MESSAGGIO EMESSOMESSAGGIO RICEVUTO

G.D.

CRHCRHFisicoFisico

EmozioneEmozione

Chimico Chimico (ipoglicemia)(ipoglicemia)

AltriAltri

ST

RE

SS

ST

RE

SS

Circuito controregolatore lungoCircuito controregolatore lungo

ACTHACTH

Feedback lungoFeedback lungo

Feedback lungoFeedback lungo CorticotropiCorticotropi

Fisiologia della neuroregolazione dell’asse CRH-ACTH-Fisiologia della neuroregolazione dell’asse CRH-ACTH-corticosurrenecorticosurrene

GENEGENE

Esone 1Esone 1

Introne 1Introne 1

Esone 2Esone 2

Introne 2Introne 2

Traslazione e Rimozione del SegnaleTraslazione e Rimozione del Segnale

mRNAmRNA

Regione TraslataRegione Traslata

TrascrizioneTrascrizione

POMCPOMC

Clivaggio Post-TraslazionaleClivaggio Post-Traslazionale

N-POMC 1-76N-POMC 1-76 J-PEPTIDEJ-PEPTIDE ACTH 1-39ACTH 1-39 -LPH-LPH

N-POMC 1-48N-POMC 1-48 -MSH-MSH -LPH-LPH ENDEND

Stati PatologiciStati Patologici Processo ParzialeProcesso Parziale(30%)(30%)

• L’ACTH è secreto episodicamente dall’ipofisi e ha un’emivita in circolo di circa 20 minuti.

• L’ampiezza, ma non la frequenza, dei picchi secretori varia nell’arco delle 24 ore, con una secrezione massima tra le 6 ed 8 del mattino e declina dopo un nadir serale.

• Pattern di secrezione legato al ritmo sonno veglia.

• I fattori che stimolano la secrezione di ACTH sono il CRF-41 e l’ormone Arginina Vasopressina.

• La 5 idrossitriptamina e l’acetilcolina stimolano la secrezione di CRF, differentemente il GABA esercita un’influenza inibitoria.

Le ghiandole surrenali

Situate in corrispondenza del polo renale superiore ed adiacenti ad esso.

La vascolarizzazione deriva direttamente dall’aorta, dalle arterie renali e dalle arterie freniche.

Le vene surrenaliche di destra confluiscono direttamente nella cava inferiore, quelle di sinistra sono tributarie della vena renale omolaterale.

Surreni

Costituiti da:

• ZONA CORTICALE 90%

(derivazione mesodermica)

• ZONA MIDOLLARE 10%

(derivazione neuroectodermica)

Compartimenti funzionali della corteccia surrenale

ZONA glomerulare fascicolarereticolare

PRINCIPALE

ORMONE SECRETO aldosterone cortisolo DHEA

FATTORI DI sistema renina- ACTH ACTHCONTROLLO angiotensina

Corticosurrene: ormoni steroidei

Glucocorticoidi → promuovono la formazione del glucosio dalle proteine, favoriscono la deposizione dei grassi, incrementano il flusso ematico renale, riducono i processi infiammatori, esercitano un’azione antiinsulinica diretta.

Mineralcorticoidi → favoriscono l’assorbimento del sodio e l’eliminazione del potassio a livello dei tubuli renali, con riassorbimento di acqua.

Androgeni → concorrono alla mascolinizzazione ed all’anabolismo proteico, modificano le masse muscolari.

Cortisolo:

↑ Neoglucogenesi

↑ Lipolisi

↑ Glicogenosintesi

↓ Captaz. glucosio (muscolo)

↓ Sintesi proteica

↑ Catabolismo proteico

↑ Rilascio amino acidi

Fisiopatologia e clinica corticosurrenalica

• Insufficienza corticosurrenalica

• Sindromi da iperfunzione surrenalica

Insufficienza corticosurrenalica

Inadeguata secrezione di ormoni della corteccia surrenale, in particolare di cortisolo, come conseguenza della distruzione di più del 90% della corticale del surrene (iposurrenalismo primario) o di un deficit della secrezione ipofisaria di ACTH (iposurrenalismo secondario*) o della secrezione ipotalamica di CRH (iposurrenalismo terziario)

*spesso secondario a terapia prolungata con corticosteroidi in malattie infiammatorie, allergiche, autoimmuni

Insufficienza corticosurreralica cronica primitiva o Morbo di Addison: etiologia

• Adrenalite autoimmune 80%• Tubercolosi 19%• Altre 1%

– Istoplasmosi, blastomicosi, sarcoidosi– Emocromatosi, amiloidosi– Malattie opportunistiche associate all’AIDS– Adrenomielodistrofia– Carcinomi metastatici– Deficit congenito familiare dei glucocorticoidi– Resistenza isolata ai glucocorticoidi– Iatrogene: ketoconazolo, mitotate, aminoglutemide, metirapone

Morbo di Addison

La forma più frequente è quella autoimmune caratterizzata da un’infiltrazione di linfociti T citotossici, che porta all’atrofia bilaterale della corticale dei surreni.Sono stati individuati anticorpi circolanti contro la 21-idrossilasi ( raramente 17α-idrossilasi).

Talvolta si associa ad altre malattie autoimmuni:• SPA di tipo 1 (m.di Addison, ipoparatiroidismo, candidosi

mucocutanea)• SPA di tipo 2 (m. di Addison, tiroidite di Hashimoto,

DM1)

Morbo di Addison: patogenesi

Distruzione o atrofia primaria del corticosurrene → riduzione dei corticosteroidi (cortisolo) → inefficace controregolazione ipotalamo-ipofisaria→ aumento della secrezione di CRH e dei peptidi derivanti dalla pro-opiomelanocortina ACTH e MSH (responsabile della melanodermia).

All’ipocortisolismo si associa ipoaldosteronismo.

Morbo di Addison: quadro clinico

• Astenia e adinamia intensa• Stato depressivo e apatia• Anoressia• Disturbi gastrointestinali (vomito, diarrea, dolori crampiformi)• Dimagramento• Disordini elettrolitici (iperpotassiemie, iposodiemia)• Disidratazione • Ipotensione arteriosa (vertigini in ortostatismo e lipotimie)• Desiderio di cibi salati• Ipoglicemia• Iperazotemia (da riduzione del filtrato glomerulare)• Melanodermia (iperpigmentazione)

Morbo di Addison: diagnosi

• Dosaggio cortisolo libero urinario 24 ore (ridotto)• Dosaggio ACTH (utile per differenziare

l’ipocorticosurrenalismo primario da quello secondario e terziario – aumentato nel primo caso)

• PRA (elevata, per diminuita produzione di aldosterone)

• Elettroliti plasmatici (iperkaliemia, iposodiemia)• Dosaggio Ab anti-surrene

Morbo di Addison: terapia

Terapia sostitutiva: somministrazione di dosi adeguate di idrocortisone o cortisone acetato; a volte utile l’associazione con farmaci ad azione mineral attiva (fluoroidrocortisone)

Sindromi da iperfunzione surrenalica

La SINDROME di CUSHING è una condizione di iperfunzione cortico-surrenalica caratterizzata da una prevalente iperincrezione di cortisolo.

Sindrome di Cushing

• ACTH-dipendente– Morbo di Cushing 68%

(ipersecrezione ipofisaria di ACTH)– Sindrome da ACTH ectopico 12%

( es. carcinoma a chicco d’avena del polmone)

• ACTH-indipendente– Adenoma surrenalico 10%– Carcinoma surrenalico 8%– Iperplasia surrenalica micronodulare 1%– Iperplasia surrenalica macronodulare < 1%

Sindrome di Cushing: quadro clinico

• Obesità centripeta 94%• Pletora facciale (facies lunare) 84%• Ridotta crescita lineare (nel bambino) 80%• Oligo-menorrea 76%• Irsutismo 73%• Ipertensione 72%• Ridotta tolleranza glicidica 67%• Impotenza 67%• Osteopenia con fratture 59%• Debolezza muscolare miopatia 58%

Sindrome di Cushing: quadro clinico

• Strie rubre 57%• Edema periferico 56%• Acne, cute grassa 53%• Facilità alle ecchimosi 53%• Disturbi psichici 48%• Polidipsia-poliuria 34%• Insufficienza cardiaco-congestizia 22%• Calcoli renali 16%• Cefalea 14%• Melanodermia (s.da ACTH ectopico) 6%

Sindrome di Cushing: diagnosi

• Dosaggio del cortisolo libero urinario delle 24 ore• Dosaggio cortisolo plasmatico (ritmo circadiano

8-16-23)• Dosaggio ACTH plasmatico • Test di inibizione con alte dosi di desametasone

(test di Liddle) per la diagnosi differenziale tra Morbo di Cushing e S. dell’ACTH ectopico

Sindrome di Cushing: terapia

Chirurgica :– asportazione adenoma ipofisario ACTH-

secernente– asportazione adenoma surrenalico monolaterale

cortisolo-secernente– Surrenectomia bilaterale in caso di iperplasia

nodulare bilaterale (seguita da terapia cortisonica sostitutiva)

Sintesi dei mineralcorticoidi

Zona glomerulosa

Stimoli: - ACTH - Angio II

Azione dell’aldosterone sui tubuli renali

Sistema renina-angiostensina aldosterone

(app. iuxtaglom.) Renina ACE (tessuti:polmone)

↓ ↓Angiotensinogeno → Angiotensina I → Angiotensina II*

(fegato)

+ Su.rrene (z. glomerulare) Secrez.

Aldosterone ↓

*↑P.A. ↑ Na+

↑Vol. Plasm. ↓ K+

↑Vasocostriz. ↓ − Renina

Iperaldosteronismo

• Primitivo (Sindrome di Conn)

• Secondario

Fisiopatologia iperaldosteronismo primitivo (S.di Conn)

↑ aldosterone → ↑ rit Na+ → ↑ perdita k+

↓

↓ renina

↓

↓ angio II

Iperaldosteronismo primitivo (S. di Conn)

• Aumentata ed inappropriata produzione di aldosterone → ritenzione Na, ipertensione arteriosa, bassa renina plasmatica, ipok

• Epidemiologia

- 2 % degli ipertesi

- F/M: 2 - 2,5/1 (adenoma; iperplasia M=F)

-Età: tutte (prev. 3a - 4a decade)

Iperaldosteronismo primitivo (S. di Conn)

• Anatomia patologica– Adenoma (50%)– Carcinoma (molto raro)– Iperplasia bilaterale (nodulare o diffusa) (50%)

• Idiopatica

• Sensibile ai glucocorticoidi (ACTH-“iperdipendente”)

• Iperplasia monolaterale (molto rara)

Iperaldosteronismo primitivo (S. di Conn): Quadro Clinico

• Ipertensione arteriosa (da lieve a grave, prevalentemente diastolica)

• Ipopotassiemia• Alcalosi, tetania (rara)• Poliuria, polidipsia (insensibilità ADH)• Aritmie cardiache (ipertensione art., ipoK)• Cefalea• Edemi generalmente assenti

Iperaldosteronismo primitivo: dati di laboratorio

• Aldosterone plasmatico aumentato• Ipokaliemia• PRA soppressa• Evidenza per adenoma

– Livelli di aldosterone non modificabili con:• Test posturali (3 ore stazione eretta)• Carico di sale• Somministrazione di captopril

– Studi morfofunzionali• TAC/RMN• Scintigrafia surrenalica con iodocolesterolo• Cateterismo vene surrenaliche

Iperaldosteronismo primitivo: cenni di terapia

• Adenoma– Surrenectomia monolaterale

• Controllo ipertensione– 90% a breve termine

– 70% a lungo termine

• Iperplasia bilaterale– Surrenectomia bilaterale (rara)

– Terapia medica• Spironolattone, canrenoato di K, amiloride

• Altri farmaci anti-ipertensivi: Ca antagonisti

Iperaldosteronismi secondari• Con ipertensione arteriosa (> produzione di renina)

– Ipertensione nefrovascolare– Ipertensione maligna– Reninoma

• Senza ipertensione arteriosa(> volume plasmatico (edemi)/< K+)– Scompenso circolatorio – S.nefrosica– Cirrosi epatica– Tubulopatie renali– Diarrea, vomito– Abuso di diuretici, lassativi– S. di Bartter

Fisiopatologia e clinica della midollare surrenalica

La midollare è la parte centrale delle ghiandole surrenali.

È una struttura altamente specializzata del sistema nervoso simpatico.

Di origine neuroectodermica, fa parte del sistema simpatocromaffine e sintetizza catecolamine: adrenalina (80%), noradrenalina e, in piccola quantità, dopamina.

Cenni di EmbriologiaCenni di EmbriologiaIl tessuto cromaffine della midollare Il tessuto cromaffine della midollare surrenalica e dei gangli del sistema nervoso surrenalica e dei gangli del sistema nervoso simpatico ha un’origine comune, dalla simpatico ha un’origine comune, dalla cresta neurale.cresta neurale.I precursori del sistema simpatico, i I precursori del sistema simpatico, i simpatogoni, originano dalla cresta neurale simpatogoni, originano dalla cresta neurale migrano ventralmente differenziandosi nei migrano ventralmente differenziandosi nei neuroblasti paravertebrali e preaortici. Da neuroblasti paravertebrali e preaortici. Da queste cellule originano quelle gangliari e i queste cellule originano quelle gangliari e i feocromoblasti.feocromoblasti.

La midollare del surrene origina dai La midollare del surrene origina dai feocromoblasti, migrano dai gangli feocromoblasti, migrano dai gangli simpatici nella corticale surrenale formando simpatici nella corticale surrenale formando degli agglomerati cellulari da cui origina la degli agglomerati cellulari da cui origina la midollare surrenale.midollare surrenale.

Il flusso ematico a livello della Il flusso ematico a livello della midollare surrenalica deriva midollare surrenalica deriva dall’arteria frenica inferiore, dall’arteria frenica inferiore, derivante dall’aorta, dall’arteria derivante dall’aorta, dall’arteria renale erenale e dal sistema portale dal sistema portale corticomidollare corticomidollare che origina che origina dalla zona reticolare della dalla zona reticolare della corteccia surrenale.corteccia surrenale.

OHOH

NHNH22

COCO22HH

Tirosina Tirosina (alpha metilparatirosina)(alpha metilparatirosina)

Tirosina idrossilasiTirosina idrossilasi(cAMP protein kinase, Glucocorticoid)(cAMP protein kinase, Glucocorticoid)

Diidrossifenilalanina (DOPA)Diidrossifenilalanina (DOPA)

DopaminaDopamina

NorepinefrinaNorepinefrinaOHOHNHNH22

OHOH

OHOH

Decarbossilasi aminoacida Decarbossilasi aminoacida L-aromaticaL-aromatica

Dopamina Dopamina idrossilasiidrossilasi

EpinefrinaEpinefrina

Feniletanolamina Feniletanolamina N-metiltransferasi (PNMT)N-metiltransferasi (PNMT)

OHOHNN

OHOH

OHOH

CHCH33

HH

Sistema APUDSistema APUD(amine precursor uptake(amine precursor uptake

and decarboxylation)and decarboxylation)

La rimozione delle catecolamine avviene La rimozione delle catecolamine avviene principalmente attraverso il meccanismo di captazione principalmente attraverso il meccanismo di captazione delle stesse nel terminale presinaptico chiamato delle stesse nel terminale presinaptico chiamato uptake-I. uptake-I.

Le catecolamine vengono metabolizzate dalla Catecol-Le catecolamine vengono metabolizzate dalla Catecol-O-metiltransferasi (COMT), che converte la NE in O-metiltransferasi (COMT), che converte la NE in normetanefrina e la epinefrina in metanefrina e dalla normetanefrina e la epinefrina in metanefrina e dalla monoammino ossidasi (MAO) che converte la monoammino ossidasi (MAO) che converte la metanefrina e normetanefrina in acido vanilmandelico metanefrina e normetanefrina in acido vanilmandelico e la NE e E in acido 3,4 diidrossi mandelico.e la NE e E in acido 3,4 diidrossi mandelico.

Le catecolamine possono anche essere rimosse dal Le catecolamine possono anche essere rimosse dal tessuto extraneuronale uptake-2, specialmente dal tessuto extraneuronale uptake-2, specialmente dal fegato e dal rene, dove sono metabolizzate.fegato e dal rene, dove sono metabolizzate.

Le catecolamine sono immagazzinate in Le catecolamine sono immagazzinate in granuli secretori attivamente da una pompa granuli secretori attivamente da una pompa HH+++ ATP e proteine trasportatrici quali la + ATP e proteine trasportatrici quali la vesicular monoamine transporters (VMATs)vesicular monoamine transporters (VMATs)

Metaiodiobenzilguanidina (MIBG) IMetaiodiobenzilguanidina (MIBG) I131131 o o II123 123 è è importato dalla VMATs nei granuli secretori importato dalla VMATs nei granuli secretori della midollare surrenalicadella midollare surrenalica

I recettori alpha hanno un effetto eccitatorio con I recettori alpha hanno un effetto eccitatorio con l’eccezione del tratto gastrointestinale, dove l’eccezione del tratto gastrointestinale, dove producono effetti inibitori.producono effetti inibitori.

I recettori beta producono effetti inibitori I recettori beta producono effetti inibitori eccezione fatta del cuore, dove hanno uno stimolo eccezione fatta del cuore, dove hanno uno stimolo eccitatorio.eccitatorio.

Ruolo fondamentale dei recettori Ruolo fondamentale dei recettori adrenergici a livello perifericoadrenergici a livello periferico

Recettori Recettori Adrenergici Adrenergici

SottotipoSottotipo 11 22

Agonisti Agonisti epinefrinaepinefrinanorepinefrinanorepinefrina

FenilefrinaFenilefrina ClonidinaClonidinaMetossaminaMetossamina a-metil NE a-metil NE

AntagonistiAntagonisti Fentolamina, FenossibenzaminaFentolamina, FenossibenzaminaPrazosinaPrazosina YohimbineYohimbineTerazosinaTerazosina rauwolscinerauwolscine

SecondiSecondi FosfatidilinositoloFosfatidilinositolo ↓ dell’AMP ciclico↓ dell’AMP ciclicoMessaggeriMessaggeri ↑ del Ca↑ del Ca2+ 2+ intracellulareintracellulare ↓ o ↑ del Ca↓ o ↑ del Ca2+ 2+ e dello scambio e dello scambio

Na Na ++ /H /H ++

EffettiEffetti Vasocostrizione,Vasocostrizione, ↓ della NE presinaptica,↓ della NE presinaptica,sistemicisistemici rilassamento intestinale,rilassamento intestinale, aggregazione delleaggregazione delle

contrazione uterina,contrazione uterina, plasmacellule, plasmacellule, midriasimidriasi vasoconstizione, vasoconstizione, ↓ secrezione ↓ secrezione

insulinicainsulinica

Recettori Recettori Adrenergici Adrenergici

SottotipoSottotipo

AgonistiAgonisti Isoprotenerolo, Epinefrina, NEIsoprotenerolo, Epinefrina, NE

DenopaminaDenopamina Terbutalina, ClenbuteroloTerbutalina, Clenbuterolo

AlbuteroloAlbuterolo

AntagonistiAntagonisti Propanololo, Nadololo, TimololoPropanololo, Nadololo, TimololoMetoprololoMetoprololo ICI 118551ICI 118551

AtenololoAtenololo

Secondi Secondi ↑ dell’AMP↑ dell’AMP ↑ dell’AMP↑ dell’AMPmessaggerimessaggeri ciclicociclico ciclicociclico

EffettiEffetti ↑ frequenza cardiaca ↑ frequenza cardiaca Rilassamento della Rilassamento della SistemiciSistemici ↑ contrattilità↑ contrattilità muscolatura lisciamuscolatura liscia

↑ ↑ lipolisilipolisi ↑ glicogenolisi nel ↑ glicogenolisi nel ↑ secrezione di↑ secrezione di muscolo scheletricomuscolo scheletricoreninarenina ↑ NE presinaptica↑ NE presinaptica

Recettori Recettori 3 3 adrenergici adrenergici aumentano la termogenesi a aumentano la termogenesi a livello del tessuto adiposo livello del tessuto adiposo bruno ed aumentano la lipolisibruno ed aumentano la lipolisi

Qualsiasi tumore che produce, Qualsiasi tumore che produce,

immagazzina e secerne immagazzina e secerne

catecolamine ed innesca la catecolamine ed innesca la

patologia caratterizzata da un patologia caratterizzata da un

eccessivo rilascio di eccessivo rilascio di

catecolamine, può essere catecolamine, può essere

considerato un considerato un feocromocitoma feocromocitoma

ed essere trattato come tale ed essere trattato come tale

indipendentemente dalla sua indipendentemente dalla sua

localizzazionelocalizzazione

FeocromocitomaFeocromocitoma

•La più importante malattia della midollare surrenale La più importante malattia della midollare surrenale è il Feocromocitoma.è il Feocromocitoma.• Nella ghiandola surrenale si ha 85%- 90% dei tumoriNella ghiandola surrenale si ha 85%- 90% dei tumori

• Le localizzazione extra surrenale può essere trovata in Le localizzazione extra surrenale può essere trovata in organi che originano dalla cresta neurale –Corpo carotideo, organi che originano dalla cresta neurale –Corpo carotideo, chemorecettori aortici, gangli simpatici, organo di chemorecettori aortici, gangli simpatici, organo di Zuckerkand- e sono detti paraganglioma, chemodectoma.Zuckerkand- e sono detti paraganglioma, chemodectoma.

• Incidenza del 0.8 x 100000 per annoIncidenza del 0.8 x 100000 per anno•La frequenza è uguale in entrambi i sessi, sono più La frequenza è uguale in entrambi i sessi, sono più frequenti tra i 30 e i 50 anni.frequenti tra i 30 e i 50 anni.•Il 10% dei casi sono bilaterali nella forma sporadica .Il 10% dei casi sono bilaterali nella forma sporadica .•Il 50% dei casi sono bilaterali e generalmente Il 50% dei casi sono bilaterali e generalmente intrasurrenalici nella forma familiare .intrasurrenalici nella forma familiare .

Forma familiari di Forma familiari di Feocromocitoma IFeocromocitoma I

Neoplasia Endocrina Multipla tipo 2a (Sindrome Neoplasia Endocrina Multipla tipo 2a (Sindrome di Sipple):di Sipple):

• Mutazione del protoncogene RET Chr 10q11.2Mutazione del protoncogene RET Chr 10q11.2

•Carcinoma midollare della tiroide, Carcinoma midollare della tiroide, IperparatiroidsmoIperparatiroidsmo

Neoplasia Endocrina Multipla tipo 2b:Neoplasia Endocrina Multipla tipo 2b:

• Mutazione del protoncogene RET Chr 10Mutazione del protoncogene RET Chr 10

• Carcinoma midollare della tiroide, neuromi della Carcinoma midollare della tiroide, neuromi della mucosa, ganglioneuroma intestinale, megacolon, mucosa, ganglioneuroma intestinale, megacolon, habitus Marfanoidehabitus Marfanoide

Feocromo e S. Feocromo e S. neuroectodermicheneuroectodermiche

Neurofibromatosi (malattia di von Recklinghasen) Neurofibromatosi (malattia di von Recklinghasen) tipo 1:tipo 1:

• Mutazione del gene tumore-soppressore NF1 Chr Mutazione del gene tumore-soppressore NF1 Chr 1717

• Neurofibromatosi perifericaNeurofibromatosi periferica

Emangioblastoma Cerebelloretinale (sindrome di Emangioblastoma Cerebelloretinale (sindrome di von Hippel-Lindau) tipo 2:von Hippel-Lindau) tipo 2:

• Mutazione erronea che interessa il gene tumore Mutazione erronea che interessa il gene tumore soppressore VHL Chr 3p25-26soppressore VHL Chr 3p25-26

• Angioma retinico; emangioblastoma del Angioma retinico; emangioblastoma del cervelletto e del midollo spinale; carcinoma renale cervelletto e del midollo spinale; carcinoma renale a cellule chiare; cisti pancreatiche, renali, a cellule chiare; cisti pancreatiche, renali, epididimali e endolinfaticheepididimali e endolinfatiche

Manifestazioni ClinicheManifestazioni Cliniche

• Ipertensione parossistica o sostenuta.Ipertensione parossistica o sostenuta. Usualmente l’ipertensione è labile. Usualmente l’ipertensione è labile. Sintomatologia associata a cefalea, sudorazione Sintomatologia associata a cefalea, sudorazione profusa, palpitazioni con o senza tachicardia, profusa, palpitazioni con o senza tachicardia, ansia, un senso di rovina, pallore cutaneo, nausea ansia, un senso di rovina, pallore cutaneo, nausea e dolore addominale.e dolore addominale.

• L’associazione di L’associazione di cefalea, sudorazione e cefalea, sudorazione e palpitazioni (triade del feocromocitoma)palpitazioni (triade del feocromocitoma) permette la diagnosi con una specificità del permette la diagnosi con una specificità del 93.8% ed una sensibilità del 90.9%93.8% ed una sensibilità del 90.9%• L’ipertensione è sostenuta in circa metà dei L’ipertensione è sostenuta in circa metà dei paziente, circa un terzo dei pazienti può avere paziente, circa un terzo dei pazienti può avere crisi parossistiche e meno di un quinto può avere crisi parossistiche e meno di un quinto può avere pressione normalepressione normale

• Altri sintomi includono Altri sintomi includono ipotensione ipotensione ortostatica, iperglicemia, ipermetabolismo, ortostatica, iperglicemia, ipermetabolismo, perdita di peso e persino cambiamenti psichici perdita di peso e persino cambiamenti psichici

• L’iperglicemiaL’iperglicemia è generalmente modesta è si è generalmente modesta è si riscontra durante gli episodi ipertensivi.riscontra durante gli episodi ipertensivi.

• Il feocromocitma può precipitare un infarto Il feocromocitma può precipitare un infarto del miocardio; un prolungato eccesso di del miocardio; un prolungato eccesso di catecolamine può portare ad una catecolamine può portare ad una miocardiopatia (ipertrofia cardiaca) miocardiopatia (ipertrofia cardiaca)

• Il feocromocitma può anche secernere la Il feocromocitma può anche secernere la calcitonina, il peptide vasoattivo intestinale e calcitonina, il peptide vasoattivo intestinale e la ACTH la ACTH

Diagnosi Diagnosi differenzialedifferenziale

• Crisi ansiose, attacchi di panico, tireotossicosi, Crisi ansiose, attacchi di panico, tireotossicosi,

sospensione repentina della terapia con clonidina, uso di sospensione repentina della terapia con clonidina, uso di

anfetamine, cocaina, ipoglicemia, angina pectoris o infarto anfetamine, cocaina, ipoglicemia, angina pectoris o infarto

del miocardio, tumori del cervello, emorragia del miocardio, tumori del cervello, emorragia

subaracnoidea, decondizionamento cardiovascolare, subaracnoidea, decondizionamento cardiovascolare,

tossiemia della gravidanza, neuroblastoma (bambini).tossiemia della gravidanza, neuroblastoma (bambini).

• Tra i farmaci ricordiamo gli inibitori della Tra i farmaci ricordiamo gli inibitori della

monoamminossidasi come la Selegilina e le benzodiazepine monoamminossidasi come la Selegilina e le benzodiazepine

tricicliche come la Clozapinetricicliche come la Clozapine

DiagnosiDiagnosi

• Test urinari: si misura il dosaggio Test urinari: si misura il dosaggio della metanefrina e dell’acido della metanefrina e dell’acido vanilmandelico. vanilmandelico.

CatecolamineCatecolamine MetanefrineMetanefrineAcidoAcido

vanilmandelicovanilmandelico

ValoriValori normalinormali

CatecolamineCatecolamine <100 <100 g/g/ 0.3-0.9 mg/24 ore 0.3-0.9 mg/24 ore < 9 mg/24 ore < 9 mg/24 oretotali totali 24 ore24 ore plasma:plasma: Normetanefrina 18-112 pg/mLNormetanefrina 18-112 pg/mL

Metanefrina 12-61 pg/mLMetanefrina 12-61 pg/mL

EpinefrinaEpinefrina < 20 < 20 g/g/ < 300 < 300g/24 oreg/24 ore24 ore24 ore

NorepinefrinaNorepinefrina < 80< 80g/24 oreg/24 ore < 500 < 500g/24 oreg/24 ore• Raccogliere le urine in un acido forte 20 mL 6N HCL o 25 mL di 50% acido aceticoRaccogliere le urine in un acido forte 20 mL 6N HCL o 25 mL di 50% acido acetico

Prelievo ematicoPrelievo ematico

• Il paziente deve essere supino a digiuno e l’ago dovrebbe Il paziente deve essere supino a digiuno e l’ago dovrebbe essere inserito in vena per almeno 20’ prima del prelievo.essere inserito in vena per almeno 20’ prima del prelievo.

• I valori normali sono per la norepinefrina I valori normali sono per la norepinefrina < 500 pg/mL e per < 500 pg/mL e per l’epinefrina < 100 pg/mL; valori superiori a 1500 pg/mL per la l’epinefrina < 100 pg/mL; valori superiori a 1500 pg/mL per la norepinefrina e a 300 pg/ml per l’epinefrina sono diagnostici norepinefrina e a 300 pg/ml per l’epinefrina sono diagnostici per il Feocromocitomaper il Feocromocitoma

• La determinazione dei valori normetanefrina e metanefrina è La determinazione dei valori normetanefrina e metanefrina è risultata utile, ma pochi laboratori fanno questo dosaggiorisultata utile, ma pochi laboratori fanno questo dosaggio

• La cromogranina A è un eccellente marker per il controllo nel La cromogranina A è un eccellente marker per il controllo nel tempo di un paziente con un pregresso tumore neurendocrino. tempo di un paziente con un pregresso tumore neurendocrino.

Test farmacologiciTest farmacologici(test inibitori)(test inibitori)

• Test alla FentolaminaTest alla Fentolamina antagonista antagonista -adrenergico: -adrenergico: Permette la diagnosi di feocromocitoma quando riduce la Permette la diagnosi di feocromocitoma quando riduce la pressione sistolica di 35 mm HG e quella diastolica di 25 mm Hg pressione sistolica di 35 mm HG e quella diastolica di 25 mm Hg dopo la somministrazione di 1 o 5 mg del farmaco. La pressione va dopo la somministrazione di 1 o 5 mg del farmaco. La pressione va misurata ogni 30’’-60’’ per 10’.misurata ogni 30’’-60’’ per 10’.•Test alla ClonidinaTest alla Clonidina agonista agonista 2 adrenergico a livello centrale:2 adrenergico a livello centrale:Si misurano le concentrazioni ematiche delle catecolamine prima e Si misurano le concentrazioni ematiche delle catecolamine prima e tre ore dopo la somministrazione di clonidina (0.3 mg/70kg). Le tre ore dopo la somministrazione di clonidina (0.3 mg/70kg). Le catecolamine di persone non affette dal feocromocitoma catecolamine di persone non affette dal feocromocitoma diminuiscono; mentre quelle con il feocromocitoma o non hanno diminuiscono; mentre quelle con il feocromocitoma o non hanno variazioni o i valori delle catecolamine aumentano.variazioni o i valori delle catecolamine aumentano.

• Test di stimoloTest di stimolo con Istamina, Glucagone, tiramina e con Istamina, Glucagone, tiramina e Metoclopramide (aumento di tre volte i valori di base nei soggetti Metoclopramide (aumento di tre volte i valori di base nei soggetti con feocromocitoma 12 mmol/L-2000 pg/mL)con feocromocitoma 12 mmol/L-2000 pg/mL)

LocalizzazioneLocalizzazione• Tomografia Computerizzata. Epinefrina urinaria maggiore al Tomografia Computerizzata. Epinefrina urinaria maggiore al 15% delle catecolamine totali la localizzazione è surrenalica15% delle catecolamine totali la localizzazione è surrenalica

• La risonanza magnetica permette di distinguere il La risonanza magnetica permette di distinguere il feocromocitoma da altre masse surrenaliche. MRI T2 pesata ha feocromocitoma da altre masse surrenaliche. MRI T2 pesata ha un intensità tre volte superiore rispetto al fegato, MRI T1 pesata un intensità tre volte superiore rispetto al fegato, MRI T1 pesata ha un intensità uguale a quella epaticaha un intensità uguale a quella epatica

• La scintigrafia con metaiodiobenzilguanidina I-131 permette di La scintigrafia con metaiodiobenzilguanidina I-131 permette di rilevare l’ottanta-novantacinque per cento dei feocromocitomi. rilevare l’ottanta-novantacinque per cento dei feocromocitomi. Questa metodica può anche visualizzare neuroblastomi e tumori Questa metodica può anche visualizzare neuroblastomi e tumori del sistema APUD. Octreotide-scan (del sistema APUD. Octreotide-scan (111111In-DTPA) e tomografia In-DTPA) e tomografia ad emissione di positroni 6 (ad emissione di positroni 6 (1818F) fluorodopaminaF) fluorodopamina

TrattamentoTrattamento

• Il trattamento di scelta è chirurgicoIl trattamento di scelta è chirurgico

• Importante è la preparazione all’intervento per Importante è la preparazione all’intervento per evitare crisi ipertensive. Esistono diversi protocolli evitare crisi ipertensive. Esistono diversi protocolli cliniciclinici• La preparazione inizia sette giorni prima La preparazione inizia sette giorni prima dell’intervento con la somministrazione della dell’intervento con la somministrazione della fenossibenzamina fenossibenzamina bloccante non specifico . Il bloccante non specifico . Il dosaggio iniziale è di 10 mg due volte al giorno che dosaggio iniziale è di 10 mg due volte al giorno che può essere aumentato di 0.5-1.0 mg/kg al giorno in può essere aumentato di 0.5-1.0 mg/kg al giorno in due tre dosi giornaliere.due tre dosi giornaliere.• Prazosina alla dose di 2-5 mg due volte al giorno; Prazosina alla dose di 2-5 mg due volte al giorno; Labetololo alla dose di 200-600 mg; Metirosina 250 Labetololo alla dose di 200-600 mg; Metirosina 250 mg ogni sei ore con incrementi giornalieri di 250-mg ogni sei ore con incrementi giornalieri di 250-500 mg fino ad un massimo di 4 g al giorno; 500 mg fino ad un massimo di 4 g al giorno; Nifedipina 10 mg è usata per controllare le punte Nifedipina 10 mg è usata per controllare le punte pressorie.pressorie.

TrattamentoTrattamento

• Durante l’intervento chirurgico la fentolamina, la nicardipina o Durante l’intervento chirurgico la fentolamina, la nicardipina o la nifedipina dovrebbero essere somministrati per prevenire le la nifedipina dovrebbero essere somministrati per prevenire le crisi ipertensivecrisi ipertensive

• Se è presente tachicardia o aritmia indotta dalle catecolamine Se è presente tachicardia o aritmia indotta dalle catecolamine Propanololo può essere usato per endovena a 0.1-1 mgPropanololo può essere usato per endovena a 0.1-1 mg

• Frequenti sono le crisi ipotensive che occorrono durante Frequenti sono le crisi ipotensive che occorrono durante l’intervento o subito dopo l’intervento chirurgico. In questa l’intervento o subito dopo l’intervento chirurgico. In questa circostanza si preferisce l’infusione di liquidi ma quando il circostanza si preferisce l’infusione di liquidi ma quando il paziente è stato sottoposto ad una massiva terapia alfa bloccante paziente è stato sottoposto ad una massiva terapia alfa bloccante si può ipotizzare l’utilizzo di agenti pressorisi può ipotizzare l’utilizzo di agenti pressori

• Il paziente subito dopo l’intervento ha bisogno dell’infusione di Il paziente subito dopo l’intervento ha bisogno dell’infusione di liquidi per recuperare il volume ematicoliquidi per recuperare il volume ematico