Meningite: inquadramento clinico

Seminario di Medicina del LavoroEdizione 2017

Le vaccinazioni ed il rischio meningite per i lavoratori

Marco RussoUniversità degli Studi di Parma

Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale

Definizione e classificazione

La meningite è un’infiammazione delle meningi, le membrane cheavvolgono il cervello e il midollo spinale, caratterizzata da altamortalità e morbosità.

Le meningiti si possono classificare in base a:

Foglietto meningeo interessato (pachimeningite/leptomeningite)

Decorso clinico (acuta/subacuta/cronica)

Eziologia (infettiva/non infettiva, nell'ambito delle forme infettive virale/batterica/micotica/parassitaria)

Le meningiti infettive

Le più frequenti in assoluto sono quelle a eziologia virale, unaparte delle quali non ha conseguenze gravi (risoluzione nell'arco di7-10 giorni).

Le meningiti batteriche sono al secondo posto come frequenza esono quelle che destano le maggiori preoccupazioni dal punto divista clinico e di sanità pubblica.

Più del 75% delle meningiti batteriche nel mondo e più del 90% diquelle dei bambini sono attribuibili a:

Neisseria meningitidis

Haemophilus influenzae di tipo b (Hib)

Streptococcus pneumoniae (diplococco)

Principali agenti eziologici di meningite batterica in rapporto all’età

Età Agente

< 1 mese

Streptococcus agalactiae

Escherichia coli

Klebsiella pneumoniae

Listeria monocytogenes

1-23 mesi (< 2 anni)

Streptococcus pneumoniae

Neisseria meningitidis

Streptococcus agalactiae

Haemophilus influenzae

altri Gram negativi (rari)

2-18 anni

Neisseria meningitidis

Streptococcus pneumoniae

Haemophilus influenzae

18-50 anniNeisseria meningitidis

Streptococcus pneumoniae

> 50 anni

Neisseria meningitidis

Streptococcus pneumoniae

Listeria monocytogenes

Da Remaschi G et al, Prospettive in Pediatria 2014; 44:45-52.

La fascia della meningite

I dati mondiali indicano alcune aree in cui la meningite ha un’incidenza elevata (fino a 1000 casi ogni 100 mila persone per anno), tanto da parlare dell’Africa subsahariana come della “fascia della meningite“.

In Europa Occidentale l’incidenza è di 1-2 casi ogni 100 mila persone all’anno

McGill F et al, Lancet 2016

Epidemiologia

Picchi di incidenza: 3-8 mesi e > 60 anni di età.

Meningite da Neisseria: 500.000 casi ogni anno nel Mondo, circa il 10% mortali.

Mortalità: 10-40% (maggiore nei primi anni di vita, nei Paesi in via di sviluppo e se è implicato lo pneumococco).

Sequele a lungo termine: 20% dei casi (Streptococcus pneumoniae).

Da Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Bacterial meningitis. Chapter 2: Epidemiology of meningitis caused by Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, and Haemophilus influenzae.

La situazione italiana

Casi e incidenza di malattia invasiva da meningococco

per età e per anno (Fonte ISS- Sistema MIB, 2011-2016)

Andamento della malattia invasiva da meningococco C (numero di casi) nella

Regione Toscana (2000-2015, primo bimestre 2016, la freccia indica l’anno di

introduzione del vaccino coniugato anti meningococco C)

Dobbiamo preoccuparci?

Anche tenendo conto dell’incremento dei casi, l’incidenza di meningite da meningococco in Toscana resta nell’ambito di quella registrata a livello europeo nei Paesi con buon livello sanitario.

Al momento non esiste alcuna situazione epidemica, la circolazione dei germi che causano la malattia e nella norma attesa, in linea con i numeri degli ultimi anni.

Meningite in Italia:un’epidemia mediatica

Nella stagione invernale 2016-2017 l’accavallarsi

di notizie di cronaca che riportavano casi di meningite, molti gravi e alcuni fatali, ha destato

preoccupazione nella popolazione e generato la convinzione che fosse in atto un’epidemia

di meningite.

Di fatto, con l’eccezione della Toscana, dove sonogià stati posti in atto i provvedimenti necessari, icasi di meningite in Italia sono sostanzialmentestabili da anni.

Fisiopatologia

Nelle meningiti batteriche l’agente causale raggiunge le meningi con diverse modalità:

per via ematogena (colonizzazione asintomatica delle mucose del rinofaringe o di altri distretti; il germe può provenire da una sede di infezione remota);

per contiguità (orecchio, seni paranasali, cavità orale, segmenti ossei contigui);

per impianto diretto (fratture del cranio, interventi chirurgici, dispositivi di derivazione o cateteri permanenti).

Da Tunkel AR et al, Clin Microbiol Rev 1993;6:118-36.

Koedel et al, Current Opinion in Infectious Diseases 2010, 23:217–223

Schematic diagram of the major pathogenic steps

of pneumococcal meningitis

Vie di trasmissione

La trasmissione interumana dei batteri responsabili delle meningiti batteriche segue diverse vie:

esposizione prolungata per esempio in caso di convivenza (Neisseria meningitidis)

contatto ravvicinato con germi veicolati dalle goccioline (droplet) provenienti dalle secrezioni respiratorie; la diffusione è facilitata da tosse o starnuti (Neisseria meningitidis, Haemophilus di tipo b, Streptococcus pneumoniae)

trasmissione perinatale, durante il parto e dopo la nascita (streptococco di gruppo B ed Escherichia coli)

trasmissione attraverso derrate alimentari contaminate (Listeria monocytogenes ed Escherichia coli)

Fattori di rischio

età (pediatrica <5 anni o avanzata >65 anni)

vita in comunità (caserme, collegi, classi scolastiche ecc.)

malattie croniche (diabete mellito, IRC, fibrosi cistica ecc.)

immunosoppressione (HIV, splenectomia, drepanocitosi)

malattie oncologiche

alcolismo ed epatopatia (cirrosi epatica)

storia di abuso di sostanze per via ev

esposizione professionale (operatori sanitari)

viaggiatori in zone ad alta frequenza di malattia

presenza di lesioni con perdita di continuità della dura madre (traumatiche, chirurgiche o congenite) o di dispositivi di DVP

suscettibilità genetica a una risposta infiammatoria sostenuta (implicate mutazioni rare del TLR4)

Neisseria meningitidis (meningococco)

Batteri aerobi Gram - circondati da una capsula polisaccaridica che consente di caratterizzarli in gruppi sierologici

13 sierogruppi, dei quali A, B, C, W135 e Y sono quelli più frequentemente implicati in malattie sistemiche dell’uomo

In Italia e in Europa sono più frequenti i sierogruppi B e C

Da [Pollard, AJ (2011) Nat. Rev. Neurol. 2011 ]

Malattia da meningococco

Periodo di incubazione: 1-7 giorni

Andamento stagionale (fine inverno-inizio primavera)

Decorso fulminante nel 10-20% dei casi

Mortalità elevata (10%)

Sequele a lungo termine (20% dei sopravvissuti)

Non provato il legame tra frequenza di portatori sani nella popolazione e probabilità di focolai o casi singoli.

Evoluzione verso la malattia invasiva e la meningite legata alla situazione immunitaria della popolazione sana e alla ricettività individuale (immunità umorale) più che alla virulenza del sierotipo

Quadri clinici

Meningite meningococcica

Batteriemia meningococcica

Sindrome di Waterhouse-Friderichsen (vomito, cianosi, diarrea, convulsioni, porpora, CID, insufficienza surrenalica acuta)

Infezioni del tratto respiratorio

Infezioni localizzate congiuntivite, artrite settica, uretrite, pericardite purulenta

Streptococcus pneumoniae (pneumococco)

Batteri Gram +, anaerobi facoltativi dotati di capsula benevidenziabile, importante sia per la classificazione in sierotipi cheper la patogenicità legata alla presenza degli antigenipolisaccaridici (anche indicati come sostanze specifiche solubiliSSS), che svolgono un’intensa attività anti fagocitaria.

Malattia da pneumococco

Portatori asintomatici (5-90% pop. generale, 20-60% pop.pediatrica)

Localizzazioni primarie associate a manifestazioni cliniche:apparato respiratorio (25%, polmonite), orecchio (30%, otite mediao mastoidite), seni mascellari (10-15%, sinusite), cuore (5%,endocardite)

Meningite secondaria a prima localizzazione, cui segue ladiffusione per via ematica o per continuità (da infezionidell’orecchio e dei seni paranasali).

Forma di meningite più spesso associata a traumi cranici

Andamento stagionale (autunno-inverno)

Haemophilus influenzae

Batterio Gram +, aerobio (anaerobio facoltativo), circondato da unacapsula polisaccaridica che permette di distinguere 6 sierogruppi,(a-f). Colonizza abitualmente il rinofaringe.

Andamento stagionale (inverno).

Prima del vaccino contro il tipo b, era responsabile del 95% deicasi di malattia batterica invasiva prima dei 5 anni di età.

La malattia invasiva si manifesta come meningite (50-65%),epiglottite, otite, bronchite e polmonite, artrite ed osteomielite,pericardite o cellulite.

Mortalità: 3-6%.

Sequele neurologiche: 15-30%.

Altre meningiti batteriche

Streptococcus agalactiae (streptococco B): colonizza la parte distale del tratto GI e l’apparato genitale femminile (meningite del neonato).

Listeria monocytogenes Gram + che causa circa il 3% delle meningiti, elevata mortalità (20%). Trasmissione per contaminazione fecale degli alimenti.

Bacilli aerobi Gram negativi (Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Serratia marcescens, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp) meningiti in neonati e anziani.

Stafilococchi (es. Staphylococcus epidermidis) batteri Gram +, meningite favorita da interventi NCH, traumi cranici, dispositivi di derivazione endocranica, endocarditi infettive.

Sintomi e segni della meningite batterica

Sintomi/segni Frequenza %

Cefalea ≥ 90

Febbre ≥ 90

Meningismo ≥ 95

Alterazioni del sensorio > 80

Eruzione cutanea 50

Vomito 35

Convulsioni 30

Deficit neurologici focali 10-20

Papilledema 1

Mialgie 30-60

Altri focolai suppurativi (polmonite, otite, sinusite ecc.)

0-30

Sintomi e segni della meningite batterica

in funzione dell’età

Segni meningei

Sono di entità variabile e possono essere limitati a una modesta resistenza alla flessione del collo o assenti, soprattutto in età pediatrica e in particolare sotto i 18 mesi di età.

Capacità predittiva limitata con una sensibilità soltanto del 31% per la rigidità nucale, del 9% per il segno di Brudzinski e dell’11% per il segno di Kernig.

Diagnosi di laboratorio

emocromo con formula

proteina C reattiva

fattori della coagulazione

glicemia

prove di funzionalità epatica e renale

elettroliti

lattato (soglia critica 18 mg/dl)

emocolture

NB: La presenza di una bassa conta leucocitaria e di una PCR normale non escludono la meningite batterica!!

Rachicentesi

L’ispezione visiva del liquor, la pressione di apertura durante il prelievo, l’esame chimico-fisico e la colorazione di Gramforniscono un primo orientamento diagnostico.

In un secondo momento, l'esame colturale permette l’isolamento e la tipizzazione del patogeno e fornisce indicazioni sulla sensibilità agli antibiotici.

NB: Il prelievo dovrebbe essere effettuato prima dell’inizio della terapia antibiotica, dal momento che può essere sufficiente anche una sola somministrazione per abbassare la carica batterica e dare un risultato negativo della coltura.

Caratteristiche del liquor nella meningite

Diagnostica molecolare(real-time PCR)

Vantaggi Identificazione anche a germe non vitale Basso volume di campione biologico Ininfluenza della terapia antibiotica Possibilità di utilizzare un campione esposto o conservato a condizioni non ideali Rapidità del risultato (<2 ore) Elevata sensibilità e specificità Tecniche e macchinari semplici Costo basso

Svantaggi Non fornisce dati sulla antibioticoresistenza Disponibilità in pochi laboratori

Ruolo del neuroimaging (TC e RM)

Modesto contributo diagnostico, utili nel follow up delle complicanze

Le indicazioni più recenti non prevedono che vada effettuata di routine una TC dell’encefalo prima della puntura lombare

TC indicata prima della puntura lombare nei pazienti con:

immunodepressione,

storia di malattia neurologica (neoplasia, ictus, ecc.),

storia recente di convulsioni,

papilledema,

alterazioni dello stato di coscienza,

deficit neurologici focali

Complicanze

A breve termine Stenosi dell’acquedotto di Silvio

SIADH

CID

Shock settico

Encefalite

Infarti cerebrali

Empiema subdurale e ascesso cerebrale

Polmonite ab ingestis

Artrite settica

Versamento pericardico

Anemia emolitica

Gangrena periferica con amputazione

A lungo termine Ritardo mentale Ritardo nell’acquisizione del linguaggio Epilessia/convulsioni Idrocefalo Disturbi comportamentali Paralisi dei nervi cranici Ipoacusia/sordità neuro sensoriale Cecità Emiplegia, monoplegia Amputazione di arto

Terapia antibiotica empirica

Deve essere iniziata il più precocemente possibile, appena emerge il sospetto di una meningite batterica.

La scelta del farmaco deve tener conto di:

età del pazienteprobabilità di infezioni da patogeni specifici nelle diversefasce di etàsituazione locale di antibiotico-resistenza/sensibilità a penicilline e cefalosporine di III generazionecaratteristiche farmacocinetiche

McGill F et al, Journal of Infection (2016) 72, 405-438

Terapia antibiotica mirata

Vanno tenute in considerazione l’epidemiologia locale conprevalenza di ceppi resistenti e la sensibilità riscontrata nel singolocaso.

In particolare, questi elementi incidono sulla scelta di associare lavancomicina nella meningite pneumococcica.

Durata del trattamento in base all'eziologia:

Neisseria meningitidis 7 giorni

Haemophilus influenzae 7-10 giorni

Streptococcus pneumoniae 10-14 giorni

Streptococcus agalactiae e Listeria monocytogenes 2-3 settimane

Van De Beek et al, Clin Microbiol Infect 2016; 22: S37–S62

Corticosteroidi

I corticosteroidi per via sistemica (desametasone) sono utilizzati in associazione alla terapia antibiotica nelle meningiti batteriche.

Azioni dei corticostreoidi:

attenuazione dell’attivazione dei neutrofili

inibizione della trascrizione e del rilascio di vari mediatori dell’infiammazione

Inibizione degli effetti neurotossici della batteriolisi mediati dalle citochine, più marcati nei primissimi giorni di antibioticoterapia

Controversia sugli esiti di mortalità e di conseguenze a lungo termine.

GRAZIE PER L’ATTENZIONE!!!