MMéédecine personnalisdecine personnaliséée : e : la recherche en pharmacola recherche en pharmaco--ggéénnéétiquetique

MarieMarie--ClCléémence Verdiermence VerdierService de PharmacologieService de PharmacologieCICCIC--P inserm 1414P inserm 1414CHU de RennesCHU de Rennes

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La médecine personnalisée …

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La pharmacogénétique …

• Pharmacogénétique:

Variabilité séquence ADN

• Pharmacogénomique:

Variabilité séquence ADN ou expression des gènes

• Objectifs: optimiser l’efficacité / la tolérance d’un ou plusieurs médicaments chez un patient donné

� Personnaliser la prescription

- choix de la molécule

- choix de la posologie

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« La génétique, en partie responsable de la diversi tédes réponses aux traitements médicamenteux? »

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Temps (mois)

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Histoire de la Pharmacogénétique

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Pythagore (510 av. J-C) à propos du favisme : « ce qui peut être nourriture pour certains, peut être poison violent pour d’autres »

Pertinence d’un SNP : relation génotype / phénotype

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Caractérisation du « bon » polymorphisme

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Meyer U.A, Pharmacogenetics – five decades of therapeutic lessons from genetic diversity. Nature Reviews Genetics 5, 669-676 (September 2004)

• Objectifs d’un biomarqueur génétique– Sélectionner des patients cibles lors d’essais

cliniques– Prédire une réponse thérapeutique par l’identification

des répondeurs / non répondeurs– Minimiser ou prévenir un risque médicamenteux

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Intégration de la PG dans une stratégie de développement

3 situations :•SNP connu au début du plan de développement (pré-clinique, phase 1)•SNP découvert au cours du développement•SNP découvert en fin de développement ou en post-AMM

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Différents types d’études en pharmacogénétique

• In vitro– Human Liver Microsomes (HLM)– Enzymes

• In vivo animal

• Chez l’homme– Case report– Etudes d’association– Etudes d’association génome entier– Etdues dose unique VS préselectionné– Analyse a posteriori– Essai randomisé

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Les études in vitro

• Drug- metabolizing enzymes– Enzymes recombinantes– Lignées cellulaires– Human liver microsomes– Culture cellulaire hépatocytes

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LiverLiver

Hepatocyte suspension

Cryopreserved hepatocytes

Primary hepatocytes cultures

Microsome fraction

Homogenisation + centrifugation

�� Cyp 3A4 > 3A5Cyp 3A4 > 3A5

Les études in vivo (animal)• Souris Mdr1 knock-out

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Les études in vivo (animal)

• Humanized mice

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•Quel critère pour dire qu’il faut prévoir des études de PG dès la phase I chez l’Homme ?

� Données in vitro prédisent > 50% de métabolisme par 1 seule enzyme polymorphique

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Les études chez l’Homme

• PHASE I� Etablir la contribution d’un polymorphisme identifié in

vitro sur la PK in vivo � Etudes PK conventionnelles sur sous-populations

génétiquement définies

SNPs d’importance : si >25% du médicament est métabolisé par 1 enzyme polymorphique

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Brockmöller et al, Pharmacogenomics, 2010

Les études chez l’Homme

• PHASE II

Rechercher la dose adaptée en fonction du génotype de façon à obtenir la même exposition au traitement (si différence cliniquement significative)

17Concentrations résiduelles de tacrolimus en fonction du génotype (Thervet et al. CPT 2010)

Groupe contrôle0,20 mg/kg/j

Groupe adapté0,15 / 0,30 mg/kg/j

Les études chez l’Homme

• PHASE III

Génotypage/phénotypage nécessaire chez tous les patients inclus

Dose sûre pour tousMesure des métabolites actifsSelon résultats phases I et II, plusieurs scénarios

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Les études chez l’Homme

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Oui Non

Non

Non

Oui

Oui

Les études chez l’Homme

• Objectifs du développement clinique: – un schéma posologique– ou des recommandations claires pour une utilisation efficace et sûre du traitement

pour toutes les sous-populations.

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Questions méthodologiques

• Si polymorphisme identifié avant le développement du médicament– Méthodologie classique– Laisse le temps de valider le test– Risque d’exclure certains patients du développement

et de l’accès au médicament (on/off)

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• Si polymorphisme découvert en cours de développement– Marqueur souvent testé a posteriori (études post

hoc)– Pas d’essai randomisé sur le marqueur(cas en cancérologie)

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• Découverte du polymorphisme en post-AMM– Situation la plus fréquente actuellement– Etudes rétrospectives d’essais– Cohortes prospectives, pas de groupes contrôles�Biais�Nécessite nombreuses réplications

Ne pas exclure les patients trop vite (« moins bons répondeurs »)

D’après Becquemont et al, Thérapie, 2012

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Etudes d’association

• Cohorte• Suivie dans le temps• Scindée en 2 groupes événement + / événement –

Obj: quel marqueur initial prédit la survenue de l’événement

Biais méthodologiques car souvent rétrospectif

Réplications nécessaires

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Génotype VKORC1 : facteur pronostic de survie du greffon rénal

Quteineh et al. Transplantation, 200825

Puis…

Pallet et al. Transplantation, 2009

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(VKORC1 *2/*2)

• « Genome Wide Association Study »(GWAS) : recherche large de gène(s) candidat(s) sans a priori– Seules les associations majeures sont

détectées (phénotypes +/-monogéniques)Ex: IL28 et hépatite C chronique

• Avec hypothèse pharmacologique– « Candidat gene panel »

Ex : enzyme du métabolisme + récepteur– « Candidat gene »

Autres types dAutres types d’é’étudestudes

Cooper et al. Blood, 2008 28

White patients from an index warfarin population (n = 181) and 2independent replication patient populations (n = 374) were studied. From the approximately 550 000 polymorphisms tested, the most significant independent effect was associated with VKORC1 polymorphisms (P = 6.2 × 10−13) in the index patients.

• Etudes prospectives randomisées sont très rares

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Etude multicentrique internationale, randomisée, double aveugle

• � screening des patients systématique avant mise sous traitement par abacavir

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Etat de la recherche en PG aujourd’hui

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Clinical trial : Clinical trial : ‘‘pharmacogeneticspharmacogenetics’’ : 175 : 175 éétudes ouvertestudes ouvertes

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Clinical trial : Clinical trial : ‘‘pharmacogenomicspharmacogenomics’’: 124 : 124 éétudes ouvertestudes ouvertes

Etat de la recherche en PG aujourd’hui

Biomarqueurs génétiques connus aujourd’hui : (FDA-approved drugs with pharmacogenomic information in their labeling.)

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Les points clés

• Relation phénotype / génotype• Etude prospective• Effectif suffisant• Attention statistiques, comparaisons multiples• Choix critère de jugement• Représentativité de la population étudiée• Prise en compte autres facteurs de variabilité

(analyses multivariées)• Réplication des résultats dans cohortes

indépendantes

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•Apport de nouvelles perspectives en pharmacologie•Prise en charge des patients optimisée•Économies potentielles

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Merci pour votre attention

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Dr : Si ce mDr : Si ce méédicament ne vous soulage pas, revenez me voir et dicament ne vous soulage pas, revenez me voir et je vous prescrirai autre chose.je vous prescrirai autre chose.

Patiente : Pourquoi vous ne me prescrivez pas autre chose tout Patiente : Pourquoi vous ne me prescrivez pas autre chose tout de suite ?de suite ?

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Case report

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CYP2C9*2/*3CYP2C9*2/*3