Mécanismes physiopathologiques des effets secondaires des

Pour citer cet article : Passat T, et al. Mécanismes physiopathologiques des effets secondaires des immunothérapies par anticorpsanti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1 dans le traitement du cancer. Bull Cancer (2018), https://doi.org/10.1016/j.bulcan.2018.07.005

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Bull Cancer 2018; //: ///

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Mots clésImmunothérapieToxicitéPhysiopathologieMécanismesAnti-CTLA-4Anti-PD-1

Reçu le 15 mars 2018Accepté le 2 juillet 2018Disponible sur internet le :

tome xx > n8x > xx 2018https://doi.org/10.1016/j.bulcan.2018.07.005© 2018 Société Française du Cancer. Publié par Els

Mécanismes physiopathologiques des effetssecondaires des immunothérapies paranticorps anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1 dans le traitement du cancer

Tilda Passat 1, Yann Touchefeu 2, Nadine Gervois 1, Anne Jarry 1, Céline Bossard 1,3, Jaafar Bennouna 4

1. Université de Nantes, CRCINA, Inserm, 8, quai Moncousu, 44000 Nantes, France2. CHU de Nantes, IMAD, Hépato-gastro-entérologie et oncologie digestive, 5, allée

de l'Île Gloriette, 44093 Nantes, France3. CHU de Nantes, service d'anatomie et cytologie pathologiques, 5, allée de l'Île

Gloriette, 44093 Nantes, France4. CHU de Nantes, oncologie thoracique et oncologie digestive, 5, allée de l'Île

Gloriette, 44093 Nantes, France

Correspondance :Tilda Passat, Université de Nantes, CRCINA, Inserm, 8, quai Moncousu, 44000Nantes, [email protected]

BULCAN-604

Résumé

Ces dernières années ont vu l'essor de nouvelles immunothérapies anticancéreuses, notammentles inhibiteurs de check-points immunitaires (ICPI) visant à lever l'inactivation des lymphocytes Tmédiée par les récepteurs inhibiteurs CTLA-4, PD-1 et son ligand majoritaire PD-L1. Ces traitementssont associés à des effets secondaires immuns atteignant principalement la peau, le systèmedigestif, les poumons et le système endocrine. Cette revue résume les principales hypothèsesphysiopathologiques de ces toxicités. La levée d'inhibition des lymphocytes T induite par les ICPIgénère une réponse effectrice spécifique des antigènes de tumeur, responsable de l'activitéantitumorale, mais également spécifique de ces antigènes présents dans les tissus non tumorauxà l'origine d'effets secondaires dits « on-target ». De plus, la lyse cellulaire médiée par leslymphocytes T CD8+ cytotoxiques dans la tumeur et dans les tissus sains libère des néo-antigènes,antigènes de tumeur et auto-antigènes respectivement. Ce phénomène dit d'« epitope spread-ing » conduit à une diversification du répertoire des lymphocytes T et à une diminution de latolérance immunitaire périphérique accentuée par l'inhibition des lymphocytes T régulateurs.D'autre part, l'activation prédominante des lymphocytes T de type Th1 et Th17 induite par les ICPIgénère la production de cytokines pro-inflammatoires, l'interféron g et l'interleukine-17. Ces deuxmécanismes génèrent une toxicité dite « off-target ». Le rôle de la cross-réactivité, de l'hyper-sensibilité et de PD-L2 restent à préciser. Une meilleure connaissance de ces mécanismespermettra d'améliorer la prise en charge des patients et de mieux identifier les populationsà risque de toxicités sévères sous ICPI.

evier Masson SAS. Tous droits réservés.

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mailto:[email protected]

https://doi.org/10.1016/j.bulcan.2018.07.005



KeywordsImmunotherapyToxicityPhysiopathologyMechanismsAnti-Ctla-4Anti-Pd-1

Summary

Physiopathological mechanisms of immune-related adverse events induced by anti-CTLA-4, anti-PD-1 and anti-PD-L1 antibodies in cancer treatment

Recently, the emergence of anti-CTLA-4 and anti-PD-1/PD-L1 antibodies called immune check-point inhibitors (ICPI) has modified the landscape of anti-cancer treatments. These therapeuticsare associated with immune related adverse events that affect many organs, most commonlyskin, digestive tract, endocrine glands and lungs. This review summarizes the main physiopa-thological hypotheses on the mechanisms of these toxicities. In most cases, the T lymphocyteshyperactivation induced by ICPI generates a specific response directed against tumor antigens,leading to anti-tumor activity in tumor tissues but also side effects in normal tisues called "on-target''. The CD8+ cytotoxic T lymphocytes-mediated cell lysis induces the release of neoantigens,tumor antigens and auto-antigens from normal tissues, respectively. This phenomenon called"epitope spreading'' leads to diversification of the T cell repertoire and thus to reduced immunetolerance, which is exacerbated by inhibition of regulator T lymphocytes. Furthermore, thepredominant activation of Th1 and Th17 T lymphocytes mediated by ICPI induced an increasedproduction of pro-inflammatory cytokines such as interferon-g (IFNg) and interleukine-17 (IL-17).These two mechanisms are responsible for the so called "off-target'' toxicities. The roles of cross-reactivity with the intestinal microbiota, hypersensitivity and the specific effect of PD-L2 remainto be determined. Better knowledge of these mechanisms will improve patient care and helppredict patients at risk of developing severe toxicities to ICPIs.

T. Passat, Y. Touchefeu, N. Gervois, A. Jarry, C. Bossard, J. Bennouna


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De nombreuses études ont montré que les tumeurs, bienque potentiellement immunogènes, développent des mécanis-mes d'échappement à la surveillance immunitaire. Le conceptd'immuno-surveillance des cancers a initialement été décrit parPaul Ehrlich et William Coley au début du XXe siècle, rapportantdes cas de régression de sarcomes osseux suite à la survenue desurinfection postopératoire par un streptocoque pathogène [1].Cette phase d'Élimination des tumeurs correspond à la premièrephase d'une théorie plus récente dite des 3E ou « immunoedit-ing », processus dynamique proposé par Robert Schreiber [2]. Ladeuxième phase correspond à la phase d'équilibre pouvantdurer plusieurs années et durant laquelle la croissance tumoraleest contrôlée. Cette phase d'équilibre peut évoluer vers l'émer-gence de clones ayant perdu leur sensibilité au système immu-nitaire, contribuant ainsi à la phase d'échappement des cellulestumorales au système immunitaire [3,4]. Les mécanismesd'échappement sont multiples et impliquent les cellules tumo-rales elles-mêmes, mais également d'autres cellules du micro-environnement tumoral incluant les lymphocytes T régulateurs(Treg), les cellules myéloïdes suppressives (MDSC) et les macro-phages associés aux tumeurs (TAM) de type M2.L'essor récent de l'immunothérapie dans l'arsenal thérapeutiquedes cancers a pour but de restaurer la réponse immunitaireeffectrice antitumorale du patient, en particulier celle médiéepar les lymphocytes T CD8 cytotoxiques. L'intensité et la duréede la réponse immunitaire T est modulée par l'expression de co-signaux inhibiteurs (dont CTLA-4 et PD-1) appelés points de

contrôle immunitaire (ou « immune check-points », ICP), etde molécules de co-stimulation positive (dont CD28). Le blocagede ces points de contrôle immunitaires par des anticorps spé-cifiques dits inhibiteurs de check-point immunitaires (ou« immune check-point inhibitors », ICPI) permet de restaurerune réponse immunitaire T effectrice antitumorale efficace, viala réactivation des lymphocytes T rendus anergiques [5].Les effets secondaires de ces anticorps sont maintenant bienconnus d'un point de vue clinique, à l'inverse des mécanismesphysiopathologiques pouvant les expliquer [6]. Dans cetterevue, après un bref rappel des effets secondaires (tableau I)décrits dans la littérature [7] et des mécanismes d'actionsbiologiques des ICPI, nous évoquerons les principales hypothè-ses physiopathologiques pouvant expliquer ces effets secondai-res répartis en deux groupes principaux :
� toxicités causées par une réponse cellulaire T effectrice dirigéecontre des antigènes, soit d'origine tumorale dans les tissusnon tumoraux (effets « on-target »), soit d'origine non tumo-rale (effets « off-target »). La distinction entre effets « on-target » et « off-target » est retrouvée dans de nombreusespublications de toxicologie [8], y compris dans le domaine del'immunothérapie [9] ;
�
toxicités causées par une réponse cytokinique pro-inflamma-toire dans les tissus normaux.
La synthèse de ces différents mécanismes est reportée dans lafigure 1. Un dernier paragraphe aborde d'autres mécanismes detoxicité, plus spécifiquement liés à une atteinte d'organe : le rôle

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TABLEAU IEffets secondaires induits par les anticorps anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1, prévalence7 et mécanismes spécifiques

Organes Toxicité Anti-CTLA-4 Anti-PD-1 et anti-PD-L1

Combinaison anti-CTLA-4 et anti-PD-

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Mécanismesspécifiquesrapportés

Tous grades 60–85 % 58–85 % 95 %

Grades III et IV 10–27 % 7–20 % 55 %

Général Asthénie – 12–37 % –

Intestin Diarrhée 27 %–54 % – – Rôle des Th17[40,41]

Cross-réactivitéavec microbiote

[24]

Colite 8 % à 22 % – –

Autre : perforation intestinale

Peau Rash 24 % 15 % 40 % Réponsespécifique contrel'antigène Melan-A/MART-1 dans letraitement dumélanome [22]

Prurit 25 %–35 % 13 %–20 % 33 %

Vitiligo Rare 8 % 8 %

Autres : psoriasis, syndrome de Gougerot-Sjogren. . .

Poumon TouxDyspnée

– 20 %–40 % – Rôle du blocagede PD-L2 [47–49]Rôle des Th17 [43]

Pneumonieinterstitielle

– 2 %–4 % 10 %

Foie Hépatite 5–10 % 25 %–30 %

Systèmeendocrinien

Dysthyroïdiesavec hypo-

thyroïdie et/ouhyperthyroïdie

1–5 % 5–10 % 20 % Auto-anticorpsantithyroïdienspréexistants [30]

Insuffisancehypophysaire

1–16 % Très rare 8 % Expressionectopique de CTLA-

4 [45]Hypersensibilité detype II et type IV

[45]

Autres : insuffisance surrénalienne, diabète insulino-dépendant

Appareil musculo-squelettique

Myalgies,arthralgies

– 2 %–12 % –

Autre : myosite

Système nerveux Neuropathiespériphériques,syndrome de

Guillain-Barré. . .

3,8 % 6,1 % 12 %

Mécanismes physiopathologiques des effets secondaires des immunothérapies par anticorps anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1 dans le traitement du cancer



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TABLEAU I (Suite).

Organes Toxicité Anti-CTLA-4 Anti-PD-1 et anti-PD-L1

Combinaison anti-CTLA-4 et anti-PD-

1

Mécanismesspécifiquesrapportés

Rein Néphrite aigueinterstitielle

– <1 % 4,9 % Infiltration CD4+Th1 et CD8+

cytotoxique [36]

Coeur Péricardite,myocardite

Très rare Antigène tumoraldans tissumusculaire

squelettique [23]

Hématologie AHAI, PTI Très rare

AHAI : anémie hémolytique auto-immune ; PTI : purpura thrombopénique idiopathique.



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de l'hypersensibilité dans les cas d'hypophysites et le rôle dePD-L2 dans les cas de pneumopathie interstitielle.

Rappel sur les effets indésirables liésà l'immunité des ICPI et leurs mécanismesd'actionLes principaux effets indésirables rapportés dans la littératuresont récapitulés dans le tableau I.

Figure 1Mécanismes physiopathologiques des effets secondaires médiés par l

Prolifération et hyperréactivité lymphocytaires TL'efficacité et la toxicité des ICPI sont médiées par une levéed'inhibition et donc une prolifération et une hyperréactivité pan-lymphocytaire T, notamment des lymphocytes T CD4+ et CD8+(figure 1). Ce mécanisme est illustré par l'augmentation dunombre de lymphocytes T exprimant le marqueur d'activationHLA-DR chez les patients traités par anti-CTLA-4 [10].CTLA-4 est un récepteur membranaire de la famille des immu-noglobulines, exprimé physiologiquement dans les organes

es anticorps anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1






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lymphoïdes secondaires dont les ganglions lymphatiques, parles lymphocytes T effecteurs (CD4+ et CD8+) après activation, etde manière constitutive par les lymphocytes T régulateurs. Sesligands B7.1 (CD80) et B7.2 (CD86), partagés avec le récepteurCD28, sont exprimés par les cellules présentatrices de l'antigène(CPA). CTLA-4 interagit plus fortement que le CD28 avec lesmolécules B7, stoppant ainsi le signal de co-stimulation. Deplus, l'engagement de CTLA-4 avec son ligand induit une inhibi-tion du signal d'activation lymphocytaire après la reconnais-sance par le récepteur T (TCR) du complexe CMH/peptideexprimé par la CPA (phase d'initiation ou « priming »).L'action des anticorps anti-CTLA-4 intervient donc précocementdans la réponse immunitaire au niveau du « priming » lympho-cytaire, expliquant la gravité et la plus grande fréquence destoxicités, en particulier de grades III–IV (22 % contre 11 % avecles anticorps anti-PD-1/PD-L1). Cette toxicité chez l'homme estcorrélée avec les résultats observés dans les modèles murinsinvalidés pour le gène CTLA-4 qui développent une activation etune prolifération lymphocytaire T massives infiltrant de nom-breux organes, en particulier des lymphocytes T CD4+, à l'originede maladies auto-immunes létales en 3 à 4 semaines [11,12].PD-1 est quant à lui un récepteur membranaire de la super-famille des immunoglobulines, exprimé par les lymphocytes Bet T après activation du TCR et par les cellules myéloïdes auniveau des tissus périphériques. L'invalidation de PD-1 dans desmodèles murins n'est pas létale, contrairement à l'invalidationde CTLA-4. Cependant, les souris invalidées pour le gène de PD-1(PDCD1-/-) développent différents types de maladies auto-immunes par perte de la tolérance T périphérique avec deslymphocytes dotés d'une prolifération exacerbée notammentdans les tissus [13–15].

Modification de l'équilibre entre lymphocytes Teffecteurs et lymphocytes T régulateursLorsque les cellules T naïves Th0 rencontrent un antigène pré-senté par les CPA dans les organes lymphoïdes secondaires,elles subissent un processus de différenciation/polarisation enplusieurs catégories suite à un signal cytokinique : Th1, Th2,Th17, T régulateurs (Treg). . . [16]. Dans de nombreux types decancer, il est observé un déséquilibre du ratio Th1/Th2 avec unepolarisation préférentielle des lymphocytes T CD4+ en faveurd'une réponse Th2 associée à une inhibition de la réponse Th1/Tc1 [17] et donc une diminution de la réponse T cytotoxique(Tc1) antitumorale [18]. Au contraire, les ICPI réactivent uneréponse Th1/Tc1 préexistante, mais inhibée par l'engagementdes récepteurs inhibiteurs au détriment de la réponse Th2, ainsiqu'une réponse Th17 [19]. En parallèle, les anti-CTLA-4 induisentégalement une diminution d'activation des lymphocytes Tregqui médient entre autres leurs fonctions immunosuppressivesvia l'expression constitutive et l'engagement de CTLA-4 [20].Des mécanismes distincts interviennent en fonction de la cible.Le blocage de CTLA-4 induit une prolifération des lymphocytes T,


en particulier des lymphocytes T mémoires, mise en évidencepar l'augmentation de l'index de prolifération Ki67 des lympho-cytes T. Le blocage de PD-1 induit des modifications de l'expres-sion de gènes impliqués notamment dans la fonction deslymphocytes T cytotoxiques (Tc1), comme l'augmentation dugranzyme B, enzyme protéolytique contenue dans les granulescytotoxiques [21].

Effets indésirables liés à l'immunité en lienavec une réponse cellulaire effectrice TEffets dits « on-target » : expression d'antigènestumoraux dans les tissus sains et cross-réactivitéLa prolifération et l'activation lymphocytaire T accrues induitespar les ICPI provoquent une réponse immunitaire spécifiquecontre les antigènes de tumeur, dont les antigènes associésaux tumeurs (ou « Tumor Associated Antigens », TAA), à l'originede l'activité antitumorale au sein du tissu tumoral. Mais certainsantigènes de tumeur sont également présents dans les tissusnormaux, et l'activation des lymphocytes T spécifiques de cesantigènes dans ces tissus non tumoraux est à l'origine d'unetoxicité dite « on-target ». À titre d'exemple, les rashs cutanés etles myocardites font partie de ces effets indésirables liésà l'immunité.Les rashs cutanés induits par les anti-CTLA-4 dans les mélano-mes métastatiques sont associés à une infiltration lymphocy-taire cutanée dermique composée de lymphocytes T CD4+ etCD8+ spécifiques de l'antigène Melan-A/MART-1. Ce TAA a étéidentifié comme un antigène tumoral associé au mélanome,mais il est également exprimé à un niveau moindre par lesmélanocytes normaux, pouvant expliquer les toxicités cutanéesen lien avec les anti-CTLA-4, via la levée d'inhibition des lym-phocytes T cytotoxiques spécifiques de Melan-A/MART-1 [22].Les myocardites observées sont des événements rares, maissouvent létaux. L'étude post-mortem des tissus chez deuxpatients a montré une infiltration lymphocytaire T CD4+ etCD8+ majeure du myocarde, du tissu musculaire squelettiqueet de la tumeur. L'analyse de la diversité du répertoire desrécepteurs des lymphocytes T (TCR) a montré de fortes simili-tudes de leurs séquences dans ces différents tissus. Ces résultatsétayent l'hypothèse d'un épitope commun entre la tumeur et letissu musculaire squelettique, reconnu par des lymphocytes Tspécifiques « désinhibés » et à l'origine de la toxicité cardiaque[23].Le phénomène de cross-réactivité est l'expression d'un mêmeépitope par deux antigènes différents. Les toxicités digestivesde type colite pourraient être en partie liées à la présenced'épitopes communs entre les antigènes tumoraux et les anti-gènes du microbiote intestinal. Cette hypothèse s'appuie sur ladécouverte d'une similarité entre certains épitopes microbienset des antigènes tumoraux [24]. La composition du microbioteintestinal est également un facteur prédictif à la fois de laréponse à l'ipilimumab dans le traitement des mélanomes

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métastatiques, mais aussi dans la survenue de colites toxiquesassociées [25,26].

Effets dits « off-target » : émergence d'auto-anticorps préexistants et libération accrue d'auto-antigènes (mécanismes d'« epitope spreading »,diversification du répertoire des lymphocytes T)Les ICPI induisent une inhibition et une diminution du nombredes lymphocytes Treg qui médient entre autres leurs fonctionsimmunosuppressives via l'expression constitutive et l'engage-ment de CTLA-4. Ces lymphocytes Treg participent activementà la régulation de la réponse immunitaire en prévenant unehyperactivation lymphocytaire T effectrice et en inactivant leslymphocytes auto-réactifs, présents en faible quantité demanière physiologique dans l'organisme [27]. Il a ainsi étéobservé chez des patients atteints d'un mélanome métastatiquetraités par ticilimumab, un anti-CTLA-4, une diminution signifi-cative du nombre des lymphocytes Treg [20]. Ce déficit enlymphocytes immunosuppressifs sous traitement par ICPI favo-riserait l'apparition d'une auto-immunité de manière directe parla levée d'inhibition de lymphocytes autoréactifs. Leur rôlecentral dans la tolérance immunitaire est illustré par la patho-logie héréditaire liée à l'X où la mutation du gène FoxP3, facteurde transcription des lymphocytes Treg, est à l'origine d'un déficitfonctionnel en lymphocytes Treg entraînant un tableau d'auto-immunité sévère [28].Une étude prospective a montré un risque augmenté (44 %) desurvenue d'effets secondaires liés à l'immunité chez despatients traités par anti-PD-1 et présentant une maladie auto-immune préexistante [29]. Cependant, ces toxicités sont incons-tamment associées à la présence d'auto-anticorps. Les dysthy-roïdies en sont l'exemple le plus fréquent, comme le rapporteune étude récente qui a détecté la présence d'auto-anticorpschez 80 % des patients ayant développé une dysthyroïdie soustraitement par anti-PD-1. Ces auto-anticorps antithyroïdienspourraient être déjà présents à des taux indétectables avanttraitement et augmentés après instauration de celui-ci, suggé-rant l'influence potentielle des ICPI sur l'immunité humorale[30]. Cependant, ces toxicités sont inconstamment associéesà la présence d'auto-anticorps. Un autre mécanisme indirectpossible est la levée de tolérance immunitaire qui réactiveraitdes clones B autoréactifs latents.L'hyperactivation lymphocytaire T, notamment des Tc1, médiéepar les ICPI n'est pas circonscrite à la tumeur et peut s'étendreaux tissus sains. La lyse cellulaire (cellules tumorales et cellulesnormales) induites par les Tc1 « désinhibés » libère des anti-gènes de tumeur, mais aussi des auto-antigènes, eux-mêmescaptés localement par les CPA et présentés après « processing »aux lymphocytes pour induire une nouvelle réponse immuni-taire B et T spécifique de ces antigènes, générant entre autresdes lymphocytes T autoréactifs. Cette boucle de régulationpositive amplifie la réponse immunitaire antitumorale et est

parfois responsable de l'emballement d'une réponse auto-immune dans les tissus sains, d'autant plus que les lymphocytesT régulateurs sont inhibés par les anti-CTLA-4. Ce phénomène ditd' « epitope spreading », initialement décrit et étudié dans lesmaladies auto-immunes et les maladies infectieuses, pourraitdonc être impliqué dans les toxicités liées aux ICPI [31]. Il a ainsiété montré dans le modèle d'encéphalomyélite auto-immune,une aggravation du phénotype suite au blocage de CTLA-4 pardes anticorps anti-CTLA-4, et des rechutes parfois médiées parun antigène différent de l'antigène initialement mis en évi-dence [32]. Ce phénomène peut partiellement expliquer lapérennisation de la réponse immunitaire dans le temps etl'apparition tardive des effets secondaires, parfois plusieursmois après l'arrêt du traitement.L'utilisation des anti-CTLA-4 est associée à une augmentation dela diversité du répertoire T ab, c'est-à-dire, à un plus grandnombre de lymphocytes T (de séquences TCR différentes) pou-vant reconnaître un nombre plus varié d'épitopes. La diversifica-tion du TCR entraîne une diminution de la tolérance immunitairecentrale [33]. Cette expansion est polyclonale, contrairementà l'expansion oligoclonale retrouvée dans les maladies auto-immunes classiques. La diversification est précoce après ledébut du traitement (dès la deuxième semaine) et précèdedans tous les cas l'apparition des toxicités, argument en faveurd'un lien de causalité. Le phénomène d'« epitope spreading »sus-décrit pourrait être en partie à l'origine de ces variations[34].

Effets secondaires dits « off-target »induits par une réponse cytokiniquepro-inflammatoireRéponse lymphocytaire Th1Comme mentionné dans la première partie, l'utilisation des ICPIinduit une inversion du ratio Th1/Th2 au profit des lymphocytesTh1 à activité antitumorale. Or, une hyperactivation lymphocy-taire Th1 est en cause dans la pathogenèse de nombreusesmaladies auto-immunes [35] et peut expliquer la survenue demanifestations de type immunes suite à l'administration d'ICPI.En effet, l'activation lymphocytaire Th1 est associée à la libéra-tion de cytokines pro-inflammatoires (IFNg et TNFa), qui accen-tue l'activation de lymphocytes T CD8+ cytotoxiquesresponsables de lésions des tissus sains. À titre d'exemple, dansle contexte de suspicion de toxicité rénale liée aux ICPI, onobserve dans 88 % des biopsies rénales une néphrite inters-titielle aiguë caractérisée par une infiltration massive en lym-phocytes T CD4+ et des lymphocytes T CD8+ activés quiexpriment les protéines cytotoxiques granzyme B et perforine[36].

Réponse lymphocytaire Th17Les lymphocytes Th17 sont présents au niveau des barrièresanatomiques, principalement du système digestif, des poumons






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et de la peau. Ils sont impliqués dans la défense antimicro-bienne via le recrutement de polynucléaires neutrophiles etjouent un rôle prépondérant dans le maintien de l'homéostasievis-à-vis du microbiote [37], en interaction étroite avec leslymphocytes T régulateurs. En pathologie, ils favorisent le déve-loppement de maladies auto-immunes [38] et probablementdes entérocolites décrites sous ICPI, qui est l'effet secondaire leplus décrit dans la littérature actuellement [39]. Il a ainsi étémontré que le blocage de CTLA-4 induisait une augmentation dunombre des lymphocytes Th17 circulants de patients traités parun anticorps anti-CTLA-4, le tremelimumab, pour un mélanomemétastatique [40]. De plus, des biopsies coliques de patientsatteints d'entérocolite sous anti-CTLA-4 montrent une infiltrationde la muqueuse par de nombreux polynucléaires neutrophiles,assez souvent associée à un nombre accru de lymphocytes T CD8+ et CD4+ de type Th1 et Th17 d'après la signature transcripto-mique IFNg et IL-17A [41]. Ce profil est assez voisin de celuiobservé dans les maladies inflammatoires chroniques de l'intes-tin, et est le témoin d'une rupture de la tolérance vis-à-vis dumicrobiote intestinal [42].La présence pathologique des lymphocytes Th17 a égalementété décrite dans le micro-environnement tumoral de nombreuxcancers dont les cancers pulmonaires où ils sont impliqués à lafois dans la tumorigenèse via leur caractère pro-inflammatoire

Figure 2Rôle spécifique de PD-L2 dans la survenue de pneumopathie interstitModulation de la réactivité bronchique en fonction des traitements par ICPI. L'absence de b

fréquence de survenue des pneumopathies interstitielles par rapport aux traitements a


et associés à la survenue d'effets toxiques de type pneumopa-thie interstitielle [43]. Ils interviennent aussi dans certainsasthmes sévères via un mécanisme d'hyperréactivité bron-chique [44], et sont potentiellement impliqués dans le déve-loppement de pneumopathies interstitielles sous ICPI par unmécanisme qui reste à préciser.

Autres mécanismes : hypersensibilité etrôle de PD-L2La physiopathogénie de survenue de cas d'hypophysites, patho-logie peu fréquente avant l'émergence des traitements par ICPI,est en partie élucidée. Des séries de biopsies ont montrél'expression ectopique du récepteur CTLA-4 au niveau des cel-lules antéhypophysaires avec un niveau d'expression propor-tionnel à la sévérité des atteintes observées. La fixation d'unanticorps anti-CTLA-4 sur sa cible entraîne une réaction combi-née d'hypersensibilité de type II médiée par l'activation ducomplément et une part d'auto-immunité par hypersensibilitéde type IV [45]. Cette hypothèse est d'autant plus robuste quecet effet secondaire est principalement observé sous traitementpar anti-CTLA-4 seul ou en association.L'observation d'une fréquence plus élevée de pneumopathiesinterstitielles suite à l'utilisation des traitements par anti-PD-1(4 %) par rapport aux anti-PD-L1 (2 %) [46] a permis de mettre

ielle induits par les anticorps anti-PD-1 et anti-PD-L1locage de PDL-2 lors de l'utilisation d'anticorps anti-PDL-1 pourrait expliquer la moindre

nti-PD-1.

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en lumière le rôle spécifique du ligand PD-L2 dans la physiopa-thogénie de ces toxicités (figure 2). En effet, le récepteur PD-1 peut être activé par deux ligands, PD-L1 exprimé par les CPA etcertaines cellules tumorales, et PD-L2 exprimé uniquement parles CPA, mais plus faiblement que PD-L1. Le risque augmenté desurvenue d'une toxicité pulmonaire pourrait être dû au blocagesélectif de PD-L1, sans blocage associé de PD-L2. En effet, leblocage de PD-L2 serait responsable d'une activation lympho-cytaire principalement de type Th2, activation associée à unehyperréactivité des voies aériennes respiratoires, comme cela aété démontré dans des études portant sur l'asthme. Ainsi dessouris PD-L2-/- présentent une inflammation plus sévère asso-ciée à une augmentation de la sécrétion d'IL-4, tandis que dessouris PD-L1-/- montrent une diminution significative del'hyperréactivité des voies aériennes associée à une augmenta-tion de la sécrétion d'IFN-g. Ces données montrent un effetopposé du blocage de PD-L1 et PD-L2, mettant en évidencela complexité de l'utilisation des anti-PD-1 qui induisent deseffets contraires en fonction du ligand engagé [47–49].

ConclusionAinsi, la toxicité des anticorps anti-CTLA-4 et anti-PD-1/PD-L1 est médiée par une hyperactivation lymphocytaire T à pré-dominance Th1 et Th17 dont l'implication est reconnue dans denombreuses maladies auto-immunes. La diminution associéedes lymphocytes T régulateurs par les anticorps anti-CTLA-4 contribue à la pérennisation de l'hyperactivation lymphocy-taire, mais également à l'émergence d'auto-anticorps aupara-vant inhibés. La réponse lymphocytaire effectrice T dirigéecontre les antigènes de tumeur dans les tissus sains ou contreles antigènes non tumoraux libérés par mécanisme d'épitopespreading est également une composante majeure des effetssecondaires induits par les ICPI. D'autres mécanismes à ce jourpeu étudiés pourraient également jouer un rôle plus spécifique :

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cross-réactivité avec le microbiote intestinal dans les entéroco-lites, hypersensibilité dans les hypophysites, rôle de PD-L2 sur laréactivité bronchique dans les pneumopathies interstitielles(figure 1).Si de nombreuses études s'intéressent à la prise en charge deseffets secondaires des immunothérapies anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1, peu d'informations sont encore disponibles surleurs mécanismes physiopathologiques. Leur compréhensionest indispensable pour appréhender au mieux leur survenueet leur prise en charge, et donc reculer les limites d'utilisation deces nouveaux agents qui révolutionnent actuellement ledomaine de la cancérologie. Cette compréhension est d'autantplus urgente qu'actuellement des associations de traitementssont en cours d'étude et complexifient d'autant plus ces méca-nismes de toxicité.D'autres questions sont discutées actuellement [50] :
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l'étude de la relation entre toxicité et efficacité thérapeutiquepourrait permettre d'identifier des facteurs prédictifs deréponse pour le clinicien ;

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en raison de l'existence de réponses prolongées inédites, il estnécessaire d'étudier la toxicité à long terme de ces nouvellesmolécules ;
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la question de la prédisposition génétique aux toxicités immu-nitaires du fait de polymorphismes génétiques est en coursd'étude dans le domaine de la pharmacogénétique et per-mettrait à terme de mieux cibler les populations qui pourraientbénéficier de ces traitements sans risque de toxicité accrue.
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Remerciements : Ce travail a été réalisé dans le contexte du programmeLabEX IGO financé par la « National Research Agency » vial'investissement du futur programme ANR-11-LABX-0016-01.

Déclaration de liens d'intérêts : le Pr Bennouna déclare une activité deconsultant pour les laboratoires BMS, MSD, Roche, AMGEN, Astra-Zeneca.Tilda Passat, Yann Touchefeu, Nadine Gervois, Anne Jarry et Céline Bossarddéclarent ne pas avoir de liens d'intérêts.

, Hellmann MD.events associatedblockade. N Engl J

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