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Mediadores da inflamação
Amanda Fernandes, Ana von Hafe Pérez, Bárbara Guimarães, Eurico Basto
Mediadores de inflamação
Substâncias endógenas ou exógenas que são libertadas durante a inflamação
Uma vez activadas desencadeiam, mantêm e ampliam diversos processos envolvidos na resposta inflamatória.
Inflamação
• Mecanismo de defesa essencial
• Importante processo patológico
• Resposta fisiológica protectora que ocorre nos tecidos vascularizados na sequência de uma lesão tecidular
• Agentes físicos, químicos ou microrganismos
Inflamação
Dilatação Destruição Iniciação da reparação Forma aguda e crónica
Fase vascular e celular da inflamação
Pequena vasoconstrição seguida de vasodilatação
Rubor e calor Aumenta a permeabilidade nos espaços
entre as células endoteliais Aumenta a pressão osmótica intersticial
que contribui para o edema (água e iões)
Fase vascular e celular da inflamação
Exsudação do plasma para o espaço extravascular.
No endotélio ocorre marginação, rolamento, adesão dos leucócitos
Estes processos ocorrem por acção das moléculas de adesão (selectinas E, P, L, imunoglobulinas, integrinas e glicoproteínas) presentes no leucócito e no endotélio que são complementares
Transmigração através do endotélio (diapedese) Leucócitos atravessam a membrana basal e
passam para o espaço extravascular
Os leucócitos deixam o sangue e
migram para os locais de infecção por um processo mediado por interacções
adesivas que são reguladas
por citoquinas e
quimioquinas derivadas de macrófagos
Células intervenientes
Macrófagos– Circulam como monócitos e chegam ao
local de lesão (entre 24 - 48 horas) e transformam-se em macrófagos
– São activados os linfócitos T dando origem a citoquinas, endoquinas e outros produtos da inflamação
Fagocitose
A fagocitose e a libertação de enzimas pelos neutrófilos e macrófagos são responsáveis pela eliminação de agentes nocivos
Uma vez no local da lesão os neutrófilos e macrófagos– Reconhecem e ligam-se aos agentes– Captura (formação do vacúolo
fagocitário)– Morte ou degradação do material
ingerido
Quimiotaxia
Leucócitos seguem gradiente químico atéao local de lesão - Produtos solúveis bacterianos - Componentes do sistema Complemento (C5a) - Citoquinas - LTB4 (metabolito do ácido araquidónico)! Agentes quimiotáticos ligam receptores
da superfície induzindo a mobilização do cálcio e o agrupamento de elementos citoesqueléticos contrácteis.
Mediadores da inflamação• Aminas Vasoactivas
• Neuropeptídeos
• Proteases Plasmáticas
• Metabolitos do Ácido Araquidónico
• Factores de Activação das Plaquetas
• Citoquinas
• Monóxido de Azoto
• Radicais Livres
• Constituintes Lisossómicos
Mediadores da inflamação
Exógenos: peptídeosEndógenos:
sistema de coagulação Plasmáticos sistema fibrinolítico
sistema do complemento sistema das cininas
histamina pré-formados serotonina
proteases prostaglandinas
lipídos leucotrienossintetizados de novo
proteínas:citoquinasPAF
Celulares
! Actividade dos Mediadores da Inflamação
• A maioria dos mediadores da inflamação induzem os seus efeitos ligando-se a receptores específicos existentes nas células-alvo
• Contudo, alguns mediadores têm uma actividade directa (enzimática ou tóxica)
! Regulação dos Mediadores da Inflamação
• Altamente regulados
• Depois de libertados pela célula, rapidamente degeneram ou são inactivados por enzimas e eliminados ou inibidos
• A acção de um mediador pode estimular as células-alvo a libertar outro mediador. Esta segunda resposta pode transmitir os mesmos efeitos da primeira, ampliando-o ou efeitos contrários à primeira, regulando-o
Aspectos Gerais
Aminas VasoactivasHistamina Vasodilatação Libertada pelos mastócitos, basófilos e plaquetas em
resposta a trauma, calor, ou agentes exógenos reacções imuno (IgE-mastócitos), anafilatoxinas,
citoquinas (IL-1, IL-8) É largamente distribuída nos tecidos, particularmente
nos mastócitos existentes no tecido conjuntivo adjacente aos vasos sanguíneos, basófilos e plaquetas
É em grande parte armazenada em grânulos existentes nos mastócitos e pode ser libertada como resposta a vários estímulos:
‣ Reacções imunes que envolvam a ligação de antigénios aos receptores dos mastócitos
‣ Traumatismos Pouco depois da sua libertação, é inactivada pela
histamínase
- H1: contracção da musculatura lisa dos brônquios, intestino e útero, e aumento da permeabilidade dos capilares venosos. (drogas anti-histamínicas bloqueiam estes receptores)
- H2: aumenta a secreção de ácido gástrico e de muco nas vias aéreas
- H3: afecta principalmente a síntese de histamina e sua libertação
Principais efeitos
• Causa dilatação arteriolar• Principal mediador da fase de aumento de permeabilidade vascular, induzindo uma contracção endotelial e aumentando espaços interendoteliais
• A histamina exerce os seus efeitos fisiológicos através da interacção com 3 diferentes tipos de receptores da célula-alvo, designados H1, H2 e H3
Aminas vasoactivas
Serotonina - 5-hidroxitriptamina Efeitos de vasodilatação similares aos da Histamina É encontrado sobretudo nos grânulos densos das
plaquetas (conjuntamente com a histamina, a adenosina difosfato e cálcio)
É libertado no momento da agregação das plaquetas sendo um importante regulador da função plaquetária
Outros papéis fisiológicos Neurotransmissor no SNC (humor, apetite, regulação da
temperatura, percepção da dor, regulação da pressão arterial, reflexo do vómito, ciclos de sono)
Definitavamente envolvido na fisiopatologia de várias doenças: depressão, ansiedade, enxaqueca, síndrome do intestino irritável
Neuropeptídeos• Tal como as aminas vasoactivas, iniciam respostas inflamatórias
• São pequenas proteínas (exemplo: substância P) que transmitem sinais de dor, regulam o calibre dos vasos e promovem a permeabilidade vascular
Substância P
• Neurotransmissor presente no sistema nervoso central e no tracto gastrointestinal, onde pode agir sobre o sistema nervoso entérico
• Potente vasodilatador sobre o músculo liso arteriolar
• Estimula a contracção do músculo liso venoso, intestinal e brônquico
• Provoca secreção nas glândulas salivares, diurese e vários efeitos no sistema nervoso central e periférico
• Pode actuar indirectamente, estimulando mastócitos a libertar outros mediadores como as prostaglandinas ou leucotrienos
Proteases Plasmáticas• Há 4 factores derivados do plasma que se interrelacionam para mediar muitos dos efeitos da inflamação
Cascata das Cininas
Sistema de Coagulação
Sistema Complemento
Sistema Fibrinolítico
• Os mediadores derivados destes sistemas circulam no plasma na forma de percursores inactivos que adquirem as suas propriedades biológicas após clivagem proteolítica
Cascata das Cininas
• Esta cascata leva à formação de Bradicinina.
• Este mediador impõe efeitos semelhantes ao da histamina:
Vasodilatação
Aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos
Dilatação arteriolar
Contracção do musculo liso bronquial
Sistema de Coagulação
• O factor Xa causa um aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos e migração dos leucócitos, ao mesmo tempo que promove a formação de trombina a partir de protrombina
• A trombina promove a adesão dos leucócitos ao endotélio e a formação de fibrina a partir do fibrinogénio
• Os fibrinopeptídeos igualmente resultantes do fibrinogénio têm uma actividade quimiotáctica aos leucócitos
Sistema Fibrinolítico
• Os produtos resultantes da clivagem da fibrina têm importância na inflamação:
• Aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos
• Actua sobre o sistema complemento, activando as suas partículas, o que resulta em vasodilatação
Sistema Complemento
• A sua função na imunidade é gerar MAC (membrane attack complex) que actua sobre as membranas de micróbios, que são destruídos por choque osmótico• Contudo, na inflamação, alguns dos intervenientes de formação do MAC são importantes na resposta inflamatória, pois provocam um aumento da permeabilidade dos vasos sanguíneos ou possuem actividade quimiotáctica
Efeitos biológicos da activação do complemento
Lise celular
! O MAC consiste num canal transmembranar com o centro hidrofílico que deixa passar água e moléculas de baixo peso molecular. A célula não é capaz de manter o seu equilíbrio osmótico e por isso rebenta.
Activação de leucócitos, adesão e quimiotaxia (movimento orientado das células e partículas ao longo de um gradiente químico)
A libertação de C5a induz a migração de neutrófilos e células fagocíticas mononucleares na direcção do local onde ocorre a resposta inflamatória.
Sistema complemento
Fagocitose
! C3b ligado à membrana de micróbios provoca um aumento da taxa de fagocitose em neutrófilos e macófagos
Efeitos a nível vascular
! C3a e C5a (anafilatoxinas) aumentam a permeabilidade dos vasos sanguíneos e vasodilatação ao induzirem os mastócitos a libertarem histamina.
! C5a activa o metabolismo do ácido araquidónico, fazendo com que haja uma maior libertação de mediadores da inflamação.
Factor XII
Factor XIIacascata das cininas cascata da coagulação
Cofactor: HMWK high-molecular-weight kininogen
Colagénio
Membrana Basal
Plaquetas Activas
Plasmina
PrekallikreinKallikrein
HMWK Bradicinina
Plasminogénio Plasmina
sistema fibrinolítico
C3 C3a
Componentes do Complemento Activos
XI XIa
X Xa
Protrombina Trombina
Fibrinogénio
Produtos de degradação da Fibrina
sistema complementoFibrinopeptídeos
Fibrina
Metabolitos do Ácido Araquidónico (AA)
• Ácido gordo poliinsaturado abundante na maioria dos tecidos do organismo
• Antes de ser metabilizado, o ácido araquidónico tem de ser libertados dos fosfolípidos por fosfolípases
Ác. Araquidónico
5-HPETE
5-lipoxigenase
Lipoxina B4
Lipoxina A4
12-lipoxigenase
Fosfolípidos
Ác. Araquidónico
fosfolípases
PGG2
PGD2
PGF2
PGE2
Prostaciclina (PGI2)Tromboxano A2
PGH2
COX
peroxídase
vasoconstricçãoagregação de plaquetas
vasodilatadorinibidor da agregação de plaquetas
vasodilatador
Ác. Araquidónico
5-HPETE
5-lipoxigenase
Leucotrieno A4 (LTA4)
Leucotrieno B4 (LTB4)
epoxide hidrolase
Leucotrieno E4 (LTE4)
Leucotrieno D4 (LTD4)
Leucotrieno C4 (LTC4)
γ-glutamiltranspeptidase
dipeptidase
LCT4 sintase
5-HETE
QuimiotaxiaAgregação de neutrófilos
VasoconstricçãoBroncospasmo
Aumento da permeabilidade vascular
Quimiotaxia
Factor de Activação das Plaquetas (PAF)
• Estimula a agregação plaquetária• Activação e desgranulação de neutrófilos e eosinófilos !• Activação do sistema complemento• Estimula a síntese de prostaglandinas e leucotrienos•! Estimula produção de colagenases e outras proteinases
que degradam a matriz extracelular, promovendo a destruição da cartilagem nas artrites inflamatórias
•! É um potente quimiotático de eosinófilos•! Quando injectado na pele, causa rubor e infiltração
leucocitária;•! Quando inalado, causa broncoconstrição aguda,
infiltração de eosinófilos, e um estado de hiper-reatividade brônquica não específica
•! Quando injectado intravenosamente, pode causar uma ampla activação de neutrófilos, plaquetas e basófilos, assim como uma profunda hipotensão.
Infecção
Fagocitose
Como é que as células imunitárias comunicam?
MEDIADORES
CITOQUINAS E QUIMIOCINASColecção diversificada de
proteínas solúveis que afectam o comportamento de outras células. As concentrações de
citoquinas e quimiocinas afectam a resposta
inflamatória.
INFLAMAÇÃOAfectam as células endoteliais e
resultam na acumulação de flúido, plasma, proteínas e leucócitos.
Activação e maturação de linfócitos e outros granulócitos.
Tipos de Função de Citoquinas
Propriedades das Citoquinas
Quimiocinas•! Possuem um peso molecular ainda mais baixo que as citoquinas
e a sua actividade quimiotáctica dirige-se a monócitos e neutrófilos.–! São multifuncionais, regulando também a adesão,
desgranulação, angiogénese, hematopoiese das células do SI e génese dos orgãos linfóides.
–! Não possuem efeito na proliferação celular•! Estão implicadas em determinadas doenças inflamatórias e
autoimunes
Pró-inflamatóriasAtraem os leucócitos aos locais de inflamação e são segregados por macrófagos em resposta a um estímulo.HomeostáticasEfeitos primários no desenvolvimento e manutenção tecidular, não na defesa.
Interleucinas
• Grupo de citoquinas expressas pelos leucócitos
• O funcionamento do sistema imunitário depende em grande parte das interleucinas
• Foram descritas algumas doenças raras das interleucinas, todas elas revelando doenças autoimunes ou deficiências imunológicas graves
Interleucina–1 e FNTα•! São citoquinas estruturalmente diferentes, com diferentes
receptores, no entanto possuem um espectro de efeitos semelhantes – overlapping
•! Promovem crescimento e diferenciação dos linfócitos B
•! Activam neutrófilos e macrófagos
•! Estimulam a hematopoiese
•! Induzem a expressão de outras citoquinas
•! Induzem a proliferação de mediadores inflamatórios (citoquinas pró-inflamatórias)
•! Induzem a apresentação do antigénio aos linfócitos Th Iniciadoras da imunidade celular e humoral
FNTα• Importante citoquina envolvida na
inflamação sistémica
• Faz parte de um grupo de citoquinas que estimulam as reacções da fase aguda
• 185 aminoácidos
• Existem isoformas maiores ou mais curtas
• Está ligado ao cromossoma 7p21
Fisiologia do FNTα• Libertado pelos leucócitos, endotélio ou
outros tecidos no decurso da lesão (infecção)
• A sua libertação é estimulada por outros mediadores : IL-1 e endotoxina bacteriana
• Actua geralmente associado a interleucina 1 e 6
Fisiologia do FNTαHipotálamo
• Estimula a libertação de CRH
• Suprime o apetite
• Febre
Fígado
• Estimula a resposta à fase aguda levando ao aumento da proteína C reactiva e um vasto número de outros mediadores
Músculo esquelético e fígado
• Aumenta a resistência à insulina
Farmacologia do FNTα
• Inibição do FNTα
- Anticorpo monoclonal
- Receptor circulatório como infliximab, etanercept ou adalimumab
Inflamação aguda• Resposta rápida a um agente nocivo
encarregada de levar mediadores da defesa do organismo ao local da lesão
• Alteração no calibre vascular que leva a um aumento no fluxo sanguíneo
• Alterações estruturais que permitem que as proteínas plasmáticas e leucócitos deixem a circulação
• Saída de leucócitos da microcirculação e sua acumulação no foco da lesão onde ocorre a sua activação para eliminar o agente nocivo
Estímulos para a inflamação aguda
• Infecções (bacterianas, víricas, parasitárias) e toxinas microbianas
• Agentes físicos e químicos (lesão térmica, radiação, algumas substâncias ambientais)
• Reacções imunológicas (reacções de hipersensibilidade)
• Trauma
• Necrose tecidular
Resultados da inflamação aguda
• Resolução completa - todas as reacções inflamatórias, uma vez neutralizado e eliminado o estímulo nocivo, devem terminar com a restauração da normalidade no local da inflamação aguda
• Cicatrização pela substitução de tecido conjuntivo (fibrose) - ocorre após uma destruição tecidular considerável, quando a lesão inflamatória envolve tecidos incapazes de se regenerarem, ou quando existe um abundante exsudado de fibrina
Resultados da inflamação aguda
• Progressão da resposta tecidular a inflamação crónica - ocorre quando não há uma resolução da resposta inflamatória aguda devido à persistência do agente nocivo ou alguma interferência com o processo normal de cicatrização.
Efeitos sistémicos Febre– Uma das reacções da fase aguda,
mediadas por citoquinas, mais facilmente reconhecível (IL-1, IL-6, FNT)
Degradação de proteínas no músculo esquelético
Anorexia Leucocitose– Aumento dos glóbulos brancos
• Hipotensão
Padrões morfológicos da inflamação aguda
SerosaExtravasamento exagerado de um fluido diluído que, dependendo do tamanho da lesão, é derivado do plasma ou da secreção das células mesoteliais (efusão)
FibrinosaDevido à maior permeabilidade vascular que ocorre nas lesões mais graves, moléculas maiores, como o fibrinogénio, passam a barreira vascular formando a fibrina, que se deposita no espaço extravascular
Supurativa ou purulentaCaracterizada pela produção de grandes quantidades de pús ou de exsudado purulento (neutrófilos, células necróticas)
Inflamação crónica
• Maior duração que a aguda
• Normalmente segue-se a esta ou pode caracterizar a inflamação desde o início
• Presença de macrófagos, linfócitos e células plasmáticas
• Proliferação de fibroblastos
Inflamação crónica
• Mycobacterium tuberculosis
• Alguns vírus
• Agentes físicos com baixo grau de toxicidade como na silicose
• Reacções auto-imunes
Inflamação crónica
Destruição tecidular por células inflamatórias
Reparação com fibrose e angiogénese Quando a fase aguda não pode ser
resolvida– Lesão persistente ou infecção (úlcera,
TB)– Exposição prolongada a um agente
tóxico (sílica)– Doenças auto-imunes (AR, LES)
Artrite reumatóide
• Inflamação crónica
• Doença auto-imune
• Ataque do sistema imunitário às articulações
Critérios do American College of Rheumatology
• Artrite nas articulações das mãos
• Artrite simétrica
• Nódulos subcutâneos em locais específicos
• Factor reumatóide (FR) acima do percentil 95
• Alterações radiológicas que sugiram erosão das articulações
• Rigidez matinal
• Edema, artrite dos tecidos moles
Patogénese da AR
• A resposta imunológica está centrada no líquido sinovial
• Uma das respostas primárias na AR é a génese de novos vasos
• Sem a formação de novos vasos não havia base onde a inflamação pudesse aumentar
• Este evento é acompanhado pela transudação de fluido e transmigração de linfócitos e leucócitos
Patogénese da AR
• AR - doença dependente da angiogénese
• A formação capilar é estabilizada e/ou induzida por citoquinas produzidas por células sinoviais em resposta à acção do FNTα
Mediadores na AR
• Heparin-binding growth factor (HBGF)
• Macrophage angiogenic factor
• Vascular endothelial growth factor
• Prostaglandinas E1 E2
• Interleucinas
Epidemiologia
• Incidência 3/10.000
• Prevalência 1%
• Prevalência mais alta - Nativos americanos
• Prevalência mais baixa - Raça negra (Caraíbas)
Mortalidade - A esperança de vida em doentes com AR está diminuida em 5 a 10 anos
Bibliografia
• www.wikipedia.com
• KUMAR, Vinay, COTRAN, Ramzi e ROBBINS, Stanley (2003) Basic Pathology, 7ª ediçao, Saunders
• www.pubmed.com