Medicine Hepatitis Clasificacion

Medicine. 2008;10(9):541-7 541

ACTUALIZACIN

Concepto

La hepatitis es una enfermedad conocida por el hombre des-de los tiempos de Hipcrates, quien la describe como icteri-cia epidmica. En 1883 Lurman notifica en Alemania unahepatitis transmitida por la sangre y otros hemoderivados.Durante la Segunda Guerra Mundial, y a raz de la inocula-cin accidental de hepatitis en ciertos lotes de vacuna contrala fiebre amarilla, se obtuvo la primera evidencia del origenvrico de esta enfermedad. Posteriormente, varios estudiosepidemiolgicos dirigidos por el Dr. McCallum permitieronidentificar dos tipos de hepatitis vrica: la epidmica o infec-ciosa y la srica. En las ltimas dcadas los hallazgos deBlumberg (1965), Feinstone y Robert Purcell (1973), Rizet-to (1977), Balayan (1983) y Houghton (1989) describiendolos virus de la hepatitis B (VHB), A (VHA), delta (VHD), E(VHE) y C (VHC) respectivamente han contribuido de for-ma decisiva al conocimiento actual de las hepatitis vricas1.

Conceptualmente la hepatitis es una enfermedad del h-gado de etiologa multifactorial, que se caracteriza por laexistencia de necrosis hepatocelular e inflamacin. En fun-cin de la cronologa de la enfermedad, la hepatitis puede seraguda, crnica o fulminante, como veremos a continuacin.Tanto el cuadro clnico como las lesiones histolgicas pue-den ser idnticas de forma independiente del factor etiolgi-co responsable de la misma, aunque existen evidentes dife-rencias epidemiolgicas.

PUNTOS CLAVE

Etiopatogenia. La hepatitis vrica secundaria a lainfeccin por virus hepatotrpicos es la causa msfrecuente de hepatitis aguda.

La lesin heptica est mediada por el sistemainmune; esta respuesta inmunolgica se produceen 4 fases: reclutamiento intraheptico de loslinfocitos, adhesin intercelular, presentacin yreconocimiento antignico y activacin linfocitariay muerte celular.

Hepatitis B. Cerca de 400 millones de personasestn crnicamente infectadas por el virus de lahepatitis B (VHB) Entre el 90 y el 99% de losadultos infectados presentan una adecuadarespuesta inmune, eliminando la infeccin. Sinembargo, sta se cronifica en cerca del 90% de losinfectados durante el periodo perinatal.

La historia natural de la infeccin por la cepasalvaje del VHB se divide en 4 fases:inmunotolerancia, aclaramiento inmune oseroconversin, fase de baja replicacin viral o deintegracin y fase de negativizacin del HBsAg.

La variante e menos o HBeAg negativo secaracteriza por: altos niveles de viremia, elevacinpersistente o intermitente de las transaminasas ycurso clnico ms agresivo de la enfermedad.

La variabilidad en la historia natural de la hepatitiscrnica por el VHB se debe a multitud de factores,entre los que se incluyen la elevada frecuencia demutaciones espontneas del VHB, la infeccindelta, la coinfeccin por el virus de la hepatitis C(VHC), el alcohol y la utilizacin deinmunosupresores.

Hepatitis C. Ms del 60% de los infectados por elVHC no son capaces de eliminar la infeccin,dando lugar a una hepatitis crnica por VHC.

La hepatitis crnica C no sigue un curso uniforme,siendo la velocidad de progresin de la fibrosis muyvariable Esta variabilidad depende de factoresvirales y del husped: la edad en el momento deadquisicin de la infeccin, el consumo de alcohol,el sexo o la resistencia a la insulina.

Un nmero elevado de pacientes con una infeccincrnica por el VHC presentan transaminasasnormales de forma persistente.

Hepatitis. Concepto.Clasificacinetiolgica y

patocrnica.Mecanismos

patognicos dedao heptico.Historia natural

J. Crespo, M. Lpez Lpez y M.T. Arias LosteServicio de Aparato Digestivo.

Hospital Universitario Marqus de Valdecilla. Santander.

01 ACT 9 (541-7).qxp 5/5/08 11:26 Pgina 541

Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 02/10/2013. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.

Clasificacin etiolgica y patocrnica

La hepatitis vrica secundaria a la infeccin por virus hepato-trpicos es, sin duda, la causa ms frecuente de hepatitis agu-da en todos los grupos poblacionales y en todas las latitudes. La nica excepcin a esta norma la constituye la pobla-cin de ancianos del mundo occidental, en la cual la causams frecuente de hepatitis aguda es la txico-farmacolgica.Las hepatopatas crnicas secundarias a la infeccin por losVHB y VHC representan la inmensa mayora de las hepa-titis crnicas.

Clasificacin etiolgica

Una clasificacin etiolgica completa de todos los agentespotencialmente responsables de una hepatitis es prctica-mente imposible, ya que son miles los agentes infecciosos,txicos, farmacolgicos o de otro tipo capaces de inducirdao en el parnquima heptico, bien sea agudo o crnico.Por ese motivo, en esta revisin se mencionan, de forma bre-ve, los agentes etiolgicos ms frecuentes (tabla 1).

Hepatitis vrica ocasionada por virus hepatotrpicosEn la actualidad se conocen 7 virus hepatotropos: VHA,VHB, VHD, VHC, VHE, hepatitis G (VHG) y hepatitis

TT (VTT). Los VHB, VHC yVHD se transmiten preferente-mente por va parenteral, y pue-den dar lugar a hepatitis aguda ocrnica, mientras que los VHA yVHE son de trasmisin entrica y producen hepatitis aguda sin que se hayan descrito casos de cronifi-cacin.

Virus de la hepatitis A. Enterovi-rus de pequeo tamao (27-32 nm) perteneciente al gnero Hepatovi-rus, de transmisin feco-oral, conuna nica cadena ARN. Su geno-ma se divide en dos regiones nocodificantes y una nica regin delectura abierta. Este virus es end-mico en casi todo el mundo, dan-do lugar a hepatitis agudas que sepresentan en forma epidmica ocomo casos aislados.

Virus de la hepatitis B. Desdeel punto de vista taxonmico, el VHB es un virus ADN que estencuadrado en la familia de losHepadnaviridae. Es de pequeo ta-mao, 42 nm, y contiene un ADNcircular de cadena doble no com-pleta. Su genoma est formadopor una cadena de ADN de 3.200pares de bases que contiene 4 re-

giones de lectura abiertas que se solapan entre s y codificanpara los genes de la envoltura, de la nucleocpside, de la po-limerasa y de la protena X. En funcin de la prevalencia dela infeccin el modo de trasmisin vara, siendo perinatal enlas reas de alta prevalencia y sexual o por contactos paren-terales en las zonas de baja prevalencia de la infeccin.

Virus de la hepatitis C. Es un virus de 50-60 nm de di-metro, provisto de una envuelta lipdica y con un genomaARN constituido por unos 10.000 nucletidos. El ARN co-difica una poliprotena de la que se derivan las protenas es-tructurales y no estructurales. La va principal de trasmisines parenteral. La trasmisin sexual es menos eficiente quepara el VHB. La trasmisin vertical es poco frecuente,aumentando su probabilidad si existe una coinfeccin por elvirus de la inmunodeficiencia humana (VIH). En un terciode los pacientes se desconoce el mecanismo de trasmisin.

Hepatitis delta. Es un virus defectivo que precisa del VHBpara su replicacin. Es un virus ARN de 1,7 kb. Se trasmitede forma similar al VHB.

Virus de la hepatitis E. Sin clasificar taxonmicamente. Esun virus ARN monocatenario de 7,5 kb y trasmisin feco-oral. Se organiza en tres regiones de lectura abierta. Es unaenfermedad de posible trasmisin zoontica.

Hepatitis por virus no hepatotrpicosLa hepatitis mediada por otros virus (fundamentalmente delgrupo herpes virus, pero tambin otros) es relativamente in-frecuente y suele coexistir con una inmunodepresin ms omenos severa del husped. Entre stos destacan el virus deEpstein-Barr, el citomegalovirus, el virus del herpes simple yel virus varicela-zoster, aunque la lista no pretende ser ex-haustiva.

Hepatitis txico-farmacolgicaUn nmero muy amplio de frmacos se ha implicado en eldesarrollo de hepatitis txica o farmacolgica. La lesin he-ptica es habitualmente impredecible, aunque en algunos ca-sos es dosis-dependiente, predecible y reproducible. La he-patotoxicidad est modulada por mltiples factores, entre losque destacan la edad, el sexo, la dieta, el alcohol, la gestacin,la enfermedad preexistente, el tratamiento con otros frma-cos y determinados polimorfismos genticos. Dado el enor-me nmero de frmacos potencialmente hepatotxicos y lasdiferentes dianas celulares de los mismos, la expresividad cl-nica de las reacciones txicas es extraordinariamente varia-ble, habindose descrito todo tipo de lesin heptica, desdeinsuficiencia heptica aguda grave hasta un hepatocarcino-ma2,3. Datos recientes sugieren que es una de las causas mscomunes de hepatitis aguda, particularmente en ancianos, yuno de los motivos ms frecuentes de insuficiencia hepticaaguda grave4,5.

Hepatitis autoinmuneLa hepatitis autoinmune es una enfermedad heptica ne-croinflamatoria crnica que se caracteriza por la presencia deautoanticuerpos circulantes, hipergammaglobulinemia y, ge-

ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (IX)

542 Medicine. 2008;10(9):541-7

TABLA 1Clasificacin etiolgica delas hepatitis

1. Hepatitis de etiologa vrica

a. Virus hepatotrpicos

I. VHA

II. VHB

III. VHC

IV. VHD

V. VHE

VI. VHG

VII. Virus TT

VIII. SEN virus

b. Virus no hepatotrpicos

I. Virus de la familia herpesvirus

II. Otras infecciones virales

2. Hepatitis txico-farmacolgica

a. Frmacos

b. Txicos

3. Hepatitis metablica:

a. Enfermedad de Wilson

b. Dficit de alfa 1 antripsina

c. Esteatohepatitis noalcohlica

4. Hepatitis autoinmune

5. Hepatitis vascular oisqumica

6. Hepatitis alcohlica

7. Otras

VHA: virus de la hepatitis A; VHB:virus de la hepatitis B; VHC: virusde la hepatitis C; VHD: virus de lahepatitis delta; VHE: virus de lahepatitis E; VHG: virus de lahepatitis G.

01 ACT 9 (541-7).qxp 5/5/08 11:26 Pgina 542


Mari CalvoNota adhesivano se incluyen los tumores porque no suelen variar mucho la funcion hepatica pero siempre debe descartarse.

Mari CalvoNota adhesivalas hepatitis metabolicas suelen darse de manera cronica en pacientes adultos.

Mari CalvoNota adhesivapodemos tener una hepatitis sin alteracion de la funcion del higado, es decir elevacion de las transaminasas sin alteracion funcional.

neralmente, una buena respuesta al tratamiento inmunosu-presor6. Su etiologa es desconocida, su prevalencia altamen-te variable y el cuadro clnico heterogneo. Es frecuente suasociacin con otras enfermedades autoinmunes. El diagns-tico se basa en un sistema de puntuacin propuesto por unpanel de expertos, una histologa compatible y la exclusinde otras causas de enfermedad heptica7.

Clasificacin cronolgica

Las hepatitis tambin se pueden clasificar en funcin de laduracin de la enfermedad. En este sentido, podemos definirlas siguientes formas:

Hepatitis agudaLa inflamacin aguda del hgado se caracteriza por la exis-tencia de necrosis hepatocelular e inflamacin, que condi-cionan una elevacin de las transaminasas con valores porencima de 10 veces el lmite superior de la normalidad. Pordefinicin, la hepatitis aguda debe tener una duracin infe-rior a 6 meses.

Insuficiencia heptica aguda grave Se define por la ausencia de enfermedad heptica previa y porla presencia de signos clnicos y analticos de insuficiencia he-patocelular grave (encefalopata heptica y tasa de protrombi-na inferior al 40%). En Espaa la causa ms frecuente de in-suficiencia heptica aguda grave (IHAG) son las infeccionespor los virus de las hepatitis, seguidas por las hepatitis txico-farmacolgicas. Este sndrome se clasifica en: a) IHAG hipe-raguda (intervalo entre el comienzo de los sntomas y la apari-cin de encefalopata menor de 7 das); b) IHAG aguda (entre8 y 28 das), y c) IHAG subaguda (entre 29 y 72 das). Adems,se tiende a incluir dentro del mismo concepto el denominadofallo heptico de comienzo tardo, que incluye aquellos pa-cientes con idnticos criterios clnicos a los descritos para laIHAG, pero cuyo intervalo entre el comienzo de los sntomasy la aparicin de encefalopata se demora en dos y seis meses.

Hepatitis crnicaEs la va final comn de distintas enfermedades hepticasque se caracterizan por: a) un curso clnico indolente con ele-vacin persistente de las transaminasas, por definicin, supe-rior a los 6 meses y b) un cuadro histolgico caracterizadopor la coexistencia de grados variables de necrosis hepatoce-lular, infiltrado inflamatorio y fibrosis. Entre las mltiplesposibilidades etiolgicas de la hepatitis crnica, sin duda lasinfecciones crnicas por los virus hepatotrpicos constituyenla inmensa mayora de stas. El VHC es la causa ms fre-cuente de hepatitis crnica en nuestro medio.

Mecanismos patognicos de dao heptico

La notable heterogeneidad evolutiva de las hepatitis viralesdepende bsicamente de la interaccin entre el sistema in-

munolgico del husped y la capacidad de los virus de la he-patitis B y C para burlar estos mecanismos. Tras superar elperiodo de incubacin se produce la respuesta inmunolgi-ca. La respuesta de tipo celular desempea un papel clave yse dirige fundamentalmente frente a los antgenos viralespresentes en la superficie de los hepatocitos. Los linfocitos Tcitotxicos (LTC) CD8+ reconocen los fragmentos peptdi-cos y se produce una respuesta citotxica de stos, condu-ciendo a la muerte del hepatocito. Pero antes de la actuacinde los LTC el reconocimiento antignico por parte de las c-lulas T cooperadoras CD4+ es clave. Una respuesta vigoro-sa y multiespecfica de tipo Th1 frente a distintos antgenosvirales da lugar a la resolucin de la hepatitis. Sin embargo,cuando la funcin cooperadora no es adecuada se produce lapersistencia de la viremia y la evolucin de la infeccin haciala cronicidad, junto a una citotoxicidad por los LTC ineficaz,que resulta en la persistencia de la viremia y la evolucin de la hepatitis aguda a la cronicidad. En el caso del VHB, sila infeccin se adquiere en la edad adulta, entre el 90 y el99% de los pacientes son capaces de eliminar la infeccin.Por desgracia en los pacientes infectados por el VHC la resolucin de la infeccin slo se produce en el 30-40% delas ocasiones. Esta cronificacin de la infeccin depende, de un modo genrico, de una combinacin de estos tres fac-tores:

1. La creacin de una inmunotolerancia hacia la misma(como sucede con la infeccin por el VHB adquirida duran-te el periodo neonatal).

2. La capacidad de estos virus para evitar la respuesta in-mune.

3. Un fracaso en la induccin de una respuesta inmuno-lgica eficaz.

Sea como fuere, una vez que se establece la infeccin cr-nica por los VHB y/o VHC, la lesin est mediada por el sis-tema inmune8. Esta respuesta inmunolgica, al igual que laque se establece en otras enfermedades inflamatorias crni-cas, se puede agrupar en 4 fases, que pasaremos a describir deforma muy breve:

Reclutamiento intraheptico de los linfocitos

El reconocimiento de un antgeno viral hace que los linfoci-tos se adhieran entre s o a otras clulas de estirpe diferente,como las endoteliales. En esta fase desempean un papelcrucial la expresin de diferentes molculas de adhesin in-tercelular en la superficie de la membrana, como ICAM-1 oVCAM-1. Posteriormente se produce un fenmeno de neo-angiognesis en las zonas de inflamacin que facilita el ulte-rior reclutamiento linfocitario9.

Fase de adhesin intercelular

La adhesin de un linfocito T efector LFA-1 positivo a suclula diana es decisivo para el inicio de la respuesta inmune.La expresin hepatocitaria de ICAM-1 es clave en las hepa-titis crnicas de etiologa viral, manteniendo una elevada cor-relacin con el grado de actividad necroinflamatoria.

HEPATITIS. CONCEPTO. CLASIFICACIN ETIOLGICA Y PATOCRNICA. MECANISMOS PATOGNICOS DE DAO HEPTICO. HISTORIA NATURAL

Medicine. 2008;10(9):541-7 543

01 ACT 9 (541-7).qxp 5/5/08 11:26 Pgina 543


Fase de presentacin y reconocimiento antignico

Los LTC reconocen los antgenos virales cuando se pre-sentan en asociacin con molculas de clase I del HLA,mediante un proceso denominado restriccin inmune.Este reconocimiento antignico restringido por el HLA es imprescindible para la puesta en marcha de los mecanismosde muerte celular que, en ltimo trmino, son los responsa-bles de las manifestaciones patolgicas inducidas por los vi-rus de la hepatitis.

Mecanismos de activacin linfocitaria y de muerte celular

Los LTC reconocen la clula infectada y provocan su muer-te celular por apoptosis10; expresan ligandos de Fas que par-ticipan en la produccin de apoptosis del hepatocito infecta-do a travs del receptor de Fas. La expresin de Fas se hademostrado tanto en pacientes con hepatitis B como C11. Elsistema de la perforina/grancima no ejerce un papel clave enla patogenia de estas infecciones, ya que se ha comprobadoque los hepatocitos son resistentes a la accin citoltica degrancima B. Otro efector de la muerte celular hepatocitariaen los pacientes con una hepatitis crnica viral es el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-). A pesar de la activacin de los mecanismos que conducen a la apoptosis de las clulashepatocitarias, los virus de la hepatitis tambin son capacesde activar vas antiapoptticas como el factor nuclear kB(NF-kB) o de JNK inducida por Fas o por TNF- en los he-patocitos. Estos mecanismos de resistencia a la muerte celu-lar pueden ser determinantes en la persistencia de la infec-cin y la modulacin de la lesin heptica crnica.

Historia natural

Historia natural de la infeccin por el virus de la hepatitis B

La infeccin por el VHB constituye un problema de saludpblica mundial, estimndose en cerca de 400 millones elnmero de personas crnicamente infectadas12. La infeccinaguda puede producir diferentes tipos de enfermedad: unahepatitis aguda ictrica, una hepatitis anictrica, una infec-cin aguda subclnica o bien, con una frecuencia inferior al1% de los casos, provocar una insuficiencia heptica agudagrave. Entre el 90 y el 99% de los pacientes adultos infecta-dos por el VHB presentan una adecuada respuesta inmunefrente al virus, eliminando la infeccin; por el contrario, en-tre el 1 y el 10% de los sujetos infectados no son capaces deeliminar el VHB, producindose la cronificacin de la infec-cin. Cuando la infeccin se adquiere durante el periodo pe-rinatal la tasa de cronificacin se eleva hasta el 90% de lospacientes infectados, desarrollndose una inmunotoleranciafrente a las protenas virales, lo que hace que la historia na-

tural de la infeccin se caracterice por la existencia de altosniveles de viremia y la persistencia del HBeAg con episodiosalternantes de brotes de hepatonecrosis y otros de prcticanormalidad de las transaminasas. La probabilidad de negati-vizacin del HBsAg en estos pacientes es mnima.

Una vez establecida la infeccin crnica, por definicincaracterizada por la persistencia en suero durante un periodosuperior a 6 meses del HBsAg, el curso de sta es sumamentevariable. Su espectro abarca desde una hepatitis crnica agre-siva con rpido desarrollo de cirrosis hasta un grado de por-tador asintomtico o inactivo, cuyo nico riesgo lo constitu-ye la eventual aparicin de un hepatocarcinoma (fig. 1). Adems de la diferente respuesta inmunolgica, la hete-rogeneidad de la infeccin viene determinada por otros fac-tores, tanto virales como no virales; entre los dependientesdel virus destacan el nivel de replicacin viral y la existenciade variantes genotpicas capaces de alterar el fenotipo de lainfeccin y la integracin del genoma viral en los hepatoci-tos. Otros factores no relacionados con el virus, como laedad de adquisicin de la infeccin, la raza y el sexo influyenen la evolucin de la enfermedad, aunque los mecanismosresponsables de los cambios evolutivos no se conocen concerteza. Por ltimo, la existencia de una infeccin concomi-tante por los VHD y/o el VHC e incluso por virus no hepa-totrpicos, como el VIH, pueden cambiar de forma signifi-cativa la historia natural de la infeccin por el VHB13,14. Deforma clsica, la historia natural de la infeccin por la cepasalvaje VHB se divide en 4 fases (inmunotolerancia, aclara-miento inmune o seroconversin, fase de baja replicacin vi-ral o de integracin y fase de desaparicin o negativizacindel HBsAg) de las que haremos una breve descripcin. Lahistoria natural de los pacientes infectados por la cepa medi-terrnea o e menos se describe con posterioridad.

Historia natural de la hepatitis crnica HBeAg positivoTras la infeccin se produce una fase denominada de inmu-notolerancia, caracterizada por la positividad del HBeAg ylos elevados niveles de viremia, con cifras de transaminasasdiscretamente elevadas. Tras un periodo variable (meses apocos aos) tiene lugar, de forma espontnea, la seroconver-sin. En este momento se produce un adecuado reconoci-


544 Medicine. 2008;10(9):541-7

Reactivacin

Hepatitis crnica

Hepatocarcinoma Cirrosis descompensada

Cirrosis

Muerte

Portadorinactivo

Fig. 1. Historia natural de la infeccin crnica por virus de la hepatitis B. Po-sibilidades evolutivas.

01 ACT 9 (541-7).qxp 5/5/08 11:26 Pgina 544


miento antignico, disminuye la replicacin viral y aumentanlas cifras de transaminasas. Esta fase se completa con la de-saparicin del HBeAg y la aparicin posterior de anti-HBe.La fase de seroconversin precede al inicio de la de baja re-plicacin viral o de integracin, en la cual se produce la nor-malizacin de las transaminasas, disminuyendo la actividadnecroinflamatoria en el parnquima heptico. Persisten elHBsAg y el anti-HBe, siendo indetectables o muy bajos losvalores de ADN-VHB. Este periodo puede durar toda lavida del paciente, dado que la ltima fase, la negativizacindel HBsAg, es realmente infrecuente, con una probabilidadglobal del 1% al ao. No debemos olvidar que durante lafase de baja replicacin viral se pueden producir reactivacio-nes de la enfermedad, cuyas causas ms frecuentes analizare-mos con posterioridad.

Historia natural de la hepatitis crnica HBeAg negativoEl gen C da lugar a la expresin de dos protenas co-termi-nales (HBe y HBc), dependiendo del codon de inicio para lasntesis del ARN mensajero (mARN). La protena HBc dalugar a la especificidad antignica HBcAg, siendo la nicaprotena de la cpside viral. El segundo producto del gen Cda lugar a una serie de polipptidos con la misma especifici-dad antignica: el HBeAg. Se han descrito dos tipos de mu-taciones en la regin del precore/core: del promotor del corey del precore. La mutacin ms frecuente de la regin delprecore es un cambio puntual en el nucletido 1896 que ori-gina un codon de terminacin (G1896A, eW28X); esta mu-tacin se acompaa de otra mutacin puntual (G por A) enel nucletido 1899 en la mayora de los pacientes. La muta-cin del precore se ha observado tanto en pacientes HBeAgpositivo como negativo, aunque es mucho ms frecuente enlos pacientes HBeAg negativo15. En estos ltimos se puededefinir una forma de la enfermedad denominada hepatitiscrnica por VHB e negativa, que se caracteriza por presen-tar de forma simultnea: positividad del HBsAg, HBeAg ne-gativo, VHB DNA srico > 104-5 copias/ml, y elevacin per-sistente o intermitente de las transaminasas.

Estos pacientes se caracterizan por su peculiar distribu-cin geogrfica (sobre todo en la cuenca mediterrnea) y lamayor probabilidad de ser genotipo D. Desde el punto de vis-ta clnico, las variantes del precore/core se han asociado a cua-dros ms agresivos de la enfermedad, aunque tambin se handetectado en pacientes con una enfermedad heptica leve.

Factores que influyen en la heterogeneidad de la historianatural de la infeccin por el virus de la hepatitis BEsta secuencia evolutiva de la historia natural expuesta conanterioridad no siempre se corresponde con la que observa-mos en la prctica clnica. En efecto, mltiples factores pue-den explicar la variabilidad del curso clnico; vamos a anali-zar algunos de los ms importantes:

Influencia de la variabilidad del VHB en la historia na-tural de la infeccin por ste. Dada la elevada frecuenciade mutaciones espontneas, el solapamiento existente entrelos diferentes genes y la extraordinariamente larga historianatural del VHB, el virus circula en sangre perifrica comouna mezcla excepcionalmente compleja de variantes genti-

cas (quasi-especies), que evolucionarn a lo largo de la histo-ria natural de la infeccin en funcin de la presin de facto-res como la respuesta inmune o la terapia farmacolgica. Lavariabilidad gentica del VHB condiciona la existencia de 8genotipos (denominados con las letras A a la H). Adems, elgenoma del VHB presenta con frecuencia otras mutacionesque pueden afectar a cualquiera de sus 4 genes. La mayorade stas no inducen cambios de la protena correspondiente,por lo que probablemente no tienen significado clnico (mu-taciones silentes). Sin embargo otras son capaces de evitar larespuesta inmune (mutaciones del gen S), inhibir la respues-ta a frmacos antivirales (variaciones en el gen de la polime-rasa) o dar lugar a cuadros clnicos de mayor agresividad(mutaciones en la regin del precore/core).

Influencia de los genotipos en la historia natural de laenfermedad por el VHB16. Desde el punto de vista clnicola actividad necroinflamatoria, la fibrosis y la probabilidad dedesarrollar cirrosis y hepatocarcinoma es ms frecuente en la enfermedad heptica mediada por el genotipo C que en la inducida por el genotipo B, los dos genotipos ms prevalen-tes en Asia17. La seroconversin del HBeAg es ms precoz yms duradera en el genotipo B. En nuestro pas la frecuenciade seroconversin es similar entre los genotipos A y D, aun-que la respuesta bioqumica y virolgica a largo plazo fuems frecuente en los pacientes infectados por el genotipo Aque presentaron prdida del HBeAg18.

Mutaciones en la regin del precore/core. Este aspectoya se analiz con anterioridad.

Mutaciones en el gen S. Se han descrito algunas mutacio-nes que afectan a estos eptopos y que se pudieran clasificarcomo: a) mutaciones de escape a la vacuna (escape frente a lainmunoprofilaxis primaria); b) mutaciones de escape a la in-munoprofilaxis secundaria y c) mutaciones espontneas delHBsAg responsables de perfiles serolgicos atpicos. Lasmutaciones de la protena sHBs en pacientes no sometidos ainmunoprofilaxis primaria ni secundaria son responsables deinfeccin con un perfil serolgico atpico, ya que el HBsAgno es detectable para la inmensa mayora de los ensayos co-merciales. Esta infeccin oculta por VHB pudiera ser res-ponsable de infecciones postransfusionales o de la transmi-sin de la infeccin en el trasplante de rganos, aunque larelevancia actual es muy discreta19.

Mutaciones en el gen de la polimerasa del VHB. Aunquese han descrito mutaciones espontneas del gen de la poli-merasa, en la inmensa mayora de los casos stas surgencomo consecuencia del tratamiento antiviral. En este sentidono podemos hablar de modificacin de la historia natural dela infeccin, dado que ya estaba siendo alterada por el trata-miento antiviral.

Coinfeccin y sobreinfeccin delta. Existen dos formaspotenciales de infeccin por el VHD: a) infeccin simultneapor los virus de la hepatitis B y D (coinfeccin delta) quecondiciona un mayor riesgo de desarrollo de hepatitis fulmi-nante, aunque no se asocia con un incremento del riesgo de


Medicine. 2008;10(9):541-7 545

01 ACT 9 (541-7).qxp 5/5/08 11:26 Pgina 545


cronificacin y, b) infeccin por el VHD en un sujeto pre-viamente infectado por el VHB (sobreinfeccin delta); eneste caso se altera de forma notable la historia natural de lainfeccin por VHB, dando lugar a una cronificacin de la in-feccin y al desarrollo de formas clnicas muy agresivas.

Coinfeccin por el virus de la hepatitis C. La coinfeccinB+C se caracteriza por una mayor agresividad clnica e his-tolgica, siendo ms probable el desarrollo de cirrosis hep-tica en periodos de tiempo relativamente cortos.

Otros factores. El consumo de alcohol acelera la velocidadde progresin de la fibrosis. La utilizacin de frmacos imu-nosupresores es uno de los motivos ms frecuentes de reac-tivacin. sta puede ser fatal, motivo por el que antes del usode inmunosupresores potentes y, sobre todo, de algunos tra-tamientos biolgicos, es imprescindible conocer la existenciao no de una infeccin por el VHB.

Historia natural de la infeccin por el virus de la hepatitis C

El anlisis de la historia natural de la infeccin aguda por elVHC es difcil de efectuar, dado que no existe un marcadorespecfico que nos indique con certeza la existencia de una in-feccin aguda por este virus. En cualquier caso, los estudiosque analizan este aspecto y que han incluido tanto un nme-ro elevado de pacientes con hepatitis postransfusionales comoespordicas, demuestran que cerca de un tercio de los mismosson capaces de negativizar el ARN-VHC despus de la infec-cin inicial20,21. Esta negativizacin espontnea es ms fre-cuente en los pacientes del sexo femenino y en aquellos quehan desarrollado un cuadro clnico de hepatitis aguda ictrica.En cualquier caso, ms del 60% de los pacientes no son capa-ces de eliminar la infeccin, dando lugar a una hepatitis cr-nica por VHC (HCC). Al contrario que en los pacientes conuna infeccin por VHB, no existen portadores sanos delVHC, por lo que cerca del 60% de los pacientes que no soncapaces de eliminar la infeccin desarrollan una HCC. En es-tos pacientes la infeccin crnica no sigue un curso uniforme,dado que la velocidad de progresin de la fibrosis es muy va-riable (fig. 2). No obstante, en este momento sabemos queexiste un grupo de pacientes cercanos al 30% en los que laenfermedad tiene un perfil de elevada agresividad, y se esta-blece una cirrosis en periodos de infeccin menores a los 20 aos. Estos individuos se denominan fibrosadores rpi-dos. En el otro extremo, cerca de un tercio de los pacientesno llegan a desarrollar una cirrosis heptica en intervalos detiempo tan largos como 50 aos, denominndose fibrosado-res lentos. El resto de los pacientes presenta una velocidadde progresin de la fibrosis intermedia22. La variabilidad en lavelocidad de progresin de la enfermedad depende de mlti-ples factores que se pueden clasificar en varios subgrupos:

Factores viralesEs probable que la variabilidad gentica del VHC expresadapor las quasi-especies pueda influir en algunos aspectos de la

progresividad de la enfermedad. Sin embargo, no influyen elgenotipo ni la carga viral. La coinfeccin por el VIH, sobretodo si la enfermedad est avanzada con unos linfocitos CD4< 200 mm3, y la coinfeccin por el VHB incrementan la gra-vedad de las manifestaciones clnicas e histolgicas23.

Factores dependientes del huspedSin duda uno de los factores que ms contribuyen a aumen-tar la velocidad de progresin de la fibrosis es la gravedad desta en los primeros momentos de la infeccin. De esta for-ma, los pacientes que presentan estadios de fibrosis avanzadosen el momento de la primera evaluacin suelen tener un pro-nstico peor que aquellos con fibrosis leve o sin ella en labiopsia heptica de diagnstico. Tambin se asocian a unaelevada velocidad de progresin de la fibrosis el sexo mascu-lino y el consumo de alcohol (incluso en cantidades modes-tas). Es probable que el consumo continuado de tabaco y can-nabis aumenten la probabilidad de desarrollar una cirrosis24.

Otros factores implicados en la velocidad de progresin de la enfermedadLa resistencia a la insulina es uno de los factores a los que ac-tualmente se est dando ms protagonismo, tanto en el desa-rrollo de una cirrosis como en la disminucin de la capacidadde responder al tratamiento antiviral. Este mismo aspectoprobablemente explica porqu algunos colectivos como elafroamericano (con altos ndices de resistencia a la insulina)presentan un pronstico claramente peor que los caucasia-nos. Probablemente la esteatosis heptica no asociada a re-sistencia a la insulina tambin influya de forma negativa en laevolucin de la enfermedad. Por ltimo, la inmunosupresinfarmacolgica es capaz de incrementar de forma muy nota-ble la probabilidad de progresar hacia la cirrosis, como lo de-muestran los estudios efectuados en receptores de trasplanteheptico infectados por el VHC25.

A pesar de que como hemos visto un tercio de los pa-cientes con una HCC pueden llegar a desarrollar una cirro-sis heptica, no existe un claro incremento de la mortalidaden los pacientes infectados con el VHC respecto a una po-blacin control, aunque la mortalidad atribuible a una causaheptica es, lgicamente, superior26. Una vez que se ha pro-


546 Medicine. 2008;10(9):541-7

Edad, sexo,alcoholVa de adquisicinMomento de la biopsiaCoinfeccin VHB VIHGenotipoCarga viralInmunidad

6543210

Hepatitiscrnica

CirrosisHepatocarcinoma

Fibrosis

Fig. 2. Historia natural de la infeccin crnica por virus de la hepatitis C. Fac-tores que modifican la velocidad de progresin de la fibrosis en los pacien-tes con una hepatitis C. VHB: virus de la hepatitis B; VIH: virus de la inmuno-deficiencia humana.

01 ACT 9 (541-7).qxp 5/5/08 11:26 Pgina 546


ducido la cirrosis heptica por VHC, un riesgo adicional esel desarrollo de un hepatocarcinoma. Dicho riesgo oscila en-tre el 1 y el 4% anual de los pacientes con una cirrosis porVHC. Dado que el VHC no ha demostrado un poder onco-ctico directo es muy poco probable la aparicin de un hepa-tocarcinoma en un paciente sin cirrosis. Se ha descrito la aso-ciacin con linfomas no hodgkinianos, aunque el motivoexacto de esta asociacin no se conoce con certeza.

Un nmero significativo de pacientes con una HCC pre-sentan transaminasas normales de forma persistente. La ma-yora de las series publicadas sugieren que la enfermedad he-ptica es mnima en dos tercios de estos sujetos, habindosecomunicado una fibrosis mayor de F2 en el 5-30% de todoslos casos analizados27. La prevalencia de cirrosis oscila entreel 1 y 6% de los pacientes. En general, la patologa hepticaes menos agresiva en los pacientes con transaminasas nor-males que en aquellos que las tienen elevadas, y la velocidadde progresin de la fibrosis es menor28. En los pacientes conalanina aminotransferasa (ALT) normales se producen reac-tivaciones de la enfermedad que pueden ser transitorias opermanentes. La diferencia en la incidencia de estas eleva-ciones depende de los criterios de definicin, pero oscila en-tre un 15 y un 21% y es independiente de otros factores quepueden elevar las transaminasas en pacientes con una HCC,como la resistencia a la insulina o la obesidad. Los pacientesque sufren episodios repetidos de elevacin de las transami-nasas tienen un pronstico claramente peor que los enfermoscon ALT normales, con un claro incremento en la velocidadde progresin de la fibrosis. En conclusin, en pacientes contransaminasas normales: a) cerca de un 20% de los pacientespresentan una enfermedad heptica progresiva con una fibro-sis F2, y b) entre un 15 y un 20% de los sujetos con ALTnormales presentan elevaciones espontneas de las mismas,que se asocian a un alto riesgo de progresin de la fibrosis.

Bibliografa

Importante Muy importante

Metaanlisis Ensayo clnico controlado Epidemiologa1. Blumberg BS, Alter HJ, Visnich S. A new antigen in leucemia sera.

JAMA. 1965;191:541-6.

2. Andrade RJ, Robles M, Fernndez-Castaner A, Lpez-Ortega S, Lpez-Vega MC, Lucena MI. Assessment of drug-induced hepatotoxicity in cli-nical practice: a challenge for gastroenterologists. World J Gastroenterol.2007;13:329-40.

3. Andrade RJ, Lucena MI, Kaplowitz N, Garca-Munoz B, BorrazY, Pachkoria K, et al. Outcome of acute idiosyncratic drug-inducedliver injury: Long-term follow-up in a hepatotoxicity registry. He-patology. 2006;44:1581-8.

4. Maria VAJ, Victorino RMM. Development and validation of aclinical scale for the diagnosis of drug-induced hepatitis. Hepato-logy. 1997;26:664-9.

5. Lucena MI, Camargo R, Andrade RJ, Prez-Snchez C, Snchez de laCuesta F. Comparison of two clinical scales for causality assessment inhepatotoxicity. Hepatology. 2001;33:123-30.

6. Manns MP, Strassburg CP. Autoimmune hepatitis: clinical cha-llenges. Gastroenterology. 2001;120:1502-17.

7. lvarez F, Berg PA, Bianchi FB, Bianchi L, Burroughs AK,Canado EL, et al. International Autoimmune Hepatitis Group Re-port: review of criteria for diagnosis of autoimune hepatitis. J He-patol. 1999;31:929-38.

8. Rehermann B. Chronic infections with hepatotropic viruses: mechanismsof impairment of cellular immune responses. Semin Liver Dis. 2007;27:152-60.

9. Medina J, Arroyo AG, Snchez-Madrid F, Moreno-Otero R. Angiogene-sis in chronic inflammatory liver disease. Hepatology. 2004;39:1185-95.

10. Yoon JH, Gores GJ. Death receptors-mediated apoptosis and the liver. JHepatol. 2002;37:400-10.

11. Rivero M, Crespo J, Fbrega E, Casafont F, Mayorga M, Gomez-FleitasM, et al. Involvement of the Fas system in the fulminant hepatitis by he-patitis B virus. J Viral Hepatitis. 2002;9:107-13.

12. Ganem D, Prince AM. Hepatitis B virus infection-natural historyand clinical consequences. N Engl J Med. 2004;350:1118-29.

13. Fattovich G. Natural history and prognosis of hepatitis B. Semin LiverDis. 2003;23:47-58.

14. Crespo J, Pons- Romero F. Cuadro clnico e historia natural de la infec-cin por el virus B de la hepatitis. En: Carreo V, Castillo I, editores.Barcelona: Springer-Verlag Ibrica; 2001. p. 163-81.

15. Hadziyannis SJ, Vassilopoulos D. Hepatitis B e antigen negative chronichepatitis B. Hepatology. 2001;34:617-24.

16. Schaefer S. Hepatitis B virus: significance of genotypes. J Viral Hepatitis.2005;12:111-24.

17. Sumi H, Yokosuka O, Seki N, Arai M, Imazeki F, Kurihara T, et al. In-fluence of hepatitis B virus genotypes on the progression of chronic typeB liver disease. Hepatology. 2003;37:19-26.

18. Snchez-Tapias JM, Costa J, Mas A, Bruguera M, Rods J. Influence ofhepatitis B virus genotype on the long-term outcome of chronic hepati-tis B in Western patients. Gastroenterology. 2002;123:1848-56.

19. Brchot C, Thiers V, Kremsdorf D, Nalpas B, Pol S, Paterlini-BrchotP. Persistent hepatitis B virus infection in subjects without hepatitis Bsurface antigen: Clinically significant or purely occult? Hepatology.2001;34:194.

20. Micallef JM, Kaldor JM, Dore GJ. Spontaneous viral clearance followingacute hepatitis C infection: a systematic review of longitudinal studies. JVir Hepatitis. 2006;13:34-41.

21. Santiago G, San Miguel G, Herrero AM, de Vega T, Crespo J, Pons Ro-mero F. Hepatitis aguda C. Estudio clnico y epidemiolgico. Med Clin(Barc). 1992;98:125-7.

22. Poynard T, Bedossa P, Opolon P, for the Obsvirc, Metavir,Clinvir and Dosvirc Groups. Natural history of liver fibrosis progres-sion in patients with chronic hepatitis C. Lancet. 1997;349:825-32.

23. Crespo J, Lozano JL, de la Cruz F, Rodrigo L, Rodrguez M, San MiguelG, et al. Hepatitis C viremia in chronic active hepatitis B. Prevalence andclinical significance. Am J Gastroenterol. 1994;89:1147-51.

24. Massard J, Ratziu V, Thabut D, Moussali J, Lebray P, Benhamou Y, etal. Natural history and predictors of disease severity in chronic hepatitisC. J Hepatol. 2006;44:S19-24.

25. Crespo J, Carte B, Lozano JL, Casafont F, Rivero M, de la Cruz F, et al.Hepatitis C virus recurrence after liver transplantation: relationship toanti-HCV core IgM, genotype, and level of viremia. Am J Gastroenterol.1997;92:1458-62.

26. Kamitsukasa H, Harada H, Tanaka H, Yagura M, Tokita H, OhbayashiA. Late related mortality from complications of transfusin Acquiredhepatitis C. Hepatology. 2005;41:819-25.

27. Alberti A. Towards more individualised management of hepati-tis C virus patients with initially or persistently normal alanineami-notransferase levels. J Hepatol. 2005;42:266-74. .

28. Ghany MG, Kleiner DE, Alter H, Doo E, Khokar F, Promrat K, et al.Progression of fibrosis in chronic hepatitis C. Gastroenterology. 2003;124:97-104.

Pginas web

www.aeeh.orgwww.ghcontinuada.comwww.hepatitisbforum.comwww.medscape.com/gastroenterologywww.sepd.es


Medicine. 2008;10(9):541-7 547

01 ACT 9 (541-7).qxp 5/5/08 11:26 Pgina 547


Documents

Medicine Hepatitis Clasificacion