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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
Autora: Eva María Andrés Esteban
Módulo 22: Sesión de meta-análisis
Eva María Andrés Esteban
Unidad de Investigación Clínica Instituto de Investigación Hospital 12 de Octubre. Madrid. España
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
Autora: Eva María Andrés Esteban
ÍNDICE
1. Introducción .................................................................................................. 3
2. Objetivos ....................................................................................................... 6
3. Las revisiones sistemáticas y el meta-análisis ......................................... 7
4. Antecedentes históricos .............................................................................. 8
5. Objetivos del meta-análisis. ........................................................................ 9
6. Etapas en la elaboración de un meta-análisis ......................................... 10
6.1 Formulación de los objetivos: diseño de un proyecto de
investigación. .............................................................................................. 11
6.1.1 Cuantificación de los efectos........................................................ 11
6.2 Búsqueda, identificación y obtención de los estudios originales ... 13
6.2.1 Sesgo de publicación .................................................................... 14
6.2.2 Selección de los estudios: criterios de inclusión/exclusión ..... 15
6.2.3 Examen de la calidad de los estudios incluidos. ........................ 17
6.3 Recogida de la información de cada estudio. .................................... 18
6.4 Análisis de la heterogeneidad ............................................................. 19
6.5 Análisis estadístico: combinación de los efectos ............................. 21
6.5.1 Obtención de los estimadores de efecto. .................................... 21
6.5.1.1 Proporciones ............................................................................ 21
6.5.1.2 Medias....................................................................................... 22
6.5.1.3 Diferencias de medias ............................................................. 22
6.5.1.4 Diferencias de proporciones .................................................. 23
6.5.1.5 Odds Ratio ................................................................................ 23
6.5.1.6 Riesgo Relativo (Tasas de incidencia) ................................... 24
6.5.1.7 Riesgo Relativo (Proporción de incidencia) .......................... 25
6.5.1.8 Correlación ............................................................................... 25
6.5.2 Combinación de los estimadores de efecto. ............................... 26
6.5.2.1 Modelos de efectos fijos ......................................................... 26
6.5.2.2. Modelos de efectos aleatorios............................................... 30
6.6 Interpretación de los resultados ......................................................... 37
6.7 Presentación de los resultados de un meta-análisis ........................ 37
7. Discusión y conclusiones ......................................................................... 48
8. Referencias ................................................................................................. 41
9. Caso práctico.............................................................................................. 45
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
Autora: Eva María Andrés Esteban
1. Introducción
En investigación clínica, la realización de un único estudio en muy pocas
ocasiones proporciona una respuesta definitiva a una pregunta de
investigación, haciéndose necesario la repetición de estudios similares con
diferentes poblaciones y/o condiciones. Es más, cuando contamos con un
importante número de estudios, podemos plantearnos la estimación de
tendencias, lo que conlleva el avance del conocimiento sobre un tema.
Obviamente, el planteamiento y posterior análisis de dichas tendencia requiere
una revisión previa de la literatura existente hasta el momento ya que es
habitual encontrar conclusiones inconsistentes o contradictorias. Estas
inconsistencias pueden ser debidas a diferentes causas, como por ejemplo que
el trabajo publicado no lleve asociado el nivel de calidad necesario para
tomarlo en consideración dentro del análisis de tendencias o simplemente que
se haya trabajado con una población especifica, con unas características muy
concretas y que esto haga tener otras conclusiones de las esperadas en
población general u otro tipo de población. Por ello, se hace imprescindible
contar con una herramienta que permita la revisión y resumen crítico de la
literatura científica disponible.
Por su parte, el extraordinario y progresivo incremento en el número de
publicaciones científicas ha planteado la necesidad de realizar revisiones de la
literatura médica en un intento de sintetizar los resultados alcanzados en
relación a un tema determinado. De esta manera, la revisión de la literatura
científica, se convierte en un elemento fundamental para resumir el estado
actual de un tema científico en un instante concreto del tiempo ya que el
número de revistas y artículos publicados cada año se incrementa de manera
exponencial.
Pese a esta necesidad, los conceptos de revisión sistemática y meta-análisis
son todavía relativamente recientes y, vienen a formalizar el concepto de
revisión narrativa que, hasta los años 70, se limitaba a contar el número de
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
Autora: Eva María Andrés Esteban
estudios positivos y negativos (es decir, por ejemplo, a favor o en contra de la
efectividad de un tratamiento). En algunos casos se valoraba o describía la
metodología utilizada en los trabajos incluidos en la revisión. En
contraposición, la revisión sistemática tiene un mayor rigor tanto en el proceso
de selección de trabajos como en la integración de los mismos y el análisis de
los resultados que encontramos en los trabajos.
Añadido a este concepto, aparecen los meta-análisis. En este punto hay que
recalcar que no todas las revisiones sistemáticas llevan necesariamente un
meta-análisis. De esta forma, se habla de una revisión sistemática cuando
queremos hacer referencia al proceso de identificar sistemáticamente y evaluar
varios estudios homogéneros (del mismo tipo y con un objetivo común),
mientras que, utilizamos el término de meta-análisis para hacer referencia al
conjunto de técnicas estadísticas mediante las cuales combinamos los
resultados de los diferentes estudios seleccionados con el objetivo de estimar
un parámetro global.
Ejemplo: revisión sistemática de 15 ensayos clínicos sobre la comparación de
la terapia clásica antihipertensiva (diuréticos) frente a nuevos fármacos (alfa-
bloqueantes) en la reducción de la morbimortalidad cardiovascular. La
búsqueda bibliográfica se extendió a publicaciones electrónicas (PUBMED,
EMBASE…), cumpliendo todos ellos unos criterios de inclusión/exclusión
claramente especificados (aleatorización, seguimiento mínimo de 2 años,
tamaño muestral>100…). El beneficio de un grupo tratamiento frente a otro se
describía en los artículos mediante odds ratios (OR), y se obtuvo a partir de
ellos un OR combinado mediante meta-análisis con su correspondiente
intervalo de confianza, concluyéndose una similar protección cardiovascular de
ambas terapias.
La aparición de la revisión sistemática se hizo necesaria puesto que las
revisiones clásicas de la literatura científica presentaban una serie de
limitaciones que hacían incluir en el estudio conjunto, trabajos inconsistentes o
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
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realizados de muy diversas formas. Estas limitaciones pueden resumirse
fundamentalmente en estos puntos:
Falta de métodos estandarizados, lo que hace que sean mucho más
propensos a errores que las revisiones sistemáticas. Dichos errores
vienen asociados a que el revisor pueda extraer trabajos asociados a
una determinada conclusión porque éste tenga un especial interés en
dicho resultado.
Falta de criterios de inclusión/exclusión, lo que hace que el trabajo final
carezca de rigor científico y hagan muy difícil replicar los estudios.
Además, al no existir una estrategia sistemática de búsqueda, es muy
probable que estudios importantes que podrían llegar a modificar las
conclusiones en forma significativa, no sean incluidos en la revisión.
Estos problemas se han resuelto mediante la utilización de una metodología
que permite la aplicación de estrategias científicas a la recuperación,
evaluación crítica y síntesis de todos los estudios relevantes existentes que
intenten responder a una misma cuestión.
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
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2. Objetivos
1. Identificar el papel del meta-análisis en la investigación y la práctica clínica
y epidemiológica.
2. Realizar un meta-análisis y seguir los principales pasos en la elaboración
del mismo: Formulación de objetivos, identificación y selección de los
trabajos, extracción de los datos necesarios, evaluación de la calidad de los
estudios, obtención y presentación de los resultados.
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Autora: Eva María Andrés Esteban
3. Las revisiones sistemáticas y el meta-análisis.
Una revisión sistemática se caracteriza por la aplicación del método científico a
la evaluación de la literatura científica, lo que le hace sistemático (reduce la
probabilidad y magnitud de los sesgos) y explicito (favorece la
reproducibilidad). Cuando una revisión sistemática utiliza técnicas estadísticas
para combinar los resultados de estudios previos, recibe el nombre de meta-
análisis. A lo largo del presente documento se utilizará únicamente el término
meta-análisis por englobar ambos conceptos.
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
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4. Antecedentes históricos
La revisión bibliográfica y la síntesis de la información son conceptos que van
asociados al desarrollo de la investigación. No obstante, el desarrollo de
técnicas estadísticas para resumir la información y obtener de esta forma
estadísticos globales que nos describan los objetivos que nos planteamos en
las revisiones, surgieron a principios del siglo XX, con autores como Pearson1,
Fisher2 o Yates y Cochran
3. Sin embargo, el término meta-análisis surgió por
primera vez en 1976, donde Glass4 utilizó dicho término para describir la
interpretación estadística de datos procedentes de varios estudios con
características similares.
El desarrollo del meta-análisis estuvo ligado en sus comienzos a las ciencias
sociales, siendo a partir de los años ochenta cuando los meta-análisis
comenzaron a extenderse a otros ámbitos como la Medicina, sobre todo en el
campo de los ensayos clínicos5. Tanto es así que en la actualidad, en la
industria farmacéutica, el meta-análisis está reconocido como técnica para
integrar los resultados de un programa de desarrollo de un fármaco, y como tal,
está recogido por la Conferencia internacional de harmonización (ICH) en la
guía E96.
Actualmente, el meta-análisis está consolidado en el ámbito de ensayos
clínicos y se han extendido sus aplicaciones a otro tipos de estudios: estudios
observacionales, estudios de dosis-respuesta y estudios de evaluación de
pruebas diagnósticas7,8
. La aceptación y utilidad del meta-análisis se puede
comprobar por el ritmo creciente de meta-análisis publicados en la literatura
biomédica9.
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5. Objetivos del meta-análisis.
Los objetivos del meta-análisis se pueden englobar en dos grandes bloques.
Por una parte, obtener un estimador global (resumen de todos los
estimadores que aparecen en los estudios individuales), lo cual nos permite
aumentar la precisión de la estimación y, por consiguiente, la potencia en la
evaluación de las hipótesis. Por otra parte, cuando se obtienen resultados
contradictorios, aclarar dichas controversias, a través de la comparación
entre grupos diversos.
Ejemplo1: Danesh et al10
presentan los resultados de un meta-análisis donde
se intentaba relacionar la IgA para Chlamydia pneumoniae y la incidencia de
enfermedad coronaria. En los estudios individuales no muestran una relación
estadísticamente significativa, a excepción de un único trabajo. En el resultado
combinado extraído por Danesh, se encuentra una asociación
estadísticamente significativa (Odds Ratio combinado = 1,25 (IC 95%: 1,03-
1,53)). Esto hace referencia al aumento de la precisión en el cálculo del
intervalo de confianza combinado.
Ejemplo2: Boyle et al11
evaluan mediante un meta-análisis las diferencias en
los resultados de los diferentes ensayos clínicos randomizados disponibles
donde se evaluaba la efectividad de un fármaco (Finasteride) en el tratamiento
de hiperplasia prostática. Examinan la efectividad en diferentes grupos de edad
encontrando que es más efectivo en pacientes con un mayor volumen
prostático obteniendo una mejoría de los síntomas de 2,8 puntos medidos con
la escala IPSS (International Prostate Symptom Score) (IC 95% 2,1 – 3,5) en
varones con volúmenes prostáticos mayores de 60cc mientras que esta
mejoría era de 1,8 (IC 95% 0,7 – 2,9) en varones con volúmenes prostáticos
menores de 20cc. Este ejemplo pone en manifiesto la importancia de los meta-
análisis en la obtención de información en grupos de pacientes ya que permite
integrar evidencia obtenida por diferentes estudios realizados con la misma
metodología en poblaciones diversas.
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
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6. Etapas en la elaboración de un meta-análisis.
La bibliografía12-14 relacionada con las diferentes etapas en la elaboración de
un meta-análisis aparece referenciada en la bibliografía del documento.
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
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6.1 Formulación de los objetivos: diseño de un proyecto de investigación.
Hay que recalcar que un meta-análisis es un diseño de investigación, al igual
que lo son estudios casos-control, estudios longitudinales, estudios
prospectivos/retrospectivos, estudios cohortes…, pero que, a diferencia de
éstos, las unidades de observación no son individuos sino que son estudios
originales.
Como en todo proyecto de investigación, para poder hacer un meta-análisis se
debe contar con un equipo investigador experto en el tema objeto del estudio,
epidemiólogos y/o bioestadísticos con experiencia en la realización de meta-
análisis y documentalistas expertos en la realización de búsquedas
bibliográficas.
De la misma forma, en la petición de un proyecto con diseño de meta-análisis
es fundamental la elaboración de un protocolo (proyecto) en el que se resuman
los antecedentes del tema del estudio (introducción), los objetivos específicos
(objetivos), las hipótesis principales y secundarias establecidas al inicio del
estudio (hipótesis), la metodología a seguir para la obtención de los trabajos
originales y posterior análisis de los mismos (metodología), el cronograma del
trabajo, la distribución de tareas y el presupuesto (exactamente igual que
cualquier otro tipo de diseño).
6.1.1 Cuantificación de los efectos
Los investigadores deberán concretar en una primera fase qué medidas se van
a utilizar para medir el efecto de interés, en función del tipo de respuesta a
estudiar y el diseño de los estudios revisados.
Así, por ejemplo, si la respuesta es binaria (enfermedad/no enfermedad,
muerte/supervivencia,…) las medidas de efecto utilizadas suelen ser la
diferencia de proporciones, el riesgo relativo o la odds ratio que comentaremos
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
Autora: Eva María Andrés Esteban
más adelante. Por el contrario, si la respuesta es un parámetro numérico (por
ejemplo, la determinación de un parámetro analítico) el efecto suele medirse
mediante la diferencia estandarizada de medias en los grupos de interés. Es
aconsejable que en el momento de planificación de la investigación y creación
del protocolo, se fije la diferencia mínima en la variable respuesta que será
considerada de relevancia clínica.
Debe tenerse en cuenta que en los estudios experimentales, con grupos
aleatorizados, el propio diseño controla la confusión y los efectos pueden
medirse con resultados “crudos”. Por el contrario, en metaanálisis realizados a
partir de evidencia observacional, el control del sesgo en el análisis deberá
hacerse mediante técnicas de regresión multivariante que en el caso del meta-
analisis se denomina meta-regresión.
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
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6.2 Búsqueda, identificación y obtención de los estudios originales.
El primer paso en un trabajo de revisión consiste en la localización de todos los
trabajos originales relevantes. Para un correcto meta-análisis se debe realizar
una búsqueda exhaustiva, objetiva y reproducible de los trabajos originales
sobre el tema objeto de estudio, lo que requiera planificación y experiencia
para evitar la exclusión de artículos importantes o la inclusión de trabajos de
baja calidad o no relevantes. Una correcta búsqueda bibliográfica, combina
diversas alternativas, de esta forma, además de bases de datos electrónicas15-
17 incluye búsquedas detalladas en las revistas relacionadas y búsquedas
manuales de la llamada “literatura gris” (referencias bibliográficas, tesis
doctorales, comunicaciones a congresos, informes de instituciones públicas o
privadas, trabajos no publicados o publicados en revistas no indexadas, etc).
La realización de búsquedas informatizadas, así como la búsqueda exhaustiva
de documentos no publicados, son trabajos especializados que precisan la
colaboración de documentalistas o profesionales con la experiencia adecuada
ya que de la exhaustividad y el rigor de la búsqueda bibliográfica determinarán
en gran medida la calidad y validez final del metaanálisis.
En resumen, las fuentes de información disponibles, se pueden dividir en
fuentes informales, primarias y secundarias. Las fuentes informales están
constituidas por archivos personales, libros, artículos de revisión, contactos con
expertos, trabajos en congresos, etc. Las fuentes primarias son las revistas
conocidas relacionadas con el tema y la realización de revisiones ascendentes
(a partir de las citas bibliográficas de los artículos que ya se tienen y, así,
sucesivamente). Las fuentes secundarias las constituyen las bases de datos
automatizadas, que son fundamentales para la realización de cualquier
búsqueda bibliográfica, pero, a pesar de su gran importancia no son perfectas
porque sólo incluyen revistas dejando a un lado todo lo que se denomina
"literatura gris" (tesis doctorales, comunicaciones a congresos, informes
hechos para administraciones públicas, trabajos no publicados, etc.). Las
bases automatizadas más importantes son MEDLINE, EMBASE, SCISEARCH
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
Autora: Eva María Andrés Esteban
o Science Citation Index (base de citaciones útiles para aquellas no incluidas
en MEDLINE) y las bases COCHRANE.
6.2.1 Sesgo de publicación.
Uno de los principales problemas que nos podemos encontrar en la fase
anterior es la presencia de sesgo de publicación5,7,8,18,19
.
El sesgo de publicación hace referencia al grado en que los artículos científicos
seleccionados no representan todas las investigaciones realizadas sobre el
tema de interés. Este sesgo tiene gran impacto tanto para los investigadores
como para los usuarios de la investigación, de ahí la necesidad de analizar la
existencia de este tipo de errores. Es posible distinguir dos tipos de sesgos de
publicación: subjetivo y objetivo. Se presenta sesgo subjetivo cuando los
artículos publicados no reflejan la metodología realizada y los resultados
obtenidos alteran la percepción del resto de artículos revisados. De esta forma,
realizar un informe final centrándonos únicamente en una hipótesis
estadísticamente significativa pero la cual no aparecía en los objetivos del
trabajo por no considerarse relevante o excluir algún grupo de sujetos puede
distorsionar en gran medida las conclusiones generadas. Por su parte, el sesgo
objetivo, también denominado sesgo del archivador, aparece porque los
artículos con resultados estadísticamente significativos tienen mayor
probabilidad de ser publicados y de aparecer en revistas de mayor difusión e
impacto5,8,19
.
En un trabajo presentado por Easterbook et al20
revisaron en qué medida se
habían publicado los proyectos de investigación aprobados por el “Central
Oxford Research Ethics Committee” entre el 1 de Enero de 1984 y el 31 de
Diciembre de 1987. Los resultados encontrados mostraron que el 68% de los
estudios publicados y presentados eran estadísticamente significativos,
mientras que únicamente el 29 % de los que no habían sido publicados ni
presentados lo eran. Además, de entre los artículos publicados, el factor de
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
Autora: Eva María Andrés Esteban
impacto de los estudios significativos era más alto que el de los no
estadísticamente significativos. Eso es lógico en cualquier tipo de investigación
puesto que, cuando un autor obtiene resultados significativos intenta publicar
en revistas de mayor impacto.
Antes de cualquier análisis, se recomiendan estrategias combinadas de
búsqueda de diferentes bases de datos bibliométricos para intentar evitar
posibles sesgos de publicación. Además, para la evaluación del sesgo de
publicación existen también técnicas de modelización y análisis de
sensibilidad18
que se realizarán en la fase del meta-análisis.
6.2.2 Selección de los estudios: criterios de inclusión/exclusión.
Los investigadores deben establecer cuáles de los trabajos recuperados serán
incluidos finalmente en el meta-análisis. Por ello, esta fase es uno de los
aspectos más importantes en la elaboración de un meta-análisis, ya que los
resultados finales pueden variar en función de los estudios incluidos.
Llegados a este punto se elabora una lista de criterios de inclusión y exclusión
que deberá ser lo más objetiva posible y debe aparecer en el protocolo inicial
del meta-análisis. Para evitar el denominado sesgo de selección, es
importante aplicar dichos criterios rigurosamente a cada estudio, siendo
recomendable que esta evaluación sea realizada de forma ciega e
independiente por varios evaluadores.
La elección de los criterios de inclusión y/o exclusión depende del objetivo del
estudio y, de igual forma, de las preferencias de los investigadores. Los
criterios de selección deben ser fácilmente extraíbles de los informes de los
estudios y deben referirse a características principales de los estudios. El
objetivo fundamental de establecer criterios de selección es obtener un
conjunto de estudios que respondan a la misma pregunta científica y con la
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
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calidad suficiente como para que sus resultados sean válidos. Entre los
criterios de selección utilizados con mayor frecuencia en el meta-análisis están:
El tipo de diseño de los trabajos. Depende de los objetivos del meta-
análisis. De esta forma, por ejemplo, los meta-análisis de la evaluación de
la eficacia de las intervenciones clínicas suelen limitarse a los ensayos
clínicos controlados aleatoriamente, mientras que en los meta-análisis de
estudios observacionales será preciso incluir, habitualmente, estudios de
cohorte ó estudios de casos y controles.
El tamaño muestral estudiado. Existen estudios donde no se presenta la
información del tamaño muestral. Estos estudios suelen eliminarse de los
meta-análisis al no poder ser utilizados para el cálculo de estimadores
combinados. De igual forma, tamaños muestrales muy pequeños suelen
llevar asociados trabajos de peor calidad.
La comparabilidad en la definición de los factores de exposición, de las
intervenciones y de las respuestas estudiadas. Los autores suelen recoger
trabajos donde la respuesta esté medida de la misma forma.
Aunque algunos autores sugieren utilizar la calidad metodológica de los
trabajos como un criterio de inclusión, es más aconsejable considerarlo como
una variable más a tener en cuenta en la interpretación de los resultados del
meta-análisis mediante un análisis de sensibilidad.
Otros criterios de selección utilizados con bastante frecuencia serían el año de
publicación, puesto que en muchas áreas, la introducción de técnicas de
laboratorio específicas hace que tenga sentido revisar la literatura desde el año
de implantación de la misma. De igual forma, el uso de algunas bases de datos
bibliográficas solamente está disponible desde un determinado año.
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
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También se utiliza en algunos casos como criterio de inclusión el idioma de
publicación, donde frecuentemente se incluyen solamente artículos escritos
en inglés a pesar de que esta práctica puede llevar a sesgos de selección.
6.2.3 Examen de la calidad de los estudios incluidos.
La evaluación de la calidad de los estudios es muy importante puesto que la
validez de los resultados del meta-análisis es consecuencia de la calidad de los
trabajos originales incluidos. Antes de evaluar la calidad de los estudio es
conveniente desarrollar un protocolo de evaluación de la calidad y un
formulario para la recogida de los datos8,14,21
. De esta forma podemos controlar
algunos aspectos básicos relacionados con la calidad de los estudios originales
a partir de la información metodológica obtenida de los mismos: el diseño del
estudio, la posibilidad de combinar los distintos trabajos, el control de sesgos o
que el análisis estadístico de cada estudio se haya realizado correctamente.
Existen diferentes métodos que evalúan objetivamente el protocolo, análisis de
datos y presentación de cada estudio, como los métodos de Chalmers22
y
Jadad23
para ensayos clínicos. Algunos de los usos principales de las
evaluaciones de calidad en los meta-análisis serían la utilización de la calidad
como criterio de inclusión / exclusión de los trabajos originales en el meta-
análisis o la utilización de las medidas de calidad como criterio de ponderación
de los trabajos, en un intento de dar más “peso” a aquellos artículos de mejor
calidad.
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
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6.3 Recogida de la información de cada estudio.
La información que se recoge de cada uno de los trabajos seleccionados tras
aplicar los criterios de inclusión y exclusión definidos puede variar según los
objetivos que se plantee el investigador. No obstante, dicha información debe
recogerse objetivamente, con precisión y en ausencia de posibles sesgos por
lo que se recomienda que en el protocolo creado se detalle los criterios de
extracción de información de cada estudio. La información más frecuente
recogida en cada uno de los trabajos son: Autores y país de desarrollo del
estudio; Fecha de publicación; Fuentes de financiación; Características de la
población de estudio; Diseño de estudio; Descripción de las intervenciones
usadas o de las exposiciones evaluadas; Métodos de análisis; Resultados de
los estudios, crudos y ajustados con sus intervalos de confianza y por último
comentarios acerca de las susceptibilidad del estudio a posibles sesgos,
aspectos destacables y limitaciones del estudio.
Se recomienda la elaboración de formularios para la recogida de datos que
permitan evaluar la consistencia de los diferentes revisores y que facilite la
codificación o el registro de los datos en una base de datos informatizada. En
el caso en el que la información que nos interesa obtener de las publicaciones
esté ausente, se recomienda intentar localizar a los investigadores del artículo
original para obtener los datos que faltan.
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6.4 Análisis de la heterogeneidad
Existen varios métodos estadísticos y gráficos para evaluar el grado de
heterogeneidad7,24,25
que permiten valorar hasta qué punto los resultados que
provienen de diferentes estudios pueden ser resumidos en una única medida o
por el contrario se debería modelizar la heterogeneidad o agrupar los
resultados en trabajos homogéneos entre sí.
Todas las pruebas estadísticas diseñadas para comprobar la existencia de
heterogeneidad se basan en la hipótesis de que la variabilidad entre-estudios
es nula. Una de las pruebas más extendida para valorarla es la prueba Q
propuesta por DerSimonian y Laird, sin embargo depende del tamaño muestral
y por lo tanto, ya que los meta-análisis suelen recoger menos de 30 trabajos
originales, esta prueba es poco potente.
Debido a la poca potencia de las pruebas estadísticas existentes24
, éstas
pueden complementarse con alguna representación gráfica que permita la
inspección visual de la magnitud de la variabilidad entre estudios. Las
representaciones más utilizadas son el gráfico de Galbraith, aplicable a
cualquier tipo de meta-análisis y el gráfico de L’Abbé, más restrictivo, aplicable
únicamente a meta-análisis de ensayos clínicos.
El gráfico de Galbraith representa la precisión de cada estudio (el inverso del
error estándar) frente al efecto estandarizado; asimismo, representa la línea de
regresión ajustada a estos puntos y una banda de confianza. Los estudios que
caen fuera de esta banda son los que más contribuyen a la heterogeneidad. El
gráfico de L’Abbé representa la tasa de eventos del grupo tratamiento frente a
la tasa del grupo control, por tanto, este gráfico solo se presenta cuando la
variable respuesta es binaria.
En caso de que exista heterogeneidad entre los estudios, podemos
plantearnos varias formas de trabajar:
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
Autora: Eva María Andrés Esteban
Metodológicamente, la menos arriesgada sería no proceder a un resumen
de los estudios originales y en caso de que se sospeche el motivo de la
heterogeneidad de los resultados entre los estudios, realizar un análisis de
subgrupos que sólo combine los estudios que cumplen determinada
condición o característica, de modo que éstos sean más
homogéneos5,7,12,25-27
. Estos estimadores podrán ser empleados
posteriormente en la toma de decisiones clínicas y de salud pública, o en
las alternativas diagnósticas o terapéuticas comparadas.
Otra actitud consistiría en presentar una medida combinada, a pesar de que
exista heterogeneidad entre los estudios. En este caso, sería necesario
advertir sus limitaciones analíticas y de interpretación, y acompañar dicha
medida con una estimación de la variabilidad “entre estudios”, varianza
“intra-estudios” o el estadístico I2 que se interpretaría como el porcentaje de
debida a la varianza entre estudios y, por tanto, toma valores entre 0 y 1.
También convendría modelizar dicha heterogeneidad26
con algún análisis
estadístico como por ejemplo la meta-regresión.
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
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6.5 Análisis estadístico: combinación de los efectos
Uno de los objetivos finales de un meta-análisis es la combinación estadística
de los resultados individuales de diferentes estudios. Por ello, una vez
seleccionados los estudios a incluir en el meta-análisis, es necesario identificar
una medida de efecto común que sea comparable entre los diferentes
estudios, así como de una medida de variabilidad para cada uno de los
estudios, habitualmente el error estándar o varianza.
6.5.1 Obtención de los estimadores de efecto.
El primer paso para completar el análisis estadístico de un meta-análisis es
obtener un estimador de efecto para cada uno de los estudios incluidos,
normalmente medidas como la proporción de individuos con una determina
característica, el valor promedio de una variable continua o la asociación entre
dos variables.
Con objeto de poder obtener una medida combinada mediante la ponderación
de las medidas originales es necesario obtener de cada trabajo una medida de
la variabilidad con el objetivo de calcular el peso que será atribuido a cada
estudio.
A continuación se presentan para cada una de las posibles medidas de efecto,
el método de cálculo del estimador de efecto (E), error estándar (EE) y peso
correspondiente (W).
6.5.1.1 Proporciones
Probablemente la medida de efecto más frecuente es la proporción de
individuos que presentan una determinada característica (p). Siendo a el
número de individuos con la característica de interés y n el número total de
individuos en la muestra, E, EE y W vienen determinados respectivamente por:
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
Autora: Eva María Andrés Esteban
n
apE
n
ppEE
)1(
)1(
12 pp
n
EEW
6.5.1.2 Medias
En otras ocasiones, la medida de interés es el valor promedio de una variable
continua, en este caso las medidas del E, EE y W vienen determinadas por:
n
xxE
i
n
sEE 22
1
s
n
EEW
Siendo xi el valor del parámetro evaluado en cada uno de los individuos de la
muestra, n el número de individuos en la muestra y s la desviación estándar
encontrada en la muestra.
6.5.1.3 Diferencias de medias
Es muy habitual evaluar la diferencia de los valores medios en dos grupos de
intervención, por ejemplo evaluar el efecto hipotensor de un fármaco
comparando el valor promedio de tensión arterial en los individuos que han
recibido el fármaco, frente al valor promedio de los individuos que han recibido
un placebo. En este caso utilizaremos:
21 xxE 21
11
nnsEE c
)(
1
21
2
21
2nns
nn
EEW
c
Siendo sc la desviación estándar combinada cuyo cálculo es:
11
11
21
2
22
2
11
nn
snsnsc
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
Autora: Eva María Andrés Esteban
s12 , n1 y s2
2 , n2 corresponden a la varianza y tamaño muestral en la muestra 1 y
2 respectivamente.
6.5.1.4 Diferencias de proporciones
Cuando el objetivo de la investigación es conocer la diferencia en el porcentaje
de pacientes en los que ocurre un evento, por ejemplo, ver si el porcentaje de
pacientes que desarrollan una determinada enfermedad es diferente en
función de la presencia o no de un determinado factor de riesgo, la medida de
efecto utilizada será la diferencia de proporciones y calcularemos el EE y el W
como:
21 ppE
21
11)1(
nnppEE
))(1(
1
21
21
2 nnpp
nn
EEW
Siendo p la media ponderada de p1 y p2 y cuyo cálculo es:
21
2211
nn
pnpnp
6.5.1.5 Odds Ratio
El Odds ratio (OR) determina, por ejemplo, cuánto más está presente una
exposición en un grupo de casos que en un grupo de controles comparable.
Normalmente se trabaja con la transformación logarítmica del OR ya que la
distribución del Odds Ratio no asume normalidad. Así, en estos casos, el
estimado de efecto será el Ln(OR), siendo el EE y el W correspondientes como
siguen:
cb
daOR
)(ORLnE
dcbaEE ORLn
1111)(
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
Autora: Eva María Andrés Esteban
)()(
12 bacddcab
abcd
EEW
Siendo a el número de individuos que desarrollan el evento evaluado en el
grupo de intervención, b el número de individuos que no desarrollan el evento
evaluado en el grupo de intervención, c el número de individuos que
desarrollan el evento en el grupo que no recibe la intervención de estudio y d,
el número de individuos que no desarrollan la intervención en el grupo que no
recibe la intervención.
Una vez realizados los cálculos necesarios se puede volver a la escala original
deshaciendo la transformación logarítmica.
6.5.1.6 Riesgo Relativo (Tasas de incidencia)
Si el objetivo del estudio es comparar la tasa de ocurrencia de un evento entre
dos grupos diferentes, el estimador del efecto apropiado será el Riesgo
Relativo y, al igual que con el OR trabajaremos en escala logarítmica. Por
tanto, las medidas de E, EE y W serán:
PTnexb
PTexaRR
/
/ )(RRLnE
baEE ORLn
11)(
)(
12 ba
ab
EEW
Siendo a el número de individuos que desarrollan el evento entre los
expuestos, b el número de individuos que desarrollan el evento entre los no
expuestos, PTex el total de personas tiempo a riesgo entre los expuestos y PTnex
el total de personas tiempo a riesgo entre los no expuestos. La presentación de
los datos de nuevo en forma de RR requiere deshacer la transformación
logarítmica.
Página 25
Módulo 22: Sesión de meta-análisis
Autora: Eva María Andrés Esteban
6.5.1.7 Riesgo Relativo (Proporción de incidencia)
En algunas ocasiones, al comparar la ocurrencia de un evento entre dos
grupos diferentes, no es posible obtener datos relativos al tiempo a riesgo de
cada uno de los individuos participantes por lo que solo podemos calcular la
proporción de individuos que desarrollan el evento en cada uno de los grupos.
En estos casos la medida de efecto sería el Riesgo Relativo calculado a partir
de la proporción de incidencia (o incidencia acumulada). Este caso los
estimadores de E, EE y W serían:
2
1
2
1
/
/
nb
na
p
pRR )(RRLnE
22
2
11
1)(
11
pn
p
pn
pEE ORLn
21212211
2211
2 )(
1
ppnnpnpn
pnpn
EEW
Siendo, p1 la proporción de incidencia o incidencia acumulada en el grupo
expuesto, p2 la proporción de incidencia o incidencia acumulada en el grupo no
expuesto o de control, n1 el tamaño de muestra del grupo expuesto y n2 el
tamaño de muestra del grupo no expuesto o control. En cualquier caso para
volver a presentar los datos en RR será necesario deshacer la transformación
logarítmica.
6.5.1.8 Correlación
Cuando el objetivo del investigador es evaluar la asociación entre dos variables
continuas, la medida de efecto utilizada es el coeficiente de correlación de
Pearson. De igual forma, es necesario realizar una transformación apropiada
de r para conseguir una distribución normal. Esta transformación se denomina
transformación z de Fisher, siendo EE y W como sigue:
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
Autora: Eva María Andrés Esteban
r
rLnZE f
1
1
2
1
3
1
nEE 3
12
nEE
W
Siendo Zf la transformación Z de Fisher, y r el coeficiente de correlación.
Para volver a obtener los valores de r, tras hacer los cálculos apropiados, se
ha de deshacer la transformación para lo cual se ha de consultar la tabla de Z
de Fisher correspondiente.
6.5.2 Combinación de los estimadores de efecto.
Existen diversas técnicas estadísticas para la combinación y presentación de la
información de los estudios individuales en un meta-análisis. La elección del
método depende fundamentalmente del tipo de medida del efecto utilizada y
de la valoración del grado de heterogeneidad de los resultados de los estudios.
Para la obtención de la medida resumen, los resultados de los estudios
individuales son ponderados, generalmente por la inversa de su varianza o por
el tamaño muestral, aunque también pueden aplicarse otros criterios
adicionales como la calidad del estudio.
La heterogeneidad entre los estudios puede tenerse en cuenta en el análisis al
utilizar los modelos de efectos aleatorios (random-effects model), o no ser
incluida, si se utiliza un modelo de efectos fijos (fixed-effects model).
6.5.2.1 Modelos de efectos fijos
El modelo de efectos fijos asume que existe un único efecto en la población (a
favor o en contra del tratamiento) y no tiene en cuenta la variabilidad de los
resultados entre los distintos estudios. El peso del estudio dentro de la
estimación del efecto global queda determinado únicamente por el tamaño del
estudio y su propia varianza (variabilidad intra-estudio).
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
Autora: Eva María Andrés Esteban
Efecto combinado
Este efecto combinado asume que los diferentes trabajos que forman parte del
meta-análisis, son diferentes muestras que intentan estimar el mismo efecto en
una población similar. Por lo tanto, el mejor estimador posible de ese efecto
viene dado por la media ponderada de todos los resultados individuales
obtenidos, utilizando como peso la precisión del estudio.
De esta forma, la obtención del estimador combinado de efecto se realizará
como
i
ii
cW
WEE , siendo Ec el estimador combinado de efecto, Ei el
estimador de efecto obtenido en cada uno de los estudios individuales
incluidos en el meta-análisis y Wi el peso de cada uno de los estudios
individuales.
Como siempre, en los casos en los que se haya realizado una transformación,
se debe deshacer dicha transformación para obtener el estimador de efecto en
la escala original.
Ejemplo. Para ilustrar los cálculos, utilizaremos como ejemplo los
datos de un meta-análisis publicado28 evaluando la eficacia del
tratamiento farmacológico hipolipemiante en la reducción de eventos
cardiovasculares en diabéticos tipo 2. En este primer caso
utilizaremos los datos correspondientes a los estudios que evalúan la
eficacia del tratamiento utilizado en prevención primaria. Se incluyen
los cinco estudios que presentan datos a nivel de número de pacientes
en cada grupo.
Estudio a n1 c n2 ORi Ei=Ln(OR) EEi IC (95%) wi
1 4 84 6 71 0,54 -0,61 0,667 0,15 – 2,00 2,25
2 2 59 8 76 0,30 -1,21 0,811 0,06 – 1,46 1,52
3 276 2006 367 1976 0,70 -0,36 0,087 0,59 – 0,83 132,49
4 32 191 28 205 1,27 0,24 0,281 0,73 – 2,21 12,67
5 38 1258 46 1274 0,83 -0,18 0,223 0,54 – 1,29 20,13
30,0
06,169
24,51
13,2067,1249,13252,125,2
13,2018,067,1224,049,13236,052,121,125,261,0
i
ii
cW
WEE
74,030,0 eORc
Página 28
Módulo 22: Sesión de meta-análisis
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Test de Heterogeneidad
El estadístico de heterogeneidad se obtiene a través de una suma ponderada
de los cuadrados de la diferencia entre los valores observados en cada uno de
los estudios individuales y la media ponderada de los mismos.
2)( EcEWQ i
Este estadístico se distribuye como una 2, con tantos grados de libertad como
número de estudios menos 1 (es decir, k-1). Un valor de Q pequeño indicaría
que están estimando el mismo efecto y por consiguiente, se podría utilizar el
estimador combinado de efecto como el mejor estimador del verdadero efecto
en la población. Un valor de Q elevado indicaría presencia de una variabilidad
inter-estudios mayor de la atribuible al proceso de muestreo, por lo que no
podemos asumir que los distintos estudios incluidos en el meta-análisis estén
estimando el mismo efecto. Ante la presencia de heterogeneidad se debería
analizar las posibles fuentes de la misma.
En el ejemplo:
Estudio ORi Ei=Ln(OR) wi (Ei-Ec)2 Wi(Ei-Ec)
2
1 0,54 -0,61 2,25 0,096 0,216
2 0,30 -1,21 1,52 0,822 1,251
3 0,70 -0,36 132,49 0,003 0,392
4 1,27 0,24 12,67 0,296 3,749
5 0,83 -0,18 20,13 0,014 0,283
891,5283,0749,3392,0251,1216,0)( 2 EcEWQ i
Este resultado (5,89) se buscaría en una tabla 2 con 4 (número de estudios menos 1) grados de libertad, lo que nos daría un valor de p
de 0,20, lo que nos indicaría la ausencia de heterogeneidad y por
tanto permitiría la utilización del estimador combinado (OR = 0,74)
como el mejor estimador del verdadero efecto en la población.
Intervalo de confianza y test de hipótesis para el estimador combinado de
efecto.
En el caso de que se haya obtenido un estadístico de heterogeneidad que
indique la ausencia de heterogeneidad podremos utilizar el estimador
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
Autora: Eva María Andrés Esteban
combinado de efecto calculado previamente (Ec). Como cualquier estimador de
efecto, este efecto combinado debe ir acompañado de una medida de su
precisión (Intervalo de confianza) y un test estadístico para evaluar la hipótesis
nula de ausencia de efecto.
Para poder calcular el Intervalo de confianza y realizar el test de hipótesis
necesitamos en primer lugar calcular la variabilidad del estimador de efecto
combinado. El cálculo del EE del será como sigue:
i
EW
EEc
1
Siendo Wi el peso de cada uno de los estudios incluidos en el meta-análisis.
El intervalo de confianza (IC) será calculado como
cEc EEzEIC 1
Al igual que con el estimador combinado, en los casos en los que se haya
realizado una transformación de la medida del efecto, será necesario deshacer
dicha transformación para presentar el IC en la escala original.
Continuando con el ejemplo utilizado hasta el momento, tendríamos como
EE:
077,006,169
11
i
EW
EEc
y como Intervalo de Confianza al 95%:
45,0;15,0)077,096,1(30,01 cEc EEzEIC
lo que deshaciendo la transformación logarítmica nos llevaría a:
64,0
86,0
45.,0
15.,0
eLI
eLS
Siendo LS el límite superior del intervalo de confianza al 95% y LI el
límite inferior del intervalo de confianza al 95%.
La prueba de hipótesis de ausencia de efecto se evaluara calculando un valor z
que se distribuye siguiendo una distribución normal estandarizada, es decir, de
media cero y varianza uno, y cuyos valores, por tanto, se compararan con los
valores de las tablas de distribución normal estandarizada para encontrar el
valor de p asociado con la z encontrada.
cE
c
EE
Ez
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
Autora: Eva María Andrés Esteban
Para el ejemplo trabajado:
94,3077,0
30,0
cE
c
EE
Ez
Valor que en una tabla de distribución normal estandarizada nos daría
un valor de p < 0,0001, indicando que podemos rechazar la hipótesis
nula de ausencia de efecto del tratamiento hipolipemiante en la
reducción de eventos cardiovasculares en diabéticos en prevención
primaria.
6.5.2.2. Modelos de efectos aleatorios
El modelo de efectos aleatorios, a diferencia del modelo de efectos fijos, tiene
en cuenta la posible heterogeneidad al considerar que los efectos de la
exposición/intervención en la población son distintos y que los estudios
incluidos en la revisión son solo una muestra aleatoria de todos los posibles
efectos. Así, la ponderación de los estudios bajo este tipo de modelos
considera no solo su propia varianza (variabilidad intra-estudio), sino también
la que pueda existir entre los estudios (variabilidad entre-estudios).
Efecto combinado
Al incluir una fuente adicional de variabilidad en el modelo (la variabilidad
entre-estudios), la diferencia fundamental de estos modelos con respecto a los
anteriormente estudiados, viene por la necesidad de recalcular los pesos de
cada uno de los estudios teniendo este nuevo factor. La varianza intra-estudio
utilizada en el modelo de efectos fijos venía determinada por EE2, siendo el
peso (W), el inverso de este valor. En el modelo de efectos aleatorios, la nueva
varianza utilizada para calcular el peso de cada estudio viene determinad por:
erVEEV int
2
Siendo Vinter, la varianza inter-estudios, cuyo cálculo será:
iii
erWWW
kQV
2int
1
Página 31
Módulo 22: Sesión de meta-análisis
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Donde Q es el estadístico de heterogeneidad calculado en el modelo de
efectos fijos, k el número de estudios y Wi el peso de cada uno de los estudios
según el modelo de efectos fijos.
El nuevo peso para cada estudio siguiendo un modelo de efectos aleatorios
será:
VW
1
De esta forma, la obtención del estimador combinado de efecto se realizará
como:
i
ii
cW
WEE
Siendo E*
c el estimador combinado de efecto, Ei el estimador de efecto
obtenido en cada uno de los estudios individuales incluidos en el meta-análisis
y W*i el peso de cada uno de los estudios individuales.
Ejemplo. Siguiendo con el ejemplo utilizado hasta el momento, en este
caso utilizaremos los datos de los 8 estudios incluidos en el meta-
análisis publicado28, que evalúan la eficacia del tratamiento
farmacológico hipolipemiante, utilizado en prevención secundaria, en
la reducción de eventos cardiovasculares en diabéticos tipo 2.
Estudio a n1 c n2 ORi Ei=Ln(OR) EEi IC (95%) wi
1 24 105 44 97 0,36 -1,03 0,309 0,19 – 0,65 10,46
2 81 282 112 304 0,69 -0,37 0,177 0,49 – 0,98 31,79
3 325 972 381 1009 0,83 -0,19 0,094 0,69 – 1,00 113,13
4 76 396 88 386 0,80 -0,22 0,176 0,57 – 1,14 32,26
5 26 120 31 82 0,46 -0,79 0,318 0,24 – 0,85 9,90
6 9 63 14 53 0,46 -0,77 0,476 0,18 – 1,18 4,41
7 38 112 31 115 1,39 0,33 0,290 0,79 – 2,46 11,91
8 88 309 116 318 0,69 -0,37 0,172 0,50 - 0,97 33,94
28,0
80,247
59,70
94,3391,1141,490,926,3213,11379,3146,10
94,3337,091,1133,041,477,090,979,026,3222,013,11319,079,3137,046,1003,1
i
ii
cW
WEE
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
Autora: Eva María Andrés Esteban
Estudio ORi Ei=Ln(OR) wi (Ei-Ec)2 Wi(Ei-Ec)
2
1 0,54 -1,03 10,46 0,556 5.812
2 0,30 -0,37 31,79 0,007 0.230
3 0,70 -0,19 113,13 0,009 1,045
4 1,27 -0,22 32,26 0,004 0,145
5 0,83 -0,79 9,90 0,252 2,501
6 0,46 -0,77 4,41 0,233 1,026
7 1,39 0,33 11,91 0,379 4,507
8 0,69 -0,37 33,94 0,007 0,224
489,15224,0507,4026,1501,2145,0045,1230,0812,5)( 2 EcEWQ i
Este resultado (15,49) se buscaría en una tabla 2 con 7 (número de estudios menos 1) grados de libertad, lo que nos
daría un valor de p de 0,03 lo que nos indicaría la
presencia de heterogeneidad y por tanto la necesidad de la
utilización de modelos de efectos aleatorios para obtener
el estimador combinado.
0467,0
)80,247/83,16369(80,247
18489,1512int
iii
erWWW
kQV
Estudio a n1 c n2 ORi Ei=Ln(OR) EEi V(EE2+Vinter) w*i
1 24 105 44 97 0,36 -1,03 0,309 0,142 7,03
2 81 282 112 304 0,69 -0,37 0,177 0,078 12,79
3 325 972 381 1009 0,83 -0,19 0,094 0,056 18,00
4 76 396 88 386 0,80 -0,22 0,176 0,078 12,87
5 26 120 31 82 0,46 -0,79 0,318 0,148 6,77
6 9 63 14 53 0,46 -0,77 0,476 0,273 3,66
7 38 112 31 115 1,39 0,33 0,290 0,131 7,65
8 88 309 116 318 0,69 -0,37 0,172 0,076 13,13
35,0
90,81
59,28
13,1365,766,377,687,1200,1879,1203,7
13,1337,065,733,066,377,077,679,087,1222,000,1819,079,1237,003,703,1
i
ii
cW
WEE
70,035,0 eORc
El resto de cálculos (IC y test de hipótesis) se realizarán igual que con el
modelo de efectos fijos, solo tendremos que tener en cuenta que en este caso
el EE del E se calculará teniendo en cuenta los nuevos pesos utilizados:
*
1*
iE W
EEc
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
Autora: Eva María Andrés Esteban
Para el ejemplo utilizado hasta el momento, tendríamos como EE:
11,090,81
11
i
EW
EEc
y como Intervalo de Confianza al 95%:
57,0;13,0)11,096,1(34,01 cEc EEzEIC
que, deshaciendo la transformación logarítmica, nos llevaría a:
57,0
88,0
57,0
13,0
eLI
eLS
Siendo LS el límite superior del intervalo de confianza al 95% y LI el
límite inferior del intervalo de confianza al 95%.
Finalmente, para el cálculo de la significación estadística:
15,311,0
34,0
cE
c
EE
Ez
Valor que en una tabla de distribución normal estandarizada nos daría
un valor de p=0,0016, indicando que podemos rechazar la hipótesis nula
de ausencia de efecto del tratamiento hipolipemiante en la reducción
de eventos cardiovasculares en diabéticos en prevención secundaria.
Modelos que asumen heterogeneidad explicada por algunas variables
En el análisis de la heterogeneidad es fácil encontrar que alguna de las
variables recogidas es capaz de explicar al menos una parte del exceso de
variabilidad inter-estudios. En este caso, y dependiendo de si la variable de la
que estamos hablando es una variable categórica o continua nos
encontraríamos ante una de dos opciones: Análogo a un análisis de varianza
(ANOVA) o regresión lineal ponderada respectivamente (meta-regresión).
El modelo análogo a ANOVA divide los estudios en categorías mutuamente
excluyentes en función de los valores de una variable (por ejemplo según tipo
de diseño) y evalúa la homogeneidad en los resultados dentro de cada
categoría y las diferencias entre categorías. Si la heterogeneidad en los
resultados entre categorías es significativa, indicará que los resultados
presentan una variabilidad mayor que la esperada por el proceso de muestreo,
a su vez la presencia de homogeneidad dentro de cada categoría indicaría que
la variabilidad no es mayor que la esperada por el proceso de muestreo. Esta
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
Autora: Eva María Andrés Esteban
información será de utilidad para evaluar hasta qué punto la variable utilizada
explica adecuadamente la heterogeneidad encontrada.
Este modelo separa el estadístico de heterogeneidad Q en dos partes, una Qv
es la porción explicada por la variable categórica y otra Qin es la porción
explicada por la variabilidad intragrupos. La forma más sencilla de cálculo de
estos parámetros es obteniendo el estadístico de heterogeneidad para cada
uno de los grupos formados por la variable categórica (Qj), sumando todos
ellos para obtener Qin, a la vez obtener el estadístico de heterogeneidad global
Q (tal como hemos visto hasta ahora) y obtener Qv restando, finalmente Qin a
Q:
inv QQQ jin QQ inv QQQ
El estadístico Qv se distribuye como una 2, con tantos grados de libertad como
número de categorías formadas por la variable menos 1 (es decir, j-1),
mientras que Qin se distribuye como una 2, con tantos grados de libertad como
número de estudios incluidos menos el número de categorías formadas (es
decir, k-j). La presencia de un valor estadísticamente significativo para Qv
acompañado de la ausencia de significación para Qin indicaría que la variable
considerada contribuye considerablemente a la heterogeneidad encontrada, no
existiendo heterogeneidad residual dentro de cada categoría, por lo que la
estrategia adecuada sería presentar un estimador combinado de efecto (con su
valor IC y test de hipótesis) para cada una de las categorías de la variable.
Un método similar se aplica cuando la variable para la que queremos evaluar
su efecto sobre la heterogeneidad es una variable continua. En estos casos se
utiliza una regresión lineal ponderada en la que se pondera el efecto
encontrado en cada uno de los estudios por el inverso de su varianza. La
presencia en estos modelos lineales de un coeficiente asociado a la variable
estadísticamente diferente de 0 indicaría que dicha variable contribuye de
manera importante a explicar la heterogeneidad encontrada. En estos casos el
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
Autora: Eva María Andrés Esteban
resultado del meta-análisis se presenta como un resultado en función de los
valores de la variable continua: meta-regresión.
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
Autora: Eva María Andrés Esteban
6.6 Interpretación de los resultados.
Como en cualquier otro trabajo de investigación, los resultados de un meta-
análisis deben interpretarse en función de la consistencia interna del estudio,
sus limitaciones, la plausibilidad biológica de las asociaciones y de información
adicional que no puede ser incorporada fácilmente en un meta-análisis.
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
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6.7 Presentación de los resultados de un meta-análisis.
Los meta-análisis son estudios observacionales en los que las unidades de
investigación son los estudios originales, y en los que es necesario especificar
numerosos detalles técnicos con respecto a su metodología y desarrollo. Por
consiguiente, a la hora de presentar los resultados provenientes de un meta-
análisis, se debería utilizar el mismo formato general de un trabajo original de
investigación; es decir, introducción, material y métodos, resultados y
discusión. No obstante, existe una normativa, fácilmente localizable en la red,
el consenso QUOROM, que proporciona unas recomendaciones para mejorar
la presentación de los meta-análisis 29
.
La sección del material y métodos, como en otros trabajos, es una de las más
importantes en los trabajos realizados mediante meta-análisis debido a que en
esta sección debe aparecer toda la información relacionada con la estrategia
de búsqueda utilizada: bases de datos, descriptores, años de publicación,
idioma, detalles de la estrategia para la localización de referencias en revistas
no indexadas, etc. Igualmente, debe dar detalle de los métodos utilizados para
la recogida de información de los artículos originales, cuáles han sido los
criterios de selección utilizados para la inclusión de los trabajos en el meta-
análisis y los criterios de evaluación de la calidad de los estudios originales.
También se ha de incluir los métodos estadísticos utilizados, es decir, qué y
cómo se ha realizado el meta-análisis, si se ha realizado una búsqueda de
heterogeneidad, decir cómo se ha hecho (si incluye análisis de sensibilidad,
meta-regresión…)
Por su parte, la sección de resultados debe presentar el listado de artículos
que van a formar parte del meta-análisis así como el proceso de selección de
artículos, indicando cuáles son los motivos de exclusión de los artículos no
incluidos. Para ello suele venir bien presentar los diagramas de flujo (flow
chart). Un aspecto importante que ha de aparecer es la descripción de las
características principales de los artículos incluidos: población estudiada,
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
Autora: Eva María Andrés Esteban
diseño del estudio, definiciones de las intervenciones o exposiciones y de las
variables de efecto. Son fundamentales los resultados individuales de los
artículos incluidos en el meta-análisis con tamaño muestral, estimadores de
efecto, medidas de variabilidad de los estimadores de efecto, técnicas y
factores de ajuste estadístico, y análisis de subgrupos si procede. Esta
información suele representarse en una primera tabla. En cuanto a los
resultados del meta-análisis propiamente dicho deben presentarse los
resultados de los test de heterogeneidad y de la evaluación de las posibles
fuentes de heterogeneidad inter-estudios y por último la combinación
estadística de los resultados de los estudios individuales con estimadores
puntuales de efecto, intervalo de confianza y test de significación.
Normalmente se utilizan métodos gráficos para representar los resultados de
los meta-análisis.
Estos gráficos permiten resumir la evidencia presentada de forma directa e
intuitiva12,30,31
. Normalmente en las gráficas convencionales suelen aparecer
los resultados de cada estudio y su intervalo de confianza representadas por
barras horizontales, ordenadas según el año de publicación del estudio. En la
última barra se presenta el resultado del meta-análisis y su intervalo de
confianza.
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
Autora: Eva María Andrés Esteban
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
Autora: Eva María Andrés Esteban
7. Discusión y conclusiones.
El meta-análisis es una herramienta de trabajo que facilita la realización de
revisiones sistemáticas y cuantitativas. Su mayor objetividad y rigor con
respecto a las revisiones tradicionales hacen que poco a poco las técnicas de
meta-análisis se generalicen como instrumento estándar y replicable para
evaluar la evidencia científica.
A pesar de todo lo anterior, es necesario reconocer que existen algunas
controversias con respecto a su utilidad y fiabilidad32
. Los meta-análisis tiene
algunas limitaciones que es preciso tener en cuenta en su interpretación. Así, y
ante todo, hay que indicar que la calidad de un meta-análisis está limitada por
la calidad de los estudios individuales y el resultado final puede ser muy
sensible frente a algunas decisiones metodológicas en la realización de la
revisión, como los criterios de inclusión de los estudios, la selección de los
métodos estadísticos o los criterios de ponderación de los estudios.
Igualmente, existe la posibilidad de existencia de sesgos de publicación que se
verán reflejados en los resultados del meta-análisis. Por último, los meta-
análisis podrían desincentivar la realización de estudios individuales con el
tamaño suficiente y con los controles de calidad adecuados.
No obstante, y a pesar de sus limitaciones, los meta-análisis suponen un
avance objetivo considerable con respecto a las revisiones tradicionales.
Mención adicional merece la Colaboración Cochrane cuyo objetivo
fundamental es “revisar, mantener y diseminar revisiones sistemáticas sobre
los efectos de la atención sanitaria” para ayudar a aquellos que necesitan
tomar decisiones clínicas y sanitarias bien fundamentadas33
.
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Módulo 22: Sesión de meta-análisis
Autora: Eva María Andrés Esteban
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