Nombre: Liliana Bernabe Uribe Tema: Mecanismos celulares del aprendizaje y la memoria Asignatura: Neuropsicologa de la Memoria Bases celulares del aprendizaje y la memoriaAprendizaje consiste en la modificacin permanente del comportamiento, como resultado de la exposicin repetida a un patrn de estmulos determinado (Kandel, 2001). El proceso de aprendizaje es indisoluble de la memoria y sta ltima se define como todos aquellos procesos cognoscitivos mediante los cuales la informacin aprendida se codifica en el sistema nervioso, persistiendo de manera variable y evocndose de manera voluntaria. El proceso de construccin de las memorias y la modificacin del comportamiento segn la experiencia, estn relacionados con cambios estructurales y funcionales dinmicos en la transmisin sinptica en circuitos neuronales selectos. Existen dos modelos animales que han sido fundamentales en el descubrimiento de los mecanismos neurobiolgicos subyacentes a los procesos de la memoria y el aprendizaje: los reflejos protectores de retraccin de la Aplysia californica, y la potenciacin a largo plazo en el hipocampo de los mamferos (Kandel, 2001). Potenciacin a largo plazo (PLP) se est transformando en un trmino genrico, para una o ms situaciones en las que una sinapsis se vuelve ms efectiva como resultado de su actividad previa. Este fenmeno fue descrito originalmente por Bliss et al en 1973, utilizando una preparacin de hipocampo de conejo (Kandel, 2001). En el reporte inicial los autores describieron como la estimulacin de la va perforante en el hipocampo, con un tren de estmulos de alta frecuencia, produce un aumento sostenido de la amplitud de los potenciales postsinpticos en las clulas granulares de giro dentado. Sus hallazgos confirmaron la existencia de un fenmeno en el que la fuerza de la relacin entre elementos sinpticos variaba segn su actividad. La asociacin entre PLP y la memoria nace de dos conceptos: uno terico y otro clnico-experimental. La PLP representa la demostracin biolgica de las reglas planteadas por Hebb en el siglo pasado: cuando un axn de una clula A es lo suficientemente cercano para excitar una clula B o toma parte en su activacin de manera repetida o sostenida, algn proceso de crecimiento o cambio metablico tiene lugar en una o ambas clulas de tal forma que la eficiencia de A en la activacin de la clula B se aumenta (Rozenweig, 1997). En segundo lugar, como se mencion anteriormente la PLP se describi inicialmente en el hipocampo, una estructura neural con un papel crtico en la consolidacin de los contenidos de la memoria declarativa. Hallazgos ms recientes indican que la PLP se relaciona con otras formas especficas de memoria, tales como la espacial y de orientacin y con otras estructuras neurales como la amgdala, donde media el condicionamiento a estmulos aversivos. En el hipocampo, la PLP se puede inducir en cualquiera de sus tres vas sinpticas principales: la va perforante, la va de las fibras musgosas y las colaterales de Schaffer. La va perforante se origina principalmente de las neuronas glutamatrgicas de la lmina II de la corteza entorrinal y se proyecta a travs del subculo, hacia las clulas granulares del giro dentado y regin CA3 del hipocampo. Esta va neuronal contiene informacin de las cortezas polimodales dirigida hacia el hipocampo. Su Fig. 1 Partes del sistema lmbico involucradas en la estimulacin produce potenciales postsinpticos memoria y el aprendizaje (Kandel, ER, JH Schwartz and excitatorios (glutamatrgicos) en las dendritas de las TM Jessell (2001) Principios de Neurociencia. Espaa: McGraw-Hill.) clulas granulares. La va de las fibras musgosas est compuesta por axones amielnicos de las clulas granulares del giro dentado. Estas neuronas se proyectan a la porcin proximal de las dendritas de las neuronas

piramidales en CA3 y a otras clulas en la capa polimrfica. Las sinapsis de las fibras musgosas sobre las neuronas tienen un rea mayor para el establecimiento de zonas activas, en comparacin con otras sinapsis del hipocampo. Durante cada estmulo, 5 a 10 cuantos de neurotransmisor se liberan a la hendidura sinptica. La cercana de la terminal sinptica con el soma y la cantidad de neurotransmisor liberado hacia la hendidura sinptica, favorece la generacin de potenciales postsinpticos de gran magnitud en las neuronas de CA3. Las neuronas piramidales en CA3, a su vez, se proyectan hacia las neuronas piramidales de CA1, as como a otras regiones adyacentes dentro de CA3, estableciendo mltiples circuitos excitatorios en el hipocampo. Las proyecciones hacia las neuronas en CA1, se denominan colaterales de Schaffer. Las neuronas piramidales de CA1 son neuronas glutamatrgicas que a su vez se proyectan nuevamente hacia el subculo (Irragori et al, 2009) (Fig. 1 y Fig. 2).

Fig. 2 Partes del sistema lmbico involucradas en la memoria y el aprendizaje (Kandel, ER, JH Schwartz and TM Jessell (2001) Principios de Neurociencia. Espaa: McGraw-Hill.)

La PLP en el hipocampo es sinapsis especfica. Por ejemplo, la PLP en las fibras musgosas no es asociativa, mientras que en las otras sinapsis hipocmpicas s lo es. La principal diferencia entre estas dos formas de PLP reside en que en las fibras musgosas, la PLP no depende de la activacin de los receptores NMDA, o del aumento de las concentraciones intracelulares de Ca2+ en la clula postsinptica (Irragori et al, 2009) (Fig. 3).

Fig. 3 Durante una transmisin normal de baja frecuencia, el glutamato interacta con NMDA y no NMDA (AMPA) y receptores metabotrpicos. (Kandel, ER, JH Schwartz and TM Jessell (2001) Principios de Neurociencia. Espaa: McGraw-Hill).

La induccin de la PLP est mediada por el aumento de las concentraciones de Ca 2+ en el terminal presinptico, que media la formacin de complejos Ca2+-calmodulina y la activacin de la sntesis de AMP cclico. No obstante, existe controversia sobre el rol de las concentraciones intracelulares de Ca 2+ en la terminal presinptica y se ha reportado que

las oleadas transitorias de Ca2+ no son modificadas durante la induccin de PLP en las fibras musgosas. La PLP en esta va se asocia a un aumento en la probabilidad de liberacin de neurotransmisores, as como tambin a cambios estructurales que incluyen formacin de nuevas zonas activas, activacin de sinapsis silenciosas; fenmenos novedosos en las fases iniciales de la PLP (Irragori et al, 2009). Contrariamente, la induccin de la PLP en otras sinapsis del hipocampo es dependiente de la activacin de receptores NMDA para glutamato. El glutamato liberado en respuesta a la estimulacin prolongada e intensa de las vas aferentes, resulta en la activacin de los receptores no-NMDA (AMPA y Kainato). La activacin de estos ionforos ligandodependientes potencial postsinptico en la neurona postsinptica. De ser suficiente, esta despolarizacin local libera el bloqueo de Mg2+ de los receptores NMDA activados en presencia de glutamato y glicina (Irragori et al, 2009). El influjo de Ca2+ a travs de los receptores despolariza las clulas y produce mayor liberacin de Ca 2+ de las reservas intracelulares, creando un mecanismo de retroalimentacin positiva. El aumento del Ca 2+ intracelular es un paso fundamental en la induccin de la PLP en estas sinapsis. El Ca2+ forma complejos con la calmodulina que a su vez, activan cinasas como la CaMKII y la PKC. CaMKII luego fosforila las subunidades GluR1 de los receptores AMPA y aumenta su afinidad por el glutamato y su conductancia. Adicionalmente, la fosforilacin por parte de CaMKII sobre receptores parece modular la migracin de receptores silentes desde el citoesqueleto a la membrana de las espinas dendrticas. Como estos cambios postsinpticos se correlacionan con la facilitacin de la liberacin presinptica de neurotransmisor, se postula que neurotransmisores retrgrados como el xido ntrico, adenosina y ms recientemente endocanabinoides, puedan estar involucrados en la induccin de PLP (Irragori et al, 2009). La PLP dependiente de los receptores NMDA se caracteriza por: cooperatividad, especificidad sinptica y asociatividad. Cooperatividad hace referencia al hecho que varias fibras aferentes deben estar activas simultneamente para que la membrana postsinptica alcance un estado de despolarizacin suficiente para remover el bloqueo de Mg2+ de los receptores NMDA. Especificidad se refiere al hecho que la PLP slo tiene lugar en los elementos postsinpticos que estuvieron activos durante la fase de induccin. Finalmente, asociatividad significa que tanto elemento presinptico como el postsinptico deben estas activos para la induccin de la PLP, un principio que se articula con los postulados de Hebb (La neurona A excita B y viceversa) (Irragori et al, 2009) (Fig. 4).

Fig. 4 Circuito reverberante: La neurona A excita B y viceversa. Kandel, ER, JH Schwartz and TM Jessell (2001) Principios de Neurociencia. Espaa: McGraw-Hill).

La induccin de la PLP, es similar a los procesos tempranos de la sensibilizacin, deshabituacin y habituacin, dado que no se ve afectada por inhibidores de la sntesis de protenas. No es as en fases posteriores, cuando tiene lugar un aumento de trascripcin gnica en las neuronas. La activacin de la trascripcin se relaciona con las cascadas de sealizacin dependientes de AMP cclico y las cinasas dependientes de los complejos Ca2+ -calmodulina (Fig. 5). La sntesis de protenas es necesaria para lograr cambios estructurales a largo-plazo que promuevan la formacin de nuevos contactos sinpticos y zonas activas (Kandel, 2001).

Fig. 5 Con estimulacin de alta frecuencia el Ca entra a la clula y dispara Ca-calmodulina, la cual activa la adenilil ciclasa y cAMP kinasa. Posteriormente se traslada al ncleo de la clula y empieza el proceso que lleva a la sntesis de protenas y a los cambios estructurales, p. ej. La formacin de nuevas sinapsis (Kandel, ER, JH Schwartz and TM Jessell (2001) Principios de Neurociencia. Espaa: McGraw-Hill).

ReferenciasKandel, ER, JH Schwartz and TM Jessell (2001). Principios de Neurociencia. Espaa: McGraw-Hill.