana interna: FASE 1 DEPENDIENTE DE ENERGIA
Unión a la fracción ribosomal 30s
(-) formación del complejo de iniciación
Lectura errónea del código genético
Proteínas anormales
Hórmesis y dependencia
Inhiben la síntesis de proteínas
Inserción en la memb. Citop. Aumentando la entrada del AMG. FASE 2
Efecto bactericida
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Mecanismos de resistencia
Inactivación del fármaco por enzimas sintetizadas por el microorganismo (Adenilación, fosforilación y acetilación)
Disminución del ingreso del antibiótico al interior de la célula (se ve en las bacterias anaerobias que no aportan la energía de la cadena de electrones)
Disminución de la afinidad del sitio blanco
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Efecto bactericida
¡¡¡Concentración dependiente!!!!
Una vez superada la CIM, a mayor concentración del ATB mayor será su efecto bactericida.
Interacciones que aumentan el efecto bactericida:
- BETA LACTÁMICOS: se utilizan para el tratamiento de Enterococos y Pseudomonas NUNCA mezclar en la misma solución
- TETRACICLINAS: se potencian contra bacterias como Brucelas
Interacciones que lo disminuyen: B LACTAMICOS + AMG EN MISMA SOLUCIÓN SE INACTIVAN
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Efecto post antibiótico
Es la actividad bactericida residual que persiste después que disminuye la concentración sérica por debajo de la CIM.
Es muy marcado para bacterias Gram (-) susceptible llegando a superar las 8 hs en algunas.
Es uno de los fundamentos del implemento de la monodosis diaria de AMG
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Espectro
Son drogas de reducido espectro
Actúan sobre bacterias Gram (-) aerobias
Moderada actividad frente a Gram + potenciándose con Betalactámicos sobre todo en Enterococcus, Streptococcus y algunas cepas de S. aureus
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Estreptomicina Kanamicina Gentamicina -AmikacinaM. tuberculosis Neomicina Tobramicina-Sisomicina
S. aureus(meticilino sensible) E. coli E. coli
S. epidermidis P. mirabilis P. mirabilis
Klebsiella Klebsiella
Morganella Morganella
Serratia Serratia
H. influenzae H. influenzae
S. aureus(meticilino sensible)
S. aureus (meticilino sensible)
S. epidermidis S. epidermidis
Paromomicina Enterobacter
muy tóxico solo se usa Citrobacter
para Entamoeba histolytica Pseudomonas aeruginosa
vía oral Amikacina
M. tuberculosis
Espectro
Farmacocinética
A: IM o IV (excepto Paromomicina y Neomicina, para uso local en tracto digestivo)
D: distribución extracelular, solo alcanzan
[ ] altas en corteza renal y endo-perilinfa del oído interno, no pasan BHE, traspasan placenta, baja o nula unión a proteínas (excepto Estreptomicina 20-45%)
M: vida media de 1.5-3 horas (aumenta marcadamente en IR)
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Efectos adversosNefrotoxicidad:
Luego de que el AMG sea filtrado (en el túbulo proximal) es endocitado y depositado en los lisosomas. Cuanto mayor es la concentración que se endocita, tanto mayor es la toxicidad.
Al dañar las células del túbulo proximal se ocasiona una menor eliminación del fármaco y esto a su vez aumenta la potencialidad tóxica.
Lo que provoca es una NTA (necrosis tubular aguda) que en un principio puede ser reversible.
Neomicina es la mas fuertemente nefrotóxica
Estreptomicina no se concentra en corteza renal y es así la menos nefrotóxica
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Ototoxicidad
Afectan tanto la función auditiva como la vestibular.
A mayor concentración plasmática mayor concentración en la endolinfa (donde su vida media es 6 veces mayor).
El daño que se ocasiona es la perdida de las células ciliadas internas del oído interno.
El grado del daño de las neuronas sensitivas destruidas guarda relación con el tiempo de exposición
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Efectos adversos
EFECTOS VESTIBULARES
EFECTOS COCLEARES
Estreptomicina Gentamicina
Amikacina Kanamicina Neomicina
Tobramicina Netilmicina
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Bloqueo neuromuscular
Disfunción del nervio óptico (Estreptomicina)
Síndrome de malabsorción
Embriotoxicidad
Otros efectos adversos:
Alergias: efectos dermatológicos como púrpura, rash, urticaria, dermatitis exfoliativa.
Hematológicos: eosinofilia, anemia hemolítica, defectos en la coagulación.
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Efectos adversos
Interacciones adversas
Ototoxicidad: Vancomicina,
Nefrotoxicidad: Vancomicina, Cisplatino, Anfotericina B, Diuréticos de asa, Cefalosporinas.
Bloqueo neuromuscular: con bloqueantes periféricos, succinilcolina, Clindamicina.
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MONODOSIS DIARIA
Efecto bactericida concentración dependiente
Efecto post antibiótico
Saturación de endocitosis del túbulo proximal Menos tiempo
de pasaje a endolinfa y mas para salida
Menor acumulación en endolinfa
Menor ototoxicidad
Menor concentración intracelular en tp
Menor nefrotoxicidad
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Aplicaciones terapéuticas
Endocarditis bacteriana
TBC
Infecciones urinarias
Neumonía INTRAHOSPITALARIA
Peritonitis
Infecciones en general por Gram (-)
Sepsis
Apendicitis
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Por lo tanto…
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A pesar de sus efectos tóxicos sobre oído y riñón, su
exitoso y continuo uso se atribuye a factores tales
como:
Rápido efecto bactericida dosis-dependiente
Sinergismo con los betalactámicos
Baja resistencia
Bajo costo
MACRÓLIDOS
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MACRÓLIDOS
Son antibióticos naturales, semisintéticos y sintéticos
útiles para infecciones causadas por bacterias
intracelulares.
Medicamentos constituidos por un
anillo lactónico macrocíclico unido
por enlaces glucosídicos al que se
le unen 1 ó más desoxiazucares aminados.
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CLASIFICACIÓN
La diferencia va estar dada por la cantidad de átomos
que componen la molécula.
Anillo de 14 átomos de carbono:
Eritromicina
Claritromicina
Anillo de 15 átomos de carbono:
Azitromicina Diritromicina Fluritromicina
Roxitromicina Oleandomicina
Anillo de 16 átomos de carbono:
Espiramicina Josamicina Miocamicina
Raquitamicina20:00
MECANISMO DE ACCIÓN
Inhiben la síntesis de proteínas de la bacteria por
unión a la fracción ribosómica 50 S de la bacteria
(fijación a nivel de 23 S e interfiere en la elongación)
Bacteriostáticos o bactericidas, depende de su
concentración, del microorganismo, del inoculo, su
sensibilidad y de la fase de proliferación.
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MECANISMO DE ACCIÓN
Se concentran dentro de los macrófagos y PMN,
lo que resulta favorable para el tratamiento de
infecciones producidas por patógenos intracelulares.
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ERITROMICINA
primer macrólido descubierto, 1952 desde una cepa de
Streptomyces erythreus
es el más utilizado y el que sirve de patrón para comparar a
los demás.
inconveniente: necesidad de 4 dosis/día por la rápida
inactivación en el medio ácido del estómago.
solución: administración en forma de ésteres, menos
susceptibles de ataque por el ácido.
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FARMACOCINÉTICA
Absorción digestiva buena (mejora con el ayuno).
Los alimentos dificultan la absorción.
Distribución:
Líquido ascítico y pleural 50%.
Líquido prostático 40%
Atraviesa BP (leche materna 50%)
No atraviesa BHE (no útil en infecciones del SNC)
Ausente en líquido sinovial y LCR.
Vida media 1.5 horas
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FARMACOCINÉTICA
Metabolismo: Hepático Cit P450
Parcialmente desmetilada.
Eliminación: Bilis en forma activa 80%
Principal vía de eliminación: heces en forma
inactiva.
Orina 2 – 5% en forma activa.
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EFECTOS ADVERSOS
Reacciones alérgicas: fiebre, eosinofilia y erupciones
cutáneas.
TGI: Dolor epigástríco, náuseas, vómitos, diarrea,
sobreinfecciones.
Hígado: Hepatitis colestásica (náuseas, vómito y
cólico abdominal, ictericia, fiebre, leucocitosis y
aumento de transaminasas.
Más frecuente con estolato (hipersensibilidad).
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ORALES O RESPIRATORIAS
· Moraxella catarrhalis· Streptococos del grupo A· S. pneumoniae (meticilino sensibles y meticilino resistentes) · Haemofilus influenzae· Bordetella pertusis· Neisseria meningitidis· Eikenella corrodens· Peptoestreptococos· Prevotella, Porfiromonas, y bacteroides species orales · Pasteurella species· Actinobacillus actinomycetemcomitans· Fusobacterium· P. multocida
RESPIRATORIAS ATIPICAS
· Mycoplasma pneumoniae · Legionella pneumoniae · L. longbeachae · Chlamydia pneumoniae
ENFERMEDADES DE TRANSMISION SEXUAL O GENITOURINARIAS
· N. gonorrhoeae· C. trachomatis· H. ducreyi· M. hominis· Ureaplasma urealyticum· Gardnerella vaginalis· Mobiluncus species
OTROS GRAM POSITIVOS
· Corynebacterium species· Listeria monocytogenes· Stafilococo aureus (meticilino sensibles y meticilino resistentes) · Stafilococo epidermidis (meticilino sensibles y meticilino resistentes) · Streptococos grupo B, C, F, G, Bovis, faecalis, faecium, viridans
GRAM NEGATIVOS ENTERICOS
· Campylobacter yeyuni· Citrobacter freundii· Enterobacter cloacae· E. aerogenes
Microorganismos y tipo de infección que pueden ser tratados con los macrólidos.
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USOS
Infecciones respiratorias:
Infecciones por Mycoplasma pneumoniae.
Enfermedad de los legionarios: Legionella pneumoniae
Legionella micdadei
Infecciones de transmisión sexual: Chlamydia trachomatis
N. gonorrhoeae
Ureaplasma urealyticum
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USOS
Tos ferina por Bordetella pertussis.
Gastroenteritis por Campylobacter jejuni
Pacientes alérgicos a Penicilina:
Infecciones por estreptococos (faringitis, escarlatina,
erisipelas por Streptococcus pyogenes).
Infecciones por Clostridium tetani
Infecciones por Treponema pallidum
Infecciones por estafilococos (alternativo 2
elección).
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INTERACCIONES
Inhibidor enzimático: Potencia los efectos de:
Astemizol, carbamazepina, corticoesteroides,
ciclosporina, digoxina, terfenadina, teofilina,
tiazolam, valproato y warfarina.
20:00
Mejor estabilidad en medio ácido.
Mejor farmacocinética (mejor absorción
gastrointestinal, mayor penetración tisular y vida media
más prolongada).
Mejor tolerancia gástrica (menor efectos en TGI).
Mayor espectro y actividad antibacteriana.
Claritromicina y Azitromicina
v/s
Eritromicina
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AZITROMICINA CLARITROMICINA ROXITROMICINA
Dosificación 1 vez/día 2 veces/día 2 veces/día
Tiempo de 3 días 7 – 10 días 7 – 10 días
Tratamiento
Actividad + + + + + + + +
in vitro
Concentración + + + + + + + + +
Tisular
Interacciones < < < < < < < < < <
Biodisponibilidad + + + + + + + + +20:00
CLARITROMICINA
FARMACOCINÉTICA
Penetra y se concentra en macrófagos alveolares y PMN.
Metabolismo: Hepático.
Metabolito activo 14-hidroxiclaritromicina
Se elimina vía renal y heces. Intacta 20 a 40% en orina.
20:00
FARMACOCINÉTICA
Distribución tisular amplia
Penetración tisular excelente.
Concentraciones 300 veces mayor en células que en el LEC.
Se concentra en el fagocito y por mecanismos quimiotácticos
llega al sitio de la infección.
Metabolismo : Hepático
Eliminación: Bilis, Renal 6.5% intacto.
Muy activa contra Moraxella catarrhalis, Pasteurella multocida,
especies de Chlamydia, Mycoplasma pneumoniae, L. pneumophila,
especies de Fusobacterium y N. gonorrhoeae.20:00
AZITROMICINA
DIFERENCIAS EN ESPECTRO ANTIBACTERIANO
1. La Azitromicina tiene menor actividad sobre
microorganismos gram (+) y mayor actividad sobre H.
influenzae y especies de Campylobacter
2. La Claritromicina es más potente contra el estafilococo y el
estreptococo que eritromicina; mientras que es menos
activa contra H. influenzae y el gonococo.
3.- La eritromicina es altamente activa contra Streptococcus
b-hemolíticos del grupo A y Streptococus pneumoniae. La
mayoría de cepas de Streptococcus b hemolíticos
incluyendo grupos B, C, F, y G son también susceptibles a
eritromicina.20:00
ROXITROMICINA
Espectro similar a Eritromicina, pero con mayor
actividad.
Tiene menor efecto sobre la flora intestinal.
Vida media 13 horas.
20:00
Gracias…20:00