MEDICAMENTOS - gva.es3 Mecanismo de Acción y FarmacocinØtica Pimecrolimus forma un complejo con una inmunofilina específica capaz de bloquear la actividad fosfatasa de la calcineurina

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INFORME

Nº: 24

Principio activo: Pimecrolimus

Especialidades: Elidel

Fecha de la última revisión: Septiembre del 2003

Revisores: Horga JF, Más P, Peiró AM, Zapater P.

CONTENIDO

Ficha informativa

Informe y Evaluación

Ficha Técnica remitida por el laboratorio:

• Elidel

ELABORADO POR:

Unidad de Farmacología Clínica

Hospital General Universitario de Alicante

Dirección General para la Prestación Farmacéutica

MEDICAMENTOS INFORMACIÓN Y EVALUACIÓN DE NOVEDADES TERAPÉUTICAS

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FICHA Nº: 24 Pimecrolimus (DERMO) (DCI); Elidel

Ultima Actualización: Septiembre de 2003

EFICACIA En adultos pimecrolimus tópico 1% dos veces al día reduce los síntomas y lesiones de la dermatitis atópica significativamente más que el vehículo (reducción del 71,9% de la puntuación sintomática basal vs 10,3%). La eficacia se reduce si pimecrolimus se administra una sola vez al día (37,7%). En niños, pimecrolimus usado a la aparición de los primeros síntomas duplica la proporción de pacientes que completan 6-12 meses de tratamiento sin brotes de la enfermedad (definidos como una puntuación en la escala de valoración IGA mayor o igual a 4) comparado con el grupo control (61.0-67.6% vs 34.2-34.8% a 6 meses; 50.8% vs 28.3% a 12 meses). A mas corto plazo (6 semanas), el 34,8% de los pacientes tratados con pimecrolimus tópico estaban libres de lesiones o casi sin lesiones según el IGA (menor o igual a 1) tras 43 días de aplicación frente a un 18,4% con el control.

TOXICIDAD MÁS RELEVANTE En ensayos clínicos el evento adverso más común fue la sensación de quemazón en el lugar de aplicación del fármaco (8-26%). Otros eventos adversos observados han sido con una frecuencia mayor de 1/100 y menor de 1/10: reacciones en la zona de aplicación (irritación, prurito y eritema) e infecciones cutáneas (foliculitis) y con una frecuencia mayor de 1/1000 y menor de 1/100: forúnculo, impétigo, herpes simple, herpes zoster, dermatitis por herpes simple (eccema herpético), molusco contagioso, papiloma cutáneo, trastornos en la zona de aplicación, tales como, erupción, dolor, parestesia, descamación, sequedad, edema, y empeoramiento de las lesiones.

COSTE / EFICACIA No se han publicado resultados de estudios farmacoeconómicos prospectivos que comparen la relación coste-beneficio de pimecrolimus y de los otros tratamientos útiles en la dermatitis atópica.

INDICACIONES AUTORIZADAS Tratamiento de pacientes con dermatitis atópica (eccema) leve a moderada de 2 o más años de edad, para 1) el tratamiento a corto plazo de los signos y síntomas y 2) el tratamiento intermitente a largo plazo para prevenir la aparición de brotes.

APORTACIONES PRINCIPALES Pimecrolimus tópico es una nueva opción terapéutica eficaz en el tratamiento de la dermatitis atópica ante la aparición de los primeros signos y síntomas, para prevenir los brotes de la enfermedad (tratamiento a largo plazo) aunque no se ha comparado con corticosteroides tópicos ni con tacrolimus. Falta información clínicamente útil sobre sus efectos comparados con corticosteroides tópicos y con tacrolimus y sobre los efectos a nivel del sistema inmunitario. Hasta que dicha información esté disponible no puede establecerse si este fármaco representa o no un verdadero avance.

FICHA INFORMATIVA

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Mecanismo de Acción y Farmacocinética Pimecrolimus forma un complejo con una inmunofilina específica capaz de bloquear la actividad fosfatasa de la calcineurina inhibiendo así la transcripción de diferentes genes. Se han postulado otros mecanismos por los que podría actuar en el tratamiento de la dermatitis atópica además de éste (Leung y cols. J Am Acad Dermatol. 2001; 44: S1-S12). La absorción sistémica de pimecrolimus administrado tópicamente se ha evaluado en un total de 52 adultos y 58 niños con dermatitis atópica moderada-severa alcanzándose concentraciones sanguíneas máximas de pimecrolimus 0,8-1,4 mg/L (50 veces menores que las concentraciones alcanzadas tras una dosis oral del fármaco de 60 mg), sin evidencias de acumulación del fármaco (Wellington y cols. Drugs. 2002; 62: 817-40; Van Leent y cols. Dermatology. 2002; 204: 63-8). No se ha detectado metabolismo de pimecrolimus en la piel humana in vitro. No se ha evaluado la influencia sobre la farmacocinética de pimecrolimus de la existencia de insuficiencia renal o insuficiencia hepática (Ficha técnica del Producto).

Eficacia En adultos tres semanas de aplicación de pimecrolimus tópico 1% dos veces al día logra una reducción media del 71,9% en la puntuación de la afectación de las lesiones de la dermatitis atópica frente a una reducción del 10,3% en las lesiones tratadas con placebo. La eficacia fue significativamente menor cuando pimecrolimus se aplicó una sola vez al día (reducción media del 37,7%). La eficacia de pimecrolimus es dosis dependiente. Pimecrolimus 0,2, 0,6 y 1% redujeron los síntomas de la dermatitis atópica en un 16, 35 y 47% respectivamente, aunque estas tasas de respuesta fueron inferiores a las logradas en el mismo estudio con Betametasona valerato (reducción media del 79%) (Van Leent y cols. Arch Dermatol. 1998; 134: 805-9; Luger y cols. Br J Dermatol. 2001; 144: 788-94).

En niños, pimecrolimus duplicó la proporción de pacientes que completaron 6-12 meses de tratamiento con una importante disminución en el número de brotes de la enfermedad (definidos como una puntuación en la escala de valoración IGA mayor o igual a 4) comparado con el grupo control (61.0-67.6% vs 34.2-34.8% a 6 meses; 50.8% vs 28.3% a 12 meses). A mas corto plazo (6 semanas), el 34,8% de los pacientes tratados con pimecrolimus tópico estaban libres de lesiones o casi sin lesiones según el IGA (menor o igual a 1) tras 43 días de aplicación frente a un 18,4% con el control. Se ha evaluado específicamente la calidad de vida en niños con dermatitis atópica tratados con pimecrolimus observandose tras 6 semanas de tratamiento una mejoría respecto a los valores basales tanto con pimecrolimus (de 9,4±6,0 a 6,1±5,9) como con el vehículo (de 8,8±6,9 a 7,5±7,8) (Wahn y cols. Pediatrics. 2002; 110(1 Pt 1):e2; Eichenfield y cols. J Am Acad Dermatol. 2002; 46: 495-504; Whalley y cols. Pediatrics. 2002; 110: 1133-6; Kapp

y cols. J Allergy Clin Immunol. 2002; 110: 277-84; Ho y cols. J Pediatr. 2003; 142: 155-62).

Seguridad En ensayos clínicos, 48 (4%) de 1171 pacientes tratados con pimecrolimus y 13 (3%) de 408 pacientes tratados con vehículo suspendieron el tratamiento a causa de los eventos adversos. Las discontinuaciones eran sobre todo debido a las reacciones en el lugar de aplicación, y a las infecciones cutáneas. Las reacciones adversas más comunes fueron reacciones en el lugar de aplicación que se presentaron en el 19% de los pacientes tratados con pimecrolimus frente al 16% de los grupos control (Ficha técnica del Producto). Otros eventos adversos observados han sido con una frecuencia mayor de 1/100 y menor de 1/10: reacciones en la zona de aplicación (irritación, prurito y eritema) e infecciones cutáneas (foliculitis) y con una frecuencia mayor de 1/1000 y menor de 1/100: forúnculo, impétigo, herpes simple, herpes zoster, dermatitis por herpes simple (eccema herpético), molusco contagioso, papiloma cutáneo, trastornos en la zona de aplicación, tales como, erupción, dolor, parestesia, descamación, sequedad, edema, y empeoramiento de las lesiones (Ficha técnica del Producto).

Pauta terapéutica e indicaciones Elidel 1% está indicado en pacientes con dermatitis atópica (eccema) leve a moderada de 2 o más años de edad, para 1) el tratamiento a corto plazo de los signos y síntomas y 2) el tratamiento intermitente a largo plazo para prevenir la aparición de brotes. Pimecrolimus debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento tópico de la dermatitis atópica. Se administra aplicando una capa fina de pimecrolimus en la zona de la piel afectada dos veces al día y friccionando suavemente hasta su completa absorción. Pimecrolimus no debe aplicarse en ojos, mucosas ni sobre superficies cutáneas infectadas (virus, bacterias). En presencia de infección de la piel por herpes simple, deberá interrumpirse el tratamiento. No se recomienda el uso de vendajes oclusivos. No se recomienda el uso en pacientes eritrodérmicos o con síndrome de Netherton. Es conveniente adoptar medidas de protección solar.

Coste del tratamiento El coste de 30 gramos de tacrolimus 0,03% es de 39,72 euros, el de 30 gramos de la concentración 0,1% de 44,58 euros y el de 30 gramos de pimecrolimus 1% es de 42,12 euros.

Lugar en la terapéutica Pimecrolimus tópico es una nueva opción terapéutica eficaz en el tratamiento de la dermatitis atópica, aunque no se ha comparado con corticosteroides tópicos ni con tacrolimus. Falta información sobre sus efectos a nivel del sistema inmune. Hasta que dicha información esté disponible no puede establecerse si este fármaco representa o no un verdadero avance.

Unidad de Farmacología Clínica Hospital General Universitario de Alicante Dirección General para la Prestación Farmacéutica

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Informe Nº: 24

Fármaco: Pimecrolimus (DERMO)

Denominación química: (3S,4R,5S,8R,9E,12S,14S,15R,16S,18R,19R,26aS)-3-

[(1E)-2-[(1R,3R,4S)-4-cloro-3-metoxiciclohexil]-1-metiletenil]-8-etil-5,-

6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26A-hexadecahidro-5,19-dihidroxi-14,16-

dimetoxi-4,10,12,18-tetrametil-15,19-epoxi-3H-pirido[2,1-c][1,4]oxaciclotricosin-

1,7,20,21(4H,23H)-tetrona

Composición cuantitativa: C 63.73% H 8.46% CL 4.37% N 1.73% O 21.71%

Fórmula empírica: C43H68CLNO11

Peso molecular: 810,47

Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf

Especialidades que contienen PIMECROLIMUS (DERMO) en España:

Clase Código Nombre

ESPEC. 847483 ELIDEL 1% CREMA 30 G

Fuente: http://www.portalfarma.com/home.nsf

INFORME Y EVALUACIÓN

http://www.portalfarma.com/home.nsf



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Indicaciones autorizadas en España: Elidel está indicado en pacientes con dermatitis atópica (eccema) leve a moderada de 2 o más años de edad, para el tratamiento a corto plazo de los signos y síntomas y el tratamiento intermitente a largo plazo para prevenir la aparición de brotes (Ficha Técnica del Producto) Grupo Terapéutico: D11AX: Otros preparados dermatológicos. Dispensación: Receta médica

Coste de las especialidades de PIMECROLIMUS (DERMO) en España:

Especialidad Laboratorio PVP (IVA incl.): Fecha de alta

ELIDEL 1% CREMA 30 G 523: NOVARTIS FARMACEUTICA 42,12 EUR 01/10/2002




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INDICE

INDICE ...........................................................................................................6

A) INTRODUCCIÓN.......................................................................................7

FIGURA 1 � ESTRUCTURA QUÍMICA DE PIMECROLIMUS .....................10

B) FARMACOCINÉTICA DE PIMECROLIMUS TÓPICO ............................12

C) EFICACIA DE PIMECROLIMUS EN CREMA .........................................15

C.1. Estudios en Pacientes adultos con dermatitis atópica ...................15

Pacientes..................................................................................................................................16

Magnitud del efecto ..................................................................................................................16

C.2. Estudios en niños con dermatitis atópica .......................................17

Pacientes..................................................................................................................................18

Magnitud del efecto ..................................................................................................................19

C.3. Eficacia de pimecrolimus en otras enfermedades dermatológicas.20

Psoriasis: ..................................................................................................................................20

D) SEGURIDAD ...........................................................................................21

D.1. Toxicidad preclínica. Teratogénicidad, carcinogenicidad, mutagenicidad y alteraciones de la fertilidad.......................................21

D.2. Embarazo. Efectos Teratogénicos: Categoría C Del Embarazo ....23

D.3. Lactancia........................................................................................23

D.4. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas .......24

D.5. Eventos adversos...........................................................................24

D.6.- Contraindicaciones y precauciones ..............................................29

D.7.- Interacciones.................................................................................31

E) PAUTA TERAPÉUTICA E INDICACIONES............................................32

Posología en Adultos................................................................................................................32

Posología en pacientes pediátricos ..........................................................................................33

Posología en pacientes de edad avanzada ..............................................................................33

F) FARMACOECONOMÍA ...........................................................................34

G) CONCLUSIONES....................................................................................35

REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................36


7

A) Introducción La dermatitis atópica es una enfermedad inflamatoria recurrente de la piel muy

pruriginosa que habitualmente se desarrolla durante la primera infancia de niños con

una historia personal de alergias respiratorias y/o una historia familiar de atopia.

(Leung y Soter, 2001). Se ha estimado una prevalencia de esta enfermedad en

niños del 10-20% y en adultos del 1-3% (Schultz-Larsen y Hanifin, 2002). Al menos

se han identificado dos tipos distintos de dermatitis atópica: un tipo extrínseco

asociado a una sensibilización mediada por IgE que afectaría al 70-80% de los

pacientes y un tipo intrínseco sin sensibilización mediada por inmunoglobulina E

(IgE) que afectaría al 20-30% restante (Leung y Bieber, 2003).

Las lesiones cutáneas de la dermatitis atópica pueden ser agudas o crónicas y

ambos tipos de lesiones pueden coexistir en pacientes con una enfermedad de

larga evolución. Las lesiones agudas suelen consistir en un intenso prurito, pápulas

eritematosas y vesículas, mientras que las lesiones crónicas se caracterizan por un

proceso de liquenificación marcada, excoriación y pápulas fibróticas. La distribución

y el tipo de reacción que aparece en cada paciente dependen del grado de

cronicidad de la enfermedad y de la edad. En los niños, las lesiones suelen ser más

agudas y localizarse en cabeza y cara y en las superficies extensoras de las

extremidades, mientras que en pacientes mayores con enfermedades de

prolongada evolución la piel llega a estar liquenificada y la dermatitis se localiza en

las flexuras antecubital y poplítea de las extremidades (Leung, 1998; Leung y Soter,

2001). En la tabla 1 se indican los signos y síntomas observados con mayor

frecuencia en los pacientes con dermatitis atópica.


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Tabla 1: Signos y síntomas observados con mayor frecuencia en los pacientes con dermatitis atópica.

SIGNOS Y SÍNTOMAS PRESENTES SIEMPRE EN LA DERMATITIS ATÓPICA

Prurito Eccema facial y en zonas extensoras en niños y flexural en adultos

Curso crónico o recidivante (> 6 semanas)

SIGNOS Y SÍNTOMAS PRESENTES CON FRECUENCIA EN LA DERMATITIS ATÓPICA

Historia personal o familiar de atopia Xerosis

Infecciones cutáneas Dermatitis inespecíficas de pies y manos Concentraciones séricas de IgE elevadas

Test cutáneos alérgicos positivos (respuestas tipo 1) Edad temprana de inicio

Se considera que la fisiopatología de la dermatitis atópica es multifactorial estando

implicados aspectos genéticos, medioambientales, farmacológicos e inmunológicos

(Leung, 2000). La mayoría de los pacientes con dermatitis atópica presentan

eosinofilia en sangre periférica y concentraciones séricas de IgE elevadas. Casi un

80% de los niños con dermatitis atópica desarrolla en el tiempo rinitis alérgica o

asma, lo que sugiere un proceso de sensibilización alérgica cutánea que acaba

predisponiendo a enfermedades respiratorias (Beck y Leung, 2000). En la dermatitis

atópica se han descrito toda una serie de alteraciones del sistema inmune que se

resumen en la Tabla 2.


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Tabla 2: Alteraciones del sistema inmune observadas en la dermatitis atópica (Boguniewicz y Leung, 2001).

Mayor producción de las citoquinas: IL-4, IL-5 e IL-13 por las

células T helper tipo 2 (Th2)

Aumento de la expresión de CD86 en la superficie de las células B

Aumento de la expresión de CD23 en la superficie de células

mononucleares

Aumento de los niveles séricos de IgE

Disminución del número de células T helper tipo 1 (Th1)

Aumento de las cifras de eosinófilos circulantes

Aumento de los niveles séricos de la proteína catiónica de los

eosinófilos y de la proteína básica principal de los eosinófilos

Activación persistente de los monocitos con aumento de la

secreción de GM-CSF, PgE2 e IL-10

Se ha postulado la existencia de un patrón bifásico de la expresión de las citoquinas

en la dermatitis atópica de manera que una primera fase de inflamación aguda de la

piel se asociaría a una expresión predominante de interleukinas (IL): IL-4 e IL-13,

mientras que la fase de inflamación crónica estaría relacionada con un aumento en

la expresión de IL-5 e interferón gamma (Leung and Soter, 2001). También el

proceso de diferenciación de las células T helper en T helper 1 (Th1) o T helper 2

(Th2) desempeña un papel importante en la dermatitis atópica. La iniciación del

proceso estaría dirigida por una activación inducida por alérgenos de las células

Th2, mientras que la respuesta crónica inflamatoria estaría dominada por una

respuesta del tipo Th1 tras la infiltración de las zonas afectadas de la piel por

macrófagos y eosinófilos productores de IL-12.

La IgE contribuye al infiltrado celular inflamatorio en la dermatitis atópica por varios

mecanismos: presentación de alergenos por células de Langerhans portadoras de

IgE, activación por alérgenos de macrófagos portadores de IgE y autoreactividad de

IgE a proteínas humanas. Se considera que el infiltrado de células mononucleares

en la lesión cutánea de la dermatitis atópica refleja realmente una combinación de


10

dos tipos de respuestas: degranulación de mastocitos/basófilos dependiente de IgE

y respuestas mediadas por Th2 durante las exposiciones agudas a alergenos y

otros antígenos.

Pimecrolimus (SDZ-ASM-981), cuya estructura puede observarse en la Figura 1, es

un macrólido derivado de la ascomicina.

Figura 1 � Estructura química de pimecrolimus

Pimecrolimus, al igual que ocurre con la ciclosporina y tacrolimus, se une a

una inmunofilina citosólica específica (macrofilina-12), formando un complejo capaz

de bloquear a concentraciones nanomolares la actividad fosfatasa de la

calcineurina (proteína dependiente de calcio o CaN en Figura 2). Como

consecuencia el factor nuclear de las células T (NFATc) no se desfosforila (proceso

mediante el cual se sustrae un ión fósforo) inhibiendo así la transcripción de

diferentes genes e impidiendo la activación de los linfocitos T y la transcripción de

diversas citoquinas: IL2, IL3, IL4, IL5, Factor estimulante del crecimiento de colonias

granulocitos-macrófagos (GM-CSF), Factor de Necrosis Tumoral (TNF) e Interferón.


11

Figura 2: Mecanismo de acción de PImecrolimus. FKBP = inmunofilina; CaN =

calcineurina; NF-Atc = Factor Nuclear de las células T; P = fósforo.

A concentraciones nanomolares (0,2 a 0,42 nmol/L), pimecrolimus inhibe la

liberación de citoquinas de tipo Th1 y Th2 en clones de células T helper obtenidas de

la piel de un paciente alérgico a ácaros del polvo doméstico (Dermatophagoides

pteronyssimus). El fármaco también inhibe la proliferación del clon de células T

helper (Grassberger y cols, 1999).

Pimecrolimus ha mostrado una capacidad dependiente de la dosis de inhibir la

liberación inducida por anti-IgE por mastocitos dérmicos humanos de los

mediadores pro-inflamatorios histamina y triptasa. Concretamente, se observó una

inhibición significativa de la liberación de histamina con concentraciones mayores o

iguales a 10 nmol/L y la inhibición máxima se alcanzó con concentraciones de 500

nmol/L (Zuberbier et al, 2001) Pimecrolimus, también se ha mostrado capaz de

inhibir la liberación de beta-hexosaminidasa, serotonina y factor de necrosis tumoral

Ca 2+

Ca 2+

R

Señal

CaN+

NF-ATc P

Desfosforilación

NF-ATc P

NF-ATn

+

Gen IL-2

Nucleo

citoplasma

Linfocito T

Pimecrolimus

FKBP

-

Ca 2+

Ca 2+

Ca 2+

Ca 2+

RR

Señal

CaN+

NF-ATc P NF-ATc P

Desfosforilación

NF-ATc P

NF-ATn

+

Gen IL-2

Nucleo

citoplasma

Linfocito T

FKBP

-


12

alfa (TNF-alfa) en células leucémicas 2H3 basofílicas de rata activadas

(Grassberger y cols, 1999; Hultsch y cols, 1998).

Se ha demostrado en células T CD4 purificadas la capacidad dependiente de la

dosis de pimecrolimus de inhibir el incremento tras estímulo de la producción de los

co-receptores CD134, CD137, CD25 y CD54, implicados en la activación y

expansión de las células T efectoras inflamatorias (Wellington y Jarvis, 2002).

B) Farmacocinética de pimecrolimus tópico

La biodisponibilidad de pimecrolimus en cerdos enanos, tras una aplicación única

(durante 22 h con semioclusión) fue del 0,03%. La cantidad de fármaco en la piel en

el lugar de aplicación (casi exclusivamente pimecrolimus inalterado) permaneció

prácticamente constante durante 10 días (Ficha técnica del Producto).

La absorción sistémica de pimecrolimus administrado tópicamente se ha evaluado

en estudios a corto (3 semanas) y a largo plazo (más de 12 meses) en un total de

52 adultos y 58 niños con dermatitis atópica moderada-severa con afectación de

entre un 14-62% de la superficie corporal en adultos y entre un 10-92% en niños

(Wellington y Jarvis, 2002; Van Leent y cols, 2002). En estos estudios, las

concentraciones de pimecrolimus en sangre se determinaron mediante

radioinmunoensayo con un límite de cuantificación de 0,5 µg/L, o con

espectrometría de masas con un límite de cuantificación de 0,1 µg/L (Harper y cols,

2001).

En el estudio de Van Leent y colaboradores (2001) se midieron las concentraciones

sanguíneas de pimecrolimus mediante radioinmunoensayo tras su aplicación tópica

dos veces al día durante 21 días a 12 pacientes adultos con dermatitis atópica. En

cada paciente se midió la concentración sanguínea de pimecrolimus en diversos

momentos tras la aplicación matutina del fármaco los días 1, 2, 3, 4, 6, 10 y 17 de

tratamiento y 1 semana después de finalizado el mismo. Las concentraciones

sanguíneas en el 99% de las muestras evaluadas fue inferior a 1,4 µg/L y el 78% se

encontraban por debajo del límite de cuantificación. No hubo evidencias de

acumulación del fármaco en el organismo. Igualmente se vió en 40 pacientes

adultos con dermatitis atópica extensa con afectación de mas del 62% de la

superficie corporal, a los que se trató durante más de 1 año con pimecrolimus 1%


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tópico y en los que se midieron las concentraciones sanguíneas del fármaco

mensualmente, que el 98% de las muestras estaban por debajo del límite de

cuantificación del radioinmunoensayo y que la máxima concentración sanguínea de

pimecrolimus detectada durante el año de tratamiento fue de 0,8 µg/L (Wellington y

Jarvis, 2002).

Harper y colaboradores (2001), describen los resultados de un estudio realizado en

niños con dermatitis atópica moderada-severa de edades comprendidas entre 1 y 4

años a los que se trató tópicamente con pimecrolimus 1% dos veces al día. La

duración del tratamiento fue de 3 semanas, a lo largo de las cuales se midieron con

radioinmunoensayo las concentraciones sanguíneas de pimecrolimus los días 4 y

22 de tratamiento. Las concentraciones que se encontraron en este estudio iban

desde valores inferiores a 0,5 µg/L hasta 1,8 µg/L. El 63% de las 63 muestras

analizadas dieron valores inferiores al límite de cuantificación. Las máximas

concentraciones plasmáticas del fármaco se alcanzaron por término medio 3,2

horas despues de su aplicación.

En lactantes (de 3 a 23 meses de edad), la concentración sanguínea más elevada

medida en un paciente fue de 2,6 ng/ml. En cinco niños tratados durante un año, las

concentraciones sanguíneas fueron constantemente bajas (la concentración

sanguínea máxima en un paciente fue de 1,94 ng/ml). En ningún paciente la

concentración sanguínea aumentó durante los doce meses de tratamiento (Ficha

técnica del Producto).

En ocho pacientes pediátricos de 2 a 14 años, el área bajo la curva

concentraciones-tiempo (AUC(0-12h)) varió de 5,4 a 18,8 (ng x h)/ml. Los intervalos

del AUC observados en los pacientes con < 40% del área de superficie corporal

afectada inicialmente eran comparables a los de los pacientes con afectación de

>40% del área de superficie corporal (Ficha técnica del Producto).

Se han publicado en forma de comunicación a congresos los resultados de 4

estudios no comparativos realizados en 58 niños con dermatitis atópica y con

edades comprendidas entre 3 meses y 14 años que fueron tratados durante 3

semanas. Dos de los estudios incluían una fase de extensión de manera que 11

niños continuaron recibiendo el tratamiento durante 1 año determinandose las

concentraciones de pimecrolimus los días 1 o 4, 10 y 22 del primer mes y las

semanas 27 y 53. El 93% de las muestras recogidas eran inferiores a 2 µg/L y el


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60% a 0,5 µg/L. No hubo evidencias de acumulación sistémica del fármaco

(Wellington y Jarvis, 2002).

Se ha administrado dosis de 5, 15, 30 y 60 mg de pimecrolimus por vía oral a

voluntarios sanos en ayunas (se trató a 6 voluntarios con cada una de las dosis)

estableciendose la existencia de una proporcionalidad entre la dosis administrada y

la concentración máxima medida (Cmax). El tiempo medio al que se alcanzaba la

Cmax era de 0,7-1,4 horas (Wellington y Jarvis, 2002). Igualmente, se ha

administrado por vía oral a 40 pacientes con psoriasis dosis de 5, 10, 20, 40 y 60

mg diarios durante 4 semanas (8 pacientes por grupo). Los pacientes tratados con

dosis de 60 mg diarios mostraron una Cmax media de 54,5 µg/L y un área bajo la

curva concentraciones-tiempo de 589,8 µg/L. Estos últimos datos han sido

comunicados en forma de abstract (Wellington y Jarvis, 2002).

Después de la aplicación tópica, las concentraciones sanguíneas de pimecrolimus,

al tratarse de un fármaco dermoselectivo, son muy bajas. Por consiguiente, no pudo

determinarse el metabolismo de pimecrolimus tras su administración tópica (Ficha

técnica del Producto). Después de una única administración oral de pimecrolimus

marcado radioactivamente a individuos sanos, pimecrolimus inalterado fue el

principal componente relacionado con el fármaco hallado en sangre y hubo

numerosos metabolitos secundarios de polaridad moderada que se formaban

aparentemente por O-desmetilaciones y oxigenación. La radiactividad asociada al

fármaco se excretó principalmente por vía fecal (78,4 %) y solo una pequeña

fracción (2,5 %) se recuperó en la orina. La media de recuperación de radiactividad

total fue de 80,9 %. No se detectó el compuesto original en la orina y menos del 1 %

de radiactividad en las heces se debía a pimecrolimus inalterado (Ficha técnica del

Producto).

La disminución de las concentraciones plasmáticas de pimecrolimus se ajusta a un

modelo de distribución en tres fases con una vida media de eliminación terminal

aparente de entre 30-40 horas en voluntarios sanos tras dosis únicas orales de en

5-60 mg. El aclaramiento sistémico medio fue de 71 L/h en los que recibieron la

dosis de 30 mg y de 91 L/h en los tratados con la dosis de 60 mg. El volumen

aparente de distribución fue de 3452 L en los que recibieron la dosis de 30 mg y de

4830 L con la dosis de 60 mg (Wellington y Jarvis, 2002).


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No se detectó metabolismo de pimecrolimus en la piel humana in vitro (Ficha

técnica del Producto).

No se ha evaluado la influencia sobre la farmacocinética de pimecrolimus de la

existencia de insuficiencia renal o insuficiencia hepática.

C) Eficacia de pimecrolimus en crema

C.1. Estudios en Pacientes adultos con dermatitis atópica

La eficacia del pimecrolimus tópico en el tratamiento de la dermatitis atópica en

adultos se ha evaluado en 3 ensayos clínicos aleatorizados, doble ciego y

controlados con el vehículo del producto o con tratamiento convencional. En la tabla

4 se resumen las principales características de estos estudios.

TABLA 4: Características de los estudios con pimecrolimus 1% en crema dos veces al día en pacientes adultos con dermatitis atópica:

Referencia Diseño N Tratamientos Duración (semanas)

Variable principal

Van Leent y cols, 1998

A, DC 18

16

Vehículo / P (2 veces/día) Vehículo / P (1 vez al día)

3

3

ADSI

Luger y cols, 2001

M, A, DC 43 42 46 42 45 42

Vehículo P 0,05% P 0,2% P 0,6% P 1% B 0,1%

3 EASI + Prurito

Meurer y cols, 2002

A, DC 96 96

Vehículo P 1%

24

% días que precisan

corticoides N = número de pacientes. M = multicéntrico, A = aleatorizado, DC = doble ciego. P = pimecrolimus. B = Betametasona valerato. ADSI = escala que puntua de 0 a 3 la intensidad de cada uno de los siguientes signos y síntomas: eritema, prurito, exudados, excoriaciones y liquenificación. EASI = escala compuesta calculada a partir de las puntuaciones (0=ausente, 1 = leve, 2 = moderada, 3 = severa) de 6 signos individuales de dermatitis atópica (eritema, edema, escoriación, exudado, descamación y liquenificación) combinado con el porcentaje de superficie corporal total afectada en cada una de las 4 regiones corporales (cabeza y cuello, tronco, extremidades superiores y extremidades inferiores), con una puntuación máxima de 72.


16

Pacientes

En total, en los 3 estudios, se trataron 506 pacientes durante 3 - 24 semanas. En los

tres estudios se incluyó a pacientes mayores de 18 años. Las edades medias

oscilaron entre 31 y 40 años. En el estudio de Van Leent y cols (1998) se incluyeron

pacientes de ambos sexos con dermatitis atópica moderada-severa de acuerdo a

los criterios de Hanifin y Rajka (1980) con mas del 1% del área de superficie

corporal afectada en ambos brazos, puesto que se aplicaba en uno de los brazos el

pimecrolimus y en el otro el control. En el estudio de Luger y cols (2001) se

incluyeron pacientes de ambos sexos con dermatitis atópica leve-severa de acuerdo

a los criterios de Rajka y Langeland (1989) con mas del 5% de la superficie corporal

total afectada. En el estudio de Meurer y cols (2002) se incluyeron pacientes de

ambos sexos con dermatitis atópica leve-severa con mas del 5% de la superficie

corporal total afectada.

Magnitud del efecto

En el estudio de Van Leent y cols (1998) se observó tras 3 semanas de tratamiento

con pimecrolimus 1% aplicado 2 veces al día una reducción media del 71,9% en la

puntuación ADSI comparado con una reducción media del 10,3% en las zonas

tratadas con placebo (p<0,001). La eficacia fue significativamente menor en el grupo

tratado con una sola aplicación diaria de la crema, con reducciones medias del

37,7% y 6,2% con pimecrolimus y el control, respectivamente.

En el estudio de Luger y cols (2001) se observó una clara respuesta dosis

dependiente con pimecrolimus. Pimecrolimus 0,2, 0,6 y 1% fueron mas eficaces que

el vehículo a la hora de reducir los síntomas de la dermatitis atópica. En la figura 3

se observa la mediana del porcentaje de reducción desde la basal de la puntuación

EASI en cada uno de los grupos estudiados:


17

0

10

20

30

40

50

60

70

80

%

P 0,05% P 0,2% P 0,6% P 1% C B 0,1%

Tratamiento

Mediana del % de reducción de EASI

*

*****

ND

% = porcentaje. P = pimecrolimus. C = control o vehículo. B = Betametasona valerato. * p< 0,05, **

p<0,01, *** p < 0,001 comparado con control. ND = no indicada la significación en el artículo.

C.2. Estudios en niños con dermatitis atópica

Se han publicado los resultados de un total de 5 ensayos clínicos controlados que

han evaluado la eficacia y seguridad de pimecrolimus en crema a corto y largo plazo

en niños. En la tabla 5 se resumen las principales características de estos estudios.


18

TABLA 5: Características de los estudios con pimecrolimus en crema administrada a niños con dermatitis atópica:

Referencia Diseño N Tratamientos Duración

(semanas)

Variable principal

Wahn y cols, 2002 M, A, DC 474

237

P 1%

CONTROL

52

52

IGA

Eichenfield y cols, 2002 M, A, DC 267

136

P 1%

CONTROL

6

6

IGA

Whalley y cols, 2002 M, A, DC 158

83

P 1%

CONTROL

6

6

Calidad de vida

Kapp y cols, 2002 M, A, DC 204

47

P 1%

CONTROL

26

26

IGA

Ho y cols, 2003 M, A, DC 123

63

P 1%

CONTROL

6

6

IGA

N = número de pacientes. M = multicéntrico, A = aleatorizado, DC = doble ciego. p = pimecrolimus. IGA (Investigator Global Assessment = puntuación de la severidad de la enfermedad basada en una evaluación global de las lesiones de la piel: 0 � no hay signos inflamatorios de DA; 1 � discreto eritema apenas perceptible y mínimas pápulas/infiltración; 2 - leve eritema y/o papulación/infiltración; 3 - moderado eritema y/o papulación/infiltración; 4 � severo eritema y/o papulación/infiltración; 5 - eritema y/o papulación/infiltración muy severos). Control = vehículo.

Pacientes

En total, en los 5 estudios, se trataron 1226 niños y/o adolescentes con

pimecrolimus durante 6 - 52 semanas. En el estudio de Whan se incluyó a niños con

edades comprendidas entre los 2 y los 17 años, en el de Eichenfield entre 1 y 17

años, en el de Whalley entre 1 y 8 años, y en los estudios de Kapp y Ho se

incluyeron niños menores con edades comprendidas entre 3 y 23 meses. En los

estudios se incluyeron niños de ambos sexos con diversos grados de severidad de

la dermatitis atópica establecida de acuerdo a los criterios de Hanifin y Rajka (1980)

o a la puntuación en la IGA ((Investigator Global Assessment = puntuación de la

severidad de la enfermedad basada en una evaluación global de las lesiones de la

piel: 0 � no hay signos inflamatorios de DA; 1 � discreto eritema apenas perceptible


19

y mínimas pápulas/infiltración; 2 - leve eritema y/o papulación/infiltración; 3 -

moderado eritema y/o papulación/infiltración; 4 � severo eritema y/o

papulación/infiltración; 5 - eritema y/o papulación/infiltración muy severos), y con

distintos porcentajes de la superficie corporal total afectada. En los cinco estudios

se incluyeron niños con IGA ≥ 2 y con al menos un 5% de la superficie corporal total

afectada.

Magnitud del efecto

A corto plazo, el estudio de Eichenfield encontró que el 34,8% de los pacientes

tratados con pimecrolimus tópico estaba libre de lesiones o sin lesiones (alcanzaban

una puntuación IGA de 0 o 1) tras 43 días de aplicación del fármaco frente a un

18,4% de los tratados con el control (p < 0,05), mientras que en el estudio de Ho

alcanzaban esta puntuación un 54,5% de los niños tratados con pimecrolimus frente

a un 23,8% de los control (p<0,001).

En el estudio de Wahn la duración media del tiempo de seguimiento de los

pacientes (± error standard) fue de 303,7 (±5,30) días en el grupo tratado con

pimecrolimus y de 235,2 (±9,40) días en el grupo control. Los abandonos del

tratamiento fueron significativamente mayores en el grupo control (51.5% vs 31.6%

a 12 meses), con un porcentaje mayor de pacientes con enfermedad severa o muy

severa que suspendieron el tratamiento en el grupo control. La proporción de

pacientes que completaron 6 o 12 meses de tratamiento sin ningun brote de la

enfermedad (definido como una puntuación IGA ≥ 4) en las distintas visitas a lo

largo del período de estudio fue aproximadamente el doble en el grupo de pacientes

tratados con pimecrolimus que en el grupo control (61.0% vs 34.2% a 6 meses;

50.8% vs 28.3% a 12 meses; p< 0,001). En el estudio de Kapp, los porcentajes de

pacientes que completaron 6 meses de tratamiento sin sin ningun brote en las

distintas visitas fueron: 67,6% vs 30,4% (p<0,001).

En el estudio de Whalley se evaluó específicamente la calidad de vida mediante el

índice de calidad de vida por los padres en dermatitis atópica (PIQoL-AD). Esta es

una escala de calidad de vida consistente en 28 items que contestan los padres de

los niños enfermos menores de 8 años y que ha sido validada en distintos países

europeos y EEUU (no en España). Este estudio tuvo una fase de 6 semanas de

evaluación doble ciego y comparativa de pimecrolimus y vehículo tras la cual todos

los niños pasaron a recibir pimecrolimus durante 6 meses. A las 6 semanas de


20

tratamiento se observó una disminución en la puntuación PIQoL-AD respecto a los

valores basales con ambos tratamientos: reducción de 9,4±6,0 a 6,1±5,9 (p<0,001)

con pimecrolimus y de 8,8±6,9 a 7,5±7,8 (p<0,019) con vehículo. El análisis de

covarianza a las 6 semanas mostró un efecto significativamente mayor de

pimecrolimus comparado con el control (p<0,023). Tras 6 meses de tratamiento con

pimecrolimus la puntuación de la escala PIQoL-AD se mantuvo en 5,0±5,0.

C.3. Eficacia de pimecrolimus en otras enfermedades dermatológicas

Pimecrolimus tópico se ha evaluado en otras enfermedades dermatológicas

distintas de la dermatitis atópica, única indicación aprobada en ficha técnica en

nuestro país hasta el momento. A continuación se describen brevemente estos

trabajos y sus resultados:

Psoriasis:

Se han publicado los resultados de dos ensayos clínicos aleatorizados y

doble ciego en el que se incluyó a pacientes con psoriasis en placas. El estudio de

Rappersberger y colaboradores (1996) incluyó a 15 pacientes con psoriasis severa

y recalcitrante que previamente habían recibido varios tratamientos tópicos y

sistémicos excepto en los dos meses previos a su entrada en el estudio. Para

evaluar la eficacia de los tratamientos se empleó un test de microplaca basado en la

aplicación de cada uno de los fármacos evaluados en áreas circunscritas de una o

más placas psoriásicas grandes usando cámaras de Finn (diámetro de 1,8 cm) con

una distancia mínima de 2 cm entre las áreas test evaluadas. En el estudio se

aplicaron durante 24 horas las concentraciones de 0,1 y 1% de pimecrolimus, 0,05%

de propionato de clobetasol y como control se utilizó el vehículo de pimecrolimus. El

tratamiento se repitió diariamente durante 10 días. En este estudio se observó en

todos los pacientes una mejoría significativa de las lesiones tratadas con las dos

concentraciones de pimecrolimus y con el clobetasol pero no con el vehículo.

Pimecrolimus y clobetasol aplicados durante 10 días aclararon las lesiones y

mediante biopsia se pudo comprobar la reversión de los fenómenos histopatológicos

de la psoriasis.


21

Mrowietz y colaboradores publicaron en 1998 los resultados de otro estudio

realizado en 10 pacientes con psoriasis en placas crónica con un diseño similar al

estudio de Rappersberger y colaboradores (1996). En este caso, usando el test de

microplaca se compararon las concentraciones de 0,3 y 1% de pimecrolimus con

0,05% de propionato de clobetasol y con vehículo aplicados todos ellos durante 14

días. Diariamente se evaluó el eritema y la induración de las zonas de aplicación,

mediante escalas clínicas. A las 2 semanas de tratamiento, la puntuación total

había disminuído un 92% con clobetasol, un 82% con la concentración 1% de

pimecrolimus (diferencia no significativa con clobetasol), un 63% con la

concentración 0,3% de pimecrolimus y un 18% con el vehículo.

Existen notificaciones de casos aislados o pequeñas series de casos sugerentes de

la eficacia de pimecrolimus en otras patologías (neurodermatitis, dermatitis alérgica

de contacto, lupus cutáneo, dermatitis seborréica, etc) distintas de la dermatitis

atópica y de la psoriasis, pero no se han publicado hasta el momento resultados de

ensayos clínicos controlados que permitan definir el papel de este fármaco en esas

otras patologías.

D) Seguridad

D.1. Toxicidad preclínica. Teratogénicidad, carcinogenicidad, mutagenicidad y

alteraciones de la fertilidad

En un estudio cutáneo de carcinogenicidad de dos años de duración

realizado en ratas a las que se les aplicó una crema de pimecrolimus se observó un

aumento estadísticamente significativo de la incidencia de adenoma folicular de

tiroides en los animales macho a la dosis baja, media y alta estudiadas comparados

con los animales macho tratados con vehículo y salino. El adenoma folicular de

tiroides se observó en el estudio cutáneo de carcinogenicidad en ratas con la dosis

más baja de 2 mg/kg/día [0,2% crema de pimecrolimus; 1.5X la dosis máxima

recomendada en humanos (DMRH) basandose en comparaciones de AUC]. No se

observó ningún aumento en la incidencia del adenoma folicular de tiroides en el

estudio oral de la carcinogenicidad en ratas macho a dosis de hasta 10 mg/kg/día

(66X DMRH basandose en comparaciones de AUC). Sin embargo, los estudios


22

orales pueden no reflejar la exposición continua o el mismo perfil metabólico que los

que consideran la vía dérmica. En un estudio cutáneo de carcinogenicidad en el

ratón realizado aplicando pimecrolimus en una solución alcohólica, no se produjo

ningún aumento en la incidencia de neoplasias cutáneas ni en otros órganos a dosis

de hasta 4 mg/kg/día (0,32% pimecrolimus en etanol; 27X DMRH basandose en

comparaciones de AUC). Sin embargo, se observaron cambios linfoproliferativos

(incluyendo linfomas) en un estudio de toxicidad cutánea aplicando dosis de

pimecrolimus de 25 mg/kg/día durante 13 semanas a ratones (47X DMRH

basandose en comparaciones de AUC). No se observaron cambios

linfoproliferativos en este estudio con dosis de 10 mg/kg/día (17X DMRH basada en

la comparación de AUC). Sin embargo, el tiempo de latencia para la formación del

linfoma se acortó a 8 semanas con dosis de 100 mg/kg/día (179-217X DMRH

basada en comparaciones de AUC) (FDA, 2000).

En un estudio oral de carcinogenicidad en ratones se observó un aumento

estadísticamente significativo de la incidencia de linfomas comparado con la

incidencia observada en el grupo control. Los linfomas se observaron a dosis de 45

mg/kg/día (258-340X DMRH basada en comparaciones de AUC). En un estudio oral

del carcinogenicidad en ratas se observó un aumento estadísticamente significativo

en la incidencia del timoma benigno ratas macho tratadas con pimecrolimus 10

mg/kg/día. Además, un aumento significativo en la incidencia del timoma benigno se

observó en otro estudio oral de carcinogenicidad en ratas macho tratadas con dosis

de 5 mg/kg/día (FDA, 2000).

En un estudio cutáneo de foto-carcinogenicidad de 52 semanas, la mediana

de tiempo hasta el inicio de la formación de tumores de la piel disminuyó en los

ratones sin pelo que seguían una dosificación tópica crónica de pimecrolimus junto

a una exposición a radiación UV (40 semanas de tratamiento seguidas de 12

semanas de observación) comparados con los animales tratados con vehículo

(FDA, 2000).

Una batería de test in vitro de genotoxicidad, incluyendo el test de Ames, el

test del linfoma L5178Y del ratón, y el test de aberraciones cromosómicas en

células de hámster chino V79 y el test in vivo en ratón del micronucleo no reveló

ninguna evidencia de potencial mutágenico o clastogénico de pimecrolimus (FDA,

2000).


23

Estudios de fertilidad y del desarrollo embriofetal realizados en ratas tratadas

por vía oral con pimecrolimus revelaron alteraciones del ciclo menstrual, pérdidas

post-implantación y reducción de tamaño de las crías con dosis de 45 mg/kg/día

(38X DMRH basada en comparaciones de AUC). No se observó ningún efecto

sobre la fertilidad de las ratas hembra a dosis de 10 mg/kg/día (12X DMRH basada

en comparaciones de AUC). No se observó ningún efecto sobre la fertilidad en las

ratas macho a dosis de 45 mg/kg/día (23X DMRH basada en comparaciones de

AUC) (FDA, 2000).

D.2. Embarazo. Efectos Teratogénicos: Categoría C Del Embarazo

No se han realizado estudios adecuados ni bien controlados en mujeres

embarazadas a las que se administrara tópicamente pimecrolimus.

En estudios de desarrollo embriofetal no se ha observado toxicidad maternal o fetal

con dosis tópicas de hasta 10 mg/kg/día en ratas (0,14 DMRH) y 10 mg/kg/day en

conejos (0.65X DMRH). En ausencia de toxicidad materna, los indicadores de

toxicidad embriofetal (pérdida y reducción post-implantación del tamaño de la cría)

se observaron con dosis orales de 45 mg/kg/día (38X DMRH) en la fertilidad oral y

el estudio de desarrollo embriofetal conducidos en ratas. No se observó ninguna

malformación de los fetos con esta dosis (FDA, 2000). En los estudios de

embriotoxicidad oral en conejos, se observó una tasa de resorción más elevada

asociada con toxicidad materna a dosis de 20 mg/kg/día (= 7 veces la exposición

humana máxima después de una aplicación dérmica); el número medio de fetos

vivos no se afectó (Ficha Técnica del Producto).

D.3. Lactancia

No se han realizado estudios de excreción láctea en animales tras la aplicación

tópica y no se ha estudiado el uso de pimecrolimus en mujeres lactantes. Se

desconoce si pimecrolimus se excreta en la leche tras la aplicación tópica. No

obstante, teniendo en cuenta el grado mínimo de absorción de pimecrolimus tras la

aplicación tópica, el posible riesgo para los seres humanos se considera limitado.

Deberá tenerse precaución cuando se administre a mujeres lactantes. En madres


24

lactantes puede utilizarse pimecrolimus pero éste no debe aplicarse sobre los senos

para evitar la ingestión oral no intencionada por el recién nacido.

D.4. Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Elidel carece de efectos conocidos sobre la capacidad para conducir y utilizar

máquinas.

D.5. Eventos adversos

En los ensayos clínicos, pimecrolimus no indujo sensibilización, fotosensibilidad, ni

cuadros de fotoalergia de contacto, ni demostró efectos irritativos.

En un estudio de seguridad a un año realizado en pacientes pediátricos con edades

entre 2 y 17 años en el que se utilizó secuencialmente pimecrolimus en crema y un

corticoesteroide tópico, el 43% de los pacientes tratados con pimecrolimus y el 68%

de los tratados con vehículo tuvieron que usar corticosteroides durante el estudio.

Los corticoesteroides fueron utilizados por más de 7 días por el 34% de los

pacientes tratados con pimecrolimus y por el 54% de los tratados con el vehículo.

Se observó un incremento en la incidencia de impétigo, infección de piel,

superinfección (dermatitis atópica infectada), rinitis, y urticaria entre los pacientes

tratados con pimecrolimus y el corticoesteroide tópico secuencialmente comparado

con los tratados solo con la crema de pimecrolimus (FDA, 2000).

En 3 ensayos clínicos aleatorizados y controlados con vehículo llevados a cabo en

población pediátrica y en un estudio controlado en adultos, 843 y 328 pacientes

respectivamente, fueron tratados con la crema de pimecrolimus 1%. En estos

ensayos clínicos, 48 (4%) de los 1171 pacientes tratados con pimecrolimus y 13

(3%) de los 408 pacientes tratados con vehículo suspendieron el tratamiento a

causa de los eventos adversos. Las discontinuaciones eran sobre todo debido a las

reacciones en el lugar de aplicación, y a las infecciones cutáneas (FDA, 2000).

En el conjunto de ensayos clínicos realizados hasta el momento las reacciones

adversas más comunes fueron reacciones en el lugar de aplicación que se

presentaron en el 19% de los pacientes tratados con pimecrolimus frente al 16% de

los grupos control (Ficha técnica del Producto).


25

La tabla 6 representa la incidencia de los acontecimientos adversos identificados en

2 ensayos clínicos de idéntico diseño consistente en 6 semanas de estudio

controlado y doble ciego y un seguimiento abierto (no ciego) hasta 1 año de

tratamiento en niños con edades comprendidas entre 2 y 17 años. En la tabla

también se incluyen datos del estudio en adultos. Los eventos adversos se listan

independientemente de la relación de causalidad con el fármaco en estudio (FDA,

2000).


26

Tabla 6. Acontecimientos adversos en pacientes tratados con pimecrolimus

1% en ensayos clínicos ( ≥ 1%)

Niños (6 semanas)

Niños (20 semanas)

Niños (1 año)

Adulto (1 año)

Pimecrolimus

(N=267) N (%)

Vehículo (N=136) N (%)

Pimecrolimus (N=335) N (%)


Vehículo (N=75) N (%)


Por lo menos 1 AE 182 (68.2%) 97 (71.3%) 24 0(72.0%) 230(84.6%) 56 (74.7%) 256 (78.0%)

Infecciones

Infecc. Respiratoria Alta 38 (14.2%) 18 (13.2%) 65 (19.4%) 13 (4.8%) 6 (8.0%) 14 (4.3%)

Nasofaringitis 27 (10.1%) 10 (7.4%) 32 (19.6%) 72 (26.5%) 16 (21.3%) 25 (7.6%)

Infección cutánea 8 (3.0%) 9 (5.1%) 18 (5.4%) 6 (2.2%) 3 (4.0%) 21 (6.4%)

Gripe 8 (.3.0%) 1 (0.7%) 22 (6.6%) 36 (13.2%) 3 (4.0%) 32 (9.8%)

Otitis Media 6 (2.2%) 1 (0.7%) 10 (3.0%) 8 (2.9%) 4 (5.3%) 2 (0.6%)

Impétigo 5 (1.9%) 3 (2.2%) 12 (3.6%) 11 (4.0%) 4 (5.3%) 8 (2.4%)

Infección Bacteriana 4 (1.5%) 3 (2.2%) 4 (1.2%) 3 (1.1%) 0 6 (1.8%)

Foliculitis 3 (1.1%) 1 (0.7%) 3 (0.9%) 6 (2.2%) 3 (4.0%) 20 (6.1%)

Sinusitis 3 (1.1%) 1 (0.7%) 11 (3.3%) 6 (2.2%) 1 (1.3%) 2 (0.6%)

Neumonía 3 (1.1%) 1 (0.7%) 5 (1.5%) 0 1 (1.3%) 1 (0.3%)

Faringitis 2 (0.7%) 2 (1.5%) 3 (0.9%) 22 (8.1%) 2 (2.7%) 3 (0.9%)

Faringitis Estreptocócica 2 (0.7%) 2 (1.5%) 10 (3.0%) 0 <1% 0

Molluscum Contagiosum 2 (0.7%) 0 4 (1.2%) 5 (1.8%) 0 0

Infección Estafilocócica 1 (0.4%) 5 (3.7%) 7 (2.1%) 0 <1% 3 (0.9%)

Bronquitis 1 (0.4%) 3 (2.2%) 4 (1.2%) 29 (10.7%) 6 (8.0%) 8 (2.4%)

Herpes Simple 1 (0.4%) 0 4 (1.2%) 9 (3.3%) 2 (2.7%) 13 (4.0%)

Amigdalitis 1 (0.4%) 0 3 (0.9%) 17 (6.3%) 0 2 (0.6%)

Infección Viral 2 (0.7%) 1 (0.7%) 1 (0.3%) 18 (6.6%) 1 (1.3%) 0

Gastroenteritis 0 3 (2.2%) 2 (0.6%) 20 (7.4%) 2 (2.7%) 6 (1.8%)

Varicela 2 (0.7%) 0 3 (0.9%) 8 (2.9%) 3 (4.0%) 1 (0.3%)

Papiloma cutáneo 1 (0.4%) 0 2 (0.6%) 9 (3.3%) < 1% 0


27

Amigdalitis aguda 0 0 0 7 (2.6%) 0 0

Infecc Respir alta vírica 1 (0.4%) 0 3 (0.9%) 4 (1.5%) 0 1 (0.3%)

Dermatitis (Herpes) 0 0 1 (0.3%) 4 (1.5%) 0 2 (0.6%)

Infección ocular 0 0 0 4 (1.5%) 0 0

Bronquitis aguda 0 0 0 3 (1.1%) < 1% 1 (0.3%)

Punto de admon y enfermedades generales

Sensación quemante 28 (10.4%) 17 (12.5%) 5 (1.5%) 23 (8.5%) 5 (6.7%) 85 (25.9%)

Pirexia 20 (7.5%) 12 (8.8%) 41 (12.2%) 34 (12.5%) 4 (5.3%) 4 (1.2%)

Irritación 8 (3.0%) 8 (5.9%) 3 (0.9%) 5 (1.1%) 3 (4.0%) 21 (6.4%)

Síndrome gripal 1 (0.4%) 0 2 (0.6%) 5 (1.8%) 2 (2.7%) 6 (1.8%)

Eritema en pto admon 1 (0.4%) 0 0 6 (2.2%) 0 7 (2.1%)

Prurito en pto admon 3 (1.1%) 2 (1.5%) 2 (0.6%) 5 (1.8%) 0 18 (5.5%)

Enfermedades respiratorias, torácicas y del mediastino

Tos 31 (11.6%) 11 (8.1%) 31 (9.3%) 43 (15.8%) 8 (10.7%) 8 (2.4%)

Congestión Nasal 7 (2.6%) 2 (1.5%) 6 (1.8%) 4 (1.5%) 1 (1.3%) 2 (0.6%)

Rinorrea 5 (1.9%) 1 (0.7%) 3 (0.9%) 1 (0.4%) 1 (1.3%) 0

Agravamiento de Asrna 4 (1.5%) 3 (2.2%) 13 (3.9%) 3 (1.1%) 1 (1.3%) 0

Congestión de senos 3 (1.1%) 1 (0.7%) 2 (0.6%) < 1% < 1% 3 (0.9%)

Rinitis 1 (0.4%) 0 5 (1.5%) 12 (4.4%) 5 (6.7%) 7 (2.1%)

Moqueo 1 (0.4%) 1 (0.7%) 4 (1.2%) 2 (0.7%) < 1% 0

Asma 2 (0.7%) 1 (0.7%) 11 (3.3%) 10 (3.7%) 2 (2.7%) 8 (2.4%)

Epistaxis 0 1 (0.7%) 0 9 (3.3%) 1 (1.3%) 1 (0.6%)

Disnea 0 0 0 5 (1.8%) 1 (1.3%) 2 (0.6%)

Alteraciones gastrointestinales

Dolor epigástrico 11 (4.1%) 6 (4.4%) 10 (3.0%) 15 (5.5%) 5 (6.7%) 1 (0.3%)

Odinofagia 9 (3.4%) 5 (3.7%) 15 (5.4%) 22 (8.1%) 4 (5.3%) 12 (3.7%)

Vómitos 8 (3.0%) 6 (4.4%) 14 (4.2%) 18 (6.6%) 6 (8.0%) 2 (0.6%)


28

Diarrea 3 (1.1%) 1 (0.7%) 2 (0.6%) 18 (6.6%) 4 (5.3%) 7 (2.1%)

Náuseas 1 (0.4%) 3 (2.2% 4 (1.2%) 11 (4.0%) 5 (6.7%) 6 (1.8%)

Dolor Abdominal 1 (0.4%) 1 (0.7%) 5 (1.45%) 12 (4.4%) 3 (4.0%) 1 (0.3%)

Dolor dental 1 (0.4%) 1 (0.7%) 2 (0.6%) 7 (2.6%) 1 (1.3%) 2 (0.6%)

Estreñimiento 1 (0.4%) 0 2 (0.6%) 10 (3.7%) < 1% 0

Heces blandas 0 1 (0.7%) 4 (1.2%) < 1% < 1% 0

Alteraciones del sistema reproductor y endocrino

Dismenorrea 3 (1.1%) 0 5 (1.5%) 3 (1.1%) 1 (1.3%) 4 (1.2%)

Alteraciones oculares

Conjuntivitis 2 (0.7%) 1 (0.7%) 7 (2.1%) 6 (2.2%) 3 (4.0%) 10 (3.0%)

Piel y tejido Subcutáneo

Urticaria 3 (1.1%) 0 1 (0.3%) 1 (1.5%) < 1% 3 (0.9%)

Acné 0 1 (0.7%) 1 (0.3%) 4 (1.5%) < 1% 6 (1.8%)

Alteraciones inmunitarias

Hipersensibilidad 11 (4.1%) 6 (4.4%) 16 (4.8%) 14 (5.1%) 1 (1.3%) 11 (3.4%)

Lesiones y accidentes

Accidente 3 (1.1%) 1 (0.7%) 1 (0.3%) <1% 1 (1.3%) 0

Laceración 2 (0.9%) 1 (0.7%) 5 (1.5%) <1% <1% 0

Sistema Musculoesquelético

Dolor de espalda 1 (0.4%) 2 (1.5%) 1 (0.3%) < 1% 0 6 (1.8%)

Artralgias 0 0 1 (0.3%) 3 (1.1%) 1 (1.3%) 5(1.5%)

Enfermedades del oído y del laberinto

Dolor de oído 2 (0.7%) 1 (0.7%) 0 8 (2.7%) 2 (2.7%) 0

Sistema Nervioso

Cefalea 37(13.9%) 12 (8.8%) 38 (11.3%) 69 (25.4%) 12 (16.0%) 23 (7.0%)


29

La principal preocupación acerca de la seguridad del pimecrolimus aplicado

tópicamente es su efecto sobre la competencia del sistema inmune del paciente,

especialmente si se consideran algunos de los datos de seguridad en animales. No

se conoce la concentración de pimecrolimus mínima que pueda causar

modificaciones o alterar la función inmune. En este sentido, cobran especial

importancia los datos de infecciones y la aparición de casos de linfadenopatía. En

todos estos casos debe realizarse un seguimiento y control muy estrecho. No se

conocen los efectos del pimecrolimus tópico sobre el sistema inmune de los niños y

existen dudas sobre la posibilidad de una alteración en el desarrollo de las células T

reguladoras.

D.6.- Contraindicaciones y precauciones

Contraindicaciones (Ficha Técnica del Producto).

Hipersensibilidad a pimecrolimus, otros macrolactámicos o a cualquiera de

los excipientes: Triglicéridos de cadena media, alcohol oleílico, propilenglicol,

alcohol estearílico, alcohol cetílico, monoglicéridos y diglicéridos, cetoestearil

sulfato de sodio, alcohol bencílico, ácido cítrico anhidro, hidróxido de sodio,

agua purificada.

Precauciones (Ficha Técnica del Producto).

- Pimecrolimus no debe aplicarse sobre superficies afectadas por

infecciones víricas agudas cutáneas (herpes simple, varicela).

- No se ha estudiado la eficacia y seguridad de Pimecrolimus en el

tratamiento de la dermatitis atópica infectada clínicamente. Antes de

iniciar el tratamiento con Pimecrolimus deberán curarse las infecciones

clínicas en las zonas de tratamiento.

- Los pacientes con dermatitis atópica presentan una predisposición a

padecer infecciones superficiales de la piel incluyendo eccema herpético

(erupción variceliforme de Kaposi), por ello, el tratamiento con

Pimecrolimus puede estar asociado con un mayor riesgo de infección de

la piel por el virus del herpes simple, o eccema herpético (manifestándose


30

como una propagación rápida de las lesiones vesiculares y erosivas). En

presencia de infección de la piel por herpes simple, deberá interrumpirse

el tratamiento con Pimecrolimus en el lugar de la infección hasta curación

de la misma.

- Aunque los pacientes tratados con Pimecrolimus experimentaron en

general una menor incidencia de infecciones bacterianas de la piel en

comparación con pacientes tratados con vehículo, los pacientes con

dermatitis atópica severa pueden presentar un riesgo incrementado de

infecciones bacterianas de la piel (impétigo) durante el tratamiento con

Pimecrolimus.

- El uso de Pimecrolimus puede causar reacciones leves y transitorias en la

zona de aplicación, tales como, sensación de calor y/o quemazón. Si la

reacción en la zona de aplicación es severa, deberá volver a evaluarse la

relación riesgo � beneficio del tratamiento.

- Deberá tenerse precaución para evitar el contacto con los ojos y

membranas mucosas. Si accidentalmente se aplica sobre estas zonas,

deberá quitarse la crema frotando a fondo y/o lavando con agua.

- No se ha estudiado en pacientes el uso de Pimecrolimus bajo oclusión.

No se recomienda el uso de vendajes oclusivos.

- Debido a que no se ha establecido la seguridad de Pimecrolimus en

pacientes eritrodérmicos, no se puede recomendar el uso del producto en

esta población de pacientes.

- No se ha estudiado el uso de Pimecrolimus en pacientes con síndrome de

Netherton. No se recomienda el uso de Pimecrolimus en este tipo de

pacientes, debido al potencial para incrementar la absorción sistémica de

pimecrolimus.

- Los médicos deberán advertir a los pacientes sobre la conveniencia de

adoptar medidas de protección solar, tales como la minimización del

tiempo de exposición solar, utilizar productos con pantalla solar y cubrir la

piel con ropa adecuada.

- No se ha estudiado Pimecrolimus en pacientes inmunocomprometidos ni

en pacientes con evidencia de enfermedades malignas de la piel y no hay

datos que apoyen su uso en estos pacientes.


31

- Se desconoce el efecto a largo plazo sobre la respuesta inmune de la piel

a nivel local y sobre la incidencia de enfermedades malignas de la piel.

- Pimecrolimus contiene alcohol cetílico y alcohol estearílico que pueden

causar reacciones locales en la piel. Pimecrolimus también contiene

propilenglicol que puede causar irritación de la piel.

D.7.- Interacciones

Las posibles interacciones entre Pimecrolimus y otros fármacos no se han evaluado

de forma sistemática. Pimecrolimus se metaboliza exclusivamente por el CYP 450

3A4. Debido a su mínima absorción, es poco probable que ocurran interacciones

entre Pimecrolimus y los fármacos de administración sistémica (Ficha Técnica del

Producto). Los datos actuales indican que Pimecrolimus puede utilizarse

simultáneamente con antibióticos, antihistamínicos y corticosteroides

(orales/nasales/inhalados) (Ficha Técnica del Producto).

Teniendo en cuenta el grado mínimo de absorción, es improbable que se produzca

una potencial interacción sistémica con las vacunas, aunque no se ha estudiado

esta interacción. Por lo tanto, en pacientes con enfermedad extensa, se recomienda

administrar las vacunas durante los intervalos libres de tratamiento. No se ha

investigado el uso concomitante de otro fármacos antiinflamatorios tópicos

incluyendo corticosteroides; por lo tanto, Pimecrolimus no debe utilizarse

concomitantemente con corticosteroides tópicos y otros fármacos antiinflamatorios

tópicos. No existe experiencia con el uso concomitante de otros tratamientos

inmunosupresores administrados para el eccema atópico, tales como, UVB, UVA,

PUVA, azatioprina y ciclosporina A (Ficha Técnica del Producto).

Pimecrolimus no presenta potencial fotocarcinogénico en animales. Sin

embargo, dado que se desconoce su efecto en el hombre, durante el tratamiento

con Pimecrolimus deberá evitarse la exposición excesiva de la piel a la luz

ultravioleta incluyendo la luz solar o el tratamiento con PUVA, UVA o UVB (Ficha

Técnica del Producto).


32

E) Pauta terapéutica e indicaciones

Indicaciones (Ficha Técnica del Producto):

Pimecrolimus (Elidel 1%) está indicado en pacientes con dermatitis atópica

(eccema) leve a moderada de 2 o más años de edad, para:

• el tratamiento a corto plazo de los signos y síntomas

• el tratamiento intermitente a largo plazo para prevenir la aparición de brotes

Posología: (Ficha Técnica del Producto):

Pimecrolimus debe ser prescrito por médicos con experiencia en el tratamiento

tópico de la dermatitis atópica. Datos de ensayos clínicos apoyan el tratamiento

intermitente con pimecrolimus durante 12 meses. Si después de 6 semanas de

tratamiento no se observa mejoría, o en caso de exacerbación de la enfermedad,

deberá interrumpirse el tratamiento con pimecrolimus y considerarse otras opciones

terapéuticas.

Posología en Adultos

Aplicar una capa fina de pimecrolimus en la zona de la piel afectada dos veces al

día y friccionar suavemente hasta su completa absorción. Cada zona de la piel

afectada debe ser tratada con pimecrolimus hasta que se produzca el aclaramiento

de la lesión, momento en el cual deberá interrumpirse el tratamiento. Pimecrolimus

puede utilizarse en todas las zonas de la piel, incluidas la cabeza y la cara, el cuello

y las zonas intertriginosas, excepto sobre las membranas mucosas. No debe

aplicarse bajo oclusión.

En el tratamiento a largo plazo de la dermatitis atópica (eccema), el tratamiento con

pimecrolimus debe iniciarse ante la primera aparición de signos y síntomas de la

dermatitis atópica para prevenir los brotes de la enfermedad. Pimecrolimus debe

utilizarse dos veces al día mientras los signos y síntomas persistan. Si se

interrumpe el tratamiento, éste debe reanudarse a la primera reaparición de los

signos y síntomas para prevenir los brotes de la enfermedad.

Se pueden aplicar emolientes inmediatamente después de utilizar pimecrolimus.

Debido al bajo nivel de absorción sistémica, no existe restricción ni en la dosis diaria


33

total aplicada, ni en la extensión de la superficie corporal tratada, ni en la duración

del tratamiento.

Posología en pacientes pediátricos

La posología y forma de administración para niños (2-11 años) y adolescentes (12-

17 años) es igual a la de los adultos.

No se recomienda el uso de pimecrolimus en pacientes menores 2 años de edad

hasta que no se disponga de datos adicionales.

Posología en pacientes de edad avanzada

La dermatitis atópica (eccema) se observa raramente en los pacientes de 65 años o

más. En los ensayos clínicos con pimecrolimus no se incluyó el suficiente número

de pacientes de ese rango de edad para determinar si responden de forma distinta a

los pacientes más jóvenes.


34

F) Farmacoeconomía

Estudios de Farmacoeconomía

No se han publicado resultados de estudios farmacoeconómicos prospectivos

que comparen la relación coste-beneficio de pimecrolimus y de los otros

tratamientos útiles en la dermatitis atópica.

Precios comparativos

En estos momentos en el mercado español existen formulaciones

comercializadas para el uso tópico de pimecrolimus y tacrolimus que se

podrían considerar equivalentes y están aprobadas con las mismas

indicaciones, aunque no existen estudios comparativos entre ambas. El coste

de 30 gramos de tacrolimus 0,03% es de 39,72 euros y el de 30 gramos de la

concentración 0,1% de 44,58 euros, similar al de la formulación de

pimecrolimus comercializada (Pimecrolimus 1% - 30 gramos: 42,12 euros).


35

G) Conclusiones

La administración tópica de pimecrolimus en las lesiones de la dermatitis atópica

logra una mejoría significativa en la mayoría de los pacientes si se compara con el

efecto del vehículo o excipientes. Apenas existen estudios comparativos de la

eficacia de pimecrolimus y otros tratamientos tópicos de esta patología como los

corticoides. No se ha comparado la eficacia relativa de tacrolimus y pimecrolimus.

En los ensayos clínicos, el perfil de seguridad de este fármaco ha sido favorable,

siendo el evento adverso más frecuente la aparición de signos irritativos en la zona

de aplicación. Sin embargo, existe una preocupación sobre la posibilidad de que

este tipo de fármacos, a pesar de su reducida absorción sistémica, produzcan

cambios en la función del sistema inmune, especialmente en niños. En conclusión,

para que pimecrolimus pueda considerarse un verdadero avance terapéutico

precisa perfilar mejor su relación beneficio/riesgo. Para ello es necesario que se

demuestre en estudios comparativos su superioridad sobre otras formas de

tratamiento tópico y sobre todo disponer de mas información que permita descartar

la posibilidad de efectos deletéreos sobre el sistema inmune en alguno de los

subgrupos de pacientes susceptibles de ser tratados con este fármaco.


36

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MEDICAMENTOS - gva.es3 Mecanismo de Acción y FarmacocinØtica Pimecrolimus forma un complejo con una inmunofilina específica capaz de bloquear la actividad fosfatasa de la calcineurina